Inhibidores de la Encima de Conversión de la Angiotensina (IECAS)

La EGA es una enzima no específica responsable del metabolismo de varios péptidos pequeños,
incluida la conversión de angiotensina I en II. Acorde con el radical que se fija al átomo de cinc de
la molécula de EGA, Los lECA se clasifican en tres subgrupos:

a) Grupo sulfhídrico: captopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril, alacepril.

b) Grupo dicarboxilo: enalapril, lisinopril, benazepril, quinapril, moexipril, ramipril, trandolapril,
espirapril, perindopril, pentipril, cilazapríl.
c) Grupo fosforado: fosinopril.

A excepción del captopril y el lisinopril, la mayor parte actúan como profármacos que precisan una
transformación previa a nivel hepático. No existen diferencias significativas entre ellos en cuanto a
su eficacia clínica, si bien las hay de tipo farmacocinético. Inicialmente reducen la formación de
angiotensina II, pero, con el tiempo, las concentraciones del péptido se incrementan, debido,
probablemente, a su síntesis a partir de vías no dependientes de la EGA (cimasa), por lo que la
persistencia de su efecto hipotensor debe explicarse por otros mecanismos.

El principal efecto que se deriva de la inhibición de la EGA es la reducción de la producción de

angiotensina II. Pero la enzima actúa también sobre otros sustratos, como la bradicinina, cuyos
niveles aumentan, y la bradicinina, a su vez, aumenta la síntesis de NO y de prostaglandinas; de ahí
que todos ellos pueden contribuir al efecto final vascular de los lECA. Además, interfieren procesos
de retroalimentación negativa, por lo que, a la larga, aumentan las concentraciones de
angiotensina I; y, dado que esta no puede convertirse en la II por estar inhibida la enzima de
conversión, su metabolismo se desvía hacia la producción de angiotensina (1-7).

Los efectos cardiovasculares de los lECA, a corto y largo plazo, son complejos y altamente
beneficiosos, y se describen con detalle en los capítulos 36 (insuficiencia cardíaca) y 39
(hipertensión arterial):

a) Insuficiencia Cardiaca (Cap 36):

Los lECA producen un bloqueo competitivo de la enzima de conversión, que transforma la

angiotensina I en AII, reduciendo los niveles plasmáticos y titulares de esta, así como sus acciones.
Además, inhiben la cininasa II, enzima que degrada la bradidnina, aumentando sus niveles
plasmáticos y tísulares. La bradidnina presenta propiedades vasodilatadoras directas y estimula la
liberadón de óxido nítrico y prostaglandinas (E^ y F^), que poseen propiedades vasodilatadoras y
antiproliferativas que antagonizan las acciones de la angiotensina II. Como consecuenda, producen
acciones vasodilatadoras arteriovenosas, natriuréticas y antimitogénica Por su acdón
venodilatadora, reducen las presiones telediastólica ventricular y capilar pulmonar, y por su acción
vasodilatadora arterial, disminuyen las resistencias vasculares y aumentan el volumen minuto, los
flujos sanguíneos regionales (cardíaco, cerebral, renal y muscular esquelético) y la tolerancia al
ejercicio. Además, dado que reducen la precarga, la poscarga y las MVO^ y aumentan el flujo
sanguíneo coronario, reducen la isquemia cardíaca. También inhiben la dilatación, la hipertrofia y
el remodelado ventricular que aparece en pacientes hipertensos o postinfarto de miocardio, y
retrasan la progresión de la insuficiencia cardíaca
Aplicación en la insuficiencia Cardiacas:
 Insufiámcia cardíaca. En pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y fracción de
eyección del ventrículo izquierdo < 40%, los lECA mejoran la función ventricular, la
tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, disminuyen los síntomas y la activación
neurohumoral, retrasan la progresión de la enfermedad y reducen la mortalidad (total y
súbita) y las hospitalizaciones. Por tanto, salvo que su uso esté contraindicado o que el
paciente no los tolere, se recomienda administrar un lECA, asociado a un (3-bloqueante,
en todos estos pacientes, independientemente de sus síntomas.
 Insuficiencia cardíaca postinfarto de miocardio. Tras un infarto de miocardio, aparecen
cambios en el volumen, masa y arquitectura ventricular, a los que se denomina
remodelado. A las pocas horas del infarto, la fuerza ejercida por la presión intraventricular
sobre la zona infartada produce primero su adelgazamiento y luego su expansión. Al cabo
de unas semanas, el proceso de expansión se detiene debido a la formación de tejido
fibroso, y en el miocardio sano se produce una hipertrofia compensadora y una dilatación
ventricular, que conducen, a largo plazo, a la progresión de la insuficiencia cardíaca y
aumentan la mortalidad del paciente

Reacciones Adversas:
Pueden producir hipotensión arterial sintomática (puede controlarse iniciando el tratamiento con
dosis bajas o reduciendo la dosis de diuréticos administrada), tos seca, hiperpotasemia (más
firecuente en pacientes con nefropatías o diabéticos), empeoramiento de la función renal y
angioedema. Si la hiperpotasemia es >5,5 mmol/L o la creatínina plasmática > 265 jjimol/L (pero
inferior a 310 (ji,mol/L o ~3,5 mg/dL), se debe reducir la dosis a la mitad. Por tanto, se recomienda
monitorizar durante el tratamiento con un lECA la presión arterial, la función renal (cuyo valor
condiciona la dosis) y los niveles plasmáticos de potasio, especialmente si se combinan con un
antagonista de la aldosterona. Si el lECA causa tos seca, seutilizará un ARA-II. Están
contraindicados en embarazadas y en pacientes con hiperpotasemia ( > 6 mmol/L), hipotensión
(presión arterial sistólica < 90 mmHg), estenosis bilateral de las arterias renales, insuficiencia renal
(creatinina sérica > 310 [imol/L), estenosis aórtica grave o historia de tos o angioedema tras la
administración de un lECA.

b) Hipertensión Arterial:

Incrementan el flujo sanguíneo renal que promueve la excreción de sodio y agua. Sin embargo, la
velocidad de filtración glomerular no se modifca o desciende ligeramente y así disminuye la
fracción de filtración. Esto se debe a una mayor dilatación de la arteriola eferente sobre la
aferente, que conduce a una reducción de la presión hidrostática en el capilar del glomérulo.
Frenan la progresión de microalbuminuria hacia una manifiesta proteinuria, previniendo el
desarrollo de nefropatía, atenuando la progresión a insuficiencia renal en pacientes con
nefropatías y retrasando la progresión a una nefiropatía en pacientes diabéticos dependientes de
insulina. Junto con los ARA-II, son los hipotensores que han demostrado mayor eficacia en la
prevención de la nefropatía diabética. La mejoría hemodinámica favorece la reversión de la
hipertrofia tanto en el corazón como en los vasos. Por ello, la disminución de la presión arterial
por los lECA se realiza de una forma que tiende a proteger la función de dos órganos vitales: el
corazón y los riñones. La aparición de hiperpotasemia no es frecuente en pacientes con una
función renal normal. Esta es más común en personas con insuficiencia renal, diabéticas o en los
pacientes tratados con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, heparina o
AINE. La dosificación se resume en la tabla, La adición de un diurético a dosis bajas (6,25 mg de
hidrocloroüazida) aumenta su eficacia mucho más que el incremento de las dosis del lECA. Su
asociación a bloqueadores de los canales de calcio tiene también efectos hipotensores aditivos y,
por su acción venodilatadora, reduce el edema maleolar que estos provocan. Se ha demostrado
que, cuando coexisten otras patologías, como insuficiencia cardíaca, diabetes o un riesgo elevado
de enfermedad cardiovascular, los lECA se muestran superiores a otros antihipertensores. Están
contraindicados en pacientes con estenosis de la arteria renal, ya sea bilateral o de riñón único, en
el embarazo o con antecedentes de edema angioneurótico. Si el angioedema es producido por
lECA no se deben utilizar y, si se cambiara a un ARA-II, al no excluir la recurrencia del cuadro, se
hará con extrema precaución. Hay que suspender su administración si las concentraciones de K* >
6 mmol/L o la creatinina aumenta más del 50% o por encima de 256 mmol/L. La mejor forma de
solucionar la tos que en algunos sujetos (5-10%) producen los lECA es cambiarlos por un ARA-II.
Los antiácidos reducen su biodisponibilidad.

En principio, la eficacia clínica de todos los lEGA es similar. Las diferencias estriban en la diversidad
de su potencia farmacológica y sus diversas características farmacocinéticas. La mayoría de los
productos se administran en forma de profármacos inactivos que son hidrolizados en el hígado y
convertidos en el metabolito activo. Los valores de biodisponibilidad y semivida plasmática se
señalan en la tabla 22-1. Gomo se aprecia en esta tabla, muchos de ellos son profármacos que, al
hidrolizarse, se convierten en el producto activo. Salvo en el caso del fosinopril y el espirapril, que
se eliminan de forma equilibrada por el hígado y el riñón, el resto lo hace por el riñón y, en buena
parte, como principio activo, por lo que su aclaramiento disminuye en caso de insuficiencia renal.
La utilización clínica se detalla en los capítulos 36 y 39.

Reacciones Adversas

En general, los lECA son muy bien tolerados, a corto y largo plazo. En pacientes con alta actividad
de renina o con depleción sódica, la primera dosis puede producir un fuerte descenso de la
presión arterial. Pueden producir retención de K* en pacientes con insuficiencia renal, o en
quienes están recibiendo diuréticos ahorradores de potasio, p-bloqueantes o antiinflamatorios no
esteroideos. Al inhibir el tono constrictor de la arteriola eferente del glomérulo renal, pueden
producir insuficiencia renal en quienes presentan estenosis bilateral de la arteria renal. Provocan
tos en el 5-20% de los pacientes, debido a acumulación de bradicinina, sustancia P o
prostaglandinas. Su administración está contraindicada en el embarazo, en particular durante el
segundo y tercer trimestres, porque pueden provocar diversas alteraciones en el feto. Aparece
angioedema en el 0 ,1-0,5% de los casos, localizado casi siempre en las vías respiratorias
superiores y rara vez en el intestino. De forma ocasional producen erupciones dérmicas, glicosuria,
hepatotoxicidad, proteinuria, disgeusia y neutropenia.

Para saber que fármacos son parte de la familia de los IECA debemos recordar que todos al final
de su nombre llevan “pril” y los más usados son enalapril y captopril

Estos fármacos están indicados en pacientes con:

 Hipertencion moderada a grabe
Insuficiencia Cardiaca
Diabetes
Nefropatias crónicas
Infarto agudo de miocardio
Accidentes Cerebrovasculares
Riesgo de cardiopatía coronaria

Antagonistas de la angiotensina 2 (ARA-II)

La modificación de la molécula peptídica de la angiotensina II originó compuestos que, como la
saralasina o [Sar', VaP, Ala®] angiotensina, mantenían afinidad por el receptor AT^, pero con
menor eficacia intrínseca (agonistas parciales). Posteriormente se introdujo el primer antagonista
no peptídico del receptor AT^ (ARA-II), el losartán, con buena afinidad por el receptor, nula
actividad intrínseca y buena absorción oral. Derivados suyos son los sartanes, con el siguiente
orden de afinidad relativa por el receptor: candesartán = omesartán > irbesartán = eprosartán >
telmisartán = valsartán > losartán. Las consecuencias del bloqueo selectivo AT^ no son idénticas a
las producidas por los lECA. Estos aumentan la concentración de otros sustratos de la enzima de
conversión, como ya se ha indicado, mientras que los ARA-II no lo hacen y, quizá por ello, no
producen tos ni angioedema. Los lECA pueden elevar las concentraciones de angiotensina (1-7)
más que los ARA-II, y estos permiten la activación de receptores AT^; los ARA-II consiguen mayor
inhibición de la actividad AT^ que los lECA, porque inhiben la acción de la angiotensina II
independientemente de su vía de síntesis. Su biodisponibilidad es moderada; se unen
intensamente a proteínas y, en general, su semivida plasmática oscila entre 5 y 15 h. En caso de
insuficiencia renal, es conveniente reducir las dosis de candesartán, losartán y olmesartán.

La utilización de los ARA-II en las enfermedades cardiovasculares se explica en los capítulos 36 y

39. Sus reacciones adversas son muy moderadas. A diferencia de los lECA, no provocan tos ni
angioedema, pero, al igual que ellos, no se deben administrar a partir del segundo trimestre de
embarazo, son peligrosos en pacientes muy dependientes de renina y pueden incrementar las
concentraciones de K* cuando se asocian a diuréticos ahorradores de dicho ión.

Cap 36: Antagonistas de los receptores AT., (ARA-II)

Los ARA-II bloquean de forma competitiva las acciones de la AII mediadas a través de la
estimulación de los receptores AT^ . En estas condiciones, la AII sintetizada puede seguir
estimulando los receptores AT^, por lo que los efectos de los ARA-II son consecuencia del bloqueo
de los receptores AT^ y la estimulación de los ATj. La estimulación de los receptores AT^ produce
efectos vasodilatadores, natriuréticos y antitróficos, que están mediados a través de la liberación
de óxido nítrico y prostaglandinas (E^ e I^), y un aumento de la conductancia al K*. En pacientes
con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección ventricular izquierda < 40% que no toleran los
lECA, o en los que persisten los síntomas a pesar del tratamiento con un lECA y un P-bloqueante,
los ARA-II producen una mejoría clínica y hemodinámica, reducen el remodelado cardíaco, las
hospitalizaciones y la mortalidad asociadas a insuficiencia cardíaca. Los ARA-II pueden producir un
empeoramiento de la función renal, hiperpotasemia e hipotensión sintomática, con una incidencia
similar a la de los lECA, pero, a diferencia de estos, no producen tos. Igualmente, se recomienda
monitorizar durante el tratamiento con un ARA-II la presión arterial, la función renal y los niveles
plasmáticos de potasio, especialmente si se combinan con un antagonista de la aldosterona.

Cap 39: Antagonistas de los receptores AT^ de la angiotensina II

El losartán fue el primer ARA-II clínicamente útil. Posteriormente fue sintetizado el resto de los
sartanes, y algunos de ellos son profármacos (candesartán dlexetilo y olmesartán medoxomilo).
Difieren en varios aspectos: a) cararterísticas farmacodnéticas; b) tipo de antagonismo
(competitivo o insuperable); c) afinidad relativa por el receptor AT,, y dj velocidad de disociación
del receptor. Estas distintas propiedades farmacológicas pueden tener importancia clínica en
relación con su duración de acción. Teniendo en cuenta las

farmacodinámicas sobre el tipo de bloqueo del receptor AT,, sus propiedades farmacológicas
independientes del bloqueo ATj y las distintas características farmacodnéticas, parece que no se
puede hablar de un efecto de clase y que, posiblemente, estemos ante fármacos con propiedades
distintas. La angiotensina II ejerce sus efectos biológicos al unirse con alta afinidad a dos subtipos
de receptores distintos AT, y AT^. La mayoría de los efectos de la angiotensina II se deben a la
activación de receptores AT,. No está aún clara la importancia funcional de los receptores AT^,
pues se expresan a menudo en concentraciones muy bajas en el sistema cardiovascular. Existe, al
parecer, un complejo mecanismo regulatorio cruzado entre ambos subtipos de receptores que
sugiere que el receptor AT, pudiera controlar la expresión del receptor AT^. Así, el receptor AT^ se
expresó en la pared vascular de las arterias de resistencia periférica de pacientes diabéticos
hipertensos solo en presencia de bloqueo del receptor AT, con ARA-ll. Finalmente, el estímulo de
receptores AT^ contrarresta la mayoría de los efectos que la angiotensina II tiene al activar los
receptores AT, al producir efectos vasodilatadores, dependientes de NO, antiproliferativos y
antiapoptósicos. Los ARA II son bloqueantes selectivos del receptor AT, e incrementan, al suprimir
el feedback negativo de la secreción de renina, la formación de angiotensina 1 y II, lo que provoca
que: a) la angiotensina II active los receptores AT^, y ¿9 aumente la formación de angiotensina (1-
7) directamente a partir de la angiotensina II por la ECA, e indirectamente al aumentar la actividad
de la ECA2 utilizando los otros sistemas enzimáticos formadores de angiotensina (1-7).

Los ARA-II disminuyen las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial, alcanzando
valores estables al cabo de 4-6 semanas. El efecto hipotensor no se acompaña de taquicardia
refleja, no aparece tolerancia en tratamientos crónicos y no se produce hipertensión de rebote
tras la suspensión brusca del tratamiento. Se ha descrito un efecto renoprotector en pacientes con
nefropatía diabética tipo 2. Puede aparecer hipotensión brusca en pacientes cuya presión arterial
dependa en exceso de la angiotensina II, por lo que en ellos se empezará con dosis bajas. La
incidencia de hiperpotasemia aumenta si los ARA-II se asodan a lECA, diuréticos ahorradores de
K*, suplementos de K* o fármacos que liberen este catión (heparina). Por el contrario, la asodadón
de ARA-II a tiazidas o diuréticos de asa, además de potendar el efecto hipotensor de cada fármaco
por separado, contrarresta la hipopotasemia tiazídica. Los AINE puedan inhibir las acdones
vasodilatadoras y natriuréticas de los ARA-II. Son fármacos muy bien tolerados y, a diferencia de
los lECA, la aparición de tos y angioedema es mucho menos frecuente. Están contraindicados en el
embarazo, así como en la estenosis de la arteria renal, ya sea bilateral o de riñón único. La
dosificadón está expuesta en la Tabla:

Para saber que fármacos son parte de la familia de los ARA 2 debemos recordar que todos al final
de su nombre llevan “sartan”