CAPÍTULO 116 - Trastornos de La Coagulación

Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE
Access Provided by:
Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e
CAPÍTULO 116: Trastornos de la coagulación
Jean M. Connors
INTRODUCCIÓN
Desde hace siglos se han reconocido las deficiencias de los factores de coagulación. Los pacientes con deficiencias genéticas de los factores
plasmáticos de la coagulación muestran episodios recurrentes de hemorragia de por vida hacia las articulaciones, músculos y espacios cerrados, ya
sea de manera espontánea o después de lesiones. Las deficiencias hereditarias de factores de coagulación más comunes son las hemofilias, las
enfermedades vinculadas con el cromosoma X causadas por deficiencia de factor (F) VIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B). Los trastornos
hemorragíparos congénitos poco comunes por deficiencias de otros factores, lo que incluye el factor II (protrombina) y los factores V, VII, X, XI y XIII, así
como el fibrinógeno, a menudo se heredan con un patrón autosómico recesivo (cuadro 116–1). El fenotipo de la enfermedad a menudo se
correlaciona con el nivel de actividad del factor. Aunque los pacientes pueden tener una deficiencia congénita de FXII acompañada por prolongación
significativa del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT. activated partial thromboplastin time), la deficiencia de FXII no se acompaña de un
fenotipo hemorrágico, tal vez por las vías redundantes para la activación de la vía intrínseca de la cascada de coagulación, que incluye la activación
directa del FXI por la trombina generada a través de la vía extrínseca (fig. 116–1). Los avances en la identificación de las bases moleculares de las
deficiencias de los factores de coagulación han contribuido a la mejor comprensión de los fenotipos de la enfermedad y finalmente podrían permitir
métodos terapéuticos más dirigidos a través del desarrollo de moléculas pequeñas, proteínas recombinantes o tratamientos celulares o génicos.
CUADRO 116–1
Características genéticas y de laboratorio de los trastornos de la coagulación heredados
FACTOR DE PREVALENCIA ANOMALÍA DE

CONCENTRACIONES
COAGULACIÓN EN LA LABORATORIOa SEMIVIDA
HERENCIA HEMOSTÁTICAS TRATAMIENTO
CON POBLACIÓN PLASMÁTICA
MÍNIMAS
DEFICIENCIA GENERAL aPTT PT TT
Fibrinógeno AR 1 en 1 000 000 + + + 100 mg/100 mL Crioprecipitados 2–4 d
Protrombina AR 1 en 2 000 000 + + − 20–30% FFP/PCC 3–4 d
FV AR 1 en 1 000 000 +/− +/− − 15–20% FFPc 36 h
FVII AR 1 en 500 000 − + − 15–20% FFP/PCC 4–6 h
FVIII Vinculado 1 en 5 000 + − − 30% Concentrados de FVIII 8–12 h

con el
cromosoma
X
FIX Vinculado 1 en 30 000 + − − 30% Concentrados de FIX 18–24 h

con el
cromosoma
X
FX
Downloaded 20221117 AR6:10 P Your1 en
IP 1is000 000 +/−
44.233.31.51 +/− − 15–20% FFP/PCC 40–60 h
CAPÍTULO 116: Trastornos de la coagulación, Jean M. Connors Page 1 / 20
©2022FXI
McGraw Hill. All AR
Rights Reserved. Terms
1 en 1 000 000 of Use
+ • Privacy
− Policy− • Notice15–20%
• Accessibility FFP 40–70 h
FXII AR ND + − − b b 60 h
fenotipo hemorrágico, tal vez por las vías redundantes para la activación de la vía intrínseca de la cascada de coagulación, que incluye la activación
directa del FXI por la trombina generada a través de la vía extrínseca (fig. 116–1). Los avances en la identificación de las bases moleculares de las
Access Provided by:
deficiencias de los factores de coagulación han contribuido a la mejor comprensión de los fenotipos de la enfermedad y finalmente podrían permitir
métodos terapéuticos más dirigidos a través del desarrollo de moléculas pequeñas, proteínas recombinantes o tratamientos celulares o génicos.
CUADRO 116–1
Características genéticas y de laboratorio de los trastornos de la coagulación heredados
FACTOR DE PREVALENCIA ANOMALÍA DE

CONCENTRACIONES
COAGULACIÓN EN LA LABORATORIOa SEMIVIDA
HERENCIA HEMOSTÁTICAS TRATAMIENTO
CON POBLACIÓN PLASMÁTICA
MÍNIMAS
DEFICIENCIA GENERAL aPTT PT TT
Fibrinógeno AR 1 en 1 000 000 + + + 100 mg/100 mL Crioprecipitados 2–4 d
Protrombina AR 1 en 2 000 000 + + − 20–30% FFP/PCC 3–4 d
FV AR 1 en 1 000 000 +/− +/− − 15–20% FFPc 36 h
FVII AR 1 en 500 000 − + − 15–20% FFP/PCC 4–6 h
FVIII Vinculado 1 en 5 000 + − − 30% Concentrados de FVIII 8–12 h

con el
cromosoma
X
FIX Vinculado 1 en 30 000 + − − 30% Concentrados de FIX 18–24 h

con el
cromosoma
X
FX AR 1 en 1 000 000 +/− +/− − 15–20% FFP/PCC 40–60 h
FXI AR 1 en 1 000 000 + − − 15–20% FFP 40–70 h
FXII AR ND + − − b b 60 h
HK AR ND + − − b b 150 h
Precalicreína AR ND + − − b b 35 h
FXIII AR 1 en 2 000 000 − − +/− 2–5% Crioprecipitados/concentrados 11–14 d

del FXIII
a Cifras con intervalo normal (−) o prolongado (+). b Sin riesgo de hemorragia; no está indicado el tratamiento. c Puesto que las paquetas contienen FV, también se
puede utilizar una transfusion plaquetaria como tratamiento.
aPTT, tiempo de tromboplastina parcial activado; AR, autosómico recesivo; FFP, plasma fresco congelado; HK, cininógeno de alto peso molecular; ND, no
determinado; PCC, concentrados de complejos de protrombina; PT, tiempo de protrombina; TT, tiempo de trombina.
Las dos pruebas de la hemostasia usadas con mayor frecuencia, el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time) y el aPTT, se diseñaron para
realizar la primera detección de deficiencia de factores de coagulación (fig. 116–1). Un PT prolongado aislado sugiere deficiencia de FVII, mientras que
un aPTT prolongado indica deficiencia de un factor de la vía intrínseca, más a menudo hemofilia A o B (FVIII o FIX, respectivamente), o deficiencia de
FXI (fig. 116–1). La prolongación de PT y aPTT sugiere deficiencia de los factores V, X, II o anomalías del fibrinógeno. Un estudio de mezcla, en el que la
adición de plasma combinado normal al plasma del paciente, corregirá el aPTT o PT prolongados debidos a deficiencia de un factor, es el siguiente
paso para establecer
Downloaded 20221117si existe
6:10deficiencia
P Your IPdeisun factor de coagulación. Si el tiempo de coagulación no se corrige, sugiere la presencia de un inhibidor,
44.233.31.51
CAPÍTULO 116:
un anticuerpo Trastornos
contra un factordeespecífico.
la coagulación, Jean M.un
Sin embargo, estudio de mezcla también detectará la presencia de anticoagulantes. Muchos Page
Connors 2 / 20
laboratorios
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
tienen métodos de prueba para detectar inhibidores que neutralizan los anticoagulantes. Si el estudio de mezcla se corrige con plasma normal, se
realizan pruebas de actividad de factores individuales para identificar cuál es el deficiente.
Las dos pruebas de la hemostasia usadas con mayor frecuencia, el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time) y el aPTT, se diseñaron para
realizar la primera detección de deficiencia de factores de coagulación (fig. 116–1). Un PT prolongado aislado sugiere deficiencia de FVII, mientras que
Access Provided by:
un aPTT prolongado indica deficiencia de un factor de la vía intrínseca, más a menudo hemofilia A o B (FVIII o FIX, respectivamente), o deficiencia de
FXI (fig. 116–1). La prolongación de PT y aPTT sugiere deficiencia de los factores V, X, II o anomalías del fibrinógeno. Un estudio de mezcla, en el que la
adición de plasma combinado normal al plasma del paciente, corregirá el aPTT o PT prolongados debidos a deficiencia de un factor, es el siguiente
paso para establecer si existe deficiencia de un factor de coagulación. Si el tiempo de coagulación no se corrige, sugiere la presencia de un inhibidor,
un anticuerpo contra un factor específico. Sin embargo, un estudio de mezcla también detectará la presencia de anticoagulantes. Muchos laboratorios
tienen métodos de prueba para detectar inhibidores que neutralizan los anticoagulantes. Si el estudio de mezcla se corrige con plasma normal, se
realizan pruebas de actividad de factores individuales para identificar cuál es el deficiente.
FIGURA 116–1
Cascada de la coagulación y valoración por laboratorio de las deficiencias de factores de coagulación mediante el tiempo de
protrombina parcial activada (aPTT), tiempo de protrombina (PT), tiempo de trombina (TT) y fosfolípidos (PL).
Las deficiencias adquiridas de los factores plasmáticos de coagulación son más frecuentes que los trastornos congénitos; los trastornos más comunes
incluyen diátesis hemorrágica por hepatopatía, coagulación intravascular diseminada (DIC, diseminated intravascular coagulation) y deficiencia de
vitamina K. En estos trastornos, la coagulación de la sangre se obstaculiza por deficiencia de más de un factor de coagulación y los episodios de
hemorragia son consecuencia de alteraciones en la hemostasia primaria (p. ej., interacciones entre plaquetas y vasos sanguíneos) y secundaria
(coagulación).
El desarrollo de anticuerpos contra las proteínas plasmáticas de la coagulación, que desde el punto de vista clínico se conocen como inhibidores,
corresponde a una enfermedad relativamente poco común que a menudo afecta a pacientes con hemofilia A o B y a pacientes con deficiencia de FXI
después de la exposición repetitiva a las proteínas faltantes para controlar los episodios de hemorragia. Los inhibidores también se observan en
sujetos sin deficiencia genética de los factores de coagulación y, aunque son poco comunes, se manifiestan en el puerperio como manifestación de
enfermedad autoinmunitaria o neoplásicas subyacentes o bien, como trastorno idiopático. Se han informado casos poco comunes de inhibidores de
la trombina o factor V en pacientes que reciben preparaciones de trombina bovina tropical como agente hemostático local en cirugías complejas. Los
resultados de un estudio de mezcla que no se corrige con la adición de plasma normal indica la presencia de un inhibidor, lo que requiere más
pruebas para identificar la especificidad del inhibidor y medir su título. La detección de inhibidores en pacientes con hemofilia tiene importancia
particular, en la mayoría de los centros para tratamiento de la hemofilia se realiza una detección anual.
El tratamiento de estos trastornos hemorrágicos a menudo requiere la reposición de la proteína deficiente utilizando productos recombinantes o
purificados derivados del plasma o bien, plasma fresco congelado (FFP, freshfrozen plasma). Los concentrados de complejo de protrombina (PCC,
prothrombin complex concentrates) son concentrados de factor derivados de plasma con pureza intermedia, usados al principio como fuentes de
FVIII o FIX para pacientes hemofílicos, pero como contienen factores dependientes de la vitamina K, también se usan para revertir el efecto de la
warfarina. Hoy en día, el PCC de tres factores (3FPCC) se usa con menor frecuencia para reversión de la warfarina porque estas preparaciones
contienen concentraciones bajas de FVII, por lo que se requiere FFP como fuente de FVII. El PCC de cuatro factores (4FPCC), en especial el usado en
Estados Unidos, contiene FII, FIX, FX, concentración más alta de FVII que el 3FPCC y las proteínas S y C.
Downloaded 20221117 6:10 P Your IP is 44.233.31.51
HEMOFILIA
©2022 McGraw Hill. A All
Y Rights
B Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
purificados derivados del plasma o bien, plasma fresco congelado (FFP, freshfrozen plasma). Los concentrados de complejo de protrombina (PCC,
Pontificia Universidad
prothrombin complex concentrates) son concentrados de factor derivados de plasma con pureza intermedia, Católicacomo
usados al principio del Ecuador PUCE
fuentes de
FVIII o FIX para pacientes hemofílicos, pero como contienen factores dependientes de la vitamina K,Access
también seby:usan para revertir el efecto de la
Provided
warfarina. Hoy en día, el PCC de tres factores (3FPCC) se usa con menor frecuencia para reversión de la warfarina porque estas preparaciones
contienen concentraciones bajas de FVII, por lo que se requiere FFP como fuente de FVII. El PCC de cuatro factores (4FPCC), en especial el usado en
Estados Unidos, contiene FII, FIX, FX, concentración más alta de FVII que el 3FPCC y las proteínas S y C.
HEMOFILIA A Y B
PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La hemofilia es una enfermedad hemorrágica recesiva vinculada con el cromosoma X por mutaciones en el gen F8 (hemofilia A o hemofilia clásica) o en
el gen F9 (hemofilia B). La enfermedad afecta a uno de cada 10 000 varones en todo el mundo en los diferentes grupos étnicos; la hemofilia A
representa 80% de los casos. El tamaño grande del gen F8 lo vuelve más susceptible a fenómenos de mutación que el gen F9, más pequeño. Los
varones presentan afección clínica; las mujeres que portan un gen mutado suelen cursar asintomáticas. En casi 30% de los casos se carece de
antecedentes familiares y en tales casos, 80% de las madres son portadoras de alelos con mutaciones de novo. Se han identificado más de 500
mutaciones diferentes en los genes F8 o F9 en pacientes con hemofilia A o B, respectivamente. Una de las mutaciones más comunes de la hemofilia A
es consecuencia de la inversión de la secuencia del intrón 22 y se presenta en 40% de los casos de hemofilia A grave. Los avances en el diagnóstico
molecular permiten la identificación precisa de las mutaciones, lo que ayuda a establecer un diagnóstico preciso de las mujeres portadoras del gen de
hemofilia en las familias afectadas.
Desde el punto de vista clínico, las hemofilias A y B son indistinguibles. El fenotipo de la enfermedad se correlaciona con la actividad residual de los
factores VIII o IX y pueden clasificarse como grave (< 1%), moderada (1% a 5%) o leve (6% a 30%). En las formas grave y moderada, la enfermedad se
caracteriza por hemorragia articular (hemartrosis), en los tejidos blandos y en los músculos después de traumatismos menores o incluso de forma
espontánea. Los pacientes con enfermedad leve experimentan hemorragias infrecuentes que suelen ser consecuencia de traumatismos. Entre las
personas con actividad residual de FVIII o FIX > 25% de lo normal, la enfermedad se descubre solo en caso de una hemorragia después de un
traumatismo mayor o en pruebas de laboratorio de rutina, casi siempre por prolongación aislada del aPTT que requiere una investigación adicional
con un estudio de mezcla. El factor VIII tiene una semivida en la circulación corta de 25 a 30 min que se extiende a cerca de 12 h cuando se forma
complejos con su proteína transportadora, el factor de von Willebrand (VWF, von Willebrand factor). En pacientes sin un antecedente conocido de
hemofilia, es necesario descartar la enfermedad de von Willebrand cuando existe un aPTT prolongado y actividad baja de FVIII. En la lactancia, la
hemorragia puede presentarse después de la circuncisión o rara vez, ser intracraneal. La enfermedad es más evidente cuando los niños empiezan a
caminar o a gatear; en las formas graves, la manifestación hemorrágica más común es la hemartrosis recurrente, que afecta sobre todo las rodillas,
codos, tobillos, hombros y caderas. Las hemartrosis agudas son dolorosas y los signos clínicos incluyen edema circunscrito y eritema. Para evitar el
dolor, el paciente puede adoptar una posición fija, lo que finalmente lleva a contracturas musculares. Los niños pequeños incapaces de comunicarse
en forma verbal muestran irritabilidad y falta de movimiento de la articulación afectada. Las hemartrosis crónicas son debilitantes, con engrosamiento
sinovial y sinovitis en respuesta a la presencia de sangre intraarticular. Después de lesionarse la articulación, los episodios de hemorragia recurrente
ocasionan lo que en la clínica se conoce como “articulación hemofílica”, que establece un círculo vicioso de hemorragia que ocasiona deformidad
articular progresiva y en casos críticos requiere cirugía como la única opción terapéutica. Los hematomas en la porción distal del músculo de las
extremidades pueden ocasionar compresión de arterias, venas o nervios que evolucionan a síndrome compartimental.
La hemorragia en los espacios orofaríngeos, sistema nervioso central (SNC) o retroperitoneo puede poner en riesgo la vida y requiere tratamiento
inmediato. Las hemorragias retroperitoneales pueden acumular grandes cantidades de sangre con formación de tumoraciones con calcificación y
reacción hística inflamatoria (síndrome de pseudotumor) y también ocasionan daño al nervio femoral. Asimismo, pueden formarse pseudotumores
en hueso, en especial en huesos largos de las extremidades inferiores. La hematuria es frecuente en pacientes con hemofilia, incluso en ausencia de
enfermedades genitourinarias. A menudo cede en forma espontánea y podría no requerir tratamiento específico.
TRATAMIENTO
Hemofilia
Sin tratamiento, la hemofilia grave tiene una esperanza de vida limitada. Los avances en el fraccionamiento de la sangre durante la Segunda Guerra
Mundial ocasionaron que pudiera utilizarse el plasma para el tratamiento de la hemofilia, pero se requerían grandes volúmenes para lograr
elevaciones incluso leves en las concentraciones de factores de coagulación, lo que limitaba la utilidad de la administración de plasma como
método para el tratamiento de la enfermedad. En el decenio de 1960, el descubrimiento de que la fracción de crioprecipitados del plasma estaba
enriquecida con FVIII y la purificación eventual de los factores VIII y IX del plasma llevó a la introducción del tratamiento domiciliario con
concentrados de factores en la década de 1970. La disponibilidad de concentrados de factores causó mejoría notable en la esperanza y la calidad de
vida de las personas
Downloaded 20221117con hemofilia
6:10 P Yourgrave. Sin44.233.31.51
IP is embargo, la contaminación de la sangre con virus de la hepatitis y más tarde con VIH ocasionó la
transmisión116:
CAPÍTULO amplia de estasde
Trastornos infecciones transmitidas
la coagulación, Jean M.por la sangre en la población con hemofilia. La introducción de la inactivación viral Page
Connors en los4 / 20
©2022
pasos McGraw Hill. All Rights
para la preparación Reserved.
de los derivadosTerms of Use
del plasma en•laPrivacy Policy
mitad del • Notice
decenio • Accessibility
de 1980 redujo en gran medida el riesgo de infección por VIH y
hepatitis y se redujo aún más con la producción exitosa de proteínas de FVIII y IX por métodos recombinantes, cuya producción se autorizó en el
decenio de 1990. Es poco común que los hemofílicos nacidos después de 1985 hayan contraído hepatitis o VIH y para estos individuos, la esperanza
Mundial ocasionaron que pudiera utilizarse el plasma para el tratamiento de la hemofilia, pero se requerían grandes volúmenes para lograr
Pontificia
elevaciones incluso leves en las concentraciones de factores de coagulación, lo que limitaba la utilidad de laUniversidad Católica
administración del Ecuador
de plasma como PUCE
método para el tratamiento de la enfermedad. En el decenio de 1960, el descubrimiento de que laAccess Provided by:
fracción de crioprecipitados del plasma estaba
enriquecida con FVIII y la purificación eventual de los factores VIII y IX del plasma llevó a la introducción del tratamiento domiciliario con
concentrados de factores en la década de 1970. La disponibilidad de concentrados de factores causó mejoría notable en la esperanza y la calidad de
vida de las personas con hemofilia grave. Sin embargo, la contaminación de la sangre con virus de la hepatitis y más tarde con VIH ocasionó la
transmisión amplia de estas infecciones transmitidas por la sangre en la población con hemofilia. La introducción de la inactivación viral en los
pasos para la preparación de los derivados del plasma en la mitad del decenio de 1980 redujo en gran medida el riesgo de infección por VIH y
hepatitis y se redujo aún más con la producción exitosa de proteínas de FVIII y IX por métodos recombinantes, cuya producción se autorizó en el
decenio de 1990. Es poco común que los hemofílicos nacidos después de 1985 hayan contraído hepatitis o VIH y para estos individuos, la esperanza
de vida es de casi 65 años. De hecho, desde 1998 no se han reportado nuevas infecciones con hepatitis viral o por VIH en pacientes con hemofilia.
El remplazo de factor en la hemofilia ha sido la base terapéutica durante medio siglo; sin embargo, los avances, que incluyen moléculas funcionales
únicas y genoterapia, han ampliado las estrategias terapéuticas. El tratamiento de sustitución con factores de coagulación para hemofilia puede
proporcionarse en respuesta a un episodio de hemorragia o como profilaxis. La profilaxis primaria se define como una estrategia para conservar en
forma regular las concentraciones de factores de coagulación ausentes casi 1%, a fin de evitar las hemorragias, en especial el inicio de hemartrosis.
Los niños hemofílicos que reciben administraciones regulares de FVIII (tres días por semana) o de FIX (dos días por semana) pueden alcanzar la
pubertad sin anomalías articulares detectables. La profilaxis es gradualmente más común en pacientes jóvenes. Los Centers for Disease Control
and Prevention reportaron incremento a 51% de los niños con hemofilia grave < 6 años que recibieron profilaxis en comparación con 33% en 1995.
Aunque la profilaxis con concentrados de factor es el estándar de atención para niños y adultos con hemofilia grave, los adolescentes y los adultos
jóvenes no siempre mantienen el tratamiento debido a su elevado costo y factores del estilo de vida, que incluyen dificultades para el acceso en
venas periféricas para infusiones dos o tres veces por semana, y los riesgos infecciosos y trombóticos potenciales de los catéteres venosos
centrales permanentes.
Consideraciones generales con respecto al tratamiento de la hemorragia en la hemofilia incluyen: 1) se inicia tan pronto como sea posible porque
los síntomas a menudo preceden a la evidencia objetiva de hemorragia; en particular los síntomas clásicos de hemorragia en la articulación en
pacientes fiables, las cefaleas y el traumatismo grave, y 2) se evitan los fármacos que afectan la función plaquetaria.
Los factores VIII y IX se dosifican en unidades. Una unidad se define como la cantidad de FVIII (100 ng/mL) o de FIX (5 mcg/mL) en 1 mL de plasma en
un individuo sano. Una unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal incrementa las concentraciones plasmáticas de FVIII en 2%. Se puede
calcular la dosis necesaria para incrementar las concentraciones de FVIII a 100% en un paciente con hemofilia grave (< 1%) con 70 kg de peso,
mediante el empleo de una formula simple. Así, 3 500 U de FVIII incrementan las concentraciones circulantes a 100%.
Las dosis para sustitución de FIX son diferentes de las de FVIII, porque la recuperación después de la administración de FIX suele ser de solo 50% del
valor esperado. Por tanto, la fórmula para la sustitución de FIX es la siguiente:
La semivida de FVIII de 8 a 12 h requiere inyecciones dos veces al día para conservar concentraciones terapéuticas, mientras que la semivida del FIX
es más prolongada, de casi 24 h, de forma que es suficiente una inyección al día. En casos específicos como después de cirugías, puede ser deseable
la administración del factor en goteo continuo porque es más seguro lograr concentraciones sostenidas de los factores con un costo total más bajo.
El crioprecipitado está enriquecido con proteína FVIII unida con VWF (cada bolsa contiene casi 80 IU de FVIII). Debido al riesgo de enfermedades
transmitidas por la sangre, este producto debe usarse solo en casos de urgencia, cuando no se dispone de concentrados de factor; aunque, en
países en desarrollo, es probable que el crioprecipitado sea la única fuente de FVIII.
Las hemorragias leves como hemartrosis no complicadas con hematomas superficiales requieren tratamiento inicial con concentraciones de factor
de 30% a 50%. Para las hemartrosis graves están indicadas dosis adicionales para mantener valores de 15% a 25% por dos o tres días, sobre todo
cuando estos episodios afectan la “articulación blanco”. Los hematomas grandes o hemorragias en músculos profundos requieren
concentraciones de factor de 50% o incluso más elevadas si los síntomas clínicos no mejoran y podría ser necesario sustituir los factores por un
periodo de una semana o más. El control de las hemorragias graves, incluidas aquellas que afectan las cavidades orofaríngeas, SNC y
retroperitoneo requieren concentraciones sostenidas de proteínas de 50 a 100% por siete a 10 días. La sustitución profiláctica para cirugía tiene por
objeto lograr concentraciones normales del factor (100%) por un periodo de siete a 10 días; la dosificación puede ajustarse a la baja dependiendo
de la extensión
Downloaded de las heridas
20221117 6:10 quirúrgicas.
P Your IP isLa cirugía bucal se relaciona con lesión extensa de los tejidos y suele requerir reposición de los factores
44.233.31.51
CAPÍTULO 116: Trastornos de la coagulación, Jean M. de
por uno a tres días, acompañado con la administración Connors
fármacos antifibrinolíticos administrados por VO. Page 5 / 20
TRATAMIENTO NO TRANSFUSIONAL EN LA HEMOFILIA
DDAVP (1amino8D arginina vasopresina)
de 30% a 50%. Para las hemartrosis graves están indicadas dosis adicionales para mantener valores de 15% a 25% por dos o tres días, sobre todo
cuando estos episodios afectan la “articulación blanco”. Los hematomas grandes o hemorragiasPontificia Universidad
en músculos profundosCatólica
requierendel Ecuador PUCE
concentraciones de factor de 50% o incluso más elevadas si los síntomas clínicos no mejoran y podría ser necesario
Access Provided by: sustituir los factores por un
periodo de una semana o más. El control de las hemorragias graves, incluidas aquellas que afectan las cavidades orofaríngeas, SNC y
retroperitoneo requieren concentraciones sostenidas de proteínas de 50 a 100% por siete a 10 días. La sustitución profiláctica para cirugía tiene por
objeto lograr concentraciones normales del factor (100%) por un periodo de siete a 10 días; la dosificación puede ajustarse a la baja dependiendo
de la extensión de las heridas quirúrgicas. La cirugía bucal se relaciona con lesión extensa de los tejidos y suele requerir reposición de los factores
por uno a tres días, acompañado con la administración de fármacos antifibrinolíticos administrados por VO.
TRATAMIENTO NO TRANSFUSIONAL EN LA HEMOFILIA

DDAVP (1amino8D arginina vasopresina)
La DDAVP es un análogo sintético de la vasopresina que causa elevación transitoria en el FVIII y en el factor de Von Willebrand (vWF) pero no de FIX, a
través de mecanismos que incluyen la liberación a partir de las células endoteliales. Los pacientes con hemofilia A moderada o leve deben
estudiarse para determinar si responden al tratamiento con DDAVP antes de su aplicación terapéutica. Es de esperarse que la administración de
dosis de DDAVP de 0.3 mcg/kg de peso corporal en un periodo de 20 min incremente las concentraciones de FVIII en dos a tres veces sobre las cifras
iniciales, alcanzando su máximo 30 a 60 min después de la administración. Dicho fármaco no mejora las concentraciones de FVIII en casos de
hemofilia A grave, porque no hay reservas para liberar. La administración repetida de DDAVP produce taquifilaxia, conforme las reservas se agotan.
Después de tres dosis consecutivos, si está indicado un tratamiento adicional, se requiere FVIII exógeno.
Fármacos antifibrinolíticos
La hemorragia de las encías, en el tubo digestivo y durante la cirugía bucal puede tratarse con fármacos antifibrinolíticos orales, como el ácido ε
aminocaproico (EACA, εamino caproic acid) o ácido tranexámico para evitar la degradación de la fibrina por la plasmina. La duración del
tratamiento, según la indicación clínica, es de una semana o más. El ácido tranexámico se administra en dosis de 25 mg/kg tres o cuatro veces por
día. El tratamiento con EACA requiere una dosis de carga de 200 mg/kg (máximo, 10 g) seguido por 100 mg/kg por dosis (máximo, 30 g por día) cada
6 h. Estos fármacos no están indicados para el control de la hematuria por el riesgo de formación de coágulos oclusivos en la luz de las vías
genitourinarias.
COMPLICACIONES
Formación de inhibidores
La principal complicación del tratamiento de la hemofilia es la formación de aloanticuerpos contra los factores VIII o IX. La prevalencia de
inhibidores de FVIII se calcula a 10% en la hemofilia A moderada y en casi 30% de los pacientes con hemofilia A grave. Se detectan inhibidores de FIX
solo en 3% a 5% de todos los pacientes con hemofilia B. El grupo de alto riesgo para formación de inhibidores incluye deficiencia grave (> 80% de
todos los casos de inhibidores), antecedentes familiares de inhibidores, descendientes de africanos, mutaciones en los genes de los factores VIII, IX
por deleción de una gran región codificadora o predisposición muy evidente de los genes. Los inhibidores por lo general aparecen en etapas
tempranas de la vida, con una mediana de dos años y después de 10 días acumulativos de exposición. Sin embargo, el tratamiento de sustitución
intensivo, por ejemplo, antes de la cirugía mayor, hemorragia intracraneal o traumatismos incrementa el riesgo de formación de inhibidores para
pacientes de todas las edades y grados de enfermedad clínica, lo que requiere la vigilancia estrecha por medio de análisis en las semanas
siguientes.
Se sospecha el diagnóstico clínico de la presencia de un inhibidor cuando el paciente no responde al tratamiento de sustitución con factores en
dosis terapéuticas. Los inhibidores incrementan la morbilidad y mortalidad en pacientes con hemofilia. Ya que la detección temprana de un
inhibidor es crucial para la corrección exitosa de la hemorragia o la erradicación del anticuerpo, la mayoría de los centros para hemofilia realizan
una detección anual con aPTT y estudios de mezcla. El análisis de Bethesda utiliza un principio similar y define la especificidad del inhibidor y sus
títulos. Los resultados se expresan en unidades Bethesda (BU), en los cuales 1 BU es la cantidad de anticuerpos que neutraliza 50% de los factores
VIII o IX presentes en el plasma normal después de 2 h de incubación a 37 °C. Clínicamente, los pacientes con inhibidores se clasifican con base en
las respuestas bajas o altas, con la respuesta definida como el aumento en el título de anticuerpos; el conocimiento del tipo de respuesta es una
guía para el tratamiento. El tratamiento para pacientes con inhibidores tiene dos objetivos: controlar los episodios de hemorragia agudos y
erradicar el inhibidor. Para el control de los episodios de hemorragia, los individuos con baja respuesta, aquellos con títulos < 5 BU responden bien
a dosis elevadas de FVIII humano (50 a 100 U/kg), con incremento mínimo con ningún aumento en los títulos de inhibidores. Sin embargo, los
pacientes con respuesta alta, aquellos con títulos iniciales inhibidores > 5 BU o una respuesta de memoria en los títulos de anticuerpos > 5 BU
incluso si los títulos eran bajos al inicio, no responden a los concentrados de FVIII. El control de los episodios hemorrágicos en pacientes con
respuestas altas puede lograrse con concentrados enriquecidos para protrombina, FVII, FIX, FX (concentrados de complejo de protrombina [PCC,
prothrombin complex concentrates], pero casi siempre PCC activados [aPCC]), y factor VII activado (FVIIa) recombinante conocido como “agentes de
derivación”, ya que activan la coagulación en un punto distal respecto al factor inhibido/ausente o a través de una vía diferente (fig. 116–1). En los
pacientes con inhibidores del FIX se utilizan grandes dosis de FIX (< 5 BU), pero con frecuencia aparecen reacciones alérgicas o anafilácticas, por lo
que estos productos se deben utilizar para el tratamiento o prevención de la hemorragia y cuando la concentración de inhibidores es elevada. Para
la erradicación de los anticuerpos inhibidores, no es eficaz la inmunodepresión sola. La estrategia más eficaz es de inducción de tolerancia
inmunitaria
©2022 McGraw(ITI)Hill.
basada en la administración
All Rights Reserved. Termsdiaria
of de
Usela •proteína
Privacy faltante
Policy • hasta
Noticeque desaparezca el inhibidor, para lo cual suelen ser necesarios
• Accessibility
periodos ≥ 1 año, con tasa de éxito cercana a 60%. El tratamiento de pacientes con hemofilia grave e inhibidores resistentes a ITI es difícil. El uso de
anticuerpos monoclonales contra CD20 (rituximab) combinado con ITI parece ser eficaz. Aunque este tratamiento puede reducir los títulos de
incluso si los títulos eran bajos al inicio, no responden a los concentrados de FVIII. El control de los episodios hemorrágicos en pacientes con
Pontificia Universidad
respuestas altas puede lograrse con concentrados enriquecidos para protrombina, FVII, FIX, FX (concentrados Católica
de complejo del Ecuador
de protrombina PUCE
[PCC,
prothrombin complex concentrates], pero casi siempre PCC activados [aPCC]), y factor VII activado (FVIIa)
Access recombinante
Provided by: conocido como “agentes de
derivación”, ya que activan la coagulación en un punto distal respecto al factor inhibido/ausente o a través de una vía diferente (fig. 116–1). En los
pacientes con inhibidores del FIX se utilizan grandes dosis de FIX (< 5 BU), pero con frecuencia aparecen reacciones alérgicas o anafilácticas, por lo
que estos productos se deben utilizar para el tratamiento o prevención de la hemorragia y cuando la concentración de inhibidores es elevada. Para
la erradicación de los anticuerpos inhibidores, no es eficaz la inmunodepresión sola. La estrategia más eficaz es de inducción de tolerancia
inmunitaria (ITI) basada en la administración diaria de la proteína faltante hasta que desaparezca el inhibidor, para lo cual suelen ser necesarios
periodos ≥ 1 año, con tasa de éxito cercana a 60%. El tratamiento de pacientes con hemofilia grave e inhibidores resistentes a ITI es difícil. El uso de
anticuerpos monoclonales contra CD20 (rituximab) combinado con ITI parece ser eficaz. Aunque este tratamiento puede reducir los títulos de
inhibidores en algunos casos, es común la erradicación sostenida.
Métodos terapéuticos novedosos en desarrollo para la hemofilia A y B
Los factores de coagulación modificados mediante su fusión con polietilenglicol (FVIII, FIX), IgG1Fc (FVIII, FIX) o albúmina (FIX), con semividas más
prolongadas resultantes, están en desarrollo y hay uno ya aprobado para su uso. Estos productos de nueva generación (para FVIII y FIX) podrían
facilitar la profilaxis al requerir menos inyecciones para conservar concentraciones circulantes > 1%. En la hemofilia A, el uso de estos productos
redujo la frecuencia de las inyecciones de FVIII de tres a dos días por semana y, notablemente para la hemofilia B, la mayoría de los pacientes
necesita una sola inyección semanal de FIX de acción prolongada. Se dispone de nuevas estrategias en desarrollo para manipular los componentes
de la cascada de coagulación, como la acción en los anticoagulantes naturales y los inhibidores de la activación de la coagulación.
El emicizumab es un anticuerpo asimétrico biespecífico con una región de cadena variable de inmunoglobulina que se une con FIXa y otra que se
une a FX, lo que los pone en contacto y activa el FX mediante el FIXa. Después, FXa desdobla la protrombina en trombina sin la necesidad de FVIII
(fig. 116–2). Es efectivo en pacientes con hemofilia A grave, con o sin inhibidores. Después de las inyecciones subcutáneas semanales iniciales (una
mejoría sobre la administración intravenosa de factores) por cuatro semanas, los pacientes pueden mantenerse con una administración al mes
para evitar hemorragias espontáneas, una mejoría abrumadora en la calidad de vida respecto a un esquema de infusión, incluso dos veces por
semana, de los compuestos de FVIII de “larga duración”. Sin embargo, puede haber hemorragias intercurrentes y es necesario el tratamiento
cuidadoso, ya que un pequeño número de pacientes con inhibidores tratados con aPCC o FVIIa recombinante tuvo fenómenos trombóticos o
microangiopatía trombótica letal.
Estos trastornos ligados al cromosoma X son ideales para la genoterapia, ya que un pequeño aumento en la concentración plasmática del factor
produce una mejoría clínica significativa. El FIX ha sido el más estudiado, ya que el gen es más pequeño y más fácil de empacar en los vectores
virales usados. En una técnica, se utiliza la secuencia de una mutación espontánea conocida del FIX con ganancia de función que conlleva un
aumento marcado en la actividad específica, FIX Padua, para que los pequeños incrementos en la concentración plasmática de FIX se acompañen de
un incremento aún mayor en la actividad funcional. El gen más grande de FVIII también se ha transferido con éxito mediante un vector viral
relacionado con los adenovirus a unos cuantos pacientes con hemofilia A. Los resultados iniciales parecen prometedores. Las complicaciones
incluyen aumento de transaminasas y pérdida de la expresión génica por diversas razones; ninguna genoterapia se aproxima aún a una aprobación
regulatoria (cap. 470).
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Los pacientes con hemofilia tratados con concentrados de factor de coagulación antes del desarrollo de los factores recombinantes en la década de
1990 casi siempre tenían infección con virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus) y VIH. Estas infecciones son la principal causa de morbilidad y la
segunda causa de muerte en tales pacientes. La infección concurrente con HCV y VIH, presente en casi 50% de los pacientes con hemofilia, es un
factor agravante para la evolución de la enfermedad hepática, ya que es probable que se requiera la corrección de las deficiencias genética y
adquirida de factores (secundaria al daño hepático). Las mejoras en el tratamiento de VIH y HCV han modificado el pronóstico devastador de
muchos pacientes infectados. En algunos casos seleccionados con cirrosis se ha realizado trasplante hepático, que también es curativo para la
hemofilia.
SURGIMIENTO DE PROBLEMAS CLÍNICOS EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON HEMOFILIA
El número de pacientes que vive con hemofilia hasta la edad adulta ha aumentado con los avances terapéuticos. La esperanza de vida de pacientes
con hemofilia grave es solo alrededor de 10 años más corta que para la población masculina general; en pacientes con hemofilia leve o moderada,
se acerca a la de la población masculina sin coagulopatía. Los ancianos con hemofilia tienen diferentes problemas en comparación con las
personas más jóvenes; tienen más artropatía grave, dolor crónico, elevadas tasas de infección por HCV, por VIH o ambas.
Aunque la mortalidad por enfermedad arterial coronaria es menor en pacientes hemofílicos por la hipocoagulabilidad que reduce la formación de
trombos, la aterogénesis no se evita. De la misma forma que en la población general, estos pacientes están expuestos a factores de riesgo
cardiovascular como la edad, obesidad y tabaquismo, así como inactividad física, hipertensión y nefropatía crónica.
Downloaded 20221117
El tratamiento 6:10isquémico
de un evento P Your IP is 44.233.31.51
agudo y la revascularización coronaria debe incluir la colaboración entre hematólogos, cardiólogos e
internistas. Las neoplasias malignas relacionadas con VIH y HCV son otra preocupación en esta población, el carcinoma hepatocelular (HCC,
hepatocellular carcinoma) es la causa más frecuente de muerte en pacientes negativos para VIH. Las recomendaciones para detección de cáncer en
la población general deben ser las mismas para los pacientes hemofílicos de edad equiparada, incluida la detección habitual de HCC. La detección
personas más jóvenes; tienen más artropatía grave, dolor crónico, elevadas tasas de infección por HCV, por VIH o ambas.
Aunque la mortalidad por enfermedad arterial coronaria es menor en pacientes hemofílicos por la hipocoagulabilidad
Access Provided by: que reduce la formación de
trombos, la aterogénesis no se evita. De la misma forma que en la población general, estos pacientes están expuestos a factores de riesgo
cardiovascular como la edad, obesidad y tabaquismo, así como inactividad física, hipertensión y nefropatía crónica.
El tratamiento de un evento isquémico agudo y la revascularización coronaria debe incluir la colaboración entre hematólogos, cardiólogos e
internistas. Las neoplasias malignas relacionadas con VIH y HCV son otra preocupación en esta población, el carcinoma hepatocelular (HCC,
hepatocellular carcinoma) es la causa más frecuente de muerte en pacientes negativos para VIH. Las recomendaciones para detección de cáncer en
la población general deben ser las mismas para los pacientes hemofílicos de edad equiparada, incluida la detección habitual de HCC. La detección
de neoplasias genitourinarias o gastrointestinales en pacientes con hematuria o hematoquecia puede posponerse. Los pacientes con hemofilia se
benefician con las mismas estrategias preventivas y terapéuticas para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular y neoplasias malignas que
la población general.
TRATAMIENTO DE LOS PORTADORES DE HEMOFILIA
Por lo general las portadoras de hemofilia con concentraciones de factor cercanas a 50% de las cifras normales no se consideran en riesgo de
hemorragia. Sin embargo, puede haber un intervalo amplio de actividad del factor (22% a 116%) debido a la posible desactivación aleatoria del
cromosoma X (lionización), lo que conduce a hemorragia inesperada en mujeres con concentraciones bajas. Es importante medir las
concentraciones de factor de portadoras para optimizar el tratamiento perioperatorio. Durante el embarazo, las concentraciones de FVIII se
incrementan en casi dos a tres veces en comparación con mujeres no embarazadas, mientras que el incremento en el FIX es menos notable. Al
término del embarazo se observa disminución rápida en las concentraciones de factores de coagulación maternos. Esto representa un riesgo
inminente de hemorragia que puede evitarse con la administración en goteo de concentrados de FVIII hasta tasas de 50% a 70% durante tres días en
el caso de parto vaginal y hasta cinco días para operación cesárea. En casos leves, se recomienda el uso de DDAVP, de fármacos antifibrinolíticos o
ambos.
FIGURA 116–2
Mecanismo de acción de emicizumab. El emicizumab es un anticuerpo bifuncional; los dos sitios de unión reconocen diferentes secuencias
proteínicas, a diferencia de los anticuerpos normales en los que ambas regiones variables reconocen el mismo antígeno. Un brazo del emicizumab
reconoce el factor IXa y el otro al factor X. Su función es aproximar estos dos factores para que el factor IXa pueda activar al factor X y convertirlo en
factor Xa, que luego divide la protrombina en trombina y activa la cascada de coagulación. (Tomada de T Kitazawa, M Shima: Emicizumab, a humanized
bispecific antibody to coagulation factors IXa and X with a factor VIIIacofactor activity. Int J Hematol 111:20, 2020.)

proteínicas, a diferencia de los anticuerpos normales en los que ambas regiones variables reconocen el mismo antígeno. Un brazo del emicizumab
reconoce el factor IXa y el otro al factor X. Su función es aproximar estos dos factores para que el factor IXa pueda activar al factor X y convertirlo en
Access Provided by:
factor Xa, que luego divide la protrombina en trombina y activa la cascada de coagulación. (Tomada de T Kitazawa, M Shima: Emicizumab, a humanized
bispecific antibody to coagulation factors IXa and X with a factor VIIIacofactor activity. Int J Hematol 111:20, 2020.)
DEFICIENCIA DEL FXI
La deficiencia del factor XI, también conocida como hemofilia C, es un trastorno hemorrágico autosómico, poco común, que ocurre con una frecuencia
de 1 en un millón. Sin embargo, la enfermedad es muy prevalente en judíos askenazi e iraquíes, alcanza una frecuencia de 6% como heterocigotos y de
0.1% a 0.3% como homocigotos. Se han informado más de 65 mutaciones en el gen del FXI mientras que se encuentran menos mutaciones (dos de
tres) entre la población judía afectada.
La actividad normal de coagulación del FXI varía de 70 a 150 U/100 mL. Los valores varían con base en la presencia de mutaciones heterocigóticas,
homocigóticas o heterocigóticas dobles, con valores < 1 U/100 mL en estos dos últimos casos. Los pacientes con concentraciones de FXI < 10% de lo
normal tienen un riesgo elevado de hemorragia, pero el fenotipo de la enfermedad no siempre se correlaciona con la actividad residual de
coagulación del FXI. Un antecedente familiar es indicativo de riesgo de hemorragia en el probando. Desde el punto de vista clínico, la presencia de
hemorragias mucocutáneas como equimosis, gingivorragia, epistaxis, hematuria y menorragia son manifestaciones comunes, en especial después de
traumatismos. Este fenotipo hemorrágico sugiere que los tejidos ricos en actividad fibrinolítica son más susceptibles a la deficiencia del FXI. La
hemorragia posoperatoria es común pero no siempre está presente, incluso entre pacientes con concentraciones muy bajas de FXI.
Está indicada 20221117

Downloaded la reposición6:10
de FXI
P en pacientes
Your con enfermedad grave que se someterán a procedimiento quirúrgico. El antecedente negativo de
IP is 44.233.31.51
CAPÍTULO 116:hemorrágicas
complicaciones Trastornos dedespués
la coagulación,
de procedimientos con penetración corporal no descarta la posibilidad de incrementar el riesgo dePage 9 / 20
Jean M. Connors
©2022 McGraw
hemorragia. Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
normal tienen un riesgo elevado de hemorragia, pero el fenotipo de la enfermedad no siempre se correlaciona con la actividad residual de
coagulación del FXI. Un antecedente familiar es indicativo de riesgo de hemorragia en el probando.Pontificia
Desde el punto de vistaCatólica
Universidad clínico, la
delpresencia
EcuadordePUCE
hemorragias mucocutáneas como equimosis, gingivorragia, epistaxis, hematuria y menorragia sonAccess manifestaciones
Provided by:
comunes, en especial después de
traumatismos. Este fenotipo hemorrágico sugiere que los tejidos ricos en actividad fibrinolítica son más susceptibles a la deficiencia del FXI. La
hemorragia posoperatoria es común pero no siempre está presente, incluso entre pacientes con concentraciones muy bajas de FXI.
Está indicada la reposición de FXI en pacientes con enfermedad grave que se someterán a procedimiento quirúrgico. El antecedente negativo de
complicaciones hemorrágicas después de procedimientos con penetración corporal no descarta la posibilidad de incrementar el riesgo de
hemorragia.
TRATAMIENTO
Deficiencia del FXI
Las fuentes de FXI se limitan a FFP en Estados Unidos, mientras que en otros países se dispone de concentrado de FXI derivado de plasma. El FFP
puede administrarse en dosis de 15 a 20 ml/kg en días alternos para mantener la concentración mínima entre el 10% y 20% en presencia de
hemorragia o cirugía mayor, ya que el FXI tiene una semivida de 40 a 70 h. Pueden usarse fármacos antifibrinolíticos para hemorragias menores y
como tratamiento adjunto con remplazo de FXI, excepto en la hemorragia genitourinaria. Se ha observado el desarrollo de un inhibidor de FXI en
10% de pacientes con deficiencias graves del mismo que recibieron tratamiento de sustitución. Los pacientes con deficiencia grave de FXI que
desarrollan inhibidores por lo general no presentan hemorragia espontánea. Sin embargo, la hemorragia después de procedimientos quirúrgicos
o traumatismos puede ser grave. En tales pacientes ha sido eficaz la administración de PCC/aPCC o FVII activado recombinante.
TRASTORNOS HEMORRÁGICOS POCO COMUNES

En conjunto, los trastornos hereditarios por deficiencias de factores de coagulación diferentes a FVIII, FIX y FXI (cuadro 116–1) son un grupo de
trastornos hemorrágicos poco comunes. Los síntomas hemorrágicos varían desde cuadros asintomáticos (disfibrinogenemia o deficiencia de FVII)
hasta trastornos que ponen en riesgo la vida (deficiencia de FX o FXIII). A diferencia de la hemofilia, la hemartrosis es un evento poco común y es
frecuente la hemorragia de las mucosas o después del pinzado del cordón umbilical. Los individuos heterocigotos para deficiencias de coagulación
plasmática a menudo cursan asintomáticos. El diagnóstico se define con la valoración de laboratorio para deficiencias específicas de factores después
de la realización de pruebas generales de coagulación (cuadro 116–1).
El tratamiento de remplazo de deficiencias con FFP o PCC permite la hemostasia adecuada para hemorragias o como tratamiento profiláctico, aunque
se dispone de concentrados específicos de FX y fibrinógeno. Para la deficiencia de FXIII se requiere crioprecipitado o concentrado de FXIII. La
deficiencia de FVII, como la de FXI, tiene mayor prevalencia en la población de judíos asquenazí y es mejor tratarla con rVIIa, en lugar de FFP o PCC,
según la gravedad de la hemorragia o el tipo de cirugía.
DEFICIENCIAS FAMILIARES MÚLTIPLES DE LA COAGULACIÓN
Existen varios trastornos hemorrágicos caracterizados por deficiencia hereditaria de más de un factor plasmático de la coagulación. Hasta la fecha, se
han identificado dos enfermedades con este tipo de trastornos y proporcionando información en la regulación de la hemostasia por las proteínas
codificadas genéticamente fuera de la coagulación sanguínea.
Deficiencia combinada de FV y FVIII
Los pacientes con este trastorno muestran una actividad residual de coagulación cercana a 5% de cada factor. El fenotipo de la enfermedad es una
tendencia leve al sangrado, a menudo después de traumatismos. Se ha identificado una mutación subyacente en el gen enlazador de lectina manosa 1
(LMAN1), una proteína que se fija a la manosa ubicada en el aparato de Golgi que funciona como proteína chaperona de FV y FVIII. En otras familias, se
han definido las mutaciones del gen de deficiencia de múltiples factores de coagulación 2 (MCFD2), este gen codifica una proteína que forma un
complejo dependiente de Ca2+ con LMAN1 y que proporciona actividad de cofactor en la movilización intracelular de los factores V y VIII. El tratamiento
de restitución para contener o prevenir las hemorragias consta de FFP para mantener la concentración de FV y de DDAVP o concentrado de FVIII para
lograr una concentración de FVIII de 20% a 40%. Otra opción, puesto que las plaquetas contienen FV, es la transfusión plaquetaria.
Deficiencias múltiples de factores de coagulación dependientes de vitamina K
Dos enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina K se han relacionado con deficiencias combinadas de todas las proteínas dependientes
de vitamina K, lo que incluye proteínas procoagulantes como protrombina (II), FVII, FIX y FX y las proteínas anticoagulantes C y S. La vitamina K es un
compuesto liposoluble que es cofactor para la carboxilación del carbón gamma de los residuos de ácido glutámico en los factores dependientes de
vitamina K, un
CAPÍTULO paso
116: crítico para
Trastornos de la
la unión de calcio
coagulación, y fosfolípidos
Jean M. Connors de estas proteínas (fig. 116–3). Las enzimas γglutamilcarboxilasa y epóxido
Page 10 / 20
©2022 McGraw
reductasa Hill. All
son críticas Rights
para Reserved. de
el metabolismo Terms of Use • Privacy
regeneración Policy K.
de la vitamina • Notice • Accessibility
Las mutaciones en los genes que codifican la γcarboxilasa (GGCX) o
complejo 1 de epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1) ocasionan defectos enzimáticos y por tanto, disminución de la actividad de los factores
dependientes de la vitamina K, que varían de 1% a 30% de las cifras normales. El fenotipo de la enfermedad se caracteriza por episodios de
Deficiencias múltiples de factores de coagulación dependientes de vitamina K
Access Provided by:
Dos enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina K se han relacionado con deficiencias combinadas de todas las proteínas dependientes
de vitamina K, lo que incluye proteínas procoagulantes como protrombina (II), FVII, FIX y FX y las proteínas anticoagulantes C y S. La vitamina K es un
compuesto liposoluble que es cofactor para la carboxilación del carbón gamma de los residuos de ácido glutámico en los factores dependientes de
vitamina K, un paso crítico para la unión de calcio y fosfolípidos de estas proteínas (fig. 116–3). Las enzimas γglutamilcarboxilasa y epóxido
reductasa son críticas para el metabolismo de regeneración de la vitamina K. Las mutaciones en los genes que codifican la γcarboxilasa (GGCX) o
complejo 1 de epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1) ocasionan defectos enzimáticos y por tanto, disminución de la actividad de los factores
dependientes de la vitamina K, que varían de 1% a 30% de las cifras normales. El fenotipo de la enfermedad se caracteriza por episodios de
hemorragia leve a grave que se presentan desde el nacimiento. Algunos pacientes responden a la vitamina K1 por VO (5 a 20 mg/día) o por vía
parenteral a dosis de 5 a 20 mg/semana. Para la hemorragia grave, el tratamiento de sustitución con PCC puede ser necesario.
FIGURA 116–3
Ciclo de la vitamina K. La vitamina K es cofactor para la formación de residuos de ácido γcarboxiglutámico en las proteínas de la coagulación. La γ
glutamilcarboxilasa dependiente de vitamina K, la enzima que cataliza a la epóxido reductasa de vitamina K regenera la vitamina K reducida. La
warfarina antagoniza la acción de la reductasa e inhibe de manera competitiva los efectos de la vitamina K.
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA
En 2001, la International Society on Thrombosis and Haemostatis (ISTH) definió la coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated
intravascular coagulation) como “un síndrome adquirido caracterizado por la activación intravascular de la coagulación con pérdida de localización,
debido a diversas causas que pueden provenir o dañar la microvasculatura, y que de ser lo bastante grave, puede causar disfunción orgánica.” Existen
varias enfermedades relacionadas con DIC (cuadro 116–2).
CUADRO 116–2
Causas clínicas comunes de coagulación intravascular diseminada
SEPTICEMIA TRASTORNOS INMUNITARIOS
Bacteriana: Reacción hemolítica aguda por transfusión

Estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos, bacilos Rechazo de trasplante de órganos o de tejidos
gramnegativos Inmunoterapia
Viral Enfermedad de injerto contra hospedador
Micótico
Parasitario
Rickettsias
TRAUMATISMOS Y LESIONES HÍSTICAS FÁRMACOS

CAPÍTULOLesión encefálica (herida
116: Trastornos de lapor proyectil de arma
coagulación, Jeande
M.fuego)
Connors Fármacos fibrinolíticos Page 11 / 20
©2022 McGraw Hill. Allextensas
Quemaduras Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Aprotinina
Embolia grasa Warfarina (en especial en recién nacidos con deficiencia de
Rabdomiólisis proteína C)
En 2001, la International Society on Thrombosis and Haemostatis (ISTH) definió la coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated
intravascular coagulation) como “un síndrome adquirido caracterizado por la activación intravascular de la coagulación con pérdida de localización,
Access Provided by:
debido a diversas causas que pueden provenir o dañar la microvasculatura, y que de ser lo bastante grave, puede causar disfunción orgánica.” Existen
varias enfermedades relacionadas con DIC (cuadro 116–2).
CUADRO 116–2
Causas clínicas comunes de coagulación intravascular diseminada
SEPTICEMIA TRASTORNOS INMUNITARIOS
Bacteriana: Reacción hemolítica aguda por transfusión

Estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos, bacilos Rechazo de trasplante de órganos o de tejidos
gramnegativos Inmunoterapia
Viral Enfermedad de injerto contra hospedador
Micótico
Parasitario
Rickettsias
TRAUMATISMOS Y LESIONES HÍSTICAS FÁRMACOS
Lesión encefálica (herida por proyectil de arma de fuego) Fármacos fibrinolíticos

Quemaduras extensas Aprotinina
Embolia grasa Warfarina (en especial en recién nacidos con deficiencia de
Rabdomiólisis proteína C)
Concentrados de complejo de protrombina
Drogas recreativas (anfetaminas)
TRASTORNOS VASCULARES ENVENENAMIENTO
Hemangioma gigante (síndrome de KasabachMerritt) Víboras

Aneurismas de grandes vasos (p. ej., aorta) Insectos
COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS HEPATOPATÍA
Desprendimiento de placenta Insuficiencia hepática fulminante

Embolia de líquido amniótico Cirrosis
Síndrome de muerte fetal Hígado graso del embarazo
Aborto séptico
CÁNCER DIVERSOS
Adenocarcinoma (próstata, páncreas, etcétera) Estado de choque

Cánceres hematológicos (leucemia promielocítica aguda) Síndrome de insuficiencia respiratoria
Transfusión masiva
Las causas más frecuentes son septicemia bacteriana, aunque la viral y la micótica también pueden causar DIC; traumatismo; causas obstétricas como
el desprendimiento placentario o la embolia de líquido amniótico; y trastornos malignos, en particular los adenocarcinomas productores de mucina y
la leucemia promielocítica aguda. La activación de vías inflamatorias como respuesta a patógenos infecciosos conduce a la expresión aumentada del
factor hístico, activación de neutrófilos y monocitos, con liberación de citocinas, y al desarrollo de trampas extracelulares de neutrófilos y liberación
de polifosfatos que establecen comunicación cruzada con el sistema de coagulación para inducir la generación de trombina. Este proceso se conoce
como tromboinflamación. El daño a las células endoteliales vasculares resulta en la pérdida de sus propiedades antitrombóticas nativas; este daño
ocurre sobre todo con la septicemia y el traumatismo. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, Systemic inflammatory response
syndrome) y116:
CAPÍTULO la tormenta
Trastornos de citocinas son respuestas
de la coagulación, Jeaninflamatorias
M. Connors exuberantes mediadas por citocinas que ocurren a menudo en presencia Pagede12
una
/ 20
©2022 McGraw
infección, Hill. All con
se relacionan Rights Reserved.
mayor Terms
mortalidad y conofDIC.
UseLa
• Privacy
púrpuraPolicy • Notice
fulminante • Accessibility
es una forma grave de DIC que aparece por la trombosis de áreas
extensas de la piel; afecta sobre todo a niños pequeños después de infecciones virales o bacterianas, en particular aquellos con hipercoagulabilidad
hereditaria o adquirida por deficiencias de los componentes de la vía de proteína C. Los recién nacidos homocigotos para deficiencia de proteína C
el desprendimiento placentario o la embolia de líquido amniótico; y trastornos malignos, en particular los adenocarcinomas productores de mucina y
la leucemia promielocítica aguda. La activación de vías inflamatorias como respuesta a patógenos Pontificia
infecciososUniversidad
conduce a laCatólica delaumentada
expresión Ecuador PUCE
del
factor hístico, activación de neutrófilos y monocitos, con liberación de citocinas, y al desarrollo de Access
trampas extracelulares
Provided by: de neutrófilos y liberación
de polifosfatos que establecen comunicación cruzada con el sistema de coagulación para inducir la generación de trombina. Este proceso se conoce
como tromboinflamación. El daño a las células endoteliales vasculares resulta en la pérdida de sus propiedades antitrombóticas nativas; este daño
ocurre sobre todo con la septicemia y el traumatismo. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, Systemic inflammatory response
syndrome) y la tormenta de citocinas son respuestas inflamatorias exuberantes mediadas por citocinas que ocurren a menudo en presencia de una
infección, se relacionan con mayor mortalidad y con DIC. La púrpura fulminante es una forma grave de DIC que aparece por la trombosis de áreas
extensas de la piel; afecta sobre todo a niños pequeños después de infecciones virales o bacterianas, en particular aquellos con hipercoagulabilidad
hereditaria o adquirida por deficiencias de los componentes de la vía de proteína C. Los recién nacidos homocigotos para deficiencia de proteína C
también se manifiestan con púrpura fulminante con o sin trombosis de los grandes vasos.
El mecanismo central de la DIC es la generación descontrolada de trombina por múltiples mecanismos (fig. 116–4). La supresión simultánea de los
mecanismos anticoagulantes fisiológicos y la fibrinólisis anormal, acelera aún más el proceso. En conjunto, estas anomalías contribuyen al depósito
sistémico de fibrina en los vasos de tamaños pequeño y mediano. La duración e intensidad del depósito de fibrina puede comprometer el suministro
sanguíneo de muchos órganos, en especial pulmones, riñones, hígado y cerebro, con la falla orgánica consecuente; por ejemplo, la trombosis
microvascular pulmonar es un componente del síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS, adult respiratory distress syndrome). La
activación sostenida de la coagulación y la formación de fibrina puede resultar en el consumo de factores de coagulación y plaquetas, lo que a su vez
conduce a hemorragia sistémica que puede agravarse por la hiperfibrinólisis secundaria que ocurre en las etapas avanzadas de la DIC.
FIGURA 116–4
Fisiopatología de la DIC. Interacciones entre las vías de la coagulación y fibrinolítica que ocasionan trombosis y hemorragia en la microcirculación
en pacientes con DIC. FDP, productos de la degradación de fibrina.
Las manifestaciones clínicas de DIC están relacionadas con la magnitud del desequilibrio de la hemostasia, con enfermedad subyacente o ambos. Los
datos más comunes son hemorragia que varía desde el sangrado en capa en sitios de venopunción, petequias y equimosis hasta hemorragia grave del
tubo digestivo, pulmones o hacia el SNC. En la DIC crónica, los síntomas de hemorragia son leves y restringidos a la piel o mucosas. La
hipercoagulabilidad de la DIC se manifiesta como oclusión de vasos sanguíneos en la microcirculación y ocasiona falla de órganos. También puede
ocurrir trombosis de grandes vasos y embolia cerebral. Las complicaciones hemodinámicas y el estado de choque son frecuentes entre los pacientes
con DIC aguda debido a la enfermedad subyacente, la mortalidad varía entre 30% hasta > 80%.
El establecimiento del diagnóstico de DIC puede ser difícil. El ISTH desarrolló una herramienta de calificación validada para ayudar al diagnóstico de la
DIC manifiesta como una herramienta separada para mujeres embarazadas. Incorpora el recuento plaquetario, la concentración de dímero D, el
tiempo de protrombina (PT) y la concentración de fibrinógeno, y asigna puntos para los distintos niveles de cada elemento; la puntuación agregada
ayuda a establecer el diagnóstico de DIC (cuadro 116–3). El frotis de sangre periférica debe analizarse en busca de esquistocitos. El diagnóstico de
laboratorio de DIC obliga a la búsqueda de una enfermedad subyacente, si no es evidente ya. En los pacientes graves, estas pruebas deben repetirse
en un periodo de 6 a 8 h, ya que los pacientes se deterioran con rapidez.
CUADRO 116–3
Criterios del ISTH para la DIC manifiesta.
©2022PARÁMETRO
McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • VALOR
Notice • Accessibility PUNTOS
Plaquetas > 100 000 × 109/L 0

tiempo de protrombina (PT) y la concentración de fibrinógeno, y asigna puntos para los distintos niveles de cada elemento; la puntuación agregada
ayuda a establecer el diagnóstico de DIC (cuadro 116–3). El frotis de sangre periférica debe analizarse en busca de esquistocitos. El diagnóstico de
Access Provided by:
laboratorio de DIC obliga a la búsqueda de una enfermedad subyacente, si no es evidente ya. En los pacientes graves, estas pruebas deben repetirse
en un periodo de 6 a 8 h, ya que los pacientes se deterioran con rapidez.
CUADRO 116–3
Criterios del ISTH para la DIC manifiesta.
PARÁMETRO VALOR PUNTOS
Plaquetas > 100 000 × 109/L 0
> 50 a < 100 × 109/L 1
< 50 × 109/L 2
Dímero D* Normal 0
Aumento moderado 2
Aumento grave 3
Tiempo de protrombina (PT) prolongado <3s 0
3a<6s 1
>6s 2
Fibrinógeno > 1 g/L 0
< 1 g/L 1
Puntuación total < 5 DIC de grado bajo

> 5 DIC manifiesta
*Los estudios sobre dimero D no están estandarizados y sus rangos de normalidad son diferentes. Verifiqué el rango de valores normales del laboratorio para
valorar el grado de aumento. Nota: Una puntuación de 5 sugiere una CID evidente, el estudio debe realizarse diario para valorar cambios importantes. No debe
usarse en pacientes embarazadas.
DIC crónica
La DIC de baja intensidad, compensada, puede ocurrir en situaciones clínicas que incluyen hemangiomas gigantes, carcinoma metastásico o síndrome
de muerte fetal. Las concentraciones plasmáticas de FDP o de dímero D se elevan. Las cifras de aPTT, PT y fibrinógeno se encuentran en intervalo
normal o alto. Las manifestaciones comunes también incluyen trombocitopenia leve o recuentos plaquetarios normales. A menudo se detecta
fragmentación de eritrocitos pero en un grado más leve que en la DIC aguda.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial entre DIC y enfermedad hepática grave es difícil y requiere las mediciones seriadas de parámetros de laboratorio de DIC. Las
manifestaciones de laboratorio de pacientes con hepatopatía grave incluyen trombocitopenia (por el secuestro de plaquetas, hipertensión portal o
hiperesplenismo), disminución de la síntesis de factores de coagulación y anticoagulantes naturales y aumento de las concentraciones de dímero D.
Sin embargo, a diferencia de la DIC, estos parámetros de laboratorio en la hepatopatía no cambian con rapidez.
Aunque los trastornos microangiopáticos como la púrpura trombocitopénica trombótica adquirida son de inicio agudo, se acompañan de
trombocitopenia, fragmentación eritrocítica y falla orgánica múltiple, el cuadro clínico y los hallazgos de laboratorio, como la concentración de un
Downloaded 20221117
inhibidor de ADAMTS13 6:10 Pa establecer
ayudan Your IP is el
44.233.31.51
diagnóstico del trastorno microangiopático (cap. 115).
TRATAMIENTO
manifestaciones de laboratorio de pacientes con hepatopatía grave incluyen trombocitopenia (por el secuestro de plaquetas, hipertensión portal o
hiperesplenismo), disminución de la síntesis de factores de coagulación y anticoagulantes naturales y aumento de las concentraciones de dímero D.
Access Provided by:
Sin embargo, a diferencia de la DIC, estos parámetros de laboratorio en la hepatopatía no cambian con rapidez.
Aunque los trastornos microangiopáticos como la púrpura trombocitopénica trombótica adquirida son de inicio agudo, se acompañan de
trombocitopenia, fragmentación eritrocítica y falla orgánica múltiple, el cuadro clínico y los hallazgos de laboratorio, como la concentración de un
inhibidor de ADAMTS13 ayudan a establecer el diagnóstico del trastorno microangiopático (cap. 115).
TRATAMIENTO
Coagulación intravascular diseminada
La morbilidad y mortalidad relacionadas con DIC está vinculada principalmente con la enfermedad subyacente. El tratamiento de la enfermedad
subyacente es necesario para controlar y eliminar la DIC; sin embargo, puede ser necesario el apoyo con plaquetas y factores de coagulación hasta
que la causa desencadenante esté controlada. Muchos pacientes con DIC manifiesta se encuentran graves y por lo general, requieren tratamiento
en la unidad de cuidados intensivos para corregir la fisiología de choque y otras manifestaciones de la enfermedad subyacente.
TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS HEMORRÁGICOS
Los pacientes con hemorragia activa o con alto riesgo de hemorragia durante procedimientos invasivos o después de quimioterapia requieren
apoyo con transfusión. Sin embargo, no está indicada la transfusión solo para corregir anormalidades leves a moderadas en los parámetros de
coagulación. Está indicada la trasfusión de plaquetas en casos de recuentos plaquetarios < 10 000 a 20 000/μL y la reposición del fibrinógeno y
factores de coagulación con FFP, con crioprecipitado o concentrado de fibrinógeno como fuente del fibrinógeno, y las cantidades dependen del
grado de anormalidad en los valores de PT, aPTT fibrinógeno, así como la gravedad de la hemorragia o el riesgo hemorrágico en procedimientos
invasivos. En estas situaciones, la concentración de fibrinógeno debe mantenerse > 150 mg/100 mL y el PT prolongado no más de 3 s por arriba del
límite superior normal. Debe administrarse vitamina K. Es preciso vigilar con frecuencia a los pacientes y ajustar el apoyo con transfusión conforme
lo dicten los cambios en la condición del paciente.
REPOSICIÓN DE FACTORES DE COAGULACIÓN O INHIBIDORES DE LA FIBRINÓLISIS
En el tratamiento de la DIC se han intentado los anticoagulantes como la heparina, concentrados de antitrombina III (ATIII) y trombomodulina, así
como los fármacos antifibrinolíticos. La administración de bajas dosis de heparina en goteo continuo (5 a 10 U/kg/h) pueden ser eficaces en
pacientes con DIC de baja intensidad relacionada con tumores sólidos, leucemia promielocítica aguda o en el caso de trombosis reconocida. La
heparina también está indicada para el tratamiento de la púrpura fulminante durante la ablación quirúrgica de hemangiomas gigantes y durante la
eliminación de un óbito fetal. En la DIC aguda, el uso de heparina probablemente agrave la hemorragia. Aunque el uso de heparina en pacientes con
DIC grave mejora los parámetros de coagulación, no tiene un beneficio en la supervivencia; las recomendaciones de sociedades profesionales para
su uso varían mucho. Aunque el uso de concentrados de los inhibidores de la serina proteasa, antitrombina y antitrombomodulina para septicemia
tuvieron poca eficacia demostrada en todos los individuos tratados, los análisis post hoc de aquellos con septicemia y DIC confirmada sugieren una
ventaja en la supervivencia y requieren mayor estudio. El tratamiento con proteína C activada para el choque séptico se retiró del mercado hace
años, ya que los hallazgos en la práctica clínica no replicaron la ventaja en la mortalidad observada en el estudio clínico; El efecto en la DIC no se
evaluó.
En pacientes con DIC caracterizada por un estado hiperfibrinolítico primario con hemorragia grave concomitante puede considerarse la
administración de antifibrinolíticos. Sin embargo, estos fármacos pueden incrementar el riesgo de trombosis y está indicado el uso concomitante
de heparina. Los pacientes con leucemia promielocítica aguda o aquellos con DIC crónica asociada con hemangiomas gigantes se encuentran entre
los pocos pacientes que podrían obtener beneficio de este tratamiento.
DEFICIENCIA DE VITAMINA K
Las proteínas dependientes de vitamina K son un grupo heterogéneo, que incluye a proteínas de factores de coagulación y a proteínas presentes en el
hueso, pulmón, riñón y placenta. La vitamina K media la modificación postraduccional de los residuos de glutamato a γcarboxiloglutamato, un paso
crítico para la actividad de las proteínas dependientes de vitamina K para la unión del calcio y el ensamble apropiado a los fosfolípidos de membrana
(fig. 116–3). La deficiencia hereditaria de actividad funcional de las enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina K, sobre todo GGCX o
VKORC1 (véase antes) ocasiona trastornos hemorragíparos. La cantidad de vitamina K en la dieta a menudo se ve limitada por las acciones de
carboxilación; así, es esencial el reciclado de vitamina K para conservar concentraciones normales de proteínas dependientes de vitamina K. En
adultos, un bajo consumo dietético solo rara vez es motivo para deficiencia grave de vitamina K, pero puede encontrarse a menudo en asociación con
el uso de antibióticos de amplio espectro o las enfermedades o intervenciones quirúrgicas que afectan la capacidad del tubo digestivo para absorber
vitamina
DownloadedK, ya20221117
sea por alteraciones anatómicas
6:10 P Your o por cambios en el contenido de grasa de las sales biliares y jugos pancreáticos en la porción proximal
IP is 44.233.31.51
del intestino116:
CAPÍTULO delgado. Las hepatopatías
Trastornos crónicasJean
de la coagulación, comoM.
la Connors
cirrosis biliar primaria también agotan las reservas de vitamina K. La deficiencia Page
neonatal
15 / de
20
©2022
vitaminaMcGraw Hill. All Rights
K y la consecuente Reserved.
enfermedad Terms of Use
hemorrágica • Privacy
del recién Policy
nacido • Notice
ha sido • Accessibility
eliminada casi por completo mediante la administración sistemática de
vitamina K a todos los recién nacidos. La prolongación de los valores del PT es el hallazgo más frecuente y más temprano en los pacientes con
deficiencia de vitamina K debido a la semivida corta del FVII, y ocurre antes de la prolongación del aPTT. La administración parenteral de vitamina K en
(fig. 116–3). La deficiencia hereditaria de actividad funcional de las enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina K, sobre todo GGCX o
VKORC1 (véase antes) ocasiona trastornos hemorragíparos. La cantidad de vitamina K en la dieta aPontificia Universidad
menudo se ve limitada Católica del Ecuador
por las acciones de PUCE
carboxilación; así, es esencial el reciclado de vitamina K para conservar concentraciones normales Access
de proteínas
Provided by:dependientes de vitamina K. En
adultos, un bajo consumo dietético solo rara vez es motivo para deficiencia grave de vitamina K, pero puede encontrarse a menudo en asociación con
el uso de antibióticos de amplio espectro o las enfermedades o intervenciones quirúrgicas que afectan la capacidad del tubo digestivo para absorber
vitamina K, ya sea por alteraciones anatómicas o por cambios en el contenido de grasa de las sales biliares y jugos pancreáticos en la porción proximal
del intestino delgado. Las hepatopatías crónicas como la cirrosis biliar primaria también agotan las reservas de vitamina K. La deficiencia neonatal de
vitamina K y la consecuente enfermedad hemorrágica del recién nacido ha sido eliminada casi por completo mediante la administración sistemática de
vitamina K a todos los recién nacidos. La prolongación de los valores del PT es el hallazgo más frecuente y más temprano en los pacientes con
deficiencia de vitamina K debido a la semivida corta del FVII, y ocurre antes de la prolongación del aPTT. La administración parenteral de vitamina K en
dosis total de 10 mg es suficiente para restablecer las concentraciones normales de factores de coagulación en 8 a 10 h. La corrección más rápida de la
coagulopatía requiere remplazo con FFP o PCC, la elección depende del estado del volumen intravascular y la necesidad de una corrección rápida. La
reversión del tratamiento anticoagulante excesivo con antagonistas de la vitamina K, como warfarina, puede lograrse con dosis mínimas de vitamina K
(1 mg por VO o inyección IV) para pacientes asintomáticos. Esta estrategia puede disminuir el riesgo de hemorragia mientras se conserva la
anticoagulación terapéutica para el estado protrombótico subyacente. Para la reversión urgente de la warfarina en presencia de hemorragia con
peligro para la vida o la necesidad de cirugía urgente, el estándar de atención es el uso de 4FPPC.
En pacientes con enfermedad vascular subyacente, traumatismo vascular, fibrilación auricular y otros trastornos concomitantes, es necesario
considerar con mucho cuidado el reinicio de la anticoagulación para evitar las complicaciones tromboembólicas subsiguientes.
TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN RELACIONADOS CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA
El hígado es el sitio de síntesis y eliminación de la mayor parte de proteínas procoagulantes y anticoagulantes naturales y de componentes esenciales
del sistema fibrinolítico. La insuficiencia hepática se asocia con alto riesgo de hemorragia por síntesis deficiente de factores procoagulantes e
incremento de la fibrinólisis. Los hepatólogos se refieren a esto como coagulación intravascular acelerada y fibrinólisis (accelerated intravascular
coagulation and fibrinolysis). La trombocitopenia es frecuente en pacientes con enfermedad hepática y puede deberse al decremento en la
trombopoyetina que se sintetiza en el hígado, esplenomegalia congestiva (hiperesplenismo) o acortamiento de la vida de las plaquetas por
mecanismos inmunitarios (cirrosis biliar primaria). Además, varias anomalías anatómicas secundarias a la hepatopatía subyacente pueden favorecer
la aparición de hemorragia (cuadro 116–4). La disfibrinogenemia es un dato relativamente común en pacientes con hepatopatía por alteración de la
polimerización de la fibrina. No es común el desarrollo de DIC concomitante con hepatopatía crónica y puede incrementar el riesgo de hemorragia. Es
obligada la valoración por laboratorio en busca de una estrategia terapéutica óptima, ya sea para el control de la hemorragia o para preparar a
pacientes con hepatopatía para procedimientos invasivos. Típicamente, estos pacientes acuden con prolongación de PT, aPTT y TT dependiente del
grado de daño hepático, trombocitopenia y con cifras de FDP normales o ligeramente incrementadas. Las concentraciones de fibrinógeno disminuyen
solo en casos de hepatitis fulminante, cirrosis descompensada o hepatopatía avanzada o bien, en presencia de DIC. La prolongación de TT y cifras
normales de fibrinógeno y FDP sugieren disfibrinogenemia. Las concentraciones de FVIII a menudo son normales o se encuentran elevadas en
pacientes con hepatopatía; la disminución de las concentraciones sugiere DIC añadida. Como el FV solo se sintetiza en los hepatocitos y no es una
proteína dependiente de vitamina K, la disminución de las concentraciones de factor V puede ser un indicador de insuficiencia hepática. Las
concentraciones normales de FV y las concentraciones bajas de FVII sugieren deficiencia de vitamina K. Las concentraciones de vitamina K pueden
reducirse en pacientes con insuficiencia hepática por compromiso en el almacenamiento en enfermedades hepatocelulares, cambios en los ácidos
biliares o colestasis que pueden disminuir la absorción de vitamina K. La administración intravenosa de dicha vitamina puede ser deseable para
mejorar la hemostasia.
CUADRO 116–4
Trastornos de la coagulación y la hemostasia en hepatopatías
Hemorragia
Hipertensión portal
Várices esofágicas
Trombocitopenia
Esplenomegalia
DIC aguda y crónica

CAPÍTULO 116: Trastornos
Disminución de la síntesisde
de la coagulación,
factores Jean M. Connors
de coagulación
Page 16 / 20
Insuficiencia de los hepatocitos
concentraciones normales de FV y las concentraciones bajas de FVII sugieren deficiencia de vitamina K. Las concentraciones de vitamina K pueden
reducirse en pacientes con insuficiencia hepática por compromiso en el almacenamiento en enfermedades hepatocelulares, cambios en los ácidos
Access Provided by:
biliares o colestasis que pueden disminuir la absorción de vitamina K. La administración intravenosa de dicha vitamina puede ser deseable para
mejorar la hemostasia.
CUADRO 116–4
Trastornos de la coagulación y la hemostasia en hepatopatías
Hemorragia
Hipertensión portal
Várices esofágicas
Trombocitopenia
Esplenomegalia
DIC aguda y crónica
Disminución de la síntesis de factores de coagulación
Insuficiencia de los hepatocitos
Deficiencia de vitamina K
Fibrinólisis sistémica
DIC
Disfibrinogenemia
Trombosis
Disminución de la síntesis de inhibidores de coagulación: proteína C, proteína S, antitrombina
Insuficiencia de hepatocitos
Deficiencia de vitamina K (proteína C, proteína S)
Incapacidad para eliminar las proteínas de coagulación activadas (DIC)
Disfibrinogenemia
DIC, coagulación intravascular diseminada; EACA, ácido εaminocaproico.
Aunque el tratamiento de la hemorragia con FFP fue la estrategia estándar para corregir la hemostasia en pacientes con insuficiencia hepática, ahora
se favorece el uso de 4FPCC por su menor volumen, menor aumento de la presión portal, menor riesgo de sobrecarga circulatoria y de otras
complicaciones relacionadas con la transfusión de FFP. Como en cualquier situación clínica, el tratamiento no debe administrarse sólo para corregir
alteraciones de laboratorio en un paciente sin hemorragia y que no necesita procedimientos invasivos. Los concentrados plaquetarios están
indicados cuando el recuento plaquetario es < 10 000 a 20 000/μL para controlar una hemorragia continua o inmediatamente antes de un
procedimiento invasivo si los recuentos son < 50 000/μL. El crioprecipitado está indicado sólo cuando la concentración de fibrinógeno es < 100 a 150
mg/mL, a menos que haya hemorragia, en cuyo caso se usa un objetivo más alto. No se considera que el uso de fármacos antifibrinolíticos como
adjuntos para controlar la hemorragia en pacientes con insuficiencia hepática aumente el riesgo de trombosis; sin embargo, su efecto en la
propagación de la trombosis no está bien estudiado.
Downloaded
Hepatopatía20221117 6:10 P Your IP is 44.233.31.51
y tromboembolia
El fenotipo clínico hemorrágico de la hemostasia en pacientes con hepatopatía estable a menudo es leve o asintomático. Sin embargo, conforme
progresa la enfermedad, el equilibrio hemostático es menos estable y se altera con mayor facilidad que en individuos sanos. Además, el equilibrio
indicados cuando el recuento plaquetario es < 10 000 a 20 000/μL para controlar una hemorragia continua o inmediatamente antes de un
procedimiento invasivo si los recuentos son < 50 000/μL. El crioprecipitado está indicado sólo cuando la concentración
Pontificia deCatólica
Universidad fibrinógeno
del es < 100 aPUCE
Ecuador 150
mg/mL, a menos que haya hemorragia, en cuyo caso se usa un objetivo más alto. No se considera que el uso de fármacos antifibrinolíticos como
Access Provided by:
adjuntos para controlar la hemorragia en pacientes con insuficiencia hepática aumente el riesgo de trombosis; sin embargo, su efecto en la
propagación de la trombosis no está bien estudiado.
Hepatopatía y tromboembolia
El fenotipo clínico hemorrágico de la hemostasia en pacientes con hepatopatía estable a menudo es leve o asintomático. Sin embargo, conforme
progresa la enfermedad, el equilibrio hemostático es menos estable y se altera con mayor facilidad que en individuos sanos. Además, el equilibrio
hemostático se ve comprometido por enfermedades asociadas como infecciones e insuficiencia renal (fig. 116–5). Las suposiciones pasadas
basadas en pruebas de coagulación alteradas, han sido que los pacientes con enfermedad hepática tienen menor riesgo de trombosis; sin embargo,
muchos factores contribuyen a la hipercoagulabilidad, incluidos los valores bajos de las proteínas anticoagulantes naturales S y C, así como cambios
en las células endoteliales y son frecuentes los cambios hemodinámicos que causan estasis, como la trombosis venosa portal. Los pacientes con
enfermedad hepática también pueden desarrollar trombosis venosa profunda y embolia pulmonar; aquellos con cirrosis parecen tener un aumento
de 1.5 a 2 veces en la tasa de tromboembolia venosa (VTE, venous thromboembolism). Los pacientes con cirrosis compensada no parecen tener
aumento de hemorragia con el uso de profilaxis para VTE o incluso dosis terapéuticas de heparina para tratar la trombosis venosa aguda, cuando el
tratamiento es cuidadoso. En el contexto ambulatorio se evita la warfarina, pero se han utilizado en forma segura la heparina de bajo peso molecular y
los anticoagulantes directos VO, para tratar la trombosis.
FIGURA 116–5
Equilibrio de la hemostasia en la hepatopatía. TAFI, inhibidor fibrinolítico activado de trombina; tPA, activador de plasminógeno hístico; VWF,
factor de Von Willebrand.
Inhibidores adquiridos de los factores de coagulación
Un inhibidor adquirido es una enfermedad inmunitaria que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra un factor de coagulación
específico. Casi la mitad de los pacientes con un inhibidor de factor adquirido tendrá un trastorno autoinmunitario o inmunoproliferativo, una
neoplasia maligna o estará en el periodo periparto. El FVIII es el afectado más a menudo, con la formación de anticuerpos, lo que en ocasiones se
refiere como hemofilia A adquirida, pero también se han reportado inhibidores para protrombina para los factores V, IX, X y XI. Los inhibidores
adquiridos de FVIII ocurren de manera predominante en adultos mayores (mediana de edad de 60 años) pero en ocasiones se observan en mujeres
embarazadas o puérperas sin antecedentes hemorrágicos. Los episodios hemorrágicos a menudo ocurren en tejidos blandos, tubo digestivo o vías
urinarias y la piel. A diferencia de la hemofilia, las hemartrosis son poco comunes en este tipo de pacientes. Las hemorragias retroperitoneales y otras
hemorragias que ponen en riesgo la vida pueden aparecer de forma súbita. La mortalidad general en pacientes sin tratamiento varía de 8% a 22% y la
mayor parte de las defunciones ocurre en las primeras semanas después de la presentación. El diagnóstico se basa en el aPTT prolongado con PT y TT
normales
CAPÍTULO y un estudio
116: por mezcla
Trastornos de la que no se corrige
coagulación, Jeancon
M.laConnors
adición de plasma combinado normal. El diagnóstico se confirma con la pruebaPage de 18 / 20
Bethesda
©2022 que usaHill.
McGraw plasma deficiente
All Rights en un factor
Reserved. Termsespecífico, como sePolicy
of Use • Privacy realiza• para detectar
Notice inhibidores en la hemofilia. El tratamiento de los
• Accessibility
inhibidores adquiridos de factores de coagulación requiere control de la hemorragia y erradicación del inhibidor. Muchos pacientes pueden tener
hemorragia que pone en peligro la vida. Es necesario el uso de “productos de derivación” activados, como el aPCC o el FVIIa recombinante. El uso de
refiere como hemofilia A adquirida, pero también se han reportado inhibidores para protrombina para los factores V, IX, X y XI. Los inhibidores
adquiridos de FVIII ocurren de manera predominante en adultos mayores (mediana de edad de 60Pontificia
años) peroUniversidad Católica
en ocasiones del Ecuador
se observan PUCE
en mujeres
embarazadas o puérperas sin antecedentes hemorrágicos. Los episodios hemorrágicos a menudo ocurren en tejidos blandos, tubo digestivo o vías
Access Provided by:
urinarias y la piel. A diferencia de la hemofilia, las hemartrosis son poco comunes en este tipo de pacientes. Las hemorragias retroperitoneales y otras
hemorragias que ponen en riesgo la vida pueden aparecer de forma súbita. La mortalidad general en pacientes sin tratamiento varía de 8% a 22% y la
mayor parte de las defunciones ocurre en las primeras semanas después de la presentación. El diagnóstico se basa en el aPTT prolongado con PT y TT
normales y un estudio por mezcla que no se corrige con la adición de plasma combinado normal. El diagnóstico se confirma con la prueba de
Bethesda que usa plasma deficiente en un factor específico, como se realiza para detectar inhibidores en la hemofilia. El tratamiento de los
inhibidores adquiridos de factores de coagulación requiere control de la hemorragia y erradicación del inhibidor. Muchos pacientes pueden tener
hemorragia que pone en peligro la vida. Es necesario el uso de “productos de derivación” activados, como el aPCC o el FVIIa recombinante. El uso de
FVIII porcino recombinante puede ser efectivo para los inhibidores adquiridos de FVIII. Hay informes del uso de emicizumab para tratar los inhibidores
adquiridos de FVIII y existen estudios en curso en esta población en Europa.
A diferencia de la hemofilia, los inhibidores en pacientes sin hemofilia típicamente responden a la inmunodepresión y el tratamiento debe iniciarse de
manera temprana en la mayor parte de los casos. Hay informes de que las dosis altas de γglobulina intravenosa y el anticuerpo monoclonal antiCD20
son eficaces en pacientes con autoanticuerpos contra FVIII; sin embargo, no hay evidencia concisa que confirme que estas alternativas son mejores
que la primera línea de fármacos inmunodepresores (glucocorticoides y ciclofosfamida), efectivos en el 70% de los pacientes. La recaída del inhibidor
de FVIII es relativamente común (hasta en 20% de los casos) en los primeros seis meses después de interrumpir el tratamiento de inmunodepresión.
Así, después de la erradicación, se vigila a los pacientes de manera regular.
Se utiliza a menudo la administración tópica de plasma derivado de bovinos y de trombina humana durante cirugías mayores como procedimientos
cardiovasculares, torácicos, neurológicos, pélvicos y cirugía traumatológica y en el caso de quemaduras extensas. La formación de anticuerpos contra
el xenoantígeno o su contaminante (proteína de coagulación bovina) puede producir una reacción cruzada con factores de la coagulación humanos,
en particular el FV y la trombina, y pueden causar hemorragia que pone en peligro la vida. También se ha informado el desarrollo de anticuerpos
contra FV con el uso de preparaciones tópicas de trombina humana recombinante. El diagnóstico clínico de estas coagulopatías adquiridas es raro,
pero se complica a menudo por el hecho de que los episodios hemorrágicos pueden ser detectables durante o justo después de una cirugía mayor y
podría asumirse que se deben al procedimiento mismo.
El riesgo de desarrollar un anticuerpo con reacción cruzada aumenta con la exposición repetida a preparaciones tópicas de trombina. Así, la
anamnesis cuidadosa sobre cirugías realizadas incluso décadas antes es crítica para la valoración del riesgo.
Las anomalías de laboratorio se reflejan por la prolongación combinada del aPTT y PT que a menudo no mejora con la transfusión de FFP y con la
administración de vitamina K. Las pruebas anormales de laboratorio no pueden corregirse con mezcla del plasma estudiado con plasma normal. El
diagnóstico de anticuerpos específicos se obtiene mediante la cuantificación de actividad residual de FV o de otros factores de coagulación que se
sospecha están afectados. No existen análisis comerciales disponibles específicos para la coagulopatía por trombina bovina.
No hay guías terapéuticas establecidas. Se han utilizado transfusiones plaquetarias como mecanismo para la reposición de FV en pacientes con
inhibidores para dicho factor. Las aplicaciones frecuentes de FFP y administración de complementos de vitamina K pueden funcionar como
coadyuvantes más que como tratamiento eficaz de la coagulopatía. La experiencia con FVIIa recombinante es limitada y los resultados suelen ser
malos. Existen reportes esporádicos de tratamientos específicos para erradicar los anticuerpos que se basan en inmunodepresión con esteroides,
inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis seriada. Debe recomendarse a los pacientes que eviten cualquier sellador tópico de trombina en el
futuro.
La presencia de anticoagulante lúpico puede relacionarse con enfermedad trombótica, venosa o arterial. Sin embargo, también se ha reportado
hemorragia en pacientes con anticoagulante lúpico; esto se debe a la presencia de anticuerpos contra la protrombina, lo que ocasiona
hipoproteinemia. Ambos trastornos muestran prolongación del aPTT que no se corrige con la mezcla con plasma normal. Para diferenciar los
inhibidores adquiridos del anticoagulante lúpico, observe que se obtendrán resultados negativos con la prueba de veneno de víbora diluido de
Russell y con las pruebas de fosfolípidos en fase hexagonal en pacientes con inhibidor adquirido, mientras que dichas pruebas serán positivas en
pacientes con anticoagulante lúpico. Además, el anticoagulante lúpico interfiere con actividad de coagulación de varios factores (VIII, IX, XI, XII),
mientras que los inhibidores adquiridos son específicos para un solo factor.
RECONOCIMIENTO
Valder Arruda y Katherine High escribieron este capítulo en ediciones anteriores y parte del material de su capítulo está incluido aquí.
LECTURAS ADICIONALES
BATTY P, LILLICRAP
CAPÍTULO D: Advances
116: Trastornos de laand challengesJean
coagulación, for hemophilia
M. Connorsgene therapy. Hum Mol Genet 28:R95, 2019. [PubMed: 31332444] Page 19 / 20
KITAZAWA T, SHIMA M: Emicizumab, a humanized bispecific antibody to coagulation factors IXa and X with a factor VIIIacofactor activity. Int J Hematol
111:20, 2020. [PubMed: 30350119]
RECONOCIMIENTO
Valder Arruda y Katherine High escribieron este capítulo en ediciones anteriores y parte del material de su capítulo está incluido aquí.
Access Provided by:
LECTURAS ADICIONALES
BATTY P, LILLICRAP D: Advances and challenges for hemophilia gene therapy. Hum Mol Genet 28:R95, 2019. [PubMed: 31332444]
KITAZAWA T, SHIMA M: Emicizumab, a humanized bispecific antibody to coagulation factors IXa and X with a factor VIIIacofactor activity. Int J Hematol
111:20, 2020. [PubMed: 30350119]
LEVI M, SCULLY M: How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood 131:845, 2018. [PubMed: 29255070]
MENEGATTI M et al: Management of rare acquired bleeding disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2019:80, 2019. [PubMed:
31808848]
O’LEARY JG et al: AGA clinical practice update: coagulation in cirrhosis. Gastroenterology 157:34, 2019. [PubMed: 30986390]
SRIVASTAVA A et al: WFH guidelines for the management of hemophilia, 3rd edition. Haemophilia 26(Suppl 6):1, 2020. [PubMed: 32744769]


CAPÍTULO 116 - Trastornos de La Coagulación

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

CAPÍTULO 116 - Trastornos de La Coagulación

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

CAPÍTULO 116 - Trastornos de La Coagulación

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Pontificia Universidad Católica del Ecuador PUCE

Access Provided by:

Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e

CAPÍTULO 116: Trastornos de la coagulación

FACTOR DE PREVALENCIA ANOMALÍA DE

Fibrinógeno AR 1 en 1 000 000 + + + 100 mg/100 mL Crioprecipitados 2–4 d

Protrombina AR 1 en 2 000 000 + + − 20–30% FFP/PCC 3–4 d

FV AR 1 en 1 000 000 +/− +/− − 15–20% FFPc 36 h

FVII AR 1 en 500 000 − + − 15–20% FFP/PCC 4–6 h

FVIII Vinculado 1 en 5 000 + − − 30% Concentrados de FVIII 8–12 h

FIX Vinculado 1 en 30 000 + − − 30% Concentrados de FIX 18–24 h

FACTOR DE PREVALENCIA ANOMALÍA DE

Fibrinógeno AR 1 en 1 000 000 + + + 100 mg/100 mL Crioprecipitados 2–4 d

Protrombina AR 1 en 2 000 000 + + − 20–30% FFP/PCC 3–4 d

FV AR 1 en 1 000 000 +/− +/− − 15–20% FFPc 36 h

FVII AR 1 en 500 000 − + − 15–20% FFP/PCC 4–6 h

FVIII Vinculado 1 en 5 000 + − − 30% Concentrados de FVIII 8–12 h

FIX Vinculado 1 en 30 000 + − − 30% Concentrados de FIX 18–24 h

FX AR 1 en 1 000 000 +/− +/− − 15–20% FFP/PCC 40–60 h

FXI AR 1 en 1 000 000 + − − 15–20% FFP 40–70 h

FXIII AR 1 en 2 000 000 − − +/− 2–5% Crioprecipitados/concentrados 11–14 d

puede utilizar una transfusion plaquetaria como tratamiento.

TRATAMIENTO NO TRANSFUSIONAL EN LA HEMOFILIA

Métodos terapéuticos novedosos en desarrollo para la hemofilia A y B

SURGIMIENTO DE PROBLEMAS CLÍNICOS EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON HEMOFILIA

TRATAMIENTO DE LOS PORTADORES DE HEMOFILIA

Downloaded 2022­11­17 6:10 P Your IP is 44.233.31.51

DEFICIENCIA DEL FXI

Está indicada 2022­11­17

Deficiencia del FXI

TRASTORNOS HEMORRÁGICOS POCO COMUNES

DEFICIENCIAS FAMILIARES MÚLTIPLES DE LA COAGULACIÓN

Deficiencia combinada de FV y FVIII

Deficiencias múltiples de factores de coagulación dependientes de vitamina K

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

SEPTICEMIA TRASTORNOS INMUNITARIOS

Bacteriana: Reacción hemolítica aguda por transfusión

TRAUMATISMOS Y LESIONES HÍSTICAS FÁRMACOS

Downloaded 2022­11­17 6:10 P Your IP is 44.233.31.51

SEPTICEMIA TRASTORNOS INMUNITARIOS

Bacteriana: Reacción hemolítica aguda por transfusión

TRAUMATISMOS Y LESIONES HÍSTICAS FÁRMACOS

Lesión encefálica (herida por proyectil de arma de fuego) Fármacos fibrinolíticos

TRASTORNOS VASCULARES ENVENENAMIENTO

Hemangioma gigante (síndrome de Kasabach­Merritt) Víboras

COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS HEPATOPATÍA

Desprendimiento de placenta Insuficiencia hepática fulminante

Adenocarcinoma (próstata, páncreas, etcétera) Estado de choque

Plaquetas > 100 000 × 109/L 0

PARÁMETRO VALOR PUNTOS

Plaquetas > 100 000 × 109/L 0

> 50 a < 100 × 109/L 1

Tiempo de protrombina (PT) prolongado <3s 0

Fibrinógeno > 1 g/L 0

Puntuación total < 5 DIC de grado bajo

Coagulación intravascular diseminada

TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS HEMORRÁGICOS

REPOSICIÓN DE FACTORES DE COAGULACIÓN O INHIBIDORES DE LA FIBRINÓLISIS

TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN RELACIONADOS CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA

Downloaded 20221117 6:10 P Your IP is 44.233.31.51

Está indicada 20221117

Downloaded 20221117 6:10 P Your IP is 44.233.31.51

Hemangioma gigante (síndrome de KasabachMerritt) Víboras

DIC, coagulación intravascular diseminada; EACA, ácido εaminocaproico.

Downloaded 20221117 6:10 P Your IP is 44.233.31.51