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Características epigenéticas en el leiomiosarcoma uterino y

Sarcomas del estroma endometrial: una descripción general de la literatura
1 1 1
Bruna Cristina de Almeida , Laura González dos Anjos y , Andrey Senos Dobroff 2,3, Edmund Chada Baracat ,
4 4 Katia Candido Carvalho 1,*
Qi Wei Yang , Ayman AlHendy
1
Laboratório de Ginecología Estructural e Molecular (LIM 58), Disciplina de Ginecología, Departamento de
Obstetricia y Ginecología, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao
Paulo (HCFMUSP), São Paulo 05403010, Brasil
2
Centro Integral del Cáncer de la UNM (UNMCCC), Universidad de Nuevo México, Albuquerque, NM 87131, EE. UU.
3
División de Medicina Molecular, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina (UNM),
Centro de Ciencias de la Salud de la UNM, 1 Universidad de Nuevo México, Albuquerque, NM 87131, EE. UU.
4
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Chicago, Chicago, IL 60637, EE. UU.
* Correspondencia: carvalhokc@gmail.com; Tel.: +5501130617486
Resumen: Existe consenso en que las alteraciones epigenéticas juegan un papel clave en el inicio del cáncer
y su biología. Los estudios que evalúan la modificación de los patrones de metilación del ADN y remodelación
de la cromatina, así como el perfil de regulación genética por ARN no codificantes (ARNnc), han llevado al
desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para tratar varios tipos de tumores. De hecho, a pesar de los
desafíos clínicos y traslacionales, las terapias combinatorias que emplean agentes dirigidos a modificaciones
epigenéticas con enfoques convencionales han mostrado resultados alentadores. Sin embargo, para
neoplasias raras como los leiomiosarcomas uterinos (LMS) y los sarcomas del estroma endometrial (ESS),
Cita: de Almeida, BC; dos
las opciones de tratamiento aún son limitadas. LMS tiene una alta inestabilidad cromosómica y trastornos
Anjos, LG; Dobroff, AS; Baracat, CE; Yang,
moleculares, mientras que ESS puede presentar una firma de fusión genética específica. Aunque son los
Q.; AlHendy, A.; Carvalho, KC
tipos más frecuentes de sarcomas uterinos “puros”, estos tumores son difíciles de diagnosticar, tienen altas
Características epigenéticas en leiomiosarcoma
tasas de recurrencia y con frecuencia desarrollan resistencia a las opciones de tratamiento actuales. Los
uterino y
Sarcomas del estroma endometrial: una desafíos que implica el manejo de estos tumores surgen del hecho de que los mecanismos moleculares que
Panorama general de la literatura. gobiernan su progresión no han sido completamente dilucidados. Por lo tanto, para llenar este vacío y resaltar
Biomedicinas 2022, 10, 2567. la importancia de los estudios en curso y futuros, hemos cruzado la literatura sobre LMS y ESS uterinos y
https://doi.org/10.3390/ hemos recopilado los estudios epigenéticos más relevantes, publicados entre 2009 y 2022.
biomedicinas10102567
Editores Académicos: Milena Rizzo y

Palabras clave: leiomiosarcoma uterino; sarcoma del estroma endometrial; mecanismos epigenéticos; ARNnc;
Elena Levante metilación del ADN; modificaciones de histonas
Recibido: 10 de agosto de 2022
Aceptado: 6 de octubre de 2022

Publicado: 13 de octubre de 2022
1. Introducción
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral con
El cuerpo del útero está compuesto por una interfaz muscular mucosa derivada de los
respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas
conductos embrionarios de Müller y constituida por capas de tejido de endometrio interno y
publicados y afiliaciones institucionales.
miometrio externo (MM) [1–4]. El endometrio interno está compuesto por epitelio luminal,
iaciones.
epitelio glandular y estroma endometrial, mientras que el MM se compone principalmente de
células de músculo liso [2–4]. Las alteraciones celulares y moleculares en el estroma
endometrial y las capas de células del músculo liso pueden conducir al desarrollo de sarcoma uterino (U
La ecografía representa del 3 al 9% de todas las neoplasias malignas uterinas y muestra altas tasas
Copyright: © 2022 por los autores.
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. de recurrencia y metástasis [7,8], ocupando el segundo lugar entre todos los tumores ginecológicos [7,9].
Este artículo es un artículo de acceso abierto.
La Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS) registró un total de 66 570 nuevos casos de tumores
distribuido bajo los términos y uterinos con aproximadamente 12 940 muertes relacionadas en 2021 [10] y estima 65 950 nuevos casos
condiciones de los Creative Commons para 2022 (Figura 1) [11].
Los sarcomas "puros" están compuestos exclusivamente de células mesenquimales e
Licencia de atribución (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
incluyen los leiomiosarcomas (LMS) y los sarcomas del estroma endometrial (ESS), que se
4.0/). clasifican morfológicamente principalmente según el fenotipo de las células tumorales [12]. LMS surge de l
Biomedicinas 2022, 10, 2567. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102567 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines

Biomedicinas 2022, 10, 2567 2 de 24
compartimento del músculo liso, mientras que la ESS surge del estroma que sostiene las glándulas
endometriales [8]. LMS y ESS son los tumores mesenquimales uterinos más frecuentes en la edad
adulta [13].
Figura 1. Incidencia estimada de tumores ginecológicos para 2022 según la ACS.
Para LMS y ESS, el estadio de la enfermedad es el factor pronóstico más importante [14].
El sistema de clasificación y estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia
(FIGO) ha sido diseñado específicamente para estos tumores [15]. En 2018, la ACS publicó la última
revisión de las definiciones y la estadificación clínica de LMS y ESS (Tabla 1), basada en el sistema
FIGO y el sistema de estadificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC) [14,1618].
Es bien sabido que varios eventos moleculares pueden conducir al desarrollo de tumores.
Entre estos, los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN, las modificaciones
postraduccionales (PTM) y la regulación del ARN no codificante (ARNnc) (p. ej., microARN)
pueden afectar significativamente la expresión de genes relevantes, lo que lleva a cambios
celulares dramáticos [19–21 ]. Las alteraciones epigenéticas se caracterizan por la reversibilidad
y la susceptibilidad a factores externos y son los principales eventos reguladores que rigen el
desarrollo y la progresión de los sarcomas uterinos [ 19,20,22]. Aquí, revisamos y resumimos
los informes científicos y clínicos de los últimos doce años sobre eventos epigenéticos y su
papel en la fisiopatología de ESS y LMS. Los artículos más relevantes escritos en inglés fueron
revisados e incluidos meticulosamente en esta revisión, y no se aplicaron restricciones de ubicación geo
Se excluyeron los artículos sin descripción del tipo de tumor o cualquier identificación como “uterino”.
1.1. Etiología, pronóstico y tratamiento del LMS

LMS surge del miometrio (MM) y a menudo no alcanza la superficie de la cavidad endometrial
[9,23]. Su incidencia es de 0,36 por 100.000 mujeres al año, afecta principalmente a mujeres de ≥40
años y representa aproximadamente el 70% de todos los EE. UU. [2429]. El LMS es un tumor muy
heterogéneo y representa el sarcoma más común del cuerpo uterino [14,17,25,26,30–32]. Su
patogénesis no se comprende bien, pero varios estudios se centran en
Los estudios sobre la clonalidad del tumor indican que muchos de estos tumores son entidades de novo [3338].
Aunque se trata de un evento extremadamente raro [37], algunos autores defienden la hipótesis
que los LMS podrían surgir de la transformación maligna de un leiomioma preexistente
(LM) [15,30,35,39,40]. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no presentan factores predisponentes.
como radioterapia previa en la pelvis (10 a 25%), uso de tamoxifeno (1 a 2%), síndromes genéticos (p. ej., retinoblastoma y
síndrome de LiFraumeni), estado posmenopáusico y
etnia (afroamericano) [41].
1 2
Tabla 1. Estadificación de LMS y ESS (FIGO y AJCC ).
Escenario Características Descripción

T1
I N0 Tumor limitado al útero (T1).
M0
T1a
IA N0 Tumor restringido al útero (menos de 5 cm) (T1a).
M0
T1b
BI N0 Tumor restringido al útero (más de 5 cm) (T1b).
M0
T2
II N0 Tumor que crece fuera del útero pero está restringido a la pelvis (T2).
M0
T3a
IIIA N0 Tumor que crece en un solo tejido ubicado en el abdomen (T3a).
M0
T3b
IIIB N0 Afectación de otros tejidos pélvicos extrauterinos, 2 o más sitios (T3b).
M0
T1T3 El tumor invade los tejidos abdominales (no sobresale del abdomen) pero no
IIIC N1 crecen hacia la vejiga o el recto (T1 a T3). El cáncer se ha extendido a la linfa cercana.
M0 nodos (N1).
T4
El tumor se diseminó al recto o a la vejiga urinaria (T4). Podría o no haberse extendido
IVA cualquier n
a los ganglios linfáticos cercanos (cualquier N).
M0
Cualquier T El tumor se diseminó a sitios distantes (pulmones, huesos o hígado) (M1). Puede que tenga o no
IVB cualquier n crecido en tejidos en la pelvis y/o abdomen (cualquier T) y podría o no tener
M1 diseminación a los ganglios linfáticos (cualquier N).
1 2 AJCC: conjunto americano
FIGO: Clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (2009).
Comité sobre el sistema de estadificación TNM del Cáncer (2018).
Clínicamente, el LMS se asocia con un mal pronóstico incluso cuando se diagnostica en el

etapas tempranas, lo que en consecuencia conduce a un aumento significativo de los casos asociados al cáncer de útero.
muertes [13,17,26,28,29]. La tasa de recurrencia de LMS alcanza el 5375%, incluso en las etapas iniciales.
de la enfermedad, con recurrencia locorregional o a distancia en los dos primeros años tras el
diagnóstico [ 7,14,26,28,42–46]. La esperanza de supervivencia global de LMS es de 2,6 años y la supervivencia
a los 2, 5 y 10 años son aproximadamente 57%, 24% y 12%, respectivamente [26,28,42,44]. El
las tasas de supervivencia de los pacientes con LMS disminuyen a medida que avanza la enfermedad; por lo tanto, para localizado
enfermedad (es decir, restringida al útero), las tasas de supervivencia estimadas son del 64%, para las regiones
enfermedad (que afecta a los tejidos cercanos y adyacentes, es decir, los ganglios linfáticos), las tasas de supervivencia son
36%, y para la enfermedad diseminada [44,47–50] o enfermedad metastásica (es decir, pulmones e hígado) el
la supervivencia es del 14% [51].
Los síntomas relacionados con el LMS se asocian con sangrado vaginal en el 56% de los casos, aumento de la masa
pélvica en el 54% de los casos y/o dolor pélvico en el 22% de los casos [14,15,17,37,39]. .
Normalmente, el 75% de los pacientes presentan una gran masa tumoral con un diámetro promedio de
10 cm en el momento del diagnóstico [14,17]. Aunque los LMS ocurren principalmente en mujeres
posmenopáusicas [52], tanto el receptor de progesterona (PR) como el receptor de estrógeno (ER) se
expresan en el 40% y el 70% de los casos, respectivamente [43,5256]. Una revisión reciente ha sugerido
que la terapia hormonal aplicada a LMS que expresa ER/PR es efectiva y presenta tolerancia y confiabilidad
favorables [57].
Existen métodos preoperatorios que permiten el diagnóstico diferencial de la enfermedad uterina
benigna y maligna. La resonancia magnética (MRI) sigue siendo la modalidad de imagen óptima para
caracterizar las masas pélvicas que se originan en el útero, pero distinguir LMS de LM sigue siendo un
desafío [17].
El análisis histopatológico LMS se caracteriza por la presencia de células fusiformes, con
núcleos rotos, vacuolización perinuclear y citoplasma eosinófilo dispuestos en fascículos que se
cruzan dentro de la muestra analizada. Al cumplir los criterios de Stanford, el LMS debe considerarse
intrínsecamente un tumor de alto grado [58]. La atipia celular puede variar de moderada a grave,
mientras que la atipia nuclear es siempre grave; a menudo se observan grandes áreas de necrosis
de células tumorales con índice mitótico variable y mitosis atípica [15,24,37,59,60]. Hay dos subtipos
poco comunes de LMS uterino: LMS mixoide y epitelioide. Estos presentan pleomorfismo nuclear
leve o focal y menor grado mitótico, en comparación con los LMS típicos.
Los errores de diagnóstico entre estos tipos de LMS y otros tumores del músculo liso suelen ser comunes
[61,62].
La coexpresión inmunohistoquímica de Desmin, hCaldesmon, actina del músculo liso (SMA) y HDAC8
puede ayudar con el diagnóstico de LMS [39,40,56,63–65]. También se han evaluado otros biomarcadores
potenciales, como PDGFRA, WT1, GNRHR, BCL2, ESR, PGR y LAMP2, para distinguir el LMS de otros
tumores, principalmente del LM [63]. Sin embargo, se utilizan de forma rutinaria el índice de proliferación
celular (determinado por la expresión de la proteína Ki67), los niveles de expresión de proteínas de los
supresores de tumores p16 y p53 y la expresión de varias isoformas del CD44 (receptor de hialuronano)
[8,65]. . Además, algunos pacientes muestran cantidades elevadas de lactato deshidrogenasa (LDH) [12] y/
o niveles de CA125 [13], pero estos marcadores son bastante inespecíficos [17].
Más recientemente, el análisis del perfil de expresión genética ha permitido clasificar los LMS en dos
subtipos según su firma molecular. El subtipo I recapituló el LMS de bajo grado y se enriqueció con LMOD1,
SLMAP, MYLK y MYH11, todos ellos marcadores específicos del músculo liso. El subtipo II de LMS incluía
tumores con peor pronóstico y genes expresados asociados con el ciclo celular, la proliferación y la
tumorigénesis (CDK6, BMP1, MAPK13, PDGFRL y HOXA1) [66,67].
El tratamiento estándar de oro para LMS sigue siendo la escisión quirúrgica del tumor. Se
recomiendan la histerectomía total y la salpingooforectomía bilateral para los tumores en estadio
temprano [ 17,32,46–48,56,58,68]. La quimioterapia y radioterapia adyuvantes están indicadas para
evitar recurrencias o para la enfermedad en etapa temprana, pero su efectividad aún no está clara
[17,44,49,69] y no ofrecen una ventaja significativa para mejorar la supervivencia general [22,43,49 ,55,70,71]
Recientemente, nuevas quimioterapias, terapias dirigidas (pazopanib) e inmunoterapias (nivolumab o
pembrolizumab) parecen ser nuevos enfoques prometedores para tratar el LMS resistente a los
medicamentos [41].
1.2. Etiología, pronóstico y tratamiento de la ESS

La ESS es el segundo tipo más común de ecografía [72] y surge del estroma uterino.
Está compuesto por células del estroma endometrial que recuerdan al endometrio en fase proliferativa
[7,13,15,73]. Es predominantemente intramural y muestra tanto una invasión miometrial como una
permeación del espacio linfovascular miometrial [7]. Se desconoce la patogénesis de la ESS, pero la
exposición al tamoxifeno y algunas afecciones médicas (p. ej., síndrome de ovario poliquístico) pueden
contribuir a su desarrollo [73,74]. Aunque es un tumor raro, que representa menos del 1% de todos los
tumores uterinos, el ESS representa hasta el 25% de todos los sarcomas uterinos [58].
Los síntomas relacionados con el desarrollo y la progresión de la ESS incluyen sangrado uterino anormal
(alrededor del 90 % de las pacientes), agrandamiento del útero (70 % de los casos), dolor pélvico y dismenorrea.
Sin embargo, en el 25% de los casos los pacientes pueden ser asintomáticos [73,75].
La clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2020) para ESS se basa en
análisis tanto citogenéticos como moleculares (es decir, fusión o alteraciones genéticas [76]) donde los tumores
se dividen en nódulos del estroma endometrial benignos (ESN), de baja densidad. sarcoma del estroma
endometrial de grado alto (LGESS), sarcoma del estroma endometrial de alto grado (HGESS) y sarcomas
uterinos indiferenciados (UUS) (Tabla 2) [76–78]. Morfológicamente, la ESN se diferencia de la LGESS sólo por
la ausencia de invasión linfovascular e infiltración miometrial. LGESS suele ser positivo para CD10, ER y PR y
puede expresar actina, queratinas y calretinina [79], que difieren de los tumores HGESS que portan la fusión
YWAENUTM2 que no expresan estos marcadores. HGESS muestra una alta expresión de CyclinD1, cKIT y
BCOR, y cuando está presente la fusión ZC3H7BBCOR, también se observa CD10 y tinción variable para ER y
PR. Finalmente, la UUS exhibe invasión miometrial, pleomorfismo nuclear severo, alta actividad mitótica y/o
necrosis y pérdida de diferenciación. Este tumor, sin embargo, no muestra un perfil inmunohistoquímico específico,
sino que muestra una tinción difusa y atípica para CD10, así como patrones heterogéneos de tinción ER y PR
[14,80].
HGESS y UUS pueden ser difíciles de diferenciar desde el punto de vista diagnóstico del LMS, ya que este
último puede imitar tanto a ESS como a UUS. En este caso, los marcadores inmunohistoquímicos y las
características morfológicas pueden resultar útiles, pero no precisos. La ubicación del tumor también puede
proporcionar información importante porque el LMS está relacionado exclusivamente con el MM, mientras que el
UUS también puede afectar al endometrio. Además, los ESS también se diagnostican sólo después de la cirugía,
pero a diferencia de los LMS, presentan un curso indolente con recaídas que ocurren hasta 20 años después del diagnóstico
En general, los pacientes con ESS tienen una mejor esperanza de vida que otros sarcomas. Sus tasas de
supervivencia a cinco años son superiores al 80%. Para los estadios I y II de la enfermedad, la supervivencia a
cinco años es aproximadamente del 90%, mientras que para los estadios III y IV (es decir, enfermedad avanzada)
la tasa de supervivencia durante el mismo intervalo de tiempo se reduce significativamente, según el sistema de
estadios de la FIGO [75,82]. ].
Los protocolos de tratamiento se definen en función del grado y estadio del tumor en el momento del
diagnóstico. La histerectomía total con salpingooforectomía bilateral sigue siendo el tratamiento estándar para la
ESS y la linfadenectomía no parece mejorar las tasas de supervivencia general [83]. La radioterapia adyuvante y
la terapia hormonal aún no son opciones terapéuticas bien establecidas , aunque algunos estudios han demostrado
que los agentes hormonales pueden ser una alternativa al tratamiento del LGESS [82,84]. Por el contrario, HG
ESS generalmente se detecta en etapas avanzadas sin una terapia adyuvante eficaz disponible. En este caso,
puede resultar útil la inmunoterapia con transferencia de células T adoptivas, dirigida a proteínas de fusión
tumorales. Se ha demostrado que este enfoque es eficaz para inhibir las recurrencias tumorales en otros tipos de
cáncer, induciendo así células de memoria a largo plazo y la presencia persistente de estas células en la sangre
del paciente [85].
Tabla 2. Características moleculares de los tumores del estroma endometrial (EST).
Categoría EST Fusión/Alteración genética [72,86–101]

1
JAZF1SUZ12 [86,87]
Nódulo del estroma endometrial (ESN)
MEAF6PHF1 [86,87]
1
JAZF1SUZ12 [88]
JAZF1PHF1 [88]
MEAF6PHF1 [88]
EPC1PHF1 [89]
MBTD1EZHIP [89]
Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado JAZF1BCORL1 [89]
(LGESS) MAGED2PLAG1 [90]
MEAF6SUZ12 [91]
EPC2PHF1 [92]
BRD8PHF1 [72]
EPC1BCOR [72]
EPC1SUZ12 [72]
Tabla 2. Cont.
Categoría EST Fusión/Alteración genética [72,86–101]
YWHAENUTM2A/B [93] 1
Reordenamiento BCOR [94]
ZC3H7BBCOR [72,95]
Sarcoma del estroma endometrial de alto grado EPC1BCOR [96]
(HGESS) EPC1SUZ12 [96]
BCORITD [72]
LPPBCOR [72]
BRD8PHF1 [97]
JAZF1SUZ12 [97]
YWHAENUTM2 [97]
ZC3H7BBCOR [97]
Sarcoma uterino indiferenciado (SUU)
Reordenamiento YWHAE [97]
HMGARAD51B [98]
Deficiente en SMARCA4 [99]
RBPMSNTRK3 [100,101]
TPRNTRK1 [100,101]
LMNANTRK1 [100,101]
Sarcomas uterinos reordenados NTRK (HGESS) TPM3NTRK1 [100,101]
EML4NTRK3 [100,101]
STRNNTRK3 [100,101]
1 Alteraciones más comunes.
2. Mecanismos genéticos y epigenéticos en LMS y ESS
Los cambios genéticos están relacionados con alteraciones en las secuencias de ADN, mientras que las
modificaciones epigenéticas implican eventos reguladores específicos además de la codificación del ADN [102108].
Los eventos epigenéticos desempeñan un papel importante en varios procesos celulares normales, incluido el
desarrollo embrionario, la impronta genética y la inactivación del cromosoma X. Cuando se alteran, los
mecanismos epigenéticos pueden conducir a varias enfermedades, incluido el inicio y la progresión del cáncer
[106]. La desregulación epigenética afecta las funciones de los genes al alterar la expresión genética
principalmente mediante (1) metilación del ADN, (2) PTM y (3) silenciamiento de genes mediado por ARN
mediante ncRNA (p. ej., microRNA) (Figura 2) [102,109]. El principal interés clínico y científico de los eventos
epigenéticos reside en que son mecanismos reversibles [110,111].
2.1. Metilación del ADN La

metilación del ADN es el evento epigenético más estudiado y comprendido descrito hasta la fecha. La
metilación del ADN, que se encuentra en más del 70% del genoma humano, es crucial para la diferenciación
celular y el desarrollo normal [112]. Consiste en la adición de un radical metilo (CH3) al carbono 5 de los residuos
de citosina (5mC) en los dinucleótidos CpG [103,104,108114].
Se sabe que las ADN metiltransferasas (DNMT), enzimas responsables de la metilación del ADN, actúan en las
células cancerosas mediante hipometilación o hipermetilación de regiones CpG específicas en el ADN [114].
La hipometilación global del ADN o la pérdida de metilación se ha asociado con inestabilidad genómica, así
como con aneuploidía, pérdida de impronta, reactivación de elementos transponibles y retrovirus endógenos
(ERV) [108,113,115]. En el cáncer, la hipometilación suele ir seguida de hipermetilación de islas CpG localizadas
en las regiones promotoras y reguladoras de los genes diana, que permanecen sin metilar en las células normales
[109,115,116]. La hipermetilación de las regiones reguladoras conduce al silenciamiento transcripcional al
bloquear directamente la unión de los factores de transcripción a la región promotora, o mediante la unión de
proteínas con una alta afinidad por el ADN metilado que compite con los sitios de unión de los factores de
transcripción (Figura 3) [108,117] .
Las DNMT se encuentran comúnmente sobreexpresadas en tumores, lo que constituye

un objetivo atractivo para terapias específicas. La FDA ha aprobado “epidármacos” como la 5
azacitidina (5Aza), la 5aza2desoxicitidina (DAC) y la segunda generación de la desmetilación.
agente guadecitabina [116,118]. En LMS, Fischer et al. (2018) evaluaron el potencial terapéutico de los
análogos de nucleósidos 5Aza, DAC y guadecitabina, utilizando experimentos tanto in vitro como in
vivo. Sus resultados muestran que la guadecitabina es un inhibidor más eficaz tanto de la supervivencia
celular como de la formación de colonias in vitro. Además, los animales que recibieron este tratamiento
mostraron una disminución en la carga tumoral y una mayor supervivencia [116].
Figura 2. Representación gráfica de eventos epigenéticos potencialmente involucrados en el inicio y desarrollo

de los tumores, incluidos LMS y ESS uterinos. La biogénesis de los miARN comienza en el núcleo y termina
en el citoplasma. Este proceso incluye la participación de varias enzimas y complejos proteicos que regulan
la producción de moléculas maduras capaces de regular la expresión génica, tanto mediante la inducción de
la degradación del ARNm como mediante la represión traduccional. Asimismo, las alteraciones dinámicas de
las modificaciones de las histonas, incluidas la acetilación, la metilación y la fosforilación , modifican la
expresión génica, afectando así la replicación y reparación del ADN, la compactación de la cromatina y el
control del ciclo celular. Además, los lectores de modificación de histonas, como los BRD, pueden reconocer
histonas modificadas, alterando así la expresión genética y respondiendo a diferentes señales. La
desregulación de la maquinaria epigenética conduce a una transformación maligna de las células que culmina
en el desarrollo del cáncer. Creado con BioRender.com.
Nuestro grupo evaluó recientemente el impacto de la inhibición de DNMT en la vía de señalización

de Hedgehog (HH) con 5 Azadc, en células LMS uterinas. Observamos una reducción en el ARNm de
GLI1 y en las proteínas SMO y GLI1 en respuesta al tratamiento. Además, la translocación nuclear de
GLI1 y GLI2 también disminuyó, mientras que la translocación nuclear de GLI3 aumentó. Nuestros
datos mostraron que el inhibidor de DNMT, solo o en combinación con tratamiento farmacológico, fue
capaz de bloquear la vía HH y mostró un alto efecto inhibidor sobre el fenotipo de las células malignas
LMS [119].
El silenciamiento de MGMT debido a la hipermetilación de su promotor se ha observado
comúnmente en varias neoplasias malignas, incluidos los sarcomas uterinos [120,121]. La
metilación de la región promotora MGMT, que contribuye a la inestabilidad del genoma y sensibiliza las célu
a agentes alquilantes (como la temozolomida (TMZ)), se ha correlacionado con un mejor pronóstico

y como un factor potencial de respuesta a la predicción de la terapia basada en TMZ [121].
Figura 3. Representación esquemática del proceso de metilación del ADN en LMS y ESS durante el
desarrollo y la progresión del cáncer. Se agregan grupos metilo a la molécula de ADN y cambian su actividad.
Se ha demostrado que la hipermetilación del promotor silencia los genes supresores de tumores en las células cancerosas, lo
que provoca una desregulación del crecimiento celular o induce resistencia a las terapias contra el cáncer. La hipometilación
promueve la inestabilidad genómica provocando una segregación errónea de los cromosomas durante la división celular.
Creado con BioRender.com.
Los estudios globales de metilación del ADN también han encontrado patrones o firmas de
metilación que se han asociado con diferentes características del cáncer [122]. Braný et al. en
2019 observaron diferencias en los niveles de metilación entre muestras MM y LM en los genes
KLF4 y DLEC1. Se encontraron niveles más altos de metilación en LM en comparación con los
casos de LMS, lo que sugiere que la metilación de KLF4 y DLEC1 son biomarcadores potenciales
para distinguir LM de LMS [123].
Hasan et al. (2021) identificaron genes metilados diferencialmente y expresados
diferencialmente asociados con LMS. Entre los 77 genes hipermetilados, se observaron enzimas
modificadoras de la cromatina , incluidas KAT6A, KMT2A y EZH2, y proteínas de unión a
cromatina/ADN como CTNNB1, PBX3, SATB1, MEIS y COMMD1BMI1. Los hallazgos indican
la posible implicación de la modulación de la cromatina en la regulación de la metilación del ADN
de estos genes [124].
Una mayor respuesta al daño del ADN e hipometilación del receptor de estrógeno 1 (ESR1)
Se observaron genes diana al comparar el LMS uterino con el extrauterino [13].
El silenciamiento de genes mediante metilación puede ocurrir con tanta frecuencia como
mutaciones o deleciones, lo que lleva a un silenciamiento aberrante de genes supresores de
tumores [125]. En un modelo experimental LMS, la falta de función BRCA1 se asoció con el
inicio y desarrollo del tumor. Esta expresión de proteínas se investigó a continuación en muestras
humanas y se asoció una pérdida del 29% con la metilación del promotor [126]. También se ha
descrito la metilación en el gen CDKN2A, utilizando muestras de LMS uterino con un componente
rabdomiosarcomatoso [127]. Los autores identificaron alelos metilados y no metilados, originados
principalmente en el componente del músculo liso. Además, la pérdida de heterocigosidad en el
El componente rabdomiosarcomatoso se ha descrito exclusivamente en las células que expresan p16 y p14
[127].
La agrupación jerárquica basada en la hipermetilación de ALX1, CBLN1, CORIN, DUSP6, FOXP1, GATA2,
IGLON5, NPTX2, NTRK2, STEAP4, PART1 y PRL permitió la diferenciación entre varios tumores uterinos con
hasta un 70% de precisión [128,129]. Los grupos de distintos patrones de metilación del ADN también han sido
útiles para distinguir tipos de tumores independientemente del número de sitios CpG. Así, LM y LMS se
separaron en dos grupos diferentes cada uno, mientras que las muestras de ESS (LG y HGESS) se agruparon
en dos subtipos con perfiles específicos. El grupo HGESS incluía tumores reordenados YWHAE y BCOR,
distintos de LGESS y LMS [128,129]. Aunque LMS y HGESS son morfológicamente similares, los resultados
muestran que el perfil de metilación del ADN puede ser útil para discriminar estos tumores estrechamente
relacionados [128].
La metilación del ADN desempeña un papel clave en la regulación de la expresión génica, induciendo
cambios funcionales en genes clave que regulan la homeostasis endometrial [113]. Li et al. (2017) demostraron
que el promotor KLF4 estaba hipermetilado en la ESS. También encontraron que PCDHGC5 estaba altamente
metilado en las muestras de ESS en comparación con el carcinoma endometrioide y seroso endometrial. Los
sFRP 15 son supresores de tumores que regulan negativamente la señalización de Wnt/βcatenina [130133].
La constante hipermetilación del promotor y la posterior supresión de la expresión genética se describieron en
ESN, LGESS y UUS.
Aunque no se comprende completamente el verdadero papel de los patrones de metilación
del ADN en el inicio y la progresión de LMS y ESS, la metilación del ADN en células del estroma
endometrial normal ha sido útil para identificar firmas que indican cambios durante la decidualización
o las transformaciones celulares [134137]. Ciertamente son necesarios más estudios para
determinar el perfil de metilación preciso en tumores mesenquimales puros para permitir la
caracterización y diferenciación de estos tumores, así como para establecer nuevas opciones terapéuticas.
2.2. Remodelación de la
cromatina La cromatina está compuesta de moléculas de ADN estrechamente enrolladas alrededor de
proteínas llamadas histonas. Este grado de condensación de la estructura está directamente asociado con una
mayor o menor síntesis de ARN, siendo una mayor condensación (mayor cierre de cromatina) el estado de
mayor represión transcripcional [138]. La unidad básica de la cromatina, llamada nucleosoma, está constituida
por dos copias de cada histona central (H2A, H2B, H3 y H4) envueltas por moléculas de ADN [139]. La regulación
de la cromatina se produce a través de PTM de histonas centrales y puede implicar fosforilación, acetilación,
metilación, ubiquitinación, SUMOilación y GlcNAcilación [139].
Actualmente, los dos mecanismos de regulación de la cromatina más estudiados y mejor comprendidos
son la acetilación y la metilación de las histonas. Dichos eventos están regulados por proteínas muy
especializadas llamadas escritores, borradores y lectores, que agregan, eliminan o reconocen respectivamente
estos PTM [110112, 140142]. En el grupo de escritores se incluyen las histonas acetiltransferasas (HAT), las
ADN metiltransferasas (DNMT), las histonas lisina metiltransferasas (HKMT) y las histonas metiltransferasas
(HMT). El grupo de los borradores incluye histona desacetilasa (HDAC) e histona desmetilasa (HDM), diez once
translocaciones (TET) e histona lisina desmetilasa (HKDM). En el grupo de lectores se encuentran los dominios
de unión a metilCpG (MBD) y los bromodominios [143].
Las modificaciones de las histonas afectan la estructura de la cromatina y proporcionan sitios de unión
para varios factores transcripcionales. Su modificación tiene una influencia directa sobre la expresión génica, la
replicación y reparación del ADN, la compactación de la cromatina y el control del ciclo celular. Por tanto, la
pérdida de regulación de las modificaciones de las histonas puede provocar la patogénesis del cáncer y varios
defectos del desarrollo (Figura 4) [143].
Los residuos de lisina de las histonas H3 y H4 son objeto de metilación mediante enzimas específicas del
sitio, lo que culmina en la activación o represión de la expresión génica. [144]. Este mecanismo molecular es el
único capaz de originar tres niveles de metilación: me1 (mono), me2 (di) y me3 (trimetilación). Las metilaciones
de lisina pueden conducir tanto a la activación como a la represión transcripcional, dependiendo de la ubicación
del residuo de lisina [143].
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Figura 4. Proceso de remodelación de cromatina en LMS y ESS. La remodelación de la cromatina es un mecanismo importante
de regulación de la expresión genética. En la acetilación de histonas inducida por HAT, la cromatina condensada se transforma
en una estructura más relajada (eucromatina) que se asocia con mayores niveles de transcripción genética, mientras que la
hipoacetilación de histonas inducida por la actividad HDAC se asocia con cromatina más condensada (heterocromatina),
induciendo genes. silenciar. La expresión alterada y las mutaciones de genes que codifican HDAC se han relacionado con el
desarrollo de tumores. Creado con BioRender.com.
En las células del estroma endometrial, la transición de un fenotipo proliferativo a uno decidual
se produce debido a la pérdida de la actividad metiltransferasa dependiente de EZH2, que forma
parte del proceso de remodelación de la cromatina [145]. El proceso de decidualización en esas
células regula negativamente EZH2, lo que resulta en niveles más bajos de H3K27me3 en la región
promotora de PRL e IGFBP1 (dos genes marcadores deciduales). La pérdida de H3K27me3, asociada
con el enriquecimiento por acetilación en el mismo residuo de lisina, indica la transición de una forma
de cromatina transcripcionalmente represiva a una permisiva [145].
Se sabe poco sobre el mecanismo subyacente específico de la acetilación o metilación de
histonas asociada con la patobiología del sarcoma "puro". Un estudio único disponible en la
literatura describe la expresión mejorada de la ácido graso sintasa (FASN) que induce la
proliferación, migración e invasión celular en células transfectadas de LMS uterino. Se ha
observado que FASN promueve H3K9me3 y H3K27ac mediante alteración en la actividad de
trimetilación de HDAC, HDM, HMT y HAT. Por tanto, en las células LMS uterinas, la reprogramación
del epigenoma mediante remodelación de la cromatina parece inducir un fenotipo maligno superior [146].
Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) son represores transcripcionales bien caracterizados
que son esenciales para la regulación de procesos fisiológicos en varios organismos. Se sabe que
las proteínas PcG forman dos complejos distintos con actividades enzimáticas definidas: el complejo
represivo policomb 1 (PRC1), una histona ubiquitina ligasa relacionada con la compactación de la
cromatina; y PRC2, un HMT que media tanto en H3K27me3 como en la represión de genes diana
[147150]. En varios tipos de cáncer, la expresión y función de las proteínas PcG a menudo se
encuentran desreguladas [148,151153], y sus deleciones dirigidas generalmente inducen fenotipos
letales [153].
El núcleo catalítico de PRC1 tiene dos ligasas de ubiquitina E3 relacionadas, el RING1
(RING1A) o el RNF2 (RING1B) que catalizan la ubiquitinación y el BMI1 (oncogén del dedo anular
de Polycomb), y uno de los seis ortólogos de PCGF. Este último constituye una variante PRC1
que contiene BCOR y KDM2B [154157]. Translocaciones o reordenamientos cromosómicos, que involucran
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Las proteínas de fusión también se han implicado en los mecanismos de las PRC. Fusiones como
KDM2BCREBBP [158], ZC3H7BCOR [79,155,156,159,160], JAZF1BCORL1 [79,91,161], EPC1
BCOR [72,95], LPPBCOR [72] y duplicaciones internas en tándem de BCOR (BCORITD ) se
encuentran con frecuencia en ESS y recientemente también se han encontrado en muestras de LMS [80,160,16
Además, la fusión de genes como MBTD1CXorf67 [79,91,151,164], MBTD1EZHIP [90] y MBTD1
PHF1 en ESS se encuentran como productos de la proteína asociada a PRC1 [152].
PRC2 tiene en sus subunidades centrales EZH2 (o su homólogo EZH1), EED, SUZ12 y RbAp46
(o 48). EZH1 y EZH2 son responsables de la generación H3K27me3. EED se une a H3K27me3,
mejorando la actividad catalítica de EZH2, mientras que SUZ12 es esencial para la actividad de PRC2
y bAp46/48 actúa como chaperona. La trimetilación de H3K27 conduce a la supresión de varios genes
relevantes, incluidos los supresores de tumores [165].
Hay dos proteínas PcG bien caracterizadas, BMI1 y EZH2, que son necesarias para la regulación
de la actividad de la PRC, pero también se sabe que muestran funciones oncogénicas en varios
cánceres. BMI1 fue la primera proteína PcG identificada que se describió como un protooncogén, y
aunque no existen estudios específicos sobre el papel de BMI1 en el LMS uterino [157,166]. Gao et
al. (2021) describieron una subpoblación de células CD133 derivada de SKUT1 (células uterinas
LMS) con niveles mejorados de esta proteína. Los autores encontraron que el BMI1, entre otros
marcadores relacionados con las CSC (células madre cancerosas), estaba regulado positivamente en
las células CD133+ en comparación con la población de células negativas [167].
Zhang et al. (2018) investigaron las expresiones genéticas y proteicas de las cuatro subunidades PRC2
(EZH2, SUZ12, EED y RbAp46) en muestras de LMS uterino y extrauterino. Los autores observaron un 91 %
de sensibilidad y un 100 % de especificidad para la tinción positiva de EZH2 en LMS bien diferenciados, lo
que sugiere que esta expresión es un marcador específico para este tumor.
Además, el aumento de la expresión de EZH2 se correlacionó inversamente con las expresiones de
SUZ12 y EED, lo que llevó a la supresión de PRC2 y a la disminución de H3K27me3 [168].
Los reordenamientos cromosómicos en genes pertenecientes al complejo PRC2, o en proteínas
que interactúan con ellos, se han descrito previamente en la ESS [131]. JAZF1SUZ12 (anteriormente
denominado JAZF1JJAZ1) se ha informado con frecuencia como la característica más común de
ESS [131,164,169–172]. Además, varias otras modificaciones como EPC1PHF1 [158,172,173],
MEAF6PHF1 [87,161,162,170], EPC1ZUZ12 [72,95], MEAF6 SUZ12 [91,174], BRD8PHF1 [169],
JAZF1PHF1 [88,158] y YWHAENUTM2A/B (anteriormente conocido como FAM22A/B) [79,132,175]
también han sido reportados. Panagopoulos et al. en 2012 observaron que la reordenación de genes
implicados en la acetilación y metilación puede estar asociada con la patogénesis de la ESS. LGESS
que alberga el gen de fusión EPC1PHF1 tiene niveles reducidos de H3K27me3 y un aumento
concomitante de H3K36me3 [176]. PHF1 actúa en la proliferación celular mediante la modulación de
la metilación de la histona H3 [171].
EZH2 puede interactuar con HDAC1 y HDAC2, a través de la proteína EED, lo que sugiere que la
represión transcripcional por el complejo PRC2 puede estar mediada por HDAC [177].
Estas enzimas actúan en el control de la acetilación de los factores de transcripción [178], y su
clasificación (Clase I, IIa, IIb, III y IV) se basa en su actividad, similitud estructural, localización
subcelular y patrones de expresión [179]. . En pacientes con LMS, la expresión fuerte de las HDAC 1,
2, 3, 4, 6 y 8 se asoció con un pronóstico desfavorable, mientras que las expresiones débiles de las
HDAC 5, 7 o 9, junto con la expresión de p53, se asociaron con una supervivencia libre de enfermedad
favorable. (DFS). Las HDAC 5, 7 y 9 se asociaron con mejores resultados de supervivencia, mientras
que la expresión de HDAC5 fue un predictor independiente de SSE en tumores de subtipo epitelioides
[180]. El análisis in vitro utilizando líneas celulares SKUT1, SKLMS1, MESSA y DMR demostró
que la transcripción de HDAC9 (Clase IIa) está bajo control directo de MEF2D, y este eje sostiene la
proliferación y supervivencia celular a través de la represión de FAS . 177].
En ESS, se ha observado que la alta expresión de HDAC 1, 4, 6, 7 y 8 se asocia con una menor
SSE [181] , mientras que, en UUS, la recurrencia tumoral a distancia se asoció con una fuerte
expresión de HDAC6 [140,182].
El aumento de la actividad de HDAC que se observa a menudo en los cánceres justifica el número de
estudios actuales que investigan los inhibidores de HDAC como nuevos agentes terapéuticos [183,184]. Estos
estudios han mostrado resultados prometedores para el LMS metastásico [140,180,181,185]. En este contexto,
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El mocetinostat actúa activando genes supresores de tumores, restaurando su función normal y

reduciendo el crecimiento tumoral [140,180]. Su uso como terapia mono o combinatoria se ha
evaluado en LMS extrauterinos y uterinos metastásicos con resistencia a gemcitabina y se ha
descubierto que induce la regresión de tumores con quimiorresistencia adquirida. La romidepsina,
LBH589, belinostat, SAHA y valproato (otros inhibidores de HDAC) han mostrado buenos resultados
solos o en combinación con decitabina [180,186].
Se probó la terapia combinada con SAHA, LY294002 (inhibidor de PI3K) y rapamicina (inhibidor
de mTOR) en cultivos de células ESS [186]. Los resultados muestran que SAHA combinada con
LY294002 o rapamicina, o ambas, reduce específicamente los niveles de fosfop70S6K y 4EBP1,
inhibiendo la proliferación de células tumorales [186,187]. Se ha informado de una fuerte reducción
de los niveles de mTOR y fosfomTOR después del tratamiento con SAHA o rapamicina, dirigidos a
fosfoS6rp, en células ESS [188]. Fröhlich et al. (2014) mostraron el beneficio del tratamiento SAHA
asociado con TRAIL/Apo2L en dos líneas celulares estadounidenses [189].
Otro estudio evaluó los efectos de la terapia combinada con ácido valproico (VPA, un inhibidor
débil de la histona desacetilasa), bevacizumab (mAb contra VEGF), gemcitabina y docetaxel, para
sarcomas de tejidos blandos metastásicos o irresecables extrauterinos e intrauterinos [184].
Este estudio encontró una respuesta parcial en un caso de carcinosarcoma, dos LMS extrauterinos,
dos sarcomas pleomórficos indiferenciados y una paciente con LMS uterino. Esta combinación
farmacológica fue bien tolerada y en general segura, lo que demuestra que la combinación de
medicación tradicional y “epidármacos” puede representar realmente una nueva estrategia de
tratamiento para el sarcoma [184].
En los últimos años han surgido nuevas estrategias terapéuticas para tratar específicamente la
US, como la hipertermia regional, combinada con quimioterapia, radioterapia y/o inmunoterapia .
Pazopanib (un inhibidor de la tirosina quinasa de múltiples objetivos con efectos antiangiogénicos)
combinado con hipertermia ha demostrado efectos sinérgicos principalmente para la inhibición del
crecimiento de LMS, in vitro e in vivo [185]. Este enfoque induce la regulación negativa de HAT1 al
suprimir Clock que, a su vez, es responsable de la acetilación de H3 y H4 [190].
La fosforilación de histonas, que tiene lugar predominantemente, pero no exclusivamente, en
los residuos de serina, treonina y tirosina en las colas de las histonas [142], ha ganado considerable
atención, especialmente con respecto a la histona H3, debido a su estrecha asociación con la
condensación de cromosomas mitóticos en células de mamíferos . 191]. Un estudio preliminar que
evaluó el índice mitótico, basado en la fosforilación de H3 en LMS, encontró que la tinción positiva
con fosfohistona H3 (PHH3) es un marcador prometedor específico de mitosis para este tumor [192].
Las proteínas que contienen bromodominio (BRD), como "lectores" de la acetilación de la lisina, son
responsables de transducir las señales reguladoras transportadas por los residuos de lisina acetilada en varios
fenotipos biológicos [193]. Los BRD pueden ejercer una amplia variedad de funciones a través de múltiples
mecanismos reguladores de genes [194] y la desregulación de los BRD está implicada en muchas
enfermedades, incluido el cáncer [195197]. BRD9 es una subunidad recientemente identificada del complejo
del factor de barrera a la autointegración no canónico (ncBAF) y un miembro de la familia IV de bromodominios
[198]. Los estudios han demostrado que BRD9 desempeña un papel oncogénico en múltiples tipos de cáncer,
al regular el crecimiento de las células tumorales. Además, la conexión de BRD9 con la vía PI3K [199],
microARN [200] y STAT5 [201] está implicada en la progresión del cáncer. Se ha demostrado que BRD9 se
sobreexpresa de forma aberrante en los tejidos del LMS uterino, en comparación con el miometrio adyacente.
[202]. Además, la expresión de BRD9 estaba regulada positivamente en líneas celulares LMS uterinas en
comparación con líneas celulares LM benignas y de miometrio.
En particular, apuntar al BRD9 con un inhibidor químico específico (TP472) puede suprimir el
crecimiento de las células LMS, esculpir al mismo tiempo el transcriptoma de las células LMS
uterinas, alterar las vías importantes, reprogramar el epigenoma oncogénico e inducir la regulación
genética mediada por miARN. Estos estudios revelan que BRD9 constituye una vulnerabilidad
específica en el LMS maligno y que apuntar a los BRD extraterminales y sin bromodominio en el
LMS uterino puede proporcionar una estrategia novedosa y prometedora para el tratamiento de
pacientes con este cáncer uterino agresivo [202].
En resumen, las modificaciones de histonas se encuentran con frecuencia en los EE. UU., lo que
representa objetivos potenciales para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Varios estudios han demostrado
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Estrató que los inhibidores de HDAC podrían modular varias vías de señalización, activando o
inhibiendo numerosas cascadas que conducen a una respuesta antitumoral. Además, es probable
que la combinación con quimioterapia o terapias dirigidas fortalezca la actividad de los inhibidores de HDAC.
Sin embargo, todavía es necesario dilucidar más cómo se regulan las modificaciones de las
histonas , así como comprender el mecanismo de acción de sus inhibidores disponibles en LMS y
ESS. Esta información permitirá realizar ensayos clínicos más eficientes, lo que podría conducir a
una mejora en la respuesta de los pacientes al tratamiento y la supervivencia general [140].
2.3. ARN no codificante (ncRNA)

Se sabe que el ncRNA regula la expresión genética tanto a nivel transcripcional como postranscripcional.
Los ncRNA desempeñan un papel importante en los procesos epigenéticos, incluida la modulación de la
heterocromatina , la modificación de histonas, la metilación del ADN y el silenciamiento de genes (Figura 5) [108].
Estas moléculas se pueden dividir en ncRNA reguladores y de mantenimiento [110,203]. Los
ncRNA reguladores se clasifican según su tamaño en pequeños RNA no codificantes (sncRNA),
con aproximadamente 19200 nucleótidos (nt), y largos RNA no codificantes (lncRNA), con más de
200 nt [105,108,113,204,205]. Los sncRNA tienen una amplia gama de funciones estructurales y
funcionales en la regulación de la expresión génica, el empalme del ARN y la estructura de la
cromatina [206,207]. Los sncRNA incluyen cuatro categorías diferentes: (1) ARN de interferencia
pequeño (ARNip), (2) microARN (miARN), (3) ARN de interferencia PIWI (ARNpi, con
aproximadamente 1931 nt) y (4) ARN nucleolar pequeño ( snoRNA, con 60300 nt) [111,203]. Los
miARN y piARN son probablemente las categorías de sncRNA más estudiadas hasta la fecha, y
sus funciones están bien establecidas en la literatura [206]. Debido a las amplias funciones de los
miARN, principalmente a nivel postranscripcional, las disfunciones en su regulación se han asociado
con el desarrollo de varias enfermedades, incluido el cáncer [205,206,208].
Figura 5. Representación gráfica de la desregulación de los ncRNA en LMS y ESS. Los ncRNA se han
identificado como impulsores oncogénicos o supresores de tumores en el cáncer. Los LncRNA a menudo
afectan la expresión de sus genes diana al interactuar con los miRNA, que son los principales factores de
regulación postranscripcional . Algunos lncRNA actúan como esponjas, evitando así que los miRNA se unan a
sus mRNA diana. Como los lncRNA funcionan como señuelos para los miRNA, se permite la traducción del
mRNA de oncogén, iniciando la carcinogénesis de LMS y ESS. Creado con BioRender.com.
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Para comprender la compleja biología de los sarcomas, se han llevado a cabo numerosos estudios
correlativos y funcionales con el objetivo de integrar patrones de expresión génica y miARN [209]. Como se
mencionó anteriormente, el diagnóstico diferencial del LMS sigue siendo un desafío, y los estudios que se
centran en nuevos biomarcadores para ayudar a distinguir el LMS uterino del LM son extremadamente
importantes [210213]. Yokoi et al. (2019) demuestran la viabilidad de la detección de miARN séricos
circulantes como ensayo clínico preoperatorio para detectar ecografía. Identificaron dos firmas de miARN
(miR1246 y miR1915p) en LMS uterino (intervalo de confianza del 95% de 0,91 a 1,00) [214]. Dvorská et al.
(2019), y posteriormente, Wei et al. (2020) revisaron cómo las biopsias líquidas podrían aumentar la
comprensión general del comportamiento del LMS uterino y cómo su perfil molecular podría contribuir a una
discriminación más precisa del LM [210,211].
Comparando LMS, LM y MM, Anderson et al. (2014) encontraron 37 miARN expresados
diferencialmente en LMS uterino. La falta de miR10b en las muestras de LMS fue fundamental para el
crecimiento y la metástasis del tumor. De hecho, rescatar la expresión de miR10b en las líneas celulares
dio como resultado una inhibición prominente de la proliferación, migración e invasión celular y un aumento de la apo
De manera similar, la expresión estable de miR10b redujo significativamente el número y el tamaño de los
implantes tumorales in vivo al reducir la proliferación celular y aumentar la apoptosis [212].
Posteriormente, Schiavon et al. (2019) encontraron que la desregulación de la expresión de
miR148a3p, 27b3p, 1243p, 1835p y 135b5p se asoció con recaída tumoral, aumento de
metástasis y bajas tasas de supervivencia en pacientes con LMS uterino [213] . De Almeida et al.
(2017) evaluaron el perfil de expresión de miARN en líneas celulares de MM, LM y LMS. Trece
moléculas presentaron perfiles de expresión diferenciales en LM y LMS, en comparación con el
tejido normal (MM). Además, los autores observaron que miR13p, miR130b3p, miR1405p,
miR202, miR205 y miR75p presentaban patrones de expresión similares entre las líneas
celulares y las de 16 pacientes. muestras [215].
Zhang et al. (2014) demostraron que los miARN estaban significativamente desregulados entre
diferentes tipos de tumores del músculo liso uterino (USMT), incluido el LM ordinario, el leiomioma
mitóticamente activo (MALM), el leiomioma celular (CLM), el leiomioma atípico (ALM) y el tumor del músculo
liso uterino. de potencial maligno incierto (STUMP) y muestras LMS . El perfil de expresión de miARN mostró
que ALM y LMS compartían firmas similares (incluyendo miR34a5p, miR10b5p, miR215p, miR4903p,
miR26a5p y miR650). El análisis no supervisado dividió los tumores en tres grupos: LMS/ALM, LM/STUMP
y CLM/MM [216]. Se encontró que miR200c estaba significativamente regulado a la baja en LM, en
comparación con MM [217], actuando directamente en la regulación de ZEB1/2, VEGFA, FBLNS y TIMP2. A
continuación, los autores observaron una reducción significativa de miR200c en las células SKLMS1, en
comparación con las células LM aisladas, lo que indica que este miARN es un marcador importante para la
progresión de la LM y el riesgo de malignidad [4,218].
Hasta la fecha, la expresión diferencial (es decir, regulación positiva o negativa) de varios miARN se ha
correlacionado directamente con el pronóstico de los pacientes estadounidenses. En 2018, Dos Anjos et al.
analizaron el perfil de expresión de 84 miARN relacionados con el cáncer y asociaron sus firmas con los
datos clínicos y patológicos de los pacientes. En LMS, específicamente, los autores encontraron una
asociación entre la desregulación de miARN y una menor supervivencia específica del cáncer (CSS) y un
fenotipo tumoral agresivo. En muestras de ESS, las alteraciones en la regulación de los miARN se relacionaron
tanto con una CSS más baja como con metástasis [219].
Shi et al. (2009) encontraron una correlación inversa significativa entre los niveles endógenos de
HMGA2 y la expresión de let7 en LMS uterino. Su estudio reveló que la expresión ectópica de let7a inhibe la
proliferación de LMS por la represión de HMGA2, lo que sugiere que la pérdida de expresión de let7 puede
representar un factor de peor pronóstico [220]. Zavadil et al. (2010) identificaron la forma en que let7s es
responsable de la regulación directa de los genes PPP1R12B, STARD13, TRIB1, BTG2, HMGA2 e ITGB3
(implicados en la proliferación celular y la regulación de la matriz extracelular) en muestras de LM. [221]. De
Almeida et al. (2019), descubrieron que la disminución de la expresión de los miembros de la familia let7 se
correlacionaba directamente con un peor pronóstico, lo que afectaba tanto la supervivencia general (SG)
como las tasas de SSE de los pacientes con LMS [22].
La desregulación de algunos miARN también se ha correlacionado con la quimiorresistencia
adquirida en las neoplasias uterinas. Por ejemplo, la pérdida de expresión de miR34a y su liberación de
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Las células LMS a través de exosomas contribuyen indirectamente a la quimiorresistencia a la doxorrubicina del tumor.
Este mecanismo parece estar mediado por la sobreexpresión de MELK y el reclutamiento de
macrófagos M2 [216].
Aunque menos estudiados que otros ncRNA, se sabe que los lncRNA interactúan con ADN,
ARN o proteínas y desempeñan una función reguladora importante en varios procesos celulares
[208]. Los lncRNA son responsables de regular la transcripción en tres niveles diferentes:
pretranscripcional (remodelación de la cromatina), transcripcional y postranscripcional [ 203,222].
Se pueden encontrar algunas similitudes entre los lncRNA y los mRNA, incluido el tamaño, la
transcripción por RNA polII, la protección 5, el empalme de ARN y la cola poli (A)
(aproximadamente el 60% de todos los lncRNA) [223]. Los LncRNA se pueden estratificar en
cinco categorías: (1) intergénicos (presentes entre dos genes codificadores de proteínas), (2)
intrónicos (entre los intrones de un gen codificante de proteínas), (3) superpuestos (un gen
codificante se encuentra en el intrón de un lncRNA), (4) antisentido (el lncRNA se transcribe de
la cadena opuesta de un gen que codifica una proteína) y (5) lncRNA procesados (carece de un
marco de lectura abierto ORF) [208,224]. El lncRNA se puede expresar en distintas regiones
celulares y sus funciones están directamente relacionadas con su ubicación subcelular. Sin
embargo, estos reguladores epigenéticos pueden sufrir alteraciones moleculares que afecten a
su expresión y, en consecuencia, a su función fisiológica. La evidencia acumulada muestra que
varios lncRNA expresados diferencialmente están relacionados con el desarrollo, la progresión y la metásta
Desafortunadamente, en LMS y ESS uterinos, el papel molecular de los lncRNA y su regulación aún no está
claro. Sin embargo, Guo et al. (2014) realizaron un análisis de todo el genoma basado en microarrays de lncRNA,
incluidas 35 muestras compatibles con LM y MM. Los autores mostraron, por primera vez, el perfil de expresión
diferencial de los lncRNA entre estos tejidos. El patrón de expresión obtenido se asoció con la regulación negativa de
la vía de interacción citocinareceptor de citocina en LM grandes y con la regulación positiva de la vía del metabolismo
de los ácidos grasos en LM pequeños. Este estudio, aunque preliminar, arroja luz sobre estudios futuros que intentarán
dilucidar el papel de los lncRNA específicamente en los tumores mesenquimales uterinos [225].
3 Conclusiones
Los sarcomas uterinos puros constituyen el grupo de neoplasias malignas más frecuentemente diagnosticadas
en el cuerpo uterino. LMS y ESS son tumores distintos con una variedad de características similares a otras neoplasias
uterinas. La alta heterogeneidad y las variaciones morfológicas y moleculares plantean desafíos para la diferenciación
y el diagnóstico de subtipos. El origen de estos tumores aún no está claro, así como los mecanismos moleculares que
impulsan su comportamiento clínico y biológico. Sin embargo, se ha demostrado que los mecanismos genéticos y
epigenéticos influyen directa e indirectamente en la transformación maligna del USMT, pero la alta complejidad de
este grupo de tumores aún representa una barrera para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad. En esta
revisión, brindamos información sobre los estudios más recientes sobre eventos epigenéticos en LMS y ESS, y su
potencial como nuevos biomarcadores o para desarrollar nuevas modalidades terapéuticas para tratar estos tumores.
Contribuciones de los autores: revisión de la literatura BCdA y LGdA, recopilación de datos y preparación de manuscritos;
ASD, BCE, QY y AAH. revisión de manuscritos, soporte intelectual y técnico; Concepción de ideas de KCC, recopilación
de datos y preparación y revisión de manuscritos. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del
manuscrito.
Financiamiento: Esta investigación fue financiada por la Fundação De Amparo à Pesquisa do Estado Do São Paulo
(FAPESP 2019/011092) y la Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal De Nível Superior— Brasil (CAPES).
Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.
Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.
Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.
Agradecimientos: No aplica.
Biomedicinas 2022, 10, 2567 16 de 24
Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Características epigenéticas en el leiomiosarcoma uterino y

Editores Académicos: Milena Rizzo y

Recibido: 10 de agosto de 2022

Aceptado: 6 de octubre de 2022

Biomedicinas 2022, 10, 2567. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102567 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines

Biomedicinas 2022, 10, 2567 2 de 24

Figura 1. Incidencia estimada de tumores ginecológicos para 2022 según la ACS.

1.1. Etiología, pronóstico y tratamiento del LMS

Biomedicinas 2022, 10, 2567 3 de 24

Escenario Características Descripción

Clínicamente, el LMS se asocia con un mal pronóstico incluso cuando se diagnostica en el

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1.2. Etiología, pronóstico y tratamiento de la ESS

Biomedicinas 2022, 10, 2567 5 de 24

Tabla 2. Características moleculares de los tumores del estroma endometrial (EST).

Categoría EST Fusión/Alteración genética [72,86–101]

Biomedicinas 2022, 10, 2567 6 de 24

Categoría EST Fusión/Alteración genética [72,86–101]

2. Mecanismos genéticos y epigenéticos en LMS y ESS

2.1. Metilación del ADN La

Las DNMT se encuentran comúnmente sobreexpresadas en tumores, lo que constituye

Biomedicinas 2022, 10, 2567 7 de 24

Figura 2. Representación gráfica de eventos epigenéticos potencialmente involucrados en el inicio y desarrollo

Nuestro grupo evaluó recientemente el impacto de la inhibición de DNMT en la vía de señalización

Biomedicinas 2022, 10, 2567 8 de 24

a agentes alquilantes (como la temozolomida (TMZ)), se ha correlacionado con un mejor pronóstico

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El mocetinostat actúa activando genes supresores de tumores, restaurando su función normal y

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2.3. ARN no codificante (ncRNA)

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Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.

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Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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