Osteoporosis en Pacientes Con Tumores de Cabeza y Cuello

TESIS DOCTORAL
“OSTEOPOROSIS EN PACIENTES CON TUMORES DE

CABEZA Y CUELLO”
Departamento de Cirugía
Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla
Tesis presentada por

Raquel Hernández Sánchez
Para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugia
Sevilla , 2017
Introducción
Don JOSÉ FUENTES PRADERA, PROFESOR ASOCIADO DEL

DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA,
FACULTATIVO ESPECIALISTA DE AREA DE ONCOLOGÍA DEL HOSPITAL
UNIVERSITARIO VIRGEN DE VALME .
CERTIFICA:
Que el trabajo titulado “ Osteoporosis en pacientes con tumores

de cabeza y cuello “ realizado bajo mi dirección por la Licenciada en
Medicina y Cirugía Doña RAQUEL HERNÁNDEZ SÁNCHEZ , reúne las
condiciones exigidas por la Ley, y la calidad científica necesaria, para ser
defendida por el aspirante con el fin de optar al grado de Doctor en
Medicina y Cirugía.
Para que conste donde proceda, firmo en Sevilla a 15 de mayo de 2017
Fdo: Dr. José Fuentes Pradera
2
Introducción
Don JOSÉ LUIS MARENCO DE LA FUENTE, PROFESOR ASOCIADO,

DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA,
JEFE DEL SERVICIO DE REUMATOLOGIA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO
VIRGEN DE VALME.
CERTIFICA:

de cabeza y cuello “ realizado bajo mi dirección por la Licenciado en
condiciones exigidas por la Ley, y la calidad científica necesaria, para ser
Fdo: Dr. José Luis Marenco de la Fuente
3
Introducción
Don ANTONIO ORDOÑEZ FERNÁNDEZ, CATEDRÁTICO DE CIRUGÍA DE

LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA, JEFE CLÍNICO DE CIRUGÍA CARDIACA,
DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCIO.
CERTIFICA:

de cabeza y cuello “ realizado bajo mi dirección por la Licenciada en
condiciones exigiidas por la Ley, y la calidad científica necesaria, para ser
Fdo: Dr. Antonio Ordóñez Fernández
4
Introducción
Dedicatoria:
A mi padre, mi maestro, buen profesor y

mejor persona. Gracias por todo lo que me enseñaste, por inculcarme
las ganas por aprender y mejorar, por tu cariño y por tu entrega
incondicional.
5
Introducción
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo no habría sido posible sin la colaboración y apoyo de

un amplio número de personas a las que deseo expresar mi
agradecimiento.
A mis directores José Fuentes Pradera , José Luis Marenco de la

Fuente, y al Dr. Antonio Ordoñez Fernández . Gracias por vuestra ayuda
y apoyo intelectual.
A Carmen Almeida, por sus consejos y realización del estudio

estadístico.
A mis compañeros de la UGC de Reumatología del Hospital

Universitario de Valme, por su apoyo.
A mi familia, por su comprensión, pese a todas las horas que les

he robado y por su apoyo durante la realización del trabajo.
6
Introducción
GLOSARIO
7
Introducción
ABREVIATURAS
CTIBL Cancer treatment induced bone loss.
CL Columna lumbar
CF Cuello de fémur
DE Desviación estándar
DMO Densitometría ósea
DXA Densitometría dual de doble energía
EFGR Receptor del factor de crecimiento epidérmico
Fx Fractura
GC Glucocorticoides
HPV Virus del papiloma humano
IL Interleuquina
IMC Índice de masa corporal
NOF National Osteoporosis Foundation
OP OSTEOPOROSIS
PTH Hormona paratiroidea

Introducción
QT Quimioterapia
RANKL Receptor del activador de las NK-Kappa β ligando
RT Radioterapia
SERMs Fármacos moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos.
TTCC Tumores de cabeza y cuello
URO Unidad de remodelado óseo.
Vit D Vitamina D
9
Introducción
Tabla de contenido
INTRODUCCION ............................................................................................ 13
Introducción sobre los tumores de Cabeza y cuello ............................. 14
Epidemiologia y Factores de riesgo ........................................................................ 14
Patologia .......................................................................................................................... 15
Localización anatómica .............................................................................................. 16
Clínica ............................................................................................................................... 18
Historia natural ............................................................................................................. 19
Diagnóstico y estadificación ..................................................................................... 19
Tratamiento .................................................................................................................... 20
Osteoporosis ...................................................................................................... 25
Definicion de Osteoporosis ....................................................................................... 25
Fisiopatología de la Osteoporosis ........................................................................... 27
Epidemiología ................................................................................................................ 30
Manifestaciones clínicas ............................................................................................ 33
Factores de riesgo de fractura ................................................................................. 36
Osteoporosis del varón .................................................................................. 51
Introducción ................................................................................................................... 51
Prevalencia ..................................................................................................................... 51
Etiología ........................................................................................................................... 52
Diagnóstico ..................................................................................................................... 53
Tratamiento .................................................................................................................... 53
OP y Cáncer ......................................................................................................... 56
Introducción ................................................................................................................... 56
Fisiopatologia ................................................................................................................. 56
Osteoporosis inducida por el tratamiento del cáncer ..................................... 57
Cáncer de mama ........................................................................................................... 58
Cáncer de próstata ....................................................................................................... 59
Otros tumores ............................................................................................................... 59
Diagnóstico ..................................................................................................................... 60
Tratamiento .................................................................................................................... 61
HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS ....................................................... 63
Justificación ........................................................................................................ 63
Hipótesis .............................................................................................................. 63
Objetivos ............................................................................................................. 64
Objetivo principal ......................................................................................................... 64
10
Introducción
Objetivos secundarios ................................................................................................. 64

Diseño................................................................................................................... 65
Pacientes ............................................................................................................. 65
Criterios de selección .................................................................................................. 65
Criterios de exclusión .................................................................................................. 66
Material y métodos .......................................................................................... 67
Recogida de datos............................................................................................. 67
Mediciones y variables ................................................................................... 68
Variable principal. ........................................................................................................ 68
Variables secundarias ................................................................................................. 69
Variables descriptivas ................................................................................................. 72
Plan de análisis ................................................................................................. 75
Tamaño muestral.......................................................................................................... 75
Análisis estadístico ....................................................................................................... 76
Flujo del estudio............................................................................................................ 77
Aplicabilidad y utilidad práctica de los resultados previsibles en el área de
salud .................................................................................................................................. 77
Aspectos éticos.............................................................................................................. 77
RESULTADOS ................................................................................................. 79
Características basales....................................................................................... 79
Características relacionadas con el tumor: .................................................. 82
Resultados de determinación de la DMO ....................................................... 85
DISCUSION ..................................................................................................... 90
FORTALEZAS Y LIMITACIONES DEL ESTUDIO.......................................... 102
CONCLUSIONES ........................................................................................... 104
ANEXOS ........................................................................................................ 105
ANEXO I Estadiaje general de los tumores de cabeza y cuello. TNM .. 106
ANEXO II Consentimiento informado. ....................................................... 107
ANEXO III FRAX Cálculo del riesgo de fractura. ....................................... 108
ANEXO IV Indice de Karnofsky .................................................................... 109
ANEXO V Toxicidades del tratamiento ...................................................... 111
ANEXO VI Respuesta al tratamiento oncologico ...................................... 113
ANEXO VIII Algoritmo de diagnóstico precoz ........................................... 115
BIBLIOGRAFIA.............................................................................................. 117
11
Introducción
12
Introducción
INTRODUCCION
El proyecto de esta tesis doctoral surge del diagnóstico de una

fractura vertebral, en dos pacientes con diagnóstico reciente de un
tumor de cabeza y cuello, una de ellas complicada con compromiso
neurológico. Tras un despistaje inicial de fractura secundaria en el
contexto de la patología tumoral, en ambos casos el diagnóstico final fue
de fractura vertebral de naturaleza osteoporótica.
En la actualidad , disponemos de medidas de screening validadas

para la osteporosis, junto con tratamientos en prevención primaria y
secundaria .
No disponemos de datos publicados, sobre si en los tumores de

cabeza y cuello, se produce un incremento en la pérdida de masa ósea,
lo que condicionaría además de una mayor frecuencia de osteoporosis,
un aumento de la presencia de fracturas patológicas en el contexto de la
patología tumoral, en cuyo caso estaría indicado hacer un screening
inicial de osteoporosis.
13
Introducción
Introducción sobre los tumores de Cabeza y cuello
El cáncer de cabeza y cuello constituye un problema de salud de

primera línea, no solo por su elevada incidencia y prevalencia, sino por
la importancia de presentar factores etiológicos relacionados con los
hábitos de vida, potencialmente modificables, como son el alcohol y el
tabaco(1). Los tumores de cabeza y cuello (TTCC) son un grupo
heterogéneo de tumores malignos, localizados en cavidad oral, faringe,
laringe, cavidad nasal, senos paranasales y glándulas salivales, con
distintas histologías(2). De tal forma que los tratamientos van a variar en
función de de estas características.
Epidemiologia y Factores de riesgo
Existe una importante variedad geográfica de la incidencia de los

TTCC, reflejo de los hábitos de las distintas poblaciones. Entre los
hábitos tóxicos relacionados con esta patología, los más importantes por
su frecuencia y asociación son el tabaco y el alcohol. El número de casos
nuevos en Estados Unidos en el año 2006 fue de 40.600, representando
el 2,6% de todos los tumores (3).
14
Introducción
La Sociedad Española de Oncología radioterapeútica estima que

los TTCC constituyen aproximadamente el 5% de todos los tumores , con
una supervivencia global del 75% al año y del 42 % a los 5 años (4).
El tabaquismo es el principal factor de riesgo de estos tumores

(5). La exposición repetida de la mucosa aerodigestiva a los efectos
carcinogénicos del tabaco se relaciona con la aparición de carcinomas
epidermoides, fenómeno conocido como “cancerización por campos”
además de la predisposición genética individual a los efectos
carcinogenéticos del tabaco. El alcohol también se implica en la génesis
de estos tumores , teniendo un efecto sinérgico con el tabaco.
Un subgrupo de esta enfermedad, no presenta los factores de

riesgo clásicos ( tabaco y alcohol ) relacionándose con la infección por el
virus del papiloma humano (VPH) , serotipos 16 y 18 (6). La enfermedad
ligada a esta infección, afecta frecuentemente a la localización de
orofaringe, pacientes jóvenes, no fumadores ni bebedores (7) . En la
actualidad la infección por el VPH constituye una de las causas mas
frecuente de enfermedad de transmisión sexual en EEUU (8) .
Patologia
La gran mayoría de los TTCC son carcinomas epidermoides (90-

95%) en sus distintas variantes, incluyendo linfoepitelioma, carcinoma
verrucoso, carcinoma fusiforme y carcinoma indiferenciado. Linfomas y
15
Introducción
otros casos de lesiones benignas y malignas, completan el espectro

anatomopatológico de estas neoplasias (9).
Se clasifican en tumores bien diferenciados (>75% de

queratinización), moderadamente diferenciados (del 25-75 % de
queratinización ) e indiferenciados (< 25 % de queratinización ).
Los signos clínicos más frecuentes son la aparición de leucoplasia,

que se caracteriza por una hiperqueratosis y que se suele asociar a una
hiperplasia epitelial. En ausencia de cambios displásicos la probabilidad
de malignización es inferior al 5% (10).
La eritroplasia se caracteriza por un enrojecimiento parcheado

superficial de la mucosa, adyacente a zonas de mucosa sin alteraciones.
Se asocia hasta en un 40 % de los casos a displasia epitelial, carcinoma in
situ, o tumor invasivo (10).
Localización anatómica
Los TTCC incluyen una variedad de de cánceres, con distintas

localizaciones.
16
Introducción
Figura 1. Anatomía de cabeza y cuello (11). Tomado de Overview of the diagnosis

and staging of head and neck cancer - UpToDate
Los podemos dividir en :

1. Tumores de cavidad oral
a. Labios
b. Mucosa oral
c. Lengua anterior
d. Suelo de la boca
e. Paladar
2. Tumores de faringe
a. Nasofaringe
17
Introducción
b. Orofaringe
c. Hipofaringe
3. Tumores de laringe
a. Supraglóticos
b. Glóticos
c. Subglóticos
4. Tumores de cavidad nasal
a. Senos maxilares
b. Senos etmoidales
c. Senos esfenoidales
d. Seno frontal
5. Tumores de glándulas salivares mayores y menores.
Clínica
Las manifestaciones clínicas van a variar en función de la

localización del tumor (11).
§ En los de cavidad oral nos encontramos la presencia dolor bucal,

úlceras orales no cicatrizantes, alteración de la dentición,
disfagia, odinofagia, pérdida de peso , sangrado.
§ En el caso del cáncer de lengua puede aparecer como una lesión
infiltrante y/ o exofítica.
18
Introducción
§ En caso de tumores nasofaríngeos, la forma de presentación

más frecuente es en forma de tumoración a nivel del cuello
debido a la afectación metastásica ganglionar regional.
§ En tumores hipofaríngeos suelen estar asintomáticos hasta
etapas mas tardías.
§ En el cáncer de laringe los síntomas varían en función de la
ubicación.
§ La ronquera persistente es el síntoma más habitual en los
tumores de glotis. Los supraglóticos suelen dar síntomas de foma
mas tardía y pueden presentarse en forma de un cuadro de
obstrucción respiratoria o un cuadro poliadenopático palpable.
Los tumores subglóticos primarios son raros.
Historia natural
Los TTCC son tumores de invasión locorregional, tanto al

diagnóstico como en la recidiva, siendo la diseminación a distancia
menos frecuente (12).
Diagnóstico y estadificación
El diagnóstico se basa en la exploración física, la fibroscopia ORL,

la biopsia y el TAC. La asociación “ American Joint Committee on
Cancer” clasifica el tumor primario (T) según la localización anatómica.
La clasificación de ganglios (N) y metástasis (M), es común para todos los
19
Introducción
TTCC, excepto los de nasofaringe (13). En la tabla 1 se recoge la

clasificación por estadíos.
Estadiaje TNM del cáncer de cabeza y cuello.
ESTADIO 0 Tis N0 M0
ESTADIO I T1 N0 MO
ESTADIO II T2 N0 M0
ESTADIO III T3 N1 M0
T1-T3 N0-N1 M0
ESTADIO IVA T4a N2 M0
T1-T4a N3 M0
ESTADIO IVB Cualquier T N3 M0
T4b Cualquier N M0
ESTADIO IVC Cualquier T Cualquier N M1
Tabla 1. Estadiaje Tumores de cabeza y cuello.
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad no metastásica se basa en la

optimización del control local, empleando cirugía y radioterapia (RT),
bien sola o con tratamientos radiosensibililzantes. El esquema de
radioterapia se puede plantear tanto adyuvante, tras la cirugía, en
función de factores de riesgo de la pieza quirúrgica o como tratamiento
local único, en protocolos de conservación de laringe o en tumores
irresecables (14).
20
Introducción
Quimiorradioterapia
La combinación de RT y cisplatino a dosis de 100 mg/m2 los días

1, 22 y 44 de la RT, es un estándar ampliamente utilizado durante los
últimos 15 años (15). Las bases de este esquema se establecieron en el
ensayo de Forastierre, que comparaba RT más cisplatino frente a
radioterapia (16). Dicho ensayo mostró un aumento del control local
para el brazo de la combinación con cisplatino. El problema es la
toxicidad ligada a este régimen, resultando frecuente la toxicidad grados
3 y 4 en forma de estomatitis, disfagia, odinofagia, náuseas y vómitos
(47, 43, 35 y 20% respectivamente). Solo un 70% completa las tres dosis
de radioterapia. Aun así es el esquema más utilizado en nuestro medio
(17).
Se ha estudiado la relación entre este fármaco antineoplásico y
la osteoporosis en otro tipo de tumores. Uno de sus posibles efectos a
largo plazo seria la aparición de osteoporosis en relación con el estado
de hipogonadismo que conlleva su uso. Existen pocos estudios en
relación con este efecto adverso (18).
Radioterapia y Cetuximab
Cetuximab es un anticuerpo IgG 1 monoclonal quimérico cuya

diana específica es el receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) . Las vías de señalización del EFGR tienen un papel fundamental
21
Introducción
en la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular, angiogénesis,

migración celular, y la invasión celular-metástasis(19). Cetuximab
bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR , lo que provoca la
inhibición de la función del receptor . Además induce la internalización
de EGFR lo que puede conllevar a una disminución de los receptores
disponibles en la superficie celular (down- regulation). Cetuximab
también tiene un papel sobre las células tumorales que expresan EGFR
(citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos ADCC)
(19).
En la búsqueda de esquemas eficaces pero menos tóxicos,

Bonner publicó su estudio en el que comparaba la RT con la
combinación de RT y cetuximab, en TTCC localmente avanzados (20) . Se
trataba de un estudio multinacional, con 424 pacientes, utilizando
cetuximab semanal a dosis de 250 mg/m2 semanal por 7 dosis tras una
dosis inicial de carga a 400 mg/m2, concomitante con la RT. El estudio
resultó positivo para supervivencia global, encontrando una diferencia
del 10%, con un Hazard ratio de 0.73 (95%IC 0-57-0.97). También
resultó superior el control local. En cuanto a las toxicidades, Bonner
concluyó que el uso de cetuximab no aportaba toxicidad a la RT sola. El
uso del fármaco ha mostrado una toxicidad en “pacientes reales”
significativamente mayor, con toxicidad dérmica y mucosa superior(21) .
Para los oncólogos, continúa siendo un problema asistencial el
hecho de que no exista un ensayo que compare directamente RT y
cisplatino frente a RT y cetuximab . Por lo que dado el mayor cuerpo de
22
Introducción
evidencia del cisplatino, continúa usándose más frecuentemente que

cetuximab (22).
Fraccionamientos alterados
El modo de administrar la RT ha sido estudiado extensamente

en los TTCC. Los esquemas con fraccionamientos alterados (hiper o
hipofraccionamiento) ofrecen mejor control y supervivencia global (23).
El hiperfraccionamiento (administrar la radioterapia en dos dosis
diarias) mejora los resultados comparado con los regímenes diarios
según los datos del metaanálisis de Bouhris (23). Estos resultados no se
han corroborado cuando se administran con cisplatino concomitante
(24). Por la dificultad técnica que implica, el coste y la falta de
disponibilidad, en nuestro medio se continúa usando mayoritariamente
el fraccionamiento estándar.
Quimioterapia neadyuvante
La administración de quimioterapia con docetaxel, cisplatino y 5-

fluoruracilo está indicada para el tratamiento de inducción de pacientes
con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado,
previo al tratamiento con RT, considerándose un tratamiento estándar
(25)(26). Docetaxel es un agente antineoplásico englobado en el grupo
de los taxanos. Actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los
microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización. Altera la red
23
Introducción
tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la

mitosis e interfase celular (19). La incorporación de los taxanos
aumenta la supervivencia global ( 42 versus 35 % a los 5 años, hazard
ratio [HR] 0.79, 95% IC 0.70-0.89) y la tasa de control local (44 versus 52
%, HR 0.79, 95% CI 0.66-0.94) (27).
Manejo multidisciplinar
La integración de estos protocolos de quimioterapia y RT,

potencialmente muy tóxicos, requieren la coordinación de equipos
multidisciplinares, optimizando el tratamiento de soporte. La valoración
nutricional basal y a lo largo del tratamiento es necesaria, y algunos
protocolos incluyen incluso la implantación de sondas nasogástricas de
alimentación profilácticas (28). El tratamiento del dolor, la mucositis y el
óptimo manejo de las enfermedades concomitantes forman parte
importante del esquema de tratamiento, para evitar retrasos en la
administración de la radioterapia, dato que está relacionado con una
peor supervivencia (29).Dentro de estas enfermedades concomitantes,
las enfermedades óseo metabólicas, en concreto la osteoporosis,
tambien constituyen un claro factor de riesgo relacionado con la
disminución de la calidad de vida y supervivencia en población general
(30).
24
Introducción
Osteoporosis
Definicion de Osteoporosis
La osteoporosis (OP) es una enfermedad ósea sistémica,

caracterizada por una disminución de la resistencia ósea, lo cual
predispone a un aumento del riesgo de fractura. La resistencia ósea,
engloba a su vez dos conceptos, por un lado la densidad ósea,
determinada por el pico de masa ósea, y la magnitud de su pérdida y
por otro lado la calidad del hueso que a su vez depende de la
microarquitectura ósea, el recambio óseo, la acumulación de
microlesiones y la mineralización(31).
Tanto la calidad como la cantidad de hueso puede determinarse

por histomorfometría ósea, pero es una técnica cruenta y no viable en la
práctica clínica (32) .
Definición densitométrica:
En 1994 la OMS utilizó el término “osteoporosis” para definir

una categoría densitométrica aplicable inicialmente a mujeres, pero
que posteriormente ha sido también validada en varones. Definen la
osteoporosis como aquellos pacientes con valor de Densidad mineral
ósea (DMO) por debajo de -2,5 Deviaciones estándar (DE) respecto a los
25
Introducción
valores de la población joven del mismo sexo ( T-score <-2,5 DE), y

osteoporosis establecida cuando al criterio anterior se le suma una o
más fracturas por fragilidad. Se considera osteopenia a los valores
densitométricos comprendidos entre una T –score de -1 DE y los
comprendidos por encima de -2,5 DE, (T-score entre -1y -2,5 DE), y
finalmente se consideran valores normales de DMO a los -1 DE ( T –
score >-1) (33). La puntuacion Z –score compara la DMO del paciente
con la DMO estimada para un adulto de la misma edad y sexo del
paciente (34) . Tabla 2.
Valoracion Valor de DMO

Normal T-score> -1 DE
Osteopenia T-score entre -1 y -2,5 DE
Osteoporosis T-score < -2,5 DE
Osteoporosis Cuando junto con las condiciones previas se
establecida asocia una o más fracturas por fragilidad.
Tabla 2. Criterios densitométricos de osteoporosis.
La definición densitométrica , tiene utilidad principalmente a la

hora de clasificar a los pacientes en la práctica clínica, y si bien, una baja
DMO es el principal factor de riesgo de fractura, no es el único, por lo
que su interpretación no debe realizarse de forma aislada sino con el
resto de factores de riesgo de osteoporosis y de fractura (35).
26
Introducción
La osteoporosis se produce por un desequilibrio entre la

formación y resorción ósea, en beneficio de esta última(36). El
desarrollo del hueso alcanza su máximo el denominado “pico de masa
ósea “ alrededor de los 20-25 años (37). El pico de masa ósea va a estar
influenciado por factores genéticos, raciales, y hormonales, así como de
agentes externos como son la actividad física y la nutrición (38) (39). Las
personas que no han alcanzado un adecuado pico de masa ósea tendrán
mayor riesgo de padecer osteoporosis en la edad adulta (40).
Fisiopatología de la Osteoporosis
El tejido óseo es una forma especializada de tejido conectivo

(41). Es un tejido dinámico que se encuentra en continua renovación
con el objeto de evitar la acumulación de microfracturas y adaptarse a
las necesidades mecánicas. Las principales propiedades del tejido óseo
son la resistencia y la rigidez y sus principales funciones las de sostén y
de forma secundaria una función metabólica (42) .
El tejido óseo está formado por distintos tipos de células, (dentro

de las cuales, juegan un papel primordial, los osteoblastos, osteocitos y
osteoclastos) y por matriz mineralizada (43).
27
Introducción
Remodelado óseo:
El proceso de renovación del hueso es lo que se denomina

“remodelado óseo” (RO) y es llevado a cabo en la unidad de remodelado
óseo (URO), formadas por un conjunto de células encargadas de destruir
pequeñas áreas de hueso, que posteriormente son sustituidas por hueso
nuevo. Con este remodelado óseo conseguimos sustituir un tejido óseo
deteriorado por otro nuevo, asegurándonos la disponibilidad de
minerales como el calcio y fósforo entre otros (44).
Se calcula, que el RO renueva anualmente un 3,5 % del hueso
cortical y alrededor de un 30 % del trabecular, gracias a la activación de
1,5-2 millones de URO (45).
En la osteoporosis se produce una alteración del equilibrio entre
la formación y la resorción ósea , a favor de esta última (46).
Un ciclo completo de remodelado óseo consta de las siguientes

fases (47):
• Fase de reposo o quiescente
• Fase de activación: la activación de una URO puede ocurrir ante
una microrrotura, tras el efecto de ciertas citoquinas por
inflamación local o debido a azar. En cualquier caso, sea cual sea
la causa, se produce la activación de los osteocitos que liberan
mediadores de membrana que actúan sobre las células
pluripotenciales y desencadenan el proceso de remodelado.
28
Introducción
• Fase de resorción ósea: en la que los osteoclastos actúan

acidificando el medio para disolver los cristales de hidroxiapatita
cálcica del hueso, y así favorecer la acción de las enzimas
proteolíticas como la catepsina K y las metaloproteinasas,
produciendo excavaciones en el hueso dando lugar a las
denominadas lagunas de Howship.
• Fase de formación: en esta etapa los osteoblastos se encargan de
sintetizar el componente orgánico de la matriz extracelular, u
osteoide
• Fase de mineralización: a los 10 días del inicio del depósito de
osteoide , comienza la mineralización del mismo con el depósito
de cristales de hidroxiapatita .
Figura 2. Fases del remodelado óseo. Tomado de Manual de enfermedades óseas 2º

edición (48).
Se denomina recambio óseo al volumen de hueso renovado por

unidad de tiempo, mientras que el balance óseo es la diferencia entre
29
Introducción
el volumen de hueso reabsorbido y el formado en cada unidad de

remodelado (49).
A partir de los 40 años, el balance óseo comienza a ser negativo,

de manera que se produce una pérdida de masa ósea al año estimada
entre 0,6 y 0,7 %. En los 5-10 años posteriores a la menopausia el
aumento en las unidades de remodelado óseo, unido al balance óseo
negativo hace que la pérdida de masa ósea aumente hasta un 3% anual
(49).
Epidemiología
Aunque la OP es una enfermedad muy frecuente, se desconoce

con exactitud la prevalencia de la enfermedad. En el estudio NAHNES,
realizado en 6000 varones de mas de 50 años en EEUU, se describió una
prevalencia de osteoporosis de cadera entre un 3,5 y un 7% (50)(51).
Estudios epidemiológicos en Norteamerica, estiman que el riesgo

de fractura a lo largo de la vida para un varón de 50 años es de un 6%
para fractura de cadera, de un 5 % para la fractura vertebral clínica y de
un 2,5% para fractura de muñeca. Por lo tanto uno de cada 5 varones de
50 años años de edad tendrá una fractura osteoporotica a lo largo de su
vida (52).
30
Introducción
El riesgo de fractura osteoporótica se incrementa a medida que

la masa ósea disminuye. Por cada descenso en una desviacion estándar
de la DMO se estima que el riesgo aumenta entre 1,5-3 veces (53).
En el registro EPISER llevado a cabo por la Sociedad Española de

Reumatología en el año 2000 se realizó una densitometría ósea
mediante absorciometría fotónica dual de rayos X en 2º falange del
dedo medio en mano no dominante a todos los sujetos que participaron
en el estudio, encontrando una prevalencia global de OP de 3,4% (2,6-
4,2) (54) .
En año 1997 Diaz Curiel publicó un estudio sobre prevalencia de

OP en España medida mediante DEXA de columna lumbar ( CL) y de
cuello de fémur (CF) estimando la prevalencia de OP por grupos de
edad y sexo con los siguientes resultados.
La prevalencia de OP en ambos sexos en CL es del 4,31% en el

grupo de 45 a 49 años; del 9,09% en el de 50 a 59 años; del 24,29% en el
de 60 a 69 años, y del 40,0% en el de 70 a 79 años, aumentando con la
edad. La prevalencia global fue del 11,12%, con un intervalo de
confianza (IC) del 95% del 9,4–12,8%. (Tabla 3)
31
Introducción
Edad
Sexo p value
Varón Mujer
Media SD n Media SD n
20-29 1,039 0,120 231 1,031 0,104 235 0,0873
30-39 1,021, 0,134 223 1,040 0,104 232 0,4794
40-49 1,010 0,143 214 1,001 0,123 231 0,0001
50-59 0,985 0,136 190 0,924 1,128 232 0,0001
60-69 0,992 1,070 164 0,844 0,123 210 0,0001
70-79 0,937 0,160 115 0,810 0,151 165 0,0001
2
Tabla 3 . Columna lumbar BMD (g/ cm ) : comparación entre sexos por grupos de edad
(55).
La prevalencia de OP en Cuello de fémur ( CF) es del 0,17% en el

grupo de 20 a 44 años; del 0.% a los 45 a 49 años; del 1,3% a los 50 a 59
años; 5,71% a los 60 a 69 años, y del 24,24% a los 70 a 79 años. ( tabla 4)
La prevalencia global es del 4,29% (IC del 95%, 3,2–5,4%). La

prevalencia de OP en mujeres mayores de 50 años fue del 22,8% en CL y
del 9,1% en CF. (56).
32
Introducción
Edad
Sexo p value
Varón Mujer
Media SD n Media SD n
20-29 0,927 0,124 231 0,840 0,104 235 0,0001

30-39 0,869 0,123 222 0,808 0,104 232 0,0001
40-49 0,855 0,115 213 0,806 0,123 230 0,0001
50-59 0,824 0,117 190 0,740 1,128 232 0,0001
60-69 0,791 0,122 164 0,694 0,123 210 0,0001
70-79 0,731 0,118 114 0,626 0,151 165 0,0001
2
Tabla 4 . Cuello de Fémur BMD (g/ cm ) : comparación entre sexos por grupos de
edad(55).
Manifestaciones clínicas
La osteoporosis es una enfermedad silente hasta el momento en

el que se produce la complicación de la misma, la fractura (57).
Las fracturas osteoporóticas son aquellas que se producen en

zonas de baja densidad mineral ósea, o bien las que se producen tras un
traumatismo de bajo impacto, siendo este el que tiene lugar tras una
caída desde tu propia altura(58). Las fracturas pueden aparecer en
algunos casos de forma espontánea, sin antecedente traumático. Son
complicaciones frecuentes, responsables de una importante carga tanto
33
Introducción
asistencial como económica, además de la pérdida de calidad de vida de

los pacientes(59)(55)(60).
Las fracturas que se asocian con mayor frecuencia a la

osteoporosis son las del extremo distal del radio, las vertebrales y las de
cadera (57).
Las fracturas de extremo distal de radio ocurren con mayor

frecuencia en mujeres perimenopaúsicas, estabilizándose
posteriormente, mientras que son poco frecuentes en el varón (61).
Las fracturas vertebrales son las más frecuentes. Se definen

como la pérdida igual o superior a 20 % de altura del cuerpo vertebral a
nivel anterior, medio o posterior, o bien una reducción absoluta de al
menos 4 mm o más a nivel de una misma vértebra (62). Son causa de un
dolor en ocasiones incapacitante, y que puede llegar a ocasionar una
importante limitación funcional. El curso del dolor suele ser agudo, con
una duración entre 2-3 semanas y ceder en el plazo de 3-4 meses en el
caso de fracturas no complicadas. Producen deformidades vertebrales,
siendo la más frecuente el aumento de la cifosis dorsal. Las
localizaciones más frecuentes son las dorsales bajas y lumbares altas
(63) .
Existen numerosos estudios en relación con la prevalencia de
estas fracturas ,aunque resulta difícil determinar la prevalencia exacta
ya que hasta un 25 % de los casos son asintomáticas (64).
34
Introducción
Otros de los problemas a la hora de evaluar la prevalencia de

fracturas vertebrales, es que al tratarse de estudios transversales , sobre
todo en el caso de los varones podemos encontrar con una alta
prevalencia en relación con fracturas antiguas por traumatismos o
esfuerzos por microtraumatismos repetidos.
Los datos del European Vertebral Osteoporosis Study (EVOS) nos

muestran que la prevalencia estandarizada de fractura verebral en
Europa es del 12,2 % para varones y del 12% en mujeres entre 50-79
años de edad (65)(66).
En el European Prospective Osteoportic study (EPOS) encuentran

que la incidencia de fracturas vertebrales en varones mayores de 50
años es de 5,7 a 6,8/1000 personas/año que es aproximadamente la
mitad de la prevalencia en mujeres (67). En ambos grupos la incidencia
de fracturas aumenta con la edad.
La fractura de cadera es la consencuencia mas grave de la

osteoporosis , ya que se asocia a ingresos hospitalarios junto con una
alta mortalidad y una marcada disminución de la calidad de vida (68).
Son más frecuentes también en la mujer, aunque aquí la ratio varón /
mujer es de 3/1 .
35
Introducción
La incidencia de fractura de cadera aumenta con la edad, sobre

todo a partir de los 60 años. De forma que alcanza un pico de máxima
frecuencia a los 80 años edad en la que se producen al menos la mitad
de las fracturas (69).
La prevención de la aparición de fracturas constituye una

prioridad en salud pública debido a la alta morbilidad y el gasto
económico que suponen(70)(71) .
Factores de riesgo de fractura
Existen numerosos factores asociados a un incremento del riesgo

de fractura. Las fracturas por fragilidad dependen de la conjunción de
distintos factores. Algunos de ellos se encuentran directamente
relacionados con la resistencia ósea, mientras que otros se encuentran
relacionados con la tendencia a las caídas. Entre los factores de riesgo
de fracturas, los dos que han demostrado mayor asociación con las
mismas son la edad y la baja DMO (72)(73). (Tabla 5, pág.50)
Edad:
A medida que la edad aumenta se produce un descenso de la

DMO, de forma que el riesgo de padecer una fractura aumenta con la
edad. En una primera fase, durante el crecimiento, se produce un
36
Introducción
aumento de la masa ósea hasta alcanzar “el pico de masa ósea” sobre
los 20-29 años. Posteriormente pasamos a una “fase de meseta” que
abarca desde la 3º hasta la 5º década en la que no se producen
importantes modificaciones, para finalizar con un lento descenso de la
masa ósea, que oscila entre el 12-14% hasta los 80 años, con una
pérdida acelerada en la 5º década en la mujer en relación con la
menopausia (74). A su vez es importante tener en cuenta que descensos
en la DMO tienen distinta repercusión clínica en función de la edad del
paciente , en pacientes de menor edad iguales descensos de la DMO se
relacionan con menor riesgo de fractura que en pacientes de mayor
edad. (75).
Baja densidad mineral ósea :
La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por la

presencia de una menor densidad mineral ósea, cuyo diagnóstico se
basa en la medida de la DMO(33). Una baja DMO constituye el factor de
riesgo de fractura más importante en los pacientes sin tratamiento (76).
Su evaluación cuantitativa se realiza de forma estandarizada mediante
la densitometría ósea. En la actualidad es la técnica diagnóstica de
elección en el estudio de la osteoporosis(77).
La densitometría ósea consiste en una técnica no invasiva que
nos ofrece una medición de la densidad mineral ósea en distintas
localizaciones del esqueleto óseo. Existen distintas técnicas disponibles,
pero la Absorciometria por rayos X con doble nivel de energia X, (DXA)
37
Introducción
es el procedimiento óptimo para estimar el riesgo de fractura (53) . Es

una técnica con buena precisión, baja exposición radiológica y que
permite la medición de la DMO tanto en el esqueleto axial como en el
periférico (78) .
De forma habitual se realiza a nivel lumbar, (L1-L4) y / femoral.

Es un técnica fiable y precisa, ( coeficiente de variación del 0,5-3% ; error
de exactitud :3-5%). Existe una asociación clara entre su disminución y
el aumento del riesgo de fracturas (77).
Los datos a valorar son :
1. Densidad mineral osea expresada en gramos / cm2 .
2. T-score : número de desviaciones estándar con respecto al valor
medio de la población de 20-39 años del mismo sexo.
La Z-score hace referencia al número de desviaciones estándar
con respecto al valor medio de la DMO en la población de la
misma edad y sexo.
Generalmente en estas mediciones se utilizan valores de

desviación estándar (DE) de la población de referencia, de manera que
por cada disminución de un DE de la DMO se produce una reducción del
12 % de la cantidad de hueso. La capacidad de predicción de fractura , es
para una disminución de una desviación estándar (DE) en columna
vertebral de 2,3 ;IC 95% = 1,9-2,8) para las fracturas vertebrales. En
Cuello femoral un descenso de una DE supone un RR de 2,6 (IC 95%
=2,0-3,5) para las fracturas de cadera.
38
Introducción
Una vez realizada hay que tener en cuenta posibles factores que
pueden influir en una correcta interpretación de los resultados. Es
fundamental una buena técnica, y la selección correcta de áreas de
interés (dependientes del técnico que realiza la prueba ) y otros factores
que dependen del paciente, como son las alteraciones anatómicas
provocadas por la presencia de calcificaciones vasculares, patología ósea
degenerativa, fracturas, escoliosis, y /o enfermedades óseas que cursen
con aumento de la densidad ósea como la osteopetrosis o la
enfermedad de Paget, o enfermedades malignas como puede ser el
linfoma o lesiones metastásicas (78) .
Otro aspecto a tener en cuenta es la posible inferencia con los

tejidos blandos. Los equipos DXA son los que ofrecen un mejor
rendimiento para un 10-60% de grasa corporal en el sector anatómico a
explorar, de manera que variaciones en ese rango , tanto por encima
como por debajo alteran los valores obtenidos, al modificar el valor
basal de referencia de los tejidos blandos adyacentes(79).
A nivel de columna lumbar, en condiciones normales, la DMO

aumenta en sentido descendente. De manera que una variación
exagerada de la medición en una vértebra en comparación con la
adyacente obliga a descartarla en la medición de la DMO ,asi como
establecer un diagnóstico diferencial oportuno . Valores muy bajos , con
metástasis líticas, hemangioma vertebral , fractura vertebral. Valores
39
Introducción
muy altos, con metástasis blásticas, enfermedad de Paget,

espondiloartrosis severa, etc.
Es recomendable la medición de la masa ósea en al menos dos

localizaciones, tomando como referencia el valor más bajo calculado
mediante DXA en columna lumbar , fémur total, o cuello de fémur (80).
Dado que las fracturas vertebrales y de cadera son las que determinan
una mayor morbilidad, en la práctica clínica se exploran la columna
lumbar y el tercio proximal del fémur.
En cuanto a las indicaciones de la realización de una DMO , el

cribado de la población general no ha demostrado ser coste-efectivo
(81). Existiendo gran variabilidad en cuanto a las indicaciones de la
DMO.
La Sociedad Española de reumatología (SER) recomienda realizar

una DMO basal en :
1. Mujeres con menopausia precoz y algun factor mayor de riesgo
de fractura.
2. Mujeres postmenopaúsicas y varones de mas de 50 años con
algún factor mayor de riesgo de fractura.
3. Antecedentes de fractura por fragilidad en mayores de 50 años.
4. Enfermedad subyacente, o tratamiento crónico con fármacos
que producen una pérdida de masa ósea (sobre todo
glucocorticoides)
40
Introducción
5. Mujeres con más de 65 años y varones con más de 70 años ,

alguna vez , sobre todo si lo solicitan.
6. Evaluación de tratamiento farmacológico.
7. En caso de utilizar FRAX , realizar DMO en mujeres de 65 años en
adelante y a las de menos edad que tengan al menos un factor
mayor de riesgo de fractura (82).
Para detectar cambios significativos en la DMO , con un intervalo

de confianza del 95%, estos deben ser como mínimo 2,8 veces el
coeficiente de variación ( cambio mínimo significativo ). En la práctica
clínica , resulta muy dificíl su aplicación , por lo que en su lugar se uliliza
otro concepto que es “la diferencia mínima detectable” que se establece
en un 2% ( cambio de la DMO lumbar ±0,05 g/cm2 , y en cuello de fémur
de 0,04 g/cm2 (83)(82).
Existen otras técnicas de medición de la DMO cuantitativas como

son:
1. Axiales:
a. la densitometría fotónica dual.
b. La tomografía axial cuantitativa.
c. La Tomografía axial computerizada de alta resolución.
2. Periféricas:
a. Densitometría radiológica monoenergética.
b. Densitometría fotónica simple,
41
Introducción
c. DXA periférica de calcáneo, radio y falanges.

d. Tomografía periférica cuantitativa.
e. Ultrasonidos cuantitativos.
f. Radiologia digital cuantitativa.
Estas técnicas, si bien son baratas de fácil manejo y mayor

rapidez, tienen como principal inconveniente que su precisión es baja
(84) .
Bajo peso:
La presencia de un índice de masa corporal bajo se considera uno

de los factores de riesgo más importantes tanto para osteoporosis como
para fractura osteoporótica (85). El tejido adiposo es una importante
fuente de estrógenos ya que en él se produce la conversión de
androstendiona en estrona. Además el tejido adiposo tiene un factor
protector en las caídas frente a las fracturas de cadera(86).
Tabaco :
El hábito tabáquico se ha relacionado con el descenso de la

densidad mineral ósea por un mecanismo doble. Por un lado tendría un
efecto tóxico directo sobre el hueso donde actuaría disminuyendo la
actividad osteoblástica. Por otro lado se asocia con otros factores que
favorecen la pérdida de masa ósea, como es una disminución de la
42
Introducción
absorción intestinal de calcio. Diversos estudios epidemiológicos han

objetivado una relación directa entre el consumo de cigarrillos y una
menor DMO y una mayor incidencia de fractura vertebral y de cadera ,
que además de ser más recurrentes cursarían con una recuperación
mas lenta(87). Existen datos contradictorios sobre esta relación. Un
metaanálisis llevado a cabo por el grupo de Kanis publicado en el año
2005, establece que el hábito tabáquico actual se asocia a un
incremento del riesgo de fractura osteoporótica comparado con los no
fumadores. Este incremento de riesgo es mayor para los hombres en
comparación con las mujeres, salvo en el caso de la fractura de cadera
en que se igualan (88). En otro estudio Egger et al . encuentran una
menor masa ósea a nivel lumbar en pacientes fumadores comparados
con los no fumadores de la misma edad (89).
Alcohol :
El consumo excesivo de alcohol constituye un factor de riesgo de

osteoporosis, como así demuestra entre otros su inclusión en la
herramienta de cálculo de riesgo de fractura FRAX ® (90).
Tiene un doble efecto sobre el hueso, un efecto directo inhibiendo la
acción de los osteoblastos, asociándose a una menor masa ósea. De
forma indirecta, el consumo de alcohol se asocia a otra serie de
enfermedades que a su vez se relacionan con alteraciones en el
metabolismo óseo, como pueden ser hepatopatías, desnutrición,
43
Introducción
hipogonadismo, déficit de vitaminas D y B, y un síndrome de

malabsorción. (91)
Antecedentes de fractura:
La presencia de fractura previa osteoporótica constituye uno de

los principales factores de riesgo para sufrir nuevas fracturas. Este
incremento del riesgo de padecer nuevas fracturas es independiente de
la masa ósea. Se estima que el antecedente de fractura previa supone
duplicar el riesgo de sufrir una nueva fractura por fragilidad. La
presencia de una o más fracturas vertebrales multiplica por cinco el
riesgo de presentar nuevas fracturas vertebrales en el periodo de un año
y también incrementa la probabilidad de sufrir una fractura de cadera.
(92)
Corticoides :
La osteoporosis inducida por la toma de glucocorticoides (GIO)

es la causa más frecuente de OP secundaria de forma global en hombres
y mujeres. La relación entre el uso de glucocorticoides y la pérdida de
masa ósea tiene lugar por un lado por el efecto en la reducción de la
formación ósea, ( disminuyen el numero y función de los osteoblastos) y
por otro lado por el aumento de la resorción(93). Los glucocorticoides
producen un aumento de la expresión de determinadas citoquinas ,
incluida el receptor del activador de las NK-Kappa β ligand (RANKL) que
44
Introducción
interviene en la diferenciación de los osteoclastos, siendo su efecto neto

el de un aumento de la resorción ósea. De forma secundaria, la toma de
glucocorticoides también induce ocasionalmente un hiperparatiroidismo
secundario que a su vez favorece el aumento de la resorción ósea(94)
(95). Figura 3.
Figura 3. Fisiopatología de la Osteoporosis inducida por glucocorticoides. Tomado de

Glucocorticoid-induced osteoporosis: 2013 update (96) .
Además la pérdida de masa ósea inducida por glucocorticoides es

bifásica, una primera fase de reducción rápida en los primeros 6-12
meses con una pérdida entre el 6-12%, seguida de una pérdida anual
más lenta de aproximadamente el 3%. El riesgo de aumento de fracturas
45
Introducción
aparece en los 3 primeros meses de tratamiento, antes de que se

produzca un descenso significativo de la densidad mineral ósea.
(95)(96).
También existe relación tanto con la dosis como con la duración
del tratamiento con glucocorticoides. La dosis diaria de corticoides tiene
mayor valor predictivo que la dosis acumulada. Un metaanálisis llevado
a cabo por T. Staa, et al concluyen que el tratamiento con
corticosteroides orales a dosis superiores a 5 mg de prednisolona o
equivalente tomados diariamente producen una pérdida de masa ósea
y un rápido aumento del riesgo de fractura durante el tratamiento, por
lo que estaría indicado en todos ellos medidas preventivas frente a la
pérdida de masa ósea(97).
Por otro lado, algunas de las enfermedades en las que está

indicado el uso de glucocorticoides, por sí solas se relacionan con un
incremento en la pérdida de masa ósea, como ocurre en la artritis
reumatoide, las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales o en
las enfermedades pulmonares obstructivas. Hasta un 40% de los
pacientes que toman glucocorticoides de forma mantenida sufren una
pérdida de masa ósea a lo largo del tiempo(93).
Otros:
Caídas : el aumento del riesgo de caídas condiciona un aumento

del riesgo de fracturas clínicas. Diversos factores han sido a su vez
46
Introducción
relacionados con un aumento de este riesgo, como son enfermedades

neuromusculares, alteración de la visión, fármacos narcóticos ,
anticonvulsivantes, caídas previas y alteraciones del equilibrio. (98)
Hipogonadismo: se asocia con pérdida de masa ósea tanto en

hombres como en mujeres. Constituye la causa mas común de
osteoporosis en los hombres, tanto la forma primaria como la
secundaria a deprivación de andrógenos. Aparece hasta en un 20 % de
los hombres con fracturas vertebrales y hasta en un 50 % de los que
presentan fracturas de cadera (99)(100). Los andrógenos tienen un
efecto dual sobre el esqueleto; por un lado un efecto directo a través de
la activación de los receptores de andrógenos, y por otro lado un efecto
indirecto tras su aromatización a estrógenos .
Otras enfermedades: dentro de las enfermedades causantes de

osteoporosis nos encontramos con el hipertiroidismo, las enfermedades
inflamatorias tanto articulares como pulmonares, digestivas, así como
las enfermedades neurológicas o aquellas que cursan con alteración de
la estabilidad .
La correcta función del tiroides es fundamental para un

adecuado desarrollo óseo, con un crecimiento lineal y un pico de masa
ósea óptimo. En niños el descenso de hormonas tiroideas se relaciona
con un retraso del crecimiento mientras que su exceso con un desarrollo
acelerada (101). Tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo se
47
Introducción
asocian a una disminución de la masa ósea e incremento del riesgo de

fracturas. La terapia mantenida con hormonas tiroideas, y el
hipertiroidismo se asocian a un mayor riesgo de fracturas (102).
El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se asocia con un
aumento en la expresión de RANKL en los osteoblastos, lo que se
traduce en un aumento de la resorción ósea. Este aumento de la
resorción ósea es sobre todo a expensas del hueso cortical, de forma
que se ve más afectada por la pérdida de masa ósea la cadera y las
extremidades, aunque también se produce pérdida de masa ósea en
hueso trabecular (103)
La acromegalia y el déficit de hormona del crecimiento también
juegan un papel primordial en el correcto desarrollo óseo (102)
Fármacos con capacidad de disminuir la DMO :
La osteoporosis causada por fármacos es relativamente

frecuente. Los fármacos relacionados con un descenso en la masa ósea
incluyen aquellos usados para enfermedades endocrinas, del sistema
nervioso central, procesos inmunológicos, cardiovasculares y
gastrointestinales.
En las enfermedades endocrinas, destacan los glucocorticoides,

los fármacos antitiroideos, las tiazidas y los tratamientos antivirales.
48
Introducción
Entre los fármacos usados para el manejo de enfermedades del

sistema Nervioso Central ; el uso de antidepresivos se han relacionado
con un aumento de la pérdida de masa ósea y del riesgo de fracturas en
pacientes mayores de 50 años. El mecanismo por el cúal se produciría
este efecto sigue siendo controvertido (104).
Otros fármacos implicados son los anticoagulantes, la heparina en

estudios in vitro inhibe la diferenciación y función de los osteoblastos e
in vivo reduce la formación ósea y aumenta la resorción. (105)
Finalmente, el uso de inhibidores de la bomba de protones

produce un aumento del ph gástrico, produciendo un efecto negativo en
la masa ósea al disminuir la absorción de calcio, pero su efecto es
controvertido. En un estudio llevado a cabo en Canadá encuentran una
asociación modesta entre el uso de estos fármacos y la osteoporosis
(106).
Mención aparte merecen por su uso en el tratamiento de

distintos tipos de cáncer, los inhibidores de la aromatasa y la
deprivación andrógenica utilizada en algunos tipo de cáncer de próstata
y de los que haremos referencia posteriormente.
49
Introducción
Tabla 5. Factores de riesgo de fractura . Tomado de Actualización de 2011 del

consenso de la sociedad española de reumatologia de osteoporosis. (84)
50
Introducción
Osteoporosis del varón
Introducción
La osteoporosis en el varón ha sido infravalorada de forma

tradicional, pese ser un problema de salud en aumento(107). Este
incremento de la OP se relaciona a su vez de forma directa con el
aumento de la expectativa de vida. Menos del 10 % de los varones
reciben tratamiento antirresortivo (108).
Prevalencia
En el estudio NHANES III realizado en varones de más de 50 años,

se estimó una prevalencia de osteoporosis de cadera en varón entre 3,5
y 7% (50). Por causas no totalmente conocidas la mortalidad por
fractura de cadera, e incluso las vertebrales es mayor en varones que en
mujeres (109). Finalmente la probabilidad de ser estudiado o tratado
tras una fractura de cadera también es menor en varones que en
mujeres en una proporción del 4 ,5 % en varones frente a un 49,5 % en
mujeres (110).
51
Introducción
Etiología
Al igual que en las mujeres se produce una pérdida de masa ósea

sobre todo a expensas de hueso trabecular, pero con menos intensidad
en edades tempranas. Además en el caso del varón son más frecuentes
la causas secundarias de OP (111). A diferencia de la OP en la mujer ,
cerca de la mitad de los hombres tiene alguna condición asociada que
favorece la aparición de esta (112).
Las tres causas más frecuentes de OP en el varón son, el

hipogonadismo, la toma de glucocorticoides, y el alcoholismo crónico
(113). Estudios recientes indican que la OP idiopática del varón ha
aumentado en los últimos años (114). Hasta un 40 % de los pacientes
con OP idiopática tienen hipercalciuria asociada y muchos de ellos
antecedentes de litiasis renal.
La principal complicación de la OP en el varón es como en la OP

postmenopaúsica, la aparición de fracturas. Los tipos más frecuentes de
fracturas son las vertebrales, seguidas de las de cadera y finalmente las
de extremidad distal del radio(115). La probabilidad de sufrir una
fractura para un varón de 60 años en lo que le resta de vida se estima
en un 25%, aumentado este porcentaje hasta un 42 % si el paciente
52
Introducción
tiene OP (116). Aunque a menor densidad ósea el riesgo de fractura

aumenta, se ha objetivado que el mayor número de fracturas
osteoporóticas ocurre en pacientes con osteopenia (117) .
Diagnóstico
El diagnóstico de la OP en el varón, se realiza igualmente

mediante DXA. La alta prevalencia de artrosis en columna en los
varones puede artefactar los resultados de la misma, dando valores más
altos de DMO (118). La utilización de la herramienta FRAX en estos
pacientes junto con la evaluación de los factores clínicos de riesgo de
fracturas son de gran ayuda en el screening de pacientes con riesgo de
OP (119) (120). En la actualidad disponemos de herramientas que han
demostrado su eficacia en la prevención, diagnóstico y tratamiento de
la osteoporosis, por lo que la identificación de los pacientes con factores
de riesgo de OP, debe ser una prioridad.
Tratamiento
En todos los pacientes se recomienda la práctica regular de

ejercicio, limitar el consumo de alcohol y la supresión del tabaquismo.
The National Osteoporosis foundation (NOF) recomienda
instaurar tratamiento farmacológico en varones mayores de 50 años
con historia de fractura vertebral o de cadera, o bien con valores de
53
Introducción
DMO con T-score ≤-2.5 tras la evaluación para excluir causas secundarias
(76).
Recomienda el tratamiento preventivo con bifosfonatos en

pacientes con alto riesgo de fractura. Esta guía además aporta
recomendaciones para los varones con osteopenia. De manera que en
pacientes con valores de T-score comprendidos entre -1.0 y -2.5 en
cuello femoral o en columna junto con con una probabilidad a los 10
años de un 3% o más en fractura de cadera, o de un 20 % o más de
fractura mayor osteoporótica (Figura 4) .
En cuanto a la elección del tratamiento, ante la ausencia de

estudios “head to head “ entre los distintos fármacos, las guias
recomiendan el uso de bifosfonatos,( generalmente como primera
opción) denosumab o teriparatida (121).
54
Introducción
Figura 4. Algoritmo de tratamiento de acuerdo con la historia, FRAX, y DXA.

Tomado de : Etiopatogenia y tratamiento de la osteoporosis y fracturas del
varón adulto. (124)
55
Introducción
OP y Cáncer
Introducción
La osteoporosis y el cáncer son dos patologias íntimamente

relacionadas. Casi todos los cánceres pueden tener efectos negativos en
el hueso.
La presencia de un cáncer constituye por sí solo un factor de
riesgo mayor de pérdida de masa ósea, tanto local como generalizada,
objetivada por una menor DMO en estos pacientes en comparación con
la población sana, independientemente del tipo de cáncer (122). Esta
asociación es el resultado de la interrelación de múltiples factores.
Fisiopatologia
Existen células cancerígenas que tienen un efecto directo sobre

el hueso, muchas de ellas producen un aumento de expresión de células
que a su vez estimulan la expresión de RANKL en los osteoblastos. La
unión del RANKL con su receptor natural RANK, expresado por los
preosteoclastos, actúa activando la osteoclastogénesis, con el
consiguiente aumento de la resorción ósea (123).
La pérdida de masa ósea en los pacientes con cáncer va a tener

distinta repecursión en función de diversas carácterísticas como son: el
tipo de cáncer , las comorbilidades, factores de riesgo asociados a estos
tumores, y los tratamientos empleados en los mismos.
56
Introducción
Osteoporosis inducida por el tratamiento del cáncer
Las terapias utilizadas en oncología pueden ser responsables de

una importante pérdida de masa ósea con el aumento consecuente del
riesgo de fractura por fragilidad (124). De hecho en edades avanzadas ,
encontramos una pérdida de masa ósea mayor de la fisiológica
relacionada con los tratamientos utilizados en el cáncer “ Cancer
Treatment Induced Bone Loss “ ( CTIBL)(125) (Figura 5) (126).
Dentro de estos tratamientos existen múltiples publicaciones en
relación con dicho efecto por parte de los inhibidores de la aromatasa
utilizados en el tratamiento del cáncer de mama y el tratamiento con
deprivación androgénica en el cáncer de próstata (127).
Figura 5. Pérdida de masa ósea anual estimada en adultos en tratamiento del cáncer .
2006 (129).
57
Introducción
Cáncer de mama
El riesgo de osteoporosis está estrechamente relacionado con la

edad de inicio de la menopausia en la mujer, ya que la deprivación
estrogénica es el factor mas importante de pérdida de masa ósea en
estos pacientes (128).
En la menopausia, los estrógenos se obtienen a través de la

conversión de los andrógenos, por la acción de la enzima aromatasa,
en el tejido adiposo. La inhibición de esta enzima conlleva un descenso
en los niveles de estrógenos.
La introducción hace ya años de la terapia hormonal

coadyuvante para el cáncer de mama se traduce en un aumento de la
supervivencia, y un descenso de la recidiva del cáncer. Dentro de estas
terapias, los inhibidores de la aromatasa, producen una marcada
reducción de los estrógenos circulantes de forma que estas pacientes
son firmes candidatas a presentar OP. En estas pacientes el diagnóstico
precoz y el tratamiento en su caso, está protocolizado.
La guia canadiense sobre salud ósea en pacientes con cáncer de

mama publicó en el año 2013 unas recomendaciones basadas en la
evidencia, en las que que recomiendan el tratamiento con zoledrónico,
o cualquier bifosfonato oral, o denosumab para el tratamiento de las
pacientes con cáncer de mama postmenopaúsicas en tratamiento con
58
Introducción
inhibidores de la aromatasa y alto riesgo de fractura, y/o en pacientes

premenopaúsicas con cáncer de mama que van a ser sometidas a
tratamiento que conlleven una amenorrea secundaria (124).
Cáncer de próstata
En el caso de los pacientes con cáncer de próstata, el tratamiento

establecido consiste en el bloqueo de los receptores andrógénicos , el
cual a su vez es el causante junto con la edad avanzada que presentan
normalmente estos pacientes y la presencia de metástasis , del aumento
del turnover óseo, con la consiguiente pérdida de masa ósea. La
prevalencia de osteoporosis en pacientes con cáncer de próstata en
tratamiento con supresión hormonal, se estima en alrededor de un 53 %
(125). En un metanálisis reciente en el que se evaluó la presencia de OP
en estos pacientes, encontraron una prevalencia que oscila entre un 4-
38% en pacientes naïve a tratamiento hormonal, siendo mayor en los
pacientes con un estadiaje mas avanzado de la enfermedad (129).
Otros tumores
Finalmente, también en el caso de los linfomas y los procesos

mieloproliferativos tanto el tratamiento con corticoides, como la
radioterapia y los agentes alquilantes se asocian a un aumento de la
pérdida de masa ósea(130).
59
Introducción
En el caso de los tumores de tiroides en tratamiento hormonal

sustitutivo con levotiroxina, los resultados sobre su efecto en la
reducción de masa ósea y el consiguiente aumento en el riesgo de
fracturas es controvertido (131). En los pacientes con cáncer de
testículo, tumores con una alta tasa de supervivencia, tampoco hay
datos concluyentes sobre un aumento de pérdida de masa ósea hasta el
momento (18).
Diagnóstico
En el caso del cáncer de mama, y de próstata, se recomienda el

screening de osteoporosis con la realización de una DMO al diagnóstico,
y si es posible antes del inicio del tratamiento y posteriomente cada 12-
24 meses en función de los factores de riesgo (132) .
EL FRAX es a su vez una herramienta de ayuda para la evaluación

del riesgo de fractura 10 años. Se recomienda su uso, no solo para la
estimación de riesgo, sino tambien en población de EEUU para valorar el
inicio del tratamiento (133). Sin embargo el FRAX no ha sido validado en
población con cáncer y dado que la presencia del cáncer en sí es ya
considerado un factor de riesgo, junto con la probabilidad de asociar
más factores de riesgo como son el uso de fármacos inductores de
osteoporosis, hacen que probablemente en esta poblacion el cálculo de
riesgo de fractura esté infraestimado (134) .
60
Introducción
Tratamiento
Se recomienda tratamiento preventivo con suplementos de

calcio y vitamina D , y en función de los factores de riesgo de fractura, y
en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama, también está
indicado el tratamiento con bifosfonatos (135) (136)(137).
En el caso del cáncer de próstata, igualmente se recomienda el

tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D. Tanto los
bifosfonatos orales como los intravenosos han demostrado eficacia en el
tratamiento de la osteoporosis asociada al cáncer de próstata (128).
Denosumab, anticuerpo monoclonal frente a RANKL, ha demostrado
eficacia en disminuir la incidencia de nuevas fracturas en pacientes con
cáncer de próstata, ademas de disminuir las complicaciones esqueléticas
asociadas a las metástasis óseas (138).
61
Introducción
Tumores de Cabeza y Cuello.
En el caso de los tumores de cabeza y cuello, pese a no ser un

tumor hormono dependiente, encontramos por un lado, que su
aparición se asocia a la presenca de distintos factores de riesgo que a su
vez lo son tanto de osteoporosis como de fractura. Además como hemos
mencionado anteriormente, las propias células tumorales pueden tener
un efecto directo el hueso, y algunos fármacos antineoplásicos tienen a
su vez efectos nocivos sobre el metabolismo óseo. Aún así no
disponemos de datos publicados en la literatura hasta la fecha sobre la
pérdida de masa ósea en estos pacientes.
Disponer de estos datos, constituiría una herramienta de gran

ayuda desde un punto de vista clínico para poder planificar estrategias
preventivas de aparición de fracturas en pacientes con TTCC. Además
esta prevención se aplicaría a una población especialmente vulnerable
como son los pacientes de TTCC ya sometidos a tratamientos muy
agresivos y con una afectación importante de la calidad de vida, que se
puede ver empeorada aún más por la aparición de la OP y las
correspondientes complicaciones de la misma como son las fracturas.
62
Hipótesis de trabajo y objetivos
HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS
Justificación
La osteporosis es la causa más frecuente de enfermedad

metabólica ósea. Su prevalencia aumenta con la edad. En los pacientes
con cáncer se produce un aumento de la pérdida de masa ósea de
diferente cuantía en función del tipo de cáncer .
No disponemos de datos sobre la frecuencia de osteoporosis en

los pacientes con tumores de cabeza y cuello.
Si llegáramos a demostrar que estos pacientes tienen mayor

riesgo de osteoporosis, esto justificaría la instauración de medidas
preventivas o terapéuticas con objeto de minimizar el riesgo de
fracturas osteoporóticas y sus consiguientes complicaciones.
Hipótesis
La pérdida de masa ósea de los pacientes con tumores de cabeza

y cuello es de un 2 % en el primer año tras el diagnóstico, esto es el
doble de lo esperado para una población sana de igual edad y sexo.
63
Hipótesis de trabajo y objetivos
Objetivos
Objetivo principal
- Evaluar la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) en columna

lumbar durante el primer año de seguimiento tras el diagnóstico
en una cohorte de pacientes con tumores de cabeza y cuello.
Objetivos secundarios
1. Evaluar la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) en columna

lumbar y cadera durante el 2º año de seguimiento.
2. Evaluar la prevalencia de Osteoporosis basal y al año de

seguimiento.
3. Estimar el riesgo de fractura basal de estos pacientes.
4. Analizar la asociación entre determinantes de riesgo y la pérdida

de masa ósea en los dos primeros años de seguimiento.
64
Pacientes material y método
PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODO
Diseño
Estudio observacional, longitudinal y prospectivo de un año de

seguimiento, extendido a dos años.
Pacientes
Se han incluido de forma consecutiva a un total de 50 casos
incidentes de pacientes con diagnóstico de tumor de cabeza y
cuello registrados en la consulta de Oncología médica del
hospital de Valme entre diciembre de 2011 a diciembre de 2016
que cumplieran los siguientes criterios:
Criterios de selección
1. Se incluyeron pacientes con diagnóstico anatomopatológico

probado de carcinoma epidermoide de la esfera ORL (laringe,
faringe y cavidad oral) que fueran candidatos a radioterapia (RT)
radical:
a. en su indicación de conservación de órgano
(tumores resecables)
b. o en tumores localmente avanzados (tumores no
quirúrgicos)
65
2. Se permitió el tratamiento con radioterapia en monoterapia o

con tratamientos radiosensibilizadores concomitantes (cisplatino
o cetuximab). No hay tumores benignos que se traten con RT.
3. Sexo masculino.
4. Ser mayor de edad
5. Indice de Karnosfky superior o igual a 70 ( ANEXO IV).
6. Adecuada función hepática y renal.
7. Mantener la bipedestación
8. Tolerar la realización de una DMO.
9. Firmar consentimiento informado ( Anexo II).
Criterios de exclusión
1. Los pacientes con un estadiaje tumoral ( TNM) ( anexo I )

a. TNM: 0: tumor in situ
b. TNM : IV C: metástasis a distancia
2. No aceptar formar parte del estudio.

3. Diagnóstico previo conocido de osteoporosis.
4. Tratamiento previo con suplementos de calcio y vitamina D , o
bifosfonatos.
66
Material y métodos
Recogida de datos
Se realizaró una anámnesis y exploración física completa durante
la cual se interrogó sobre antecedentes personales de factores de
riesgo de osteoporosis, (edad, hábitos tóxicos, antecedentes familiares,
patología endocrino-digestiva, enfermedades autoinmunes), y otras
comorbilidades en una entrevista estructurada. Los datos se recogieron
en una base de datos en formato excell.
En las visitas (anuales ) se recogió además
1. Los datos antropométricos: peso, talla, IMC en Kg/m2 , calculado

mediante formula de Quetelec (la fórmula de Quetelec es el
cálculo de Kg por metro cuadrado).
2. Todos los fármacos que haya utilizado en los últimos 3 meses.
3. DMO basal medida en gramos / cm2 y en T-score al año y a los

dos años en Columna lumbar y en cadera.
4. Estudio Radiológico basal y anual de columna dorsal lumbar en

proyección lateral en carga.
5. Estudio analítico basal y cada 12 meses con determinación

analítica de: glucemia, urea, creatinina, uratos, iones, AST, ALT,
LDH, FA, GGT y proteinograma , HMG completo .
67
6. Se cuantificará el riesgo de fractura osteoporótica, mediante la

herramienta de riesgo de fractura a 10 años FRAX basal ANEXO
III .
7. Índice de Karnofsky ANEXO IV.
8. Toxicidades del tratamiento: Todas las toxicidades se evalúan en

4 grados ANEXO V.
Mediciones y variables
Variable principal.
La variable principal del estudio es la pérdida de masa ósea en el

primer año.
Se analizará por separado la evolución en columna y en cadera
de aquellos pacientes en las que las tengamos disponibles. Para
obtenerla, se realizarán densitometrías óseas mediante DXA de columna
lumbar y cadera en el momento de diagnóstico o inclusión (más menos
3 meses), y en cualquier caso antes de la iniciación del tratamiento
oncológico, y al año y a los dos años de la basal.
La densidad mineral ósea (DMO) es la medida de referencia en la

actualidad para la medición de la masa ósea(139). La evaluación de la
DMO de una zona determinada (140) junto con los factores de riesgo
clínicos es la mejor herramienta de la que disponemos en la actualidad
para establecer el riesgo de OP.
68
La densidad mineral ósea en nuestro estudio se ha medido

mediante absorciometría de rayos X de doble energía con un
densitómetro LUNAR (GE health Care). Estadísticamente el 68% de las
exploraciones repetidas caen dentro del 1 DE (±0,1010g/cm2 para
columna AP L2-L4) . Ajustado para edad, peso (hombres 25-100kg) y
origen étnico. El dato resultante de la medición es el contenido mineral
óseo expresado en gramos de calcio. Dividiendo el contenido mineral
óseo entre el área en cm2, obtendremos la DMO cuyos valores se
expresan en g/ cm2.
Dado que la variable es pérdida de masa ósea, se obtendrá a

partir del diferencial de la DMO basal menos la DMO al año, expresada
en g/cm2. Para detectar cambios significativos con un IC del 95% estos
deben ser al menos 2,8 veces el coeficiente de variación (cambios
minimo significativo ). Una forma mas sencilla de valorar estos cambios
consiste en utilizar “la diferencia mas pequeña detectable”, que está
establecida en un 2% lo cual corresponde con un cambio en la DMO de
columna lumbar de ±0,05 g/ cm2y en femur total de ±0,04g/ cm2(141).
Variables secundarias
Pérdida de masa ósea al 2 año de seguimiento en columna lumbar y

cadera.
Medición mediante DXA al año , y a los dos años en los casos que
sea posible tanto en columna lumbar como en cadera.
69
Prevalencia de Osteoporosis basal y al año de seguimiento
Estimación del número de casos de pacientes en nuestra muestra con

criterios densitométricos de osteroporosis, osteopenia y valores
normales de DMO, tanto basal como al año de seguimiento.
Riesgo de fractura
Se cuantificara la probabilidad de riesgo de fractura mayor y de
cadera a 10 años mediante la herramienta de medición de riesgo FRAX ®
(142). La herramienta FRAX® ha sido desarrollada por la OMS para
evaluar el riesgo de fractura en pacientes individuales. Se basa en
modelos que combinan e integran factores clínicos de riesgo con la DMO
de cuello femoral. Los modelos FRAX® se han desarrollado a partir del
estudio de grupos poblacionales de Europa, América del Norte, Asia y
Australia. Es un programa informático que se encuentra disponible en la
web, https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.
Esta herramienta nos permite identificar con mayor facilidad a
los pacientes con mayor riesgo de fractura y además ofrece la
posibilidad de acceder a ella de forma fácil y gratuita desde cualquier
localización (90). Los algoritmos de FRAX® calculan la probabilidad de
fractura a 10 años de cadera y de las fracturas osteoporóticas más
importantes (fractura clínica vertebral, antebrazo, cadera u hombro)
ANEXO III.
70
Factores de riesgo de pérdida de masa ósea:
Las siguientes se perfilan como variables de confusión:
1. Edad: La DMO disminuye con la edad, lo que conlleva un

aumento del riesgo de osteoporosis. De manera que a medida
que aumenta la edad, lo hace la prevalencia de osteoporosis. La
edad se recogerá a partir de la fecha de nacimiento y de la visita
basal.
2. Variables relacionadas con el estado nutricional, (IMC) . El bajo

peso o un IMC bajo es a su vez un marcador de baja DMO.
3. Uso de corticoides y dosis de corticoides: La toma de esteroides a

dosis >5 mg día de prednisona o equivalente, durante un periodo
superior a 3 meses , ( se recogerá en el ultimo año) es un factor
de riesgo mayor, para la pérdida de masa ósea, sobre todo en
hombres mayores de 50 años o en mujeres postmenopáusicas.
4. Alcohol: En relación con el consumo excesivo de alcohol, y la

pérdida de masa ósea, la evidencia es moderada, si bien, la
ingesta excesiva( superior a 30-40 gr al dia) conlleva a su vez un
mal aporte nutriente.
5. Tabaco: Los hombres fumadores sufren una pérdida de masa

ósea mayor sobre todo a nivel del trocánter.
6. Fracturas previas osteoporóticas: Los pacientes con

antecedentes de fracturas por fragilidad ósea previa (aquellas
que tienen lugar desde una altura igual o menor a la suya) tienen
un riesgo aumentado de nuevas fracturas.
71
7. Antecedentes familiares directos (padre madre y abuelos) de

fractura osteoporótica: La influencia genética en la osteoporosis
y en los valores de DMO está demostrada, de manera que se
estima que entre un 50-80% de la variabilidad entre los distintos
valores de DMO es debida a esta causa (143). Este factor de
riesgo ha sido estudiado con respecto al riesgo de fractura de
cadera, encontrando que el antecedente materno de fractura de
cadera es un factor de riesgo mayor para dicha fractura.
8. Enfermedades concomitantes que conlleven un incremento del

riesgo de osteoporosis.
Variables descriptivas
1. Sociodemográficas
a. Edad en años
b. Sexo, hombre o mujer
c. Peso en kg
d. Talla en cm
2. Factores de riesgo
a. Pérdida de peso superior al 10 % en el último año

(SI/NO).
b. Fumador activo : si/no
c. Bebedor habitual: Si/No. En función de si sobrepasa el

consumo diario máximo recomendado por la OMS, cuya
72
cantidad diaria recomendada de ingesta alcohólica es de

entre 30 y 40 gramos al día. El cálculo de la misma se hará
multiplicando por 8 la graduación de la bebida y
posteriormente por los litros consumidos.
d. Antecedentes de patología endocrina: Diabetes mellitus,

patología tiroidea o hiperparatiroidea e hipogonadismo.
e. Tratamiento con fármacos osteopenizantes en el último

año: heparina, hidantoínas, retrovirales, anticomiciales
etc.
3. Del cáncer Anexo IV
a. Localización del tumor.
b. Estadiaje del tumor.
c. Índice de Karnofsky
d. Tratamiento recibido para el tumor
i. Radioterapia solo (Grays recibidos)
ii. Radioterapia + cisplatino (Grays e

intensidad de dosis de cisplatino)
iii. Radioterapia + cetuximab (Grays e

intensidad de dosis de cetuximab)
f. Toxicidad del tratamiento.
i. Toxicidad en mucosas
ii. Toxicidad cutánea.
73
iii. Hematológicas
g. Respuesta a radioterapia o quimiorradioterapia (121):
i. Completa: desaparición de todas las

lesiones
ii. Parcial: disminución de al menos un 30%

del mayor diámetro de las lesiones diana
iii. Progresión: incremento de un 20% de la

suma del diámetro mayor de las lesiones diana o
aparición de una lesión nueva
iv. Estabilización: No cumple criterios de

progresión ni de respuesta
h. Supervivencia:
i. global (desde la inclusión al fallecimiento)
ii. Supervivencia libre de enfermedad (desde

aparición de la respuesta completa a la recaída)
iii. Supervivencia libre de progresión: (desde la

aparición de la respuesta parcial hasta la
progresión de la enfermedad)
74
Asociación entre determinantes de riesgo y pérdida de masa ósea
Evaluación de la asociación entre las siguientes variables y la

pérdida de masa ósea superior al 2% :
• Estadiaje tumoral
• Hábito alcohólico.
• Déficit de vitamina D.
• Antecedentes familiares de fractura de cadera.
• IMC .
• FRAX
• Tratamientos recibidos.
• Toxicidades del tratamiento.
Plan de análisis
Tamaño muestral
Para estimar el porcentaje de pérdida de masa ósea anual en una

población finita de 50 pacientes con tumores de cabeza y cuello, se
considera una máxima imprecisión aceptable del ± 5%, un nivel de
confianza del 95% y una pérdida ósea anual esperada de un 2%
(pilotaje), resultando necesario estudiar un mínimo de 19 pacientes de
esa población. El cálculo se realiza con el programa CTM de
GlaxoSmithKlein.
75
Análisis estadístico
Tras una exploración estadística inicial de los datos se describen

los mismos. Las variables cuantitativas se expresan con medias y
desviaciones típicas o medianas y cuartiles si las distribuciones son
asimétricas, y las variables cualitativas con porcentajes. Para identificar
factores cualitativos determinantes de pérdida ósea (< 2% /≥ 2%), se
realizan tablas de contingencia y se aplica la prueba Chi-Cuadrado o bien
los métodos no asintóticos de la prueba de Montecarlo y la prueba
Exacta.
Paralelamente, para ver si existen diferencias en los niveles
promedios de un factor cuantitativo entre los dos grupos de pérdida se
utiliza la prueba t de Student para muestras independientes o la prueba
U de Mann-Whitney en caso de distribuciones no normales. Las
diferencias significativas se cuantifican con intervalos de confianza al
95%. Finalmente, se aborda el estudio del tiempo de supervivencia
global y según estadiaje TNM de este tipo de pacientes, mediante el
procedimiento de Kaplan-Meier . El análisis de los datos se realiza con el
programa estadístico IBM SPSS 23.0 para Windows.
76
Flujo del estudio
Períodos del estudio

• Reclutamiento: durante 60 meses .
• Seguimiento: visita basal , anual y posteriormente cada
año.
Aplicabilidad y utilidad práctica de los resultados previsibles en el área

de salud
Con este estudio, el objetivo fundamental es identificar a

pacientes con osteoporosis, y riesgo alto de fractura, con la intención
de elaborar un protocolo de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de
los mismos de manera conjunta con el servicio de oncología.
Aspectos éticos
Los investigadores de este estudio se acogen a las

recomendaciones de la Declaración de Helsinki, y a sus posteriores
modificaciones, para la protección de los sujetos de estudio.
Se solicitará el consentimiento firmado de todos los pacientes a la
realización de densitometrías y a la recogida de datos identificativos
(nombre y apellidos) y de contacto (dos teléfonos), previa información
de los objetivos y procedimientos del mismo. Los datos de contacto no
se incluirán en la base de datos on line y únicamente serán utilizados
77
para contactar cada año con ellos con objeto de conocer cada año el
estado vital de los pacientes y para la citación de la densitometría. Se
recogerán directamente en el consentimiento informado y se
garantizarán los procedimientos de salvaguarda de la identidad
habituales para archivos en papel. En ningún caso se cederán a terceros.
Para ello se seguirán las recomendaciones respecto de confidencialidad
de la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley
Orgánica 15/1999 de protección de datos).
En todo momento, la información que se recoja en este estudio se
mantendrá anónima para las personas que realicen los análisis de los
datos, o que escriban informes o artículos científicos, ya que los
pacientes serán identificados mediante un código de 3 dígitos.
La base de datos será propiedad del Hospital de Valme.
Con fecha 31 de Enero de 2012 el estudio obtuvo el visto bueno del “
Comité Local de ensayos clínicos “
ANEXOVIII .
78
Resultados
RESULTADOS
Entre los años 2012 y 2016 participaron en el proyecto 50

pacientes atentidos en consulta de oncologia médica del Hospital
Universitario Nuestra Señora de Valme.
Características basales
El 100 % de los pacientes eran varones. La edad media al
diagnóstico de 60,9 ± 7,8 años. Estratificados por edad, el grupo más
numeroso con 20 pacientes fue el de los pacientes con edades
comprendidas entre 60 y 70 años. El 98% eran fumadores, y el 76 %
bebedores excesivos habituales ( Tabla 6).
En relación con los factores de riesgo de fractura : el 12 % tenían

antecedentes familiares de fractura de cadera. El 18% padecía alguna
enfermedad digestiva causante de síndrome de malabsorción y un 6%
tenían alguna enfermedad catalogada como autoinmune (diabetes
Mellitus).
En cuanto al IMC , la mayor proporción de los pacientes tenian al

diagnóstico sobrepeso (34%) seguidos muy de cerca por el normopeso,
y en tercer lugar una obesidad grado I. Por el contrario solo un 2 %
tenían bajo peso al diagnóstico de la enfermedad.
79
Resultados
Además durante el seguimiento, si bien la pérdida de peso llegó

en los casos mas severos hasta 20 kg , encontramos una mediana de 4,5
kg, de pérdida de peso.
Rango Percentiles
Media Desv tip. Mín Máx 25 Mediana 75
Edad 64,46 7,9 49 81 58,00 64,50 72,25
IMC 27,14 5,53 16,03 44,73 24,15 26,95 30,84
DMO basal en CL 0,02 1,74 -3,60 5,29 -1,35 -0,27 0,93
T - score
DMO basal en CF 0,16 1,23 -1,1 3,0 -0,62 -0,20 0,61
T - score
Karnofsky 95,51 7,09 70 100 90 100 100
RT en Greys 67,36 11,62 0 70 70 70 70
Tabla 6. Características basales.
En relación a la prevalencia basal de Osteoporosis, encotramos la

siguiente distrubución. Gráfico 1.
80
Resultados
Osteoporosis ,
2%
Osteopenia ,
28%
Normal ,
69%
Gráfico 1. Distrubución en función de la Densidad mineral ósea basal.
Al estratificar por edades, no hay diferencias estadisticamente

significativas entre grupos, si bien existe una tendencia al aumento del
porcentaje de pacientes con osteopenia a medida que la edad aumenta .
La proporción de pacientes con Osteoporosis al año de

seguimiento experimentó un incremento pasando de un 2 % a un 3,4
% a expensas sobre todo de los pacientes que tenían previamente una
osteopenia.
Un 37% de los pacientes presentaba alguna fractura
morfométrica de columna basal, manteniéndose este porcentaje al año
de seguimiento. En este grupo con fracura basal no encontramos
relación con los niveles de DMO más bajos. Tan solo se produjo un caso
incidente de fractura vertebral en un paciente con riesgo bajo de
fractura mayor a 10 años mediante FRAX . El 90 % de los pacientes con
fracturas tenía un déficit de vitamina D. Del global de los pacientes, el
66% presentaba un deficit de vitamina D.
81
Resultados
La localización mas frecuente de las fracturas fué a nivel de D12 ,

seguida de la L1.
En cuanto a la estimación basal de la probabilidad de fractura
mayor osteoporótica y de cadera a 10 años, mediante la herramienta
FRAX los resultados fueron: ( Tabla 7)
FRAX FX MAYOR FRAX CADERA

Probabilidad baja 85,3% 78,8%
Probabilidad media 14,7% 0
Probabilidad alta 0% 21,2%
Tabla 7. Probabilidad de riesgo de fractura. FRAX
Características relacionadas con el tumor:
Localización del tumor : un 66% eran tumores de laringe , en sus

distintas localizaciónes, glotis, subglotis y supraglotis. En segundo lugar
tenemos los tumores de faringe, un 14 % , seguidos por los de cavum en
un 6 % y finalmente el 6% tumores en otras localizaciones .
82
Resultados
Localizacion del tumor

Laringe
Faringe
Cavum
otros
Grafico 2. Localización del tumor.
La mayoría de los tumores eran un estadío IV a ( 34%) seguidos

del estadío III (32%) y en tercer lugar estadío II ( 14%) .
Estadiaje del tumor

Estadío I
Estadío IVb 8%
12% Estadío II
14%
Estadío IVa
34%
Estadío III
32%
Gráfico 3. Estadiaje del tumor.
La mayoría de los pacientes tenian un índice de Karnosfky de

100 . La dosis media de radiación recibida fue de 70 greys . El 87 % de los
83
Resultados
pacientes presentaron algún tipo de toxicidad con el tratamiento. En la

tabla 8, se exponen las distintas toxicidades y los grados.
Toxicidades MUCOSITIS DERMATOLÓGICAS HEMATOLÓGICAS

Grado I 27% 38,5% 21,4%
Grado II 35,1% 34,6% 21,4%
Grado III 35,1% 23,1% 42,9%
Grado IV 2,7 % 3,8% 14,3%
Tabla 8. Toxicidades del tratamiento.
En cuanto a los tratamientos recibidos, el cisplatino fue el

fármaco mas utilizado, hasta en un 64,6 % de los pacientes seguido del
cetuximab en un 8.3%. Un 27% recibió TPF neoadjuvante .
84
Resultados
Resultados de determinación de la DMO
En relación con el objetivo principal de nuestro estudio, pérdida de masa

ósea en columna lumbar durante el primer año de
seguimiento,encontramos los siguientes resultados: (tabla 9) .
DMO basal y anual en g/cm2

Media Desviación Mínimo Máximo Percentiles
Estándar 25 Mediana 75
DMO 1,08 ,23 ,28 1,67 ,93 1,05 1,19
basal
2
g/cm
DMO 1,07 ,21 ,83 1,60 ,89 1,02 1,19
anual
2
g/cm
Tabla 9. determinación de la DMO.
La mediana de DMO basal es de 1,05 g/cm2 , y tras un año de

seguimiento esta mediana baja a 1,02. La pérdida de masa ósea en un
año expresada en mediana se estima en un 0,03 g/cm2 . Esta pérdida
corresponde con una pérdida de masa ósea al año del 2,8 %.
85
Resultados
Objetivos secundarios: pérdida de masa ósea en cadera, la

mediana de la DMO basal es de 0,90 g/cm2 y tras un año de seguimiento
esta mediana baja a 0,83 g/cm2. La pérdida de masa ósea en cadera
despues de un año expresada en mediana es de un 0,07 g/cm2.,mayor
que la estimada para la columna lumbar.
En el segundo año de seguimiento , persiste una tendencia a la

pérdida de masa ósea, alcanzando la mediana de DMO en columna
lumbar valores de 1,00 g/cm2 siendo en este caso la mediana estimada
de pérdida con respecto a la DMO basal de 0,05 g/cm2, lo que supone
una pérdida de DMO a los dos años de 4,7 % con respecto a la mediana
basal.
En relación con la respuesta al tratamiento el 80 % de los
pacientes tuvieron una remisión completa, un 8,7 % una remision
parcial, y un 10,9% progresaron.
Presentaron una recidiva del tumor el 24 % de los pacientes y un 34 %
fallecieron .
No todos los exitus estaban directamente relacionados con la

recidiva del tumor. De los 12 pacientes que recidivaron, se produjo el
exitus en 7 de ellos, todos ellos con estadios tumorales avanzados . Por
el contrario otros 9 pacientes fallecieron por causas distintas al tumor,
siendo las cardiovasculares las mas frecuentes.
86
Resultados
La supervivencia varió en función del estadiaje del tumor. De

manera que pacientes con estadiajes mas bajos tenían una mayor
supervivencia. Los estadios III y IV en sus distintas formas eran los que
presentaban una menor supervivencia.
Gráfico 4. Curva de supervivencia en función del estadiaje del tumor.
Al analizar las posibles variables relacionadas con la pérdida de

masa ósea no encontramos diferencias estadisticamente significativas
en la muestra en relación con el hábito alcohólico, antecedentes
maternos de fractura de cadera previa, riesgo basal mediante FRAX de
87
Resultados
fx osteoporótica mayor ni de cadera . Encontramos una Fractura

vertebral incidente durante el seguimiento en un paciente con una
probabilidad de fractura de cadera alto.
Por el contrario, al estudiar el porcentaje de pacientes con

pérdida de masa ósea superior o igual al 2 % nos encontramos que es
más frecuente entre los pacientes con déficit de vitamina D, un 53,3 %
Vs.28,6 % .
Los pacientes con estadiaje tumoral I/II sufren con mayor

frecuencia una pérdida de masa ósea significativa.
Los pacientes con mucositis grado III/ IV sí que presentan un

mayor porcentaje de pérdida de masa ósea en comparación con los de
menor grado ( el 50 y 100 % frente al 25 % de los de grado II ).
Finalmente al evaluar los distintos tratamientos farmacológicos

utilizados, no encontramos diferencia entre los distintos grupos de
tratamiento.
88
Discusión
89
Discusión
DISCUSION
En nuestra serie, los pacientes sufren una pérdida de masa ósea

en columna lumbar en el primer año de seguimiento de 2,8 % , lo cual
refleja una pérdida de masa ósea superior a la de una población de igual
edad y sexo que se estima en un 0.5 -1% por año (144). Si bien la
pérdida sufrida por nuestros pacientes no es desde un punto de vista
estadístico significativa, dado el tamaño muestral, si que refleja una
tendencia al incremento del riesgo de osteoporosis en estos pacientes.
A la hora de evaluar cambios en valores de DMO, con frecuencia

se utiliza el concepto de “diferencia mínima detectable ” establecida en
un 2% , por lo que nuestros valores de pérdida están por encima de este
umbral.
Uno de los principales problemas que nos encontramos al medir

la DMO mediante la densitometria ósea son los errores de precisión.
Independientemente de la técnica que utilicemos, todas ellas son
mediciones indirectas de la densidad ósea. Por otro lado la variabilidad
de las densidades de los tejidos blandos , constituyen también un
problema bien definido en estas mediciones. Los aparatos de medición
vienen equipados con un programa de correción de errores. Este
programa asume que la distribución de los tejidos grasos es
homogénea, pudiendo llegar a un error de precision de
90
Discusión
aproximadamente un 5% (141). También encontramos diferencias en

función de la marca del aparato utilizado. Por ejemplo, valores de DMO
en columna lumbar utilizando una maquina Hologic, pueden dar valores
aproximadamente por debajo de 1 desviación estándar comparado con
un aparato Lunar (145).
Al evaluar la DMO basal en g/cm2 encontramos que los niveles de

nuestra muestra están por encima de la media de los publicados en el
estudio de Diaz Curiel (146) , aumento que encontramos en todos los
grupos estratificados por edad. Estos valores de referencia fueron
obtenidos con un densitómetro Hologic® , mientras que los de nuestra
muestra con un aparato Lunar ®.
Dada la heterogenidad de los aparatos de medición, las

variaciones de calibrado y la realización en distintas áreas corporales, se
deben realizar siempre con el mismo aparato, y si es posible por el
mismo técnico(78). Además se deben seleccionar áreas libres de
alteraciones estructurales. En nuestro caso, este aumento en la DMO,
esté probablemente justificado además de por las mejoras en los
hábitos dietéticos en las ultimas décadas, por la variación en los
aparatos de medición de la masa ósea. Si bien hemos intentado que
todas las mediciones fueran en el mismo centro , no ha sido posible
asegurar la realización en todos los casos y tampoco por el mismo
técnico.
91
Discusión
En el estudio sobre la DMO en columna lumbar y cuello de femur

de Diaz Curiel , estiman que la pérdida anual de DMO en varones de
edades comprendidas entre 20-80 años es de 0.0016 g/cm2 . Nosotros
encontramos una pérdida de masa ósea de 0.03 g/cm2 de mediana ,
que en relación con la mediana basal constituye un 2.8% de pérdida.
Nuestra pérdida es mayor entre otros factores debido a la edad media
de nuestra población, que engloba pacientes con edades comprendidas
entre los 49 y lo 79 años, con una media de 64 años , a diferencia del
estudio anterior en el que la edad mínima estaba establecida en 20
años. De manera que hay un amplio número de pacientes en el estudio
de Diaz Curiel, que se encuentran en la denominada fase de meseta en
la que no se produciría pérdida de masa ósea.
Un papel fundamental en nuestos resultados lo ha jugado el

estado nutricional de nuestros pacientes. Teniendo en cuenta la
cantidad de factores de riesgo de pérdida de masa ósea, mas la
radiación local de la zona, con la aparición de los efectos adversos
posteriores, sobre todo en forma de mucositis, sería esperable incluso
una mayor pérdida de masa ósea secundaria a la desnutrición. En la
literatura encontramos numerosos estudios en relación al estado
nutricional de los pacientes con TTCC en tratamiento con RT, todos ellos
hacen referencia a la pérdida de peso, tanto previa como posterior al
tratamiento (147)(148). En un estudio publicado en Radiation Oncology
en 2015 estiman que hasta un 32 % de los pacientes sufren una pérdida
92
Discusión
de peso superior al 5 % antes del tratamiento, y que este porcentaje se

eleva hasta un 51 % después del tratamiento (149). Por el contrario en
nuestra muestra, no solo no encontramos un porcentaje alto de
pacientes de bajo peso antes del inicio del tratamiento, sino que
durante su seguimiento ,y gracias sobre todo al servicio de nutrición de
nuestro hospital , todos los pacientes han sido valorados de forma
precoz e instruidos en la necesidad de una dieta equilibrada, así como la
consulta precoz en el caso de una pérdida de peso superior al 4-5 % de
su peso. A esto se le suma la instauración de distintos tratamientos en
función de las necesidades individualizadas de cada paciente.
Los tratamientos recibidos, van desde suplementos orales hasta
la necesidad de gastrostomia de nutrición. Este estrecho seguimiento de
los pacientes ha permitido que se hayan mantenido con un estado
nutricional aceptable, siendo la pérdida de peso media de 5,7 kg.
Finalmente algunos de los pacientes habian iniciado por parte de

su médico de atención primaria tratamiento con suplementos de calcio y
vitamina D, lo que también alteraria la evaluación de los resultados.
La deficiencia de vitamina D en general, es otro problema de

salud en aumento. Junto con la paratirina (PTH), la vitamina D juega un
papel fundamental en la homeostasis fosfocálcica. Se ha observado una
asociación negativa entre niveles de vitamina D y masa ósea evaluada
mediante DMO en personas de edad avanzada, y en algún estudio en
93
Discusión
población joven (150). En un estudio llevado cabo en población europea,

estiman que la prevalencia global del déficit de vitamina D es de un 13%
(151). En el estudio SENECA, realizado en personas ancianas en 11
paises europeos, estiman que en conjunto un 47% de los ancianos tiene
déficit de vitamina D (152). Este déficit, se relaciona no solo con un
aumento de pérdida de masa ósea sino también diversos estudios la
relacionan con la respuesta al tratamiento de distintos tipos de cáncer,
como son los TTCC (153). En nuestra muestra hasta un 66.7% de los
pacientes muestran unos niveles de vitamina D por debajo de 40 ng/ml,
encontrando además en este grupo una mayor tendencia a pérdidas de
masa ósea superiores al grupo con niveles normales de vitamina D,
confirmándose en nuestro caso la relación inversa entre niveles bajos de
de vitamina D y una mayor pérdida de masa ósea. Por lo tanto, según
estos resultados estaría indicada de forma rutinaria la determinación de
los niveles de vitamina D en estos pacientes. De la misma forma, en
caso de déficit, la suplementación dietética con dosis de 800 UI/ dia ha
demostrado eficacia en reducción de las fracturas de cadera y no
vertebrales (154).
El hábito alcohólico en nuestra muestra, no jugaría un papel

determinante en el aumento de pérdida de masa ósea. En este sentido
también encontramos controversia en la literatura (155). Mientras el
consumo de alcohol esta considerado como un factor de riesgo por
tener una acción inhibitoria sobre los osteoblastos, además de asociarse
94
Discusión
con frecuencia a malnutrición, deficit de vitamina D y mayor tendencia a

caidas (156), en diversos estudios no encuentran de forma tan clara la
asociación con la OP. En una cohorte en Dinamarca, se estudío la
asociación entre la cantidad y tipo de consumo de alcohol y su relación
con las fracturas de cadera, concluyendo que la ingesta de mas de 27
bebidas alcohólicas a la semana era un factor de riesgo para fractura de
cadera en varones, pero no en mujeres (157). Otro estudio llevado a
cabo en Rotterdam no encuentran asociación entre la ingesta de alcohol
y la pérdida de masa ósea (158). En un metaanálisis publicado en 2008
sobre los efectos del alcohol en la pérdida de masa ósea y el riesgo de
fractura de cadera, concluyen que frente a la abstinencia y el consumo
excesivo de alcohol, el consumo moderado de alcohol, se asocia con un
menor riesgo de fractura de cadera (159).
La prevalencia de fracturas en nuestra muestra es también

superior a la estimada en el estudio EVOS (66) , este aumento puede
estar justificado en parte, por el aumento de población en edades
medias, el ámbito rural y el aumento en la proporción de pacientes con
trabajo de alto impacto que a su vez se relaciona con la presencia de
fracturas por microtraumatismos repetidos en columna vertebral (160).
Varios estudios hacen referencia a este último aspecto, Silman et al.
evaluaron la influencia de la actividad física en la deformidad vertebral
tanto en mujeres como en hombres, encontrando que el ejercicio físico
regular en edades medias y avanzadas en ambos sexos se asocia con una
reducción de las deformidades vertebrales . En contraste, ejercicio y
95
Discusión
actividades físicas intensas en varones se asocian con un aumento de

las mismas (161) . La prevalencia de fracturas vertebrales en el estudio
EVOS fue del 12 % en ambos sexos, observando un aumento de la
misma con la edad , más marcado en la mujer después de la
menopausia, mientras que es más homogéneo en el varón (66) .
Sí encontramos concordancia con la localización de las fracturas
y lo descrito en la literatura, siendo las localizaciones mas frecuentes las
dorsales bajas y lumbares altas (64). Finalmente ,en el estudio FIT,
( Fracture intervention trial ) encuentran que los pacientes con fracturas
vertebrales previas tienen un mayor riesgo de fracturas verte brales, no
encontrando relación con la localización de las fracturas (162).
La mayoría de los pacientes con enfermedades concomitantes

eran de tipo digestivo relacionadas con el consumo abusivo de alcohol,
con la consiguiente hepatopatía , y alteración en la nutrición . Aunque
en nuestra muestra solo encontramos 3 pacientes con enfermedades
autoinmunes, (Diabetes mellitus tipo 1) es importante destacar que las
enfermedades autoinmunes en determinados casos se asocian, sobre
todos las articulares, a un aumento del riesgo de baja masa ósea debido
a la liberación de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis
tumoral, IL 1, IL 6 e IL 11 entre otras (96) . También en este sentido,
recientemente se han publicado estudios que hacen referencia al papel
de la IL6 en los TTCC escamosos.
96
Discusión
La IL6 es una de las citoquinas proinflamatorias que encontramos

elevadas en el suero de los pacientes con cáncer, además niveles
elevados de esta interleuquina, han demostrado ser un factor predictivo
de recurrencia del tumor,metástasis y menor supervivencia en pacientes
con tumores de mama, próstata y TTCC (163) . Hay publicado un artículo
sobre el efecto beneficioso del tratamiento concomitante con
bazedoxifeno en pacientes con TTCC en tratamiento con RT y cisplatino,
de manera que bazedoxifeno actuaría bloqueando la IL 6 al interrumpir
la unión entre IL6 R/gp 130(164). Este efecto beneficioso, se vé
potenciado en nuestro caso, por el hecho de que bazedoxifeno es un
fármaco aprobado para el tratamiento de la OP postmenopaúsica.
Bazedoxifeno, pertence al grupo de los denomidados, fármacos
moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMs) . Es un
SERM de tercera generación que muestra una alta afinidad para los
receptores de estrógenos, de manera que tiene un efecto positivo sobre
la masa ósea, demostrando que reduce las fracturas vertebrales, pero
no las de cadera (165).
FRAX :
La mayoría de los pacientes de nuestra muestra tenían una
probabilidad baja de fractura mayor osteoporótica y de fractura de
cadera. Al evaluar la relación entre FRAX basal y pérdida de masa ósea,
encontramos que un 14.7% de los pacientes tenían una probabilidad
97
Discusión
basal media de riesgo de fractura mayor osteoporótica , todos ellos con

la presencia de fractura vertebral previa, siendo este el factor
determinante del aumento del riesgo según FRAX .
El tiempo del estudio, un año, es corto para evaluar la validez del

FRAX como herramienta predictora en estos pacientes. Se ha producido
una sola fractura durante el seguimiento en un paciente con una
probabilidad baja de fractura mayor, pero alta de fractura de cadera. El
desarrollo de la herramienta FRAX para calcular el riesgo de fractura a
10 años constituye un importante avance en el manejo clínico de la OP.
Permite la estimación del riesgo de fractura sin necesidad de
determinación de la DMO, aunque su disponibilidad mejora el cálculo
(166). Desde su instauración, muchas han sido las controversias en
cuanto las limitaciones de las herramientas que utiliza, como son las
respuestas dicotómicas si/no, el no considerar la dosis acumulada de
corticoides, ni el número de fracturas previas entre otros (167).
Disponemos de distintos estudios de validación en distintas poblaciones.
Recientemente se ha publicado un artículo en el que se exponen los
ajustes a llevar a cabo en el caso de OP inducida por corticoides (168). El
tratamiento con glucocorticoides afecta de forma negativa a la
probabilidad de sufrir una fractura, de manera que ofrecen una serie de
parámetros para ajustar los valores obtenidos mediante el FRAX en
función de la dosis de corticoides recibida.
No disponemos de estudios de validez del FRAX en población de
pacientes con cáncer.
98
Discusión
La guia NOF , tras un estudio coste- efectividad llevado a cabo en

EEUU establece unas pautas de tratamiento en función de los resultados
del FRAX (76). En diversos estudios llevados a cabo en España para
validar la aplicabilidad de esta herramienta en población española
encuentran, que ateniéndose a estas recomendaciones dos tercios de
los pacientes con criterios clínicos para tratamiento de la OP no
cumplirían los criterios NOF (169). En este estudio igualmente
encontramos que los antecedentes familiares de fractura de cadera , los
hábitos tóxicos, y la osteoporosis secundaria tampoco determinaron
diferencias en la puntuación del FRAX.
Características relacionadas con el tumor:
La mayoría presentan como factor fundamental de riesgo para el

tóxicos como son el tabaco y el alcohol, que son los que con más
frecuencia se asocian a este tipo de tumores. No encontrando en
nuestra serie ningún caso de TTCC asociado a la infección por el HPV.
También encontramos semejanzas con la literatura en el patrón

de localización del tumor, siendo los más frecuentes los de laringe,
seguidos de los de faringe. La localización del tumor no parece influir en
una mayor pérdida de masa ósea, pero si el estadiaje. Mientras que los
pacientes con estadios tumorales mas bajos , se relacionan con una
mayor pérdida de masa ósea, no encontramos esta relación en
99
Discusión
pacientes con estadios III/IV. Estos resultados están probablemente

relacionados con el mayor porcentaje de exitus en el grupo de estadiaje.
Además los pacientes con estadíos más avanzados también son los que
han sido subsidarios de un seguimiento más estrecho por parte del
servicio de Nutrición y han recibido con más frecuencia tratamiento
sustitutivo con apoyo nutricional y suplementos dietéticos y aporte de
vitaminas que justifican esta menor pérdida de masa ósea.
El tratamiento radioterápico se establece como un factor de
riesgo de pérdida de masa ósea. La acción de la radiación sobre la
actividad osteoblástica suele ser transitoria, y es discutida su posible
consecuencia sobre los osteocitos. En el caso de los TTCC la radiación se
localiza en la parte superior del aparato digestivo con el efecto añadido
de los efectos secundarios sobre todo en forma de mucositis, que
dificultan un adecuado aporte de nutrientes. EL efecto de la RT sobre la
densidad mineral ósea va a variar en función del tipo de RT y la
localización de la misma (170).
En la mayoría de los casos, la osteoporosis en los pacientes con

cáncer se relaciona más con los tratamientos sistémicos, que los locales.
Los pacientes de nuestro estudio, han recibido terapias con cisplatino,
con el que se ha descrito un estado de hipogonadismo, lo cúal a su vez
se relacionaría con un aumento de pérdida de masa ósea. En nuestra
muestra solo un paciente ha desarrollado esta complicación. El
tratamiento con cetuximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el
EFGR, produce en ocasiones como efecto secundario un estado de
100
Discusión
hipocalcemia e hipomagnesemia pudiendo actuar alterando la actividad

de los osteocitos (171) , aunque no hay estudios con este fármaco y su
relación con la osteoporosis.
Finalmente, la supervivencia de los pacientes ha sido distinta en

función del estadiaje del tumor. Encotramos una supervivencia global
durante todo el periodo de seguimiento similar a lo descrito en la
literatura (163).
En el Anexo VIII proponemos un algoritmo de identificación de

pacientes con alto riesgo de pérdida de masa ósea. Las distintas
variables incluidas, se han seleccionado de los resultados obtenidos en
nuestra muestra y de lo descrito en la literatura.
101
Discusión
FORTALEZAS Y LIMITACIONES DEL ESTUDIO
Fortalezas:
• Lo novedoso del estudio, ya que no hay nada descrito en la

literatura sobre la aparición de osteoporosis en esta población.
• Nos ofrece la posiblidad de generar evidencias para poder
establecer programas de identificaicón precoz y prevención de la
OP, como el algoritmo que se incluye, lo que podría redundar en
disminuir la posibilidad de fracturas patológicas en una población
muy vulnerable.
• Un número sustancial de pacientes se han beneficiado del
diagnóstico precoz de osteoporosis y/o en su caso de
osteopenia.
• Ventana de oportunidades para estudios a más largo plazo sobre
la aparición de complicaciones de este tipo en pacientes con
TTCC.
• No se ha recibido ningún tipo de compensación económica por
parte de entidades privadas para la elaboración de la presente
tesis doctoral.
Limitaciones :
• La principal limitación de este estudio, es que al ser un pilotaje

no nos permite establecer conclusiones como tal, aunque como
se ha indicado anteriomente si se pueden observar tendencias
102
Discusión
que pueden facilitar o ayudar en posteriores estudios, e incluso

servir como generador de hipótesis de trabajo que permita
abordar estudios posteriores de intervención que permitan
analizar relaciones de causalidad]
• Al ser un estudio observacional, descriptivo, no permite
demostrar asociaciones, tan solo explorarlas para poder diseñar
posteriormente un estudio a tal efecto.
• Aunque los resultados encontrados, son desde un punto de vista
clínico significativos, el pequeño tamaño muestral, de 50
pacientes, si bien cumple con el mínimo necesario para el
pilotaje (19 pacientes ) no nos permiten encontrar diferencias
significativas desde un punto de vista estadístico.
• Finalmente, por diversos motivos ajenos a nosotros, no todas las
densitometrías han podido realizarse con el mismo aparato, ni
por el mismo técnico.
103
Anexos
CONCLUSIONES
1. Los pacientes con TTCC sufren una pérdida de masa ósea

superior a la esperada en una población de igual edad y
sexo , en el primer año de seguimiento.
2. Esta pérdida se mantiene durante el segundo año de
seguimiento.
3. En cadera, ésta pérdida de masa ósea es también
superior a la encontrada en población sana.
4. Estaría indicado un screening inicial de estos pacientes
que incluyera factores de riesgo de OP y/o de fractura.
5. Los factores de riesgo más importantes son el déficit de
vitamina D, el antecedente de fractura previa, estadiajes
tumorales iniciales y la aparición de efectos adversos,
sobre todo en forma de mucositis.
6. El consumo excesivo de alcohol no se relaciona con una
mayor pérdida de masa ósea en nuestra muestra.
7. La evaluación precoz y el seguimiento por parte del
servicio de Nutrición es fundamental para evitar
complicaciones en estos pacientes.
8. Se recomienda la optimización del control de los factores
de riesgo de OP, previo al inicio del tratamiento y
durante el seguimiento de estos pacientes, con
monitorización de los mismos en función del riesgo .
104
Anexos
ANEXOS
105
Anexos
ANEXO I Estadiaje general de los tumores de cabeza y

cuello. TNM
T: de afectación tumoral
N: de afectación ganglionar
M: de metástasis
Estadio 0 T in situ N0 M0
Estadio I T1 N0 M0
Estadio II T2 N0 M0
Estadio III T3 N0 M0
T1,2,3 N1 M0
Estadio IVA T4a N0,1 M0
T1,2,3 N2 M0
Estadio IVB cualquier T N3 M0
T4 cualquier N M0
Estadio IVC cualquier T cualquier N M1
106
Anexos
ANEXO II Consentimiento informado.
Yo.....................................................................autorizo a la
realización del registro de las distintas pruebas realizadas en la
consulta de Osteoporosis en la base de datos creada a tal
efecto. Este registro no interferiran en las distintas pruebas y/o
tratamientos recibidos en ningún momento.
En cualquier momento puedo revocar este consentimiento sin

perjuicio alguno en el tratamiento o seguimiento de mi
enfermedad.
En Sevilla a ..............de ...............de 20
Fdo: el Paciente Fdo: El Médico
107
Anexos
ANEXO III FRAX Cálculo del riesgo de fractura.
108
Anexos
ANEXO IV Indice de Karnofsky
Mide la situación funcional de la persona. Se relaciona con

supervivencia global, supervivencia libre de progresión y
toxicidades de los tratamientos en todos los tumores de la
oncologia.
Puntuación Situación clínico- funcional
100 Normal sin quejas ni evidencia de

enfermedad
90 Capaz de llevar a cabo una actividad

normal pero con signos o sintomas
leves .
80 Acitividad normal con esfuerzo ,

algunos signos y sintomas de
enfermedad.
70 Capaz de cuidarse , pero incapaz de

llevar a cabo actividad normal o
trabajo activo
60 Requiere atencion ocasional, pero es

capaz de satisfascer la mayoria de sus
necesidades
109
Anexos
50 Necesita ayuda importante y

asistencia medica frecuente
40 Incapaz , necesita ayuda y asistencias

especiales
30 Totalmente incapaz , necesita

hospitalizacion tratamiento de
soporte activo
20 Muy gravemente enfermo, necesita

tratamiento activo
10 Moribundo irreversible
0 Muerto
110
Anexos
ANEXO V Toxicidades del tratamiento
Toxicidades del tratamiento. Todas las toxicidades se evaluan en

5 grados. El grado 5 de cualquier toxicidad es la muerte tóxica.
Toxicidad de mucosas (mucositis)
Grado 1. Eritema de la mucosa
Grado 2. Dolor. Puede deglutir sólidos y líquidos
Grado 3. Solo puede deglutir líquidos
Grado 4 . Afagia. Requiere nutrición enteral o parenteral
Toxicidad dérmica asociada a radiación
Grado1 . Eritema leve o descamación seca
Grado 2 . Eritema moderado y descamación húmeda limitado a

pliegues
Grado 3. Eritema húmedo en áreas distintas a los pliegues.

Sangrado al roce
Grado 4. Necrosis cutánea y ulceración. Sangrado cutáneo

espontaneo
Otras toxicidades: en otras localizaciones
111
Anexos
Toxicidad hematológica. NCI
GRAdo 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Hemoglobina, Normal -10g/dl 10-8 g/dl 8-6,5 g/dl <6,5 g/dl

( anemia)
3
Leucocitos Normal -3000/ 3000-2000/ 2000-1000/ <1000/ mm
3 3 3
mm mm mm
(leucopenia)
3 3
Neutrofilos Normal -1500/ 1500-1000/ 1000-500/ mm <500/ mm
3 3
mm mm
( neutropenia)
3
Plaquetas Normal 75000-50000/ 50000-25000/ <25000/ mm
3 3
3 mm mm
(Trombopenia ) 75000/ mm
112
Anexos
ANEXO VI Respuesta al tratamiento oncologico
Completa: desaparición de todas las lesiones
Parcial: disminución de al menos un 30% del mayor diámetro de

las lesiones diana
Progresión : incremento de un 20% de la suma del diámetro

mayor de las lesiones diana o aparición de una lesión nueva
Estabilización: No cumple criterios de progresión ni de respuesta
Supervivencia global (desde la inclusión al fallecimiento)
Supervivencia libre de enfermedad (desde aparición de la

respuesta completa a la recaída)
Supervivencia libre de progresión: (desde la aparición de la

respuesta parcial hasta la progresión de la enfermedad)
113
Anexos
ANEXO VII Comité Etico
114
Anexos
ANEXO VIII Algoritmo de diagnóstico precoz
Edad > 65 años

Déficit de Vit D
Antecedente personal de Fx ¿Presenta al menos 3 de los
Vertebral. siguientes factores de
Estadíos I, II riesgo?
Bajo IMC
No
Si
Reevaluar al año de seguimiento
Solicitar DMO de CL y CF
T-Score >-1 T –score <-1,0 y >-2,5 T –score <-2,5

Normal
Ejercicios Medidas generales Medidas generales

Dieta sana , Calcio y vit D Calcio y vit D
suplementos de calcio Tratamiento farmacológico Tratamiento farmacológico
y vit D Bifosfonatos orales, o iv , Bifosfonatos orales, o iv ,
Abandonar hábitos Denosumab, o PTH Denosumab, o PTH
tóxicos Si FRAX >3% cadera o
>20% fx mayor
115
Bibliografía
BIBLIOGRAFIA
116
Bibliografía
BIBLIOGRAFIA
1. Cervantes A, Lacal JC, Perona R, Moreno SG. Oncology

Translational Clinical EDITOR-IN-CHIEF EXECUTIVE EDITOR.
2010
2. Tandon S, Shahab R, Benton JI, Ghosh SK, Sheard J, Jones
TM. Fine-needle aspiration cytology in a regional head and
neck cancer center: comparison with a systematic review
and meta-analysis. Eisele DW, editor. Head Neck . 2008
Sep ;30(9):1246–52.
3. Thompson LDR. Head and neck pathology.
Elsevier/Saunders; 2012. 697 p.
4. Tratamiento De Radioterapia DY, Cuidados PY. CANCER DE
CABEZA Y CUELLO.;
5. World Health Organization Classification of Tumours.
WHO. International Agency for Research on Cancer (IARC).
Pathology and Genetics of head and Neck tumors. IARC
Press , Lyon 2005.
6. Stelow EB, Jo VY, Stoler MH, Mills SE. Human
Papillomavirus-associated Squamous Cell Carcinoma of
the Upper Aerodigestive Tract. Am J Surg Pathol. 2010
Jul;34(7):e15–24.
7. Schlecht NF, Brandwein-Gensler M, Nuovo GJ, Li M, Dunne
A, Kawachi N, et al. A comparison of clinically utilized
117
Bibliografía
human papillomavirus detection methods in head and

neck cancer. Mod Pathol. 2011 Oct 13;24(10):1295–305.
8. Smith L, Angarone MP. Sexually Transmitted Infections.
Urol Clin North Am . 2015 Nov ;42(4):507–18.
9. Akhter M, Hossain S, Rahman QB, Molla MR. A study on
histological grading of oral squamous cell carcinoma and
its co-relationship with regional metastasis. J Oral
Maxillofac Pathol. 2011 May ;15(2):168–76.
10. Silverman S, Gorsky M, Lozada F. Oral leukoplakia and
malignant transformation. A follow-up study of 257
patients. Cancer . 1984 Feb 1;53(3):563–8.
11. Overview of the diagnosis and staging of head and neck
cancer - UpToDate
12. Garavello W, Ciardo A, Spreafico R, Gaini RM. Risk factors
for distant metastases in head and neck squamous cell
carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg .2006 Jul 1
;132(7):762–6.
13. Amin MB, Edge SB, American Joint Committee on Cancer.
AJCC cancer staging manual . 1024 p.
14. Tribius S, Donner J, Pazdyka H, Münscher A, Gröbe A,
Petersen C, et al. Survival and overall treatment time after
postoperative radio(chemo)therapy in patients with head
and neck cancer. Head Neck. 2016 Jul ;38(7):1058–65.
15. Adelstein DJ, Li Y, Adams GL, Wagner H, Kish JA, Ensley JF,
et al. An intergroup phase III comparison of standard
118
Bibliografía
radiation therapy and two schedules of concurrent

chemoradiotherapy in patients with unresectable
squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol . 2003
Jan 1 ;21(1):92–8.
16. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, Pajak TF, Weber R,
Morrison W, et al. Concurrent chemotherapy and
radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal
cancer. N Engl J Med . 2003 Nov 27;349(22):2091–8.
17. Nguyen-Tan PF, Zhang Q, Ang KK, Weber RS, Rosenthal DI,
Soulieres D, et al. Randomized Phase III Trial to Test
Accelerated Versus Standard Fractionation in Combination
With Concurrent Cisplatin for Head and Neck Carcinomas
in the Radiation Therapy Oncology Group 0129 Trial: Long-
Term Report of Efficacy and Toxicity. J Clin Oncol . 2014
Dec 1;32(34):3858–67.
18. Murugaesu N, Powles T, Bestwick J, Oliver RTD, Shamash J.
Long-term follow-up of testicular cancer patients shows
no predisposition to osteoporosis. Osteoporos Int.
2009;20(9):1627–30.
19. ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS
CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO.
20. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen
RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell
carcinoma of the head and neck. N Engl J Med .2006 Feb 9
;354(6):567–78.
119
Bibliografía
21. Bernier J, Russi EG, Homey B, Merlano MC, Mesia R,

Peyrade F, et al. Management of radiation dermatitis in
patients receiving cetuximab and radiotherapy for locally
advanced squamous cell carcinoma of the head and neck:
proposals for a revised grading system and consensus
management guidelines. Ann Oncol. 2011 Oct 1
;22(10):2191–200.
22. Pignon J-P, le Maître A, Maillard E, Bourhis J, MACH-NC
Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in
head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93
randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol.
2009 Jul;92(1):4–14.
23. Bourhis J, Overgaard J, Audry H, Ang KK, Saunders M,
Bernier J, et al. Hyperfractionated or accelerated
radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis.
Lancet (London, England). 2006 Sep 2 ;368(9538):843–54.
24. Jeremic B, Shibamoto Y, Stanisavljevic B, Milojevic L,
Milicic B, Nikolic N. Radiation therapy alone or with
concurrent low-dose daily either cisplatin or carboplatin in
locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of
the head and neck: a prospective randomized trial.
Radiother Oncol . 1997 Apr ;43(1):29–37.
25. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, Mickiewicz E,
Winquist E, Gorbounova V, et al. Cisplatin and fluorouracil
alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J
120
Bibliografía
Med . 2007 Oct 25;357(17):1705–15.

26. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, Gorlia T, Mesia
R, Degardin M, et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel
in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med . 2007
Oct 25;357(17):1695–704.
27. Blanchard P, Bourhis J, Lacas B, Posner MR, Vermorken JB,
Cruz Hernandez JJ, et al. Taxane-cisplatin-fluorouracil as
induction chemotherapy in locally advanced head and
neck cancers: an individual patient data meta-analysis of
the meta-analysis of chemotherapy in head and neck
cancer group. J Clin Oncol . 2013 Aug 10 ;31(23):2854–60.
28. Koyfman SA, Adelstein DJ. Enteral feeding tubes in
patients undergoing definitive chemoradiation therapy for
head-and-neck cancer: a critical review. Int J Radiat Oncol
Biol Phys . 2012 Nov 1;84(3):581–9. A
29. Sher DJ, Posner MR, Tishler RB, Sarlis NJ, Haddad RI,
Holupka EJ, et al. Relationship between radiation
treatment time and overall survival after induction
chemotherapy for locally advanced head-and-neck
carcinoma: a subset analysis of TAX 324. Int J Radiat Oncol
Biol Phys . 2011 Dec 1 ;81(5):e813-8.
30. González Matarín PJ, Martínez-Amat A, Lomas-Vega R, de
Guevara NML, Díaz-Mohedo E, Martínez López E, et al.
Validation of the Quality of Life Questionnaire of the
European Foundation for Osteoporosis-31 in Spanish
121
Bibliografía
postmenopausal women. Menopause . 2014 May

;21(5):469–76.
31. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis
Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis
Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA J Am Med
Assoc. 2001 Feb 14;285(6):785–95.
32. Barger-Lux MJ, Recker RR. Bone microstructure in
osteoporosis: transilial biopsy and histomorphometry. Top
Magn Reson Imaging. 2002 Oct;13(5):297–305.
33. Assessment of fracture risk and its application to screening
for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study
Group. World Health Organ Tech Rep Ser. 1994 ;843:1–
129.
34. Leib ES, Lewiecki EM, Binkley N, Hamdy RC, International
Society for Clinical Densitometry. Official positions of the
International Society for Clinical Densitometry. J Clin
Densitom. 2004;7(1):1–6.
35. Kanis JA, McCloskey E V., Johansson H, Oden A, Melton LJ,
Khaltaev N. A reference standard for the description of
osteoporosis. Bone . 2008 Mar;42(3):467–75.
36. Armas LAG, Recker RR. Pathophysiology of Osteoporosis.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2012 Sep ;41(3):475–86.
37. Sch nau E. The peak bone mass concept: is it still
relevant? Pediatr Nephrol. 2004 Aug 9 ;19(8):825–31.
38. Weaver CM. The role of nutrition on optimizing peak bone
122
Bibliografía
mass. Asia Pac J Clin Nutr. 2008 ;17 Suppl 1:135–7.

39. Rizzoli R, Bianchi ML, Garabédian M, McKay HA, Moreno
LA. Maximizing bone mineral mass gain during growth for
the prevention of fractures in the adolescents and the
elderly. Bone. 2010 Feb;46(2):294–305.
40. Bonjour JP, Theintz G, Law F, Slosman D, Rizzoli R. Peak
bone mass. Osteoporos Int . 1994 ;4 Suppl 1:7–13.
41. Fisiopatologia de la osteoporosis. Rev Osteoporos Metab
Min . 2010 ;2(2):5–17.
42. Becker C. Pathophysiology and clinical manifestations of
osteoporosis. Clin Cornerstone . 2006 ;8(1):19–27.
43. Zuo C, Huang Y, Bajis R, Sahih M, Li Y-P, Dai K, et al.
Osteoblastogenesis regulation signals in bone remodeling.
Osteoporos Int . 2012 Jun ;23(6):1653–63.
44. Macías GJ, Martínez La OJ, o Fisiopatología de la

osteoporosis y mecanismo de acción de la PTH . Rev
Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Supl 2): S5-S17
45. Kular J, Tickner J, Chim SM, Xu J. An overview of the

regulation of bone remodelling at the cellular level. Clin
Biochem. 2012 Aug;45(12):863–73.
46. HADJIDAKIS DJ, ANDROULAKIS II. Bone Remodeling. Ann N

Y Acad Sci . 2006 Dec 1;1092(1):385–96.
47. C., Gómez peri López M, Balsa Criado A, Blanco Alonso R,
Hernández Cruz B MLJ. Osteoporosis (I). Etiopatogenia.
Manifestaciones Clínicas. Diagnóstico. Manual SER de
123
Bibliografía
enfermedades reumáticas. 6a ed. Barcelona: Elsevier

España, S.L.; 2014. p. 549-55.
48. Mellibovsky Saidler L, Díez Pérez A. Qué significa la calidad
ósea. Semin la Fund Española Reumatol .Elsevier; 2006
Dec;7(4):165–76.
49. Arboleya Rodríguez L, Pérez Edo L, Sociedad Española de
Reumatología (Madrid E. Manual de enfermedades óseas .
Médica Panamericana; 2010 .
50. Looker AC, Melton LJ, Harris TB, Borrud LG, Shepherd JA.
Prevalence and trends in low femur bone density among
older US adults: NHANES 2005–2006 compared with
NHANES III. J Bone Miner Res. 2010 Jan ;25(1):64–71.
51. Donaldson MG, Cawthon PM, Lui LY, Schousboe JT, Ensrud
KE, Taylor BC, et al. Estimates of the proportion of older
white men who would be recommended for
pharmacologic treatment by the new US national
osteoporosis foundation guidelines. J Bone Miner Res .
2010 Feb 4;25(7):1506–11.
52. Cooper C. Epidemiology of osteoporosis. Osteoporos Int .
1999 ;9 Suppl 2:S2-8.
53. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well
measures of bone mineral density predict occurrence of
osteoporotic fractures. BMJ . 1996 May 18
;312(7041):1254–9.
54. Carmona L, Ballina J, Gabriel R, Laffon A, EPISER Study
124
Bibliografía
Group. The burden of musculoskeletal diseases in the

general population of Spain: results from a national
survey. Ann Rheum Dis . 2001 Nov ;60(11):1040–5.
55. Diaz Curiel M, Carrasco de la Peña JL, Honorato Perez J,
Perez Cano R, Rapado A, Ruiz Martinez I. Prevalencia de
osteoporosis determinda por densitometria ósea en
población femenina española. Med Clin 2001; 116(3): 86-
88.
56. Diaz Curiel M, Carrasco De La Pefia JL, Honorato Perez J,
Cano RP, Rapado A, Ruiz Martinez I. Osteoporosis
International Study of Bone Mineral Density in Lumbar
Spine and Femoral Neck in a Spanish Population on behalf
of the Multicentre Research Project on Osteoporosis*.
Osteoporos Int. 1997;7:59–64.
57. Pino Montes DJ, del Pino J. Epidemiología de las fracturas
osteoporóticas: las fracturas vertebrales y no vertebrales.
Rev Osteoporos Metab Min . 2010 ;2(5):8–12.
58. Sociedad Española de Reumatología. M, Colegio Mexicano
de Reumatología. M a V, Fernández Prieto A, Frutos
Martínez R, Marín Aguilera B. Reumatología clinica. Vol. 5,
Reumatología Clínica. [Doyma]; 2005 . 32-35 p.
59. Center JR. Fracture Burden: What Two and a Half Decades
of Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study Data Reveal
About Clinical Outcomes of Osteoporosis. Curr Osteoporos
Rep . 2017 Mar 3.
125
Bibliografía
60. Caeiro JR, Bartra A, Mesa-Ramos M, Etxebarría Í, Montejo

J, Carpintero P, et al. Burden of First Osteoporotic Hip
Fracture in Spain: A Prospective, 12-Month, Observational
Study. Calcif Tissue Int . 2017 Jan 14 ;100(1):29–39.
61. Thompson PW, Taylor J, Dawson A. The annual incidence
and seasonal variation of fractures of the distal radius in
men and women over 25 years in Dorset, UK. Injury.
2004;35(5):462–6.
62. Black DM, Palermo L, Nevitt MC, Genant HK, Christensen
L, Cummings SR. Defining Incident Vertebral Deformity: A
Prospective Comparison of Several Approaches. J Bone
Miner Res . John Wiley and Sons and The American Society
for Bone and Mineral Research (ASBMR); 1999 Jan
1;14(1):90–101.
63. Winnipeg 2013: GAC-MAC Joint anual Meeting.
Symposium S. Friday, september 22 .
64. Lee J-H, Lee YK, Oh S-H, Ahn J, Lee YE, Pyo JH, et al. A
systematic review of diagnostic accuracy of vertebral
fracture assessment (VFA) in postmenopausal women and
elderly men. Osteoporos Int. 2016 May 18 ;27(5):1691–9.
65. Universitario H, Cecilio S. Osteoporosis. Definición.
Epidemiología. 2010;2(Supl 3):7–9.
66. Ismail AA, O’Neill TW, Cooper C, Silman AJ. Risk factors for
vertebral deformities in men: relationship to number of
vertebral deformities. European Vertebral Osteoporosis
126
Bibliografía
Study Group. J Bone Min Res. 2000;15(2):278–83.

67. Group TEPOS. Incidence of vertebral fracture in europe:
results from the European Prospective Osteoporosis Study
(EPOS). J Bone Miner Res. 2002;17(4):716–24.
68. Serra JA, Garrido G, Vidán M, Marañón E, Brañas F, Ortiz J.
Anales de medicina interna. Vol. 19, Anales de Medicina
Interna. Arán Ediciones, S.A; 2002. 9-19 p.
69. Sosa M, Saavedra P, De Tejada MJG, Navarro M, Cabrera
D, Melton Iii LJ. Trends in the incidence of hip fracture in
Gran Canaria, Canary Islands. 2007 -2011 vs 1989-1993.
Osteoporos Int.2015 April;26(4):1361-1366.
70. Hernlund E, Svedbom A, Ivergård M, Compston J, Cooper
C, Stenmark J, et al. Osteoporosis in the European Union:
medical management, epidemiology and economic
burden. Arch Osteoporos. 2013 Dec 11 ;8(1–2):136.
71. Nikitovic M, Wodchis WP, Krahn MD, Cadarette SM. Direct
health-care costs attributed to hip fractures among
seniors: a matched cohort study. Osteoporos Int. 2013 Feb
27 ;24(2):659–69.
72. Bolland MJ, Siu AT, Mason BH, Horne AM, Ames RW, Grey
AB, et al. Evaluation of the FRAX and Garvan fracture risk
calculators in older women. J Bone Miner Res . 2011 Feb
;26(2):420–7.
73. Ensrud KE. A Comparison of Prediction Models for
Fractures in Older Women. Arch Intern Med. 2009 Dec 14
127
Bibliografía
;169(22):2087.
74. Steiger P, Cummings SR, Black DM, Spencer NE, Genant
HK. Age-related decrements in bone mineral density in
women over 65. J Bone Miner Res. 1992 Jun 3 ;7(6):625–
32.
75. Warming L, Hassager C, Christiansen C. Changes in Bone
Mineral Density with Age in Men and Women: A
Longitudinal Study. Osteoporos Int. 2002 Feb 1
;13(2):105–12.
76. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B,
Randall S, et al. Clinician’s Guide to Prevention and
Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int. Springer; 2014
Oct;25(10):2359–81.
77. Orueta R, Gómez-Caro S. Interpretación de la
densitometría ósea. Semer - Med Fam . Elsevier; 2010 Jan
;36(1):27–30.
78. Gómez Alonso C, Díaz López JB. Métodos de
determinación de la densidad mineral ósea. Rev Clínica
Española. Elsevier; 2009 Feb;209:15–22.
79. Watts NB. Fundamentals and pitfalls of bone densitometry
using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Osteoporos
Int. Springer-Verlag; 2004 Nov 21;15(11):847–54.
80. Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL, Leib ES, Lewiecki EM,
Petak SM, et al. Official positions of the International
Society for Clinical Densitometry and Executive Summary
128
Bibliografía
of the 2005 Position Development Conference. J Clin

Densitom. 2006 Jan;9(1):4–14.
81. US Preventive Services Task Force Guides to Clinical
Preventive Services. Agency for Healthcare Research and
Quality (US); 1996.
82. Kanis JA, McCloskey E V., Johansson H, Strom O,
Borgstrom F, Oden A, et al. Case finding for the
management of osteoporosis with FRAX®—assessment
and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int .
2008 Oct 28 ;19(10):1395–408.
83. Kanis JA. Assessment of fracture risk and its application to
screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of a
WHO report. WHO Study Group. Osteoporos Int. 1994 Nov
;4(6):368–81.
84. Pérez L, Alonso A, Roig D, García A, Carbonell J, Aresté JF,
et al. Actualización 2011 del consenso Sociedad Espa nola
de Reumatología de osteoporosis. 2011;7(6):357–79.
85. Luz Rentero M, Carbonell C, Casillas M, González Béjar M,
Berenguer R, Rentero ML, et al. Risk Factors for
Osteoporosis and Fractures in Postmenopausal Women
Between 50 and 65 Years of Age in a Primary Care Setting
in Spain : A Questionnaire. Open Rheumatol J. 2008;2:58–
63.
86. Nevitt MC, Cummings SR, Stone KL, Palermo L, Black DM,
Bauer DC, et al. Risk factors for a first-incident
129
Bibliografía
radiographic vertebral fracture in women > or = 65 years

of age: the study of osteoporotic fractures. J Bone Miner
Res. 2005 Jan 11;20(1):131–40.
87. Hermoso de Mendoza MT. Clasificación de la
osteoporosis: Factores de riesgo. Clínica y diagnóstico
diferencial. An Sist Sanit Navar. 2003;26:29–52.
88. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, De Laet C,
Eisman JA, et al. Smoking and fracture risk: a meta-
analysis. Osteoporos Int . Springer-Verlag; 2005 Feb
3;16(2):155–62.
89. Egger P, Duggleby S, Hobbs R, Fall C, Cooper C. Cigarette
smoking and bone mineral density in the elderly ~ Never. J
Epidemiol Community Health. BMJ Group; 1996
Feb;50(September 1995):47–50.
90. Mccloskey E. FRAX ® Identificando personas con riesgo
elevado de fractura. Int Osteoporos Found. 2009;
91. Catalá CJ, Moreno SP, Díaz CB, Fernández CC, Calvo Catalá
-C J. Estudio de la masa ósea en el paciente alcohólico
Study of bone mass in the alcoholic patient. Orig / Rev
Osteoporos Metab Min. 2009;11:15–9.
92. Casado E, Caamaño M, Sánchez-Bursón J, Salas E, Malouf
J, Rentero ML, et al. Manejo del paciente con alto riesgo
de fractura en la práctica clínica. Resultados de una
encuesta a 174 reumatólogos españoles (proyecto
OSTEOPAR). Reumatol Clin. 2011;7(5):305–13.
130
Bibliografía
93. Whittier X, Saag KG. Glucocorticoid-induced Osteoporosis.

2016 Feb ;42(1):177–89.
94. Lems WF, Saag K. Bisphosphonates and glucocorticoid-
induced osteoporosis: cons. Endocrine. 2015 Aug
4;49(3):628–34.
95. Mazzantini M, Di Munno O. Glucocorticoid-induced
osteoporosis: 2013 update. Reumatismo . 2014 Jul
28;66(2):144.
96. Weinstein RS. Glucocorticoid-induced osteoporosis and
osteonecrosis. Endocrinol Metab Clin North Am. NIH
Public Access; 2012 Sep ;41(3):595–611.
97. Staa TP van, Staa TP van, Staa TP van, Leufkens HGM,
Cooper C. The Epidemiology of Corticosteroid-Induced
Osteoporosis: a Meta-analysis. Osteoporos Int . 2002 Oct 1
;13(10):777–87.
98. Ambrose AF, Cruz L, Paul G. Falls and Fractures: A
systematic approach to screening and prevention.
Maturitas. 2015 Sep;82(1):85–93.
99. Tuck SP, Francis RM. Testosterone, bone and osteoporosis.
Front Horm Res. Basel: KARGER; 2009 ;37:123–32.
100. Leder BZ, LeBlanc KM, Schoenfeld DA, Eastell R, Finkelstein
JS. Differential effects of androgens and estrogens on
bone turnover in normal men. J Clin Endocrinol Metab .
2003 Jan ;88(1):204–10.
101. Bassett JHD, Williams GR. Critical role of the
131
Bibliografía
hypothalamic-pituitary-thyroid axis in bone. Bone. 2008

Sep;43(3):418–26.
102. Collection S. HHS Public Access. 2016;8(5):583–92.
103. Khosla S, Melton LJ, Wermers RA, Crowson CS, O’Fallon W
m, Riggs B l. Primary hyperparathyroidism and the risk of
fracture: a population-based study. J Bone Miner Res .
1999 Oct 1 ;14(10):1700–7.
104. Moura C, Bernatsky S, Abrahamowicz M, Papaioannou A,
Bessette L, Adachi J, et al. Antidepressant use and 10-year
incident fracture risk: the population-based Canadian
Multicentre Osteoporosis Study (CaMoS). Osteoporos Int .
2014 May 25;25(5):1473–81.
105. Douketis JD, Ginsberg JS, Burrows RF, Duku EK, Webber
CE, Brill-Edwards P. The effects of long-term heparin
therapy during pregnancy on bone density. A prospective
matched cohort study. Thromb Haemost . 1996 Feb
;75(2):254–7.
106. Fraser L-A, Leslie WD, Targownik LE, Papaioannou A,
Adachi JD, CaMos Research Group. The effect of proton
pump inhibitors on fracture risk: report from the Canadian
Multicenter Osteoporosis Study. Osteoporos Int. 2013 Apr
14 ;24(4):1161–8.
107. NAVES DIAZ M, DIAZ LOPEZ JB, GOMEZ ALONSO C,
RODRIGUEZ REBOLLAR AB, CANNATA ANDIA J. Prevalencia
e incidencia de osteoporosis en el varón. Capcidad de
132
Bibliografía
predecir fractura osteoporótica mediante la utilización de

la densitometría. REEMO. Elsevier; 87–94.
108. Bliuc D, Ong CR, Eisman JA, Center JR. Barriers to effective
management of osteoporosis in moderate and minimal
trauma fractures: a prospective study. Osteoporos Int.
2005 Aug 23;16(8):977–82.
109. Center JR, Nguyen T V, Schneider D, Sambrook PN, Eisman
JA. Mortality after all major types of osteoporotic fracture
in men and women: an observational study. Lancet
(London, England) . 1999 Mar 13;353(9156):878–82.
110. Kiebzak GM, Beinart GA, Perser K, Ambrose CG, Siff SJ,
Heggeness MH. Undertreatment of osteoporosis in men
with hip fracture. Arch Intern Med. 2002 Oct 28
;162(19):2217–22.
111. Cawthon PM, Shahnazari M, Orwoll ES, Lane NE.
Osteoporosis in men: findings from the Osteoporotic
Fractures in Men Study (MrOS). Ther Adv Musculoskelet
Dis. SAGE Publications; 2016 Feb;8(1):15–27.
112. Walsh JS, Eastell R, Walsh JS, Eastell R. Osteoporosis in
men. 2013 Sep 10 ;9(11):637–45.
113. Moro-Lvarez MJ, Blázquez Cabrera JA. Osteoporosis en el
varón. REv Clin Esp.2010;210(7):342-349.
114. Peris P, Martínez-Ferrer A, Monegal A, Martínez de Osaba
MJ, Alvarez L, Ros I, et al. Aetiology and clinical
characteristics of male osteoporosis. Have they changed in
133
Bibliografía
the last few years? Clin Exp Rheumatol .2008;26(4):582–8.

115. Lane JM, Serota AC, Raphael B. Osteoporosis: differences
and similarities in male and female patients. Orthop Clin
North Am. 2006 Oct;37(4):601–9.
116. Nguyen ND, Ahlborg HG, Center JR, Eisman JA, Nguyen T
V. Residual lifetime risk of fractures in women and men. J
Bone Miner Res . 2007 Jun 12 ;22(6):781–8.
117. Thomas-John M, Codd MB, Manne S, Watts NB, Mongey
A-B. Risk factors for the development of osteoporosis and
osteoporotic fractures among older men. J Rheumatol .
2009 Sep 1;36(9):1947–52.
118. Frost M, Gudex C, Rubin KH, Brixen K, Abrahamsen B.
Pattern of use of DXA scans in men: a cross-sectional,
population-based study. Osteoporos Int.2012;23:183-191.
119. Performance of FRAX in a cohort of community-dwelling,
ambulatory older men: the Osteoporotic Fractures in Men
(MrOS) study. Osteoporos Int.2013;24:1185-1193.
120. Kanis JA, Oden A, Johnell O, Johansson H, De Laet C,
Brown J, et al. The use of clinical risk factors enhances the
performance of BMD in the prediction of hip and
osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos
Int. 2007;18:1033–46.
121. Treatment of osteoporosis in men - UpToDate
122. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC. Osteoporosis: now and
the future. Lancet . 2011 Apr 9 ;377(9773):1276–87.
134
Bibliografía
123. Weilbaecher KN, Guise TA, Mccauley LK. Cancer to bone: a

fatal attraction. Nat REv cancer.2011June;11(6):411-425.
124. AH P, MA S-B. - Bone Health in Patients with Breast
Cancer: Recommendations from an Evidence-Based
Canadian Guideline J Clin Med. 2013 Dec; 2(4): 283–301.
125. Ottanelli S. Prevention and treatment of bone fragility in
cancer patient. Clin Cases Miner Bone Metab . 2015
;12(2):116–29.
126. Guise TA. Bone Loss and Fracture Risk Associated with
Cancer Therapy. Oncologist. 2006 Nov 1 ;11(10):1121–31.
127. Michaud LB, Goodin S. Cancer-treatment-induced bone
loss, part 2. Am J Heal Pharm . 2006 Mar 15;63(6):534–46.
128. Drake MT. Osteoporosis and cancer. Curr Osteoporos Rep
. 2013 Sep 23 ;11(3):163–70.
129. Lassemillante A-CM, Doi SAR, Hooper JD, Prins JB, Wright
ORL. Prevalence of osteoporosis in prostate cancer
survivors II: a meta-analysis of men not on androgen
deprivation therapy. Endocrine. 2015 Nov ;50(2):344–54.
130. Borggrefe J, Giravent S, Thomsen F, Peña J, Campbell G,
Wulff A, et al. Association of QCT Bone Mineral Density
and Bone Structure With Vertebral Fractures in Patients
With Multiple Myeloma. J Bone Miner Res . 2015 Jul
;30(7):1329–37.
131. Jódar E, Begoña López M, García L, Rigopoulou D, Martínez
G, Hawkins F. Bone changes in pre- and postmenopausal
135
Bibliografía
women with thyroid cancer on levothyroxine therapy:

Evolution of axial and appendicular bone mass.
Osteoporos Int. 1998;8(4):311–6.
132. Body JJ, Bergmann P, Boonen S, Boutsen Y, Devogelaer JP,
Goemaere S, et al. Management of cancer treatment-
induced bone loss in early breast and prostate cancer - a
consensus paper of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int.
2007 Oct 2;18(11):1439–50.
133. Varsavsky M, Iglesias SG. Efecto del tratamiento del
carcinoma de mama y del carcinoma de pró stata sobre la
masa ó sea. Med Clin (Barc) 2013 ;140:164–8.
134. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice
Guidelines in Oncology, v.2.2010.
135. Body JJ, Terpos E, Tombal B, Hadji P, Arif A, Young A, et al.
General and Supportive Care Bone health in the elderly
cancer patient: A SIOG position paper. 2016 ;51:46–53.
136. Eastell R, Ra H, Cuzick J, Dowsett M, Clack G, Je A, et al.
Effect of an aromatase inhibitor on bmd and bone
turnover markers : 2-year results of the Anastrozole,
Tamoxifen , Alone or in Combination ( ATAC ) trial (
18233230 ). J Bone Miner Res. 2006 Aug;21(8):1215-23.
137. Perez EA. Safety of aromatase inhibitors in the adjuvant
setting. 2007;75–89.
138. Body J-J, Lipton A, Gralow J, Steger GG, Gao G, Yeh H, et al.
Effects of denosumab in patients with bone metastases
136
Bibliografía
with and without previous bisphosphonate exposure. J

Bone Miner Res . 2010 Mar;25(3):440–6.
139. Naves M, Díaz-López JB, Gómez C, Rodríguez-Rebollar A,
Rodríguez-García M, Cannata-Andía JB. The effect of
vertebral fracture as a risk factor for osteoporotic fracture
and mortality in a Spanish population. Osteoporos Int .
2003 Jul 1 ;14(6):520–4.
140. Kanis JA, Oden A, Johnell O, Johansson H, De Laet C,
Brown J, et al. The use of clinical risk factors enhances the
performance of BMD in the prediction of hip and
osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int
. 2007 Aug 24 ;18(8):1033–46.
141. Kanis JA, Glüer C-C, for the Committee of Scientific
Advisors IOF. An Update on the Diagnosis and Assessment
of Osteoporosis with Densitometry. Osteoporos Int.
Springer-Verlag London Limited; 2000 Mar 1 ;11(3):192–
202.
142. Donaldson MG, Palermo L, Schousboe JT, Ensrud KE,
Hochberg MC. FRAX and Risk of Vertebral Fractures: The
Fracture Intervention Trial. Journal of Bone and mineral
research .2009;24(11):1793- 1799.
143. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E.
FRAXTM and the assessment of fracture probability in men
and women from the UK. Osteoporos Int . 2008 Apr
22;19(4):385–97.
137
Bibliografía
144. Martínez Díaz-Guerra G, Guadalix Iglesias S, Hawkins

Carranza F. Etiopatogenia y tratamiento de la osteoporosis
y fracturas del varó n adulto. Med Clin (Barc).
2011;137(14):656–62.
145. Pocock NA, Sambrook PN, Nguyen T, Kelly P, Freund J,
Eisman JA. Assessment of spinal and femoral bone density
by Dual X-Ray absorptiometry: Comparison of lunar and
hologic instruments. J Bone Miner Res. 2009 Dec
3;7(9):1081–4.
146. Diaz Curiel M, Carrasco De La Pefia JL, Honorato Perez J,
Cano RP, Rapado A, Ruiz Martinez I, et al. Study of bone
mineral density in lumbar spine and femoral neck in a
Spanish population. Multicentre Research Project on
Osteoporosis. Osteoporos Int . 1997 ;7(1):59–64.
147. Vidal-Casariego A, Fernández-Natal I, Calleja-Fernández A,
Parras-Padilla T, Cano-Rodríguez I, Prieto-Alonso B, et al.
Nutritional, microbiological, and therapeutic factors
related to mucositis in head and neck cancer patients: a
cohort study Risk factors of mucositis in HN cancer. Nutr
Hosp. 2015 ;32( 3): 1208-1211.
148. Lin Y-H, Chang K-P, Lin Y-S, Chang T-S. Evaluation of effect
of body mass index and weight loss on survival of patients
with nasopharyngeal carcinoma treated with intensity-
modulated radiation therapy. Radiat Oncol. 2015 Dec 30
;10(1):136.
138
Bibliografía
149. Ghadjar P, Hayoz S, Zimmermann F, Bodis S, Kaul D,

Badakhshi H, et al. Impact of weight loss on survival after
chemoradiation for locally advanced head and neck
cancer: secondary results of a randomized phase III trial
(SAKK 10/94). Radiat Oncol . BioMed Central; 2015 Jan
17;10:21.
150. Cranney A, Horsley T, O’Donnell S, Weiler H, Puil L, Ooi D,
et al. Effectiveness and safety of vitamin D in relation to
bone health. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2007
Aug;(158):1–235.
151. Orell-Kotikangas H, Schwab U, Österlund P, Saarilahti K,
Mäkitie O, Mäkitie AA. High prevalence of vitamin D
insufficiency in patients with head and neck cancer at
diagnosis. Head Neck .2012 Oct ;34(10):1450–5.
152. de Groot LCPMG, Verheijden MW, de Henauw S, Schroll
M, van Staveren WA, SENECA Investigators. Lifestyle,
nutritional status, health, and mortality in elderly people
across Europe: a review of the longitudinal results of the
SENECA study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004
Dec;59(12):1277–84.
153. Meyer F, Liu G, Douville P, Samson É, Xu W, Adjei A, et al.
Dietary Vitamin D intake and serum 25-Hydroxyvitamin D
level in relation to disease outcomes in head and neck
cancer patientes. Int J Cancer . 2012 Apr 1 ;128(7):1741–6.
154. Gómez de Tejada Romero MJ1, Sosa Henríquez M2, Del
139
Bibliografía
Pino Montes J. Jódar Gimeno E. Documento de posición

sobre necesidades y niveles óptimos de vitamina D. Rev
Osteoporos Metab Miner 2011.3;1:53-64.
155. Gaddini GW, Turner RT, Grant KA, Iwaniec UT. Alcohol: A
Simple Nutrient with Complex Actions on Bone in the
Adult Skeleton. Alcohol Clin Exp Res . 2016 Apr ;40(4):657–
71.
156. Maurel DB, Boisseau N, Benhamou CL, Jaffre C. Alcohol
and bone: review of dose effects and mechanisms.
Osteoporos Int (2012) 23:1–16 .
157. Hoidrup S, Gronbaek M, Gottschau A, Lauritzen JB, Schroll
M. Alcohol Intake , Beverage Preference , and Risk of Hip
Fracture in Men and Women. 1999;149(11).
158. H. Burger, C. E. D. H. de Laet, P. L A. van Daele,M. Weel,
Risk Factors for Increased Bone Loss in an Elderly
Population. Am J Epidemiol 1998;147:871-9.
159. Berg KM, Kunins H V., Jackson JL, Nahvi S, Chaudhry A,
Harris KA, et al. Association Between Alcohol Consumption
and Both Osteoporotic Fracture and Bone Density. Am J
Med. 2008 May ;121(5):406–18.
160. Pariente E, Olmos JM, Landeras R, Nan D, González-Macías
J, Hernández JL. Relationship between spinal osteoarthritis
and vertebral fractures in men older than 50 years: data
from the Camargo Cohort Study. J Bone Miner Metab .
2017 Jan 29;35(1):114–21.
140
Bibliografía
161. Silman AJ, O’Neill TW, Cooper C, Kanis J, Felsenberg D.

Influence of Physical Activity on Vertebral Deformity in
Men and Women: Results from the European Vertebral
Osteoporosis Study. J Bone Miner Res . 1997 May
1;12(5):813–9.
162. Nevitt MC, Ross PD, Palermo L, Musliner T, Genant HK,
Thompson DE. Association of prevalent vertebral
fractures, bone density, and alendronate treatment with
incident vertebral fractures: effect of number and spinal
location of fractures. The Fracture Intervention Trial
Research Group. Bone. 1999 Nov ;25(5):613–9.
163. Gregoire V, Lefebvre J-L, Licitra L, Felip E, EHNS-ESMO-
ESTRO Guidelines Working Group. Squamous cell
carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2010 May 1;21(Supplement
5):v184–6.
164. Yadav A, Kumar B. Bazedoxifene enhances the anti-tumor
effects of cisplatin and radiation treatment by blocking IL-
6 signaling in head and neck cancer. 2016 August;22 : 1-
13.
165. Arribas D, Benítez D, Carbonell C, Cebamanos J, del Río L.
Guía de Práctica Clínica sobre Osteoporosis y Prevención
de Fracturas por Fragilidad. Guías Práctica Clínica En El Sns
. 2010;1–263.
141
Bibliografía
166. Del Río Barquero L, C TC, Johansson, H, Di Gregorio

Marcon S, Estrada Sabadell D ECM. Evaluación del riesgo
absoluto de fractura mediante herramienta FRAX ® en una
cohorte española. Rev Osteoporos Metab Miner.
2011;2:85–94.
167. Díaz Pérez A. El debate sobre la escala FRAX. Rev
Osteoporos Metab Miner 2010 2;1:5-6.
168. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Mccloskey E V. Guidance
for the adjustment of FRAX according to the dose of
glucocorticoids. Osteoporos Int (2011) 22:809–816.
169. Estébanez S, Yakovyshyn L, Borja F De, Moreno H.
Aplicabilidad de la herramienta FRAX ® en pacientes con
Osteporosis. 2010;3(2):83–7.
170. Olmos Martínez JM, González Macías J. Osteoporosis tras
la curación tumoral. Med Clin (Barc) . Elsevier; 2007 Nov
;129(17):669–76.
171. Schrag D, Chung KY, Flombaum C, Saltz L. Cetuximab
Therapy and Symptomatic Hypomagnesemia. JNCI J Natl
Cancer Inst. 2005 Aug 17;97(16):1221–4.
142

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TESIS DOCTORAL

“OSTEOPOROSIS EN PACIENTES CON TUMORES DE

Tesis presentada por

Don JOSÉ FUENTES PRADERA, PROFESOR ASOCIADO DEL

Que el trabajo titulado “ Osteoporosis en pacientes con tumores

Para que conste donde proceda, firmo en Sevilla a 15 de mayo de 2017

Fdo: Dr. José Fuentes Pradera

Don JOSÉ LUIS MARENCO DE LA FUENTE, PROFESOR ASOCIADO,

Que el trabajo titulado “ Osteoporosis en pacientes con tumores

Para que conste donde proceda, firmo en Sevilla a 15 de mayo de 2017

Fdo: Dr. José Luis Marenco de la Fuente

Don ANTONIO ORDOÑEZ FERNÁNDEZ, CATEDRÁTICO DE CIRUGÍA DE

Que el trabajo titulado “ Osteoporosis en pacientes con tumores

Para que conste donde proceda, firmo en Sevilla a 15 de mayo de 2017

Fdo: Dr. Antonio Ordóñez Fernández

A mi padre, mi maestro, buen profesor y

Este trabajo no habría sido posible sin la colaboración y apoyo de

A mis directores José Fuentes Pradera , José Luis Marenco de la

A Carmen Almeida, por sus consejos y realización del estudio

A mis compañeros de la UGC de Reumatología del Hospital

A mi familia, por su comprensión, pese a todas las horas que les

CTIBL Cancer treatment induced bone loss.

DMO Densitometría ósea

DXA Densitometría dual de doble energía

EFGR Receptor del factor de crecimiento epidérmico

HPV Virus del papiloma humano

IMC Índice de masa corporal

NOF National Osteoporosis Foundation

PTH Hormona paratiroidea

RANKL Receptor del activador de las NK-Kappa β ligando

SERMs Fármacos moduladores selectivos de los receptores de

TTCC Tumores de cabeza y cuello

URO Unidad de remodelado óseo.

Objetivos secundarios ................................................................................................. 64

El proyecto de esta tesis doctoral surge del diagnóstico de una

En la actualidad , disponemos de medidas de screening validadas

No disponemos de datos publicados, sobre si en los tumores de

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El cáncer de cabeza y cuello constituye un problema de salud de

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Existe una importante variedad geográfica de la incidencia de los

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Un subgrupo de esta enfermedad, no presenta los factores de

La gran mayoría de los TTCC son carcinomas epidermoides (90-

otros casos de lesiones benignas y malignas, completan el espectro

Se clasifican en tumores bien diferenciados (>75% de

Los signos clínicos más frecuentes son la aparición de leucoplasia,

La eritroplasia se caracteriza por un enrojecimiento parcheado

Los TTCC incluyen una variedad de de cánceres, con distintas

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Los podemos dividir en :

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§ En los de cavidad oral nos encontramos la presencia dolor bucal,

§ En caso de tumores nasofaríngeos, la forma de presentación

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TTCC, excepto los de nasofaringe (13). En la tabla 1 se recoge la