INTRODUCCIÓN A LA COMUNICACIÓN CELULAR

Introducción

Para conservar la homeostasis, es decir, un ambiente interno equilibrado, las células

continuamente deben recibir y responder a señales provenientes de su ambiente externo
de diversas maneras (1). Parte de esta información es enviada por otras células. Las
células eucariotas, por ejemplo, responden a moléculas señalizadoras secretadas por
otras células, permitiendo la comunicación célula a célula, mientras que las bacterias
pueden responder a concentraciones elevadas de mediadores químicos producidos por
otras bacterias (muchas veces también, por células eucarióticas), así como también a
concentraciones altas de nutrientes (como glucosa o aminoácidos) y hasta estímulos
físicos como la luz.

Mientras que las células procariotas y las de organismos eucariotas unicelulares son, en
gran medida, autónomas, el comportamiento de cada célula en los organismos
pluricelulares se debe regular cuidadosamente para satisfacer los requerimientos del
organismo como un todo, lo cual se consigue a través de un amplio repertorio de
moléculas señalizadoras que son secretadas, o se expresan, en la superficie celular y
luego se unen a receptores expresados en otras células, integrando y coordinando las
funciones de las distintas células que constituyen organismos tan complejos como el ser
humano. La unión de la mayoría de estas moléculas señalizadoras a sus receptores
induce una cascada de reacciones intracelulares que acaban por alcanzar el núcleo
celular y que dan lugar a alteraciones programadas de la expresión génica, con lo que
se regulan los diferentes aspectos del comportamiento celular (metabolismo, motilidad,
supervivencia y diferenciación) (2).

Los biólogos celulares están expandiendo grandemente su entendimiento de la

comunicación entre las células. Ellos han descubierto que las fallas en la señalización
pueden causar o contribuir a una variedad de enfermedades, incluyendo el cáncer y la
diabetes. Por ejemplo, muchos tipos de cáncer surgen por una alteración en las vías de
señalización celular que controlan la proliferación y supervivencia de las células sanas.
Una compresión más clara de los mecanismos de comunicación celular sugiere nuevas
estrategias para prevenir o tratar estas enfermedades (1).

1
Componentes de la señalización celular

Generalmente, todo proceso de comunicación tiene tres componentes principales: un

emisor, un mensaje y un receptor. El emisor, es alguien que envía el mensaje, en nuestro
caso sería la célula emisora y el mensaje mismo recibe varios nombres, se conoce como
molécula de señalización, ligando o primer mensajero. Una vez emitido el mensaje, debe
haber alguien que lo reciba, en nuestro caso, es una célula que llamaremos la célula
receptora o “célula diana”. Se caracteriza porque expresa moléculas que se unirán al
ligando —mejor conocidas como receptores— que transmitirán el mensaje al interior de
esta célula generando una respuesta.

Ilustración 1. Célula emisora y célula receptora

2
Etapas de la comunicación celular

La señalización celular implica una serie de etapas:

Ilustración 2. Etapas de la señalización celular.

Desde la perspectiva de la célula que recibe el mensaje, la señalización celular puede
dividirse en cuatro etapas: el envío de la señal, la recepción de las señales, la
transducción de las señales y la respuesta celular. Cuando la recepción tiene lugar en la
membrana plasmática, como se muestra aquí, la etapa de transducción generalmente es
una vía de varios pasos, en la que cada molécula en la vía ocasiona un cambio en la
siguiente molécula. La última molécula en la vía desencadena la respuesta.

3
Envío de la señal

Es la manera en la que se envía la molécula de señalización y puede ocurrir de varias

formas:

Contacto directo
Dos células se acercan de tal forma que el ligando y el receptor entran en estrecho
contacto en la superficie celular, este intercambio de señales puede estimular a una o
ambas células.

Autocrina
En este caso la célula emisora se convierte ella misma en célula diana de las mismas
moléculas de señalización que ella produce.

Paracrina
La célula emisora produce moléculas de señalización que se difunden al líquido
intersticial (líquido que rodea a las células en un tejido) y actúa sobre células vecinas.
Por ejemplo, aunque algunas neuronas se comunican mediantes señales eléctricas, la
mayoría de ellas se comunican entre sí liberando compuestos químicos llamados
neurotransmisores. Estas moléculas difunden a través de la ranura sináptica, la estrecha
unión entre dos neuronas adyacentes (2). Se han identificado más de 60
neurotransmisores diferentes, algunos de estos son: acetilcolina, noradrenalina,
dopamina, serotonina y varios aminoácidos y péptidos.

Endocrina
En este caso, las células de las glándulas endocrinas, producen moléculas de
señalización llamadas hormonas. Estas glándulas no tienen conductos por lo que sus
hormonas se secretan al líquido intersticial circundante y de allí se difunden al interior de
los capilares y son transportadas disueltas en la sangre hasta alcanzar la célula diana.

El óxido nítrico (NO, por Nitric Oxide) que es un gas puede actuar tanto de forma
paracrina como autocrina.

4
Ilustración 3. Tipos de envío de la señal.
Varias células se comunican en diferentes formas.

Recepción

Sucede cuando la molécula de señalización se une a su receptor en la célula diana y

puesto que la recepción es tan específica como la unión del sustrato a su enzima, solo
la molécula de señalización que encaje con su receptor específico puede influir sobre la
maquinaria metabólica de la célula. Cientos de tipos diferentes de moléculas de
señalización rodean a las células de un organismo, ¿cómo hace la célula para reconocer
que mensajes son para ella?

5
La respuesta es que cada tipo de célula está programada genéticamente para recibir y
responder a tipos específicos de señales. La respuesta a determinadas señales depende
de los receptores específicos que está programada para sintetizar.

Los receptores son importantes para determinar la especificidad de la comunicación

celular, tipos diferentes de células pueden tener tipos diferentes de receptores. Además
la misma célula puede expresar receptores diferentes en distintas etapas de su ciclo vital
y en respuesta a condiciones distintas. Otra consideración es que la misma señal puede
tener significados diferentes para diversas células diana (1).

En el proceso de recepción intervienen dos componentes principales de la señalización

celular, la molécula de señalización y el receptor, veamos algunas características
generales de estos que les permiten cumplir con su función. La molécula de señalización
o ligando es la molécula que se une a un receptor específico. Existen dos tipos de
ligandos: los hidrofílicos y los hidrófobos.

Los ligandos hidrofílicos son los más abundantes y se unen a receptores de naturaleza
proteica sobre la superficie de la célula diana. Los ligandos hidrófobos, son moléculas
pequeñas que atraviesan la membrana plasmática y entran a la célula.

Los receptores pueden ser divididos en dos grandes grupos, los receptores de superficie
y los receptores intracelulares.

6
Ilustración 4. Receptores de superficie e intracelulares.
a) Las moléculas de señalización hidrófilas se unen a receptores en la membrana
plasmática; b) Las moléculas de señalización hidrófobas cruzan la membrana plasmática
y se unen con receptores en el interior de la célula.

Los receptores de superficie

Son proteínas o glicoproteínas que se encuentran insertadas en la membrana plasmática

y que se unen a moléculas de señalización en esta superficie celular. Generalmente
tienen tres dominios estructurales (en bioquímica, el término dominio hace referencia a
una región estructural y funcional de una proteína) (2).

El domino externo, es el lugar de acoplamiento para el ligando. El dominio

transmembrana, se extiende a través de la membrana plasmática. El dominio
citoplasmático, generalmente es una secuencia de aminoácidos que a veces se llama la

7
“cola” del receptor y que se extiende dentro del citoplasma y es la encargada de transmitir
la señal al interior de la célula (2).

La señalización celular tiene lugar a través de la interacción directa entre una célula y la
célula vecina o mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas (2).

Los receptores de superficie se dividen a su vez en tres tipos principales: receptores

asociados a canales iónicos, receptores acoplados a proteínas G, y los receptores con
actividad enzimática.

Ilustración 5. Estructura de un receptor de superficie.

Receptores asociados a canales iónicos

Se encuentran en la membrana plasmática de muchas células y se han estudiado en
profundidad en neuronas y en células musculares. Estos receptores convierten las
señales químicas en señales eléctricas. En muchos casos el receptor puede el mismo

8
funcionar como canal. El ligando puede ser un neurotransmisor o un ion del interior de
las células (1).

Ilustración 6. Receptores asociados a canales iónicos.

a) Se muestra un receptor asociado a un canal iónico regulado por ligando que
permanece cerrado hasta que un ligando se une a él;
b) Cuando el ligando se une al receptor y la entrada se abre, iones específicos pueden
fluir a través del canal y cambiar rápidamente la concentración de ese ion en particular
dentro de la célula. Este cambio puede afectar directamente la actividad de la célula
en cierta forma;
c) Cuando el ligando se disocia de este receptor, la entrada se cierra y los iones no
entran más a la célula.

Receptores acoplados a proteínas G

Son proteínas transmembrana que se pliegan hacia adelante y hacia atrás siete veces
dentro de la membrana plasmática. El receptor consta de siete hélices alfa
transmembrana conectadas por bucles que se extienden hacia el citosol o hacia el

9
 exterior de la célula. La parte externa del receptor tiene un lugar de unión para el ligando
y la parte del receptor que se extiende hacia el citosol tiene un sitio de unión para una
proteína G específica. La G significa trifosfato de guanosina (GTP), que es el compuesto
al que la proteína G se une cuando se activa.

Cuando un ligando se une a un receptor acoplado a proteína G, el receptor cambia de

forma. Este cambio permite que la proteína G se asocie a la porción intracelular del
receptor. Entre estos receptores están incluidos los que se unen a muchos
neurotransmisores, neuropéptidos y hormonas peptídicas. Aproximadamente el 60% de
los medicamentos prescritos en la actualidad activan este tipo de receptores (1).

Ilustración 7. Receptores acoplados a proteínas G.

a) Ligeramente unida al lado citoplasmático de la membrana, b) Cuando la molécula señal apropiada se une al lado
la proteína G funciona como un interruptor molecular que extracelular del receptor, el receptor se activa y cambia de
está encendido o apagado, según cuál de los dos forma. Su lado citoplasmático se une a una proteína G
nucleótidos guanina esté adherido, GDP o GTP, de allí el inactiva y ocasiona que un GTP desplace al GDP. Esto activa
término proteína G (el GTP, o guanosina trifosfato, es a la proteína G.
similar al ATP). Cuando el GDP está unido a la proteína G,
como se muestra arriba, ésta se encuentra inactiva. El
receptor y la proteína G trabajan junto a otra proteína,
generalmente, una enzima.

d) Los cambios en la enzima y en la proteína G son

solo temporales debido a que la proteína G también
c) La proteína G activada se disocia del receptor y se difunde a lo funciona como una enzima GTPasa y pronto hidroliza
largo de la membrana, luego se une a una enzima y altera su su GTP unido a GDP. Ahora nuevamente inactiva, la
actividad. Cuando la enzima está activada puede desencadenar el proteína G deja a la enzima, que regresa a su estado
siguiente paso en una vía que conduce a una respuesta celular. original. La proteína G ahora está disponible para ser
reutilizada. La función GTPasa de la proteína G permite
que la vía se apague rápidamente cuando la molécula
señal deja de estar presente.

10
Receptores con actividad enzimática
Funcionan directamente como enzimas o se asocian a ellas. Estos receptores son
proteínas transmembrana con un sitio de unión para un ligando del exterior de la célula
y un componente enzimático dentro de la célula. Algunos receptores con actividad
enzimática, no tienen componente enzimático, pero si un sitio de unión para una enzima.
Dentro de este tipo de receptores se encuentran: los receptores tirosina quinasa, que
son la familia más grande de receptores con actividad enzimática, y cuyas colas
citoplasmáticas tienen actividad quinasa, es decir, fosforilan proteínas sustrato de la vía
de señalización en los residuos de tirosina (1).

Ilustración 8. Receptores con actividad enzimática.

11
Dentro de esta familia se incluyen los receptores para la mayoría de los factores de
crecimiento polipeptídicos, de modo que la fosforilación de las tirosinas de las proteínas
en las rutas de señalización, es un mecanismo involucrado en el control del crecimiento
y diferenciación de las células animales (2).

También existen receptores asociados a enzimas serina/treonina quinasas que en lugar

de fosforilar residuos de tirosina en las proteínas lo hacen en residuos de serina o
treonina. La activación de estos receptores controla la proliferación y diferenciación de
varios tipos celulares.

Aunque la mayoría de los receptores asociados a enzimas estimulan la fosforilación,

algunos receptores se encuentran asociados a otras actividades enzimáticas. Dentro de
éstos se incluyen: los receptores con actividad tirosina fosfatasa que quitan grupos
fosfato de los residuos de tirosina, actuando de manera opuesta a los receptores tirosina
quinasa y los receptores con actividad guanilato ciclasa que tienen un dominio
extracelular de unión al ligando, una única hélice alfa transmembrana, y un dominio
citosólico con actividad enzimática. La unión al ligando estimula la actividad catalítica,
convirtiendo el GTP en cGMP (GMP cíclico), el cual actúa como segundo mensajero (2).

Los receptores intracelulares

Están localizados dentro de la célula, los ligandos que se unen a estos son moléculas de
señalización hidrófobas de tamaño pequeño que se difunden a través de la membrana
de la célula diana. La mayoría de los receptores intracelulares son factores de
transcripción, es decir, son moléculas que regulan la expresión de genes específicos.
Las vitaminas A, D y el óxido nítrico (NO) se unen a receptores intracelulares, después
el complejo se mueve al núcleo. Las hormonas derivadas de esteroides como las
hormonas tiroideas entran al núcleo y se unen a receptores que ya están unidos al ADN
(1).

12
Ilustración 9. Receptores intracelulares.

Transducción de la señal

Es el proceso mediante el cual, la señal extracelular se convierte en una señal

intracelular, de esta forma, los mecanismos de señalización intracelulares conectan la
superficie celular con el núcleo, dando lugar a variaciones en la expresión génica como
respuesta a los estímulos extracelulares (2).

En una ruta típica de señalización el ligando sirve como el primer mensajero que activa
al receptor, por ejemplo, cuando un ligando se une a un receptor de superficie celular
este último se activa cambiando la forma de su cola que se extiende hacia el interior del
citoplasma. A continuación, la señal puede transmitirse a través de una secuencia de
proteínas intracelulares. En general, diferentes receptores activan diferentes rutas de
transducción de señales, aunque también es posible que existan rutas de transducción
de señales comunes para diferentes receptores (1). Con frecuencia, puede suceder que

13
el ligando sirva como el primer mensajero y la señal sea transmitida por medio de una
proteína G a un segundo mensajero (2).

Los segundos mensajeros

No todos los componentes de las vías de transducción de señales son proteínas, muchos
involucran pequeñas moléculas no proteicas solubles en agua o iones denominados
segundos mensajeros (la molécula de señalización extracelular que se une al receptor
de la membrana es un “primer mensajero” de la vía). Los segundos mensajeros son
agentes de señalización intracelular, en general son iones o pequeñas moléculas que
transmiten señales al interior de la célula (2). Estos se producen en grandes cantidades
cuando los receptores se activan. Los segundos mensajeros son pequeños, por lo que
generalmente se pueden difundir a través de la célula (o de la membrana) transmitiendo
la señal. No son enzimas, pero algunos regulan enzimas específicas, como las proteínas
quinasas, otros se unen a canales iónicos abriéndolos o cerrándolos (1).

Algunos segundos mensajeros transmiten señales a otras moléculas que pasan la señal
a través de rutas compuestas por proteínas y por otras moléculas. La última molécula de
la secuencia estimula la respuesta final. Estas cadenas de moléculas que transmiten una
señal dentro de la célula se denominan cascadas de señalización (2). A continuación
estudiaremos los segundos mensajeros, AMP cíclico (cAMP), diacilglicerol (DAG, por
DiAcylGlycerol), fosfatidil inositol-1, 4, 5- trifosfato (IP3, por Inositol 1, 4, 5-triphosphate)
y los iones calcio (Ca2+) que se producen como consecuencia de la activación de
receptores acoplados a proteínas G. Los iones Ca 2+ también pueden producirse por la
activación de los receptores con actividad enzimática como los receptores tirosina
quinasa. También, estudiaremos el GMP cíclico (cGMP), que se produce como
consecuencia de la señalización mediada por el óxido nítrico.

El AMP cíclico (cAMP)

Se produce a partir del ATP cuando la enzima adenilato ciclasa (AC, por “Adenylate
Cyclase”) se activa. El cAMP, activa la proteína quinasa A (PKA, por “Protein Kinase A”),
que en las células del musculo esquelético activa enzimas que degradan el glucógeno
liberando glucosa, proporcionando energía a las células musculares (1).

14
Ilustración 10. Señalización mediada por cAMP.
El primer mensajero activa a un receptor asociado a una proteína G, la que activa a una
proteína G específica. A su vez, la proteína G activa la adenilato ciclasa, que cataliza la
conversión de ATP en cAMP. El cAMP activa a otra proteína, generalmente, una proteína
quinasa.

GMP cíclico (cGMP)

También es un segundo mensajero importante en las células animales. Se sintetiza a
partir del GTP por la guanilato ciclasa soluble (sGC, por “Soluble Guanylate Cyclase”) y
se degrada a GMP por una enzima fosfodiesterasa (PDE, por “PhosPhoDiesterase”).
La activación sGC por el óxido nítrico (NO) aumenta el nivel de cGMP, el cual interviene
como mediador de respuestas biológicas, como la vasodilatación. Ejerce su función
principalmente a través de proteínas quinasas dependientes de cGMP como la proteína
quinasa G (PKG, por “Protein Kinase G”) (3).

15
Ilustración 11. Señalización mediada por cGMP.
NO, óxido nítrico; sGC, guanilato ciclasa soluble; GTP, guanosina trifosfato; cGMP,
guanosina monofosfato cíclico; PDE, fosfodiesterasa; PKG; proteína quinasa G.

El diacilglicerol (DGA)
DGA, se sintetiza en la membrana del retículo endoplásmico liso (REL), a partir de
glicerol y dos ácidos grasos. Aunque, también se produce por la hidrólisis del fosfolípido
ubicado en la membrana plasmática llamado fosfatidil inositol 4, 5 bifosfato (PIP2, por
Phophatidylinositol 4, 5 biPhosphate), cuando la enzima fosfolipasa C (PLC, por
“PhosphoLipase C”), se activa. Una vez sintetizado permanece en la membrana
plasmática y junto con los iones calcio (Ca2+) activa enzimas como la proteína quinasa C
(PKC, por “Protein Kinase C”). Miembros de esta familia de quinasas fosforilan diversas
proteínas. Dependiendo del tipo de célula y PKC específica, la respuesta de la célula
puede incluir: su crecimiento, un cambio en el pH o la regulación de ciertos canales
iónicos (1).

Trifosfato de inositol (IP3)

El inositol 1, 4, 5 trifosfato (IP3) es un miembro de una familia de mensajeros inositol
fosfato. Se produce por la hidrólisis de PIP2 cuando la enzima PLC, se activa. Es una

16
molécula soluble y se difunde a través de la célula donde se une a su receptor ubicado
en el retículo endoplásmico (RE), particularmente a canales de Ca2+ haciendo que estos
se abran y liberen iones de Ca2+ al citosol con lo cual la concentración de Ca2+ citosólico
incrementa, provocando una cascada de actividad y cambios intracelulares (1).

Iones calcio (Ca2+)

Los iones Ca2+ son liberados al citoplasma durante la transducción de señales cuando
los canales de Ca2+ del RE, se activan. Aunque pueden actuar solos, normalmente
ejercen sus efectos uniéndose a determinadas proteínas, por ejemplo, la calmodulina —
que se encuentra en todas las células eucarióticas— y se activa cuando se le unen cuatro
iones Ca2+, cambia de forma y puede activar a determinadas enzimas como proteínas
quinasas dependientes de calmodulina.

Debido a que el IP3 actúa antes que el Ca2+ en estas vías, el Ca2+ puede considerarse
como un “tercer mensajero”. Sin embargo, los científicos utilizan el término segundo
mensajero para todos los componentes no proteicos de las vías de transducción de
señales (2).

Aunque las células siempre contienen iones Ca2+, este ion puede funcionar como
segundo mensajero debido a que su concentración en el citosol normalmente es mucho
menor que su concentración fuera de la célula. Los iones Ca2+, se transportan
activamente fuera de la célula y se importan activamente hasta el interior del RE (y, en
ciertas condiciones, a la mitocondria y a los cloroplastos) mediante bombas proteicas.
Como resultado la concentración de Ca2+, en el RE es generalmente mucho mayor que
la del citosol. Debido a que el nivel de Ca2+, citosólico es bajo, un pequeño cambio en
los números absolutos de iones representa un cambio de porcentaje relativamente
grande en la concentración de Ca2+ (2).

17
Ilustración 12. Señalización mediada por PIP2 y DAG.
PIP2, fosfatidil inositol 4, 5 bifosfato; DAG, diacilglicerol; IP3, fosfatidil inositol-1, 4, 5-
trifosfato; ER, retículo endoplásmico.

La transducción de señales es un proceso rápido y preciso que requiere no solo que las
enzimas participen activamente en las rutas de señalización, sino también que estén
organizadas de modo que estén disponibles para activarse y transmitir la señal. Existen
unas proteínas especiales conocidas como proteínas de andamiaje que tienen como
función organizar grupos de moléculas de señalización intracelular en complejos de
señalización. Las proteínas de andamiaje colocan a las enzimas próximas a sus
sustratos e impiden que estas sean utilizadas al mismo tiempo por otras rutas. De este
modo estas proteínas de andamiaje aseguran que las señales se transmitan de forma
correcta, rápida y más eficaz (1).

18
Ilustración 13. Proteínas de andamiaje.
La proteína de andamiaje que se muestra aquí se une simultáneamente a un receptor de
membrana de forma específica y a tres proteínas quinasas diferentes. Esta configuración
física facilita la transducción de señales por estas moléculas haciéndola más eficiente.

Amplificación de la señal

Las moléculas de señalización se presentan normalmente a concentraciones muy bajas,

a pesar de que sus efectos sobre las células son a menudo profundos. Las vías de
señalización con una multiplicidad de pasos amplifican la señal, lo cual contribuye no
solamente a que la respuesta sea mayor sino más específica. El proceso de amplificación
de la señal sucede cuando la unión de un ligando a su receptor activa en cada paso de
la vía un número mayor de moléculas que en el paso precedente, de tal forma que
algunas moléculas activadas darán lugar a cambios de millones de moléculas al final de
la ruta de señalización. Esto es debido a que en cada paso de la vía, las moléculas
permanecen de forma activa suficiente tiempo para activar muchas otras moléculas,
antes de volverse inactivas nuevamente. Como resultado se potencia la señal inicial, de
modo que solo unas pocas moléculas de señalización pueden inducir respuestas
importantes en la célula (1).

19
Ilustración 14. Amplificación de la señal.

Respuestas a las señales

La respuesta de una célula concreta a una señal depende de su conjunto particular de

proteínas receptoras de señales, proteínas transmisoras (de andamiaje) y proteínas
necesarias para llevar a cabo la respuesta. Por ello dos células diferentes pueden dar
lugar a respuestas distintas a la misma señal (1).

Aunque una señal puede llevar a una sola respuesta particular, es posible que diverja
(se ramifique), para dar lugar a dos o más respuestas diferentes. También es posible que

20
dos señales que activan a receptores diferentes sobre la misma célula converjan
(interaccionen) para provocar una misma respuesta. La ramificación de vías y la
convergencia de vías (“conversación cruzada”), son importantes para regular y coordinar
una respuesta celular a la información proveniente de diferentes fuentes en el cuerpo.
Además, la utilización de algunas de las proteínas en más de una vía permite a la célula
reducir el número de proteínas diferentes que debe elaborar (2). Una vía de transducción
de señales conduce a la regulación de una o más actividades celulares. La respuesta
puede tener lugar en el citoplasma o en el núcleo.

La mayoría de las respuestas se incluyen en tres categorías: abertura o cierre de canales

iónicos, alteración de la actividad enzimática, lo que conduce a cambios metabólicos u
otros efectos; y actividad genética específica que puede activarse o desactivarse.
Aunque muchas vías de señalización tienen como consecuencia la síntesis regulada de
enzimas u otras proteínas, por lo general, activando o desactivando genes específicos
en el núcleo, algunas vías de señalización solo generan la regulación de determinadas
enzimas. Estas respuestas pueden dan lugar a cambios en la forma de la célula, en la
división y en la diferenciación celular (1).

Terminación de la señal

Para que una célula permanezca alerta y sea capaz de responder a las señales
entrantes, cada cambio molecular en sus vías de señalización debe durar muy poco
tiempo. Una vez que la señal ha cumplido su función, esta debe terminar su acción. La
terminación de la señal devuelve al receptor y a cada uno de los componentes de la ruta
de transducción de señales a sus estados inactivos. De modo que las moléculas del
sistema de señalización estén preparadas para responder a nuevas señales. Como
resultado, la célula está rápidamente preparada para responder a una nueva señal (1).

Si un componente de una vía de señalización queda bloqueado en un estado, (activo o

inactivo) pueden presentarse consecuencias nefastas para el organismo (2).

21
Ilustración 15. Respuesta a las señales.
La respuesta a la señal puede ser de tipo citoplasmática, nuclear o ambas. Este diagrama
es una representación simplificada de una vía de señalización típica que conduce a la
regulación de la actividad de los genes en el núcleo celular. La molécula señal inicial, un
regulador local llamado factor de crecimiento, desencadena la cascada de fosforilación
(las moléculas de ATP que sirven como fuente de fosfato no se muestran). Una vez
fosforilada, la última quinasa en la secuencia entra en el núcleo y allí activa a una proteína
reguladora de genes, un factor de transcripción. Esta proteína estimula un gen específico
de forma que se sintetiza un ARNm, que luego dirige la síntesis de una proteína particular
en el citoplasma.

En el caso de las señales transmitidas a través de receptores acoplados a proteína G,

se ha observado que después de que la proteína G se activa, una de sus subunidades
con actividad GTPasa cataliza la hidrólisis de GTP a GDP. Esta acción inactiva la
proteína G y termina la señal (1).

Las vías de señalización activadas por receptores acoplados a proteínas G, que

provocan la producción de cAMP, pueden inactivarse temprano en la ruta de
señalización, cuando la enzima PDE inactiva el cAMP convirtiéndolo en AMP con lo cual
la vía se termina, así que cualquier aumento en su concentración es temporal. De modo
que la concentración de cAMP es controlada por la enzima AC que lo produce a partir de
ATP y por la enzima PDE que lo inactiva (1). La vía de señalización mediada por el óxido

22
nítrico, también puede inactivarse por la enzima PDE pues convierte el cGMP a GMP
como lo hace con el cAMP.

Cuando un ligando se une a los receptores tirosina quinasa provoca la dimerización del
receptor y hace que las colas citoplasmáticas se fosforilen y el receptor se active, este
tipo de receptores es inactivado por enzimas fosfatasas que retiran los grupos fosfatos
terminando la señal. También existen receptores tirosina fosfatasas que cuando son
activados por su ligando, inactivan los receptores tirosina quinasa desfosforilándolos,
actuando como reguladores negativos en las vías de señalización celular porque
terminan la señal (1, 2).

De forma similar una enzima quinasa activa una proteína mediante fosforilación, mientras
que una fosfatasa la inactiva eliminando el grupo fosfato (1). Para restablecer las
condiciones iníciales en las vías de señalización que provocan la liberación de Ca 2+ a
partir de canales del RE, estos iones son devueltos desde el citosol donde fueron
liberados hacia el interior del RE mediante bombas de calcio. También existen ligandos
antagónicos que compiten con los ligandos normales por la unión al receptor y que
cuando se unen a los receptores no generan una señal que provoque la cascada de
señalización, en lugar de esto inactivan al receptor.

Cuando la señal no se detiene

La falla en la terminación de la señal puede llevar a consecuencias desastrosas. El cólera

es una de las enfermedades diarreicas más graves que afecta a los humanos y es
responsable por una morbilidad y mortalidad significativas, especialmente entre niños de
países en vía de desarrollo. Está caracterizado por numerosas y voluminosas
deposiciones acuosas, con frecuencia acompañadas de vómito, que tienen como
consecuencia shock hipovolémico y acidosis. Otros miembros de la especie pueden
ocasionalmente causar brotes aislados de diarrea benigna mientras que otras —la gran
mayoría— son de vida libre y no están asociadas con enfermedad.

El agente causativo del cólera, Vibrio cholerae, es una bacteria Gram-negativa altamente
móvil con un único flagelo polar que habita los ríos, estuarios u otros ambientes
acuáticos. El cólera es prevalente en áreas donde el agua está contaminada con heces
humanas, porque es una enfermedad portada por el agua y las bacterias son
generalmente transmitidas por medio de agua o alimentos contaminados. Después de la
ingestión, los organismos colonizan el intestino delgado donde ellos elaboran la potente
toxina colérica (CT, por “Cholera Toxin”), que es, directamente responsable de la profusa
diarrea característica de la enfermedad. Las bacterias son lanzadas en grandes

23
cantidades en las típicas deposiciones de “agua de arroz” dentro del ambiente, donde se
pueden asociar con otros miembros del ecosistema hasta que son ingeridas de nuevo,
completando así el ciclo de vida de este organismo.

Cuando la bacteria del cólera libera la toxina CT, está activa la proteína Gs (subunidad 
de la proteína G trimérica) en la membrana plasmática de las células epiteliales del
revestimiento del intestino delgado. La toxina CT cambia químicamente la proteína Gs de
tal modo que ya no se puede “apagar” por si misma. Como resultado la proteína G s
continúa estimulando la enzima AC para que produzca cAMP a partir de ATP.

La toxina CT, pertenece a una familia de toxinas AB, las cuales están compuestas de
una subunidad toxigénica A y una subunidad adhesiva B. La toxina CT está compuesta
de la subunidad enzimáticamente activa CTA y la subunidad CTB pentamérica, la cual
se une al receptor monosialogangliosido-1 (GM1, por “MonosialoGanglioside-1”), sobre
la membrana apical de las células epiteliales del intestino delgado. CTA está compuesta
por dos cadenas CTA1 y CTA2, las cuales están unidas por un puente de disulfuro. CTA1
es una ADP ribosil transferasa, responsable de la toxicidad celular en tanto que CTA2
conecta la subunidad A con la subunidad B. Después de la unión de CT al ligando
gangliosido GM1, la toxina CT entra a la célula por endocitosis. La toxina puede ser
captada por endocitosis dependiente de clatrinas como también independiente de
clatrinas y caveolas en diferentes tipos de células.

La toxina CT es primero transportada a los endosomas tempranos, y luego viaja por

medio de la vía de transporte retrógrado desde la red trans-Golgi a través del aparato de
Golgi, donde encuentra el receptor de retención de proteínas del RE KDEL (KDELR1,
por “KDEL [Lys-Asp-Glu-Leu] Endoplasmic Reticulum protein retention Receptor-1”),
también conocido en levaduras como ERD2, el cual es normalmente responsable de la
recuperación de las proteínas luminales del RE que han escapado de su compartimiento
residente. La cadena CTA2 tiene una secuencia KDEL en su extremo C terminal, el cual
es responsable del transporte retrogrado de la toxina al RE.

Después de que la toxina CT llega al RE, el puente de disulfuro entre CTA1 y CTA2 es
reducido por la chaperona proteína disulfuro isomerasa (PDI, por “Protein Disulfide
Isomerase”) que luego se une a CTA1, despliega esta cadena monomérica y la libera
dentro del lumen del RE. El complejo PDI-CTA1 es transportado a la membrana
plasmática en donde la enzima oxido reductina 1 del RE (ERO1L, por “Endoplasmic
Reticulum Oxidoreductin- 1”) provoca la liberación de CTA1 oxidando a PDI. La cadena
CTA1 activa la vía asociada a la degradación del RE (ERAD, por “ER Associated
Degradation”), provocando la respuesta para proteínas mal replegadas.

24
CTA1 es transportada al citosol quizás a través del translocón Sec61, donde los sustratos
ERAD son generalmente ubiquitinados y degradados por el proteosoma. La cadena
CTA2 permanece en el RE. Sin embargo, CTA1 escapa a la degradación por un
mecanismo que aún no se conoce y se repliega nuevamente. No es probable que el
replegamiento suceda espontáneamente y estudios recientes sugieren que el factor 6 de
ADP ribosilación (ARF6, por “ADP Ribosylation Factor 6”) actúa como una chaperona
molecular para promover el cambio a la conformación nativa. La unión a ARF6 hace que
CTA1 exponga su sitio activo y posibilita su actividad catalítica.

Una vez apropiadamente replegada, CTA1 unida a ARF6 es una ADP ribosiltransferasa
activa que actúa sobre la subunidad Gs usando NAD como cofactor ocasionando que Gs
pierda su actividad catalítica de (hidrolizar GTP a GDP + Pi), de forma tal que permanece
activa más de lo normal. Gs constitutivamente activa la enzima AC provocando un gran
incremento en la concentración de cAMP de más de 100 veces de lo normal.

El cAMP actuando como segundo mensajero activa a la enzima PKA, lo cual inhibe la
absorción de sodio a través de los intercambiadores de sodio-hidrógeno (Na+/H+) (NHE,
por “Sodium-Hydrogen Exchangers”) 2 y 3. PKA también activa por fosforilación el canal
de cloro (Cl-), regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR,
por “Cystic Fibrosis Conductance Regulator”) provocando un cambio conformacional en
este canal iónico, de tal modo que se abra y permite que los iones Cl- fluyan bajo su
gradiente químico.

Las concentraciones extracelulares de Cl- incrementan debido a esta extrusión aniónica

inducida, lo que provoca un desequilibrio quimiosmótico. Hay una consecuente salida de
iones Na+, iones potasio (K+), iones bicarbonato (HCO3-) y otros electrólitos debido a los
gradientes eléctricos causados por la pérdida de Cl- de los enterocitos y finalmente un
incremento en la secreción de agua (H2O) desde los enterocitos al lumen del intestino
delgado para compensar el cambio en la concentración extracelular de electrólitos.

En conjunto esto da como resultado una masiva perdida de fluidos desde el intestino —
alcanzando hasta 500-1000 mL/h— llevando a una grave deshidratación. El H2O y los
electrólitos perdidos por las células mucosas son reemplazados a partir de la sangre para
compensar los gradientes osmóticos y eléctricos. De modo que, las células dañadas por
la toxina se convierten en bombas de agua y electrólitos causando diarrea, la perdida de
electrólitos, la deshidratación y las deposiciones de “agua de arroz” que caracterizan al
cólera (4).

Esta enfermedad es tratada reemplazado el agua y los electrólitos perdidos por medio
de una intensa hidratación. Un rápido remplazo intravenoso de los fluidos y iones

25
perdidos. Después de lo cual le sigue la administración continua de soluciones isotónicas
hasta que la diarrea cese.

Ilustración 16. Cuando la señal no se detiene.

CT, Toxina colérica; GM1, receptor monosialogangliosido-1; ERD2 (homólogo de
KDELR1 (receptor de retención de proteínas del RE KDEL); ERAD, vía asociada a la
degradación del RE; A1 (CTA1, cadena 1 de la subunidad A de la toxina colérica); ,
proteína Gs (subunidad  de la proteína G trimérica); ARF6, factor 6 de ADP ribosilación;
AC, adenilato ciclasa; PKA, proteína quinasa A; CFTR, regulador de la conductancia
transmembrana de la fibrosis quística; NHE 2/3, intercambiadores de sodio-hidrógeno 1
y 3.

26
La vía de transducción de señales de la insulina

El páncreas es esencialmente una glándula exocrina, responsable de la secreción de

una batería de enzimas digestivas. Pero dentro del páncreas yacen grupos de células
endocrinas conocidos como islotes, o más formalmente, islotes de Langerhans. Dentro
de estos islotes, las células designadas como “alfa” secretan la hormona llamada
glucagón, y las células designadas como “beta” secretan insulina. El glucagón es un
polipéptido que consta de una única cadena de 29 aminoácidos. Su principal papel es
estimular células diana en el hígado y el músculo para que desdoblen las reservas de
glucógeno hasta glucosa. La insulina con sus 51 aminoácidos tiene el efecto opuesto en
la glucosa sanguínea -disminuye la glucosa sanguínea-. Las dos hormonas aisladas se
complementan para conservar el delicado balance de la glucosa sanguínea.

La función mejor conocida de la insulina es ayudar a mover glucosa a través de la

membrana plasmática, pero también promueve la captación de glucosa, ácidos grasos y
aminoácidos por el hígado, tejido adiposo y muscular, promoviendo la síntesis y el
almacenamiento de estos nutrientes en la forma de glucógeno, lípidos y proteínas
respectivamente. Por ejemplo, junto a la hormona del crecimiento, la insulina promueve
la captación de aminoácidos y su incorporación hasta proteínas, en tanto que a la vez
inhibe la conversión de aminoácidos a glucosa. La falla en la captación y el
almacenamiento de estos nutrientes da como resultado diabetes.

La diabetes tipo-1 se caracteriza por la incapacidad para sintetizar insulina, mientras que
en la diabetes tipo-2 el cuerpo se hace resistente a los efectos de la insulina,
presumiblemente debido a defectos en la vía de señalización de la insulina.

El mecanismo de secreción de insulina es un ejemplo de una vía de transducción de

señales. La glucosa en el cuerpo incrementa después del consumo de alimento. Esto es
principalmente debido a la ingesta de carbohidratos.

La insulina es secretada en las células beta de los islotes de Langerhans. Antes de la

secreción, la insulina es sintetizada. Una vez la insulina es sintetizada, las células beta
están listas para liberarla en dos fases diferentes. En la primera fase, la liberación de
insulina se dispara rápidamente cuando los niveles de glucosa sanguínea incrementan.
La segunda fase, es una liberación lenta desde vesículas secretorias recién formadas
que son estimuladas para secretar insulina independientemente del nivel de glucosa
sanguíneo.

Dependiendo del tipo de tejido, la glucosa entra a la célula a través de difusión pasiva o
difusión facilitada. En el tejido muscular y adiposo, la glucosa entra a través de los

27
receptores de transporte de glucosa 4 (GLUT-4, por “Glucose Transporter-4”) por medio
de difusión facilitada. En el cerebro, el riñón y la retina, la glucosa entra pasivamente. En
las células beta del páncreas, la glucosa entra a través del receptor GLUT-2.

El principal disparador de la secreción de insulina, la glucosa, es transportada dentro de

las células beta por GLUT-2. Dentro de las células beta, la glucosa es convertida a
glucosa 6 fosfato (G6P, por “Glucose 6-Phosphate”) a través de la enzima glucoquinasa
y la G6P, es subsecuentemente metabolizada en la mitocondria hasta formar ATP. Esto
incrementa la razón ATP: ADP, lo cual inhibe la permeabilidad de la membrana
plasmática a los iones K+, cerrando los canales de K+ regulados por ATP. Esto es seguido
por una acumulación de K+ dentro de las células beta, lo cual conduce a una
despolarización de la membrana plasmática y a la abertura de los canales de Ca 2+. El
subsecuente influjo de Ca2+ con lleva a un incremento en la concentración del Ca 2+
citoplasmático libre. El Ca2+ citosólico, actúa en varias formas para incrementar la
velocidad de exocitosis de la insulina a partir de las vesículas secretorios almacenadores
de insulina. El influjo de Ca2+ estimula la fusión de las vesículas secretorias con la
membrana plasmática y la secreción de insulina al fluido extracelular de las células beta,
haciendo de esta forma que la insulina entre al torrente sanguíneo.

El Ca2+, también es requerido para la activación PKC y PKA, las cuales fosforilan
proteínas específicas que son requeridas para la iniciación del proceso exocítico. El Ca 2+
es un cofactor para la activación del receptor acoplado a la enzima PLC. La activación
de PLC conduce a la hidrólisis del fosfolípido de membrana PIP 2 hasta DAG e IP3.

El DAG activa a PKC, e IP3 provoca la liberación de Ca2+ a partir de los sitios de
almacenamiento (es decir, desde el RE). Otra vía de señalización es la activación de AC,
lo cual da como resultado un incremento intracelular en los niveles de cAMP, lo cual a la
vez activa a PKA y a el intercambiador de proteínas directamente activadas por cAMP
(Epac, por “Exchange proteins directly activated by cAMP”). PKA y PKC activan quinasas
que son importantes en la exocitosis; esto se ilustra como flechas interrumpidas
(Ilustración 36). Otra vía es inducida por el substrato 1 del receptor de insulina (IRS1, por
“Insulin Receptor Substrate 1”), lo cual da como resultado la activación de la enzima
fosfatidil inositol quinasa 3 (PI-3K, por Phosphatidyl Inositol-3 Kinase), provocando la
formación de fosfatidil inositol 3, 4, 5 trifosfato (PIP 3, por Phophatidylinositol 3, 4, 5
triPhosphate), lo cual activa los canales de K+. Los diferentes receptores acoplados a
proteínas G (GPCRs, por “G Protein-Coupled Receptors”) influencian las vías de
señalización en las células beta, dependiendo de la proteína G que es activada (G q, Gi o
Gs). De modo que, Gq activa PLC, mientras que Gi inhibe y Gs estimula la formación de
cAMP (5). (Ilustración 36).

28
Ilustración 17. Secreción de insulina por las células beta de los islotes de Langerhans.
IRS, familia de receptores substratos de insulina; IGFI-1, factor de crecimiento semejante
a insulin-1; GLUT-2, receptores de transporte de glucosa 2; PLC, fosfolipasa C; PIP 2,
fosfatidil inositol 4, 5 bifosfato; DAG, diacilglicerol; IP3, fosfatidil inositol-1, 4, 5- trifosfato;
PIP3, fosfatidil inositol-3, 4, 5- trifosfato; PKC, proteína quinasa C; AC, adenilato ciclasa;
PKA, proteína quinasa A; cAMP, adenosina monofosfato cíclico; Epac; intercambiador
de proteínas directamente activada por cAMP; IRS1, substrato 1 del receptor de insulina;
PI-3K, fosfatidil inositol quinasa 3; GPCRs, receptores acoplados a proteínas G; Gq,
proteína G acoplada a GPCR que activa a PLC; Gi, proteína G acoplada a GPCR que
inhibe AC; Gs, proteína G acoplada a GPCR que estimula AC.

Después de que la insulina entra al torrente sanguíneo, es captada por las células. Sin
embargo, la insulina no entra a la célula. Para activar sus efectos, tiene que unirse a su
receptor. El receptor de insulina está compuesto de dos subunidades alfa extracelulares
y dos subunidades beta transmembrana mantenidas juntas por puentes de disulfuro. La
unión de la insulina a la subunidad alfa induce un cambio conformacional que da como

29
resultado la auto fosforilación de un número de residuos de tirosina presentes en la
subunidad beta. Estos residuos son reconocidos por los dominios de unión a fosfotirosina
(PTB, por “PhosphoTyrosine-Binding domains”) de proteínas adaptadoras como los
miembros de la familia de receptores substratos de insulina (IRS, por “Insulin Receptor
Substrate family”)

La activación del receptor conduce a la fosforilación de residuos de tirosina claves sobre

las proteínas IRS, algunos de los cuales son reconocidos por p85, la subunidad
reguladora de la fosfatidil inositol quinasa 3 (PI-3K, por Phosphatidyl Inositol-3 Kinase).
Como consecuencia la subunidad catalítica de PI-3K, p110, fosforila al lípido de
membrana PIP2 llevando a la formación de PIP3. La fosfatasa y homólogo de tensina
delecionada sobre el cromosoma 10 (PTEN por, “Phosphatase and TENsin homolog on
chromosome 10”) puede convertir PIP3 de nuevo a PIP2. El PIP3 activa a la proteína
quinasa 1 dependiente de PIP3 (PDK1, por “3-Phosphoinositide Dependent protein
Kinase-1”). Un efector clave en la ruta de señalización es la proteína quinasa B (PKB por,
“Protein Kinase B”, conocida también como AKT), que es reclutada a la membrana
plasmática. La activación de AKT requiere que sea fosforilada por otras proteínas
quinasas como PDK1 y otra quinasa que aún no se conoce. PDK1 también active por
fosforilación a PKC lambda/iota (Por “Protein Kinase C-λ/ζ”).

La vía de señalización PI-3K es responsable de la distribución de glucosa para muchas

funciones celulares importantes. Esta vía provoca directamente la translocación de las
vesículas que contienen el receptor GLUT-4 a la membrana plasmática por medio de la
activación de las quinasas AKT y PKC-λ/ζ, lo que permite la difusión pasiva de glucosa
al citoplasma celular.

Otra manera de regular la translocación de vesículas conteniendo GLUT-4 a la

membrana plasmática es por medio de la proteína substrato de AKT de 160 kilo Daltons
(AS160 por, “Akt substrate of 160 kDa”), esta proteína tiene seis sitios posibles de
fosforilación, además tiene un dominio de proteína activadora de la GTPasa (GAP por,
“GTPase-Activating Protein”), lo que le posibilita unirse a una proteína Rab que aún no
se ha identificado. Entonces el complejo AS160-Rab permanece unido cuando está
desfosforilada. Cuando AS160 es fosforilada completamente por AKt y una quinasa que
podría ser la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato 5’, (AMPK por, “5’
Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase”), AS160 activa un factor
intercambiador de nucleótidos de guanina (GEF, por “Guanine Nucleotide-Exchange
Factor”) que en presencia de GTP, cambia Rab-GDP a Rab-GTP, que coordina diversos
procesos del trafico vesicular incluyendo la fusión de las vesículas que contienen GLU-4
con la membrana plasmática.

30
Al parecer se requieren de tanto AKt como de AMPK para activar a AS160. Cuando
AS160 es fosforilada únicamente por AKt, no se activa completamente y no impulsa el
mecanismo de tráfico vesicular de GLUT-4 a la membrana plasmática inhibiendo la
captación de glucosa.

También se ha propuesto una vía de señalización alterna, en la cual la activación del

receptor de insulina provoca el reclutamiento de las proteínas asociadas con los dominios
SH2 y de homología a la pleckstrina (APS, por “Adaptor proteins associated with
Pleckstrin homology and SH2 [por Src Homology 2] domains”) y la proteína asociada a
Cbl-c (CAP, por “c-Cbl-Associated Protein”) a la vecindad del receptor, lo cual conduce
a la fosforilación de la proteína adaptadora llamada linfoma c de línea de células B
casitas, (c-Cbl, por “Casitas B-lineage Lymphoma c”). Después de la fosforilación el
complejo c-Cbl-CAP se transloca a las balsas lipídicas en la membrana plasmática.
Luego Cbl-c interactúa con la proteína adaptadora llamada regulador de una tirosina
quinasa CT10 (CrkII, por “CT10 regulator of a tyrosine kinase II”), la cual está
constitutivamente asociada al factor liberador de nucleótidos de guanina de unión al
dominio SH3 de Crk (C3G, por “Crk SH3-binding Guanine nucleotide-releasing factor”),
un factor intercambiador de nucleótidos de guanina de la familia Rho, que a su vez activa
a la GTPasa llamada virus tumoral de pollo 10 (TC10, por “Tumoral Chicken 10”) un
miembro de la familia de unión a GTP. La activación de TC10 por medio del complejo
TC10 vía CAP-Cbl-CrkII incide en la dinámica de polimerización de la actina y promueve
la translocación de las vesículas conteniendo GLUT-4 a la membrana plasmática a través
de la activación de una molécula adaptadora todavía desconocida. Sin embargo, las vías
PI-3K y TC10 podrían no ser tan independientes como originalmente se propuso, ya que
Cbl-c puede conducir a la activación de PKC-λ/ζ por medio de PI-3K en forma paralela a
la activación de PKC-λ/ζ por la ruta convencional IRS → PI-3K. Curiosamente TC10
puede afectar la translocación de GLUT-4 independientemente de su actividad GTPasa
activada por Cbl-CrkII.

Terminación de la vía de transducción de señales de la insulina

Cuando los niveles de glucosa sanguíneos caen es necesario termina la señal mediada
por la insulina inactivando o deteniendo la ruta de señalización. Esto se logra inactivando
el receptor por medio la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B, por “Protein Tyrosine
Phosphatase 1B”) que promueve la desfosforilación de residuos de tirosina de la
subunidad beta del receptor de insulina. La terminación de la vía de señalización de la
insulina también se logra por la internalización del complejo insulina-receptor de insulina
en endosomas y degradación de la insulina por las enzimas degradadoras de insulina
(IDE, por “Insulin Degrading Enzyme”). Igualmente son importantes en la atenuación de

31
la señalización mediada por PIP3, las fosfatasas PTEN y la inositol fosfatasa que contiene
dominios de homología Src (SHIP2, por “Src Homology 2 containing Inositol-
Phosphatase”) que degradan el PIP3 cortándolo por el enlace fosfodiester 3’ y 5’
respectivamente liberando Pi y convirtiéndolo en PIP2 terminado la señal mediada por
PI-3K y Akt (6). (Ilustración 37)

La vía de transducción de señales del glucagón y la epinefrina

El glucagón y la epinefrina provocan la hidrólisis del glucógeno. La actividad muscular o

su anticipación conducen a la liberación de la epinefrina (adrenalina), una catecolamina
derivada de la tirosina producida en la médula de la glándula adrenal. La epinefrina
estimula notablemente la hidrólisis de glucógeno en las células musculares y en una
menor medida en el las células hepáticas. Estas células son más sensibles al glucagón.
Cuando los niveles de glucosa son bajos, el páncreas secreta glucagón, lo cual a la vez
provoca que las células hepáticas conviertan las reservas del polisacárido glucógeno a
monómeros de glucosa, lo cual provoca la liberación de glucosa a la sangre. Este
proceso es llamado glicogenólisis.

Cuando estas reservas se reducen, el glucagón estimula a las células hepáticas y a las
células renales para que sinteticen más glucosa por gluconeogénesis. El glucagón
provoca la desactivación de la glucólisis en las células hepáticas, causando que los
intermediarios glicolíticos sean enviados a la gluconeogénesis.

Las moléculas de señalización epinefrina y glucagón se unen a receptores de siete

dominios transmembrana específicos en la membrana plasmática de las células
musculares y hepáticas respectivamente. La epinefrina se une a los receptores 
adrenérgicos en las células musculares, mientras que el glucagón se une a los
receptores de glucagón. Los cuales son receptores acoplados a proteínas G, localizadas
en la membrana plasmática.

32
Ilustración 18. Vía de transducción de señales de la insulina
IRS, familia de receptores substratos de insulina; PI-3K, fosfatidil inositol quinasa 3; p85,
la subunidad reguladora de PI-3K; p110, subunidad catalítica de PI-3K; PIP2, fosfatidil
inositol 4, 5 bifosfato; PIP3, fosfatidil inositol-3, 4, 5- trifosfato; IP3, fosfatidil inositol-1, 4,
5- trifosfato; PTEN; fosfatasa y homólogo de tensina delecionada sobre el cromosoma
10; PDK, proteína quinasa 1 dependiente de PIP3; AKT (PKB, proteína quinasa B); PKC-
λ/ζ, proteína quinasa C; GLUT-4, receptores de transporte de glucosa 4; APS, proteínas
asociadas con los dominios SH2 y de homología a la pleckstrina; CAP, proteína asociada
a Cbl-c; Cbl, linfoma c de línea de células B casitas; CrkII, regulador de una tirosina
quinasa CT10; C3G, factor liberador de nucleótidos de guanina de unión al dominio SH3
de Crk; virus tumoral de pollo 10; PTP1B, proteína tirosina fosfatasa 1B; IDE, enzima
degradadora de insulina; SHIP2, inositol fosfatasa que contiene dominios de homología
Src. ERC, compartimientos de reciclación endosómicos; TGN, red trans-Golgi; SC,
compartimientos especializados; VAMP2, proteína 2 de membrana asociada a vesícula.

33
La unión de estos ligandos, induce un cambio conformacional en el receptor de modo tal
que activa a la proteína G, una proteína heterotrimérica con subunidades,  y . Cuando
la proteína G interactúa con el receptor, sufre un cambio conformacional que da como
resultado la sustitución de la molécula de GDP que está unida a la subunidad  con la
molécula de GTP. Esta sustitución provoca la liberación de la subunidad  de la
subunidad  y de la subunidad . La subunidad  activa específicamente a la siguiente
enzima en la cascada, la AC una proteína transmembrana que cataliza la formación del
segundo mensajero cAMP a partir de ATP. Los niveles citosólicos elevados de cAMP
activan a la enzima PKA dependiente de cAMP. La forma inactiva de la PKA, es un
tetrámero constituido por dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. El
cAMP se une a las subunidades reguladoras provocando su disociación de las
subunidades catalíticas. Luego, las subunidades catalíticas libres son enzimáticamente
activas y capaces de fosforilar residuos de serina de sus proteínas diana. Una vez activa
PKA fosforila la subunidad  de la fosforil quinasa (PhK, por “Phosphorylase kinase”).

Por su parte, la epinefrina también puede provocar la degradación del glucógeno en el

hígado. Sin embargo, además de unirse a los receptores  adrenérgicos, se une también
a receptores  adrenérgicos de siete dominios transmembrana de las células hepáticas
lo cual activa a la enzima PLC por medio de las proteínas G (q). La activación de PLC
conduce a la hidrólisis del fosfolípido de membrana PIP 2 hasta DAG e IP3. El IP3 induce
la liberación de Ca2+ desde las reservas del RE. La subunidad  de PhK es la calmodulina
y la unión de cuatro iones Ca2+ conlleva a la activación parcial de PhK. La activación
completa de PhK requiere tanto de la fosforilación mediada por PKA como la unión de
iones Ca2+ a su subunidad .

Una vez activa la enzima PhK, tanto en células musculares como hepáticas fosforila a la
enzima glucógeno fosforilasa b (por “glycogen phosphorylase b”), convirtiéndola a la
forma activa llamada glucógeno fosforilasa a (por “glycogen phosphorylase a”). La
glucógeno fosforilasa a es la enzima responsable de liberar la glucosa 1 fosfato (G1P,
por “Glucose-1-Phosphate”) a partir del polisacárido glucógeno. La glucógeno fosforilasa
a rompe el enlace  1-4 glicosídico en el extremo de la molécula de glucógeno, liberando
una molécula de G1P. Con el fin de que esta pueda ser usada en el metabolismo debe
ser convertida a G6P por la fosfoglucomutasa (7).

34
Ilustración 19. La vía de transducción de señales del glucagón y la epinefrina.
, , , subunidades de la proteína G heterotrimérica; AC, adenilato ciclasa; cAMP,
Adenosina monofosfato cíclico; PKA, proteína quinasa A; PhK, fosforil quinasa; PLC,
fosfolipasa C; PIP2, fosfatidil inositol 4, 5 bifosfato; DAG, diacilglicerol; IP 3, fosfatidil
inositol-1, 4, 5- trifosfato; calmudulina (subunidad  de PhK); ER, retículo endoplásmico;
PDE, fosfodiesterasa; PP1, proteína fosfatasa 1.

Adicionalmente, el control coordinado de la glucólisis y la gluconeogénesis en las células

hepáticas es ajustado por el estado de fosforilación de las enzimas que catalizan la
formación de un potente activador de la glucólisis llamado fructuosa 2, 6 bifosfato (por
“Fructose-2,6-Bisphosphate”).

La enzima FBPase-2/ PKF-2 bifuncional que contiendo tanto la enzima fructuosa 2, 6

bifosfatasa (FBPase-2, por “Fructose-2,6-BisphosPhatase”) como la fosfofructoquinasa
2 (PKF-2, por “PhosphoFructoKinase-2”), puede actuar de tal modo que favorezca la vía
glicolítica o la gluconeogénesis. Cuando PKF-2 está activa (es decir no está fosforilada
y FBPase-2 esta inactiva), convierte la fructosa 6- fosfato a fructosa 2, 6 bifosfato. Los
niveles elevados de fructuosa 2, 6 bifosfato regulan positivamente a la enzima
fosfofructoquinasa 1 (PKF-1, por “PhosphoFructoKinase-1”) que es la enzima que
convierte la fructuosa 6 fosfato a fructuosa 1, 6 bifosfato y que además, es el paso
regulatorio principal de la glucólisis con lo cual se favorece la vía glicolítica.

35
La enzima PKA que fue estimulada por la cascada iniciada por el glucagón también
puede fosforilar covalentemente un único residuo de serina de la cadena polipeptídica
de PKF-2, con lo cual esta subunidad catalítica se inactiva y se activa la subunidad
FBPase-2. Una vez activa FBPase-2 hidroliza a la fructuosa 2, 6 bifosfato convirtiéndola
en fructuosa 6 fosfato. Los niveles disminuidos de fructuosa 2, 6 bifosfato regulan en
forma negativa a la enzima PKF-1 con lo cual disminuye la velocidad de conversión de
la fructuosa 6 fosfato a fructuosa 1, 6 bifosfato. Del mismo modo, la disminución en los
niveles de fructuosa 2, 6 bifosfato regulan positivamente la actividad de enzima fructosa
1, 6 bifosfatasa (FBPase-1, por “Fructose-1,6-BisphosPhatase”), también conocida como
bifosfatasa 1. La enzima FBPase-1 convierte la fructosa 1, 6 bifosfato a fructosa 6 fosfato.
La doble inhibición de la formación de la fructuosa 1, 6 bifosfato y los niveles
incrementados de fructuosa 6 fosfato detienen la vía glicolítica y permiten que la
gluconeogénesis predomine (8).

Este proceso es reversible en la ausencia de glucagón (y por tanto en presencia de

insulina). La activación de la PKA mediada por el glucagón también inactiva por
fosforilación la enzima glucógeno sintetasa de la vía de glucogenogénesis y la enzima
piruvato quinasa (por “pyruvate kinase”) de la vía glicolítica favoreciendo igualmente la
liberación de glucosa. En este caso, la fosforilación inhibe la actividad enzimática y por
lo tanto el incremento del cAMP y la activación de la PKA bloquea la síntesis de
glucógeno a la vez que activa su hidrólisis (7).

La doble estimulación tanto por glucagón como por la epinefrina provoca una gran
movilización de glucógeno por las células hepáticas.

36
Ilustración 20. Activación de la glicogenólisis por medio de la enzima bifuncional
FBPase-2/ PKF-2.
, , , Subunidades de la proteína G heterotrimérica; AC, adenilato ciclasa; cAMP,
Adenosina monofosfato cíclico; PKA, proteína quinasa A; FBPase-2, fructuosa 2, 6
bifosfatasa; PKF-2, fosfofructoquinasa 2; PKF-1, fosfofructoquinasa 1; FBPase-1, enzima
fructosa 1, 6 bifosfatasa; PDE, fosfodiesterasa; PP1, proteína fosfatasa 1.

Terminación de la vía de transducción de señales del glucagón y la epinefrina

Debe haber una manera de detener rápidamente el sistema de alta demanda de hidrólisis
de glucógeno para evitar el agotamiento despilfarrador de glucógeno después de que las
necesidades energéticas se han satisfecho. Son otras enzimas las que detienen la ruta
de señalización y conducen a la desfosforilación y a la inactivación de la PhK y de la
enzima glucógeno fosforilasa. Con la activación simultanea de la síntesis de glucógeno.

La vía de transducción de señales que conduce a la activación de la glucógeno

fosforilasa, se detiene por el proceso ya descrito para las vías que emplean proteínas G
y cAMP. La actividad inherente GTPasa de la proteína G convierte el GTP unido a GDP,
deteniendo por tanto la transducción de señales.
37
La enzima PDE inactiva el cAMP convirtiéndolo en AMP. PKA establece las condiciones
para detener la degradación del glucógeno adicionando un grupo fosforilo a la subunidad
 de la PhK después de haber fosforilado primero la subunidad . La adición de un grupo
fosforilo en la subunidad  vuelve a la enzima PhK un mejor sustrato para la
desfosforilación por la enzima proteína fosfatasa 1 (PP1, por “Protein Phosphatase 1”) y
su consecuente inactivación. PP1 también remueve el grupo fosforilo de la glucógeno
fosforilasa a, convirtiendo la enzima en su forma inactiva, la glucógeno fosforilasa b. Por
otro lado desfosforilación mediada por PP1 de la glucógeno sintetasa y de la piruvato
quinasa vuelve a activar estas enzimas (7, 8).

También se sabe, que un incremento en los niveles de insulina junto con niveles de
glucosa sanguíneos bajos, estimulan la secreción de glucagón. De modo que esto
demuestra, que la insulina es un producto de las células beta que recíprocamente regula
la secreción de glucagón por las células alfa.

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REFERENCIAS

1. Solomon Pearl E, Berg R. L, Martin W. D. Biología. 9a ed. México: Cengage Learning.

2013. Capítulo 6, Comunicación celular; 134-153.

2. Campbell NA, Reece JB. Biología. 7a ed. México: Editorial Médica Panamericana;
2007. Capítulo 11, Comunicación celular; 201-217.

3. Tao LJ, Samasundaran C, Xiong W, Mahmooduddin F, Nath RK, Murad F. Nitric oxide
signaling and neural stem cell differentiation in peripheral nerve regeneration. Eplasty;
2010;10.

4. Lima AAM, Fonteles MC. From Escherichia coli heat –stable enterotoxin to
mammalian endogenous guanylin hormones. Braz J Med Biol Res; 2014; 47: 179-
191.

5. Aherén Bo. Islet G protein-copled receptors as potential targets for treatment of type
2 diabetes. Nature Reviews Drug Discovery; 2009; 8: 369-385.

6. Thong FS, Dugani CB, Klip A. Turnig signals on and off: GLUT4 traffic in the insulin-
signaling highway. Physiology (Bethesda); 2005 (20): 271-284

7. Quesada I, Tudurí E, Ripoll C, Nadal A. Physiology of the pancreatic -cell and

glucagon secretion: role in glucose homeostasis and diabetes. Journal of
Endocrinology; 2008;199: 5–19.

8. Hue L, Rider MH. Role of fructose 2, 6-bisphosphate in the control of glycolysis in

mammalian tissues. Biochem. J ; 1987;245: 313-324.

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