TEMA 9: DESARROLLO DEL SN.

1. INTRODUCCIÓN El proceso de desarrollo es complejo y comienza muy temprano en la vida

embrionaria como expresión del programa génico que dirige la morfogénesis del individuo.
A las 48 horas de la formación del cigoto comienzan los procesos de activación génica y el balance entre
expresión/represión/inactivación génica dirigirá la especificación de los distintos tipos celulares. El SN se
desarrolla del ectodermo, una de las tres capas embrionarias al comienzo de la gestación. Las primeras
estructuras neurales experimentan cambios constantes y en cada paso se van poniendo los cimientos de la
organización del SN.
Los procesos de desarrollo establecen la separación entre el SNC y el SNP, y las interacciones entre ellos
que forman el SN unitario. En este proceso también se establece la diferenciación de las neuronas y las
células gliales.
El plan general del desarrollo viene establecido en el acervo genético de la especie, pero la dotación genética
del individuo y las interacciones con el ambiente en el que se desarrolla e interactúa a lo largo de su vida
(ontogenia), hacen que su SN sea único reflejando su identidad, y las capacidades y limitaciones de cada
uno.
2. NEURULACIÓN DEL EMBRIÓN La Morfogénesis del SN es un proceso en el que se adquiere
la configuración característica de la especie; comienza en el desarrollo embrionario temprano.
En la 3ª Semana embrión tiene una forma aplanada de disco en el que se distinguen dos capas de células:
HIPOBLASTO (inferior) e EPIBLASTO (superior)lugar de las células madre embrionarias (CME) de las
que derivan todas las células del individuo.
En este período se produce la gastrulación (EPIBLASTO): proceso que se inicia al formarse una
invaginación en la parte dorsal del disco embrionario (el nódulo y la línea primitiva) por la que se movilizan
parte de las células del epiblasto y van ingresando al interior del disco. Como consecuencia se configura un
disco con tres capas: 1. Capa interna: Endodermo 2. Capa externa: Ectodermo, deriva el SN y la epidermis
con sus estructuras anejas 3. Capa intermedia: Mesodermo, en el cual se forma la notocorda, prolongación
mesodérmica precursora de la columna vertebral que define el eje encéfalo-caudal y medio-lateral del
embrión.
El desarrollo del SN (en vertebrados, convergencia evolutiva) se inicia con la neurulaciónproceso que se
produce como consecuencia de la gran interacción establecida entre las capas embrionarias en la
gastrulación.
FASES DE LA NEURULACIÓN: De ectodermo NEUROECTODERMO
1º. INDUCCIÓN NEURAL DEL ECTODERMO: se marca el territorio neuraldesde el mesodermo que
forma la notocorda-mesodermo (precursora de la columna vertebral), zona organizadora de estructuras
neurales que provoca la inducción neural enviando señales inductoras al ectodermo (bloquean proteínas
morfológicamente óseas, que promueven la diferenciación como tejido epidérmico e inhiben su
determinación neural), desencadenando su diferenciación como neuroectodermotejido del que se origina
el SN, y lo diferencia del ectodermo no-neural, desarrollado como tejido epidérmico).
En la inducción neural:

1
-Proteínas que se expresan en el notocorda-mesodermo actúan como señales inductoras neurales que
bloquean las proteínas morfogenéticas óseas y promueven la determinación neural
induciendoneuroectodermo.
-Seguidamente, el mesodermoproliferación de las células del neuroectodermo y se forma la placa neural
gruesa en la superficie dorsal media del disco embrionario y comienza su regionalización, quedando así
todo marcado como encéfalo anterior (en esta fase se producen diferencias en la expresión génica entre
diferentes regiones de la placa e intervienen diversas señales que les aportan identidad restringiéndolas para
formar un determinado tejido nervioso).
2º FORMACIÓN DE TUBO Y CRESTAS NEURALES: la placa neural entra en un proceso de
transformación. formándose el surco neural flanqueado por los pliegues neurales. Días después los
pliegues se acercan y se van fusionando desde el centro hacía los extremos de la placa cerrando el surco y
formando un tubo neural hueco. Al mismo tiempo las partes externas de los pliegues se separan del
ectodermo y se fusionan formando la cresta neural que queda inicialmente en la zona dorsal, y después
tendrá una posición lateral.
En condiciones normales, entre el día 28-31 se completa la formación del tubo con el cierre de sus extremos
(neuroporos rostral y caudal), lo que constituye una fase muy importante:
- si hay fallos en el cierre del neuroporo caudal Espina bífida y malformaciones en estructuras adyacentes
(meninges, vértebras, musculatura y piel).
- Fallos en el cierre del neuroporo rostral Anencefalia.
Estas alteraciones en el cierre del tubo pueden deberse a mutaciones o a factores ambientales en la madre: el
tratamiento con talidomida, la ingesta de alcohol o vitamina A o la insuficiencia de ácido fólico.
3. FORMACIÓN DE LAS DIVISIONES DEL SN.
3.1. DESARROLLO DEL TUBO NEURAL: VESÍCULAS ENCEFÁLICAS Y MÉDULA ESPINAL.
4ª semana: a partir del cierre del neuroporo rostral, el tubo neural se transforma rápidamente:
-Se dilata en la región cefálica formándose 3 vesículas: Prosencéfalo/Mesencéfalo/Rombencéfalo.
- Empieza a curvarse por las flexiones mesencefálica y cervical
- se extiende la zona caudal del tubo neural (futura médula espinal).
5ª semana:
- Se diferencia en el PROSENCÉFALO: Telencéfalohemisferios cerebrales al formarse dos dilataciones
(vesículas laterales) que sobrepasan la lámina terminal, y Diencéfalo (4), entre el telencéfalo y el
mesencéfalo.
- El MESENCÉFALO permanece como única vesícula.
- En el ROMBENCÉFALO se producen varias transformaciones:
a) Se estable el límite con el mesencéfalo al formarse el istmo, y el rombencéfalo se divide en dos vesículas:
o Metencéfalo Flexión pontina, después se plegará transversalmente contra el mielencéfalo provocando la
formación de la placa en la que se desarrolla el cerebelo.
o Mielencéfalo (médula)bulbo raquídeo.

2
b) De estas vesículas se formarán las estructuras del encéfalo; de la prolongación caudal del tubo neural
médula espinal. El interior hueco del tubo configurará las cavidades del sistema ventricular.
3.2. SEGMENTACIÓN DEL TUBO NEURAL (SNC).
En estas semanas de desarrollo, el tubo neural presenta un patrón característico de segmentación, este patrón
es el mismo en todos los vertebrados. Cuando acaba la regionalización, la placa neural queda determinada
para formar el tejido del encéfalo anterior (tejido neural) y, por tanto, para determinar el tejido del encéfalo
posterior y de la médula espinal deben actuar posteriormente otros factores.
La segmentación del tubo neural en el eje rostro-caudalcontinuación del proceso de regionalización de la
placa neural.
-Las Vesículas anteriores (encéfalo) están divididas en segmentosneurómeros (desaparecerán en el
desarrollo posterior).
-Rombencéfalo: se divide en unos segmentos abultados: rombómerosque se mantendrán. Son unidades
repetidas, con identidad propia, y están marcados por el patrón regular de entradas y salidas de los nervios
craneales.
-Zona caudal del tubo neural: en ella comienzan a formarse los ganglios espinales (vertebrados).
Esta segmentación está dirigida por la expresión de genes homeobox/ genes Hox: - Se expresan en el tubo
neural en el mismo orden lineal en el de los cromosomas.
- Su patrón espacial de expresión establece los límites y las fronteras entre los rombómeros adyacentes y
aporta la identidad a los diferentes rombómeros (identidad propia).
- La expresión de estos genes en los rombómeros está relacionada con la diferenciación de las neuronas
reticulares y las neuronas de los núcleos sensoriales y motores de los nervios craneales. Estos núcleos
también son comunes a las divisiones del tronco del encéfalo, pero la identidad de cada rombómero
determina que cada uno desarrolle uno u otro núcleo sensorial o motor.
- Para regular correctamente este proceso del desarrollo, la expresión de los genes Hox ha de seguir un
patrón espacial y un ritmo temporal adecuado. Alteraciones espacio-temporales dan lugar a malformaciones
en el desarrollo del SN (encéfalo). Esta correcta expresión génica depende de sustancias a las que está
expuesto el embrión, como el ácido retinoico (forma activa de vitamina A), por lo que la alteración en su
concentración modifica la expresión de los genes Hox y se producen malformaciones.
3.3. PATRÓN DORSO-VENTRAL EN EL TUBO NEURAL: REGIONALIZACIÓN FUNCIONAL.
Durante el desarrollo del tubo neural también se establece un patrón dorso-ventral que diferencia y separa
las células que llevarán a cabo funciones sensoriales de las que intervendrán en la coordinación motora.
Determina:
-las células funciones motoras ocupen una posición ventral en el tubo neural.
- las células funciones sensoriales se ubiquen en posición dorsal.
El patrón dorso-ventral también se establece por mecanismos de inducción.

 Las señales inductoras “dorsalizantes”: ectodermo dorsalcresta neural e inducen la diferenciación

de la cresta neural y la placa del techo. Las señales del ectodermo y de la placa del techo inducirán la
dorsalización de las células e intervendrán en la coordinación sensorial (placa alar).

3
  Las señales inductoras “ventralizantes”: la notocorda, e inducen a la formación de la placa del suelo
(o basal) en la línea media ventral del tubo neural.
Durante el desarrollo posterior, las señales inductoras de la notocorda y de la placa del suelo
diferenciarán las células de la médula espinal que intervendrán en la coordinación motora. Las placas del
suelo y del techo funcionan como organizadores secundarios para regular la identidad dorsoventral.
3.4. DESARROLLO DE LA CRESTA NEURAL (SNP)Desde la vesícula diencefálica al extremo
caudal del tubo neural. Da lugar a muchas células del SNP todas las neuronas y la glía de los ganglios
espinales, la glía y neuronas de los ganglios craneales, las células de Schwann, las células de los ganglios
del SN autónomo, las células cromafines de la médula suprarrenal y parte de la piamadre y la aracnoides,
y otras células no neurales.
La migración (ligada a la diferenciación) de las células de la cresta neural está provocada por la
maduración de la matriz extracelular, la expresión de ciertos genes permite que migren atravesando
diversos tejidos guiadas por las vías que establece la matriz extracelular, y su destino depende de la ruta
que ésta les marca. Durante la migración están expuestas a diversos factores que los llevarán a adoptar su
fenotipo final. Dos vías de migración:

 DORSOLATERAL: las de la región craneal migran por la vía lateral bajo el ectodermo y la matriz
extracelular determina que se diferencien como células no neurales.
 Vía VENTROMEDIAL: las de la región del tronco migran por la vía ventral que discurre entre el
tubo y la matriz extracelular determina que se diferencien las células del SNP y las de la médula
suprarrenal.
En este proceso migratorio son fundamentales las propiedades adhesivas de las células. En la superficie de
la membrana de las células migratorias se activan receptores para las moléculas de la matriz extracelular y
para las MAC. Los cambios en estos receptores y en los componentes de la matriz extracelular determinan
si las células se adhieren con más fuerza entre sí o con las sustancias de la matriz extracelular, y si terminan
o no la migración.
- Entre las moléculas de la matriz extracelular están:
1. Las que aportan lugares de adhesión a los receptores de la membrana y facilitan el desplazamiento de las
células migratorias.
2. Las que abundan en los sitios donde se agrupan las células, como la fibronectina.
- Las moléculas de adhesión celular (receptores MAC) están inactivadas en las células de la cresta neural
que están migrando y se activan cuando se agregan para formar ganglios.
Cuando la cresta neural empieza a delaminarse y las células salen de su lugar de origen, las que migran por
la vía ventromedial se colocan a cada lado del tubo en interacción con el mesodermo subyacente. En este
periodo, el mesodermo que bordea el tubo neural está segmentado en bloques: somitasprecursoras de la
musculatura axial y del esqueleto. Las células de la cresta neural forman agrupaciones junto a los somitas.
4ª/5ª semana las células de la cresta neural agrupadas junto a los somitas formarán los ganglios espinales
que se localizarán a intervalos regulares en la región caudal, estableciendo la organización segmentada
madura de la médula espinal.
6ª semanaUnión de los ganglios periféricos derivados de la cresta neural con la médula espinal. Las
células de los ganglios espinales extienden dos prolongaciones:
4
  Periférica (centrífuga): se unen a los axones en crecimiento de las células del asta ventral de la
médula espinal que se dirigen hacia los somitas, y juntos forman los nervios espinales
 Central (centrípeta): se dirige hacia el asta dorsal de la médula espinal. Las prolongaciones
centrípetas forman las raíces dorsales de los nervios espinales.
Durante los 3 primeros meses del desarrollo, el tubo neural se extiende en toda la longitud del embrión y los
nervios espinales atraviesan los agujeros intervertebrales a la altura del segmento medular en el que se
insertan.
4ª mes como la columna vertebral crece más que la médula espinal, los nervios espinales de los niveles
caudales recorren una larga distancia en la cavidad vertebral hasta alcanzar su segmento medular. Estas
raíces espinales forman la cola de caballo de la médula espinal madura. Las células de Schwann forman
alrededor de los axones periféricos la vaina de mielina.
4. FASES DEL DESARROLLO DEL TUBO NEURAL.
El proceso de morfogénesis sigue la = secuencia de 5 fases a nivel celular en cualquier parte del tubo,
aunque no al mismo tiempo en las distintas zonas. FASES: Proliferación/ Migración/ Maduración/
Muerte/Supervivencia y Remodelación.
La pared del tubo neural cuando se forman las vesículas encefálicas se denomina Neuroepitelio: una
delgada capa en la que se encuentran las células madre/progenitoras de las que derivan las células que
forman las estructuras del SNC. Una fase de intensa proliferación en el neuroepitelio origina las distintas
células nerviosas, que al mismo tiempo que engrosan el neuroepitelio inicial, migran hasta sus destinos
definitivos, donde establecen las conexiones y adquieren las funciones definitivas.
4.1. PROLIFERACIÓN CELULAR Las distintas estructuras del SNC se originan en diferentes
regiones del neuroepitelio del tubo neural y, distintas regiones del neuroepitelio contribuyen al
desarrollo de una misma estructura. Por ejemplo, en el neuroepitelio del telencéfalo dorsal (o
neuroepitelio cortical) nacen muchas de las células de la neocorteza (neuronas y glía).
- ZONAS PORLIFERATIVAS DEL NEUROEPITELIO CORTICAL.
El neuroepitelio cortical está sobre el ventrículo lateral e inicialmente lo constituyen células neuroepiteliales
(NE) que forman la matriz proliferativa (la primera de 2) que se denomina zona ventricular (ZV). Estas
células tienen 2 prolongaciones radiales por las que se anclan en la superficie ventricular y pial y durante el
ciclo celular trasladan el núcleo por ellas, dando al neuroepitelio una apariencia pseudoestratificada.
Las células del NE son las células madre primarias de las que derivarán todas las células nerviosas realizan
divisiones que aumentan su población hasta que, por cambios de expresión génica, se transforman* en
células de glía radial (GR), que serán las células madre, o progenitoras primarias directas, de las que se
originarán las poblaciones de neuronas y células gliales, bien directamente, o generando otras células
progenitoras (*comienzan a expresar marcadores específicos de los astrocitos: transportador de glutamato
(GLAST) o proteína acídica fibrilar glial (PAFG)).
Las células GR de la zona ventricular (GRv) realizan divisiones (simétricas) para aumentar su población
hasta que, inducidas por señales (como el ácido retinoico) comienzan a realizar divisiones (asimétricas) en
las que se renuevan y producen neuronas, bien directamente o mediante células progenitoras intermedias
(PI).

5
La acumulación de células en la parte superior de la zona ventricular provoca la formación de una segunda
zona proliferativa, la zona subventricular (ZSV), en las que se dividen las células PI para aumentar la
población dando lugar a dos neuronas cada una.
PROLIFERACIÓN: en el neuroepitelio del telencéfalo dorsal, las células GRv inician el periodo de
neurogénesis en la zona ZV, (sobre la 5ª SG), pero, sobre la 8ª SGè la ZSV tiene el mismo grosor que la ZV,
adquiriendo un gran protagonismo en la neurogénesis. En esta zona se forman dos estratos:
1. Una zona interna (ZSVi) en la que proliferarán las células PI desplazadas desde la ZV.
2. Una zona externa (ZSVe) donde proliferarán las células de glía radial externa (GRe) o basal. Éstas
proceden de células GRv que se desplazan a la ZSVe, pero aumentan gracias a su activad proliferativa. Las
células de GRe también se dividen inicialmente para aumentar la población (divisiones asimétricas), hasta
que realizan divisiones para renovarse y producir neuronas directamente o mediante la producción de células
progenitoras intermedias externas (Pie), que también se dividen (simétricamente) y culminan con la
formación de neuronas. Se ha demostrado que existen varios tipos de Gre y son las responsables del
aumento de tamaño de ZSV y del aumento de neurogénesis en nuestra especie.
ZV y ZSV donde nacen la mayoría de las neuronas de proyección e interneuronas excitadoras de la
neocorteza, mientras que la mayoría de las interneuronas inhibitorias de la neocorteza son de origen
extracortical.
Además, estas zonas proliferativas generan células gliales. En zonas proliferativas, en distintos periodos del
desarrollo, se han encontrado células progenitoras con distintos potenciales:

 Multipotencialessiguen una secuencia temporal, 1º neuronas y después células gliales.

- Las células GR, por ejemplo, son más multipotentes y producen proporciones similares de neuronas y
células gliales.

 Con potencial restringidotienen más restringido su potencial para generar sólo neuronas o sólo
células gliales.
- Las Células PI, por ejemplo, en el periodo temprano producen principalmente neuronas.
Primeras etapas de la neurogénesisla mayoría de las células progenitoras estarían más restringidas para
generar neuronas y coexistirían con un pequeño porcentaje de progenitoras multipotentes;
Al final de la neurogénesisla mayoría de las progenitoras generarían solo células gliales. El paso de la
neurogénesis a la gliagénesis implica factores reguladores que restringen el potencial de las células
progenitoras para producir neuronas y dan paso a la producción de células gliales (astrocitos y
oligodendrocitos; la microglía NO deriva de las zonas proliferativas del neuroepitelio).
- ZONA DEL TELENCÉFALO EXTRACORTICAL QUE CONTRIBUYEN A LA NEOCORTEZA.
Las zonas del neuroepitelio extracortical que contribuyen a la neocorteza se localizan en la línea media del
telencéfalo y en el telencéfalo subcortical. En la LÍNEA MEDIA, destacan:
El hem cortical: estructura transitoria bien desarrollada en embriones humanos, está unido al plexo
coroideo, por un lado, y al neuroepitelio cortical por el otro. Origina la mayor población de células de Cajal-
Retzius que se dirigen a la neocorteza y a la formación hipocampal, éstas tienen su pico de neurogénesis en
la fase migratoria (2ª fase) en el neuroepitelio cortical.

6
Rostal al Hem cortical: El septum pallial origina una población pequeña de células de Cajal-Retzius
destinadas a la neocorteza medial y dorsal y El septum basal dirigidas a la corteza piriforme, también pocas
células.
En el TELENCÉFALO SUBCORTICAL, destacan:
La neocorteza se nutre de células que nacen en el neuroepitelio de las eminencias ganglionares. En la
eminencia ganglionar medial y caudal nacen la gran mayoría de las interneuronas inhibitorias de la corteza
cerebral, mientras que la producción de interneuronas en el neuroepitelio cortical es limitada.
En la zona de UNIÓN DEL TELENCÉFALO CORTICAL Y SUBCORTICAL, se originan las primeras
células que pueblan el neuroepitelio cortical fuera de las zonas proliferativas, son las células predecesoras.
- TIEMPO DE NACIMIENTO: NEUROGÉNESIS.
 NEUROGÉNESIS PRENATAL: Se produce el mayor número de neuronas. El periodo de
neurogénesis de neuronas de proyección termina antes que el de las interneuronas.
- En la neocorteza, la neurogénesis comienza en la ZV a partir de la 5º Semana, las zonas ZV y ZSV
mantienen su producción durante tiempo, pero pasada la mitad de la gestación la mayor parte de
neurogénesis se produce en la ZSV, quedando la ZS reducida a una capa ependimaria sobre el
ventrículo lateral (25ª-27ª Semana). Este periodo de nacimiento tardío de muchas neuronas se
considera fundamental para la expansión de la neocorteza.
 NEUROGÉNESIS POSTNATAL: En el cerebelo siguen naciendo células granulares varios meses
después del nacimiento. Células progenitoras GR se mantienen en edad adulta en la ZSV de los
ventrículos laterales, produciendo células gliales a lo largo de la vida.

4.2. MIGRACIÓN CELULAR Y DESARROLLO DEL NEUROEPITELIO CORTICAL.

Se han identificado distintos mecanismos de desplazamiento y diversas moléculas que intervienen en la
regulación del proceso de migración. Las poblaciones del neuroepitelio telencefálico cortical y extracortical
utilizan varias rutas de migración para alcanzar su destino.
Las que nacen en zonas proliferativas del TELENCÉFALO EXTRACORTICALrutas tangenciales al eje
radial del neuroepitelio cortical. Cada población utiliza su propio mecanismo de migración tangencial para
cubrir las largas distancias que las separan del neuroepitelio cortical:
1. Las células predecesoras: se desplazan bajo la superficie pial utilizando sus largas prolongaciones
horizontales como elementos conductores que tiran del soma y lo trasladan por ella según avanzan en su ruta
migratoria.
2. Las células de Cajal-Retzius: se desplazan bajo la superficie pial, pero llegan por dispersión,
expresando moléculas de repulsión para marcar su territorio y atraídas por señales de la piamadre que las
guían (atraen) a su destino.
3. Las interneuronas inhibitorias: migran siguiendo una ruta definida a través de un corredor que forma la
eminencia ganglionar lateral que le da acceso al neuroepitelio cortical. Evitan entrar en el cuerpo estriado,
donde moléculas de la matriz extracelular actúan como repelente, y avanzan las por señales químicas del
neuroepitelio cortical.
Las células que nacen en el NEUROEPITELIO CORTICAL ruta radial en la mayor parte de su
desplazamiento y también utilizan diversos mecanismos de migración.

7
1. Células Cajal-Retzius: primeras en nacer en la ZV, se desplazan hacia la superficie externa (PP)
anclando en ella una prolongación que va tirando del soma neuronal. Instaladas en la PP, extienden largos
axones horizontales que forman un plexo que separa este estrato de las zonas proliferativas y segregan a la
matriz extracelular una glucoproteína (relina), fundamental para la migración de las neuronas que nacen más
tarde.
2. Las neuronas de proyección: siguientes en nacer en la ZV. En un período temprano: - migran igual que
las células Cajal-Retzius facilitada por la relina segregada por estas células: la relina se difunde por la matriz
extracelular y guía el desplazamiento de las neuronas migratorias, facilitando que se ancle a la superficie.
Cuando se avanza en la neurogénesis:
1) Migración aleatoria: Las neuronas de proyección tienen forma multipolar (y se mueven aleatoriamente
en todas las direcciones).
2) Migración radial guiada por fibras de GR: toman una dirección radial reorientándose a PC y cambian
su morfología a bipolar, desarrollando una gruesa prolongación conductora orientada radialmente y una
prolongación delgada de arrastre, y comienzan a usar un mecanismo de migración GR. Las prolongaciones
de las células GR, también consideradas células progenitoras primarias, sirven de soporte mecánico a las
neuronas en su ascenso hacia la PC. Las neuronas en migración se desplazan por las fibras GR con un
movimiento ameboide, avanzan con la prolongación que sirve de guía y atrae el núcleo, y retraen después el
citoplasma, que queda atrás sirviéndose de un proceso de arrastre. Este mecanismo está controlado por
moléculas de adhesión celular neurona-glía (MAC-Ng) que realizan el reconocimiento de prolongaciones
de la GR para iniciar la migración, y controlan la adhesividad de las neuronas migratorias. Cuando la
prolongación conductora alcanza la parte superior de la PC (zona marginal), las neuronas migratorias se
separan de la GR*, se fijan ahí, y se descuelgan hasta su ubicación en la PC (*terminada la migración,
muchas células de GR se separan de la SV transformándose en astrocitos que migran a la PC).
Iniciada la formación de la PC, las interneuronas que migran tangencialmente al telencéfalo cortical se
incorporan en la ZSV y en los estratos adyacentes atraídas por señales químicas que se expresan en estos
estratos, en los que entran en el entorno de las neuronas de proyección en estado multipolar. Posteriormente,
migran radialmente junto a las neuronas hasta la PC.
¿Qué determina el lugar en el que una neurona finaliza la migración y establece su destino? Las neuronas de
proyección se establecen en las diferentes capas según un patrón de dentro hacia afuera en relación con su
periodo de nacimiento:
- las que nacen antes ocupan las capas más profundas (V y VI) y las que nacen más tarde se ubican en las
capas superficiales (II a IV), excepto la capa 1, que permanecen transitoriamente en esta capa: la más
superficial.
Investigaciones indican que esto se debe a que se producen cambios de competencias de las células
progenitoras a lo largo del tiempo, van adquiriendo restricciones y, al avanzar la neurogénesis, solo pueden
generar neuronas para las capas superiores.
Otras investigaciones señalan que el destino de las neuronas depende del tipo de célula progenitora de la
que precede y del periodo en que empieza a producir neuronas:
- células progenitoras que expresan factores genéticos generan neuronas con su destino definido (capas
superficiales II-IV)

8
- células que no expresan factores genéticos generan neuronas con destino de capas profundas (V-VI). Esto
indica que el programa de expresión génica de las progenitoras determina la fecha de nacimiento y destino
de las neuronas.
4.3. MADURACIÓN NEURAL Y FORMACIÓN DE LAS VÍAS DE CONEXIÓN: CADA POBLACIÓN
ES DISTINTA Comienza a mostrar las características morfológicas y fisiológicas de la neurona madura, y
a formar sus vías de conexión. Para que una neurona inmadura adquiera la forma de una célula piramidal o
de una célula de Purkinje se produce un complejo proceso de crecimiento que lleva consigo la diferenciación
de una de sus prolongaciones como axón, y la elaboración de una compleja arborización dendrítica.
1º DIFERENCIACIÓN NEURONAL: Aunque la diferenciación morfológica de una neurona está programada
antes de alcanzar su destino (base genética), el pleno desarrollo de su arborización depende del entorno de
las neuronas y de las interacciones que se establecen entre ellas. Las neuronas piramidales inmaduras:
1) FASE I: cuando ascienden hasta la ZM (capa I) y toman contacto con las células Cajal-Retzius,
comienzan a expresar una morfología (común). Toman una forma fusiforme con una dendrita apical
ramificada y un axón descendente.
2) FASE II: comienza un segundo periodo de maduración, la formación de las vías de conexión y las
aferencias talámicas son fundamentales para la diferenciación completa de las neuronas. En este periodo se
forma la complejidad de la arborización dendrítica y se desarrollan la mayoría de las espinas dendríticas:
morfología característica.
* CONO DE CRECIMIENTO Y LOS FACTORES QUE GUÍAN LOS AXONES A SU DESTINO.
2 º VÍAS DE CONEXIÓN 1890Ramón y Cajal descubrió en los terminales de los axones en crecimiento
una estructura que denominó cono de crecimiento: “una conglomeración protoplasmática de forma cónica
con movimiento ameboide”. El complejo proceso de crecimiento de la neurona inmadura depende de esta
estructura:

 Los conos de crecimiento existen en todos los extremos de las prolongaciones neuríticas (axones y
dendritas) que están desarrollándose, y son los que propulsan su crecimiento.
 Su forma (similar en diferentes especies), varía desde una simple extensión del terminal, a modo de
dedo, (filopodio/filopidia) a una estructura más elaborada.
 Extienden y retraen los filopodia, se agarran al substrato en el que crecen y tiran del cono de
crecimiento, promoviendo el estiramiento de las neuritas. Estos movimientos están controlados por el
citoesqueleto celular.
 Otro de los objetivos de los movimientos del cono es captar del entorno neuronal nuevo material de
carácter nutritivo para promover el crecimiento global de la neurona.
Sustancias neurotrópicas sustancias nutritivas que favorecen el crecimiento de las prolongaciones. La
primera se descubrió en el SNP, y se le llamó factor de crecimiento nervioso (FCN). Factores guíalos
factores que contribuyen a guiar los axones hacia sus destinos implican tanto procesos de reconocimiento
molecular o de afinidad química, como soportes de tipo mecánico:

 AFINIDAD QUÍMICA

– El pionero en proponer un proceso de afinidad fue S. Ramón y Cajal consideró que desde las zonas de
destino (dianas) de los axones emanaban sustancias químicas (sustancias neurotrópicas) que los dirigían
hacia ellas. En estudios se han identificado moléculas en la placa del suelo de la médula espinal, las netrinas,
que tienen este efecto neurotrópico y dirigen las proyecciones comisurales (que cruzan) en la médula
9
espinal. Al FCN se le ha atribuido también esa capacidad, además de la anterior. - La Hipótesis de la
quimioafinidad: Sperry, 1960cada célula tiene su propia señal de identificación química, y los axones se
dirigen hacia señales complementarias específicas liberadas por neuronas con las que contacta. (se considera
poco aceptable, siendo más probable que existan moléculas de reconocimiento entre grupos de neuronas).

 SOPORTES MECÁNICOS: Entorno proporcionado por la matriz extracelular (estructura)en ella

se pueden establecer rutas o senderos que guían los axones a su destino:
- Soporte mecánico: las interacciones que se producen entre las moléculas de este substrato y los receptores
específicos de los conos de crecimiento también contribuyen a guiar los axones en su recorrido.
- Las moléculas de una zona concreta de la matriz repelen e impiden la extensión de axones próximos. -
Axones pioneros: el balance que se establece entre las distintas moléculas de la matriz extracelular va
cambiando durante el recorrido del axón y, cuando éste llega a su destino, un nuevo entorno extracelular
puede señalar la detención del crecimiento del axón. Mecanismo útil para los primeros axones que crecen en
una estructura.
- Axones posteriores: éstos pueden seguir las rutas marcadas por los pioneros o agruparse en torno a
ellosfasciculación, mecanismo que se apoya de nuevo en las propiedades de adhesión de las MAC.
4.4. SUPERVIVENCIA Y MUERTE NEURAL: CONTROL DE POBLACIONES.
En todo el SNC se produce una neurogénesis excesiva, pero, al igual que esta sobreproducción es una
estrategia general durante el desarrollo, también lo es la selección y eliminación de lo superfluo.
Muchas neuronas que nacen en el proceso de neurogénesis afrontan una batalla en la que mueren, aunque se
diferencien y completen el crecimiento de sus axones y éstos lleguen a sus destinos. Esta muerte celular
natural, denominada apoptosis o muerte celular programada, sucede en cantidades importantes durante el
desarrollo normal (25%-75% de las poblaciones iniciales) y ocurre en el último periodo prenatal y en el
postnatal temprano. Esto indica que la muerte neuronal es una fase del desarrollo tan importante como la
neurogénesis.
MUERTE CELULAR mecanismo que permite controlar y establecer las poblaciones neuronales
realizando un ajuste adecuado entre las poblaciones que emiten axones (presinápticas) y las poblaciones
diana que los reciben (postsinápticas)

 FACTORES IMPLICADOS EN LA SUPERVIVENCIAL NEURAL.

1.DIANASExperimentos:
- Las células de los ganglios de la raíz dorsal y las motoneuronas de la médula, morían si se eliminaban sus
células diana a las que habrían inervado sus axones.
- Si el área diana de los axones aumentaba, se reducía la muerte neuronal.
- La supervivencia de las neuronas dependía del establecimiento de contacto con sus blancos.
La explicación respecto a qué podían proporcionar estas dianas para promover la supervivencia de las
neuronas llegó con el descubrimiento del FCN, primera sustancia neurotrófica conocid Levi-Montalcini y
sus efectos sobre la supervivencia de las neuronas de los ganglios simpáticos fueron el punto de partida de la
Teoría Neurotrófica: las neuronas nacen en cantidades muy superiores a las necesarias y deben competir
entre ellas para obtener el FCN, producido en cantidades limitadas por las células diana con las que
establecen contactos. Este factor trófico de las dianas actúa retrógradamente, acoplándose a los receptores

10
presinápticos de las neuronas, promueve su mantenimiento y supervivencia, de modo que sobreviven las que
tienen más acceso a él.
En 1980se descubre en el SNC un segundo factor neurotrófico (factor neurotrófico derivado del cerebro).
Desde entonces, la familia de las neurotrofinas se ha ampliado, descubriéndose que actúan tanto sobre el
SNC como el SNP, gran importancia para la supervivencia: neuronas que no obtienen una cantidad de estas
proteínas, mueren.
SNC FCN SNP FACTOR NEUTRÓFICO DERIVADO DEL CEREBRO
2. SINAPTOGÉNESIS periodo de formación de sinapsis que comienza muy pronto en el desarrollo:
mientras unas neuronas están proliferando, las de otra zona del SN ya están formando sinapsis. Muchas de
las sinapsis que se forman son transitorias.
- El mayor número de sinapsis se forma durante el periodo postnatal, pudiendo dilatarse hasta meses
después de que hayan llegado los axones aferentes a una diana. Primero: se forman sinapsis sobre las
dendritas de las neuronas diana, luego: se forman las sinapsis sobre los somas.
1ª FASE: hay una gran sobreproducción de sinapsis (tanto en el SNC como en el SNP) y se forman
numerosas sinapsis provisionales. Esta fase coincide temporalmente con la muerte neuronal.
Experimentos las conexiones sinápticas que se establecen sobre una diana regulan la cantidad de
neurotrofinas que ésta produce: cuantas más sinapsis se establecen, mayor probabilidad de que sobrevivan
las neuronas que establecen sinapsis con ella.
3. AXONES AFERENTESEn SNC y SNP se ha demostrado que los terminales presinápticos son
especialmente importantes para la supervivencia de las neuronas postsinápticas (diana), si se eliminan se
produce un gran aumento de muerte neuronal en las dianas. Los efectos de los aferentes sobre la
supervivencia neuronal son mucho mayores cuando se producen en determinados periodos del desarrollo.
4. FACTORES ENDOCRINOShormonas gonadales o sexuales intervienen actuando en periodos
concretos del desarrollo perinatal. Estas hormonas secretadas por las gónadas, que durante la pubertad
determinarán la aparición de los caracteres sexuales secundarios masculinos o femeninos, son fundamentales
durante el desarrollo perinatal cuando establecen las diferencias morfológicas y fisiológicas del SN que
subyacen a las diferencias conductuales características de cada sexo.
- Hipótesis de la Organización: En este periodo organizacional, los andrógenos diferencian de modo
irreversible los tejidos neurales responsables de la conducta reproductora.
-En investigaciones se ha ido perfilando la acción de las hormonas gonadales en la diferenciación sexual del
SN, consolidando la importancia de estas hormonas como factores epigenéticos del desarrollo.
-El dimorfismo sexual depende de los efectos organizadores que ejercen las hormonas sexuales en periodos
perinatales: el entorno hormonal al que está expuesto el SN favorece o perjudica la supervivencia neuronal
estableciendo diferencias entre las poblaciones neuronales de ambos sexos. Se busca encontrar la relación
entre las diferencias morfológicas en el SN y el comportamiento sexualmente dismórfico entre los sexos:
- Núcleo de la médula espinal: estructura que tiene una relación directa entre población neuronal y
función, que controla la musculatura del pene de las ratas macho mientras que, en las hembras, tiene muy
pocas motoneuronas, ya que el 70% mueren en el periodo perinatal. En el hipotálamo se han encontrado los
núcleos intersticiales del hipotálamo anterior: INAH, que son mucho mayores en los hombres que en las
mujeres, lo cual se ha demostrado también respecto a una división del núcleo de la estría terminal (NEST).

11
- En nuestra especie, el dimorfismo sexual morfológico encontrado en los INAH y en el NEST se ha
relacionado con la orientación y la identidad sexual. Los mecanismos concretos aún se desconocen puede
que afecten a la expresión génica; o modificaciones estructurales inducidas por estas hormonas sobre
ramificaciones dendríticas podrían influir en la configuración de las poblaciones neuronales, ya que
modifican los campos receptivos de las neuronas.
4.5. REMODELACIÓN DE LAS VÍAS DE CONEXIÓN Período postnatal.
1. ELIMINACIÓN DE SINAPSIS ESTABLECIDAS PREVIAMENTE: Por falta de precisión en la inervación
o porque la célula diana recibía un número erróneo de aferentes. En los dos casos la remodelación provoca
que se haga más preciso el patrón de inervación neural, y especificidad en los circuitos neurales.
CAUSAS ELIMINACIÓN DE SINAPSIS:
- La muerte celular: si mueren las neuronas, desaparecen los contactos que habían formado.
- Falta de precisión.
- Recibe un número erróneo de aferencias.
- Vías eferentes a una diana inapropiada.
En un estado temprano del desarrollo, neuronas de todas las áreas de la neocorteza envían colaterales
axónicos a estructuras subcorticales. Más tarde, estos colaterales se eliminan y las neuronas pasan a
mantener sus contactos sinápticos sólo con las estructuras diana del área cortical a la que pertenecen. Esta
poda de eferentes/aferentes es fundamental para lograr especificidad en los circuitos neurales.
2. REORGANIZACIÓN DE LOS CONTACTOS DE LOS TERMINALES QUE PERMANECEN: la precisión
y eficiencia de los contactos sinápticos son fundamentales. Reduce el gasto energético general.
- Coincide con el comienzo de la actividad neural (experiencia).
- Se eliminan las que no se usan o lo hacen a destiempo.
* Según la Hipótesis de la competencia:
- Las vías aferentes que llegan a una diana compiten entre sí y sólo establecen contactos fuertes los que
tienen mayor actividad o tienen una actividad neural muy sincronizada. Más estables las sinapsis coactivas.
- Débiles, desincronizadas, o las que van tarde: se eliminan. Estas ideas se basan en los experimentos
iniciados por Hubel y Wiesel en 1960, que indicaron que la fuerza de las sinapsis depende de su
coactivación, las sinapsis coactivas se hacen estables, y las que están inactivas se debilitan y son eliminadas.
Esto dio soporte a la plasticidad neural al proponer que esta capacidad del SN podría residir en cambios en
los contactos sinápticos. Hubel y Wiesel demostraron que la estimulación sensorial en periodos críticos del
desarrollo es fundamental para la configuración de los contactos sinápticos, y que en el SN también se
produce actividad espontánea, la cual también interviene en la remodelación sináptica.
La secuencia de sobreproducción: 1ª fase y la eliminación/remodelación: 2ª fase se ha comprobado en
diferentes estructuras de diversas especies:
ESPECIE HUMANA: en las motoneuronas de la médula espinal y en la corteza cerebral se eliminan cerca
del 50% de los contactos sinápticos. En el encéfalo humano:
- Durante los primeros 4 años aumenta progresivamente el número de contactos sinápticos en respuesta a la
actividad neural.

12
- A partir de ese periodo hasta la pubertad se produce una gran reorganización sináptica, pero los períodos
concretos de remodelación son propios de cada región.
- La reorganización sináptica aporta precisión y eficiencia de los contactos sinápticos. La eliminación de los
inactivos y el reforzamiento de los más precisos, reduce su gasto energético.
–En el periodo postnatal las experiencias que vive cada individuo marcarán el destino que sus contactos
sinápticos tendrán más adelante (se reforzarán los que se hayan usado; se eliminarán los que no)
- Factores epigenéticos en periodos críticos  objeto de estudio de la Psicobiología del Desarrollo, influyen
sobre las distintas fases del desarrollo del SN como:
* las hormonas gonadales, las hormonas tiroideas; el estrés materno; la administración de sustancias
adictivas; el ambiente empobrecido o enriquecido...
- La estimulación sensorial es fundamental para la configuración de los contactos sinápticos.
3. PROCESO DE MIELINIZACIÓN: comienza cuando los axones han terminado su periodo de
crecimiento, han emitido sus colaterales y han consolidado sus conexiones.
Este periodo no es homogéneo en las diferentes estructurasSe desencadena con el comienzo de la
actividad neural y es un proceso dependiente de la experiencia. AstrocitosOligodendrocitosMielina:
cuando haya una actividad neural, los astrocitos mandan una señal a los oligodendrocitos, se van a conectar
y comenzar el proceso de mielinización. Además, se ha demostrado que la extensión de la sustancia blanca
varía entre diferentes sujetos en función de la experiencia y del entorno ambiental en el que se desarrollan.
Estos cambios de la mielinización por la experiencia se han encontrado también en niños que crecen en
ambientes empobrecidos, el cuerpo calloso en ellos es hasta un 17% más pequeño de lo normal. Por el
contrario, un ambiente enriquecido en un periodo temprano aumenta la mielinización del cuerpo calloso.
Se extiende desde el periodo prenatal hasta la edad adulta (30-50 años).
Ocurre en ciclos, con una secuencia ordenada predeterminada, en dirección caudo-rostral:
- Final 2º trimestre de gestación: raíces y médula espinal e inicio del tronco encefálico.
- 2 años: se termina de mielinizar el haz corticoespinal.
- Mielinización del Cuerpo calloso (70%): postnatal-adolescencia.
- Mielinización de la Corteza cerebral: en la edad adulta, desde el lóbulo occipital hasta prefrontal fibras
de asociación cortical: alrededor de los 30 años.
La mielina aumenta la velocidad de conducción. Es fundamental para el funcionamiento de las vías que
controlan funciones o destrezas en las que intervienen circuitos neurales que comunican estructuras muy
distantes como: de la corteza cerebral, el cerebelo y la médula espinal, como ocurre para tocar el piano.
La mielinización, aunque favorece la comunicación neural, perjudica la formación de sinapsis porque forma
como un escudo que aporta rigidez a los circuitos neurales limitando la formación masiva de sinapsis. La
mielina contiene una proteína que impide que los axones se ramifiquen y establezcan nuevas conexiones. En
algunas estructuras del SNC se ha comprobado que las prolongaciones de las células gliales que envuelven
partes de las neuronas dianas impiden que se formen sinapsis, y que la sinaptogénesis sólo se produce
cuando se retira la cobertura glial, por lo que las células gliales pueden determinar dónde y cuándo se
producen sinapsis.

13
NEUROGÉNESIS ADULTA: el SN adulto sigue manteniendo capacidad de cambio a pesar de todo. En el
giro dentado del hipocampo y en la ZSV del encéfalo anterior siguen naciendo neuronas en la edad adulta.

14