Clase 2 Farmacología de la sangre, Coagulación, Drogas Hipolipemiantes.

ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Los procesos de coagulación son muy relevantes en la clínica médica principalmente por el riesgo que
representan los estados alterados de la hemostasia para perfusión tisular. Cabe recordar que los procesos
de coagulación son iniciados por el factor tisular a través de la vía extrínseca de la coagulación que conduce
a la activación del factor X, que a su vez requiere del cofactor activado V para poder escindir a la
protrombina en trombina y esta al fibrinógeno en fibrina. Los factores activados y los fosfolípidos de las
plaquetas sirven para generar la activación de la vía intrínseca que inicia con los factores XII, XI, IX y este
último con el cofactor VIII activan también al factor X. El factor X, II y el fibrinógeno son una vía común en la
que convergen ambas vías de la coagulación. A su vez la misma fibrina puede iniciar los procesos de
fibrinolisis al activar al activador de plasminógeno tisular sintetizado por las células endoteliales. Para evitar
estados de anticoagulación se sintetizan inhibidores de plasminógeno como la antiplasmina-α2. El factor
XIIIa para evitar lisis del coagulo de manera prematura genera uniones o entrecruzamientos para estabilizar
a la fibrina con moléculas de antiplasmina-α2 para evitar su lisis por la plasmina. Adicionalmente a estos
sistemas está el sistema de antitrombina que es una enzima que inhibe las enzimas de la coagulación de las
vías intrínsecas, extrínsecas y común. La antitrombina tiene una actividad catalítica aumentada (x1000) en
presencia de los proteoglucanos de heparán sulfato presentes en el glucocálix de las células endoteliales. La
proteína C junto con otros cofactores degradan a Va y VIIIa que son cofactores de la coagulación de la
protrombinasa y de la enzima que escinde a X en Xa de la vía intrínseca. El inhibidor del factor tisular es otra
molécula que al unirse con Xa procede a inhibir al complejo FT-VIIa. A partir de estos conocimientos, muy
rudimentarios, por cierto, se desarrollan los mecanismos de acción de los anticoagulantes, antiagregantes y
fibrinolíticos.

ANTICOAGULANTES PARENTERALES: HEPARINA Y DERIVADOS

La heparina es un glicosoaminoglicano presente en los gránulos de los mastocitos y se extrae del tubo
digestivo porcino para su comercialización. La unidad con la que se mide la actividad de la heparina es el USP
(United States Pharmacopoeia), una unidad inventada que indica la cantidad de heparina que previene la
coagulación en 1mL de plasma de oveja citratado. Esto fue modificado y se redujo en un 10% la potencia de
la unidad por asuntos de homología entre las sociedad norteamericanas y europeas pertinentes.

Los derivados de la heparina que se utilizan en la actualidad son la heparina, la heparina de bajo peso
molecular y el fondaparinux. Como se menciono previamente la heparina o los residuos de heparán sulfato
tienen la capacidad de aumentar la actividad de la antitrombina que es una enzima que degrada a varios
factores de la coagulación, principalmente factor IIa (trombina) y Xa. La heparina de bajo peso molecular a
diferencia de la heparina activa a la antitrombina, pero no permite el aumento de la afinidad por la trombina
por la antitrombina y por ende esta antitrombina solo puede inhibir factor Xa. Algo similar sucede con el
fondaparinux que es un análogo más corto de la heparina de bajo peso molecular. En cambio, la
antitrombina que interactúa con la heparina normal si puede inhibir tanto a factor Xa como a la trombina. La
heparina puede tener efectos antiagregantes mientras que el fondaparinux y la LMWH no tienen casi efecto
sobre la agregación plaquetaria. Finalmente, la heparina puede aclarar el plasma lipémico por la liberación
de lipoproteínlipasas en circulación.

Usos
 La heparina, LMWH y el fondaparinux se pueden utilizar para iniciar el tratamiento de la trombosis venosa
profunda y el tromboembolismo pulmonar. Se puede utilizar también como tratamiento inicial de pacientes
con angina de pecho inestable o infarto agudo al miocardio. Para la mayoría de estos casos se usan LWMH y
fondaparinux por encima de las infusiones de heparina debido a sus ventajas farmacocinéticas, que
permiten la administración subcutánea de estos preparados una o dos veces al día y que no requieren de
control de la hemostasia. La heparina y la LWMH se utilizan para la anticoagulación en la angioplastia con o
sin colocación de prótesis puesto que estas formulaciones son más útiles para la inhibición de la formación
de XIIa. Se utilizan también para la profilaxis de trombos en pacientes que salen de una cirugía o que llevan
mucho tiempo inmovilizados, pacientes con coagulación intravascular diseminada. Estos medicamentos no
cruzan barrera placentaria y son los medicamentos de elección para el tratamiento de los desórdenes
hemostásicos durante el embarazo por encima de los anticoagulantes orales.

ADME

La heparina se administra por vía endovenosa cada 4-6 horas o subcutánea cada 8-12 horas. La LWMH y el
fondaparinux se inyectan de manera subcutánea y en ocasiones también se pueden administrar por vía
endovenosa. La heparina tiene una vida media que varía en función a la dosis administrada, en ese sentido,
administración de 100, 400 y 800 unidades por kilo tendrán una vida media de 1, 2,5 y 5 horas
respectivamente. Es metabolizada por el sistema retículo endotelial hepático. La LMWH y el fondaparinux
tienen vidas medias mas prolongadas de 4-6 horas y 17 horas respectivamente. Son de excreción renal y se
acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Están contraindicados en pacientes con filtrado glomerular
inferior a 30 mL/min.

Usos

Se administra la heparina generalmente como infusión endovenosa continua en los casos de

tromboembolismo, con dosis de carga de 5000 unidades seguido de 800/1600 unidades por hora, y se
controla con el tiempo de tromboplastina parcialmente activada (aPTT) Se supone que el valor de aPTT
terapéutico con tratamiento de heparina debe ser de 2 a 3 veces el valor normal. La inyección de heparina
subcutánea se puede utilizar para la profilaxis trombótica de pacientes recientemente operados o
inmovilizados de larga data. Generalmente se utilizan 35.000 unidades diarias en varias inyecciones para
producir un aPTT del doble del valor normal. La enoxaparina es una preparación de LMWH y es bastante
segura generalmente no se monitoriza a menos que sea un paciente renal o embarazadas. El fondaparinux
es el medicamento de predilección pese a su gran capacidad tromboprofiláctica y a su larga vida media de
17 horas.

Efectos adversos

El principal efecto adverso de cualquiera de los medicamentos mencionados es la hemorragia, sobre todo
en el contexto de una cirugía reciente, traumatismo o ulcera péptica. Los efectos de la heparina se pueden
antagonizar con el sulfato de protamina que neutraliza la heparina en sangre. A razón de 1 mg de protamina
por cada 100 unidades de heparina. El sulfato de protamina tiene poco efecto sobre la enoxaparina y
ninguno sobre el fondaparinux. La combinación de Warfarina con heparina en pacientes con
trombocitopenia puede provocar necrosis cutánea o de las extremidades venosas. El argatrobán e un
medicamento que se puede utilizar para reemplazar la heparina en caso de trombocitopenia.

ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K
El medicamento más ampliamente utilizado de este grupo es la Warfarina. Es un antagonista de la vitamina
K y su mecanismo de acción reside en la inhibición de la enzima VKOR, una enzima que reestablece a la
vitamina K en su forma reducida para que cumpla su función de cofactor en la síntesis de los factores de
coagulación. Por tal motivo los factores funcionales disminuyen y aparecen factores defectuosos que
carecen de cualquier actividad biológica. En concentraciones terapéuticas la warfarina debe disminuir entre
30-70% los factores de a coagulación funcionales. Cabe recalcar que el efecto de la warfarina no es
inmediato pese a que la vida media de los factores de la coagulación oscila entre las 6 a las 50 horas siendo
la protrombina la que mas vida media tiene. Motivo por el cual tiende a utilizarse primariamente un
anticoagulante parenteral de acción rápida como la heparina o sus congéneres durante 4 o 5 días si el
paciente se encuentra ya con trombosis o alto riesgo de trombosarse.

Es un medicamento que tiene una altísima biodisponibilidad ya sea por vía oral o por vía rectal. La vida
media del medicamento varia entre 25-60 horas y se excreta entre orina y heces. Al ser metabolizado por el
CYP2C9 es importante conocer las variaciones genéticas de este CYP y puede llegar a ser más lentamente
metabolizada por ciertos caucásicos y asiáticos (pero son muy pocos, es poco relevante esto)

Usos

Los agonistas de la vitamina K se usan para prevenir la progresión o recurrencia de la trombosis venosa
profunda, aguda o embolia pulmonar después de un curso inicial de anticoagulantes parenterales. También
son útiles para la tromboprofilaxis en pacientes con fibrilación auricular, prótesis valvulares, etc. Antes de
iniciar terapia con warfarina es importante descartar alteraciones hemostásicas congénitas,
trombocitopenia, insuficiencia hepática o renal, anomalías vasculares. La relación del TP del paciente en
comparación con el normal no puede exceder los 3.5 puesto que este es el limite superior de su ventana
terapéutica.

La warfarina interacciona con el consumo de colestiramina puesto que disminuye su absorción intestinal, el
aumento de su metabolismo por el CYP2C9 producido por ciertos medicamentos como los barbitúricos o la
carbamazepina. Puede ser alterada también su absorción por consumo de alimentos junto con la toma o por
una dieta muy rica en vitamina K, en embarazadas es importante tener en cuenta que está estimulada la
síntesis de proteínas y de factores de coagulación. Todos los medicamentos que compitan por el CYP2C9
provocaran aumentos peligrosos de la concentración de warfarina haciendo más posible un efecto adverso,
ejemplos son el clopidogrel, amiodarona, metronidazol, antifúngicos azólicos etc.

Efectos adversos

El principal efecto adverso es la hemorragia. Para esto debe controlarse la relación INR que es la relación
entre el TP del paciente y el TP promedio normal. Naturalmente gracias a las variaciones que pueden haber
dentro de la genética del paciente y las interacciones medicamentosas que son muchas el INR puede
alterarse y lo que se sugiere para traerlo a valores terapéuticos es detener el tratamiento por un par de días
y reiniciarlo con cantidades más bajas de la warfarina acompañado de la suplementación de vitamina K
encaso de que el INR sea muy elevado (10 o más) Esta contraindicado en el embarazo por la aparición de
malformaciones fetales y necrosis cutánea también esta descripta.

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS

DABIGATRAN
El dabigatrán es un profármaco que bloquea reversiblemente el sitio activo de la trombina libre y coagulada.
Esto inhibe la conversión de fibrinógeno a fibrina y la activación por retroalimentación además de la
agregación plaquetaria. Es un medicamento con una biodisponibilidad muy mala, 6%, se excreta todo sin
modificación alguna. Es un medicamento utilizado para la profilaxis de eventos trombóticos en pacientes
que presenten estos aun cuando están en tratamiento con heparina.

INHIBIDORES DEL FACTOR XA

El rivaroxabán, apixabán y edoxabán son medicamentos que inhiben al factor Xa libre asociado al coagulo,
que provoca una reducción de la producción de trombina. Inhibe la agregación plaquetaria por la inhibición
de la síntesis de fibrina. Tiene una biodisponibilidad del 80%, una vida media de 7-11 horas, se metaboliza
por CYP3A4 y se excreta tanto por orina como por heces. Se pueden utilizar como profilácticos para el ACV
en pacientes con fibrilación auricular y el tratamiento de TVP o TEP. El principal efecto adverso es la
hemorragia.

FARMACOS ANTIPLAQUETARIOS: ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR P2Y

CLOPIDOGREL
Para poder generar una activación plaquetaria satisfactoria es necesario que se activen dos receptores
purinérgicos: P2Y1 y P2Y12. Es un profármaco que inicialmente requiere de activación por paso hepático y
dicho medicamento provoca la inhibición irreversible del receptor P2Y 12. Los efectos de la medicación son la
inhibición de la agregación plaquetaria. Es un medicamento utilizado principalmente para el tratamiento de
eventos trombóticos como lo puede ser el ACV o la angina de pecho inestable. Generalmente se asocia al
ácido acetilsalicílico en estos casos y se potencia su efecto antiagregante. Los efectos adversos más
relevantes son la hemorragia y la trombocitopenia.

PRASUGREL
Similar al clopidogrel, pero de actividad más rápida. Es un medicamento que se transforma en su gran
mayoría en el metabolito activo por esterasas hepáticas, al igual que la aspirina o el clopidogrel el efecto del
medicamento dura toda la vida de la plaqueta (5-10 días) Es utilizado para reducir la frecuencia de eventos
protrombóticos en pacientes con endoprótesis y tratados por síndrome coronario con intervención
coronaria percutánea. El principal efecto adverso es la hemorragia.

TICAGRELOR
El ticagrelor es un medicamento que compite reversiblemente con el ADP por sus receptores P2Y 12, tiene
una biodisponibilidad del 36% y es de administración oral. Está indicado para todo paciente que sea tratado
por enfermedad coronaria aguda y se utiliza como profiláctico para enfermedades cardiovasculares
potencialmente mortales. Se asocia a disnea y hemorragias como efecto adverso principal.
FARMACOS HIPOLIPEMIANTES

El objetivo de la terapia hipolipemiante no es otra que prevenir la formación y evolución de la enfermedad

cardiovascular asociada a la formación de placas de ateroma en donde puede causar efectos letales como en
la vasculatura cerebral o coronaria. Los factores de riesgo en la enfermedad vascular aterosclerótica son ser
mayor de 55 años para el hombre, 45 años para la mujer, hipertensión, ser fumador, antecedentes de
enfermedad coronaria en familiares directos, HDL baja, obesidad y diabetes mellitus 2.

ESTATINAS

Las guías norteamericanas sugieren utilizar ecuaciones de cohorte en pacientes entre los 49 y 70 años para
la determinación del uso de estatinas y estipulan grupos poblacionales que se pueden beneficiar del uso de
las estatinas. Los pacientes con antecedentes clínicos de enfermedad vascular ateroesclerótica y con valores
superiores a 190mg/dL son indicativo de uso de estatinas. Las estatinas son medicamentos que compiten
con la hidroximetilglutaril-CoA reductasa, enzima limitante en el proceso de biosíntesis del colesterol. Esta
enzima convierte al HMG-CoA en mevalonato y la disminución de la síntesis hepática de colesterol provoca
un aumento de la expresión de receptores hepáticos para la LDL aumentando su captación hepática y
adicionalmente disminuye la síntesis de VLDL por la disminución de la producción endógena de colesterol.

Las estatinas son todas drogas activas que se absorben por vía intestinal a excepción de la simvastatina y de
la lovastatina que son prodrogas que requieren del metabolismo hepático de los mismos para poder acceder
a su forma activa. Los medicamentos de esta familia ingresan por un transportador de aniones orgánicos a la
célula. En el organismo las horas de máxima síntesis de colesterol son entre las 12 de la media noche y las 2
de la madrugada, motivo por el cual las estatinas con vida media de 4 horas o menos, a excepción de la
rosuvastatina y de la atorvastatina, deben ser tomadas por la noche. La rosuvastatina y la atorvastatina son
medicamentos con vidas medias relativamente más largas motivo por el cual pueden ser administradas en
otros horarios para garantizar una mejor adherencia al tratamiento. La gran mayoría de estas estatinas
tienen acotadas vidas medias (1-4 horas) mientras que la rosuvastatina y la atorvastatina tienen vidas
medias de 20 horas o la simvastatina que tiene 12 horas de vida media. La larga vida media de la
atorvastatina y de la rosuvastatina provocan mayores efector sobre el control de las LDL y el 70% de los
metabolitos son excretados por el hígado a la materia fecal.

Las estatinas provocan un descenso en los niveles de los triglicéridos de manera similar a la disminución de
las LDL-c. No está demostrado que tenga efectos sobre los niveles de HDL-c. Las intensidades con las cuales
causan sus efectos las estatinas son 3, alta intensidad cuando logran disminuir las LDL-c en proporciones
iguales o mayores al 50%, media intensidad cuando reducen entre el 50 y el 30%, e intensidad baja cuando
reducen menos del 30%. Así:

Intensidad alta Intensidad media Intensidad baja

Rosuvastatina 40-80 mg Atorvastatina 10 mg Lovastatina 20 mg
Atorvastatina 20-40 mg Rosuvastatina 5-10 mg Pravastatina 10-20mg
Fluvastatina 2 dosis de 40 mg
Lovastatina 40 mg
Pravastatina 40-80 mg
Simvastatina 20-40 mg
Efectos adversos

Un efecto adverso grave es la hepatotoxicidad, sin embargo, es un evento adverso muy raro y si bien se
recomendaba el monitoreo de la ALT para visualizar el estado hepático del paciente se ha demostrado que
es poco o nada lo que ayuda a prevenir la hepatotoxicidad del paciente. En todo caso iniciar hepatograma
completo en pacientes sintomáticos. La miopatía es el efecto adverso más común y puede variar desde una
simple mialgia hasta una rabdomiólisis potencialmente letal. Este efecto es dosis dependiente y a mayores
concentraciones mayor posibilidad hay de contraer una miopatía. No es necesario hacer exámenes de
creatinina quinasa a menos de que el paciente tome otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de
miopatía que pueden ser medicamentos como el gemfibrozilo, la ciclosporina, la warfarina y la digoxina.
Este seria un motivo por el cual la FDA descontinuo los preparados que contenían estatinas con fibratos con
niacina puesto que aumentaban mucho las posibilidades de presentar miopatía. Los antibióticos de amplio
espectro, los antimicóticos azólicos y las ciclosporinas entre otros medicamentos pueden provocar el
aumento de la vida media y concentraciones de las estatinas. Las estatinas están contraindicadas en el
embarazo. Se consideran como efectos pleiotrópicos de la administración de estos medicamentos la
disminución de la respuesta inflamatoria y el incremento local de la expresión de oxido nítrico.

SECUESTRADORES DEL ACIDO BILIAR

COLESTIRAMINA, COLESTIPOL, COLESEVELAM

La colestiramina es uno de los medicamentos mas antiguos para el tratamiento de las dislipemias y son
altamente seguros pese a que no se absorben, y son el medicamento de elección para pacientes entre los 11
y los 20 años. Como su nombre lo indica los secuestradores de acido biliar, en este caso las resinas, son
moléculas de carga positiva muy alta que no se absorben a nivel intestinal y por tal motivo secuestran los
ácidos biliares de carga negativa. Como bien se sabe, estos ácidos biliares generalmente son reabsorbidos,
aproximadamente el 95%, y aumentar su excreción fecal eventualmente provocara el aumento de
receptores de LDL en el hígado y que se tengan que sintetizar de novo el colesterol perdido. Las reducciones
máximas de LDL-c que puede generar la colestiramina es de un 25% y ya dosis superiores de colestiramina
causan efectos adversos que son prácticamente intolerables a nivel gastrointestinal. Estas resinas provocan
un aumento en los triglicéridos en sangre y están contraindicados en pacientes con hipertrigliceridemia. Los
principales efectos adversos son gastrointestinales pero sus interacciones con la absorción de otros
medicamentos es lo que lo hace conflictivo puesto que interfieren con la absorción de las tiazidas, la
furosemida, el propanolol, l-tiroxina, digoxina, warfarina, y algunas estatinas.

NIACINA
En el tejido adiposo la niacina inhibe la lipolisis mediante la HSL y reduce el transporte de ácidos grasos
libres al hígado, disminuyendo la síntesis de triglicéridos hepáticos. Esta disminución de ácidos grasos libres
se ve acompañada de una disminución de la síntesis de ácidos grasos y disminuyendo por ende la síntesis de
VLDL por parte del hígado. La niacina adicionalmente aumenta los niveles de HDL-c al disminuir la
eliminación fraccional de apo A-I. La vida media de la niacina es de 60 minutos y se absorbe casi
completamente en su administración oral. Es muy efectivo para la disminución de la trigliceridemia, pero sus
efectos adversos complican la adherencia al tratamiento. Este medicamento se utiliza para el tratamiento de
la hipertrigliceridemia y para los niveles elevados de LDL-c. Es un medicamento que puede causar
enrojecimiento de la piel y prurito. Es un medicamento al que se le puede asociar hepatoxicidad y en
pacientes diabéticos aumentar la resistencia a la insulina. No debe ser administrado a mujeres embarazadas
porque está asociado a malformaciones fetales.

FIBRATOS
El clorofibrato y el gemfibrozilo son dos medicamentos de esta familia de amplio uso. Estos medicamentos
tienen como mecanismo de acción la disminución de los triglicéridos por aumento de la LPL y aumento de la
HDL-c por aumento en las apo A-I y A-II estos efectos están mediado por la interacción que ocurre entre los
fibratos y el receptor activado por proliferador de peroxisomas alfa (PPARα) El fenofibrato es más efectivo
que el gemfibrozilo para el aumento de la HDL-c. Estos medicamentos son administrados por vía oral, el
gemfibrozilo tiene una vida media de 1 hora mientras que el fenofibrato tiene una vida media de 20 horas.
Son medicamentos de excreción renal. Las modificaciones de la trigliceridemia son importantes y provoca
aumentos moderados de las HDL-c, sin embargo, el efecto causado sobre las LDL-c son escasos o nulos. Los
principales efectos adversos son inespecíficos como diarrea, vómitos, sarpullido, urticaria, etc. El efecto más
grave es la miopatía que se puede generar en pacientes que se les administran fibratos y adicionalmente se
les agregan estatinas, sobre todo la rosuvastatina, así sea en dosis bajas, puesto que esta descripto que
puede aumentar la frecuencia de aparición de rabdomiólisis. También esta descripto que puede provocar
aumentos de la concentración de warfarina, motivo por el cual pacientes con administración de estos dos
medicamentos deben estar también bajo constante monitoreo.