P 1 Formas Farmaceuticas para Liberacion Transdermal

FORMAS FARMACEUTICAS
PARA LIBERACION
TRANSDERMAL
Javier Santamaría
2022
https://precisemarketreports.wordpress.com/2018/02/06/global-transdermal-drug-
delivery-system-tdds-market-business-opportunities-challenges-growth-analysis-
manufacturing-companies-forecast-to-2025/
INTRODUCCION
• Objetivo del capitulo: Cómo las propiedades fisicoquímicas de un API en
una f.f. tópica, afectan la liberación transdermal ( absorción percutánea )
• Proceso: El API deja el medicamento y penetra el estrato corneo hacia la
epidermis y dermis
• Por lo general API genera respuesta farmacológica antes de la sangre o
el linfa lo remuevan del sitio de aplicación.
• Por su puesto se puede generar también acción sistémica
• Fin ultimo de la biofarmacéutica dermatológica: diseñar principios
activos o profármacos, e incorporarlos en vehículos o dispositivos, que
lo liberen en el sitio de acción a velocidad controlada.
ESTRUCTURA, FUNCION Y
TRATAMIENTO TOPICO DE LA PIEL
HUMANA
• Piel junto con las mucosas del sistema urogenital, digestivo y tracto respiratorio, protegen la estructura interna
del cuerpo contra un ambiente externo hostil, de variable: polución, temperatura, humedad y radiación.
• La piel:
• protege los órganos internos,
• limita el paso de substancia químicas dentro y fuera del cuerpo
• Estabiliza la presión sanguínea
• Estabiliza la temperatura
• Es el medio para las sensaciones: calor, frio, tacto y dolor
• Identidad:
• Color
• Pelo
• Olor
• textura
• Expresa emociones:
• Palidez por miedo
• Rubor por vergüenza e ira
• Sudor por ansiedad
ESTRUCTURA, FUNCION Y
TRATAMIENTO TOPICO DE LA PIEL
HUMANA
• Piel se daña fácilmente:
• Mecánicamente
• Químicamente
• Biológicamente
• Radiación
• Tejido sufre:
• Cortes
• Magulladuras
• Quemaduras
• Picaduras
• Detergentes, residuos químicos, solventes orgánicos, pueden penetrar
• Microorganismos y plantas, dejan alérgenos
• Drogas tópicas y sistémica, artículos de aseo, cosméticos pueden dañar la piel
• Enfermedades pueden dañar la piel.
ANATOMIA Y FISIOLOGIA
• 3 capas de tejidos:
• EPIDERMIS, estratificada,
avascular, celular
• DERMIS, de tejido conectivo
• GRASA SUBCUTANEA
• FOLICULOS PILOSOS y GLANDULAS SEBACEAS
• PIEL GLABRA, de palmas y plantas: epidermis
gruesa, con un estrato corneo compacto, sin
folículos pilosos no glándulas sebáceas.
• EPIDERMIS:
• Multicapa
• 0,8 mm en palmas y plantas
• 0,006 mm en párpados
• Células de capa basal (estrato
germinativo) migran para producir el
estrato córneo.
• Humanos viven en ambiente no acuoso
debido a la naturaleza casi impermeable,
de esta capa de densas células muertas
• Crucial importancia en absorción
percutánea de APIs y tóxicos
• Estrato corneo cuando seco solo 10 mm,
aumenta varias veces cuando se humecta
• EPIDERMIS:
• 2 tipos de estrato corneo
• Palmas y plantas, adaptadas para
soportar peso y fricción
• Resto flexible mas que
impermeable
• Células basales incluyen
melanocitos, que distribuyen
granulos de melanina a los
keratinocitos
• Celulas de Langerhans
(mecanismo de defensa )
• DERMIS:
• Corion
• 3 – 5 mm espesor
• Tejido conectivo, matriz de proteínas
fibrosas:
• Colágeno
• Elastina
• Reticulina
• Embebidas en mucopolisacarido
• Nervios, vasos sanguíneos y linfáticos
la atraviesan
• Glándulas écrinas: sudor
• Glándulas apócrinas: antibacterial,
feromonas.
• Unidades pilosebaceas
• DERMIS:
• Eficiente distribución sanguínea para llevar
nutrientes y remover deshechos
• Regular la presión y Temperatura
• Movilizar defensas
• Contribuir al color de la piel
• Ramas del plexo arterial llevan sangre a las
glándulas, folículos al tejido subcutáneo y a la
dermis en si
• Llegan has 0,2 mm de la superficie de la piel:
• Rápida absorción de subst,
• Dilución sistemática
• Alta distribución sanguínea generan un ambiente
“sink” para moléculas que difunde por la dermis,
manteniendo bajas concentraciones locales
• Promueven absorcion percutanea
• TEJIDO SUBCUTANEO:
• Hipodermis
• Colchón mecánico
• Barrera térmica
• Síntesis y almacenamiento de
substancias químicas de alta energía
rápidamente disponibles
• Acumulación: lo igual disuelve a lo
igual
• OTRAS ESTRUCTURAS:
• Glándulas Ecrinas
• 2 – 5 millones
• Sudor ( pH 4,0 – 6,8 )
• Secreta también drogas, proteínas
antígenos y anticuerpos
• Ayuda a controlar temperatura
• Glándulas apocrinas
• En el folículo pilosebáceo
• Axila, areola, región perianal
• Secreción: proteínas, lípidos, lipoproteínas
y sacáridos.
• Bacterias superficiales metabolizan esta
secreción produciendo olor característico
• Folículos pilosos
• Toda la piel, excepto labios, palmas,
plantas y zonas de órganos sexuales
• Una o mas glándulas sebáceas y en
algunas zonas las glándulas apócrinas
• Glándulas sebáceas son mas numerosas y
grandes en el rostro, frente, oído, parte
media de la espalda y superficies
anogenitales.
• Palmas y plantas usualmente no tienen
glándulas sebáceas
• Producen sebo a partir de la
desintegración celular
• Folículos pilosos
• Sebo:
• Glicéridos
• Ácidos grasos libres
• Colesterol
• Esteres de colesterol
• Esteres céreos
• Escualeno (similar Vit E, antioxidante)
• Actividad sebácea anormal: seborrea, hiperplasia
glandular.
• Obstrucción del canal: comedones, acné
• Uñas
• Como el pelo, keratina endurecida con alto
contenido de S, principalmente como Ciasteina.
• A diferencia del estrato córneo tiene características
hidrofílicas.
MICRORUTAS PENETRACION
FUNCIONES DE LA PIEL
FUNCION MECANICA
• Dermis provee propiedades mecánicas a la piel
• Piel es elástica, con la edad se arruga y se vuelve rígida
• La delgada capa cornea es bastante fuerte, y su flexibilidad depende de un correcto balance entre
los lípidos, substancias higroscópicas y por su puesto del Agua.
• El tejido requiere del 10 – 20 % de humedad que actué como plastificante, y así mantenga la
flexibilidad.
FUNCION PROTECTORA
Barrera Microbiológica
• El estrato córneo provee una barrera microbiológica
• El desprendimiento de grupos de corneocitos, con microorganismos adheridos, contribuye al
mecanismo de protección
• Microorganismos que penetran fisuras superficiales, pueden llegar a capas internas y generar
infección.
FUNCION PROTECTORA
Barrera Microbiológica
• El manto ácido ( secreciones écrinas y de glándulas sebáceas con pH 4,2 – 5,6 ) probablemente no defiende a la
piel contra las bacterias vía su pH ácido.
• Glándulas de la piel secretan ácidos grasos de cadena corta que inhiben el crecimiento bacteriano y fúngico.
• El óxido nítrico producido a partir de los nitratos en el sudor, puede ayudar a prevenir infecciones por patógenos,
tal como el nitrito acidificado tiene acción antibacteriana en la mucosa oral y tracto gastrointestinal.
• Las bacterias no penetran fácilmente en el estrecho poro de las glándulas écrinas; siendo mas fácil que penetren
por las glándulas apocrinas e infecten el folículo piloso.
Barrera Química
• Piel impide entrada de substancias químicas indeseables
• Impide la pérdida de agua, electrolitos y otras substancias endógenas
• La capa córnea es bastante impermeable a la mayoría de substancia químicas; es un paso limitante de la absorción
transdermal.
• La piel intacta es una efectiva barrera debido a la resistencia a la difusión de la capa cornea, las otras vías de
penetración ( glándulas y folículo ) solamente cubren el 0,1% del área.
FUNCION PROTECTORA
Barrera contra la Radiación
• La radiación UV mas dañina es la comprendida entre 290 – 400 nm
• Principales reacciones agudas
• Eritema
• Pigmentación
• Ensanchamiento epidermal
• Luz UV estimula a los melanocitos a producir melanina, que protege parcialmente la piel.
• En enfermedades fotosensitivas severas como el Xeroderma pigmentoso, la luz solar induce cambios aun
en pacientes con intensa pigmentación racial, haciéndolos mas sensibles a las quemaduras solares.
• Reacciones crónicas incluyen:
• Envejecimiento de la piel
• Premalignidad
• Malignidad
• Piel dañada por el sol puede conducir a queratosis solar, que puede degenerar en un carcinoma.
FUNCION PROTECTORA
Barrera contra el calor y regulación de la temperatura
• El estrato córneo es tan delgado sobre la mayoría de la superficie corporal que no es una protección efectiva contra el
calor o el frío; no es un buen aislante
• La piel sin embargo es el órgano responsable de mantener la temperatura corporal alrededor de los 37 ° C
• Para conservar el calor la circulación periférica disminuye, para minimizar la pérdida de calor superficial.
• Los temblores generan energía cuando el enfriamiento es severo
• Para perder calor los vasos sanguíneos se dilatan, las glándulas ecrinas liberan su solución salina, el agua se evapora y
enfría la superficie del cuerpo
Barrera Eléctrica
• La piel seca tiene mayor resistencia eléctrica que otros tejidos corporales: no es buena conductora
Shock mecánico
• Un golpe severo ocasiona moretones
• Fricción genera ampollas y posteriormente callosidad
• Un pequeño trauma accidental en pacientes que usan corticosteroides, puede dañar severamente la piel, cuando el
colágeno es fluidificado por uso excesivo de estos medicamentos.
ABORDAJE LOGICO DE LA LIBERACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS A
TRAVES DE LA PIEL
Existen 3 maneras de enfrentar el problema de formular una forma farmacéutica tópica exitosa
1. Manipular la función BARRERA de la piel

• Antibioticos tópicos y antibacteriales que ayudan a la piel dañada a evitar la infección
• Protectores solares que ayudan al estrato corneo a proteger los tejidos viables de la radiación UV
• Preparaciones emolientes ( emolliens , que ablanda )que restauran la flexibilidad del estrato
córneo desecado
2. Direccionar principios activos a los tejidos viables de la piel sin usar vía oral, sistémica u otras rutas
terapéuticas
3. Usar la liberación en la piel para el tratamiento sistémico
• Sistemas terapéuticos transdermales para tratamiento sistémico como angina de pecho, dolor,
cinetosis, etc.
ABORDAJE LOGICO
DE LA LIBERACION DE
PRINCIPIOS ACTIVOS
A TRAVES DE LA PIEL
Macrorutas por las cuales
penetran los medicamentos a
la piel y ejemplos de
tratamientos según el estrato.
TRAVES DE LA PIEL
TRATAMIENTO DE SUPERFICIE
• Una aplicación cosmética puede formar una capa protectora contra algunos hongos y bacterias
• Barreras que evitan la pérdida de la humedad y evitan el agrietado
• Protectores solares y pantallas solares
• Otras barreras protectoras
• Antibióticos tópicos, antisépticos y desodorantes tienen como objetivo los microorganismos de la
superficie de la piel
• Por tanto, una efectiva biodisponibilidad de superficie, requiere que la formulación pueda liberar el
antimicrobiano, penetrar las fisuras de la piel y alcanzar los microorganismos.
• Los estudios de Desarrollo deben al menos demostrar que la forma farmacéutica libera el p.a.
TRAVES DE LA PIEL
TRATAMIENTO EN EL ESTRATO CORNEO
• Las principales terapias direccionadas al estrato corneo, son emolientes elevan el

contenido de humedad
• Otras estimulan el desprendimiento celular ( keratosis ) por ejemplo con ácido
salicílico
• La inserción de agentes humectantes o keratoliticos implican la liberación desde el
vehículo y la penetración en los tejidos
• Idealmente el medicamento no debe penetrar en los tejidos mas profundos, pero
en la práctica esto es difícil de evitar.
TRAVES DE LA PIEL
TRATAMIENTO EN GLANDULAS Y FOLICULOS

• Se puede reducir la hiperhidrosis de las glándulas sudoríparas con antitranspirantes
tales como las sales de aluminio
• En acné se usan exfoliantes tópicos como:
• ácido salicílico
• Tretinoina ( acido retinoico )
• Isotretinoina
• Peroxido de Benzoilo
• Tambien antibióticos
• Clindamicina
• Eritromicina
TRAVES DE LA PIEL

• Otros antibióticos tópicos para tratamiento en piel
• Framicetina ( aminoglucosido )
• Neomicina sulfato ( aminoglucosido, bactericida , G - )
• Acido fusidico ( baceriostatico, G + )
• Polimixinas ( polipeptido, disrupción de membrana, G - )
• Mupirocina ( bacteriostático / bactericida, cocos G + )
• Depilatorios
• Sulfuros de Sr o Ba
• Tioglicolatos
• Calvicie
• Minoxidil
• Finasteride
TRAVES DE LA PIEL
• Anti fúngicos: estrato córneo, uñas y pelo

• Clotrimazol
• Econozol
• Miconazol
• Ketoconazol
• Sulconazol
• Amoralfina
• Terbinafina
TRAVES DE LA PIEL
• Liberar el medicamento en el sitio requerido puede ser todo un reto

• Por ejemplo, para alcanzar la glándula sebácea en el acné, el medicamento tiene
que atravesar un folículo bloqueado
• Adicionalmente si el medicamento no es lo suficientemente hidrofobico,
difícilmente pasará de una epidermis y dermis altamente hidrofílica, hasta la
glándula sebácea y alcanzar concentraciones terapéuticas. (coeficiente de partición)
TRAVES DE LA PIEL
TRATAMIENTO EN EPIDERMIS Y DERMIS
• Se pueden tratar muchas enfermedades siempre y cuando la forma farmacéutica sea capaz de
liberar el principio activo en el receptor de manera eficiente.
• Sin embargo, muchos principios activos potencialmente valiosos, no pueden ser usados
tópicamente porque no atraviesan rápidamente el estrato corneo.
• Una estrategia es añadir potenciadores de la penetración a las formulaciones, para disminuir las
propiedades de barrera de la piel.
• Otro enfoque es desarrollar prodrogas, las cuales alcanzan el receptor biológico y liberan el
fragmento farmacológicamente activo.
• La eficacia de muchos esteroides tópicos depende parcialmente de grupos moleculares que
promueven la absorción percutánea, pero que no necesariamente incrementan la unión a los
receptores.
TRAVES DE LA PIEL
TRATAMIENTO EN EPIDERMIS Y DERMIS
• Ejemplos de principios activos

• Anti inflamatorios esteroidales
• AINES
• Corticosteroides
• Antibióticos ( listados anteriormente )
• Anestésicos: Benzocaina, Lignocaina, amethocaina
• 5 – fluorouracilo ( tumores malignos )
• Metotrexato ( tumores malignos )
• Psoralenos , en conjunción con UV ( PUVA )
• Acido 5 aminolevulanico + UV ( cáncer de piel )
TRAVES DE LA PIEL
INMUNIZACION TRANSCUTANEA
• La piel tiene un sistema de vigilancia y efector altamente

efectivo
• Inmunización transcutanea implica la aplicación tópica de
vacunas antigénicas
• Coadyuvante: toxina del cólera + vacuna antigénica ( toxoide de
la difteria por ejemplo ): inducir producción de anticuerpos
contra la difteria
• Células de Langerhans , presentadores de antígenos en la
epidermis
• Buenos resultados iniciales
TRAVES DE LA PIEL
TRATAMIENTO SISTEMICO VIA ABSORCION TRANSDERMAL
• Con excepción de la nitroglicerina y antilepróticos, la vía

transdermal no era usual para tratamientos sistémicos
• El cuerpo absorbe la droga de forma lenta e incompleta
• Mucho de la preparación se pierde por lavado, adhesión a la
ropa y por eliminación de las células del estrato córneo.
• Otros problemas incluyen la variación marcada en la absorción
de la piel dependiendo del sujeto, del sitio, de la edad y de la
condición de salud.
• En los últimos años se han incrementado el numero de
investigaciones en esta via.
ABORDAJE
LOGICO DE LA
LIBERACION DE
PRINCIPIOS
ACTIVOS A
TRAVES DE LA
PIEL
Transporte de medicamentos a través de la piel
Principios Básicos de Difusión a través de membranas
• Cómo las moléculas penetran membranas inertes?

• Membrana: oral, bucal, rectal, nasal, pulmonar, vaginal, uterina,
etc.
• Principios matemáticos sirven también para diseño de f.f. de
liberación sostenida o controlada y para “drug targeting”
Proceso de Difusión
• En la Difusión pasiva lo que interesa es el movimiento de las

moléculas de un sitio a otros del sistema, siguiendo
movimientos aleatorios.
• Hipótesis básica para materiales isotrópicos ( idéntica estructura
y propiedades difusionales en todas las direcciones )
• La tasa de transferencia de una substancia difundiéndose, por
unidad de área de una sección, es proporcional a la gradiente de
concentración medida en dirección normal a esta sección
• Primera Ley de Difusión de Fick
• Primera Ley de Difusión de Fick
• J : tasa de transferencia por unidad de área de superficie ( el flujo )

• C: Concentración de la substancia que se difunde
• x : Espacio coordinado medido normal a la sección
• D : coeficiente de difusión ( cm2/s )
• Signo negativo porque la difusión se da en la dirección en que la
concentración decrece.
• D es constante pero en materiales complejos depende de la
concentración,
• Primera Ley de Difusión de Fick tiene 3 variables J, C y x

• J es una variable múltiple: dm/dt ( m es la cantidad y t el tiempo )
• Por ello generalmente se usa la segunda Ley, que reduce el numero de variables a 1.
• Para situaciones experimentales comunes, la difusión es unidireccional, es decir, la gradiente de
concentración se da a lo largo del eje x, en este caso, la segunda ley se representa por
• Aplica para un estado no estacionario.

• Establece que la velocidad de cambio de la Concentración es igual al coeficiente de Difusión por
la velocidad de cambio de la gradiente de concentración.
• Muchos diseños experimentales emplean una membrana

separando dos compartimentos, uno de los cuales, el
receptor, tiene condiciones sink ( concentración
prácticamente cero )
• Si medimos la masa acumulada de la substancia que
difunde , m , la cual pasa por unidad de área a través de la
membrana, en función del tiempo, obtenemos el gráfico:
• A tiempos suficientemente largos, el gráfico se hace lineal,
una vez que se alcanza un flujo estable, dm/dt
• En la ecuación:
• C0 es la concentración constante de la substancia en la solución donadora, K es el coeficiente de

partición del soluto entre la membrana y la solución del baño, y h es el espesor de la membrana
• Por otro lado, si el tramo lineal del gráfico se extrapola hasta el eje del tiempo, el intercepto obtenido a
m=0 es el “Lag” time.
• Con esta ecuación se puede estimar el valor de D, siempre que se disponga del espesor de la
membrana
• Conociendo estos parámetros y C0, y midiendo dm/dt se tiene una manera de evaluar K.
• La ecuación:
• Muestra que el proceso de permeación es de orden 0, con el término constante DK/h

• Algunas veces, en las membranas biológicas, como la piel, no se pueden separar el coeficiente de
Difusión D, del coeficiente de partición K.
• Entonces se habla del coeficiente de permeabilidad P = KD
• El coeficiente de Permeabilidad también puede ser expresado como P = KD/h cuando el espesor de la
membrana es incierto: difusión a través de la piel.
BARRERAS DIFUSIONALES COMPLEJAS
BARRERAS EN SERIE
• Todo lo anteriormente dicho aplica a la difusión en un medio único e isotrópico.

• La piel sin embargo es un tejido multicapa y heterogéneo y en la absorción percutánea la absorción
se desarrolla en una gradiente de concentración en algunos estratos.
• Podemos considerar a la piel como un laminado, con cada una de las capas contribuyendo con su
propia Resistencia Difusional, R, la cual es directamente proporcional al espesor de la capa, h, e
indirectamente proporcional al producto de la Difusividad de la capa, D, y el coeficiente de partición,
K, con respecto a la capa externa.
• La resistencia difusional total de todas las capas, en una membrana trilaminar tal como la piel
( estrato córneo, epidermis viable y dermis ), está dada por la expresión:
BARRERAS EN SERIE
• La resistencia difusional total de todas las capas, en una membrana trilaminar tal como la piel
(estrato córneo, epidermis viable y dermis), está dada por la expresión:
• RT es la resistencia total a la permeación; PT es el coeficiente de permeabilidad ponderado al espesor,

y los numerales se refieren a las capas separadas de piel.
• Si un segmento tiene mucha mayor resistencia que las otras capas (p.ej. el estrato córneo), entonces
su resistencia determina la de la barrera total, en este caso:
BARRERAS EN PARALELO
• La piel esta perforada por derivaciones y poros, tales

como los folículos y las glándulas sebáceas.
• Frecuentemente se idealiza esta compleja estructura y se
considera una situación simple en la que el medio
difusional consiste en 2 o mas vías difusionales ligadas en
paralelo.
• Entonces, el flujo difusional total por unidad de área del
complejo, JT , es la sumatoria de los flujos individuales a
través de las distintas rutas separadas:
BARRERAS EN PARALELO
• Donde f1 , f2, etc., son las áreas fraccionarias para cada ruta de difusión, y, J1, J2, etc., son los flujos
por unidad de área para cada ruta por separado
• En general para vías lineales, paralelas, independientes, durante la fase linear de la difusión:
• Donde P1, P2, representan los coeficientes de permeabilidad ponderados para el espesor.
• Si solo una ruta permite que la substancia difunda, es decir, las otras rutas son impermeables,
entonces la expresión se reduce al modelo de una membrana simple, con el flujo en la fase linear
de la difusión ( steady state ) determinado por el área fraccional y por la tasa de permeación, a
través del canal abierto.
TRANSPORTE A TRAVES DE LA PIEL
• La piel es una barrera muy efectiva para la penetración

• Cuando la epidermis está ausente, dañada o enferma, los no-electrolitos, solubles
en agua de pequeño tamaño molecular, difunden 1000 veces más rápido.
• Aun más en piel intacta, algunas substancias pueden penetrar a velocidades que
difieren 10 000 veces.
• Se debe por tanto predecir y controlar esta permeabilidad selectiva conociendo
los atributos fisiológicos y fisicoquímicos de la piel y relacionándolos con las
propiedades del vehículo penetrante.
TRANSPORTE A TRAVES DE LA PIEL
• Se debe correlacionar las propiedades intrínsecas de la barrera cutánea con los

requerimientos de las moléculas para atravesarla, modificándola por
interacciones con los componentes de los vehículos tópicos.
• El objetivo es diseñar principios activos con permeabilidad selectiva, para su
incorporación en vehículos o dispositivos que liberen el medicamento en el sitio
activo, a velocidad y concentración controlada, por el tiempo necesario.
RUTAS DE PENETRACION
• Cuando una molécula alcanza la piel toma contacto con células muertas,
microorganismos, sebo y otros materiales.
• Tiene tres posibles rutas de entrada: folículo piloso con las glándulas
sebáceas asociadas, orificio de salida de la glándula sudorípara o a través
del estrato córneo.
Sebo y material de la superficie
• La capa de sebo mezclada con sudor, bacterias y células muertas es

delgada (0,4 – 10 mm) irregular y discontinua: casi no afecta la
absorción transdermal.
• El que no afecte sorprende, sobre todo considerando que se han

detectado 300 substancias volátiles y muchas no volátiles en la
superficie de la piel.
Apéndices cutáneos
• El área que cubre los folículos pilosos y loas orificios de salida de las
glándulas sudoríparas es pequeño: alrededor del 0,1%.
• Usualmente no contribuyen de manera apreciable a la absorción, excepto
para iones y moléculas de gran tamaño que atraviesan el estrato córneo con
dificultad.
• Pueden actuar como derivaciones, importantes en los primeros instantes de
la penetración.
• Si bien usualmente se ignora el folículo piloso como ruta de administración,
moléculas muy grandes y partículas coloidales pueden alcanzarlo.
Apéndices cutáneos
• Se ha usado ADN “desnudo” con fines de inmunización.
• Se ha especulado que los folículos tienen eficientes
mecanismos de respuesta inmune frente a ciertas proteínas.
• Una preparación de anticuerpos a partir de plantas
transgénicas, neutralizó la perdida de cabello generada por
la quimioterapia.
• Partículas coloidales como liposomas y microcristales
pueden ser útiles para alcanzar los folículos.
• > 10 mm permanecen en la superficie de la piel, 3 – 10 mm se
concentran en el folículo, < 3 mm penetran el folículo al igual
que el estrato córneo.
Epidermis
• El estrato corneo es la principal barrera para que
las substancias lleguen a la epidermis.
• El estrato corneo tiene estructura de “ladrillos y
mortero”, similar a una pared.
• Los corneocitos (queratina hidratada)
corresponden a los ladrillos.
• Ellos están embebidos en una mezcla lipídica
compleja: ceramidas, ácidos grasos, colesterol, y
ésteres de colesterol en múltiples capas.
• La mayoría de moléculas penetran la piel a través
de esta micro ruta INTERcelular.
Epidermis
• Debido a que el estrato córneo está muerto, se
asume que no hay un transporte activo, y que
no hay diferencias fundamentales entre un
proceso de permeación in vivo e in vitro.
• Sin embargo se presentan diferencias cuando http://www.scielo.org.m
se manipula un pedazo de piel para colocarlas x/scielo.php?script=sci_a
rttext&pid=S0583-76932
en aparatos de difusión. 002000400010
Epidermis
• Algunas substancias aplicadas tópicamente como esterorides, hexaclorofeno,
griseofulvina, acido fusídico y fusidato de sodio pueden depositarse en el estrato
córneo.
• Enfermedades que produzcan disrupción en la capa cornea, tales como eczema
y dermatitis exfoliativa, pueden facilitar el acceso.
• Las capas viables, particularmente la epidermis pueden metabolizar e inactivar
fármacos, o activar un profármaco.
• La dermis tiene tantos capilares que el tiempo medio de residencia de un
fármaco puede ser de apenas 1 minuto.
Epidermis
• Usualmente las capas mas profundas no influyen en la absorción transdermal, si bien
algunos fármacos como los anti inflamatorios no esteroidales pueden alcanzar el
músculo.
• La dermis puede ligar hormonas como la testosterona, decreciendo la distribución
sistémica.
• Si el penetrante es muy lipofílico cruzará la capa cornea, encontrándose una fase acuosa
en la cual es poco soluble. El potencial químico inmediatamente bajo la barrera se
vuelve alto aproximándose al de la barrera.
• En este caso el gradiente del potencial cae inmediatamente y por tanto también el flujo.
• Así el paso determinante de la velocidad de la absorción transdermal es el clearance de
la barrera y no la penetración de la barrera.
RUTAS DE PENETRACION. Conclusiones
• El estrato córneo es una membrana delgada, resistente, relativamente
impermeable, que usualmente se constituye el limitante de la velocidad de
absorción transdermal.
• Toda la capa cornea, no solo una región especializada, provee resistencia
difusional.
• Esta membrana no permite que el fármaco pase rápidamente, si bien casi todas
las substancias de bajo peso molecular la atraviesan en alguna extensión.
• Las bicapas lipídicas en los espacios intercelulares constituyen la principal vía de
penetración.
• La difusión es pasiva, gobernada por leyes fisicoquímicas, en las que el
transporte activo no toma parte.
• Para electrolitos y moléculas grandes con bajo coeficiente de difusión, tales
como esteroides polares y antibióticos, y para algunas partículas coloidales, los
apéndices cutáneos pueden constituir una vía de penetración.
• Una vez que han atravesado la capa cornea, las moléculas permean rápidamente
a través de los tejidos vivos, y pasan a la circulación sistémica.
• La fracción del fármaco que penetra la piel por cualquiera de las rutas depende:
• La naturaleza fisicoquímica del fármaco
• Tamaño molécula
• Solubilidad
• Coeficiente de partición
• El tiempo de observación
• El sitio y estado de la piel
• La formulación
• Cómo los componentes del vehículo cambian temporalmente las propiedades del estrato
córneo.
PROPIEDADES QUE INFLUYEN LA LIBERACION TRANSDERMAL

• Cuando una preparación es aplicada sobre piel enferma, el resultado clínico
surge del siguiente proceso secuencial:
1. Liberación del medicamento desde el vehículo
2. Penetración a través de las barreras de la piel
3. Activación de la respuesta farmacológica.
• La terapia efectiva optimiza estos pasos, afectados a su vez por 3 componentes
I. El fármaco
II. El vehículo
III. La piel
Transporte de
medicamentos a través de
la piel
PROPIEDADES QUE INFLUYEN LA LIBERACION

TRANSDERMAL
• Movimiento del fármaco desde un dispositivo

transdermal, con una membrana controladora
de la velocidad de la velocidad de la
liberación.

• Los siguientes factores son muy importantes
1. No homogeneidad de los tejidos
2. Presencia de ganglios linfáticos
3. Fluido intersticial
4. Glándulas sudoríparas
5. Folículos pilosos y glándulas sebáceas
6. División celular
7. Transporte celular a y a través del estrato córneo
8. Pérdida de células superficiales

• El proceso de enfermedad, el de curación, el fármaco y el vehículo pueden
modificar progresivamente la barrera cutánea
• A medida que los componentes del vehículo se difunden en la piel, los residuos
celulares, el sudor, el sebo y los contaminantes de la superficie, pasan a la dermis
cambiando sus características fisicoquímicas.
• Las emulsiones se pueden invertir o romper cuando son frotadas sobre la piel.
• Los solventes volátiles se pueden evaporar.
• Es importante siempre tener en mente:
• La difusión transdermal es un proceso dinámico
• Una variable puede causar varios efectos en el flujo del fármaco
• Los factores no actúan individualmente
FACTORES BIOLOGICOS
Condición de la Piel
• La piel intacta y saludable es una barrera muy resistente, pero varios agentes pueden
dañarla.
• Agentes vesicantes como los ácido o álcalis dañan las células de la barrera y promueven la
penetración.
• Cortes, abrasiones y dermatitis actúan en la misma vía
• En obreros expuestos, la piel puede perder reactividad o endurecerse debido al contacto
frecuente con substancias químicas.
• Muchos solventes abren la compleja y densa estructura del estrato córneo.
• Mezclas de solventes polares y no polares como cloroformo y etanol, remueven la
fracción lipídica generando derivaciones artificiales a través de las cuales las moléculas
atraviesan más fácilmente.
FACTORES BIOLOGICOS
Condición de la Piel
• La piel se altera por condiciones patológicas.
• En la piel inflamada y/o con pérdida del estrato córneo, o con la queratinización
alterada, la permeabilidad se incrementa.
• Callos, Verrugas: decrece la permeación
• Ictiosis ( piel seca y escamosa ): decrece la permeación
• Enfermedades que generan una disminución en el estrato córneo (p.ej. Psoriasis),
usualmente incrementan la absorción.
• Después de 3 días de un daño o remoción del estrato córneo, la piel forma una
barrera protectora que persiste hasta que se puedan generar células queratinizadas
en cantidad suficiente. En este caso se reduce la permeación.
FACTORES BIOLOGICOS
Edad de la Piel
• Se asume que la piel de niños y ancianos es más permeable que el tejido de un
adulto, pero la diferencia no es dramática.
• Los niños son más susceptibles a los efectos tóxico de las substancias,
parcialmente debido a la mayor área superficial por unidad de peso corporal:
esteroides, ácido bórico y hexaclorofeno pueden provocar efectos secundarios
graves e incluso muerte.
• Infantes prematuros pueden nacer sin estrato córneo. ( buprenorfina o cafeína
se puede aplicar por vía tópica en lugar de a través de las delgadísimas venas )
FACTORES BIOLOGICOS
Flujo sanguíneo
• Cambios en la circulación periférica afectan la absorción transdermal.
• Un incremento en el flujo sanguíneo puede reducir el tiempo en el que un
penetrante permanece en la dermis.
• Puede también incrementar la gradiente de concentración a través de la piel.
• Usualmente el efecto no es clínicamente importante.
• Rubefacientes potentes como los ésteres del ácido nicotínico, podrían tener
efecto significativo, solo sobre piel dañada.
• Agentes vasoconstrictores potentes, como esteroides tópicos, pueden reducir su
propio clearance o de otros fármacos.
FACTORES BIOLOGICOS
Región de la Piel
• Variaciones en la permeabilidad cutánea alrededor del cuerpo depende de:
• Espesor del estrato córneo
• Naturaleza del estrato córneo
• Densidad de los apéndices cutáneos
• Sin embargo, las velocidades de absorción varían ampliamente dependiendo del
individuo
• La permeabilidad depende de la resistencia intrínseca del estrato córneo y del
espesor de todo el tejido.
• Los callos de plantas y palmas pueden tener entre 400 – 600 mm de espesor, frente
a los 10 – 20 mm de otros sitios. Sin embargo, es menos resistente que lo esperado.
FACTORES BIOLOGICOS
Región de la Piel
• Debido a la relativamente alta permeabilidad y facilidad de acceso al sitio de
aplicación, los sistemas transdermicos de Hioscina se aplican en la región post
auricular.
• Originalmente se pensaba que en esta región el estrato corneo es más delgado y
menos denso, hay más glándulas sudoríparas y sebáceas por unidad de área, y
hay muchos capilares cerca de la superficie, incrementando la temperatura
varios grados respecto de otras áreas.
• Sin embargo, la piel de la cara en general es más permeable que otros sitios
como el torso o los miembros.
FACTORES BIOLOGICOS
Metabolismo de la Piel
• La piel metaboliza hormonas esteroidales, carcinógenos químicos y algunos
fármacos.
• Tal metabolismo puede determinar la eficacia terapéutica de algunos
compuestos aplicados tópicamente, especialmente profármacos; y la respuesta
carcinogénica en la piel.
• Se ha estimado que la piel puede metabolizar hasta un 5% de los candidatos a
fármacos tópicos.
FACTORES BIOLOGICOS
Diferencias entre especies
• La piel de los mamíferos difiere ampliamente en sus características: el espesor
del estrato córneo, la densidad de las glándulas sudoríparas y de los folículos.
• La cantidad de capilares y la capacidad para sudar difiere entre los humanos y
los animales comunes de laboratorio.
• Estos factores afectan la permeabilidad y la resistencia a la misma.
• Sutiles diferencias bioquímicas entre la piel de humanos y de animales de
laboratorio puede alterar las reacciones entre los penetrantes y la piel.
• Se usan ratas, ratones y conejos para evaluar la absorción percutánea; pero su
piel tiene más folículos pilosos y menos glándulas sudoríparas.
FACTORES FISICOQUIMICOS
Hidratación de la piel
• Cuando la piel se satura de agua, el tejido se hincha, suaviza y en general se
incrementa la permeabilidad.
• En realidad, la hidratación del estrato córneo es uno de los factores más
importantes para incrementar la velocidad de permeación de la mayoría de las
substancias.
• La hidratación proviene de la difusión del agua de las capas epidérmicas o de la
transpiración acumulada por la aplicación de un vehículo oclusivo o de vendajes.
• P.ej. La oclusión de la piel con películas plásticas luego de la aplicación de
esteroides tópicos, incrementa su absorción hasta 10 veces.
Hidratación de la piel
• La oclusión decrece en el siguiente orden:
• Películas oclusivas = parches transdermales
• Ungüentos lipofilicos
• Cremas w/o
• Cremas o/w
• Los componentes sólidos de los polvos tópicos o algunas emulsiones, ofrecen una
amplia área superficial para la evaporación del agua de la piel, generando
resequedad.
• Algunos productos comerciales se promocionan como suavizantes de la piel,
contienen humectantes como Glicerina, Propilenglicol o PEG, y emulsificantes que
en realidad retiran humedad de la piel.
FACTORES
FISICOQUIMICOS
Temperatura
• La velocidad de penetración de substancias a través de la piel puede cambiar
decenas de veces por el cambio de la temperatura, el coeficiente de difusión
decrece cuando la temperatura baja.
• Sin embargo, la ropa adecuada usualmente previene las amplias variaciones en
la temperatura y las velocidades de penetración.
• Los vehículos oclusivos incrementan la temperatura de la piel en algunos grados,
pero cualquier incremento en la permeabilidad por esta causa es pequeño
comparado con el efecto de la hidratación.
pH
• Las moléculas no ionizadas pasan rápidamente a través de membranas lipídicas.
• Los AD y BD se ionizan en diferente grado dependiendo del pH y de su pKa
• La proporción de fármaco no ionizado en la fase aplicada determina la gradiente de
concentración efectiva, y esta fracción depende del pH.
• Sin embargo, las moléculas ionizadas penetran el estrato córneo en una limitada
extensión.
• Debido a la mayor solubilidad acuosa de las especies ionizadas, en soluciones saturadas
o casi saturadas, pueden hacer una contribución importante al flujo total: a pesar de
que K puede ser muy bajo para las substancias ionizadas, C0 puede ser muy alto
• El estrato córneo es marcadamente resistente a las variaciones de pH: 3 - 9
Coeficiente de Difusión
• La velocidad difusional de una molécula depende principalmente del estado de
la materia en el que se encuentre.
• En los gases como en el aire, el coeficiente difusional es alto, principalmente
debido a que el espacio disponible para las moléculas es mucho mayor
comparado con su tamaño, y el espacio libre de colisiones moleculares es muy
grande.
• En los líquidos, el volumen libre es mucho menor, las vías libres decrecen y el
coeficiente de difusión es menor.
Coeficiente de Difusión
• En la piel la difusividad cae progresivamente y alcanza su valor mas bajo, dentro de la
matriz compacta del estrato córneo.
• A temperatura constante, el coeficiente de difusión de un fármaco en un vehículo
tópico o en la piel, depende de las propiedades del fármaco, del medio de difusión y de
la interacción entre ambos.
• Sin embargo el valor medido de D , puede reflejar influencias diferentes a la movilidad
intrínseca.
• Algunos fármacos se pueden ligar o ser inmovilizados en el estrato córneo, afectando la
magnitud de D, y generando el “lag time”.
• A pesar de ello el valor de D, mide la velocidad de penetración de una molécula bajo
condiciones definidas y es por tanto útil conocerlo.
Concentración del Fármaco
• El flujo de un soluto es proporcional a la gradiente de concentración a través de la barrera,
siguiendo la Ley de Fick.
• Uno de los requerimientos para tener el máximo flujo en un sistema termodinámicamente estable,
es que la solución donadora debe estar saturada.
• Por tanto se debe controlar la composición del vehículo, por ejemplo mediante cosolvencia,
optimizando la solubilidad del fármaco. ( Pero!...Considerar la actividad de agua:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29462632/)
• Si bien usualmente se considera la diferencial de concentración como la fuerza motriz de la difusión,
es en realidad el gradiente de potencial químico o el gradiente de actividad el parámetro
fundamental.
• La actividad termodinámica del fármaco que difunde puede ser alterada por el pH, formación de
complejos, surfactantes, formación de micelas o presencia de cosolventes.
• Estos factores pueden alterar también el coeficiente de partición.
TRANSDERMAL
Coeficiente de Partición
• Factor importante para establecer el flujo a
través del estrato córneo.
• Cuando la membrana es la única o mas
importante fuente de resistencia difusional, la
magnitud del coeficiente de partición, K, es
muy importante: puede diferir en un factor de
108 de fármaco a fármaco o de vehículo a
vehículo (penetrante).
• El coeficiente de partición entre el estrato
córneo y el vehículo es de importancia crucial
para establecer una alta concentración inicial
en la primera capa de la membrana.

TRANSDERMAL
• Se pensaba incorrectamente que una buena
penetración cutánea requería un coeficiente de
partición cercano a 1.
• Muchas series de moléculas presentan un coeficiente
de partición óptimo muy por debajo pues son
demasiado solubles en agua para ingresar
adecuadamente en el estrato córneo.
• A altos valores, los compuestos son tan solubles en los
lípidos que no pasan rápidamente desde el estrato
córneo hasta la epidermis viable, rica en agua.
PROPIEDADES QUE INFLUYEN LA

LIBERACION TRANSDERMAL
• Para una serie de fármacos este
comportamiento produce una relación
parabólica o bilinear entre el
coeficiente de partición y la actividad
farmacológica.
TRANSDERMAL
• Triamcinolona es 5 veces mas activa que
Haga clic laagregar
para
hidrocortisona una vez que estatexto
en la Triamcinolona
distribución sistémica, pero exhibe solo 1/10 de acetonide
su actividad en la piel.
• Triamcinolona acetonide con un valor K mas
favorable, exhibe 1000 veces mas actividad
cutánea.
Hidrocortisona
TRANSDERMAL
• La betametasona posee solo 10 veces mas
actividad tópica que la hidrocortisona, si bien es Betametasona
30 veces mas potente en su acción sistémica.
Hidrocortisona
TRANSDERMAL
• De los ésteres de betametasona, el 17-valerato
tiene la mas alta actividad tópica lo cual coincide Betametasona
con el coeficiente de partición mas balanceado.
Valerato de
Betametasona
TRANSDERMAL
• La respuesta antiinflamatoria de la
Hidrocortisona y sus esteres C 21 tiene un Hidrocortisona
comportamiento similar
• A medida que la cadena lateral se alarga de 0 a 6
carbonos, el coeficiente de partición se
incrementa, y también su índice antiinflamatorio.
• Mas allá de eso la actividad clínica disminuye, a
medida que se incrementa el coeficiente de
partición. Hidrocortisona
acetato
• Mezclas de cosolvente polares como propilenglicol y agua, pueden producir
soluciones saturadas de fármaco que maximicen la gradiente de concentración con el
estrato córneo.
• Sin embargo el coeficiente de partición del fármaco, entre la membrana y la mezcla de
solventes usualmente disminuye a medida que la solubilidad en el solvente se
incrementa.
• Estos 2 factores, el incremento en la solubilidad y el decremento en la magnitud del
coeficiente de partición pueden oponerse cuando el sistema no esta saturado.
• De aquí la importancia de no “sobre solubilizar” el fármaco si el objetivo es promover
la penetración: la formulación debe estar a o cerca de la saturación.
• La actividad de superficie y la formación de micelas afectan la liberación
transdermal.
• Tanto si el fármaco en sí tiene actividad de superficie y forma micelas,
como si algún surfactante está presente, se deben hacer algunas
consideraciones.
• Cuando el fármaco forma micelas su solubilidad aparente se incrementa
dramáticamente, pero su coeficiente de partición aparente decrece. Sin
embargo, la concentración del monómero libre permanece constante
así como el verdadero (monómero) coeficiente de partición.
• Por tanto, si la micela no puede cruzar la membrana, este agregado
tiene poco efecto en el proceso de permeación, sirviendo solo como
reservorio para reemplazar los monómeros a medida que estos
penetran en la piel, manteniendo constante la concentración del
donador.
TRANSDERMAL
• Cuando fármaco y surfactante están presentes, la situación
es un poco mas compleja.
• El fármaco en solución con el surfactante se particiona
entre las pseudofaces micelar y no micelar.
• La absorción cutánea de las micelas puede ser despreciable
y la concentración efectiva de las especies no asociadas tan
baja, que el flujo cae drásticamente.
• Sin embargo todos estos efectos son mas importantes para
las membranas mas permeables como la gastrointestinal o
bucal
TRANSDERMAL
• Los surfactantes también disminuyen la tensión
interfacial en la superficie de la piel y en los folículos
pilosos, generando cambios en la conformación de las
proteínas y disrupción en el empaque lipídico del estrato
córneo.
• Funcionan entonces como incrementadores de la
penetración.
• La formación de complejos es análoga en muchas formas a la solubilización micelar.
• Cuando se forman complejos, la solubilidad aparente y el coeficiente de partición
aparentes cambian.
• Un incremento en el coeficiente de partición aparente puede promover la
absorción del fármaco.
• P.ej. Complejos fármaco - cafeina
Tamaño y forma molecular
• La absorción aparentemente guarda una relación inversa con el tamaño molecular: las
moléculas más pequeñas penetran más rápido que las grandes.
• Sin embargo, el efecto específico del tamaño de la molécula penetrante en el flujo, solo
puede ser determinado, si el efecto del tamaño se separa del cambio resultante en la
solubilidad.
• Esto es difícil de hacer debido a que el rol del coeficiente de partición es tan dominante.
• Con raras excepciones no se puede incrementar el tamaño molecular sin afectar
dramáticamente el coeficiente de partición.
• Es mas difícil aun determinar el efecto de la forma molecular, separada del dominio del
coeficiente de partición, aun se sabe muy poco a este respecto.
TRANSDERMAL
PROPIEDADES MOLECULARES IDEALES PARA LA
PENETRACION DE LOS FARMACOS
1. Bajo peso molecular, preferiblemente < 600 Da, cuando
el coeficiente de difusión tiende a ser alto.
2. Una adecuada solución en aceite y agua, de tal manera
que el gradiente de concentración en la membrana
puede ser alto.
3. Un coeficiente de partición balanceado
4. Un bajo punto de fusión, que se correlaciona con una
buena solubilidad.
FORMULACION DE VEHICULOS DERMATOLOGICOS
INTRODUCCION
• Polvos, semisólidos y líquidos
• Formuladores:
• Estabilidad
• Compatibilidad
• Aceptabilidad por parte del paciente
• Nuevos formuladores: influencia de los componentes en la Biodisponibilidad
• Usar teorías fundamentales de la permeación, pero recordando que la piel sana o
enferma no es una membrana sencilla.
• No limitarse al enfoque simple de una preparación uni facial polar, a pesar de que
los sistemas multifaciales son de aproximación teórica complicada.
INTRODUCCION
• Médicos buscan una forma tópica con múltiples efectos terapéuticos y
buena absorción:
• Eficacia antiinflamatoria en inflamación aguda
• Alivio de dolor y picazón
• Protección contra la irritación
• Acciones lubricantes y emolientes
• Limpieza de zonas afectadas
• Pacientes tienden a favorecer las cremas frente a los geles o
ungüentos.
INTRODUCCION
• Una buena base debe fomentar la capacidad curativa de la piel
• Para afecciones menores pude ser suficiente promover la curación, no
afectar la zona de aplicación, antes que el agente terapéutico en si.
• Como regla general, para afecciones húmedas el paciente debe usar
formas acuosas y para condiciones de piel seca, bases lipofilicas.
• La mayoría de vehículos son una mezcla de uno o mas de los 3
principales componentes: solventes acuosos, oleosos y polvos.
• Adicionalmente: viscosantes, emulsificantes, buffers, antioxidantes,
conservantes, colorantes, propelentes, etc.
FORMULACION DERMATOLOGICAS
PREPARACIONES LIQUIDAS
• Preparaciones liquidas para uso externo incluyen:
• Baños
• Aplicaciones
• Linimentos
• Lociones
• Pinturas
• Barnices
• Tinturas
• Gotas oticas
• Baños, constan de un solo ingrediente en solución o suspensión
acuosa; en ocasiones cosolventes miscibles en agua.
• La inclusión de gomas y agentes gelificantes generan desde líquidos
móviles hasta geles rígidos.
• Parafina líquida pude depositar una fina capa sobre el estrato córneo
para mantener la humedad por oclusión.
• Aplicaciones ( Topicaciones ) son fluidas o viscosas
• Pueden incorporar antiparasitarios como el dicofeno (DDT: Dicloro Di
fenil Tri cloroetano), benzoato de bencilo.
• Linimentos, soluciones o emulsiones, alcohólicas u oleosas. No deben
ser aplicadas en piel con abrasiones o heridas.
• Lociones, soluciones o suspensiones acuosas que por evaporación del
solvente dejas sobre la piel una fina y uniforme capa de polvo a manera
de recubrimiento.
• La evaporación enfría y da sensación calmante, lo que hace a las
lociones útiles para inflamaciones agudas.
• El alcohol incrementa el efecto refrescante y la glicerina fija al polvo
sobre la piel.
• Las lociones pueden ser también emulsiones diluidas, especialmente del
tipo o/w.
• Pinturas, Barnices y Tinturas, son soluciones de ingredientes activos
en solventes volátiles tales como agua, espíritus metilados, acetona o
éter.
• Gotas oticas, son frecuentemente soluciones acuosas, pudiendo
contener también glicerina o etanol.
GELES ( y JALEAS )
• Sistemas semisólidos de 2 componentes ricos en líquido
• Su estructura es poseer una estructura continua que le confiere
características parecidas a un sólido
• Un gel polar típico está constituido por un polímero natural o sintético
que conforma una matriz tridimensional a través de un líquido hidrofílico
• Gomas naturales
• Tragacanto
• Carragenina
• Pectina
• Agar
• Ácido alginico
GELES ( y JALEAS )
• Materiales semisinteticos
• Metilcelulosa
• Hidroxi etil celulosa (HEC )
• Hidroxipropil metil celulosa (HPMC)
• Carboximetil celulosa (CMC)
• Polímero sintético: Carbopol
• Arcillas: Bentonita, Veegum, Laponita.
• Si el fármaco no se une al polímero los geles lo liberan adecuadamente
• Los espacios interestructuraeles permiten la libre difusión de
moléculas no demasiado grandes
GELES ( y JALEAS )
GELES ( y JALEAS )
GELES ( y JALEAS )
GELES ( y JALEAS )
POLVOS
• Polvos tópicos para aplicarse en los pliegues de la piel
• Insolubles. Finamente divididos
• Secan, lubrican, protegen
• Talco
• Oxido de Zinc
• Almidón
• Kaolín
• NO deben contener Ácido Bórico en piel con abrasiones por su alto
potencial toxico
POLVOS
UNGUENTOS
• Preparaciones semisólidas grasas, frecuentemente anhidras que
contienen fármacos disueltos o dispersos.
Bases Hidrocarbonadas
• Mezclas de Parafinas de diferentes viscosidades
• Forman una película grasa sobre la piel, inhibiendo la pérdida de
humedad y promoviendo la hidratación del estrato córneo en
condiciones que cursan con piel seca y escamosa.
UNGUENTOS
Bases Hidrocarbonadas
UNGUENTOS
Plastibases
• Mezclas de Hidrocarburos (Parafinas) con POLIETILENO
• Suaves, lisos, homogéneos, incoloros, inodoros, neutros, no irritantes,
no sensibilizantes, extremadamente estables.
• Compatibles con la mayoría de fármacos, mantienen su consistencia
aun ante grandes proporciones de sólidos o condiciones extremas de
temperatura.
• Se aplican fácilmente y se extienden rápidamente.
• Se adhieren a la piel impartiendo una sensación aterciopelada no grasa
• Se remueven fácilmente
UNGUENTOS
Plastibases
UNGUENTOS
Bases jabonosas grasas
• Incorporación de estearato de Aluminio en Aceite Mineral ( Parafina
líquida )
• Se produce un arreglo aleatorio de las fibras del jabón metálico a
través del aceite mineral generando un sólido que solo cambia su
consistencia solo ligeramente cuanto es calentado.
• Esta base incorpora rápidamente los medicamentos y por adición de
lanolina permite la adición de pequeñas cantidades de agua.
UNGUENTOS
Grasas y Aceites fijos
• Mono, di y tri glicéridos de mezclas de ácidos grasos saturados e insaturados.
• Aceites de
• Maní
• Sésamo
• Algodón
• Almendra
• Maíz
• Se descomponen por acción del aire, la luz y altas temperaturas; tornándose rancios.
• Las trazas de metales catalizan la oxidación, razón por la cual se añade
• BHT
• BHA Ojo con las incompatibilidades con los
• Propil galato principios activos, o con la
sensibilización de algunos pacientes
• EDTA
UNGUENTOS
Siliconas
• Dimeticonas o dimetil poli siloxano tienen propiedades parecidas a las
bases hidrocarbonadas.
• Son repelentes al agua y con una baja tensión superficial
• Se incorporan en cremas de barrera para proteger la piel de irritantes
hidrosolubles.
UNGUENTOS
Siliconas
UNGUENTOS
Bases de absorción
• Toman el agua para formar emulsiones W/O manteniendo la consistencia
semisólida.
• Generalmente son vehículos anhidros compuestos de una base hidrocarbonada, y
una substancia miscible con grupos polares que funciona como emulsificante W/O.
• Lanolina
• Lanosterol
• Colesterol
• Esteroles acetilados
• Esteres parciales de alcoholes polihidricos: sorbitan mono estearato o mono oleato
UNGUENTOS
Bases de absorción
• Bases como: Simple ointment B.P.
Wool fat 50g
Hard paraffin 50g
Cetostearyl alcohol 50g
White soft paraffin 85g
• Depositan una película grasa sobre la piel, al igual que bases
hidrocarbonadas, pero suprimen menos la pérdida de agua transepidermal.
• Sin embargo pueden hidratar el estrato corneo por la aplicación de una
emulsión agua en aceite, prolongando el tiempo durante el cual el estrato
córneo puede absorber humedad.
UNGUENTOS
Bases de absorción
• Algunos individuos son sensibles a la Lanolina.
• Las reacciones alérgicas suelen ocurrir inadvertidamente y con
frecuencia los médicos lo pasan por alto, sobre todo en individuos que
se aplican grandes cantidades por tiempos prolongados.
• Lanolina y sus derivados son ahora mas purificados y menos
sensibilizantes.
UNGUENTOS
Bases de absorción
UNGUENTOS
Bases de absorción
UNGUENTOS
Bases Emulsificantes
• Bases anhidras que contienen emulsificantes O/W, los cuales las hacen
miscibles en agua y por tanto lavables o “auto-emulsificantes”.
• Existen 3 tipos dependiendo de la naturaleza ionica del emulsificante
• Anionicas ( p.ej. Ungüento emulsificante )
• Cationicas ( p.ej. Ungüento emulsificante de Cetrimida )
• No ionicas ( p.ej. Ungüento emulsificante de Macrogol )
• Debido a su contenido en emulsificantes pueden ayudar a poner en
contacto más íntimo al fármaco con la piel.
• Estas bases se mezclan rápidamente con las secreciones acuosas y se
lavan de la piel. Muy útiles en tratamientos del cuero cabelludo.
UNGUENTOS
Bases Hidrosolubles
• Mezclas de Polietilenglicoles de alto y bajo peso molecular.
• Consistencia similar al ungüento y se reblandecen o funden en contacto con la
piel.
• No oclusivas
• Se mezclan rápidamente con los exudados de la piel
• No manchan la ropa,
• Se lavan rápidamente sin dejar residuo
• No se hidrolizan
• No se deterioran
• No son irritantes
UNGUENTOS
Bases Hidrosolubles
• Pero: al ser tan hidrosolubles solo toman un 8% de agua antes de perder sus
propiedades fisicoquímicas.
• Para permitir una mayor incorporación de aguase puede añadir alcohol
estearilico
• Bases de Macrogol se usan con anestésicos como la Lignocaina
• Son incompatibles con: Iodo, KI, fenoles, sorbitol, ac. Tánico, sales de Ag, Hg
y Bi.
• Disminuyen la actividad de antimicrobianos como parabenos y sales de
amonio cuaternario.
• Inactivan rápidamente la bacitracina y la penicilina.
UNGUENTOS
Bases Hidrosolubles
CREMAS
• Emulsiones semisólidas para aplicación externa
• O/W son las mas utilizadas por ser lavables
• W/O son oclusivas y limpiadoras
• Pacientes prefieren W/O a un ungüento por que se extienden mas rápidamente y
dan menor sensación grasa. Adicionalmente por evaporación del agua alivian el
tejido inflamado.
• O/W ( cremas evanescentes ) cuando se frotan sobre la piel evaporan la fase
continua, concentrando los solutos hidrosolubles en el film que permanece en la
piel, incrementando la gradiente de concentración, promoviendo la absorción.
• Para minimizar la precipitación del fármaco se puede seleccionar un cosolvente
menos volátil.
CREMAS
• Cremas O/W no son oclusivas porque no depositan un film continuo de líquido
impermeable al agua.
• Sin embargo depositan lípidos y humectantes sobre y en el estrato córneo,
restaurando la habilidad de hidratación del tejido: la preparación tiene
propiedades emolientes.
• Es difícil predecir el rol de una emulsión en la absorción percutánea, a mas de
las consideraciones fisicoquímicas y fisiológicas antes mencionadas, se debe
tomar en cuenta
• Partición del fármaco entre las fase de la emulsión
• Preservantes y otros componentes
• Determinación de la viscosidad real del medio por el que difunden las moléculas activas.
• Inversión de fases o rompimiento de la emulsión al frotarse sobre la piel.
CREMAS
• El fármaco puede quedar atrapado en las micelas, en el gel o en la
misma fase acuosa.
• Una emulsión es un sistema complejo y cada fármaco debe
considerarse individualmente respecto al diseño de la fórmula
farmacéutica.
PASTAS
• Ungüentos que contienen hasta un 50% de polvos dispersos en la fase
oleosa.
• Útiles para absorber substancias nocivas de la piel de los bebes, como por
ejemplo el amonio procedente de la degradación bacteriana de la orina.
• Por su consistencia localizan ( limitan) el área de acción de substancias
irritantes o pigmentantes.
• Son menos grasos que los ungüentos pues absorben algunos de los
hidrocarburos fluidos.
• Depositan sobre la piel una película gruesa, continua y relativamente
impermeable, que puede ser opaca y actuar como pantalla solar.
• Evitan también la deshidratación
AEROSOLES
• Sistemas para liberación de fármacos para soluciones, suspensiones, polvos,
semisólidos y emulsiones.
• Aerosoles de soluciones son productos relativamente simples constituidos por
un fármaco disuelto en el propelente o en una mezcla de solvente/propelente.
• Esteroides
• Antibióticos
• Astringentes
• Aerosoles en polvo es útiles para moléculas insolubles como algunos
antibióticos y esteroides.
• Preparaciones semisólidas como ungüentos y cremas pueden ser
acondicionados en recipientes flexibles con nitrógeno comprimido en lugar de
propelentes volátiles.
AEROSOLES
• Algunas emulsiones pueden generar espumas acuosas o no acuosas,
estables o de rápido rompimiento; dependiendo del surfactante,
solvente y propelente
• Rectales, vaginales, tópicas
• Pramoxina HCl ( Hemorroides )
• Espermicida
CRITERIOS COSMETICOS Y ESTETICOS
• A pesar de que una formulación este bien diseñada desde el punto de
vista de biodisponibilidad, debe también ser aceptaba por el paciente.
• Una apariencia inadecuada va en contra del cumplimiento terapéutico
• El paciente generalmente prefiere f.f. que sean:
• Fáciles de aplicar desde el envase
• Se esparzan rápida y suavemente
• No dejen residuo detectable
• Se adhieran al área tratada sin sentirse pegajosas
• Que no sean difíciles de remover.
• La dosificación de estas preparaciones está en el orden de 1 – 5 mg
/cm2 de piel.
• Pastas demasiado rígidas ( ojo con la temperatura ambiental ) pueden ser
difíciles de aplicar y distribuir adecuadamente.
• Sin embargo, una capa gruesa de material puede ocluir el tejido, y
protegerlo de daño mecánico, químico o por radiación UV.
• Ungüentos y pastas cumplen estas funciones y además remover piel
muerta y residuos de aplicaciones anteriores.
• Un producto rígido además limita mejor el área de aplicación del
medicamento.
• La sensación grasosa y pegajosa proviene de los componentes de la
película. Para cremas el Acido esteárico y alcohol cetílico producen
películas no pegajosas.
• Cuando se usan gomas naturales se debe cuidar su porcentaje para
evitar exceso de sensación pegajosa.
• Los sólidos insolubles dejan una capa opaca, que puede tener
apariencia polvosa o de una costra.
• A veces solo se puede atenuar ligeramente este efecto.
CRITERIOS FISICOQUIMICOS
• El formulador debe considerar el comportamiento físico químico del
principio activo ( s ) y la forma farmacéutica durante:
• Prefomulación
• Formulación
• Escala de laboratorio
• Escala piloto industrial
• Escala Industrial
• Estudios de estabilidad
• Los principales factores a evaluar durante las etapas de desarrollo y
estabilidad son:
• Estabilidad del principio activo y excipientes
• Matriz compleja
• Estabilidad acelerada a altas Temperaturas puede cambiar la distribución de las fases e
incluso romper la emulsión: Largo plazo.
• Retos metodológicos para extraer analitos
• Propiedades reológicas:
• consistencia, viscoelasticidad, extrudabilidad
• Pérdida de volátiles, incluyendo agua
• Cierres defectuosos
• Tapas mal ajustadas ( linners / sellado de inducción)
• Los principales factores a evaluar durante las etapas de desarrollo y
estabilidad son:
• Cambios en las fases:
• Deshomogeneidad:
• inversión de fases
• ruptura emulsiones,
• aglomeración de suspensiones
• “sangría”: ungüentos y geles por contracción de matrices ( “exprimen” )
• Agrietamiento en pastas
• Evaluaciones reológicas multipunto para cuantificar cambios
• Distribución de tamaño de partícula de la fase dispersa :
• suspensiones y emulsiones para predecir cambios mucho antes de que se hagan evidentes
macroscópicamente.
• Glóbulos de emulsiones pueden coalescer
• Cristales pueden crecer o cambiar su hábito o forma polimórfica a una mas estable
• pH aparente
• pH de vehículos complejos no tiene mayor significado práctico pero permiten ir
monitoreando cambios con el tiempo.
• Contaminación por partículas
• Metal procedente de fabricación de tubos
• Tubos plásticos para oftálmicos
• Organolépticos
• Color ( aceites, grasas lanolina ), olor (rancidez ), textura.
CONTAMINACION MICROBIANA
• Fases acuosas, oleosas, carbohidratos, proteínas: soporte para bacterias y
hongos.
• Crecimiento microbiano: toxicidad e infección.
• Patógenos oportunistas en condiciones de baja del sistema inmune, heridas,
tratamiento farmacológico.
• Fuentes potenciales
• Materia prima
• Agua
• Material de acondicionamiento
• Equipo de fabricación y envase
• Ambiente de limpieza inadecuada
• Practicas pobres de higiene
• Por la complejidad de los vehículos dermatológicos y de su proceso de
manufactura no hay un conservante universal.
• Condiciones generales
• Compatible con los componentes
• Estable al calor
• Resistente a las condiciones de uso
• Resistente al almacenamiento
• No irritante
• No tóxico
• No sensiblizante
• Por la complejidad de los vehículos dermatológicos y de su proceso de
manufactura no hay un conservante universal.
• Condiciones generales
• Compatible con los componentes
• Estable al calor
• Resistente a las condiciones de uso UN CONSERVANTE
• Resistente al almacenamiento ANTIMICROBIANO NO DEBE SERVIR
• No irritante PARA “CUBRIR” DPM´s
• No tóxico (DEFICIENTES PRACTICAS DE
• No sensiblizante MANUFACTURA)
ANTIOXIDANTES
• Muchas formulaciones dermatológicas se deterioran por oxidación.
• Esta descomposición es particularmente importante en geles y emulsiones, debido
a la cantidad de aire entrampado que puede dejar el proceso, por la gran área de
contacto interfacial.
• El Antioxidante universal debe poseer las siguientes características:
• Efectivo a bajas concentraciones
• El mismo, y sus productos de descomposición deben ser
• No toxico
• No irritante
• No sensibilizante
• Estable y efectivo a amplios rangos de pH
• Neutral, no reaccionar químicamente con otros componentes
• No volatil
ANTIOXIDANTES
• Muchas formulaciones dermatológicas se deterioran por oxidación.
• Esta descomposición es particularmente importante en emulsiones, debido a la
cantidad de aire entrampado que puede dejar el proceso, por la gran área de
contacto interfacial.
• El Antioxidante universal debe poseer las siguientes características:
• Efectivo a bajas concentraciones
• El mismo, y sus productos de descomposición deben ser SIEMPRE ES UNA BUENA
• No toxico ESTRATEGIA LIMITAR O ELIMINAR
• No irritante EL AIRE ENTRAMPADO TANTO
• No sensibilizante COMO SEA POSIBLE
• Estable y efectivo a amplios rangos de pH
• Neutral, no reaccionar químicamente con otros componentes
• Mo volatil
Manufactura de formas farmacéuticas
tópicas
• Ointment and cream Manufacturing Plant
• https://www.youtube.com/watch?v=RNdQFjfR1YQ
• https://www.youtube.com/watch?v=hHPuT1ch-9U
• https://www.youtube.com/watch?v=metxHQmIOuk
• Pharmaceutical ointment with IKA process plant

• https://www.youtube.com/watch?v=ylgtZhYLTHk
• Envase y sellado de tubos colapsibles (plástico y aluminio

•https://www.youtube.com/watch?v=r86uag-bWNU
•https://www.youtube.com/watch?v=Btp_QGGYp9I
Control de Calidad de formas farmacéuticas
tópicas

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