Dr FOUATHIA Adel

PLAN
 Introduction
 Relation virus – cellule
 Les étapes du cycle de multiplication virale
Attachement
Pénétration
Décapsidation
Expression et réplication du génome viral
Assemblage et maturation
Libération
INTRODUCTION :
 Les virus sont des parasites intracellulaires stricts, ils
ne peuvent se multiplier qu'à l'intérieur d'une cellule-
hôte en détournant la machinerie cellulaire à leur profit.
 La connaissance des différentes étapes du cycle de
multiplication virale représente un outil précieux pour
comprendre la pathogenèse des infections virales et
pour le développement de molécules antivirales.
 D'autre part, l'étude du cycle de réplication viral a
permis d'améliorer nos connaissances en biologie
cellulaire
RELATION VIRUS - CELLULE :

 La sensibilité d'une cellule pour un virus définit sa capacité à

pouvoir être infectée par un virus donné, et l'infection de
cellules sensibles peut être de trois types:

 L'infection productive : se déroule au sein d'une cellule

permissive et se caractérise par l'expression de l'ensemble
du programme génétique du virus, aboutissant à la production
de nouvelles particules virales infectieuses.

 L'infection abortive: elle n'aboutit pas à la production de

nouvelles particules virales infectieuses, soit parce que la
cellule est non permissive, soit que le virus est défectif.

 L'infection latente : se caractérise par une expression

restreinte des gènes viraux dans des cellules
transitoirement non permissives.
LES ETAPES DU CYCLE DE MULTIPLICATION VIRALE AU
COURS D'UNE INFECTION PRODUCTIVE :

 La durée du cycle viral peut varier d’un virus à l’autre

en fonction de la taille du génome et de la complexité
du cycle : 4 à 8 heures pour le poliovirus, plus de 40
heures pour les Herpesviridae.

 La réplication virale peut être divisée arbitrairement en

six étapes.
1/ ATTACHEMENT OU ADSORPTION DU VIRUS:

 La première étape du cycle de multiplication consiste en

l'attachement du virus à la surface cellulaire. Cette fixation
résulte de l’interaction entre un ligand viral (anti-récepteur)
et un récepteur cellulaire par le biais d’une attraction
électrostatique entre les charges électriques.

 Ces récepteurs peuvent être des protéines

(glycoprotéines) ou des résidus carbohydrates présents
sur des glycoprotéines ou des glycolipides.
 Certains virus complexes (poxvirus, herpesvirus)
utilisent plus d'un récepteur, et ont donc plusieurs
alternatives pour entrer dans une cellule. Inversement,
des virus différents comme les coxsackievirus et les
adénovirus peuvent se fixer sur un même récepteur
appartenant à la famille des intégrines.
 Si le virus ne pénètre pas dans la cellule, il peut être
élué de la surface cellulaire. Certains virus possèdent
des mécanismes spécifiques de détachement, c'est
l'exemple de la neuraminidase du virus grippal.
 Généralement, l'expression (ou l'absence) de
récepteurs à la surface cellulaire détermine largement
le tropisme d'un virus.
 Pour certains virus (HIV par exemple), cette
reconnaissance ligand-récepteur n'est pas suffisante
pour l'entrée dans la cellule hôte. D'autres molécules
de surface sont nécessaires; les corécepteurs. Dans
le cas du HIV, il s'agit notamment des récepteurs de
chimiokines, CXCR4 et CCR5. Selon le corécepteur
qu'ils utilisent, les virus sont appelés R5 (utilisation de
CCR5), X4 (utilisation de CXCR4) ou R5X4 (utilisation
de CCR5 et CXCR4).
2/ PÉNÉTRATION:

 Suite à l'interaction avec son récepteur, le virus doit

pénétrer à l'intérieur de la cellule. Contrairement à
l'attachement, la pénétration est généralement un
processus énergie-dépendant; c'est pourquoi, la
cellule doit être métaboliquement active pour que le
phénomène ait lieu. Trois mécanismes principaux sont
évoqués :
2a- L'endocytose :

 C'est probablement le mécanisme le plus courant pour

pénétrer dans la cellule. Concerne aussi bien les virus
enveloppés que non-enveloppés.

 L’interaction entre le récepteur et le ligand déclenche

l'internalisation du virus via le schéma classique
d'endocytose par formation de puits de clathrine à la
surface cellulaire puis , d'une vésicule, l'endosome.
Une acidification du virus au sein de l'endosome est
induite par « une pompe à protons ».
 s'ensuit une fusion des membranes et une libération
de la nucléocapside dans le cytosol. Pour l'adénovirus
(virus nu), l'endosome se disloque très rapidement
sous l'influence d'une baisse du pH, libérant des
complexes ADN-protéines.
2b- La fusion :

Ce processus concerne uniquement les virus

enveloppés. La fusion de l'enveloppe virale avec la
membrane cytoplasmique, soit directement à la surface
cellulaire ou après endocytose, nécessite la présence
d'une protéine spécifique de fusion au niveau de
l'enveloppe virale (exemple de l'hémagglutinine du virus
influenzae). Ainsi cette fusion aboutit à la libération de la
capside virale dans le cytoplasme.
2c- Le transfert :

 Un troisième mécanisme, beaucoup moins courant, le

transfert du matériel viral à travers la membrane
cellulaire, concerne les Picornaviridae
3/ DÉCAPSIDATION :

 La décapsidation définit l’étape au cours de la quelle le

génome et la capside sont dissociés, ce qui aboutit à la
libération du génome viral sous une forme sous
laquelle il pourra être exprimé puis répliqué.

 Le processus de décapsidation ne répond pas à un

modèle unique. Elle peut commencer lors de
l’attachement au récepteur cellulaire, avoir lieu en
même temps que la pénétration dans la cellule ou plus
tardivement. Elle peut s’effectuer en une ou plusieurs
étapes, être totale ou partielle (rotavirus).
4- EXPRESSION ET RÉPLICATION DES GÉNOMES VIRAUX
 La stratégie de réplication de chaque virus dépend de
la nature de son matériel génétique. Ainsi, les virus
peuvent être divisés en sept groupes
4.1- Les Virus à ADNdb (ADN double brin ou
bicaténaire) :
 Les Papillomaviridae, Polyomaviridae, Adenoviridae et
Herpesviridae se multiplient dans le noyau et leur
réplication est relativement dépendante de facteurs
cellulaires. Par contre les Poxviridae se multiplient
dans le cytoplasme, ils possèdent la plupart des
facteurs nécessaires à leurs synthèses et sont donc
largement indépendant de la machinerie cellulaire.
 Le cycle infectieux des virus à ADNdb peut être
subdivisé en trois phases : une phase précoce, et une
phase tardive qui survient après la réplication de l’ADN
viral

 La phase précoce: où une partie du génome viral est

transcrite en ARNm dits précoces. Ceux ci sont traduits
en protéines non structurales nécessaires à la
réplication de l'ADN viral et au contrôle de l'expression
des gènes.
 Réplication de l’ADN viral: les virus simples comme
les papillomavirus utilisent de nombreuses protéines
cellulaires pour leur réplication. D'autres comme les
Herpesviridae synthétisent plusieurs protéines
spécifiques de la réplication de leur ADN. Celles-ci
peuvent être la cible d'antiviraux, exemples: l'aciclovir
inhibe l'ADN polymérase du HSV et le ganciclovir
inhibe celle du CMV.
 La phase tardive: où les ADNs néoformés vont servir
de matrices pour une deuxième transcription,
aboutissant à la formation d’ARNm tardifs qui seront
traduits en protéines de structure (capside, enveloppe).
4.2- Les Virus à ADNsb (ADN simple brin ou
monocaténaire):

 Ce groupe est représenté par les Parvoviridae, leur

réplication est nucléaire et dépendante de la cellule
hôte. Certains ont une multiplication autonome
(Erythrovirus dont le parvovirus B19), d'autres sont
défectifs (Dependovirus) et ont besoin de la présence
d'un virus auxiliaire qui peut être un adénovirus ou un
herpès virus.

 La multiplication de ces virus nécessite la formation

d'un ADNdb intermédiaire qui sert de matrice pour la
synthèse de la progéniture ADNsb.
4.3 - Les virus à ARN + (ARN de polarité positive):

 Ce sont des virus dont l'ARN génomique est codant,

ex: les picornavirus.

 L'ARN viral est directement traduit en une

polyprotéine, celle-ci est clivée par des protéases en
plusieurs protéines (transcriptase,…). Ensuite il y'a
synthèse d'un brin d'ARN négatif complémentaire de
l'ARN viral grâce à l'ARN polymérase ARN
dépendante (transcriptase virale). Le brin négatif néo
synthétisé sert de matrice à la transcriptase pour la
synthèse de nombreux brins positifs. Enfin ces derniers
peuvent à leur tour être traduits ou servir d'ARNs
génomiques.
4.4- Les virus à ARN - (ARN de polarité négative):
l'ARN est non infectieux
 Les génomes de ces virus peuvent être divisés en
deux types: génomes segmentés
(Orthomyxoviridae,Bunyaviridae) et non segmentés
(Paramyxoviridae,..).
 La première étape de leur réplication est la
transcription d'ARN messagers à partir de l'ARN
génomique (-), grâce à une ARN polymérase ARN
dépendante virionique (transcriptase associée au
virion) et dont la traduction va aboutir à la synthèse de
protéines virales (transcriptase, protéine N,..). Ensuite il
y a synthèse d'un ARN (+) complémentaire de la
totalité du brin (-). Ce brin (+) sert à son tour de matrice
pour la synthèse de nouveaux ARN(-) génomiques.
4.5- les virus à ARNdb ou ARN bicaténaire
 Cette classe est représentée par les Réoviridae (rotavirus,..),
ils ont un génome segmenté. Les ARN génomiques étant
bicaténaires, le brin (+) ne peut être traduit en protéines par la
cellule.
 A la phase précoce de l'infection, il y a transcription d'un
ARNm à partir du brin négatif de chaque segment du génome,
grâce à l'ARN polymérase ARN dépendante virionique
(transcriptase associée au virion). Cette transcription primaire
a lieu à l'intérieur des particules virales partiellement
décapsidées, et aboutit à la formation d'ARNm coiffés mais
sans poly(A). Plus tardivement, une transcription secondaire
va avoir lieu et donner naissance à des ARNm non coiffés et
sans poly(A).
 Le génome est répliqué de façon conservative (chaque brin
donne naissance à plusieurs brins, et non pas un pour un
comme c'est le cas dans la réplication semi conservative).
4.6- Les rétrovirus:
 Ils ont un génome diploïde, constitué de deux brins ARN +
(exemple: HIV).
 L'ARN génomique est transcrit en un ADN complémentaire
double brin grâce à l'ADN polymérase ARN dépendante
virionique (Reverse Transcriptase associée au virion), au
niveau du cytoplasme. S'ensuit l'import nucléaire et
l'intégration de l'ADN (appelé proviral) au sein du génome
de la cellule hôte grâce à l'intégrase virale. A partir de cet
ADN proviral intégré, se font l'expression des gènes viraux
et la réplication du virus.
 La transcriptase inverse du HIV est la cible de nombreuses
molécules antirétrovirales, les inhibiteurs nucléosidiques
(Zidovudine, Didanosine,..) et les inhibiteurs non
nucléosidiques (Névirapine, Efavirenz,..).
4.7- Virus à ADN utilisant une Reverse Transcriptase
pour leur multiplication (exemple du HBV (virus de
l'hépatite B, famille des Hepadnaviridae)
 Le génome du HBV est un ADN circulaire, partiellement
double brin (un brin est complet, c'est le brin moins et l'autre
brin plus est incomplet) et non fermé de manière covalente,
cette molécule est appelée ADN-RC(relaxed circular).
 Après pénétration et libération de la nucléocapside dans le
cytoplasme, une série d'événements font que l'ADN-RC se
retrouve au niveau du noyau sous forme parfaitement
double brin et fermée de manière covalente: ADNccc.
 Celui-ci sert de matrice pour la transcription des ARNs
viraux qui sont exportés vers le cytoplasme où les protéines
virales sont traduites. L'un de ces ARNs, l'ARN
prégénomique (ARNpg), et la polymérase virale sont
recrutés dans des capsides formés par l'AgHBc, et l'ADN du
brin (-) est alors synthétisé par transcription inverse.
 Il faut insister sur l'importance de l'ADNccc qui est au cœur
du problème de la persistance virale et qui est responsable
également du maintien durable des mutations générées
pendant la réplication.
 La polymérase du HBV est la cible de nombreuses
molécules antivirales: lamivudine, adéfovir, entécavir,..
5- ASSEMBLAGE ET MATURATION :
Cette étape correspond à l'assemblage des protéines de
structure, l'incorporation du génome dans la procapside et
la maturation des protéines par clivage protéolytique ou
modification de conformation. Exemples :
 clivage de l'hémagglutinine du virus grippal par des
protéases cellulaires
 clivage de la polyprotéine du poliovirus par des
protéases virales ou cellulaires
 clivage des protéines gag et pol du HIV par une
protéase virale. Cette dernière est la cible d'une
classe d'antirétroviraux, les inhibiteurs de protéase.
6- LIBERATION :

 Les virions néoformés quittent la cellule par

bourgeonnement pour les virus enveloppés ou par lyse
cellulaire pour les virus nus (éclatement). C'est lors du
bourgeonnement que les virus constituent leurs
enveloppes, celui-ci s'effectue soit directement au
niveau de la membrane plasmique (virus grippal,
HIV,..), soit au niveau de la membrane interne du
noyau (herpesvirus,..) ou au niveau de la membrane de
l'appareil de Golgi (Coronaviridae,..).
 Les conséquences pour la cellule sont variables,
certains virus enveloppés sont très cytolytiques alors
que d’autres le sont peu ou pas. La libération des virus
non enveloppés, au contraire, implique la lyse de la
cellule.

 Les inhibiteurs de la neuraminidase du virus

grippal (oseltamivir et zanamivir) empêchent la
libération des virions néoformés.
les virus enveloppés