Diazepam

Diazepam
Nome IUPAC
	7-cloro-1-metil-; 5-fenil-1,3-diidro-2H-; 1,4-benzodiazepin-2-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C16H13ClN2O
Massa molecolare (u)	284,7 g/mol
Numero CAS	439-14-5
Numero EINECS	207-122-5
Codice ATC	N05BA01
PubChem	3016
DrugBank	DBDB00829
SMILES	CN1C(=O)CN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C3=CC=CC=C3
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità	93%
Metabolismo	Epatico - CYP2C19
Emivita	14-70 ore
Escrezione	renale
Indicazioni di sicurezza

Il diazepam è uno psicofarmaco della categoria delle benzodiazepine commercializzato da Hoffmann-La Roche di Basilea dal 1963. È conosciuto sotto vari nomi tra cui Valium, Tranquirit, Vatran, Ansiolin e Noan. È stato sintetizzato dal chimico Leo Sternbach.^[1]

Confezione australiana di Valium in compresse.

Possiede proprietà ansiolitiche, anticonvulsanti, sedative e miorilassanti. Il diazepam è comunemente utilizzato per trattare i disturbi d'ansia, l'insonnia e gli spasmi muscolari. Può essere inoltre utilizzato prima di alcune procedure mediche per ridurre la tensione e l'ansia e in alcune procedure chirurgiche per indurre amnesia. È comunemente usato nel trattamento dell'ansia, insonnia e convulsioni, tra cui stato di male epilettico, spasmi muscolari (come nei casi di tetano), la sindrome delle gambe senza riposo, astinenza da alcool, la riduzione delle benzodiazepine e la malattia di Menière. Il diazepam viene utilizzato in veterinaria nella terapia delle crisi epilettiche.

I vantaggi del diazepam sono il rapido inizio d'azione e gli alti tassi di efficacia, importanti per la gestione di crisi acute, attacchi d'ansia e attacchi di panico; le benzodiazepine hanno anche una tossicità relativamente bassa in caso di sovradosaggio.

Il diazepam è una medicina ritenuta basilare dall'Organizzazione mondiale della sanità ed è inclusa nella lista di farmaci essenziali, una lista di medicamenti minimi necessari per un sistema sanitario di base.

Farmacologia

Il diazepam possiede una lunga durata d'azione: alcuni suoi metaboliti attivi, come il nordazepam, possiedono una emivita superiore alle 100 ore; questo dato dipende comunque dall'età e dalla funzionalità epatica. Diazepam ha proprietà anticonvulsivanti, è agonista dei recettori del GABA e inoltre ha un leggero effetto inibitorio sull’attività delle acido gamma-aminobutirrico transaminasi che metabolizzano il GABA stesso. Si differenzia da altri farmaci anticonvulsivanti con cui è stato confrontato (tra cui il Lorazepam) poiché per il diazepam tale effetto va incontro a tolleranza in circa 12 mesi e pertanto non è indicato nel trattamento a lungo termine dell'epilessia. I siti di legame delle benzodiazepine comprendono alcuni canali del Ca²⁺ ed è stato evidenziato che esse inibiscano in modo significativo la depolarizzazione e l'assorbimento di calcio nelle preparazioni di cellule nervose di ratto. Inoltre il diazepam inibisce il rilascio di acetilcolina in sinaptosomi ippocampali di topo. Ciò è stato evidenziato misurando l'uptake di colina nelle cellule cerebrali di topo in vitro, dopo pretrattamento dei topi con diazepam in vivo e riscontrando un'alta affinità. Questo può avere un ruolo nello spiegare le proprietà anticonvulsivanti del diazepam.

Per via delle sue proprietà miorilassanti è anche un possibile antidoto per numerose intossicazioni da sostanze con attività anti-colinesterasica (agenti nervini) quali Sarin, gas VX o organofosfati.

Diazepam si lega con alta affinità per le cellule gliali in colture di cellule animali.

Meccanismo d'azione

Diazepam è una benzodiazepina, ovvero un farmaco in grado di legarsi a una subunità specifica sul recettore GABA A in un sito distinto dal sito di legame del neurotrasmettitore endogeno GABA, agendo quindi da modulatore allosterico positivo dei recettori GABAergici. Il GABA A recettore è un canale inibitorio che, quando attivato, diminuisce l'attività neuronale. Le benzodiazepine non attivano da sole il recettore (al contrario dei barbiturici), ma legandolo allostericamente (ovvero in una posizione diversa rispetto al GABA), e incrementano gli effetti del GABA endogeno come conseguenza di un'apertura maggiore quando lo ione cloruro si lega al canale attivato del GABA A recettore. Ciò comporterà quindi un incremento dell'entrata di ioni cloruro nel neurone con conseguente iperpolarizzazione e diminuzione dell'eccitabilità neuronale. Le benzodiazepine in caso di sovradosaggio risultano pertanto meno tossiche di gran parte delle altre classi di sostanze psicoattive poiché in tale situazione la quantità di GABA sintetizzato (e di conseguenza di recettori attivati) rimane pressoché invariata indipendentemente dalla dose di farmaco assunta. Il diazepam a livello del sistema nervoso centrale lega non selettivamente le subunità alfa1, alfa2, alfa3 e alfa5 dei GABA A recettori.

A causa del ruolo di diazepam come modulatore allosterico positivo del GABA, quando si lega ai recettori delle benzodiazepine provoca effetti inibitori. Ciò deriva dall'iperpolarizzazione della membrana post sinaptica, a causa del controllo esercitato sugli ioni cloruro negativi dai GABA A recettori.

Diazepam sembra agire su aree del sistema limbico, talamo e ipotalamo, inducendo effetti ansiolitici. Le sue azioni sono dovute alla valorizzazione del GABA attività. I farmaci benzodiazepinici, incluso diazepam, sembrano aumentare i processi inibitori nella corteccia cerebrale.

Le proprietà anticonvulsivanti del diazepam e di altre benzodiazepine possono essere in parte o interamente dovute al legame con canali voltaggio-dipendenti del sodio piuttosto che recettori benzodiazepinici. Le proprietà miorilassanti di diazepam sono dovute all'inibizione dei percorsi polisinaptici mediati dai recettori serotoninergici e adrenergici nel midollo spinale.

Gravidanza e allattamento

Diazepam non dovrebbe essere somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. Successivamente, l'impiego del farmaco deve avvenire in caso di effettiva necessità e dopo attenta valutazione del rapporto fra benefici clinici effettivi e rischi potenziali per il feto, generalmente evitando dosi elevate e un uso prolungato.^[2] È noto che l'assunzione cronica di benzodiazepine in corso di gravidanza può comportare lo sviluppo di dipendenza fisica nel neonato e comportare il verificarsi di una sindrome da astinenza nella fase postnatale. Pertanto, se il farmaco viene assunto durante l'ultimo periodo di gravidanza, è possibile che si verifichino effetti dannosi sul nascituro, quali ipotermia neonatale, sedazione, ipotonia (sindrome del bambino di pezza),^[3]^[4] riluttanza a succhiare e depressione respiratoria moderata.^[5]^[6]
L'esposizione materna a farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale, come il diazepam, può provocare la scomparsa delle variazioni brevi della frequenza cardiaca fetale, sulle quali si basa il monitoraggio fetale cardiaco. Tale effetto non risulta comunque dannoso per il feto. Diazepam in gravidanza può essere associato a trisomia della prole.

Diazepam, come altre benzodiazepine, viene escreto nel latte materno.^[7] Se il trattamento benzodiazepinico non può essere sospeso, è meglio ricorrere a benzodiazepine a breve durata d'azione.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali del diazepam includono amnesia anterograda (specialmente ad alte dosi) e sedazione, così come effetti paradossali, come eccitazione, rabbia o peggioramento delle crisi negli epilettici. La benzodiazepina può anche causare o peggiorare la depressione. Effetti a lungo termine delle benzodiazepine quali il diazepam includono la tolleranza, la dipendenza e la crisi di astinenza (con la riduzione della dose). Inoltre, deficit cognitivi possono persistere per almeno sei mesi dopo la sospensione del trattamento. Diazepam può causare seri problemi di dipendenza fisica con l'uso a lungo termine. Rispetto ad altre benzodiazepine, però, la crisi di astinenza da diazepam dopo l'uso a lungo termine è di solito più lieve a causa della sua lunga emivita.

Note

^ (EN) Leo Henryk Sternbach, in Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc. URL consultato il 15 dicembre 2018.
^ G. Olive, E. Rey, [Benzodiazepines and pregnancy. Transplacental passage, labor and lactation]., in Encephale, vol. 9, 4 Suppl 2, 1983, pp. 87B-96B, PMID 6144535.
^ JH. Kanto, Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations., in Drugs, vol. 23, n. 5, Mag 1982, pp. 354-80, PMID 6124415.
^ J. González de Dios, M. Moya-Benavent; F. Carratalá-Marco, [Floppy infant syndrome in twins secondary to the use of benzodiazepines during pregnancy]., in Rev Neurol, vol. 29, n. 2, pp. 121-3, PMID 10528322.
^ PR. McElhatton, The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation., in Reprod Toxicol, vol. 8, n. 6, pp. 461-75, PMID 7881198.
^ S. Uzun, O. Kozumplik; M. Jakovljević; B. Sedić, Side effects of treatment with benzodiazepines., in Psychiatr Danub, vol. 22, n. 1, Mar 2010, pp. 90-3, PMID 20305598.
^ R. Brandt, Passage of diazepam and desmethyldiazepam into breast milk., in Arzneimittelforschung, vol. 26, n. 3, 1976, pp. 454-7, PMID 989345.

Voci correlate

Benzodiazepine

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Collegamenti esterni

(EN) diazepam / Valium, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.

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[1] (EN) Leo Henryk Sternbach, in Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc. URL consultato il 15 dicembre 2018.

[pmid6144535-2] G. Olive, E. Rey, [Benzodiazepines and pregnancy. Transplacental passage, labor and lactation]., in Encephale, vol. 9, 4 Suppl 2, 1983, pp. 87B-96B, PMID 6144535.

[pmid6124415-3] JH. Kanto, Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations., in Drugs, vol. 23, n. 5, Mag 1982, pp. 354-80, PMID 6124415.

[pmid10528322-4] J. González de Dios, M. Moya-Benavent; F. Carratalá-Marco, [Floppy infant syndrome in twins secondary to the use of benzodiazepines during pregnancy]., in Rev Neurol, vol. 29, n. 2, pp. 121-3, PMID 10528322.

[pmid7881198-5] PR. McElhatton, The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation., in Reprod Toxicol, vol. 8, n. 6, pp. 461-75, PMID 7881198.

[pmid20305598-6] S. Uzun, O. Kozumplik; M. Jakovljević; B. Sedić, Side effects of treatment with benzodiazepines., in Psychiatr Danub, vol. 22, n. 1, Mar 2010, pp. 90-3, PMID 20305598.

[pmid989345-7] R. Brandt, Passage of diazepam and desmethyldiazepam into breast milk., in Arzneimittelforschung, vol. 26, n. 3, 1976, pp. 454-7, PMID 989345.

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