Aula 2 e 3 - Toxicocinética

Aula 2
Toxicologia
Toxicocinética
Profa.: Msc. Débora Jacomini

Toledo, 2018
Substâncias Tóxicas
• Irritante ou Nocivo:
• Corrosivo:
• Toxico:
• Mutagênico ou
Carcinogênico:
• Prejudicial ao meio
ambiente:
Substâncias Tóxicas
• Explosivo:
• Inflamável:
• Comburente:
• Gases sob pressão:

Toxicociné:ca
• Objetivo é eliminar a substância tóxica que entrou
no organismo:
• O efeito tóxico é proporcional a concentração do

agente no sítio molecular – Tecido-alvo.
***Dosar no plasma.
Determina
matema@camente o
caminho do agente
tóxico no organismo.
ToxicocinéAca
• Relação entre a quan-dade de
um agente tóxico que atua
sobre o organismo e a
concentração dele no plasma,
relacionando os processos:
• 1. Absorção;
• 2. Distribuição;
• 3. Biotransformação;
• 4. Acúmulo;
• 5. Excreção.
Toxicocinética – Absorção
• Hidratação das Membranas Biológicas:
• Tranporte das Membranas Biológicas:
• Transporte Passivo:
– Filtração
• Hidrossolúveis
• Lipossolúveis (600 KDa)
• Eletrólitos
Toxicociné7ca – Absorção
• Transporte A7vo:
– Proteínas transportadoras
• Consumo de energia
• MDR
• Toxicidade/Ineficiência
• Pinocitose:
– Partículas líquidas
• Fagocitose
• Difusão facilitada:
– Carreador
• Sem consumo de energia – Gradiente de
concentração
• Passagem do agente tóxico do local de contato
para a circulação sanguínea:
• Via oral;
• Via Respiratória;
• Via Dérmica;
• Via endovenosa/ intramuscular/ intradérmica e

subcutânea;
Toxicociné-ca – Absorção
• Via oral:
• Acidental ou intencional;
• Microvilosidades:
Toxicociné-ca – Absorção
• Via oral:
• Depende do pH e propriedades ,sico-químicas;
• Lipo x Hidrossolubilidade;
*curare
• Transportador (gpP) – Metais.

• Via oral:
• Circulação entero-hepática:
• Via Dérmica: 10% do corpo
• Toxicantes
Extrato córneo
sólidos, gases
e líquidos
lipossolúveis
(↑ partição
óleo/água).
**Couro Cabeludo.
Efeitos: Corrosão, sensibilização, mutações gênicas.

• Via respiratória:
• Par$culas sólidas ou
líquidas suspensas no
ar atmosférico, gases
e substâncias voláteis:
• ↓ 1 µm – linfa, mØ.
• 2 a 5 µm – região
traqueobronquiolar.
• ↑ 5 µm – região
nasofaríngea.
**Polaridade
• Partição sangue/ar:
• ↑ coeficiente de partição: Clorofórmio – Respiração

• ↓ coeficiente de partição: Etileno – Circulação
**Saturação e Tempo de equilíbrio
Efeitos: irritação local, corrosivas e caústicas,

pneumonite química.
Toxicociné1ca – Absorção
• Mecanismo de defesa:
• Temperatura elevada;
• Umidade – muco; PROBLEMA!!!
• Células ciliadas.
• Vias parenterais:
• Injetável ou acidente com lesão tecidual.
• Absorção rápida;
X
• Ausência de Absorção.
Toxicocinética – Distribuição
• Sangue: • Linfa:
Toxicociné-ca – Distribuição
• Depende:
• Ligação a proteínas plasmáticas;
• Diferença de pH;
• Coeficiente de partição óleo/água;
• Circulação – espaço intersticial – fluído intracelular:

Efeito tóxico.
Toxicociné0ca – Distribuição
• Equilíbrio:
• Órgão mais irrigados;
• Órgão menos irrigados – tecidos de depósito.

• Equilíbrio:
• Volume de distribuição:
• Extensão da distribuição:
– Grande volume (30-45L);
– Pequenos volumes – plasma.
• Órgão de maior distribuição

– Depósito (Anestésicos);
– Toxicidade (Fluor).
Toxicociné<ca – Distribuição
• Proteínas do sangue:
• hemácias;
• Proteínas: **Albuminas e globulinas;
• Lipoproteínas;
• Glicoproteína ácida;
– Ligação fraca hidrofóbicas;

– Inativo e incapaz de atravessar membranas.
– Competição pela proteína: Varfarina e AAS.
Toxicociné>ca – Distribuição
• Barreiras Biológicas:
– SELETIVAS “mul$drug resistant proteins”
• SNC – Barreira hematoencefálica

• Barreiras Biológicas:
• Feto – Barreira Placentária:
• Nutrientes;
• Troca gasosa;
• Excreção;
• Controle hormonal;
• Biotransformação.
Toxicocinética – Biotransformação
• Prepara a substância para excreção: 2 FASES
• Toda alteração que ocorre na estrutura química

da substância no organismo;
• Catalisado por enzimas inespecíficas;
• Degradação não enzimática – NaHCO3;
• Lipossolúveis – metabolizados – hidrossolúveis;

Toxicociné:ca – Biotransformação
TGI – 400
espécies
bacterianas
Efeito de 1ª. Passagem
• Reações de Fase I:
• Oxidação, redução e hidrólise
• Confere polaridade: - SH; - OH; - NH2; - COOH;
– Enzimas microssomais (RER) – citocromo P-450 (NADPH);
• ** Toxicidade
• Citocromo P-450 (CYP) – Reação de oxidação
• Citocromo P-450 (CYP) – Reação de redução
• Desalogenação; Azo-redução; Nitro-redução;
• Baixas concentrações de O2;
• NADH fornece os e- direto para o xenobiótico.
ToxicocinéCca – Biotransformação
• Citocromo P-450 (CYP) – Reação de hidrólise
• Carboxilesterases, pseudocolinesterases e
paraxonases;
• Agentes mais tóxicos;
Toxicociné7ca – Biotransformação
• Reações de Fase II:
• Glicuronidação, sulfatação, ace7lação, me7lação,

conjugação com a gluta7ona e com aminoácidos
– Enzimas citosólicas: sintetases e transferases.
• Incorpora co-fatores endógenos as moléculas

provenientes da fase I;
• 2 etapas: síntese do composto endógeno e ligação

dele ao xenobió@co
** Morfina, codeína e heroína.

• Glicuronidação (RER): glicuroniltransferases
• Substratos: OH, COOH, NH2, NH, SH;
• Produto: O, S e N-heterosídeos*;
• Excretados pelos rins e pelo fígado.
*Recem-Nascidos
Bilirrubina
• Sulfotransferases: H2SO4
• Fígado, rins, intestino e pulmões;
• ATP + SO4 inorgânico;
• Subtrato: fenóis e álcoois;
• Excreção na urina.
• Metilação: CH3 (Metiltransferases)

• S-adenosil-metionina;
• Subtrato: aminas;
• Produtos: O, S e N-metilação
• Excreção na urina
Toxicociné-ca – Biotransformação
• Ace-lação: C2H6 (N-ace-ltransferases)
• Ace$lcoenzima A;
• Subtrato: arilaminas;
• **Rápidos e Lentos.
• Conjugação com a gluta-ona (GSH): S-transferase

• Fígado, intes$ne, rins e adrenais;
• Produtos: derivados cisteínicos;
• Produtos são menos tóxicos – diminuir GSH
aumenta a toxicidade de vários xenobió$cos.
• Fatores que modificam a Biotransformação
• Fatores internos:
– Espécie e Raça
• Variações qualita-vas/quan-ta-vas na presença da enzima;
– Fatores gené:cos
• Capacidade metabolizadora da enzima;
– Gênero
• Homens 40% (testosterone) > Mulheres
• Fatores que modificam a Biotransformação
• Fatores internos:
– Idade
• Fetos e recém nascido – pouca biotransformação (20 a 50%);
• Idosos – Alta toxicidade – pouca biotransformação e excreção
renal – acúmulo de xenobiótico;
– Estado Nutricional
• Desnutrição – pouco proteína (GHS) e cofatores – pouca
biotransformação – toxicidade;
– Estado Patológico
• Doenças hepáticas e cardiovascular.
• Fatores que modificam a Biotransformação
• Fatores externos:
– Indução enzimática (enzimas fase I)
• Acelera a biotransformação – Tolerância metabólica ou
cinética;
• Medicamentos: diminui a eficácia – Aumentar a Dose.
• Ex.: Rifampicina e Varfarina.
– Inibição enzimática
• Reduz a biotransformação – acúmulo de substratos –
aumento da intensidade e efeito tóxico.
• Ex.: Remédio para o alcoolismo.
Toxicociné8ca – Acúmulo
• Tecidos:
• Tecido adiposo;
• Tecido ósseo;
• Couro cabeludo;
• Tecido Múscular.
Toxicocinética – Excreção
• Processo pelo qual a substância é eliminada:
• Hidrossolúveis:
– Fácil excretar;
– Urina e fezes;
• Lipossolúveis
– Fácil absorver;
– Excretado via bile – reabsorvido.
• Renal
• TGI
• Pulmões
• Renal:
• URINA
• Filtração glomerular;
• Reabsorção tubular;
• Secreção tubular;
• Renal:
• Hidrossolúveis são excretados;
• Lipossolúveis são reabsorvido no túbulo proximal;
• Substâncias ácidas e básicas depende do pH –

ionização;
• Secreção tubular – transporte ativo – íon;

– Ácido úrico e gota.
Toxicociné/ca – Excreção
• TGI: FEZES
• Parte não absorvida do xenobió0co;
• Produtos de biotransformação (efeito de primeira

passagem) – Fígado e vesícula biliar:
– Composto A: proporção 1 bile/plasma (Na, K)

– Composto B: proporção > 1 (Bilirrubina)
– Composto C: proporção < 1 (Ch)
• Pulmões: AR
• Substâncias gasosas e voláteis;
• Mais solúvel no plasma, menor a excreção;
• Ven<lação (Respiração) x Perfusão (Circulação).
• Outras vias: SUOR, LÁGRIMAS, SALIVA E LEITE

• Compostos lipossolúveis;
• Leite e na saliva – compostos básicas;

• Parâmetros Biológicos:
• Meia Vida (t1/2):

• Tempo requerido para o a concentração do xenobiótico seja
reduzida a 50%, após a absorção e distribuição.
• Depuração (Dp) ou Clearance (Cl):

• Capacidade do organismo eliminar uma substância do
plasma – Fígado e rins:
DpT = DpFígado + Dprins + Dpremanescentes
Depuração Renal: Excreção/[subst. no plasma]

Onde Estudar!???
• OGA, Seizi; CAMARGO,

Márcia de Almeida;
BATISTUZZO, José Antonio
de Oliveira. Fundamentos de
toxicologia. 3. ed. São Paulo,
SP: Atheneu, 2008.
• Capítulo 2.
Aula 3
Toxicologia
Toxicodinâmica
Profa.: Msc. Débora Jacomini

Toledo, 2018

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Profa.: Msc. Débora Jacomini

• Gases sob pressão:

• O efeito tóxico é proporcional a concentração do

• Via endovenosa/ intramuscular/ intradérmica e

• Transportador (gpP) – Metais.

Efeitos: Corrosão, sensibilização, mutações gênicas.

• ↑ coeficiente de partição: Clorofórmio – Respiração

**Saturação e Tempo de equilíbrio

Efeitos: irritação local, corrosivas e caústicas,

• Injetável ou acidente com lesão tecidual.

• Ligação a proteínas plasmáticas;

• Coeficiente de partição óleo/água;

• Circulação – espaço intersticial – fluído intracelular:

• Órgão mais irrigados;

• Órgão menos irrigados – tecidos de depósito.

• Órgão de maior distribuição

• Proteínas: **Albuminas e globulinas;

– Ligação fraca hidrofóbicas;

• SNC – Barreira hematoencefálica

• Prepara a substância para excreção: 2 FASES

• Toda alteração que ocorre na estrutura química

• Catalisado por enzimas inespecíficas;

• Degradação não enzimática – NaHCO3;

• Lipossolúveis – metabolizados – hidrossolúveis;

Efeito de 1ª. Passagem

• Glicuronidação, sulfatação, ace7lação, me7lação,

• Incorpora co-fatores endógenos as moléculas

• 2 etapas: síntese do composto endógeno e ligação

** Morﬁna, codeína e heroína.

• Metilação: CH3 (Metiltransferases)

• Conjugação com a gluta-ona (GSH): S-transferase

• Hidrossolúveis são excretados;

• Lipossolúveis são reabsorvido no túbulo proximal;

• Substâncias ácidas e básicas depende do pH –

• Secreção tubular – transporte ativo – íon;

• Parte não absorvida do xenobió0co;

• Produtos de biotransformação (efeito de primeira

– Composto A: proporção 1 bile/plasma (Na, K)

• Mais solúvel no plasma, menor a excreção;

• Ven<lação (Respiração) x Perfusão (Circulação).

• Outras vias: SUOR, LÁGRIMAS, SALIVA E LEITE

• Leite e na saliva – compostos básicas;

• Meia Vida (t1/2):

• Depuração (Dp) ou Clearance (Cl):

Depuração Renal: Excreção/[subst. no plasma]

• OGA, Seizi; CAMARGO,

Profa.: Msc. Débora Jacomini

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