Caz Clinic

J.M.B.

Fibroza pulmonar idiopatic cu reacii adverse severe la corticoterapie- prezentare de caz

ef lucr. dr. Milena Adina Man, asist. dr. Dana Alexandrescu
UMF Iuliu Haieganu din Cluj-Napoca

Universitatea Transilvania din Braov, Facultatea de Medicin Abstract

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) remains the most common of the idiopathic interstitial pneumonias and portends a poor prognosis. The number of deaths related to IPF is nearly 14 times greater than those from asbestosis. The disease course in IPF is variable, with many patients remaining stable for long periods of time while a significant proportion experience exacerbations leading to respiratory failure and death. Traditional IPF pharmacotherapy has emphasized immunosuppression, but corticotherapy can have severe side effects. Key-words: idiopathic pulmonary fibrosis, IPF, cortisone myopathy.

Introducere Fibroza pulmonar reprezint, modificarea ireversibil a parenchimului pulmonar, care se deterioreaz prin producerea excesiv de esut conjunctiv. Este stadiul terminal a peste 200 de patologii pulmonare (afeciunile pulmonare primare ct i deficienele multiorganice, cu implicare pulmonar). Termenul de fibroz pulmonar idiopatic este rezervat doar cauzelor necunoscute, cnd se dezvolt spontan i nu se evideniaz alt afeciune. Vom prezenta n continuare, cazul unui pacient de 53 de ani, BI, cstorit, pensionar, cunoscut cu: cardiopatie ischemic nedureroas, insuficien cardiac NYHA II, fibrilaie atrial, bloc de ramur drept minor, HTA std. II clasa de risc C, diabet zaharat tip II, care se prezint pentru: tuse seac, dispnee progresiv cu scderea toleranei la efort, astenie marcat. Simptomele au debutat insidios de aprox. 1 lun, cu accentuarea lor n ultima sptmn. Pacientul descrie prezena unei erupii eritematoase la nivelul gambelor, care ns nu poate fi obiectivat n momentul internrii. La examenul obiectiv general se constat obezitate de grad II, TA 150/100 mm Hg, AV 85 bt/min, afebril, iar la examenul aparatului respirator se obiectiveaz prezena toracelui emfizematos, murmur vezicular cu expir prelungit, raluri crepitante bazal bilateral. Biologic: uor sindrom inflamator, limfopenie uoar, hipertrigliceridemie, proteinemie, creterea enzimelor hepatice (ASAT, ALAT moderat crescute). Radiografia toracic evideniaz multiple opaciti nodulare i lineare diseminate pe 73

ambele cmpuri pulmonare, n unele zone cu aspect de sticl mat. Imaginea radiologic impune diagnosticul diferenial cu: pneumonii atipice (administrarea de antibiotice nu a ameliorat simptomatologia), pneumonii de hipersensibilitate (absena expunerii), infeciile virale (absena simptomelor), sarcoidoz std. III, silicoz, expunere la citostatice (lipsa expunerii). (11) Aspectul CT pledeaz pentru fibroz pulmonar cu alveolit diseminat pe ambele cmpuri pulmonare. Se pune problema unei afeciuni pulmonare idiopatice sau a unei boli de sistem. Se efectueaz fibrobronhoscopia, care nu evideniaz semne de proces proliferativ. Biopsia bronic evideniaz aspect de bronit cataral (nespecific), iar lavajul bronioloalveolar arat predominana marcat a limfocitelor 52,9% (VN sub 13%). Alveolita limfocitar poate aprea n sarcoidoz (stadiul III, fr afectare mediastinal), n alveolita alergic extrinsec (absena expunerii), tuberculoz (BAAR negativ), carcinomatoz (exclus prin fibrobronhoscopie sau evidenierea tumorii primare), pneumoconioze (fr expunere profesional), colagenoz (pentru care s-au recoltat probe imunologice, cu rezultat normal). Probele funcionale respiratorii evideniaz disfuncie ventilatorie restrictiv uoar, VEMS sczut cu 25%, fiind n discordan cu dispneea marcat a pacientului i tolerana la efort. Factorul de transfer prin membrana alveolo-capilar, sever alterat, prin modificarea raportului ventilaie/perfuzie (TLCO 33,1 %). Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este necesar biopsia pulmonar prin toracotomie (biopsia transbronic avnd rezul-

Caz Clinic
tate neconcludente). Pacientul refuz toracotomia exploratorie pentru diagnosticul de certitudine. Avnd n vedere evoluia nefavorabil se decide iniierea pulsterapiei cortizonice, 500 mg Metilprednisolon 3 zile, urmat de Prednison 1 mg/kgcorp/zi. Evoluia este favorabil cu mbuntirea strii generale i net ameliorare a dispneei. La o lun de tratament simptomele respiratorii s-au remis, dar pacientul acuz: mialgii, artralgii, scderea forei musculare, mai ales la membrele inferioare, dificulti de mers, cu debut insidios aprute dup iniierea terapiei cortizonice. Radiografia de control evideniaz net ameliorare a imaginilor radiologice, factorul de transfer mult ameliorat (TLCO 62,5%). Simptomele nou aprute, impun evaluare neurologic, care nu poate preciza etiologia, miopatie postcortizonic sau modificri n cadrul unei vasculite, avnd n vedere prezena n antecedente a leziunilor cutanate. Pentru elucidarea diagnosticului se decide efectuarea elastografiei i a biopsiei musculare. Diagnosticul pus a fost de polineuropatie senzitiv demielinizant. La nivelul muchiului vastus lateralis stng nu se deceleaz activitate spontan patologic, potenialele de unitate motorie i traseul interferenial n limite normale (EMG normal). n concluzie consultul neurologic nu identific modificri specifice de vasculit. n acest context considerm miopatia, secundar terapiei cortizonice. Reumatologul recomand repetarea investigaiilor imunologie pentru susinerea diagnosticului unei vasculite sistemice (ANCA, Atc anti-MBG, Atc anti Jo1, Atc anti-Sclero 70) i asocierea Ciclofosfamidei cu reducerea treptat a dozelor de cortizon. Statusul psihologic labil i patologia cardiac asociat, determin solicitarea ambulanei. Pacientul este dus de urgen ntr-un serviciu de Medicin Intern. Prezena miopatiei i a sindromului Cushingoid iatrogen, secundar terapiei cortizonice (1 mg/kg corp) determin internistul s reduc brusc dozele de Prednison i s-l nlocuiasc cu Medrol, cu ameliorarea simptomatologiei secundare (miopatie, scderea forei musculare, dificulti de mers). La revenirea n Serviciul de Pneumologie pentru continuarea terapiei cu Ciclofosfamid, reevaluarea radiologic surprinde reapariia fibrozei pulmonare. n acest context, cu riscul apariiei reaciilor adverse, se impune reintroducerea 74

J.M.B.
terapiei cortizonice (0,5 mg/kgcorp/zi) asociat terapiei cu Ciclofosfamid. Evoluia clinic, radiologic i funcional la 3 luni este favorabil. Discuii Cauzele fibrozei pulmonare idiopatice rmn necunoscute. Afeciunea se caracterizeaz prin dezvoltarea anormal de esut conjunctiv n interstiiul pulmonar, asociat cu inflamaia. Frecvent a fost asociat cu: fumatul, boala de reflux gastro-esofagian, afeciuni autoimune, expuneri profesionale, infecii, mutaii genetice, dar asocierea acestor patologii nu a fost ntlnit la toi pacienii. Prevalena i incidena sunt estimate la 10-20 cazuri, respectiv 7-10 cazuri la 100.000 de persoane [4]. Aceast patologie este ntlnit mai frecvent la brbaii peste 50 de ani, albi, fr diferene semnificative urban-rural [3, 6]. Cel mai precoce simptom este dispneea, persistent peste 3 luni, cu debut insidios, agravat treptat. Examenul radiologic ridic suspiciunea de fibroz pulmonar. Diagnosticul de fibroz pulmonar idiopatic este unul de excludere (n lipsa evidenei altor patologii) chiar n prezena examenului histopatologic. Lavajul broniolo-alveolar identific eozinofile i neutrofile, iar limfocitele sunt prezente doar n 10-20% din cazuri (rspunsul la corticoterapie este considerat mai bun n cazurile cu limfocitoz). Ac antinucleari ANA pot fi pozitivi, n 10-20% din cazuri (rar ntr-un titru ridicat peste 1/160). ANA pozitiv poate sugera i afectarea tisular n cadrul unei boli de sistem, infirmnd diagnosticul de fibroz pulmonar idiopatic [11]. Pentru stabilirea unei terapii optime s-au fcut studii care compar loturi de pacieni tratai cu cortizon cu loturi martor. S-a observat dup 3 luni de terapie cortizonic o mbuntire semnificativ. Cei care rspund la aceast terapie, pot rmne n tratament cronic, pe Prednison, dar n doze progresiv sczute. Trebuie precizat c boala nu poate fi vindecat complet prin corticoterapie, dar sperana de via poate fi prelungit pn la 1-2 ani cu terapie de ntreinere [12]. La pacienii ce asociaz: diabet zaharat dezechilibrat, HTA, osteoporoz, ulcer peptic i la persoanele peste 70 de ani trebuie analizate n detaliu beneficiile i riscurile corticoterapiei [9].

Caz Clinic
Efectele adverse ale corticoterapiei ar putea fi diminuate, respectnd cteva principii generale: iniierea terapiei s fie absolut necesar, timpul de administrare ct mai scurt, asocierea altor medicamente (anti-inflamatorii sau imunosupresoare), utilizarea dozelor minime eficiente, respectnd sensibilitatea pacientului la glucocorticoizi. Experiena clinic a dovedit variaii mari ale acestei sensibiliti [7]. Unii pacieni dezvolt efecte nedorite, chiar la doze standard i ntr-un timp foarte scurt (hipertensiune arterial, insuficien cardiac, esofagit, gastrit, ulcer peptic, hemoragie digestiv, hipertensiune intracranian, depresie, glaucom, cataract, osteoporoz, necroza capului femural, miopatie, tulburri endocrine, fals obezitate, erupii tegumentare, vasculit). Reaciile adverse ntlnite n cazul nostru, miopatia, osteoporoza i Sindromul Cushing, au debutat consecutiv terapiei standard cu Prednison 1mg/kgcorp/zi n scurt timp de la iniierea ei (aproximativ 2 luni). Osteoporoza, ca efect advers, se instaleaz mai frecvent la pacienii peste 65 ani, la consumatorii de alcool, sedentari, la cei cu patologie endocrin (afeciuni ale tiroidei), hipocalcemie [10]. n acest caz, trebuie asociate preparate de calciu, minerale i o diet echilibrat. Miopatia postcortizonic are un debut treptat, sub forma unei slbiciuni musculare, mai intens la nivelul membrelor inferioare i este asociat cu atrofia de fibre musculare (mai intens la nivelul cvadricepsului). Dup oprirea tratamentului se obine recuperarea forei musculare, dar necesit timp prelungit [5]. Prezena reaciilor adverse la dozele mari de corticoterapie trebuie corect evaluat. La pacienii cu evoluie favorabil a fibrozei este necesar continuarea terapiei cu un management adecvat al complicaiilor postterapeutice. La cei la care nu se observ ameliorri, meninerea terapiei nu aduce beneficii. Noile concepii privind etiopatogenia fibrozelor pulmonare susin rolul minim al inflamaiei cronice n progresia bolii. n aceast situaie trebuie s evalum riscurile i beneficiile terapiei antiinflamatorii i obinerea celor mai bune rezultate pentru pacient. La pacienii care nu rspund la Prednison, se poate aduga Azatioprin/ Ciclofosfamid. S-a dovedit n numeroase studii c terapia 75

J.M.B.
unic cu Ciclofosfamid nu este eficient. Exist i alte perspective de tratament, dar nc insuficient testate (inhibitori de citokine, proteine, antioxidani, factor de cretere a fibroblastelor, inhibitori de leucocite, antibiotice, diet) [12]. Evoluia favorabil i supravieuirea de lung durat este mai probabil la persoanele sub 50 de ani, la femei, simptome cu durat sub 1 lun, limfocite n lavaj, aspectul de sticl mat identificat radiologic, rspunsul la corticoterapie dup 3-6 luni [9]. Factorii de risc nefavorabili sunt: vrsta naintat (peste 70 ani), funcia pulmonar deteriorat la prezentare, fibroz avansat [2]. Exacerbrile fibrozei pulmonare reprezint principala cauz de deces. Au fost raporate mai frecvent iarna [1,8]. Mortalitatea este n cretere [12], iar principala cauz de deces rmne insuficiena respiratorie i apariia complicaiilor (afeciuni cardiace i arteriale, infecii). Indiferent de prezena sau absena complicaiilor, media de supravieuire dup stabilirea diagnosticului de fibroz pulmonar idiopatic, este de 3 ani [2]. Rata de supravieuire la 5 ani este de 20-40% [4]. Concluzii 1. Efectele adverse ale corticoterapiei pot fi diminuate dac se utilizeaz doze minime eficiente, pe o perioad ct mai scurt. 2. Unii pacieni dezvolt efecte nedorite, chiar la doze standard i ntr-un timp foarte scurt, miopatia, osteoporoza i Sindromul Cushing, pot debuta la terapia standard cu Prednison 1mg/kgcorp/zi n scurt timp de la iniierea ei (aproximativ 2 luni). 3. n cadrul miopatiei postcortizonice se poate recupera n timp fora muscular prin oprirea tratamentului cortizonic. 4. Prezena reaciilor adverse la dozele mari de corticoterapie trebuie corect evaluat pentru a putea avea beneficii reale n controlul fibrozelor interstiiale difuze. Bibliografie: 1. Daniels C.E., Yi E.S., Ryu J.H. - Autopsy findings in 42 consecutive patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J, 2008, 32: 170-174. 2. Diaz J.I., Ouellette D.R. - Pulmonary Fibrosis, Idiopathic, 2009 Jun 30.

Caz Clinic
3. Evans R., Prez F., Daniels C.E., Schroeder D.R., St. Sauver J., Thomas E. Hartman, Brian J. Bartholmai, Eunhee S. Yi, Jay H. Ryu. - Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. Chest, 2010 Jan, 137(1): 129-37. 4. Gross Th.J., Hunninghake G.W. - Idiopathic Pulmonary Fibrosis. http://content.nejm.org/ cgi/content/short/345/7/517 5. Gayan-Ramirez G., Decramer M. - The effect of corticotherapy on respiratory. Rev Mal Respir, 1998 Feb 15, (1): 33-41. 6. Han M.K., Murray S., Fell C.D., Flaherty K.R., Toews G.B., Myers J., Colby T.V., Travis W.D., Kazerooni E.A., Gross B.H., Martinez F.J. - Sex differences in physiological progression of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J, 2008, 31: 1183-1188. 7. Longui C.A. - Glucocorticoids, side effects, sensitivity,receptor. Pediatr. (Rio J.), 2007, vol.83, n.5 07, 83(5Suppl): S163-171. 8. Olson A.L., Swigris J.J., Raghu G., Brown K.K. - Seasonal variation: mortality from pulmonary fibrosis is greatest in the winter Chest, 2010 Feb, 137(2): 495-6.

J.M.B.
9. Olson A.L., Swigris J.J., Lezotte D.C., Norris J.M., Wilson C.G. and Brown K.K. Mortality from Pulmonary Fibrosis Increased in the United States from 1992 to 2003, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2007, 176: 277-284. 10. Tresca A.J. - About.com Guide SteroidInduced Osteoporosis Long-term use of prednisone could cost you the health of your bones. Updated May 21, 2005. 11. Talmadge E., King, J.R., Costabel U., Cordier J.-F., Dopico G.A., Du Bois R.M., Lynch D., Lynch J.P. III, Myers J., Panos R., Raghu G., David Schwartz D., Smith C.M. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment. Am. J. Respir. Crit. Care Med., February 2000, Number 2, 161: 646664. 12. Zisman D.A., Lynch J.P.III, Toews G.B, Kazerooni E.A., Flint A., Martinez F.J. Cyclophosphamide in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis-A Prospective Study in Patients Who Failed To Respond to Corticosteroids CHEST, June 2000, vol. 117, no. 6: 1619-1626

76