Preskočiť na obsah

STAT2

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

STAT2 je proteín, ktorý je u ľudí kódovaný génom STAT2.[1] Tento proteín je členom rodiny STAT proteínov. STAT2 je rozhodujúci v biologickej reakcii interferónov typu I (IFN).[2] Identita sekvencie STAT2 medzi myšou a človekom je iba 68%.[3]

Funkcia

[upraviť | upraviť zdroj]

Proteín kódovaný týmto génom je členom rodiny proteínov STAT. Po stimulácii cytokínmi a rastovými faktormi, proteíny z rodiny STAT sú fosforylované pomocou kináz spojených s receptormi a potom tvoria homo- alebo heterodiméry, ktoré sú translokované do bunečného jadra, kde posobia ako aktivátory transkripcie. V odpovedi na IFN STAT2 vytvára komplex so STAT1 a IRF9 a tvorí ISGF-3, kde posobí ako transaktivátor, ale nemá schopnosť priamej vazby na DNA.[4] ISGF-3 pokračuje v aktivácii génov pomocou ISRE. Gény riadené ISRE zahŕňajú Ly-6C, PKR, OAS, MX a pravdepodobne aj MHC I. triedy.[5] Bolo ddokázané, že transkripčný adaptér P300/CBP (EP300/CREBBP) špecificky interguje s týmto proteínom, o ktorom sa predpokladá, že sa podieľa na procese blokovania odpovedi IFN-α adenovírusom.[6]

Myší STAT2 knockout nereaguje na IFN typu I a je mimoriadne citlivý na vírové infekcie. U týchto myší bola indikovaná strata autokrinnej slučky IFN typu I a niekoľko defektov v odpovedi makrofágov a T lymfocytov. STAT2-/- bunky vykazujú rozdiely v biologickej odpovedi na IFN-α.[2]

Interakcie

[upraviť | upraviť zdroj]

STAT2 interaguje s:

STAT2 deficit

[upraviť | upraviť zdroj]

Myší knockout

U myší s dvojitým knockoutom bola pozorovaná zvýšená proliferácia makrofágov exprimujúcich M1, M2 a M1/M2 fenotyp počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie. Bakteriálny clearence bol tiež narušený neutralizáciou IFN-γ (M1) a arginázy-1(M2), čo naznačuje, že pľúcne makrofágy exprimujúce zmiešaný fenotyp M1/M2 podporujú kontrolu počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie. Signalizácia STAT2 je preto spojená s potlačením aktivácie makrofágov a bakteriálnej kontroly počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie.[13] Tieto myši nevykazujú žiadne vývojové nedostatky. Myší knockout a dvojitý knockout STAT2 v modeli vírusu vezikulárnej stromatitídy (VSV) produkujú najmenej 10-krát viac vírových jednotiek tvoriacich vírové plaky ako wild type (WT).[14] Predbežné podanie IFN-α poskytlo ochranu v bunkách WT a STAT2+/-, ale nie v bunkách STAT2 s dvojitým knockoutom. Predbežná liečba IFN-γ neposkytla žiadnu antivírovú ochranu počas infekcie VSV.[15] To by sa dalo vysvetliť zníženou hladinou STAT1 v bunkách myšieho STAT2 knockoutu.[2] Navyše myši s dvojitým STAT2 knockoutom sú citlivejšie na myší cytomegalovirus (MCMV), vírus syndrómu trombocytopénie so silnou horúčkou, vírus chrípky, vírus dengue (DNV) a vírus Zika než kontrolné myši.[16][17][18][19]

Ľudská autosomálne recesivná (AR) strata STAT2

AR strata STAT2 bola prvýkrát pozorovaná u 2 súrodencov. Po rutinnej imunizácii vakcínou proti osýpkam-príušniciam a rubeole sa u jedného súrodenca vyvinuli diseminované kmene osýpky, ale zotavil sa a druhý súrodenec zomrel v detstve na vírusovú infekciu. Pacienti s AR stratou STAT2 majú mutácie, ktoré vedú k substitúciám na doležitých miestach zostrihu, čo vedie k chybnému zostrihu a predčasným stop kodónom a to predstavuje stratu expresie interferónom stimulovaného génu. Typickým klinickým fenotypom je diseminovaná infekcia po imunizácii živou oslabenou vakcínou MMR. U niektorých pacientov sa v detstve vyskytla aj závažná choroba, napríklad infekcia RSV, norovírom, adenovírom alebo enterovírom. Jeden z paicentov mal ochorenie CNS po infekcii EBV. Infekcie CMW a VZV boli tiež závažné u niekoľkých pacientov. Všeobecne platí, že pacienti so stratou STAT2 pretrvávajú zdraví bez špecifických porúch v ich adaptívnej imunite alebo vývojových abnormalít. Tieto objavy ukazujú, že signalizácia IFN typu I cez ISGF3 nie je nevyhnutná na obranu hostiteľa pred vačšinou bežných detských vírusových ochorení. Napriek hlboko defektnej odpovedi IFN a zjavnej náchylnosti na niektoré vírusové infekcie možu jedinci s deficitom STAT2 žiť relatívne zdravý život.[20] Taktiež bola objavená homozygotná mutácia STAT2 (R148W/Q), ktorá vedie k získaniu funkcie STAT2, ktorá je základom fatálneho skorého autoinflamátu, čo bolo preukázané u troch pacientov z dvoch rodín. Táto mutácia vedie k pretrvávajúcej IFN reakcii typu I v dosledku defektnej vazby mutovaného STAT2 na ubikvitín špecifickú peptidázu 1 (USP18), ktorá je nevyhnutná v negatívnej spatnovazbovej slučke, kde USP18 stéricky bráni vazbe JAK1 na IFNAR1.[21] Preto úplná strata AR STAT2 zvyčajne sposobuje diseminovanú LAV infekciu a opakujúce sa vírové infekcie. Penetrácia nie je úplna pre niekoľko vírových infekcií a pre očkovanie živou vakcínou proti osýpkam.[22] Fenotyp je menej závažný ako pri úplnej strate AR STAT1 u človeka, ale závažnejší ako nedostatok IFNAR1 alebo IFNAR2. Ľudský fenotyp je menej závažný ako u myši.

Referencie

[upraviť | upraviť zdroj]
  1. ↑ YAN, R; QURESHI, S; ZHONG, Z. The genomic structure of the STAT genes: multiple exons in coincident sites in Stat1 and Stat2.. Nucleic Acids Research, 1995-02-11, roč. 23, čís. 3, s. 459–463. PMID: 7885841 PMCID: PMC306697. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0305-1048.
  2. ↑ a b c PARK, Christopher; LI, Suzanne; CHA, Edward. Immune Response in Stat2 Knockout Mice. Immunity, 2000-12-01, roč. 13, čís. 6, s. 795–804. PMID: 11163195. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1074-7613. DOI: 10.1016/S1074-7613(00)00077-7. (English)
  3. ↑ PARK, C; LECOMTE, M J; SCHINDLER, C. Murine Stat2 is uncharacteristically divergent.. Nucleic Acids Research, 1999-11-01, roč. 27, čís. 21, s. 4191–4199. PMID: 10518610 PMCID: PMC148693. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0305-1048.
  4. ↑ SCHINDLER, C.; STREHLOW, I.. Cytokines and STAT signaling. Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.), 2000, roč. 47, s. 113–174. PMID: 10582086. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1054-3589. DOI: 10.1016/s1054-3589(08)60111-8.
  5. ↑ LEE, Chien-Kuo; GIMENO, Ramon; LEVY, David E.. Differential Regulation of Constitutive Major Histocompatibility Complex Class I Expression in T and B Lymphocytes. Journal of Experimental Medicine, 1999-11-15, roč. 190, čís. 10, s. 1451–1464. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0022-1007. DOI: 10.1084/jem.190.10.1451.
  6. ↑ STAT2 signal transducer and activator of transcription 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI [online]. www.ncbi.nlm.nih.gov, [cit. 2021-05-28]. Dostupné online.
  7. ↑ BHATTACHARYA, Shoumo; ECKNER, Richard; GROSSMAN, Steven. Cooperation of Stat2 and p300/CBP in signalling induced by interferon-alpha. Nature, 1996-09-01, roč. 383, s. 344–347. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/383344a0.
  8. ↑ a b Functional subdomains of STAT2 required for preassociation with the alpha interferon receptor and for signaling [online]. Molecular and Cellular Biology, [cit. 2021-05-28]. Dostupné online. DOI:10.1128/mcb.17.4.2048 (po anglicky)
  9. ↑ Interactions between STAT and non-STAT proteins in the interferon-stimulated gene factor 3 transcription complex [online]. Molecular and Cellular Biology, [cit. 2021-05-28]. Dostupné online. DOI:10.1128/mcb.16.12.6957 (po anglicky)
  10. ↑ LAU, Joe F.; NUSINZON, Inna; BURAKOV, Darya. Role of Metazoan Mediator Proteins in Interferon-Responsive Transcription. Molecular and Cellular Biology, 2003-01-15, roč. 23, čís. 2, s. 620–628. PMID: 12509459. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0270-7306. DOI: 10.1128/MCB.23.2.620-628.2003. (po anglicky)
  11. ↑ HUANG, Mei; QIAN, Feng; HU, Yuanyu. Chromatin-remodelling factor BRG1 selectively activates a subset of interferon-α-inducible genes. Nature Cell Biology, 2002-10, roč. 4, čís. 10, s. 774–781. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1476-4679. DOI: 10.1038/ncb855. (po anglicky)
  12. ↑ LI, Xiaoxia; LEUNG, Stewart; QURESHI, Sajjad. Formation of STAT1-STAT2 Heterodimers and Their Role in the Activation of IRF-1 Gene Transcription by Interferon-α (∗). Journal of Biological Chemistry, 1996-03-08, roč. 271, čís. 10, s. 5790–5794. PMID: 8621447. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.271.10.5790. (English)
  13. ↑ GOPAL, Radha; LEE, Benjamin; MCHUGH, Kevin J.. STAT2 Signaling Regulates Macrophage Phenotype During Influenza and Bacterial Super-Infection. Frontiers in Immunology, 2018, roč. 9. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02151. (English)
  14. ↑ FARRAR, J. David; SMITH, Janice D.; MURPHY, Theresa L.. Selective loss of type I interferon-induced STAT4 activation caused by a minisatellite insertion in mouse Stat2. Nature Immunology, 2000-07, roč. 1, čís. 1, s. 65–69. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1529-2916. DOI: 10.1038/76932. (po anglicky)
  15. ↑ TAKAOKA, Akinori; MITANI, Yukiko; SUEMORI, Hirofumi. Cross Talk Between Interferon-γ and -α/β Signaling Components in Caveolar Membrane Domains. Science, 2000-06-30, roč. 288, čís. 5475, s. 2357–2360. PMID: 10875919. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.288.5475.2357. (po anglicky)
  16. ↑ Lambda Interferon Is the Predominant Interferon Induced by Influenza A Virus Infection In Vivo [online]. Journal of Virology, [cit. 2021-05-28]. Dostupné online. DOI:10.1128/jvi.01703-09 (po anglicky)
  17. ↑ ASHOUR, Joseph; MORRISON, Juliet; LAURENT-ROLLE, Maudry. Mouse STAT2 Restricts Early Dengue Virus Replication. Cell Host & Microbe, 2010-11-18, roč. 8, čís. 5, s. 410–421. PMID: 21075352. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1931-3128. DOI: 10.1016/j.chom.2010.10.007. (English)
  18. ↑ TRIPATHI, Shashank; BALASUBRAMANIAM, Vinod R. M. T.; BROWN, Julia A.. A novel Zika virus mouse model reveals strain specific differences in virus pathogenesis and host inflammatory immune responses. PLOS Pathogens, 2017-09-03, roč. 13, čís. 3, s. e1006258. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1553-7374. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006258. (po anglicky)
  19. ↑ YOSHIKAWA, Rokusuke; SAKABE, Saori; URATA, Shuzo. Species-Specific Pathogenicity of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus Is Determined by Anti-STAT2 Activity of NSs. Journal of Virology, 2019-05-15, roč. 93, čís. 10. PMID: 30814285. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/JVI.02226-18. (po anglicky)
  20. ↑ HAMBLETON, Sophie; GOODBOURN, Stephen; YOUNG, Dan F.. STAT2 deficiency and susceptibility to viral illness in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013-02-19, roč. 110, čís. 8, s. 3053–3058. PMID: 23391734. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.1220098110. (po anglicky)
  21. ↑ GRUBER, Conor; MARTIN-FERNANDEZ, Marta; AILAL, Fatima. Homozygous STAT2 gain-of-function mutation by loss of USP18 activity in a patient with type I interferonopathy. Journal of Experimental Medicine, 2020-02-24, roč. 217, čís. e20192319. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0022-1007. DOI: 10.1084/jem.20192319.
  22. ↑ MOENS, Leen; EYCK, Lien Van; JOCHMANS, Dirk. A novel kindred with inherited STAT2 deficiency and severe viral illness. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2017-06-01, roč. 139, čís. 6, s. 1995–1997.e9. PMID: 28087227. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0091-6749. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.10.033. (English)
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=STAT2&oldid=7221394“
pFad - Phonifier reborn

Pfad - The Proxy pFad of © 2024 Garber Painting. All rights reserved.

Note: This service is not intended for secure transactions such as banking, social media, email, or purchasing. Use at your own risk. We assume no liability whatsoever for broken pages.


Alternative Proxies:

Alternative Proxy

pFad Proxy

pFad v3 Proxy

pFad v4 Proxy