CAPTULO 1.1.8.

PRINCIPIOS DE PRODUCCIN DE VACUNAS VETERINARIAS

RESUMEN
Para el mantenimiento de la salud de los animales y el funcionamiento satisfactorio de los programas de Sanidad animal es imprescindible la administracin fiable de vacunas puras, inocuas, potentes y eficaces. La inmunizacin de los animales con vacunas de gran calidad es el principal medio de control de muchas enfermedades animales. En otros casos, las vacunas se emplean conjuntamente con el control nacional de las enfermedades o de los programas de erradicacin. Se pretende que los requisitos y los procedimientos que se describen en este captulo sean de carcter general y consistentes con los estndares publicados de los que se dispone normalmente como gua en la produccin de las vacunas veterinarias. El planteamiento para garantizar la calidad, inocuidad, potencia y eficacia de las vacunas veterinarias puede variar de un pas a otro dependiendo de las necesidades locales. Sin embargo, son imprescindibles unos estndares y controles de produccin adecuados para asegurar la disponibilidad de productos uniformes de gran calidad para el uso en los programas de Sanidad animal. Como la patognesis y la epidemiologa de cada enfermedad vara, el papel y la eficacia de la vacunacin como medio de control vara tambin de una enfermedad a otra. Algunas vacunas pueden ser de gran eficacia, induciendo una inmunidad que no solo previene los sntomas de la enfermedad sino que tambin puede prevenir la infeccin y reducir la multiplicacin y diseminacin del agente causal de la enfermedad. Otras vacunas pueden prevenir la enfermedad clnica, pero no la infeccin y/o el estado de desarrollo del portador. En otros casos, la inmunizacin puede resultar completamente ineficaz o solo reducir la severidad de la enfermedad. De esta forma, la decisin de recomendar la vacunacin como parte de la estrategia de control de las enfermedades animales, requiere un conocimiento profundo de las caractersticas del agente infeccioso y de su epidemiologa, as como de las caractersticas y posibilidades de las diferentes vacunas disponibles. Adems, hay una preocupacin pblica creciente por las implicaciones beneficiosas del uso de las vacunas veterinarias para el bienestar animal. En cualquier caso, si se utilizan las vacunas, un rendimiento satisfactorio requiere que estas se fabriquen de forma que se garantice un producto uniforme y consistente de gran calidad.

NOMENCLATURA
La nomenclatura de los productos biolgicos veterinarios vara de un pas a otro. Por ejemplo, en EE.UU. el trmino vacuna se utiliza para los productos que contienen virus vivos o inactivados o protozoos, bacterias vivas o cidos nucleicos. Dependiendo del tipo de antgeno que contienen, los productos con bacterias muertas y otros microorganismos se identifican como bacterinas, extractos bacterianos, subunidades convencionales o recombinantes, toxoides bacterianos o toxoides. Por ejemplo, a los productos que contienen componentes antignicos o inmunizantes de los microorganismos se les puede denominar subunidades o extractos bacterianos, y a los obtenidos a partir de la inactivacin de toxinas se les denomina toxoides. En la Unin Europea (UE), los productos mdicos veterinarios inmunolgicos se definen como productos administrados a los animales para producir una inmunidad activa o pasiva o para diagnosticar el estado de inmunidad; vase la Directiva 2001/82/EC, modificada por la Directiva 2004/28/EC. Sin embargo, en este captulo el trmino vacuna incluir todos los productos diseados para estimular la inmunizacin activa de los animales contra las enfermedades, con independencia del tipo de microorganismo o toxina microbiana que contengan o de los que estos puedan derivarse. Este uso es ms coherente con la nomenclatura internacional. En esta revisin no se

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utilizar vacuna con referencia a los productos biolgicos recomendados para la inmunizacin pasiva, inmunoestimulacin, inmunomodulacin, tratamiento de alergias o diagnstico.

TIPOS O FORMAS DE VACUNAS

Las vacunas se pueden preparar como productos vivos o inactivados (muertos). Algunas vacunas vivas se preparan a partir de los aislamientos de campo de baja virulencia, atenuados, de un agente causal de una enfermedad, que cuando se administran por una va no natural o bajo otras condiciones, en las que la exposicin a los microorganismos inmuniza en vez de causar la enfermedad, se ha descubierto que son inocuos y eficaces. Otras vacunas vivas se preparan a partir de los aislamientos de los agentes causales de enfermedades que han sido modificados mediante pases por animales de laboratorio, medios de cultivo, cultivos celulares o embriones de pollo, con la finalidad de seleccionar una variante de virulencia reducida. El desarrollo de las tcnicas de ADN recombinante (ADNr) ha proporcionado algunas oportunidades nicas para la produccin de vacunas. En la actualidad, las vacunas vivas modificadas se pueden producir de forma especfica mediante la eliminacin de los genes relacionados con la virulencia en un microorganismo. Otras vacunas se producen por la introduccin de genes que codifican antgenos inmunizantes especficos, en un microorganismo vector no virulento, a partir de un microorganismo causante de una enfermedad. Se estn desarrollando vacunas mediadas por cido nucleico que contienen ADN plsmido. Normalmente, el ADN se encuentra en forma de plsmido y codifica los antgenos inmunizantes a partir de los microorganismos que causan las enfermedades. Los productos inactivados pueden contener: 1) cultivos de microorganismos que han sido inactivados por medios qumicos u otros medios; 2) toxinas inactivadas; o 3) subunidades (partes antignicas de los microorganismos) que se han extrado de los cultivos o que se han producido mediante procedimientos de ADN.r Tanto las vacunas vivas como las inactivadas se pueden formular con adyuvantes diseados para aumentar su eficacia. Los adyuvantes tpicos son las emulsiones de aceite en agua (simples o dobles), hechas con aceite mineral o vegetal y un agente emulsionante. Tambin se utilizan otros adyuvantes como el gel de hidrxido de aluminio o la saponina. Adems de estos adyuvantes tradicionales, se estn elaborando vacunas que incluyen ingredientes adicionales que producen efectos inmunomodulatorios en los animales hospedadores y sirven para aumentar la eficacia del producto. Estos ingredientes pueden incluir componentes inmunognicos de los microorganismos, como las bacterias muertas, que estimulan la respuesta inmune a otras fracciones presentes en la vacuna, o las citoquinas, que se pueden utilizar para regular aspectos especficos del sistema inmune y estn incluidas en constructos de ADNr utilizados en los productos que se elaboran mediante la biotecnologa.

GARANTA DE CALIDAD
La produccin uniforme de vacunas de gran calidad, inocuas, potentes y eficaces requiere procedimientos de garanta de calidad para asegurar la uniformidad y la consistencia del proceso de produccin. Puesto que los procesos de produccin de las vacunas proporcionan una gran oportunidad para la variabilidad, se debe tener cuidado en controlar esta en la medida de lo posible, utilizando, preferiblemente, procedimientos validados, y proteger el producto de la contaminacin a lo largo de todas las etapas de la produccin. Deben garantizarse la calidad, inocuidad, potencia y eficacia de las vacunas mediante la consistencia durante el proceso de produccin. En cada etapa debe desarrollarse una calidad constante del producto (uniformidad entre lotes). El anlisis del producto final se utiliza como comprobacin para verificar que los controles en los procedimientos de produccin se han mantenido intactos, y que el producto fabricado rene la especificacin previamente acordada con la autoridad que otorga la licencia. Las autoridades reguladoras de los diferentes pases han elaborado planteamientos diferentes para asegurar la calidad de las vacunas. Aunque parecidos en su objetivo final, estos sistemas pueden variar en la importancia que se da al control del proceso de produccin (estndares del proceso) en comparacin con el control mediante el anlisis del producto final (estndares de eficacia). Los procedimientos de control seleccionados deben ser los que mejor se ajusten a las condiciones bajo las que se estn produciendo las vacunas y deben, en la medida de lo posible, cumplir con las prcticas de fabricacin correctas. Los estndares y procedimientos de control establecidos para un producto determinan el riesgo o la posibilidad de producir y poner en el mercado un producto intil, contaminado, peligroso o nocivo. El grado de riesgo aceptable puede depender de los beneficios que se obtengan teniendo un producto disponible que evite las muertes por enfermedad. De esta forma, los estndares pueden variar, de forma justificada, de un pas a otro, o de un producto a otro, dependiendo de las condiciones de la sanidad animal existentes en una determinada localidad. Sin embargo, las autoridades controladoras deben esforzarse por establecer las normas y los procedimientos de control que garanticen un producto acabado de la mejor calidad, inocuidad, potencia y eficacia posibles.

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El sistema de garanta de calidad ptimo deber abordar por igual los procedimientos de la produccin y el anlisis del producto final. Un sistema de seguridad absolutamente eficaz que no tenga el riesgo de elaborar un producto insatisfactorio, sera, probablemente, demasiado caro con relacin al coste de la produccin y del control. Las autoridades reguladoras y los fabricantes de vacunas deben seleccionar los procedimientos de control que puedan garantizar un nivel de riesgo bajo y aceptable con relacin a ese peligro. Tales procedimientos, sin embargo, no deben ser tan onerosos que impidan el desarrollo y la disponibilidad de los productos necesarios para proporcionar un cuidado mdico preventivo a un coste que sea aceptable para el consumidor.

INSTALACIONES DE PRODUCCIN
Las instalaciones que se usan para la produccin de las vacunas debern estar diseadas para proteger la pureza del producto durante todo el proceso de produccin y garantizar la salud del personal. Se deben construir de forma que: 1) puedan limpiarse fcil y totalmente; 2) proporcionen una separacin adecuada de los cubculos de elaboracin; 3) tengan ventilacin adecuada; 4) tengan abundante agua limpia fra y caliente, y un drenaje y fontanera eficaces; y 5) tengan vestidores y otras instalaciones para el personal, a las que se acceda sin pasar por las zonas de elaboracin del producto biolgico. Las instalaciones deben ser adecuadas para facilitar todas las funciones de produccin, tales como el almacenamiento de los inculos primarios, los ingredientes y otros materiales de produccin; la preparacin de los medios de cultivo y los cultivos celulares; la preparacin del material de vidrio y de produccin; la inoculacin; la incubacin; la recoleccin de los cultivos; el almacenamiento de los materiales en proceso; la inactivacin; la centrifugacin; la adicin del adyuvante y la formulacin del producto; el envasado, la desecacin, el sellado de recipientes, el etiquetado y el almacenamiento del producto final; la comprobacin del control de calidad de los materiales en proceso y del producto final; e investigacin y desarrollo. Por lo general, se requieren zonas separadas para actividades diferentes. Todas los cubculos y los sistemas de manipulacin de aire deben construirse de forma que se evite la contaminacin cruzada por otros productos y por las personas o el equipo. Los microorganismos virulentos o peligrosos se deben preparar y almacenar en habitaciones separadas del resto del establecimiento. En concreto, los microorganismos en estudio deben estar completamente separados de las cepas de las vacunas. Todo el equipo que entre en contacto con el producto debe esterilizarse mediante procedimientos validados. Las instalaciones de produccin tienen que disearse de tal forma que se evite la contaminacin del medio ambiente externo. Cualquier material utilizado durante la produccin tiene que ser transformado en material seguro antes de salir de la instalacin. Si se propagan microorganismos muy contagiosos, la salida del aire debe ser tratada para impedir la fuga de los agentes infecciosos. El personal debe seguir los protocolos de seguridad tales como la ducha, y evitar ponerse en contacto con animales sensibles despus de abandonar las instalaciones de produccin. Aunque la calidad y el diseo de las instalaciones de produccin pueden variar significativamente, deben cumplir siempre con los estndares que se consideran apropiados para las vacunas que se van a producir. Por ejemplo, los requisitos con respecto a las instalaciones para la produccin de vacunas de embriones de pollo administradas por va oral, intranasal o intraocular en pollos pueden no ser tan exigentes como los que se estipulan para la produccin de vacunas de cultivos celulares administradas de forma subcutnea o intramuscular.

PLAN DE LAS INSTALACIONES

Para cada vacuna producida en una instalacin debe haber un plan de produccin detallado que describa donde tendr lugar cada etapa del proceso de produccin. Este plan debe documentarse en un procedimiento operativo estndar detallado (POE) o por un plano general del edificio y la leyenda del plano. Cada habitacin del establecimiento debe identificarse de forma individualizada, y deben especificarse, para cada una, todas las funciones realizadas y los microorganismos implicados Tambin deben documentarse los procedimientos de desinfeccin, de comprobacin del equipo y otros procedimientos usados en el funcionamiento de las instalaciones para evitar la contaminacin o los errores durante la produccin. Este plan debe actualizarse cuando se aadan nuevos productos o microorganismos a la instalacin, o cuando se realicen cambios o mejoras en los procedimientos.

DOCUMENTACIN DEL PROCESO DE FABRICACIN

Tambin debe prepararse un perfil de produccin detallado, una serie de procedimientos operativos estndares, y otros documentos que describan el protocolo para la produccin y el control de cada producto fabricado en un

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establecimiento. Los criterios y estndares para los materiales de origen deben estar documentados de forma clara y precisa. La documentacin debe tambin abordar asuntos tales como el historial del origen, aislamiento y pases (subcultivos) de cada cepa; el origen y secuencia de los elementos del cido nucleico, o los pptidos incluidos en los productos derivados de la biotecnologa, incluyendo los plsmidos u otros vectores utilizados en la obtencin de los microorganismos genticamente modificados para ser usados como inculos primarios; los mtodos para la identificacin y determinacin de la virulencia y la pureza; el medio o el sistema de cultivo celular usado para los cultivos de siembra y de produccin, incluyendo los mtodos utilizados para demostrar que los medios estn libres de contaminacin; el origen de los ingredientes de procedencia animal; los mtodos de esterilizacin de medios; las condiciones de almacenamiento de lneas celulares y de cultivos de siembra; el tamao y los tipos de recipientes utilizados para el crecimiento de los cultivos; los mtodos para la preparacin de los cultivos de siembra y la inoculacin de cultivos de produccin; el tiempo y las condiciones de incubacin; las observaciones durante el crecimiento; los criterios y las especificaciones para la recoleccin exitosa del material; y las tcnicas de recoleccin. Tambin debe de haber documentacin sobre las medidas tomadas por la empresa con objeto de minimizar el riesgo de contaminacin de los ingredientes de origen animal por los agentes etiolgicos de las encefalopatas espongiformes transmisibles (EET; priones), y sobre los procedimientos para garantizar que el suero bovino est libre de pestivirus. Asimismo, la documentacin debe incluir: una descripcin de todas las pruebas realizadas para evaluar la pureza y la calidad del producto a lo largo del proceso de produccin; cada etapa de la formulacin del producto final; las pruebas utilizadas para la evaluacin de la calidad, inocuidad, potencia, y otros requisitos de cada lote y serie de productos acabados; las especificaciones para el acabado, incluyendo el empaquetado y etiquetado con las indicaciones completas y las recomendaciones de uso, y la fecha de caducidad establecida para el producto. Las directrices para la preparacin de dichos documentos con respecto a las vacunas veterinarias son publicadas por las autoridades controladoras competentes. Esta documentacin tiene por finalidad definir el producto y establecer sus especificaciones y estndares. Dicha documentacin deber servir, junto con los planes generales y las leyendas de los planes (plan de produccin y los POE), del mtodo uniforme y constante de elaboracin del producto que deber seguirse en la preparacin de cada lote/serie.

MANTENIMIENTO DE REGISTROS
El productor debe establecer un sistema de mantenimiento de registros detallado capaz de rastrear la ejecucin de las sucesivas etapas de la preparacin de cada producto biolgico. Los registros debern indicar la fecha en la que se han dado cada uno de los pasos cruciales, el nombre de la persona que llev a cabo la tarea, la identidad y la cantidad de los ingredientes aadidos o retirados en cada etapa, y cualquier ganancia o prdida de cantidad durante el curso de la preparacin. Se deben mantener registros de todas las pruebas realizadas a cada lote o serie. Todos los registros relacionados con un lote o serie de productos debern guardarse al menos durante dos aos, despus de la fecha de caducidad de la etiqueta; o conformes con los requisitos de la autoridad de control competente. Adems, deber mantenerse un registro de todas las etiquetas utilizadas en todos los productos, identificando en cada etiqueta el nombre, nmero de producto, nmero de licencia del producto, tamao del paquete, y nmero de identificacin de la etiqueta. Se debe dar cuenta de todas las etiquetas impresas. Se deben guardar los registros relacionados con los procedimientos de esterilizacin y pasteurizacin. Normalmente, estos se llevan a cabo por medio de dispositivos automticos de registro. El fabricante tambin debe conservar registros completos de todos los animales del establecimiento, incluyendo los datos sobre la salud del animal antes de su utilizacin en cualquier prueba, los resultados de las pruebas realizadas, el tratamiento administrado, el mantenimiento, la necropsia y la eliminacin.

INCULO PRIMARIO
El objetivo del ensayo del inculo primario es garantizar la inocuidad, calidad y eficacia de la vacuna. La inocuidad debe ensayarse en una fase temprana. Para cada microorganismo utilizado en la fabricacin de un producto, debe establecerse un inculo primario que sirva de fuente de siembra para la inoculacin de todos los cultivos de produccin. Los cultivos de trabajo y los de produccin se pueden preparar a partir del inculo primario haciendo subcultivos; los cultivos de produccin finales no deben tener ms de cinco pases (a veces diez) a partir del inculo primario. En cada caso, se debe determinar y disear el nmero de pases segn los datos. La utilizacin de un inculo primario y la limitacin del nmero de pases del microorganismo que se usa de siembra en la forma indicada, ayuda a mantener la uniformidad y la consistencia en la produccin. Se debe mantener un registro del inculo primario. Para los microorganismos modificados genticamente, debe identificarse la fuente del gen o genes para los antgenos inmunognicos y el microorganismo vector. Es ms, deben proporcionarse las secuencias de genes introducidas en el genoma del microorganismo del inculo durante la elaboracin del inculo modificado. El inculo primario debe componerse de un nico lote homogneo de inculo que se ha mezclado y envasado en recipientes como un solo lote/serie. El inculo primario se debe congelar o desecar y almacenar a bajas temperaturas tales como 40C o 70C, o bajo otras condiciones que se consideren ptimas para el mantenimiento de la viabilidad. Cada inculo primario se deber analizar para garantizar su identidad, inocuidad y eficacia. Por lo general, tambin se debern ensayar los inculos modificados para garantizar la estabilidad y la inocuidad de las secuencias de genes insertadas. Tambin se

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debe determinar la pureza mediante el correspondiente anlisis para garantizar que estn libres de bacterias, hongos, micoplasma y virus extraos.

STOCKS DE CLULAS PRIMARIAS

Cuando se utilicen cultivos celulares para preparar un producto, debe establecerse un stocks de clulas primarias (MCS) para cada tipo de clula que se utilice. Debe mantenerse un registro del origen del stocks de clulas primarias. En el Perfil de Produccin o en el POE, se deben determinar y especificar los nmeros ms altos y bajos de pases de clulas para cada producto. Algunas autoridades controladoras no permiten ms de 20 a 40 subcultivos. Cada MCS debe caracterizarse para garantizar su identidad, y su estabilidad gentica debe demostrarse al hacer subcultivos a partir del pase ms alto y ms bajo utilizado para la produccin. Hay que comprobar que es estable con un nivel bajo de de poliploides. Debe demostrarse la ausencia de oncogenicidad mediante estudios in-vivo en especies adecuadas utilizando el mayor nmero de pases de clulas que pueda utilizarse en la produccin. La pureza de los MCS debe establecerse mediante un anlisis para asegurar que est libre de bacterias, hongos, micoplasma y virus extraos.

Clulas primarias

Las clulas primarias se definen como un conjunto de clulas originales obtenidas de tejido normal, que incluye hasta el dcimo subcultivo, utilizadas en la produccin de productos biolgicos. En el caso de productos para uso avcola, estas clulas se obtienen, normalmente, a partir de huevos embrionados de pollo libres de patgenos, que tienen su origen en una parvada sin vacunar, sujeta a un control microbiolgico minucioso. Otras clulas primarias se derivan de los tejidos normales de animales sanos y se analizan con relacin a la contaminacin por una variedad de microorganismos tan amplia como sea pertinente, incluyendo bacterias, hongos, micoplasmas, y agentes citopticos y/o inductores de hemoadsorcin y otros virus extraos. El uso de clulas primarias conlleva un mayor riesgo inherente de introducir agentes extraos, en comparacin con el uso de las lneas celulares y debera evitarse cuando existan mtodos alternativos de produccin de vacunas eficaces. Adems, algunas autoridades controladoras solo permiten el uso de clulas primarias en casos excepcionales.

Huevos embrionados

Los huevos embrionados se utilizan con frecuencia en la produccin de productos biolgicos. En casi todos los casos, deben derivarse de parvadas de pollos libres de patgenos especficos, que hayan sido controladas de forma exhaustiva con relacin a los agentes infecciosos y que no hayan sido vacunadas. La va de inoculacin del huevo y la eleccin del material del huevo que se va a recolectar dependen del microorganismo concreto que se est propagado.

INGREDIENTES
Las especificaciones y el origen de todos los ingredientes de los productos deben estar definidos en el perfil de produccin, en el POE, y en otros documentos apropiados. El perfil de produccin debe ser aprobado por una agencia nacional expendedora de licencias. Todos los ingredientes de origen animal que no estn sujetos a un procedimiento de esterilizacin validado se deben analizar para garantizar que estn libres de bacterias, hongos, micoplasma y virus extraos. Se debe conocer el pas de origen. La empresa adoptar medidas para minimizar el riesgo de contaminacin de ingredientes de origen animal por el agente de la TSE (prin). Algunas autoridades controladoras desaconsejan el uso de conservantes o (ms importante) el uso de antibiticos como medio de controlar la contaminacin accidental durante la produccin, y prefieren el uso de tcnicas aspticas estrictas para asegurar la pureza. Sin embargo, a veces, permiten el uso de conservantes en recipientes multidosis para proteger el producto durante el uso. Normalmente, estas autoridades controladoras limitan cualquier adicin de antibiticos al lquido del cultivo celular y a otros medios, a los inculos de huevos, y al material recogido de piel o posiblemente de otros tejidos, durante la elaboracin del producto. Normalmente, no permiten el uso de ms de tres antibiticos en el mismo producto. Algunas autoridades controladoras tambin prohben el uso de penicilina o estreptomicina en vacunas administradas mediante aerosol o de forma parenteral. Si los antibiticos utilizados no estn recomendados para el uso en las especies a las que se destinan, deber demostrarse que aqullos no tienen efectos dainos en los animales vacunados y que no tienen repercusin en la contaminacin de alimentos derivados de los animales vacunados. Debe demostrarse y documentarse la inocuidad intrnseca de las vacunas al inicio de la fase de elaboracin como parte del expediente de autorizacin. Los estudios sobre la inocuidad de todos los productos durante el proceso de elaboracin y de autorizacin deben incluir la inocuidad de una dosis individual, de una sobredosis y de una secuencia de dosis. Se pueden obtener otros datos adicionales aumentando el nmero de pruebas de virulencia y evaluando el riego para el medio ambiente y los animales que estn en contacto, tal como se argumenta ms adelante. Se debe demostrar la inocuidad para cada especie a la que se destina el producto.

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Como norma general, son necesarios los estudios de sobredosis con todas las vacunas: 10 para las vacunas vivas y 2 para las inactivadas (si eso no es factible, se puede conseguir una indicacin de inocuidad a partir de los resultados de las pruebas de potencia). Para los virus inactivados o los productos bacteriolgicos, en los casos en que se utilicen animales hospedadores para las pruebas de potencia, la inocuidad puede determinarse por la medicin de las respuestas locales y sistmicas despus de la vacunacin y antes de la inyeccin de recuerdo en las pruebas de potencia. Pueden obtenerse pruebas adicionales de inocuidad a partir de las pruebas de inocuidad de campo (que se discutirn ms adelante). Se deben evaluar las vacunas obtenidas mediante biotecnologa, tal como se argumenta ms adelante a propsito de la clasificacin de las vacunas obtenidas por biotecnologa y la aprobacin de las vacunas de rARN vivas.

PRUEBAS SOBRE EL INCREMENTO DE LA VIRULENCIA

Con las vacunas vivas existe la preocupacin de que el microorganismo pueda ser excretado por el hospedador y transmitirse a los animales en contacto con l, causando enfermedades, si el microorganismo conserva una virulencia residual o revierte a su virulencia inicial. Por lo tanto, la reversin a la virulencia debe examinarse en todas las vacunas vivas mediante estudios en los pases. En principio, los microorganismos vacunales se propagan in vivo por inoculacin de un grupo de animales a los que va destinado con el inculo primario. Esta inoculacin utiliza la va natural de la infeccin para ese microorganismo, que suele desembocar en la infeccin y la reversin y, si es posible, representa una va recomendable para la administracin de la vacuna elaborada a partir de ese inculo primario. El microorganismo vacunal se recupera a partir de los tejidos o excreciones y se utiliza directamente para inocular a un nuevo grupo de animales, y as sucesivamente. Despus de no menos de cuatro pases, i.e. utilizando un total de cinco grupos de animales, (ms si se trata de productos avcolas), el aislamiento debe completarse utilizando los mismos procedimientos que para caracterizar el inculo primario. Suele variar la opinin de las autoridades reguladoras sobre la cuestin de si es o no aceptable la propagacin in vitro entre pases de microorganismos que de otra forma no podran someterse a cinco pases debido a su grado de atenuacin. El microorganismo vacunal debe conservar un nivel aceptable de atenuacin tras la propagacin de esta forma.

EVALUACIN DEL RIESGO PARA EL MEDIO AMBIENTE

Debe estimarse la capacidad de cada vacuna viva para diseminarse, para propagarse, para entrar en contacto con animales objetivo de vacunacin y los que no lo son, y para persistir en el medio ambiente, con el fin de facilitar informacin para evaluar el riesgo que tiene la vacuna para el medio ambiente, teniendo en cuenta la Salud pblica. En algunos casos esto se puede llevar a cabo junto con los ensayos de reversin a la virulencia. Estas y otras consideraciones son especialmente importantes en el caso de los productos basados en la biotecnologa o en tcnicas a ADN recombinante; en las secciones finales del presente captulo se proporciona ms informacin sobre dichos productos.

PRUEBAS DE EFICACIA
La eficacia de las vacunas veterinarias deber demostrarse mediante estudios estadsticos vlidos de la vacunacin en prueba en el animal hospedador utilizando los animales ms sensibles, normalmente los ms jvenes, para los que ha de recomendarse el producto. En cada especie animal, los datos deben apoyar la eficacia de la vacuna en cada rgimen de vacunacin que se describe en la etiqueta de recomendaciones del producto, incluyendo los estudios sobre el inicio de la proteccin cuando en la etiqueta del producto se haga referencia a dicho inicio y a la duracin de la inmunidad. Las pruebas se realizarn bajo condiciones controladas, comenzando, siempre que sea posible, con los animales seronegativos. En lugares en los que se disponga de las pruebas de potencia validadas, pueden ser innecesarios los estudios de la vacunacin que se prueba en las especies a las que va destinada, si se dispone de los resultados de prediccin de las pruebas serolgicas. En la medida de lo posible, debe fomentarse la aplicacin de procedimientos para reemplazar, reducir y refinar los ensayos con animales (la regla de las tres R). Los estudios de eficacia deben realizarse con el producto final de la vacuna, elaborada a partir del inculo primario con el nmero de pases ms alto permitido en el perfil de produccin, o en otra documentacin del proceso de fabricacin. En dicha documentacin, se habr especificado la cantidad mnima de antgeno por dosis que debe haber en el producto final durante todo el tiempo de validez autorizado. Donde se permita un rango de niveles de antgeno por dosis, el nivel de antgeno por dosis en la vacuna ensayada para averiguar su eficacia debe estar en esta cantidad mnima o por debajo. El mtodo de estudio exacto y los criterios para determinar la proteccin varan con el agente inmunizante y deben estandarizarse siempre que sea posible.

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Los estudios de campo sobre la eficacia se pueden utilizar para confirmar los resultados de los estudios de laboratorio o para determinar la eficacia cuando no sean posibles los estudios significativos de la vacunacin en la prueba. Sin embargo, normalmente, es ms difcil obtener datos estadsticos significativos para demostrar la eficacia bajo las condiciones de campo. Los protocolos para los estudios de campo son ms complejos, y se debe poner cuidado en establecer los controles adecuados con el fin de garantizar la validez de los datos. Incluso cuando se disean adecuadamente, los estudios de la eficacia de campo pueden no resultar concluyentes debido a condiciones externas incontrolables. Algunos problemas implican: niveles de desafo variables, una incidencia baja de la enfermedad en los controles sin vacunar y la exposicin a otros microorganismos causantes de enfermedades similares. Por lo tanto, para establecer la eficacia de algunos productos, pueden necesitarse los datos de la eficacia de los estudios de campo y de los de laboratorio, al igual que los experimentos de campo que se realicen con posterioridad en relacin con la vigilancia de la vacuna.

PRUEBAS DE INTERFERENCIA
Para los productos con ms de dos componentes antignicos, las pruebas deben confirmar que no hay interferencia entre los componentes individuales, es decir, que un componente no cause una disminucin en la respuesta inmunolgica protectora de otro componente. La comprobacin de la interferencia debe realizarse para cada combinacin de productos antes de su aprobacin. Se puede producir tambin una prdida de potencia cuando el agente residual de la inactivacin de un producto lquido inerte, utilizado como diluyente para una fraccin viva disecada, reduce la viabilidad de los microorganismos vivos debido a la actividad viricida y bactericida. Por lo tanto, en cada lote/serie de vacuna inactivada lquida que vaya a utilizarse como diluyente para vacunas vivas debe comprobarse su actividad viricida y bactericida antes de su puesta en el mercado. Tambin hay que prestar atencin a la posible interferencia entre dos vacunas diferentes del mismo fabricante, que se recomienda que sean suministradas al mismo animal en un perodo de dos semanas.

CONSISTENCIA EN LA PRODUCCIN
Antes de la aprobacin de cualquier producto nuevo, cada establecimiento deber producir en sus instalaciones tres lotes/series de producto completo con la finalidad de evaluar la consistencia en la produccin. Estos lotes/series debern prepararse segn los procedimientos descritos en el perfil de produccin y en los planos generales y leyendas, en los procedimientos operativos estandarizados y en otra documentacin del proceso de fabricacin y debern ser tpicos de la produccin. Algunas autoridades exigen que el tamao de cada uno de los tres lotes debe ser, al menos, un tercio del tamao medio del lote que se producir una vez que el producto est en produccin. El fabricante debe comprobar la calidad, inocuidad y potencia de cada uno de estos tres lotes/series , conforme se estipula en el perfil de la produccin o en otra documentacin del proceso de fabricacin. Se pueden utilizar los requisitos normalizados aplicables y los procedimientos de ensayo, por ejemplo, los descritos en el CFR (Cdigo federal de regulaciones) Ttulo 9 parte 113, en el anexo a la Directiva 2001/82/CEE (revisada) de la Unin Europea, en la Farmacopea europea, o como se describe en este Manual. Antes de la aprobacin de la fabricacin del producto en las instalaciones y de la aprobacin para su comercializacin, los tres lotes/series deben mostrar resultados satisfactorios en los ensayos. Todos los lotes/series sucesivos deben proporcionar resultados.

PRUEBAS DE ESTABILIDAD
Para establecer la validez de la fecha de caducidad que aparece en el paquete del producto, son necesarios los estudios de estabilidad (basados en una prueba aceptable de potencia). Algunas autoridades permiten el uso de pruebas rpidas de estabilidad para determinar una fecha provisional de caducidad de los productos, por ejemplo, incubndolos a 37C durante 1 semana por cada ao de validez. Dichas estimaciones deben confirmarse en tres lotes/series diferentes al menos, mediante pruebas de potencia peridicas en tiempo real, durante el perodo de tiempo indicado por la fecha de caducidad, y entre 3 y 6 meses despus. Para los productos que contengan microorganismos viables, las pruebas debern hacerse en la fecha de aprobacin de la comercializacin y en la fecha de caducidad aproximada, hasta que se fije un valor estadsticamente vlido. Para los productos con microorganismos no viables, cada lote/serie que se presente para su autorizacin se probar en la fecha de aprobacin de comercializacin, y en/despus de la fecha de caducidad exigida. Si al final del perodo establecido (perodo de validez), se prueba el producto y se encuentra que an est por encima de la calidad de aprobacin, se puede considerar la ampliacin del perodo de validez indicado, mediante la solicitud a

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la autoridad controladora. El anlisis de la estabilidad, tambin proporciona la oportunidad para comprobar la humedad residual y otros parmetros importantes, tales como la estabilidad de las emulsiones adyuvantes.

DISTRIBUCIN DE LOTES/SERIES
Antes de la aprobacin, los fabricantes deben comprobar la pureza, inocuidad y potencia de cada lote/serie, as como realizar cualquier otra prueba de las descritas en el Esquema de Produccin de la empresa o en cualquier otro documento relativo al proceso de fabricacin del producto. En los pases con programas reguladores nacionales que incluyen pruebas de comprobacin del producto final por las autoridades a cargo del control oficial, las muestras de cada lote/serie tambin deben entregarse a los laboratorios del gobierno por las autoridades pertinentes para ser sometidas a pruebas de comprobacin. Si los resultados de las pruebas realizadas por el fabricante o por las autoridades pertinentes no son satisfactorios, no deben comercializarse los lotes/series subsiguientes. En tales casos, los lotes/series subsiguientes del producto deben tener prioridad para ser sometidos a pruebas de comprobacin por las autoridades competentes.

1.

Prueba pureza del lote/serie

La pureza se determina mediante el anlisis de una variedad de contaminantes. Las pruebas para detectar los contaminantes se realizan en los inculos primarios, en las clulas primarias, en los bancos de MCS, en los ingredientes de origen animal si no se someten a esterilizacin (por ejemplo, suero fetal bovino, albmina bovina o tripsina), y en cada lote/serie del producto final antes de su aprobacin. En el CFR Ttulo 9 parte 113, en la Directiva 2001/82/EC (revisada) de la Unin Europea, en la Farmacopea europea o en este Manual se han publicado los procedimientos de las pruebas de pureza para la deteccin de virus, bacterias, micoplasma y hongos extraos, incluyendo, por ejemplo, Salmonella, Brucella, los agentes clamidiales, los virus hemoaglutinantes, la leucosis linfoide aviar, los patgenos detectados mediante pruebas de inoculacin en embriones de pollo, la coriomeningitis linfoctica, los agentes citopticos y hemoadsorbentes, y los patgenos detectados mediante enzimoinmunoensayo, la reaccin en cadena de la polimerasa o la tcnica de los anticuerpos fluorescentes. Debera prestarse mucha atencin, y acompaar con la documentacin pertinente, a los procedimientos utilizados para asegurarse de que el suero fetal bovino y otros ingredientes de origen bovino estn libres de pestivirus. Las pruebas que se van a utilizar para asegurar la pureza varan segn la naturaleza del producto y deben especificarse en el perfil de produccin o en otra documentacin del proceso de fabricacin. Puesto que no se han desarrollado pruebas para la deteccin del agente de la encefalopata espongiforme bovina en los ingredientes de origen animal, los fabricantes de vacunas deberan documentar en el perfil de produccin o SOPs las medidas tomadas para minimizar el riesgo de dicha contaminacin en los ingredientes de origen animal. Eso se basa en tres principios: primero, verificacin de que todos los ingredientes de origen animal del establecimiento de produccin provienen de pases de los que se sabe que tienen el ms bajo riesgo posible de que se presente la encefalopata espongiforme bovina; segundo, que se sabe que los tejidos u otras sustancias usadas tienen un riesgo bajo o nulo de contener agentes de la encefalopata espongiforme bovina; que, en los lugares en que proceda, los procedimientos aplicados al material han sido validados para la inactivacin del agente de la encefalopata espongiforme bovina. En los mtodos de produccin deben documentarse las medidas tomadas para prevenir la contaminacin cruzada de materiales de bajo riesgo por materiales de alto riesgo durante la fabricacin.

2.

Prueba de inocuidad de los lotes/series

Las pruebas de inocuidad son necesarias para la puesta en circulacin de cada lote/serie y las tpicas pruebas se describen en el CFR Ttulo 9 parte 113, en la Farmacopea europea, en este Manual y en otros sitios. Los procedimientos estandarizados se aplican a las pruebas de inocuidad con ratones, cobayas, gatos, perros, caballos, cerdos y ovejas y, por lo general, se realizan utilizando menos animales que en las pruebas de inocuidad requeridas para la autorizacin. Los lotes/series se consideran satisfactorios si las reacciones locales y sistmicas a la vacuna son conformes con los descritos en el expediente del registro y la literatura sobre el producto. Algunas autoridades no permiten las pruebas de inocuidad en animales de laboratorio, exigiendo una prueba con una las especies a las que ser destinado ese producto.

3.

Prueba de potencia de los lotes/series

Las pruebas de potencia, exigidas para cada lote/serie antes de su aprobacin, se disean para que guarden relacin con los estudios de eficacia de la vacunacin ensayada en el animal hospedador. Para los productos vricos o bacterianos inactivados, se pueden realizar pruebas de potencia en el laboratorio o en animales hospedadores, o por mtodos cuantitativos in vitro que se hayan validado de forma fiable para establecer una correlacin entre la cuantificacin in vitro del antgeno o antgenos importantes con la eficacia in vivo. Normalmente, la potencia de las vacunas vivas se estima mediante recuentos bacterianos o titulacin de virus.

Manual de la OIE sobre animales terrestres 2008

Captulo 1.1.8. Principios de produccin de vacunas veterinarias

Tambin se deben ensayar el ADN recombinante o las vacunas basadas en la biotecnologa. Los microorganismos vivos modificados genticamente pueden cuantificarse como cualquier otra vacuna viva mediante titulacin, y los productos mencionados de tecnologa recombinante se cuantifican mediante pruebas, que pueden resultar ms fciles de realizar en comparacin con las pruebas de los antgenos desarrollados de forma natural debido a la purificacin del producto deseado durante el proceso. Cuando se ensaya una vacuna bacteriana viva para su aprobacin con vistas a su comercializacin, el recuento de bacterias debe ser bastante mayor que el recuento que se demuestra que es realmente protector en la prueba de inmunogenicidad (eficacia) del inculo primario, con el fin de garantizar que, en cualquier momento antes de la fecha de caducidad, el recuento ser, al menos, igual al manejado en la prueba de inmunogenicidad. Cuando se comprueba una vacuna vrica viva para su aprobacin, la titulacin del virus tiene que ser, como norma general, bastante mayor que la que se demuestra que es protectora en la prueba de inmunogenicidad del inculo primario para garantizar que, en cualquier momento antes de la fecha de caducidad, el ttulo ser, al menos, igual al establecido en la prueba de inmunogenicidad. Algunas autoridades controladoras especifican que se hagan recuentos bacterianos o vricos mayores que los referidos anteriormente. Es evidente que el ttulo adecuado para la aprobacin depende, en primer lugar, de la potencia requerida y, en segundo lugar, de la velocidad de desaparicin de las bacterias o los virus en la vacuna, como se indica mediante las pruebas de estabilidad. Las autoridades competentes han elaborado y publicado los requisitos estandarizados para las pruebas de potencia de diversas vacunas. Estas pruebas se pueden encontrar en el CFR Ttulo 9 parte 113, en la Farmacopea europea y en este Manual.

OTRAS PRUEBAS
Dependiendo de la forma en la que se fabrique la vacuna, se puede sugerir la realizacin de ciertas pruebas que debern especificarse como pertinentes en el perfil de produccin o en otra documentacin del proceso de fabricacin. Estas pruebas pueden relacionarse con el nivel de humedad que hay en los productos desecados, el nivel residual de inactivacin de los productos muertos, la inactivacin completa de los productos muertos, el pH, el nivel de conservantes y antibiticos permitido, la estabilidad fsica de los adyuvantes, la retencin del vaco en los productos desecados y un examen fsico general de la vacuna final. Las pruebas para estos objetivos se pueden tambin encontrar en el CFR Ttulo 9 parte 113, en la Directiva 2001/82/EC (revisada), de la Unin Europea, en la Farmacopea europea o en este Manual.

MUESTREO
Las muestras deben seleccionarse a partir de cada lote/serie del producto. Quien lleve a cabo la seleccin elegir envases finales representativos de cada lote/serie y los almacenar a la temperatura recomendada en la etiqueta a tal efecto. El fabricante guardar estas muestras de reserva a la temperatura de almacenamiento recomendada durante un mnimo de 6 meses despus de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta, de forma que estn disponibles para facilitar la evaluacin de la causa de cualquier problema de campo que se presente por el uso de la vacuna. Las muestras deberan guardarse en una zona de almacenaje segura.

ETIQUETADO
Los estndares para el etiquetado de los productos variarn de un pas a otro; sin embargo, las indicaciones de la etiqueta y todas las afirmaciones que se hacen en esta debern estar respaldadas por datos relevantes que hayan sido revisados y aprobados por las autoridades competentes. Se recomienda que todas las etiquetas para las vacunas veterinarias contengan la siguiente informacin, aunque en el caso de los envases muy pequeos, sus etiquetas remitan a la etiqueta del envase o a un prospecto adjunto para la informacin menos importante: 1. 2. 3. 4. 5. Denominacin exacta del producto, con letras visibles y con igual nfasis en cada letra. Nombre y direccin del fabricante (y tambin del importador en el caso de los productos importados). Temperatura de almacenamiento recomendada. Una declaracin de que el producto es para uso exclusivo veterinario (o animal). Instrucciones de uso completas, incluyendo todas las advertencias requeridas. En el caso de los animales de abasto, una declaracin indicando que los animales no debern ser vacunados dentro de un nmero especfico de das antes del sacrificio. Esto depender de las vacunas (por ejemplo, el tipo de adyuvante) y no se requiere para todos los productos. Fecha de caducidad.

6.

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Captulo 1.1.8. Principios de produccin de vacunas veterinarias

7. 8. 9.

Nmero de lote/serie por el que se identifica el producto en el registro de fabricacin del productor. Nmero de autorizacin del producto. En algunos pases se sustituye por el nmero de licencia del establecimiento o del fabricante. Cantidad recuperable y nmero de dosis.

10. Declaracin de que el contenido total de un vial multidosis se usar cuando se abra este por primera vez (o con un tiempo de almacenamiento temporal adecuado para ciertos productos, cuando est respaldado por los datos) y que las porciones no utilizadas debern eliminarse de forma adecuada. 11. Una advertencia de inocuidad para el operador, si se considera oportuno, en caso, por ejemplo, de una auto-inyeccin accidental con la emulsin de aceite de una vacuna. 12. Cuando se permite aadir un antibitico a una vacuna durante el proceso de produccin, en el cartn o embalaje utilizados debe figurar la expresin Contiene (nombre del antibitico) como conservante u otra similar. Si no se utiliza cartn, esa informacin debe aparecer en la etiqueta del recipiente final. Las etiquetas pueden incluir tambin otras declaraciones objetivas que no sean falsas o engaosas. Tambin deben indicar, siempre que sea procedente, las restricciones especiales con relacin al empleo o manejo del producto. Tambin se facilitar informacin similar en una hoja de datos del producto que se proporciona como un prospecto. Esta contendr tambin muchos ms detalles sobre el mtodo de empleo y las posibles reacciones adversas.

PRUEBAS DE CAMPO (INOCUIDAD Y EFICACIA)

Los estudios de campo estn diseados para demostrar la eficacia en las condiciones de trabajo, y para detectar reacciones inesperadas, incluida la mortalidad, que pueden no haber sido observadas durante el desarrollo del producto. En las condiciones de campo, hay muchas variables incontroladas que hacen difcil obtener buenos datos de eficacia, pero la demostracin de inocuidad es ms fiable. Las pruebas se deben hacer en el organismo hospedador y en diferentes zonas geogrficas, utilizando todos los productos biolgicos veterinarios administrados a los animales. Debe ensayarse en el campo su inocuidad y, si es posible, su eficacia con el nmero adecuado de animales susceptibles. Los animales en estudio deben representar todas las edades y las prcticas de cra para los que est indicado el producto. Deben incluirse controles sin vacunar. Se deben analizar uno o ms lotes de produccin. Se debe desarrollar un protocolo que indique los mtodos de observacin y de registro. Los establecimientos autorizados para producir productos biolgicos veterinarios deben estar sometidos a inspecciones minuciosas de todo el local por parte de las autoridades competentes nacionales que garanticen la conformidad con el perfil de produccin y los planos generales y las leyendas, los POE u otra documentacin del proceso de fabricacin. Estas inspecciones pueden incluir asuntos como las cualificaciones del personal; el mantenimiento de un registro; las condiciones de salubridad general y estndares de laboratorio; las actividades de investigacin sobre los productos que se estn desarrollando; los procedimientos de produccin; el funcionamiento de los esterilizadores, pasteurizadores, incubadoras y refrigeradores; el envasado; la desecacin; y los procedimientos de acabado; el cuidado y control de los animales; los procedimientos de anlisis; la distribucin y la comercializacin; y la destruccin del producto. Es deseable que tengan prcticas correctas de fabricacin (para la fabricacin) y prcticas correctas de laboratorio (para el anlisis de la garanta de calidad). (Vase el captulo 1.1.2 para las directrices). Los inspectores prepararn un informe detallado documentando los hallazgos de la inspeccin y planteando las medidas que el establecimiento debe adoptar para mejorar los procesos de produccin. El establecimiento debe recibir una copia del informe. Se deber realizar una inspeccin complementaria cuando sea necesario, con el fin de determinar si se han tomado las medidas apropiadas para corregir las deficiencias. Se necesita una evaluacin continuada para garantizar que las instalaciones de produccin continan operativas de una forma aceptable.

ACTUALIZACIN DEL PERFIL DE PRODUCCIN

Antes de cambiar los procedimientos de produccin, debe cambiarse el correspondiente perfil de produccin u otra documentacin del proceso de produccin. Los establecimientos debern tener procedimientos internos de revisin para evaluar todos los cambios en la produccin antes de que se inicien tales cambios. Los cambios debern ser tambin revisados y aprobados por las autoridades competentes antes de su ejecucin. En los casos en los que se altere una etapa significativa de la produccin, las revisiones pueden requerir datos

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Captulo 1.1.8. Principios de produccin de vacunas veterinarias

adicionales que respalden la pureza, inocuidad, potencia, y/o eficacia del producto. En los pases con programas reguladores que incluyen la comprobacin de los anlisis del producto final en los laboratorios nacionales, las revisiones debern implicar el anlisis del nuevo producto por parte de las autoridades competentes.

SEGUIMIENTO DE LA EFICACIA
Debe pedirse a los fabricantes que mantengan un sistema de notificacin de reacciones adversas y un mecanismo eficaz para la pronta retirada del producto, que se someter a la auditoria. En muchos pases el fabricante debe notificar inmediatamente todas las reacciones adversas a la autoridad reguladora, junto con la medida correctiva tomada. Una alternativa utilizada en muchos pases es que si en algn momento surgen indicaciones o interrogantes sobre la pureza, inocuidad, potencia o eficacia del producto, o parece que puede haber algn problema relativo a la preparacin, ensayo o distribucin del producto, el fabricante debe comunicar de inmediato a la autoridad reguladora tales circunstancias y las medidas que se han adoptado. Despus de la aprobacin de la comercializacin de un producto, las autoridades competentes deben hacer un seguimiento de su eficacia bajo las condiciones de campo. Las quejas del consumidor pueden servir como fuente de informacin; sin embargo, dicha informacin tiene que ser investigada para determinar si las observaciones de las que se informa se relacionan con el uso del producto. Se debe informar a los usuarios de las vacunas veterinarias de los procedimientos adecuados para hacer las reclamaciones. Las autoridades competentes deben informar al fabricante del producto de todas las reclamaciones recibidas. Deben confirmar tambin si han recibido otras reclamaciones relacionadas con dicho producto y, de ser as, si el fabricante ha tomado las mediadas oportunas. Si es necesario, los laboratorios de control pueden analizar muestras del lote/serie del producto implicado. Cuando la investigacin est completa, debe prepararse un informe final y debe enviarse un resumen de los hallazgos al reclamante y al fabricante. Cuando se determine que un producto est causando graves problemas, deben adoptarse medidas urgentes para retirar el producto del mercado y notificarlo a las autoridades de Sanidad animal.

CUMPLIMIENTO
Los programas nacionales establecidos para garantizar la calidad, la inocuidad, la potencia y la eficacia de las vacunas veterinarias deben tener la autoridad legal suficiente para garantizar el cumplimiento de las condiciones de registro del producto y de otros requisitos del programa. El objetivo debe ser conseguir un cumplimiento voluntario de los requisitos reguladores establecidos. Sin embargo, cuando aqullos se incumplen, las autoridades competentes deben tener la autoridad legal suficiente para proteger la Salud pblica y la Sanidad animal. Puede resultar inestimable para este propsito el que haya una autoridad para la retencin, incautacin y expropiacin de los productos que se consideren intiles, contaminados, peligrosos o dainos. Al amparo de dicha autoridad, el producto puede ser retenido por un tiempo, y si durante ese tiermpo no se logra el cumplimiento de los requisitos, las autoridades competentes pueden solicitar un mandato judicial o un auto de incautacin y expropiacin. Tambin tendr que haber una autoridad que pueda retirar o suspender la licencia del establecimiento y/o la licencia del producto y que pueda obtener un requerimiento judicial para detener la venta del producto. Tambin pueden ser necesarias las multas administrativas o el enjuiciamiento penal en caso de incumplimientos graves y deliberados.

AUTORIZACIN DE LOS PRODUCTOS OBTENIDOS MEDIANTE BIOTECNOLOGA

Los recientes avances en biotecnologa han hecho posible el desarrollo y la comercializacin de nuevos productos biolgicos con propiedades antignicas y diagnsticas. Muchos de tales productos han sido autorizados y aprobados, y muchos estn siendo elaborados. Los productos de la tecnologa del ADN recombinante no se diferencian bsicamente de los productos convencionales. Por lo tanto, las leyes y regulaciones existentes son aplicables en su totalidad a estos nuevos productos.

CLASIFICACIN DE LAS VACUNAS OBTENIDAS MEDIANTE BIOTECNOLOGA

Cada autoridad competente con capacidad para regular los microorganismos y los productos obtenidos por las tcnicas recombinantes debe garantizar que la Salud pblica y el medio ambiente estn protegidos ante

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Captulo 1.1.8. Principios de produccin de vacunas veterinarias

cualquier efecto potencialmente perjudicial. Con el propsito de evaluar las solicitudes de licencia, las vacunas veterinarias obtenidas mediante la tecnologa de ADNr pueden dividirse en tres grandes categoras. La divisin se basa en las propiedades biolgicas de los productos y en los problemas de seguridad que presentan. La Categora I est formada por los productos no viables o muertos que no representan un riesgo para el medio ambiente y no presentan problemas de seguridad nuevos o inusuales. Dichos productos incluyen microorganismos inactivados, ya sean completos o como subunidades, creados mediante la utilizacin de tcnicas de ADNr. Los productos de la Categora II contienen microorganismos vivos modificados mediante la insercin o eliminacin de uno o ms genes. Los genes aadidos pueden codificar antgenos marcadores, enzimas u otros subproductos bioqumicos. Los genes eliminados pueden codificar la virulencia, la oncogenicidad, los marcadores antignicos, las enzimas u otros subproductos bioqumicos. La solicitud de autorizacin debe incluir una caracterizacin de los segmentos de ADN aadidos o eliminados, as como una caracterizacin fenotpica del microorganismo alterado. Las modificaciones genticas no deben repercutir en un aumento de la virulencia, patogenicidad o supervivencia del microorganismo alterado en comparacin con la forma de tipo silvestre. Es importante que la modificacin gentica no produzca el deterioro de las caractersticas de inocuidad del microorganismo. Los productos de la Categora III hacen uso de vectores vivos para transportar los genes forneos, obtenidos por la tecnologa recombinante, que codifican antgenos inmunizantes. Los vectores vivos pueden llevar uno o ms genes forneos que se ha demostrado que son eficaces para la inmunizacin de animales hospedadores a los que van destinados. El uso de vacunas de ADN que contienen genes forneos, obtenidos por las tcnicas recombinantes, que codifican agentes inmunizantes (vacunas de ADN plasmdico) constituye un nuevo enfoque para el desarrollo de vacunas. La clasificacin adecuada de este tipo de producto de ADNr se establecer conforme se determinen las propiedades biolgicas y sus caractersticas inocuas. Estas nuevas vacunas pueden tener aplicacin en una variedad de situaciones mucho ms amplia que los productos convencionales. Las directrices para el desarrollo, produccin, caracterizacin, y control de estos nuevos productos todava son preliminares y estn sujetas a cambios a medida que se adquieren nuevos datos y conocimientos. La informacin relacionada con las ideas actuales sobre las directrices reguladoras se pueden encontrar en Internet en las siguientes direcciones: http://www.cba.unige.it/VL/bio-info.html; http://www.aphis.usda.gov/vs/cvb; http://www.orcbs.msu.edu/biological/biolsaf.htm; http://www.pestlaw.com/index.html; http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/iwp/000798en.pdf

AUTORIZACIN DE PRODUCTOS DE ADNr VIVOS

La aprobacin de microorganismos vivos de ADNr (Categoras II y III) para las pruebas de campo o para la distribucin general como un producto aprobado o autorizado puede tener un efecto importante en la calidad del medio ambiente humano. Antes de que se autorice la produccin, los fabricantes de la vacuna deben realizar una evaluacin de los riesgos para evaluar el impacto sobre el medio ambiente humano. En EE.UU., por ejemplo, se ha adoptado un procedimiento que podra utilizarse como un sistema modelo en otros pases. La Unin Europea ha adoptado un sistema similar. El procedimiento en cuestin se realiza de la siguiente forma: La evaluacin de riesgos que se lleve a cabo debe contener la siguiente informacin: el objetivo y la necesidad de la accin propuesta, las alternativas consideradas, una lista de las agencias gubernamentales, las organizaciones y personas consultadas, y las consecuencias para el medio ambiente afectado y para el medio ambiente potencial. Deben incluirse los siguientes temas: las caractersticas del microorganismo vacunal, los riesgos para la salud humana, los riesgos para la salud de los animales a los que va destinada y de los que no lo son, la persistencia en el medio ambiente y el aumento de la virulencia. Si la evaluacin de los riesgos por parte de las autoridades competentes demostrase que la referida liberacin al medio ambiente de la vacuna recombinante destinada a ensayos de campo o a su distribucin general, no tiene un impacto significativo sobre el medio ambiente, deber publicarse un anuncio y distribuirse al pblico dando a conocer wstas circunstancias y que la evaluacin de riesgos y los hallazgos estn a disposicin del pblico para su revisin y comentario. Si no se reciben comentarios de peso que refuten los hallazgos, las autoridades competentes pueden autorizar las pruebas de campo o conceder la licencia o la aprobacin para su distribucin general. La preparacin de una evaluacin de riesgos y los hallazgos hechos a partir de la misma pueden incluir tambin la organizacin de una o ms reuniones pblicas, si una accin propuesta tiene trascendencia ecolgica o pblica. Tales reuniones deben comunicarse a travs de un anuncio pblico. Se invitar a las personas interesadas junto con el fabricante del producto y el personal del gobierno para que hagan propuestas. Las transcripciones de dichas reuniones deben formar parte del archivo pblico.

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Captulo 1.1.8. Principios de produccin de vacunas veterinarias

Si en el desarrollo de una evaluacin de riesgos, las autoridades competentes llegan a la conclusin de que la accin propuesta puede tener un efecto importante en el medio ambiente humano, debe prepararse una Declaracin de Impacto Ambiental, DIA (Environmental Impact Statement, EIS). Dicha Declaracin ofrece un debate detallado e imparcial de los impactos medioambientales significativos e informa a las personas que toman las decisiones y al pblico de las alternativas razonables que evitaran o minimizaran los impactos adversos. (Los documentos medioambientales se consideran en el CFR Ttulo 40 parte 1508). Vanse tambin las Directivas de la Unin Europea 2001/18/EC y http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/iwp/000404en.pdf

LECTURAS ADICIONALES
Se sugieren los siguientes textos por contener directrices sobre distintos aspectos de la produccin de vacunas

A.

COUNCIL OF EUROPE (2005). European Pharmacopoeia, Fifth Edition. Editions of the Council of Europe, Strasbourg, France. ESPESETH D.A. (1993). Licensing Veterinary Biologics in the United States. The First Steps Towards an International Harmonization of Veterinary Biologicals; and Free circulation of vaccines within the EEC. Dev. Biol. Stand., 79, 1725. ESPESETH D.A. & GOODMAN J.B. (1993). Chapter 13. In: Licensing and Regulation in the USA. Vaccines for Veterinary Application. Butterworth Heinemann, London, UK, 321342. EUROPEAN COMMISSION (2006). The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Eudralex. Volumes 19. European Commission Enterprise and Industry DG; Directorate F Consumer goods. Latest versions only available at http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm. GAY C.G. & ROTH H.J. (1994). Confirming the safety characteristics of recombinant vectors used in veterinary medicine: a regulatory perspective. Recombinant vectors in vaccine development. Dev. Biol. Stand., 82, 93 105. ROTH H.J. & GAY C.G. (1996). Specific safety requirements for products derived from biotechnology. In: Veterinary Vaccinology, Pastoret P.-P., Blancou J., Vannier P. & Verschueren C., eds. Elseviers Science Publishers B.V. Amsterdam, The Netherlands. PASTORET P.P., BLANCOU J., VANNIER P. & VERSCHUEREN C., Science, Amsterdam, The Netherlands.
EDS

B.

C.

D.

E.

F.

G.

(1997). Veterinary Vaccinology. Elsevier

H.

UNITED STATES DEPARTMENT OF AGRICULTURE (USDA) (2000). Code of Federal Regulations, Title 9, Parts 1 199. US Government Printing Office, Washington DC, USA.
1 USDA-APHIS -VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1999). Categories of Inspection for Licensed Veterinary Biologics Establishments. Veterinary Services Memorandum No. 800.91. Center for th Veterinary Biologics, 510 S. 17 Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.

I.

J.

USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1999). Veterinary Biological Product Samples. Veterinary Services Memorandum No. 800.59. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17th Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA. USDA-APHIS- VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Guidelines for Submission of Materials in Support of Licensure. Veterinary Biologics Memorandum No. 800.84. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17th Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA. USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Veterinary Biologics General Licensing Considerations No. 800.200, Efficacy Studies. USDA-APHIS-Veterinary Biologics, 4700 River Road, Riverdale, Maryland 20737, USA. USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Veterinary Biologics General th Licensing Considerations No. 800.201, Back Passage Studies. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17 Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.
United States Department of Agriculture (USDA), Animal and Plant Health Inspection Services (APHIS). USDA-APHISCENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS HOME PAGE: http://www.aphis.usda.gov/vs/cvb/index.html

K.

L.

M.

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Captulo 1.1.8. Principios de produccin de vacunas veterinarias

N.

USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES (19641994). Standard Assay Methods, Series 100900. National Veterinary Services Laboratories, Ames, Iowa 50010, USA. USDA-APHIS- VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1984). Basic License Requirements th for Applicants. Veterinary Biologics Memorandum No. 800.50. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17 Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1988). Guidelines for the Preparation and Review of Labeling Materials. Veterinary Services Memorandum No. 800.54. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17th Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.

O.

P.

* * *

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Manual de la OIE sobre animales terrestres 2008

APPENDIX 1.1.8.1.

ANLISIS DEL RIESGO ASOCIADO A LOS PRODUCTOS BIOLGICOS DE USO VETERINARIO QUE NO SON VACUNAS

CONSIDERACIONES GENERALES
Todos los productos, incluyendo productos biolgicos de uso veterinario, derivados de animales tienen una cierta capacidad de transmitir enfermedades de los animales. El nivel de esta capacidad depende de la naturaleza inherente de los productos, su origen, el tratamiento que podra haber sido sometidos, y los fines para los que estn destinados. Productos Biolgicos para uso in vivo, en particular, tendrn la mayor probabilidad de exposicin a los animales y, como tal, los ms peligrosos. Los productos utilizados para fines in vitro pueden introducir enfermedades en las poblaciones de animales mediante el uso deliberado o inadvertido in vivo, la contaminacin de otros productos biolgicos, o la propagacin por otros medios. Incluso los productos para el diagnstico y la investigacin tienen el potencial de un contacto estrecho con los animales. Extico microorganismos, algunos de alta patogenicidad, que se pueden tener fines de investigacin y diagnstico en pases libres de la infeccin o las enfermedades que causan, podra contaminar otros productos biolgicos. Las Autoridades Veterinarias de los pases importadores debern poner a disposicin de las necesidades especficas de procedimiento para su aprobacin o concesin de licencias de productos biolgicos para uso veterinario. Pueden limitar la oferta a las instituciones registradas o en uso in vitro o con fines no-veterinaria cuando dicha garanta no se puede proporcionar.

* * *

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APPENDIX 1.1.8.2.

ANLISIS DEL RIESGO ASOCIADO A LAS VACUNAS VETERINARIAS

INTRODUCCIN
El anlisis del riesgo asociado a las vacunas veterinarias debe basarse en los principios de garanta de la calidad, que incluye el control de la calidad durante la produccin de las mismas. Las presentes recomendaciones tienen por principal objeto el riesgo asociado a la contaminacin de las vacunas por agentes infecciosos y en particular el riesgo de importacin de enfermedades exticas. El mayor riesgo de introduccin de una enfermedad en un pas lo constituyen las importaciones de animales vivos o productos de origen animal y raramente las vacunas de uso veterinario. Esas vacunas, no obstante, pueden ser contaminadas por agentes patgenos si los lotes de siembra, las cepas, los cultivos celulares, los animales o los ingredientes de origen animal utilizados en la produccin, como por ejemplo el suero de feto de ternero, estn contaminados o si se produce una contaminacin cruzada durante el proceso de produccin.

PRINCIPIOS
Los pases exportadores y los pases importadores deben adoptar un sistema de clasificacin de los riesgos asociados a las vacunas veterinarias que tenga en cuenta factores como, por ejemplo, los procedimientos de purificacin aplicados. Los pases exportadores y los pases importadores deben adoptar modelos de anlisis de riesgos para considerar asuntos y productos concretos. Dichos modelos deben comprender una evaluacin cientfica del riesgo y procedimientos formalizados para hacer recomendaciones en materia de gestin del riesgo y para informar sobre el riesgo. La reglamentacin de las vacunas veterinarias debe exigir la utilizacin de modelos cualitativos o cuantitativos. El anlisis del riesgo debe ser lo ms objetivo y transparente posible. Para evaluar el riesgo se utilizarn, siempre que sea oportuno, mtodos de anlisis por etapas y rboles de situaciones hipotticas, puesto que permiten identificar las etapas crticas de fabricacin y de utilizacin de los productos en que aparecen los riesgos y ayudan a caracterizarlos. Se puede llegar a las mismas conclusiones del anlisis del riesgo con mtodos distintos. En caso de diferencia de mtodos entre pases se aplicar, siempre que sea posible, el concepto de equivalencia y se validarn los mtodos para asegurarse que son de sensibilidad comparable.

PRCTICAS DE FABRICACIN
La fabricacin de vacunas veterinarias tiene caractersticas particulares que deben tomarse en consideracin al aplicar y evaluar el sistema de garanta de la calidad. Dado el nmero considerable de especies animales existentes y de agentes patgenos asociados a ellas, la variedad de productos fabricados es muy amplia, mientras que el volumen de fabricacin suele ser reducido; de ah que se trabaje generalmente por grupo de productos. Adems, debido a la naturaleza misma de la fabricacin (fases de cultivo, ausencia de esterilizacin final, etc.), los productos deben ser particularmente bien protegidos contra la contaminacin y la contaminacin cruzada. El medio ambiente tambin debe ser protegido, especialmente cuando la fabricacin requiere la utilizacin de agentes patgenos o de agentes biolgicos exticos, y el personal debe ser particularmente bien protegido cuando la fabricacin requiere la utilizacin de agentes biolgicos patgenos para las personas. Habida cuenta de todos estos factores y de la variabilidad inherente a los productos inmunolgicos, el sistema de garanta de la calidad desempea un papel sumamente importante. Es imprescindible que las vacunas sean fabricadas con arreglo a un sistema codificado y reconocido que comprenda especificaciones en cuanto al

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Captulo 1.1.8. Principios de produccin de vacunas veterinarias

material, los locales y la calificacin del personal, as como en cuanto a la garanta de la calidad y la periodicidad de las inspecciones. Debe instaurarse un sistema unnimemente aceptado de inspeccin de las instalaciones, llevada a cabo por inspectores cualificados y especializados, para garantizar la confianza.

INFORMACIN EXIGIDA AL SOLICITAR LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN EN EL PAS IMPORTADOR

El fabricante o la Autoridad Veterinaria del pas exportador debe comunicar al pas importador la farmacopea que utiliza. El pas importador necesita disponer de documentos sobre los mtodos de control de la calidad empleados y sobre el origen de cada lote de materia prima. Para facilitar el anlisis del riesgo se describirn detalladamente las principales etapas del proceso de fabricacin de las vacunas veterinarias. El anlisis del riesgo se concentrar en las partes de la solicitud de comercializacin relacionadas con la calidad y la inocuidad. Las pruebas de inocuidad en laboratorio debern aplicarse a las especies a la que se destina la vacuna y a las que no se destina, para obtener suficientes datos biolgicos. Todos los procedimientos de control utilizados debern corresponder al nivel cientfico alcanzado en el momento en que se emplearon y estar validados. La descripcin del mtodo de elaboracin del producto acabado debe comprender una caracterizacin de las sustancias necesarias para preparar los lotes de siembra de trabajo, la descripcin de los tratamientos aplicados a las materias primas para evitar cualquier contaminacin y una lista detallada de las etapas de la fabricacin en que se toman muestras para realizar pruebas de control del proceso de fabricacin. El anlisis del riesgo tendr en cuenta los resultados de los controles efectuados durante la produccin y del producto acabado, as como de su sensibilidad. Tambin tendr en cuenta todas y cada una de las etapas del procedimiento de control

CLASIFICACIN DE LAS VACUNAS VETERINARIAS

A efectos del anlisis del riesgo, los pases deben establecer un sistema de clasificacin de las vacunas veterinarias basado en diversos criterios como, por ejemplo, los agentes patgenos utilizados como principio activo, sus caractersticas y el riesgo que representan. Si se trata de vacunas que contienen vectores vivos, se debe evaluar la inocuidad del vector para las especies a las que se destina y a las que no se destina la vacuna, as como para las personas. Se debe vigilar atentamente cualquier modificacin eventual del tropismo de los tejidos o de la gama de organismos huspedes del recombinante.

VIGILANCIA DE LAS VACUNAS

Los pases exportadores y los pases importadores deben cerciorarse de que funcione un sistema seguro de vigilancia de las vacunas (control posterior a la autorizacin de comercializacin) que permita la identificacin precoz de cualquier problema grave que plantee la utilizacin de vacunas veterinarias. La vigilancia de las vacunas debe ser continua y estar incluida en todas las reglamentaciones de las vacunas veterinarias, en particular de las vacunas a base de vectores vivos.

INFORMACIN SOBRE EL RIESGO

El fabricante o la Autoridad Veterinaria del pas exportador facilitar datos fidedignos en apoyo de sus solicitudes de comercializacin en los pases importadores. Las Autoridades Veterinarias intercambiarn continuamente datos pertinentes sobre el anlisis del riesgo, los cambios de la situacin zoosanitaria y la vigilancia de las vacunas.

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Manual de la OIE sobre animales terrestres 2008

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