Actualización

Helicobacter pylori
y enfermedades relacionadas
PATOGENIA EPIDEMIOLOGÍA pág. 251 GASTRITIS Y ÚLCERA PÉPTICA pág. 262 ENF. NO DIGESTIVAS pág. 267

J. IGNASI ELIZALDE
Servicio de Gastroenterología.
Institut de Malalties Digestives i
Metabòliques. Hospital Clínic de
Patogenia de la infección
Barcelona. Barcelona. España.
por Helicobacter pylori
Helicobacter pylori es un germen con una ele- drían comportar diferencias en la motilidad3,
vada variabilidad genética1, lo que dificulta aunque no ha podido demostrase que esta va-
Puntos clave
que el análisis de un único gen o factor de pa- riabilidad posea relevancia clínica. La ureasa,
Helicobacter pylori
togenicidad pueda poseer un valor pronóstico localizada en el citosol y la membrana bacte-
cuenta con un amplio muy elevado. Además, la aparición de lesiones riana, permite a H. pylori generar amonio a
potencial para producir no depende sólo de las características del ger- partir de la urea, con lo que su entorno inme-
lesiones en el epitelio a men, sino que algunos marcadores de predis- diato se convierte en un medio relativamente
través de la amplificación posición genética del huésped tienen un papel alcalino. Se han descrito diversas variantes de
de la respuesta
inflamatoria, alteraciones
muy importante en ella2. En la génesis del los genes que la codifican4, aunque no pare-
en la secreción gástrica o daño epitelial se han involucrado factores cen afectar la virulencia del germen. La eleva-
producción directa de bacterianos que actuarían de manera directa, da actividad catalasa presente en todas las ce-
productos tóxicos. aunque cada vez existen más datos que con- pas de H. pylori le confiere protección frente a
ceden a la respuesta inflamatoria desencade- la acción de radicales libres de oxígeno gene-
La interleucina 8 tiene
un papel prominente
nada por el germen un papel preponderante rados por los neutrófilos. Únicamente una
en la repuesta inflamatoria en la inducción de las lesiones. Las alteracio- pequeña proporción de Helicobacter se adhiere
asociada a la colonización nes en la fisiología de la secreción ácida aso- a la superficie epitelial, mientras que la mayo-
por H. pylori. ciadas a la colonización por H. pylori también ría permanece en la capa de mucosidad. Las
contribuyen al desarrollo de lesiones de la moléculas bacterianas implicadas en la adhe-
Enzimas como la
ureasa, lipasas y
mucosa. sión son diversas y no todas bien conocidas,
proteasas, el aunque recientemente se ha caracterizado la
lipopolisacárido bacteriano adhesina (BabA) que interaccionaría con el
o diversas toxinas (CagA, Factores antígeno Lewisb5. Su participación podría
VacA, IceA, OipA) son los
factores de patogenicidad de patogenicidad contribuir a explicar la mayor prevalencia de
úlcera péptica en pacientes del grupo sanguí-
mejor caracterizados
de H. pylori.
y virulencia de neo 0 y no secretores, aunque datos recientes
Helicobacter pylori sugieren que el papel de esta molécula como
La infección por receptor de la adhesión bacteriana es
H. pylori ocasiona Entre los factores determinantes de la capaci- limitado6. Sin embargo, algunas cepas de H.
una pérdida del control
fisiológico de la secreción
dad de la bacteria para colonizar la mucosa pylori poseen la capacidad de secretar antíge-
ácida. gástrica y adaptarse al medio ácido destacan nos (Lewisx, Lewisy) similares a Lewisb, que
su motilidad, las actividades ureasa y catalasa, podrían estar implicados en la patogenia de la
y su capacidad de adhesión a las células epite- infección y desencadenar fenómenos autoin-
liales gástricas. La motilidad de H. pylori, munes. Entre las observaciones que ponen de
conferida por su forma espirilar y la presencia manifiesto la importancia patogenética de la
de flagelos en uno de sus polos, es un factor adhesión de Helicobacter destaca que la inten-
esencial y, así, las variantes no flageladas re- sidad de los fenómenos de adhesión de H. py-
sultan incapaces de colonizar la mucosa de lori al epitelio gástrico está relacionada con la
cerdos gnotobióticos. Se han descrito hasta gravedad de las lesiones histológicas. La
40 proteínas relacionadas con la regulación, la unión de la bacteria al epitelio comporta mo-
secreción y el ensamblaje de la estructura fla- dificaciones del citoesqueleto de la célula epi-
gelar, codificadas por los genes flbA, flgE, telial que conducen a la formación de pedes-
flgK, flgD, motA, motB o fliS. Además, varia- tales y fosforilación de tirosinas en proteínas
ciones alélicas en los genes que codifican las celulares adyacentes, de forma similar a lo que
subunidades de la flagelina (flaA y flaB) po- ocurre en la infección por E. coli enteropató-

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geno. Asimismo, induce la secreción por la de apoptosis en líneas celulares en cultivo a

célula epitelial de interleucina 8 (IL-8), cito- través de sus efectos sobre la mitocondria y la Lectura rápida
cina que tiene un papel prominente en la re- liberación de citocromo c, y se ha postulado
puesta inflamatoria asociada a la colonización un efecto ulcerogénico independiente media-
por H. pylori. do por receptores tipo tirosina-fosfatasa9.
Además de la capacidad de adhesión al epite- Además, VacA permite a H. pylori adaptarse
lio gástrico, también se han involucrado en la a su microambiente, puesto que aumenta la
patogenia de la lesión epitelial inducida por permeabilidad de las células del huésped a la Helicobacter pylori es un
germen con una elevada
H. pylori diversas enzimas (como la ureasa, las urea creando en ellas canales transmembrana variabilidad genética.
lipasas y las proteasas), el lipopolisacárido que permiten su disfusión pasiva. De esa for-
(LPS) bacteriano o diversas toxinas (CagA, ma, la presencia de la toxina aumenta la dis-
VacA), que constituyen los factores de pato- ponibilidad de urea, lo que probablemente La motilidad de H. pylori,
genicidad mejor caracterizados de esta bacte- contribuye a justificar la mayor capacidad que conferida por su forma
espirilar y la presencia de
ria. presentan las cepas VacA positivas para colo- flagelos en uno de sus
La ureasa, además de permitir la colonización nizar a sus huéspedes10. Además, VacA blo- polos, es un factor
bacteriana, contribuye de manera significativa quea vías de presentación antigénica11 e inhi- esencial para la
al daño tisular asociado a la infección a través be la activación linfocitaria12. colonización de la
de mecanismos directos e indirectos. Por una Junto a VacA, otro de los factores de patoge- mucosa.
parte, la reacción del amonio con agua pro- nicidad más estudiados de H. pylori es la pro-
duce hidróxidos de amonio que ejercen un teína CagA. Los estudios iniciales revelaron La ureasa permite a
efecto vacuolizante directo sobre las células que ésta estaba presente en prácticamente la H. pylori generar amonio a
epiteliales gástricas. Sin embargo, diversas totalidad de las cepas aisladas en pacientes partir de la urea, por lo
evidencias experimentales sugieren que los afectados de enfermedad ulcerosa, mientras que su entorno inmediato
se convierte en un medio
efectos nocivos más prominentes derivados que este porcentaje era muy inferior en indi- relativamente alcalino.
de la ureasa se producen a través de su capa- viduos con gastritis crónica. Este hallazgo,
cidad de estimular la respuesta inmune. La asociado a que la expresión de CagA coinci-
ureasa constituye el componente proteico día en la mayoría de casos con la existencia La intensidad de los
más abundante de H. pylori y posee una ele- de actividad vacuolizante (VacA), promovió fenómenos de adhesión
de H. pylori al epitelio
vada capacidad inmunógena; además, podría la clasificación de las cepas de H. pylori en gástrico está relacionada
actuar como quimiotáctico para leucocitos, y 2 tipos, I y II, en función de la presencia o con la gravedad de las
activar monocitos y neutrófilos y promover la ausencia de ambos factores de patogenicidad. lesiones histológicas.
formación y liberación de radicales libres de Además, la expresión de la citotoxina CagA
oxígeno que ayudarían a amplificar y perpe- se ha asociado con valores elevados de IL-8,
tuar la respuesta inflamatoria local7. La reac- citocina que tiene un papel fundamental en
ción entre el amonio y el ácido hipocloroso los fenómenos inflamatorios asociados a la
producido por los leucocitos activados da lu- infección por H. pylori. Sin embargo, estu-
gar a la formación de metabolitos como hi- dios efectuados con posterioridad han puesto
droxilamina o monocloramina que podrían, en entredicho el papel de CagA como factor
asimismo, contribuir al desarrollo de la lesión de patogenicidad; así, la producción de IL-8
celular producida por la infección. inducida por cepas cagA-, obtenidas por mu-
Uno de los factores de patogenicidad de H. tación, es similar a la desencadenada por co-
pylori mejor caracterizados es la citotoxina lonias no mutadas cagA+; por otro lado, algu-
vacuolizante VacA. A pesar de que no todas nos estudios clínicos no han observado
las cepas de H. pylori expresan actividad de diferencias en la prevalencia de infección por
esta toxina in vitro, el gen vacA está presente cepas de H. pylori CagA+ entre pacientes
en todas ellas. Se han descrito variantes aléli- afectados de gastritis crónica o úlcera pépti-
cas del gen vacA que afectan al péptido señal ca. Algunas de estas divergencias se han in-
(s1a, s1b y s2) y a la región central de la pro- tentado explicar estudiando la expresión de
teína (m1 y m2), que se correlacionan con la otros genes, como picA/picB ligados a cagA.
capacidad de producir citotoxina y enferme- En la actualidad se sabe que el gen cagA for-
dad ulcerosa. En un estudio efectuado en ma parte de un islote de patogenicidad que
biopsias gástricas humanas se ha demostrado contiene otros muchos genes (entre los que
que los fenómenos inflamatorios irían ligados se incluyen picA/picB), muchos de los cuales
a la región s del gen, mientras que la intensi- presentan homología con translocasas, per-
dad de la lesión epitelial dependería de la re- measas o proteínas flagelares de otros micro-
gión m8. Ese y otros estudios sugieren un organismos. La producción de IL-8 no de-
mayor riesgo de desarrollo de enfermedad ul- pende de cagA, aunque sí de varios segmentos
cerosa péptica en caso de infección por cepas codificantes de proteína del islote de patoge-
s1a de H. pylori. Además de su efecto vacuo- nicidad cag, en el que, además, existen se-
lizante, VacA es capaz de inducir fenómenos cuencias que probablemente están involucra-

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das en procesos de transposición que justifi- H. pylori produce muchos factores que pue-
Lectura rápida can la elevada variabilidad en el genoma de den activar a los neutrófilos e inducir su ad-
H. pylori. Esto hace que, a pesar de que la ex- hesión a las células endoteliales15. Extractos
presión de CagA pueda considerarse un mar- de H. pylori inducen la expresión de
cador de patogenicidad al revelar la existencia CD11b/CD18 en los neutrófilos y facilitan,
del islote de patogenicidad cag, los efectos así, la adhesión y posterior migración leuco-
biológicos con los que se ha correlacionado citaria por interacción de esta molécula con
Los efectos nocivos más pueden depender de otros genes no siempre ICAM-1. Además, a diferencia de lo que
prominentes derivados de coincidentes. ocurre con otras bacterias, la activación leu-
la ureasa se producen a
través de su capacidad de Recientemente se han caracterizado los efec- cocitaria inducida por extractos acuosos de
estimular la respuesta tos de CagA sobre fosfatasas implicadas en la H. pylori no induce la liberación de L-selecti-
inmune. regulación del ciclo celular. La proteína CagA na de la superficie leucocitaria, lo que crea las
presenta una elevada variabilidad en su se- condiciones favorables para que los neutrófi-
cuencia de aminoácidos e incluye diversas se- los mantengan de forma más prolongada las
VacA tiene un papel
prominente en la inducción cuencias susceptibles de fosforilación. En interacciones de rodamiento con la superficie
del daño epitelial causado función del estado de fosforilación de CagA, endotelial. Los fenómenos de rodamiento
por la infección. esta es, a su vez, capaz de inducir fosforilación leucocitario en la microcirculación gástrica
de diversas proteínas del huésped. In vitro, inducidos por la infección por H. pylori han
tras la fosforilación de tirosinas de CagA por sido caracterizados en un modelo animal, y
Se han descrito variantes
alélicas del gen vacA que miembros de la familia de las Src-cinasas, la se ha demostrado que esas interacciones ini-
afectan al péptido señal toxina actúa negativamente sobre la actividad ciales dependen de las moléculas L- y P-se-
(s1a, s1b y s2) y a la región de la fosfatasa SHP-2 e induce alteraciones lectina16.
central de la proteína (m1 y en la proliferación celular que podrían hallar- En todos los casos de infección por H. pylori
m2), que se correlacionan se implicadas en la carcinogénesis gástrica13. aparece un infiltrado inflamatorio crónico en
con la capacidad de
producir citotoxina y La importancia otorgada al gen iceA como el que se demuestra un marcado predominio
enfermedad ulcerosa. predictor de riesgo de lesiones ulcerosas ha de linfocitos T. En función del perfil de secre-
ido decreciendo paralelamente al interés cre- ción de citocinas, los linfocitos T-helper pue-
ciente hacia otros marcadores como oipA14, den clasificarse en 2 tipos: Th-1 y Th-2. Los
aunque su relevancia definitiva está lejos de linfocitos Th-1 producen IL-2 e IFN gam-
haber sido establecida. ma, por lo que favoren la respuesta inmunita-
ria celular, mientras que los linfocitos Th-2
secretan IL-4, IL-5 e IL-10, citocinas esen-
ciales para promover la respuesta humoral. A
Respuesta pesar de que los efectos de estas citocinas so-
bre las diversas subpoblaciones linfocitarias
inflamatoria frente a son complejos, las evidencias disponibles en la
Helicobacter pylori actualidad indican que la infección por H. py-
lori promueve una respuesta predominante-
La respuesta inicial a la infección por H. pylo- mente Th-117, y que esto probablemente con-
ri en el hombre, aunque ha sido escasamente tribuye a la persistencia de la infección a pesar
documentada, se asocia a un marcado com- de producirse una respuesta inflamatoria tan
ponente inflamatorio neutrofílico. Probable- intensa (fig. 2).
mente en su génesis intervienen tanto facto- La producción de óxido nítrico por parte de
res directamente producidos por el germen, las células inflamatorias también se ha invo-
como la HP-NAP (proteína soluble de H. lucrado en el daño tisular producido por la
pylori activadora de neutrófilos), como citoci- infección por H. pylori, tras haberse compro-
nas producidas en respuesta a la presencia de bado un incremento en la actividad NO sin-
la bacteria (fig. 1). En la actualidad se cree tasa inducible en la mucosa gástrica de pa-
que la adhesión de H. pylori a las células epi- cientes con gastritis crónica y úlcera
teliales gástricas supondría uno de los estí- duodenal18. Mientras estudios in vitro han
mulos iniciales más potentes para desencade- demostrado que extractos de H. pylori indu-
nar la respuesta inflamatoria. La activación cen la expresión de NO sintasa en líneas ce-
subsiguiente de la célula epitelial comporta la lulares macrofágicas, utilizando técnicas de
liberación de factores como el factor de ne- inmunohistoquímica se ha observado que el
crosis tumoral (TNF) alfa, el interferón origen de esta actividad en biopsias antrales
(IFN) e IL-1, IL-6 e IL-8, que actúan pro- de pacientes con gastritis crónica radica en
moviendo el reclutamiento y activación de las células mononucleares y neutrófilos. Ade-
leucocitos polimorfonucleares, linfocitos, cé- más de su participación en los fenómenos in-
lulas plasmáticas y macrófagos al lugar de la flamatorios, su asociación temporal y espacial
infección. con la formación de nitrotirosinas y fenóme-

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Ureasa
Proteasa Lectura rápida

Además, VacA bloquea

IL-8 vías de presentación
antigénica e inhibe la
activación linfocitaria.

HP-NAP El gen cagA forma parte

de un islote de
patogenicidad.

Figura 1. Los estímulos proinflamatorios iniciales mejor caracterizados durante la infección

Tras la fosforilación de
por Helicobacter pylori son la secreción de interleucina 8 (IL-8) por parte de las células epiteliales
tirosinas de CagA por
y la producción de HP-NAP (proteína activadora de neutrófilos). miembros de la familia de
las Src-cinasas, la toxina
actúa negativamente
sobre la actividad de la
fosfatasa SHP-2 e induce
alteraciones en la
proliferación celular.

La adhesión de H. pylori a
las células epiteliales
ROS gástricas supone uno de
HLA DR Heat shock los estímulos iniciales más
protein potentes para
desencadenar la
respuesta inflamatoria.

Th 1 IFN-γ TGF-β

Células B

Figura 2. La infección por Helicobacter pylori induce un aumento en la expresión de moléculas del
sistema mayor de compatibilidad de clase II, liberación de radicales de oxígeno y otros mediadores in-
munes que condicionan una respuesta linfocitaria predominantemente Th-1, caracterizada por la se-
creción de interferón (IFN) gamma y factor de crecimiento tumoral (TGF) beta.

nos de apoptosis sugieren un posible papel en de documentar en adultos, se produce una

la patogenia del adenocarcinoma gástrico. disminución de la secreción ácida. Esta hipo-
clorhidria probablemente se deba a la afecta-
ción predominante, durante la gastritis aguda,
Efectos de de las células parietales u oxínticas frente a las
células principales, ya que se asocia a hiper-
Helicobacter pylori pepsinogenemia I. En esta fase también suele
sobre la secreción detectarse un discreto aumento de la gastri-
nemia, aunque esto puede ser consecuencia
gástrica de los efectos derivados de la secreción de IL-
Las consecuencias de la infección por H. pylo- 8 o bien de la disminución de la secreción
ri sobre la secreción gástrica difieren en fun- ácida. Los efectos de la infección aguda sobre
ción de la fase en que ésta se encuentra (agu- la secreción ácida podrían estar mediados por
da frente a crónica), la intensidad de la la inhibición de AMP cíclico a través de una
colonización y el patrón de distribución de la proteína existente en extractos de H. pylori.
bacteria (gastritis antral, pangastritis) (fig. 3). También se ha postulado que una producción
Durante la fase aguda de la infección, difícil local intensa de leucotrienos en la fase aguda

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Helicobacter
Lectura rápida

Inflamación aguda

H. pylori produce muchos

factores que pueden activar
a los neutrófilos e inducir
su adhesión a las células Gastritis crónica de predominio antral Gastritis crónica difusa o fúndica
endoteliales.

La infección por H. pylori ↑ Ácido ↓ Ácido

promueve una respuesta
predominantemente Th-1
y esto contribuye,
probablemente, a su
Úlcera duodenal
persistencia.
Úlcera gástrica Cáncer gástrico

Las consecuencias de la
infección por H. pylori sobre Figura 3. Efectos de la infección por Helicobacter pylori sobre la secreción ácida gástrica.
la secreción gástrica
difieren en función de la
fase de ésta, la intensidad
de la colonización y el
patrón de distribución de la de la infección podría causar fenómenos de La infección por H. pylori también induce
bacteria. isquemia en la microcirculación gástrica con cambios en la secreción de pepsinógenos y
aumento de la retrodifusión de hidrogeniones mucosidad gástrica. Cuando existe una gas-
y lesión secundaria de las células epiteliales. tritis superficial se estimula la producción de
Durante la infección crónica Durante la infección crónica por H. pylori el pepsinógeno I por parte de las células princi-
por H. pylori el fenómeno
secretor más relevante es fenómeno más relevante es la disminución en pales, y aumenta la relación pepsinógeno
la disminución en la la síntesis de somatostatina antral, lo que ori- I/pepsinógeno II. Cuando existe gastritis
síntesis de somatostatina gina una incapacidad para inhibir la gastrina atrófica o atrofia gástrica, la producción de
antral, lo que origina una en presencia de iones de hidrógeno. También pepsinógeno I disminuye. En cuanto a la
incapacidad para inhibir disminuye la secreción de colecistocinina, por mucosidad gástrica, los pacientes infectados
la gastrina en presencia
de iones de hidrógeno. lo que se pierde su efecto competitivo sobre la por H. pylori presentan un capa de mucosi-
gastrina. La disminución de la síntesis de so- dad de menor grosor y con menor viscosidad,
matostatina se produce como consecuencia de lo que ocasiona una menor capacidad para
los fenómenos inflamatorios antrales media- frenar la retrodifusión de hidrogeniones.
dos por citocinas, por un efecto directo del Además, existe una evidente pérdida de la
amonio generado por la bacteria, y por el blo- hidrofobicidad de la capa de mucosidad aso-
queo de los receptores H3 de las celulas D ciada a la infección como consecuencia de la
por la N-metilhistamina liberada por H. pylo- secreción de fosfolipasas por parte de H. py-
ri19. Estos efectos comportan que los indivi- lori.
duos infectados por H. pylori presenten hiper- Todos estos datos ponen de relieve que los
gastrinemia basal estimulada por la comida, mecanismos a través de los cuales la infección
incluso en condiciones de acidificación antral. por H. pylori produce lesiones tisulares no es-
Así, la infección por H. pylori ocasiona una tán todavía completamente aclarados. Sin em-
pérdida del control fisiológico de la secreción bargo, los conocimientos actuales revelan que
ácida. La hipergastrinemia mantenida puede H. pylori cuenta con un amplio potencial para
ejercer efectos tróficos sobre las células parie- producir lesiones en el epitelio a través de
tales y contribuir a aumentar la hipersecre- ciertos mecanismos, como la amplificación de
ción ácida. Frente a esos efectos, apreciados la respuesta inflamatoria, alteraciones en la se-
sobre todo en pacientes con gastritis de pre- creción gástrica o producción directa de pro-
dominio antral, cuando los fenómenos infla- ductos tóxicos. La asociación de estos meca-
matorios se centran en el cuerpo o se extien- nismos con factores ambientales (dieta,
den a toda la superficie mucosa gástrica se tabaco) y genéticos del huésped probablemen-
observa una disminución de la gastrinemia y te es la que condiciona que la presencia de este
una reducción de la secreción ácida como germen en la mucosa gástrica determine el
consecuencia de la pérdida de masa celular desarrollo de una gastritis crónica, úlcera, lin-
parietal. foma o cáncer.

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Blaser y Atherton analizan las
relaciones que se establecen
entre H. pylori y su huésped
desde una perspectiva de
parasitismo-comensalismo a
partir de los efectos descritos de
los factores de patogenicidad de
la bacteria sobre parámetros de
proliferación celular, apoptosis,
diferenciación, secreción ácida o
activación de la respuesta
inmune. Una visión “ecológica”
de la infección de obligada
lectura.
■

19 GH CONTINUADA. NOVIEMBRE-DICIEMBRE 2004. VOL. 3 N.o 6 261