Leucemias Agudas y Crónicas

Caso Clínico
 Mujer de 31 años de edad
 Cuadro clínico de 2 meses de evolución caracterizado por:
o Fatiga, cefalea y escotomas
 Equimosis espontáneas en extremidades e incremento de sangrado menstrual
 Presenta pérdida de peso de 10 kg y esplenomegalia 3 cm por debajo del reborde costal

Los resultados de laboratorio son:

 Hemoglobina de 13.5 gr/dL, Hematocrito de 40%
 Leucocitos de 12 200/mm3, neutrófilos de 7 320/mm3, linfocitos de 2 930/mm3
 Plaquetas de 2 778,000/mm3

Estudios especiales:
 Determinación de JAK-2 negativo y BCR-ABL positivo

LEUCEMIAS AGUDAS
 Neoplasias malignas con proliferación de los precursores hematopoyéticos mas
inmaduros (blastos), que inician en la MO, pasan a la sangre y pueden invadir cualquier
tejido.
 Dx ≥ 20 % de blastos en sangre o MO
 Mortal en días o semanas sin Tx
 Puede ser:
o Primaria o secundaria
o Linfoide, mieloide o mixta

Manifestaciones clínicas
Falla medular  Pérdida de peso
 Anemia: Fatiga, disnea, palidez
 Neutropenia: Fiebre, infecciones Infiltración
 Trombocitopenia: Sangrados,  Infiltración a cualquier tejido
petequias  Dolor óseo
 Adenopatías
Desgaste  Masa mediastinal
 Hepatoesplenomegalia

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Tipos
 Leucemia linfoblástica tiende a infiltrar mediastino (10%), SNC (5%) y testículo (2%)
 Leucemia mieloblástica tiende a infiltrar encías, piel (leucemia cutis, Sx de Sweet =
dermatosis neutrofílica febril aguda) y tejidos blandos (sarcoma granulocítico)

Panel diagnóstico
 Biometría hemática  QS, PFH, gasometría, electrolitos
o Combinaciones de: séricos, ácido úrico, DHL, perfil
 Anemia de CID (fibrinógeno, TP, TTPa y TT)
 Trombocitopenia  Imágenes – Rx, TC, USG
 Leucocitos altos,  Aspirado de MO
normales o bajos o Tinción de Wright (morfología)
 Neutropenia
o Citometría de flujo
 Pancitopenia
(inmunofenotipo)
o Citogenética (cariotipo)
 Frotis de sangre o Técnicas moleculares (FISH,
o Presencia de blastos
PCR, Southern blot etc.)
 Mieloblastos
 Punción lumbar – siempre en
 Linfoblastos
leucemias linfoblástica y cuando
o Ausencia de blastos (formas
existan manifestaciones neurológicas
aleucémicas, raro)

Tx inicial
 Hospitalización
 Apoyo transfusional
 Reposición de electrolitos
 Hidratación generosa
 Mantener la diuresis
 Alopurinol
 Antibióticos
 Envío urgente a un hospital que cuente con servicio de hematología/oncología

Leucemia Mieloblástica Aguda

Epidemiología
 1-2 : 100 000 habitantes /año
 90% de las leucemias en adultos, 15 a 20 % de las leucemias de los niños
 Edad media: 65 años

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Factores de riesgo
 Exposición a tóxicos (benceno, herbicidas, radiación)
 Fármacos anticancerosos (CFM, Melfalan, busulfan, dacarbazina, cisplatino, etopósido)
 Enfermedades genéticas (Down, Fanconi)
 Enfermedades hematológicas previas (SMD, HPN, MF)

Clasificación (OMS 2008)

Leucemia mieloide aguda y trastornos relacionados
 LMA con anormalidades citogenéticas recurrentes
o t (8;21), inv(16), t(15;17), t(9;11), t(6;9), inv(3), t(1;22), mutaciones en NPM-1 y
mutaciones en CEBPA
 LMA con cambios mielodisplásicos
 LMA relacionada a Tx
 LMA no especifica (se clasifica por morfología)
o M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7, leucemia basofílica aguda y panmielosis aguda con
mielofibrosis
 Sarcoma mieloide
 Proliferaciones mieloides asociadas al Sx de Down
 Neoplasia de células dendríticas blásticas

Subtipo FAB (1985) Frecuencia Características Pronóstico

Puede confundirse con
M0 (sin diferenciación) 5% Malo
LLA
M1 (sin maduración) 10 %
M2 (con maduración) 30 a 45 % 50% t (8;21) Bueno
99% t (15;17)
M3 (promielocítica) 5 a 10 % Predomina en jóvenes Bueno a base de ATRA
Coagulopatía
5 a 10 % t (16;16)
La que mas infiltra
M4 (mielomonocítica) 15 a 25 % Bueno
tejidos
Coagulopatía
Infiltración a tejidos
M5 (monocítica) 2a9% Coagulopatía Malo
Hiperleucocitosis
LAM secundarias
M6 (eritroleucemia) 3a5% Muy malo
> 50 años
LAM secundarias
M7 (megacariocítica) 3a5% Mielofibrosis Muy malo
> 50 años

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Clasificación de riesgo
Cariotipo Incidencia RC SLE
Favorable
t (8;21) 5 a 10 % 90 % 60 a 70 %
t (16;16) 5 a 10 % 90 % 60 a 70 %
t (15;17) 5 a 10 % 90 % 90 %
Intermedio
Normal, -Y 40 a 50 % 70 a 80 % 20 a 40 %
Desfavorable
-5, -7, complejo 20 a 30 % 40 % 5 a 10 %
+8 10 % 50 % 10 a 20 %
11q23 1% 50 % 10 %

 RC – remisión completa
 SLE – supervivencia libre de enfermedad

Alteraciones moleculares en citogenética normal

Mutación Incidencia Significado pronóstico
FLT-3 ITD 20-25 % Mal pronóstico
NPM-1 40-60 % Buen pronóstico en ausencia de FLT-3 ITD
CEBPA 15-20 % Buen pronóstico
MLL PTD 5-10 % Mal pronóstico

Factores pronósticos adversos

 > 60 años
 Leucocitosis > 50 000 a 100 000/µL
 Citogenética desfavorable
 LMA secundaria o relacionada a Tx
 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2
 Comorbilidades (EPOC, IRC, ICC, CI, HAS, DM, etc)
 Falta de respuesta al Tx

Tx
Tx con QT (No M3)
 Inducción a la remisión
o Esquema 7 + 3 – Citarabina + antracíclico (Daunorrubicina o Idarrubicina) o dosis
altas de citarabina
o RC del 60 al 80%
o Objetivo: lograr RC (< 5% de blastos en MO, ausencia de leucemia extramedular y
BH con PLT > 100 000, NT > 1 000)

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  Consolidación (post remisión)
o Dosis altas de Citarabina (DAAC) por 3 cursos cada 21 días (no útiles en > 60 años)
o TMO en la primera RC

Tx Recaídas Mortalidad SLE SG Se ofrece a Px con:

Riesgo intermedio y
TMO Alogénico 27 % 25 % 50 % 55 %
desfavorable
TMO Autólogo 45 % 10 % 45 % 50 % Riesgo intermedio
QT 57 % 5% 40 % 45 % Riesgo favorable

 SG – supervivencia global

Leucemia promielocítica (M3)

 Tiene la t (15;17) con la expresión de PML/RAR
 Alta incidencia de hemorragias fatales por fibrinólisis aumentada, trombocitopenia y CID
 Altamente curable (90%)

Tx
 Agentes diferenciadores
o ATRA: ácido transretinoico o ATO: trióxido de arsénico + QT a base de
Daunorrubicina y Ara-C (citarabina)
 Apoyo transfusional
 Requiere un mantenimiento por cerca de 2 años
 Principal toxicidad del ATRA: Sx de ATRA (disfunción capilar), se trata con esteroides

Tx de LMA en > 60 años

 Tratar con 7 + 3 si cumple con:
o 60 a 69 años
o No LAM secundaria o SMD previo
o ECOG – 0 a 1
o No infección
o Cr y PFH normales
 Si no cumple con lo anterior, tratar solo paliativamente (Citarabina SC, hipometilantes:
azacitidina, decitabina)
 No son útiles las dosis altas de Ara-C como consolidación

Leucemia Linfoblástica Aguda

Epidemiología

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  5 000 casos nuevos al año en los Estados Unidos
 75% de los casos son en niños de 2 a 9 años  es la leucemia más común de los niños
 15 a 25 % de las leucemias agudas del adulto (> 15 años)
 Los resultados a largo plazo dependen de la edad del paciente:
o Niños (< 15 años) el 85% curados
o Adultos (> 15 años) el 30% curados
Alteraciones citogenéticas
 Hiperdiploidia (51 a 65 Cr, 25% en niños, 7% en adultos)
Buen pronóstico
 t (12;21) – TEL/AML-1 (25% de los niños, 2% en adultos)
 6 q-
Pronóstico intermedio  9 p-
 12 p-
 Hipodiploidia (< 45 Cr)
 t (9;22) – BCR/ABL (2-3 % de los niños, 25% de los adultos)
Mal pronóstico
 t (4;11) – MLL (70% de los lactantes, 10% en adultos)
 t (1;19) – E2A/PBX-1 (5% de los niños, 3% de los adultos)

Clasificación (OMS 2008)

Neoplasias de precursores linfoides
 Leucemia/linfoma linfoblástica B
o no especifico
o asociado a anormalidades citogenéticas recurrentes
 t(9;22), rearreglos de MLL (11q23), t(12;21), hiperdiploidia, hipodiploidia,
t(5;14) y t(1;19)
 Leucemia/linfoma linfoblástica T

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** El linfoma/leucemia de Burkitt es clasificado dentro de los linfomas de células B (neoplasias de
linfocitos maduros), aunque tiene el comportamiento agresivo de una leucemia

Clasificación por inmunofenotipo

Tipos Marcadores inmunológicos
LAL B
Pre B temprana (Pro B) CD 19, CD 22 y CD 79a
Pre B común CD 19, CD 22, CD 79a y CD 10
Pre B CD 19, CD 22, CD 79a y µ citoplasmático
B madura (Burkitt) CD 19, CD 22, CD 79a y IgM de superficie
LAL T CD 2, CD 3, CD 5, CD 7

Fases del tratamiento

Fase Objetivo Tratamiento
Eliminar la mayor parte de la
QT intensiva combinada, oral e
Inducción a la remisión carga tumoral, eliminar los
IV por 4 a 6 semanas
síntomas
Consolidación / Evitar la recaída, eliminar el Ciclos cortos de QT combinada
intensificación resto de leucemia y el algunos Px TMO alogénico
Eliminar enfermedad residual
Mantenimiento QT oral y SC por 2 años
mínima
Reducir la recaída al SNC (de 14 a 16 punciones lumbares
Profilaxis al SNC
30% a < 5%) con QT y/o RT al SNC

Grupos de riesgo en LLA

Característica Riesgo estándar Alto riesgo
> 60 años (niños < 1 año o > 10
Edad < 35 años (niños 2-9 años)
años)
Leucocitos al Dx < 30 000 (niños < 50 000) 100 000 (niños > 50 000)
SNC Negativo Positivo
Inmunofenotipo Pre B temprana T
t (9;22), t (8;14), t (4;11),
Citogenética Hiperdiploidia, t (12;21)
hipodiploidia
RC < 4 semanas, sin
Respuesta a Tx Sin RC en 4 semanas
enfermedad residual

LAL con cromosoma Ph (+)

 LAL de muy alto riesgo y mal pronóstico

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  Común en adultos
o 25% en adultos jóvenes
o Hasta 40% en > 50 años

 Tx habituales logran RC en 60% de los casos, pero de breve duración (< 9 meses), SLE 0%
 Tx debe incluir:
o Inhibidores de BCR/ABL (Imatinib, Dasatinib)
o QT intensiva – HCVAD = ciclofosfamida + vincristina + adriamicina
(hidroxildaunorrubicina o doxorubicina) + dexametasona
o Consolidación: TMO alogénico a la primera remisión
o RC 90% y SLE 60%

LEUCEMIAS CRÓNICAS
Leucemia Linfocítica Crónica
Datos generales
 Enfermedad linfoproliferativa, crónica, incurable, propia de Px > 60 años (edad media 70
años), caracterizada por la proliferación de linfocitos maduros, pequeños, de fenotipo B,
que infiltran MO, ganglios y causan linfocitosis.
 Se puede asociar a manifestaciones autoinmunes.
 Su contraparte ganglionar se denomina linfoma de linfocitos pequeños
 Causa desconocida
 Supervivencia 8 a 10 años
 Es la leucemia más común (25%) de los países occidentales

Patología
 Linfocito B pequeño y maduro
 Sombras de Gumprecht
 Positivos para CD 5, CD 19, CD 20, CD 23, IgS débil
 En la mitad de los casos existe mutación para IgVH
 Infiltración por linfocitos maduros en MO, ganglios y pulpa blanca del bazo

Cuadro Clínico
 Asintomático (50%), solo linfocitosis
 Astenia, fatiga
 Síntomas B
Laboratorio
 Adenopatías (40%)  Leucocitosis (20 a 150 000/µL con
 Hepatoesplenomegalia (20%) linfocitosis)
 Anemia y/o trombocitopenia

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  DHL normal o alta  Pico monoclonal (10%)
 B2 microglobulina normal o alta  Coombs directo positivo (35%)
 Ig bajas

Complicaciones
 Infecciones (principal causa de morbimortalidad)
o Hipogamaglobulinemia (20 a 60%)

 Autoinmunidad (10 a 25 %)
o Anemia hemolítica
o Aplasia pura de serie roja
o Trombocitopenia autoinmune

 Transformación
o Leucemia prolinfocítica (5 a 10 %)
o Linfoma de células grandes (Sx de Richter, 3 a 10 %)

 Segundas neoplasias
o 10% carcinomas

Criterios Diagnósticos
 Linfocitosis > 3 meses, con > 5 000/mm3 de linfocitos totales
 Morfología típica, con < 10 % de prolinfocitos
 Inmunofenotipo compatible
 Infiltración en MO (> 30 %), la biopsia de hueso no siempre se requiere

Clasificación de RAI
Mediana de Supervivencia a 10
Estadio Características
supervivencia (años) años (%)
0 – bajo riesgo Linfocitosis aislada 16 65
Linfocitosis +
I – riesgo intermedio 8 45
adenopatías
Linfocitosis + hepato
II – riesgo intermedio 6 45
y/o esplenomegalia
Linfocitosis + anemia
III – riesgo alto 4 15
(Hb < 11 g/dL)
Linfocitosis +
IV – riesgo alto trombocitopenia 2 15
(PLT < 100 000/µL)

Pronóstico

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Mutación de IgVH
 Mutación presente (CD 38 y ZAP 70 < 20-30%) confiere buen pronóstico, enfermedad
estable, larga supervivencia (> 15 años)
 Mutación ausente (CD 38 y ZAP 70 > 20-30%) confiere mal pronóstico, con enfermedad
agresiva y pobre supervivencia (< 8 años)

Citogenética/FISH:
 17p- y 11q- - mal pronóstico (< 2-3 años supervivencia)

Tx
Indicaciones
 Síntomas generales atribuidos a LLC
 Adenopatía sintomática o masiva (> 10 cm)
 Esplenomegalia sintomática o masiva
 Infecciones de repetición por hipogamaglobulinemia
 Manifestaciones de autoinmunidad (AHAI o PTI)
 Trombocitopenia o anemia atribuidos a infiltración de la MO
 Duplicación de la cuenta linfocitaria antes de 6 meses

 Paciente > 70 años o con comorbilidades

o Clorambucil + PDN, prednisona o Rituximab

 Paciente < 70 años sin comorbilidades

o Fludarabina + CFA (ciclofosfamida) + Rituximab, bendamustina + Rituximab,
Fludarabina + Rituximab

 Riesgo alto, del 11q o del 17p, ZAP 70 +

o Fludarabina + CFA + Rituximab, bendamustina + Rituximab, Fludarabina + Rituximab
seguido de TMO

 Esteroides - Prednisona (solo en AHAI o PTI)

 RT - Solo enfermedad localizada
 Inmunoglobulina IV - Px con infecciones recurrentes
 Trasplante de MO
o Autólogo: Sin mejoría de la SG, todos los Px acaban por recaer, mortalidad 5%
o Alogénico: Prolonga la SG, solo recaen 10-15 %, mortalidad 30%, justificado solo
en Px de alto riesgo o que no responden a otros Tx

Leucemia de Células Peludas (Tricoleucemia)

 2-5 % de las leucemias linfoides crónicas

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  Afecta principalmente hombres (4:1), 80%
 > 40 años (40 a 60 años, media 55)
 Debe sospecharse ante la triada de:
o Citopenias con esplenomegalia
o Linfocitos circulantes con pelos
o Aspirado de MO seco

Cuadro Clínico
 Esplenomegalia (90%)
 Infecciones (70%)
 Hepatomegalia (40%)
 Hemorragias (30%)
 Fatiga, astenia (30 %)
 Linfadenopatía (25%)
 Molestias abdominales por la esplenomegalia (15%)

Laboratorio
 Biometría Hemática
o Pancitopenia o bicitopenia (anemia y trombocitopenia) con leucocitos < 20 000/µL
o Neutropenia y monocitopenia constantes
 Frotis
o Linfocitos vellosos en sangre periférica
 Grandes, abundante citoplasma, prolongaciones del citoplasma, núcleo
ovalado, sin nucléolo
 Positividad a la fosfatasa acida resistente al tartrato
 Positivos para CD 11c, CD 25, CD 103 y FMC-7
 Aspirado de MO
o “seco” (sin muestra)
 Biopsia de hueso
o infiltración por linfocitos rodeados de espacios claros
o fibras reticulínicas incrementadas
 Bazo
o Infiltración de la pulpa roja

Tx
 Vigilancia – en Px asintomáticos con citopenias leves y sin infecciones
 Esplenectomía – solo si hay esplenomegalia masiva, o citopenias por hiperesplenismo
o 60% de respuestas parciales, con 18 meses de duración
 IFN – 90% de respuestas, solo 10% son completas, con duración de 18 meses
o dosis 3 millones UI x 3 veces a la semana por 1 año
 Deoxicoformicina – 90% de respuestas, el 80% completas, supervivencia a 10 años del
80%
o 4 mg/m2 cada 2 semanas por 4 a 6 ciclos

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 o Principal toxicidad: linfopenia que condiciona infecciones
 Cladribina – 90% de respuestas, el 85% de ellas completas, supervivencia a 10 años 80%
o 1 ciclo de 0.1 mg/kg/día/7 dias
o tras la recaída un 50% responde a un nuevo ciclo
o Principal toxicidad: condiciona linfopenia severa e infecciones oportunistas

Leucemia mielomonocítica crónica

 Enfermedad maligna caracterizada por monocitosis. Es un combinación entre neoplasia
mieloproliferativa (monocitosis) y mielodisplasia (cambios displasicos en las tres series)
 Afecta edades entre 65 y 75 años
 2:1 a favor de los hombres.

Cuadro clínico
 Síntomas generales (fatiga, fiebre, diaforesis)
 Hepatomegalia y esplenomegalia
 Síndrome anémico
 Infecciones (por neutropenia)
 Sangrados (por trombocitopenia)
 Derrames pleural, pericárdico y ascitis

Laboratorio
 BH
o Monocitosis > 1 000/µL
o Puede haber leucocitosis, anemia, trombocitopenia y neutropenia.
o < 20% de blastos mieloides en SP
 AMO
o MO hipercelular, con monocitosis y cambios displásicos de las 3 series
o < 20% de blastos en MO

Criterios de diagnóstico (OMS 2008)

 Monocitosis con > 1 000/µL
 Ausencia de cromosoma Filadelfia
 Ausencia de rearreglo en PDGF-RA
 < 20% de blastos en MO
 Displasia de 1 o más series, o la presencia de los 3 puntos siguientes:
o Cariotipo anormal
o Persistencia de la monocitosis por más de 3 meses
o Se han excluido causas de monocitosis secundaria

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Clasificación
 LMMC-1  < 5% blastos en SP y < 10% en MO
 LMMC-2  5-19 % de blastos en SP y 10-20 % MO
 LMMC-Eo  con eosinófilos > 1 500/µL

Evolución
 Supervivencia media: 20 meses
 Transformación a LAM: 20%, por lo común en los primeros 12 meses
 Cariotipo anormal: 30%, alteraciones del cromosoma 7 y cariotipo complejo.

Tx
 Transfusiones
 Factores estimulantes
 Cito-reducción con hidroxiurea o etopósido
 Trasplante de MO alogénico

Mini Quiz
¿QUIEN SOY?
 Linaje mieloide, inicio abrupto
 Pacientes jóvenes, considerada de buen pronóstico
 Produce alteraciones de la coagulación, tasa de curación > 90%
 Responde bien a un agente de diferenciación
o LLC
o TRICOLEUCEMIA
o LGC
o LPA - leucemia promielocítica aguda
o LLA

 Linaje linfoide, inicio lento

 Pacientes > 60 a, considerada indolente
 Leucemia > común en occidente (25%)
 Se diagnostica con más de 5 000 linfocitos en sangre periférica.
o LLC
o Tricoleucemia
o LGC
o LPA
o LLA

¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO?

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 LLA  LPA
o Cladribina o Interferón
o Imatinib o ATRA
o HCVAD o Esplenectomía
o 7+3 o Dasatinib

 LGC  LLA Ph+

o Fludarabina o Cladribina
o Imatinib o HCVAD + Imatinib
o IDEA o Imatinib
o FLAG o 7+3

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