Ciencias ba'sicas en cardiologia

Atenolol y bloqueo adrenergico (3 : un estudio

cinetico y dinamico en ratas
CHRISTIAN HOCHT, JAVIER A . W . OPEZZO, ARANZAZU HERNANDEZ ANDRES',
GUILLERMO F . BRAMUGLIA, CARLOS A . TAIRA2

RESUMEN
Se efectuo un estudio cinetico y dinamico del antihipertensivo atenolol (3 mg/kg 1 [por via en-
dovenosa [EVI) en ratas vagotomizadas y su efecto en el hipotalamo posterior de ratas vagoto-
mizadas con coartaci6n aortica (CoA) utilizando la tecnica de perfusion por microdialisis . Se
utilizaron ratas Wistar (250-350 g) vagotomizadas y vagotomizadas con CoA anestesiadas con
cloralosa-uretano . Para el estudio cinetico-dinamico se inserto en la arteria carotida una sonda
de microdialisis de tipo shunt y en los dializados se determine atenolol mediante HPLC-
fluorometria. Para los estudios en el hipotalamo posterior se insert6 una sonda concentrica . En
todos los casos se midieron los cambios de la presion arterial y de la frecuencia cardiaca . Los
dializados arteriales mostraron que, en las ratas vagotomizadas, el atenolol sigue una cinetica
bicompartimental. En los dializados de hipotalamo posterior de estos animales se observe una
acumulacion de este farmaco . El principal efecto dinamico fue la caida de la frecuencia cardiaca
del 15% . La perfusion intrahipotalamica de una solucion de 2 µg/ml de atenolol produjo en las
ratas vagotomizadas con coartacion aortica un descenso de la presion arterial media (25,3 ± 5,8
mm Hg, n = 6, p < 0,05), efecto que no se observe en el grupo control . Al mismo tiempo no se
registraron cambios significativos de la frecuencia cardiaca en ambos grupos . Se concluye en-
tonces que el bloqueante beta atenolol sigue un modelo bicompartimental en las ratas control y
en el modelo experimental con coartacion aortica. Asimismo, se observe que este farmaco al-
canza rapidamente el sistema nervioso central . Finalmente, el efecto observado por la perfusion
intrahipotalamica en las ratas CoA indicaria un compromiso betaadrenergico en este modelo
experimental . REV ARGENT CARDIOL 2001 ; 69: 300-307.
Palabrasclave Coartaci6na6rtica-Atenolol-Hipotllamoposterior-Microdi5lisis-Farmacocin6tica-Farmacodinamia

INTRODUCCION multiples muestras de concentraciones de farmacos

Para estudiar los cambios fisiopatologicos y far- o sustancias endogenas de diferentes tejidos como
macologicos inducidos experimentalmente en los el sistema nervioso central y la sangre arterial, (2) es
modelos de hipertension experimental, el seguimien- util para el estudio de la farmacocinetica de los far-
to de los niveles de neurotransmisores, farmacos y macos . Tambien, por medio de la retrodialisis, se
metabolitos mediante la tecnica de perfusion por pueden perfundir distintos nucleos del sistema ner-
microdialisis in vivo ofrece la posibilidad de evaluar vioso central con sustancias endogenas o farmacos
en funcion del tiempo y en un mismo animal, la res- y evaluar el compromiso de los diferentes sistemas
puesta del organismo hipertenso a los distintos tra- neuronales centrales . (3)
tamientos farmacologicos. (1) Al permitir la toma de En nuestro laboratorio, con la aplicacion de la tec-

Este trabajo fue financiado por subsidios de la Secretarfa de Ciencia y Tecnica de la Universidad de Buenos Aires y del Fondo Nacional de
Ciencia y Tecnica (FONCYT) de la Agencia Nacional de Promoci6n Cientffica y Tecnologica, Argentina
Catedra de Farmacologia, Facultad de Farmacia y Bioqufmica, Universidad de Buenos Aires, Argentina
1 Becaria estudiantil del Programa de Cooperacion Interuniversitaria E .Al . 2000, Agencia Espanola de Cooperacion Internacional
2
Miembro de la Carrera de Investigador Cientffico del Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y T6cnicas (CONICET), Argentina
Trabajo recibido para su publicaci6n : 17/4/01 . Aceptado : 30/4/01
Direcci6n para sepaiatas: Christian Hocht, Catedra de Farmacologfa, Facultad de Farmacia y Bioqufmica, Universidad de Buenos Aires, Junfn
956, C1113AAD, Buenos Aires, Argentina - Tel : +(54-11)-4964-8265 - Fax : +(54-11)-4508-3645 - E -mail: chocht@ffyb .uba.ar
ATENOLOL Y BLOQUEO ADRENERGICO (3 / Christian Hocht y col . 301

nica de microdialisis, observamos cambios en los pa- Estudio de los efectos cardiovasculares y
rametros cineticos del antihipertensivo metildopa en de la farmacocinetica del atenolol luego de
ratas con coartacion de la aorta abdominal, sugirien- su administracion endovenosa
do pues alteraciones en los mecanismos de elimina- En el dfa del experimento se practico una vagoto-
cion de la droga ante este estado fisiopatologico ex- mia bilateral para el estudio de la accion betablo-
perimental. (4) queante sobre la frecuencia cardiaca . Ademas se
En este modelo de hipertension experimental ha- canulo una vena femoral para la administracion
bria un compromiso de los mecanismos regulado- endovenosa de una solucion isotonica de atenolol
res de la presion arterial, como el barorreflejo, el sis- en una dosis de 3 mg/kg-1
. Para estudiar el curso
tema renina-angiotensina y la vasopresina, asi como temporal de las concentraciones plasmaticas de ate-
cambios estructurales de los distintos vasos y el co- nolol se utilize una sonda de microdialisis tipo shunt
razon . (5-10) Por lo tanto, encontramos aqui que el con una entrada y dos salidas vasculares . (15) La
compromiso de los mecanismos reguladores no se- entrada y una salida vascular de la sonda heparini-
rfa entonces el unico factor que altere la respuesta a zada (50 U/ml-1 ) se insertaron en la arteria carotida
farmacos . izquierda mientras que la salida remanente se co-
Dentro del arsenal farmacologico, los bloquean- necto a un transductor de presion Statham Gould
tes beta constituyen uno de los grupos basicos en el P231D acoplado a un poligrafo Grass 79D . La pre
tratamiento de enfermedades cardiovasculares . El sign arterial media (PAM) se calculo segin la for-
mecanismo de accion antihipertensivo de los blo- : presion diastolica + (presion sistolica - pre-
mula
queantes beta no esta claramente dilucidado, posi- sign diastolica)/3 . La frecuencia cardiaca (FC) se
blemente por la variedad en los perfiles farmacodi- calculo mediante tacografo por conteo de las ondas
namicos y farmacocineticos de estas drogas . pulsatiles de presion arterial .
Dentro de este grupo encontramos el atenolol, un Luego se inserto una sonda de microdialisis con-
bloqueante beta cardioselectivo, utilizado en el tra- centrica en el hipotalamo posterior (A/P -3,8 mm,
tamiento de varias patologias cardiovasculares, en- L/M -0,4 mm, V/D 9,5 mm, desde el bregma) (16)
tre ellas la hipertension arterial . El atenolol tiene utilizando un estereotaxico .
como caracteristicas famacocineticas una baja union Ambas ondas de microdialisis se perfundieron
a proteinas plasmaticas, (1) una escasa distribucion con una solucion compuesta de 147 mM NaCl, 2,4
en el sistema nervioso central (12) y una elimina- mM CaCl2, 4 mM KCI, pH 7,3, mediante bombas de
cion principalmente renal . (13) Ademas, es de natu- perfusion. La sonda vascular fue perfundida a un
raleza hidrofilica, por lo que en consecuencia su ac- flujo de 2 µl/min 1 y se recolectaron muestras cada
cion es supuestamente periferica . 15 minutos . La sonda concentrica fue perfundida a
Dado que no habria informacion disponible en un flujo de 1 µ1/min y se recolectaron muestras cada '
cuanto a la farmacocinetica de drogas en animales 30 minutos . Se dejo equilibrar la sonda de microdia-
hipertensos, el proposito de este trabajo fue el de lisis concentrica durante una hora despues de la in-
estudiar posibles alteraciones en la farmacocinetica sercion. La posicion de la sonda de microdialisis con-
y en la farmacodinamia del atenolol en ratas con centrica se verifico luego de los experimentos me-
coartacion aortica . Por otro lado, se pretende esta- diante estudios histologicos .
blecer un posible compromiso betaadrenergico cen-
tral en la hipertension arterial por coartacion de la Estudio de los efectos cardiovasculares de la
arteria abdominal en ratas . perfusion intrahipotalkmica de atenolol
El dia del experimento se practico una vagotomia
MATERIAL Y METODO bilateral . Se canulo una arteria carotida y se conecto
a un transductor de presion Statham Gould P231D
Procedimiento experimental acoplado a un poligrafo Grass 79D para la medicion
Se utilizaron ratas Wistar macho (250-350 g) . La de la presion arterial. Se inserto una canula de mi-
coartacion aortica se realize segun el metodo des- crodialisis concentrica en el hipotalamo, posterior.
cripto por Rojo-Ortega y Genest (14) en ratas anes- Antes de la perfusion se determine la presion arte-
tesiadas con hidrato de cloral (250 mg/kg -1 ; i.p .) . La rial media basal durante 30 minutos. Luego se per-
tecnica consiste en la ligadura de la arteria aorta en- fundio la sonda de microdialisis con una solucion
tre las dos arterias renales . A las ratas controles se de atenolol de 2 gg/ml-1 a una velocidad de 1 µl/
les practico una operacion simulada (OS) . A los sie- min-' durante una hora y media . La concentracion
te dias de la operacion correspondiente se realiza- de atenolol en la solucion de perfusion se calculo
ron los experimentos bajo anestesia con una mezcla tomando como base las concentraciones obtenidas
de cloralosa (50 mg/kg -1 ; i.p .) y uretano (500 mg/ en los dializados de hipotalamo posterior luego de
kg' ; i.p .) . la administracion de atenolol (3 mg/kg-1, EV) y te-


302 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, MAYO-JUNIO 2001, VOL . 69, N° 3

niendo en cuenta los valores de recuperacion de la El aclaramiento del farmaco (Cl) se calculo me-
sonda obtenidos a partir de la validaci6n in vivo de diante metodos estandarizados, (17) donde Cl = do-
la sonda de microdialisis concentrica . sis/AUC.

Tecnica analitica Estadistica

Los niveles de atenolol se determinaron por cro- Los datos se expresaron como media ± error es-
matografia liquida de alta presi6n acoplada a detec- tandar de la media . Las comparaciones entre medias
ci6n fluorometrica utilizando una columna Pheno- se realizaron mediante la prueba de la "t" de Stu-
menex Luna 5-µm, C18,250 x 4,60 mm y un detector dent . (18) En el caso de comparaciones multiples se
fluorometrico . La longitud de onda de excitaci6n utiliz6 la prueba de Bonferroni, previa aplicaci6n del
utilizada fue de 228 nm y la longitud de oitda de analisis de la varianza de medidas repetidas . (18)
emisi6n fue de 382 nm . La composicion de la fase
m6vil utilizada fue : agua destilada-acetonitrilo- RESULTADOS
trietanolamina (15 :83:1,2). La fase movil se llev6 a En ratas anestesiadas, los basales de PAM y de
pH 3 con acido fosf6rico . FC obtenidos mediante el use de la sonda de micro-
dialisis shunt fueron de 57,4 ± 1,4 mm Hg y de 342 ±
Analisis farmacocinetico 121pm (n = 16) en las OS y de 81,2 ± 3,9 mm Hg (p <
El analisis farmacocinetico se realizo utilizando 0,05) y 365 ± 121pm (n = 16) en las CoA.
un programa de regresi6n de cuadrados minimos
no lineal (TOPFIT, version 2,0, Dr . Karl Thomae Estudio farmacocinetico de atenolol
GmbH, Schering AG, Godecke AG, Germany) . Se La Figura 1 muestra el curso temporal de las con-
estudiaron las concentraciones de atenolol en el centraciones de atenolol en los dializados de sangre
dializado de sangre arterial (C d) en funcion del tie. a- arterial de los grupos de ratas OS (n = 6) y CoA (n =
po luego de la administraci6n endovenosa de ate- 6) luego de la administracion endovenosa de 3 mg/
nolol 3 mg/kg-1 . kg-1 del farmaco.
La estimaci6n de la constante de distribuci6n del Los datos de las concentraciones de atenolol en
atenolol de los dializados arteriales [a(d)] y de la dializados plasmaticos se ajustaron a un modelo ci-
constante de eliminacion de atenolol de los dializa- netico bicompartimental . Los parametros farmaco-
dos arteriales [[i(d)] se obtuvo ajustando los datos a cineticos obtenidos a partir de los dializados de san-
un modelo cinetico bicompartimental segun la si- gre arterial en ratas con operacion simulada y en ra-
guiente ecuacion: tas con coartaci6n a6rtica se muestran en la Tabla 1 .

Cdt = A .e° C(d)-t + B.e-P(d)-t

en donde C dt es la concentracion de atenolol en dia-

800
lizados de sangre arterial a tiempo 't", A y B son
coeficientes, a(d) es la constante de distribucion de 700
atenolol de los dializados y (3(d) es la constante de
eliminaci6n final de atenolol de los dializados . 600
Los parametros farmacocineticos se estimaron a
partir de los datos experimentales obtenidos a tiem- 500
po 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165 y 180 ∎
400
minutos .
El area bajo la curva (AUC) de atenolol en diali- 300
zados de sangre arterial se calculo usando el meto-
do de los trapecios y se extrapol6 a tiempo infinito
de acuerdo con la siguiente ecuacion :
100
n
AUCt(1)-+t(n) = Cd(i) . At(i) 0
i 1 I I I I
1=1 0 30 60 90 120 150 180 210

AUCt (n)-*( .) = C t(n) / (3(d) Fig. 1 . ConcentraciOn de atenolol en los dializados arteriales ob-
tenidos de ratas con operacion simulada (circulos) y en anima-
les con coartaci6n aortica (cuadrados) luego de la administra-
en donde Ct(n) representa la concentraci6n de ate- ci6n intravenosa de 3 mg/kg-1 de atenolol . Cada punto repre-
nolol en la ultima muestra de dializado . senta la media ± EEM de seis animales .


ATENOLOL Y BLOQUEO ADRENERGICO a / Christian Hocht y col . 303

Tabla 1 25
Parametros farmacocineticos de atenolol obtenidos a partir
de dializados de sangre arterial
20
Ratas OS Ratas CoA

a (h-1 ) 3,74 ± 0,62 3,68 ± 0,50 o

(3 (h - ') 0,55 ± 0,08 0,41 ± 0,08 15
Cl (ml/min-1 ) 379 ± 25 u v
C
o
722 ± 111* 40
AUC (jig/ml-1 1-1 ) 133 ±10 76 ± 12*

* p < 0,05 versus ratas OS . 10

a (constante de distribuci6n de atenolol en los dializados), (3 u
(constante de eliminaci6n de atenolol en los dializados), Cl (acla- 0
ramiento), AUC (area bajo la curva) en ratas con operaci6n si- U'
5
mulada y animales con coartaci6n a6rtica luego de la adminis-
traci6n de 3 mg/kg-1 de atenolol por via endovenosa .
Los datos se expresan como media ± EEM de seis animales.
0
I I I I I I
0 30 60 90 120 150 180
El aclaramiento del atenolol de los dializados de san-
gre arterial fue significativamente menor en el gru- Tiempo (min)
po de ratas con coartaci6n a6rtica respecto de las Fig. 2. ConcentraciOn de atenolol en dializados de hipotalamo
ratas con operaci6n simulada . Tambien se observa posterior de ratas con operaci6n simulada (circulos) y en ratas
con coartaci6n a6rtica (cuadrados) luego de la administraci6n
que el area bajo la curva fue significativamente ma- EV de atenolol (3 mg/kg -1) . Cada punto representa la media t
yor en las ratas CoA . EEM de seis ratas.
Los niveles de atenolol en los dializados de hipo-
talamo posterior mostraron que el farmaco se distri-
buye rapidamente en el sistema nervioso central de los dializados sin que se observen diferencias entre
ambos grupos (Figura 2) . Se observa una concentra- ambos grupos experimentales .
ci6n maxima de atenolol en los dializados hipotala-
micos de 13 ± 5 ng/ml-1 en las ratas con OS y de 11 ± Efectos cardiovasculares de la administraci6n
4 ng/ml -1 en las ratas con CoA a los 30 minutos de endovenosa de atenolol
administrado el farmaco . Tambien se observa una En las ratas anestesiadas vagotomizadas utiliza-
caida gradual de las concentraciones de atenolol en das para el estudio cinetico-dinamico del atenolol

10

20

to 0 -o

-20
-20 ∎
∎~ 0
∎ U
U
0
-30 so ∎ ∎

1
-40 I I I I I I I -30 I 1 I I 1 1
0 30 60 90 120 150 180 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

Fig. 3 . Curso temporal de los cambios de presi6n arterial media Fig . 4 . Curso temporal de los cambios de frecuencia cardiaca (%
(OPAM) luego de la administraci6n endovenosa de atenolol (3 de frecuencia cardiaca) luego de la administraci6n endovenosa
mg/kg') en ratas con operaci6n simulada (circulos) y en anima- de atenolol (3 mg/kg-') en ratas con operaci6n simulada (cfrcu-
les con coartaci6n a6rtica (cuadrados) . Cada punto representa la los) y en animales con coartaci6n a6rtica (cuadrados) . Cada punto
media ± EEM de seis animales . representa la media ± EEM de seis animales .


304 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, MAYO-JUNIO 2001, VOL . 69, N° 3

por administracion endovenosa, los basales de PAM Efectos cardiovasculares de perfusion

y de FC fueron 57 ± 5 mm Hg y 404 ± 231pm en las intrahipotalamica de atenolol
ratas OS (n = 6) y de 76 ± 7 mm Hg (p < 0,05 versus En las ratas anestesiadas vagotomizadas utiliza-
ratas OS) y 415 ± 9 1pm en el grupo CoA (n = 6) . La das para el estudio de los efectos cardiovasculares
Figura 3 muestra el curso temporal de los cam- de atenolol por perfusion intrahipotalamica, los ba-
bios de PAM luego de la administracion de una do- sales de PAM y de FC fueron de 82 ± 3 mm Hg y 410
sis unica de atenolol (3 mg/kg1, EV) en ratas OS y ± 151pm en el grupo control (n = 6) y de 104 ± 8 mm
en animales CoA . El atenolol redujo la PAM de am- Hg (p < 0,05 versus ratas OS) y 417 ± 8 1pm en las
bos grupos experimentales de animales sin que se ratas CoA .
observaran diferencias significativas entre ambos La Figura 5 muestra el curso temporal de los cam-
grupos experimentales . En las ratas OS anestesia- bios de PAM durante la perfusion intrahipotalami-
das (n = 6) la caida maxima de la PAM fue de 25 ± 8 ca de atenolol (2 µg/ml-1 ) en ratas con operacion si-
mm Hg y en las ratas con CoA (n = 6) fue de 24 ± 6 mulada y en animales con coartacion aortica . El ate-
mm Hg. nolol redujo la PAM en el grupo de ratas coartadas,
Se estudio el cambio de la frecuencia cardiaca oca- observandose un descenso maximo de 28 ± 8 mm
sionado por la administracion endovenosa de ate- Hg (p < 0,05 versus basal) a los 90 minutos de perfu-
nolol (3 mg/kg-1) en funcion del tiempo en ratas OS sion . En las ratas OS no se observo un cambio signi-
y en las ratas CoA (Figura 4) . El cambio de frecuen- ficativo de la PAM durante todo el experimento . Por
cia cardiaca se expreso como porcentaje de la fre- otra parte, no hubo cambios significativos de la FC
cuencia cardiaca basal determinada durante los 30 en ambos grupos de animales (datos no mostrados) .
minutos anteriores a la administracion del farmaco .
Se observo una rapida caida de la FC basal para DISCUSION
ambos grupos experimentales, observandose el efec- El modelo experimental de hipertension arterial
to maximo a los 15 minutos en ambos grupos . Mien- por coartacion de la aorta abdominal ofrece variadas
tras que la caida maxima de la FC en las ratas coar- caracteristicas, entre las cuales puede destacarse que
tadas fue de 24,6 ± 2,1%, en las ratas control fue de el estado hipertensivo se origina luego de haber oclui-
17,2 ± 3,2%, sin que se observara diferencia signifi- do la luz de la arteria aorta . Podria afirmarse enton-
cativa entre ambos grupos experimentales . Ademas, ces que una alteracion en el irbol vascular ocasiona
el efecto bradicardizante del atenolol se mantuvo dicho estado hipertensivo y que este se origina en-
durante todo el experimento tanto en las ratas con- tonces fuera del sistema nervioso central . Sin embar-
trol como en las ratas coartadas . go, la participacion del sistema nervioso central no
seria del todo clara en el desarrollo y el mantenimien-
to de dicho estado . Por otra parte, el estado hiper-
tensivo se atribuye principalmente a la activacion del
20
sistema renina-angiotensina, a la vasopresina y a la
homeostasis del sodio . (8, 20-22) Se encontro que en
10 este cuadro hipertensivo tambien habria un compro-
miso del mecanismo barorreflejo cardiovascular de
0 regulacion central. (20-22)
En nuestro laboratorio se estudiaron los efectos
de la metildopa en el modelo experimental de hi-
∎∎∎ ∎ ∎ pertension arterial por coartacion de la aorta abdo-
∎ ∎∎
minal. La metildopa es una droga antihipertensiva
∎ ∎ ∎ ∎ de accion central y si bien, como ya se menciono, la
∎ participacion del sistema nervioso central en el de-
-30
sarrollo y el mantenimiento de dicho estado hiper-
tensivo en el modelo de coartacion aortica no esta
-40
suficientemente esclarecida, nuestros trabajos de-
mostraron que en este modelo se producian altera-
-50
0 20 40 60 80 100 ciones dinamicas y tambien cineticas .
Tiempo (min)
Surgio entonces el interes por estudiar si tambien
se producian modificaciones farmacocineticas y far-
Fig. 5. Curso temporal de los cambios de presi6n arterial media macodinamicas en una droga antihipertensiva como
(APAM) durante la perfusion intrahipotalamica de atenolol (2 el atenolol, cuyas acciones como agente antihiper-
4g/m1-1 ) en ratas con operacion simulada (cfrculos) y en anima- tensivo serian principalmente perifericas, a diferen-
les con coartaci6n a6rtica (cuadrados) . Cada punto representa la
media ± EEM de seis animales . cia de la metildopa, y su acceso al sistema nervioso
ATENOLOL Y BLOQUEO ADRENERGICO a / Christian Hocht y col . 305

central se suponia escaso . El atenolol tiene como ca- de que el atenolol tiene una liposolubilidad baja y
racteristicas farmacocineticas una baja union a pro- por lo tanto se esperaria encontrar un escaso pasaje
teinas plasmaticas, (11) una pobre distribucion en el de la barrera hematoencefalica, este farmaco puede
sistema nervioso central, (12) una eliminacion prin- llegar al sistema nervioso central y posiblemente ejer-
cipalmente renal (13) y ademas es de naturaleza cer alguna accion sobre el . Ademas, teniendo en cuen-
hidrofilica . Por otra parte, el mecanismo de accion ta que no se observaron diferencias respecto del gru-
antihipertensivo de los betabloqueantes no esta di- po control, se podria concluir que el rapido acceso
lucidado claramente, tal vez por la variedad en los del atenolol al sistema nervioso central en las ratas
perfiles farmacodinamicos y farmacocineticos de con coartacion aortica no se deberfa a que estas po-
estas drogas . seen una alteracion de la barrera hematoencefalica .
Aplicando la t6cnica de microdialisis, en nuestro Como se menciono, el mecanismo de accion de
laboratorio observamos cambios en los parametros los bloqueantes betaadrenergicos todavia no se en-
cineticos del antihipertensivo metildopa en las ratas cuentra dilucidado con claridad . Este grupo de dro-
con coartacion de la aorta abdominal, sugiriendo gas muestra una variedad significativa en sus perfi-
pues alteraciones en los mecanismos de eliminacion les farmacodinamicos .
de la droga ante el estado fisiopatologico experimen- Nuestros experimentos muestran que el atenolol
tal. (4) Algunos autores encontraron que la coartacion redujo la PAM de ambos grupos experimentales sin
aortica provoca alteraciones en la farmacocinetica de que se observaran diferencias significativas entre
algunos farmacos . Griffeth y colaboradores, (23) uti- ambos grupos . Por otra parte, los valores basales de
lizando hexobarbital y zoxazolamina como modelos PAM obtenidos para ambos grupos experimentales
de drogas oxidadas por el citocromo P-450, hallaron fueron sensiblemente bajos en comparacion con los
una disminucion de los niveles de citocromo P-450 y valores que se obtienen en animales no anestesia-
una induccion relativa de la actividad del citocromo dos . Sin embargo, los valores basales de PAM del
P-448. Otros autores a su vez observaron diferencias grupo de animales con coartacion aortica fueron sig-
en el mecanismo de conjugacion luego de la coarta- nificativamente mayores que los obtenidos en el gru-
cion aortica infrarrenal . (24) Por otro lado, no se en- po control.
contraron datos bibliograficos que demuestren una Los resultados obtenidos en nuestro laboratorio
alteracion en la eliminacion renal de farmacos provo- no permitieron determinar una correlacion entre la
cada por la coartacion de la aorta abdominal . variacion de la concentracion plasmatica del beta-
Mediante el use de programas de regresion no bloqueante y la reduccion de la presion arterial.
lineal se pudo determinar que los datos de las con- Para estudiar los efectos cardiovasculares es im-
centraciones de atenolol en dializados plasmaticos portante senalar que en nuestro caso los registros de
se ajustaban mejor a un modelo cinetico bicompar- presion arterial se realizaron mediante el use de una
timental, observandose una eliminacion mas lenta sonda de microdialisis tipo shunt de una entrada y
en las ratas con coartacion aortica . Si bien la diferen- dos salidas . (15) La entrada de la sonda permite el
cia entre las constantes de eliminacion de ambos gru- ingreso de la sangre en el cuerpo de la sonda mien-
pos de animales no llego a ser significativa, el acla- tras que una salida permite el reingreso de la sangre
ramiento o clearance de las ratas coartadas fue signi- hacia la arteria y la segunda salida se conecta al trans-
ficativamente menor respecto de los controles . Ade- ductor de presion arterial .
mas se observo un incremento significativo del "area Generalmente, en los experimentos en los cuales se
bajo la curva" en las ratas coartadas . Estos resulta- obtienen registros intraarteriales de presion sangui-
dos sugeririan alguna alteracion en los mecanismos nea (metodos invasivos), una arteria se encuentra
de eliminacion del farmaco que en este caso puede canulada y conectada a un transductor de presion . De
ser ocasionada por el dano renal generado por la esta manera el flujo de sangre a traves de esa arteria se
operacion . Precisamente, el atenolol tiene un meca- encuentra impedido y la medicion de la presion arte-
nismo renal de eliminacion . (13) rial resulta sustancialmente diferente de la de nuestro
En estudios hechos en animales, van Zwieten y caso . En este punto debemos recordar que la sangre es
colaboradores (12) mostraron que el atenolol exhibe un liquido cuya viscosidad varia en relacion con la
un retraso importante en alcanzar un equilibrio en- velocidad a la cual se mueve a traves de un conducto .
tre las concentraciones en el liquido cefalorraquideo En la sonda tipo shunt, a diferencia del metodo tradi-
y en la sangre . Sin embargo, en el presente trabajo se cional, la sangre continua circulando libremente a tra-
pudieron determinar niveles de atenolol inmediata- ves de ella . Mientras que en un caso la medicion de la
mente despues de su administracion y a lo largo de presion se realiza sobre la sangre en movimiento, en el
todo el experimento, en los dializados de hipotala- otro no, por lo que necesariamente entonces los valo-
mo posterior tanto de ratas coartadas como de ratas res obtenidos resultan distintos, aunque el sistema en
con operacion simulada . Esto indicaria que, a pesar estudio sea el mismo .
306 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, MAYO-JUNIO 2001, VOL . 69, N° 3

Por otra parte, se sabe que la anestesia tiene in- ca de atenolol . A traves de los experimentos de ad-
fluencia sobre los valores basales de presion arterial ministracion endovenosa de atenolol se determina-
y tambien que puede modificar los efectos de las ron los niveles que alcanza el farmaco en el hipota-
drogas . (19) En el presente trabajo es probable, en- lamo posterior.
tonces, que la combinacion de anestesicos emplea- Sobre la base de las concentraciones de atenolol
da haya tenido un efecto depresor sobre los valores en los dializados hipotalamicos y sabiendo que la
basales de presion sanguinea. sonda de microdialisis implantada en el hipotalamo
Por lo tanto, podemos concluir que, pese a que se posterior tiene una extraccion in vivo de alrededor
sabe que la coartacion aortica produce cambios, tanto del 8%, se estimo la concentracion de perfusion que
en el territorio vascular como en el tejido cardiaco, seria utilizada en el experimento .
(5-10) dichos cambios no potenciarian ni disminui- El unico efecto que se observo fue una caida de la
rian la sensibilidad del aparato cardiovascular a los presion arterial en las ratas coartadas pero no en las
efectos de los betabloqueantes sobre la PAM . Ade- controles . La perfusion intrahipotalamica tampoco
mas, el efecto hipotensor es independiente de los afecto la frecuencia cardiaca de ambos grupos de
cambios en las concentraciones plasmaticas obteni- animales .
das con la dosis utilizada de atenolol . El efecto de la perfusion intrahipotalamica de
Para realizar el estudib sobre los efectos del ate- atenolol sobre la presion arterial indicaria un com-
nolol sobre la frecuencia cardiaca en el presente tra- promiso betaadrenergico hipotalamico en las ratas
bajo, se procedio a vagotomizar los animales para con coartacion aortica . El hipotalamo posterior es
que el tono cardiaco sea solamente simpatico y faci- una estructura que participa en los mecanismos de
litar asi la deteccion del efecto bradicardizante del regulacion de la presion arterial por medio de di-
bloqueo beta . versos neurotransmisores . Sin embargo, la partici-
Sin que llegara a ser estadisticamente significati- paci6n de los adrenoceptores beta centrales esta
va, se observo una sensibilidad mayor de las ratas poco estudiada .
coartadas al efecto bradicardizante del atenolol . Esta Dado que el bloqueo central de este adrenoceptor
sensibilidad mayor no estaria dada por una elimi- indujo la caida de la presion arterial, se podria pen-
nacion mas lenta del farmaco . Una explicacion posi- sar que habria alguna via tonica beta hipotalamica .
ble podria ser un incremento de la descarga simpa- Esta via estaria comprometida en las ratas coarta-
tica sobre el corazon de las ratas coartadas . das, sugiriendo la participacion catecolaminergica
Por otro lado, pese a la rapida caida de los nive- central en este modelo ademas del sistema renina-
les de atenolol en los dializados plasmaticos, el efecto angiotensina. Tambien cabria suponer que la esti-
bradicardizante se mantuvo a lo largo de todo el mulacion de este adrenoceptor beta tendria que pro-
experimento tanto en las ratas coartadas como en ducir un incremento de la presion arterial .
las ratas controles . Aunque varios autores encontra-
ron una relaci6n entre el bloqueo beta, medido como CONCLUSION
disminucion de la frecuencia cardiaca, y las concen- Utilizando la tecnica de microdialisis en sangre
traciones plasmaticas del betabloqueante, (25, 26) arterial mediante la insercion de una sonda tipo shunt
nuestros resultados no mostraron una correlacion en la arteria carotida de ratas anestesiadas con coar-
significativa en ninguno de los grupos de animales tacion de la aorta abdominal o con una operacion
para la dosis utilizada . simulada, se realizo un estudio cinetico-dinamico del
Estos resultados indicarian que el atenolol ejerce bloqueante beta atenolol con el fin de establecer una
un efecto bradicardizante en ambos grupos de ani- correlacion entre su efecto farmacologico y la con-
males y que ese efecto pareceria que es mayor en el centracion sanguinea .
grupo de ratas coartadas . Este efecto bradicardizan- Los resultados sugieren que la coartacion de la
te no se correlacionaria con la variacion de las con- aorta abdominal modificaria los perfiles de elimina-
centraciones plasmaticas obtenidas con la dosis uti- cion del antihipertensivo atenolol en las ratas . El
lizada de atenolol . principal efecto dinamico fue la caida de la frecuen-
Como ya se menciono, ademas de medir las con- cia cardiaca . Sin embargo, en la dosis utilizada, no
centraciones de atenolol en dializados hipotalamicos se pudo establecer una correlacion entre este efecto
se realizo una perfusion intrahipotalamica para eva- y las concentraciones en dializados arteriales de este
luar los efectos del bloqueo beta en el hipotalamo farmaco .
posterior. Se sabe que la administracion intracere- El atenolol, ademas de actuar en la periferia, es
broventricular de atenolol en ratas normotensas pro- un bloqueante que puede alcanzar el sistema ner-
duce un descenso de la presion arterial. (27) vioso central. El efecto de su perfusion intrahipota-
En el presente trabajo se utilizo la tecnica de lamica indicaria un compromiso adrenergico beta
retrodialisis para la administracion intrahipotalami- central en las ratas con coartacion aortica .
ATENOLOL Y BLOQUEO ADRENERGICO (3 / Christian Hocht y col . 307

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