UWIENER CLASE TEORIA SEMANA 13 Sulfas Diureticos

Diuréticos
HISTORIA
La historia moderna de los diuréticos se inicia

en 1919 cuando un estudiante de medicina de
la Universidad de Viena constata el poder de
excreción hídrica de las inyecciones de los
mercuriales en pacientes sifilíticos.
Alfred Vogl
Así, en 1950 surgió la acetazolamida, un

inhibidor de la anhidrasa carbónica.
en 1964, 57 años atrás, surge la furosemida,

prototipo de los diuréticos de asa,
Mecanismo de acción de los diuréticos
Clasificacion
Mecanismo de acción
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Antimicrobiano con ligera Al aumentar su acidez se
acción diurética generaron diuréticos mas
p Ka 10,04 potentes
anti glaucomatoso
Mejor acción a nivel pulmonar
La adición de un metilo le da liposolubilidad, mayor

afinidad por el tejido ocular
Por vía oral se usa para el mal de altura, N - [(2E) -3-metil-5-sulfamoil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-

porque actúa a nivel del pulmón iliden] acetamida
N- (5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il) acetamida pKa (ácido más fuerte) 7.21

pKa (básico más fuerte) -6,1
pKa (ácido más fuerte) 6,93
pKa (básico más fuerte) -3,3 ACD / LogP : 0,13
ACD / LogP : -0,69 Como diuréticos son muy malos se usan

como anti glaucomatosos
Metadisulfonamidas diuréticos Cloraminofenamida
usados actualmente
La adición de un -NH2 en para, al

sulfamoilo aumentara el efecto sal
diurético (diurética y sales)
Siempre debe estar libre uno de
los grupos sulfamoilos.
La adición de un Cl , Br ,CF3 o El cambio del grupo sulfamoilo por uno
NO3,vecino al grupo sulfamoilo carboxilo o carbamoilo(-COOH O –
incrementara la actividad del CONH2)aumentara la actividad diurética,
análogo, sobre la AC mientras que disminuirá la actividad
inhibidora de la AC
Diuréticos osmóticos
DIURETICOS TIAZIDICOS Y DERIVADOS
DIURETICOS DEL ASA ,son los mas potentes
El sulfamoilo se reemplaza por carboxilo bioisostero
por acidez análoga como tetrazol (en meta)
DIURETICOS DEL ASA
Piretanida
Furosemida Bumetanida
logP 1,75 logP 2,25

pKa (ácido más fuerte) 4.25 pKa (ácido más fuerte) 4,68
pKa (básico más fuerte) -0,62 logP 2,42
pKa (básico más fuerte) -1,5
pKa (básico más fuerte) 2,7
Torasemida
logP 1,86
Acido etacrínico
pKa (básico más fuerte) 4,2
logP 3,66
pKa (básico más fuerte) -5
SULFONAMIDAS
HISTORIA
ESTRUCTURA QUIMICA
4-Aminobenzenesulfonamide
Las sulfonamidas, sulfamidas o sulfas
• Domagk obtuvo el premio Nobel en
Medicina y Fisiología en 1939 por el
descubrimiento de la sulfonamida
Prontosil , primera droga efectiva contra
las infecciones bacterianas.
• El compuesto era un colorante y a partir
de allí se sintetizaron otras.
• Más de 3300 sulfonamidas, de las cuales
pocas alcanzaron utilidad clínica
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
En las sulfamidas de tipo antibacteriano, que

actúan sobre la biosíntesis de ácidos folínicos
que las bacterias realizan para la obtención
de las bases nitrogenadas de su ADN, debe
observarse en primer lugar su grupo
farmacóforo, que debe contener como radical
unido al azufre del grupo sulfonamida un
anillo aromático sustituido en para por un
grupo amina, sin sustituciones en el anillo ni
en la amina (excepto grupos biorreversibles
para hacer profármacos) y un heterociclo u
otro grupo polar atractor de electrones unido
a la amina del grupo sulfonamida
• Esta estructura mimetiza la del ácido
paraminobenzoico (PABA), que es uno de los
sustratos que utiliza la dihidropteroato
sintetasa en la síntesis del ácido
dihidropteroico, primer paso de la síntesis
de ácidos folínicos en las bacterias.
Esta similitud le permite a las moléculas que contienen
este grupo farmacóforo la unión al centro activo de la
enzima por tres lugares diferentes.
• El grupo amino en la posición para es
esencial para la actividad y no debe ser
sustituido.
• El anillo aromático y el grupo funcional

sulfonamida son indispensables.
• El anillo aromático debe estar sustituido

únicamente en posición para.
• El nitrógeno de la sulfonamida debe ser

primario o secundario.
• R2 es la única posición posible que

puede variar en las sulfonamidas.
Afecta mas a su farmacocinética que a
su mecanismo de acción.
Las amidas por sí mismas son inactivas pero pueden ser metabolizadas en
el organismo para dar lugar al compuesto activo.
Las amidas, por tanto, pueden ser usadas como profármacos de
sulfonamidas.
El éxito de las sulfonamidas se debe a dos diferencias metabólicas entre
las células de mamíferos y las células bacterianas:
• Las bacterias tienen una enzima susceptible que no está presente en las
células de mamíferos. (dihidropteroato sintasa)
• Las bacterias carecen de proteínas de transporte que les permitirían
adquirir el ácido fólico del exterior de la célula.
La molécula de sulfonamida es tan similar estructuralmente al PABA que la
enzima la acepta por error en su centro activo. Una vez unida, la
sulfonamida evita que el PABA se una a dicho centro activo. El resultado es
que la dihidropteroato no es sintetizado.
Mecanismo de acción
INHIBIDORES DE
ENZIMAS BACTERIANAS
La trimetoprima es un agente antibacteriano
antifolato que inhibe la dihidrofolato reductasa
bacteriana (DHFR), una enzima crítica que
cataliza la formación de ácido tetrahidrofólico
(THF); al hacerlo, previene la síntesis de ADN
evita la supervivencia bacteriana. Trimetoprima
se usa a menudo en combinación
con sulfametoxazol debido a sus mecanismos
complementarios y sinérgicos, pero puede
usarse como monoterapia en el tratamiento y / o
profilaxis de infecciones del tracto urinario. Está
relacionado estructural y químicamente con
la pirimetamina , otro antimicrobiano antifolato
utilizado en el tratamiento de infecciones por
plasmodios.
La enzima de la bacteria es 50.000 a 100.000 veces más

sensible a la TMP que la enzima humana, con lo cual se explica
su acción.
COTRIMOXAZOL
Actúan sinérgicamente
Sulfametoxasol y el
trimetoprim
En una relación 5:1
Dos sulfamidas, el sulfisoxazol y el sulfametizol, están disponibles como monodrogas para
administración oral. Las sulfamidas disponibles para uso tópico son la sulfadiazina de plata,
la sulfanilamida en cremas y óvulos vaginales y la sulfacetamida para uso oftálmico.
Quemaduras: sulfadiazina de plata y

acetato de mafenida Infecciones oculares superficiales
Vaginitis: crema y óvulos

vaginales Puede usarse por vía oral para la enfermedad
inflamatoria intestinal.
RESISTENCIA BACTERIANA
Se plantean los siguientes mecanismos:

• Mutación de la dihidropteroato sintetasa, disminución de la
afinidad.(mecanismo mas común de resistencia)
• Creación de una vía metabólica alterna para la síntesis del
ácido fólico.
• Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga;
• Disminución de la permeabilidad de las bacterias Gram (-)
• Hiperproducccion de PABA.
Reacciones adversas
• La solubilidad de la droga es muy baja y,

a veces puede cristalizarse en los
riñones, debido a su primer pKa de
alrededor de 10. Esta es una situación
muy dolorosa para los pacientes, por lo
que se les indica tomar el medicamento
con abundante cantidad de agua. Los
compuestos más nuevos tienen un pKa
de alrededor de 5-6,4 para evitar así el
problema renal.
SULFAMETOXAZOL
pKa (Strongest Acidic) 6.16
pKa (Strongest Basic) 1.97
• Las sulfonamidas han probado ser
inefectivas contra bacterias como
Salmonella, organismo responsable de las
fiebres tifoideas. Otros problemas vienen
dados por la manera en que son
metabolizados ya que frecuentemente se
obtienen productos tóxicos. Se
metabolizan por acción del citocromo
P450 a metabolitos oxidativos reactivos
(hidroxilamina y nitrosamina), éstos son
tóxicos y son capaces de alterar la función
celular e iniciar una respuesta
inmunológica secundaria en individuos
genéticamente predispuestos (fenotipo
enzimático acetilador lento). Esto llevó a
que las sulfonamidas fuesen sustituidas
por otros agentes antibacterianos como la
penicilina.
• Sin embargo hay un nuevo resurgir con el descubrimiento de
nuevas generaciones de sulfonamidas aun más duraderas. Ejemplo
la sulfadoxina, que se administra una vez a la semana.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Espironolactona amilorida
triamtereno
Tiazidas
hidroclorotiazida clortalidona
xipamida
metolazona
indapamida

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La historia moderna de los diuréticos se inicia

Así, en 1950 surgió la acetazolamida, un

en 1964, 57 años atrás, surge la furosemida,

Mejor acción a nivel pulmonar

La adición de un metilo le da liposolubilidad, mayor

Por vía oral se usa para el mal de altura, N - [(2E) -3-metil-5-sulfamoil-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-

N- (5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il) acetamida pKa (ácido más fuerte) 7.21

ACD / LogP : -0,69 Como diuréticos son muy malos se usan

La adición de un -NH2 en para, al

logP 1,75 logP 2,25

En las sulfamidas de tipo antibacteriano, que

• El anillo aromático y el grupo funcional

• El anillo aromático debe estar sustituido

• El nitrógeno de la sulfonamida debe ser

• R2 es la única posición posible que

La enzima de la bacteria es 50.000 a 100.000 veces más

Quemaduras: sulfadiazina de plata y

Vaginitis: crema y óvulos

Se plantean los siguientes mecanismos:

• La solubilidad de la droga es muy baja y,

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