Neurología.

2017;32(4):213—218

NEUROLOGÍA
www.elsevier.es/neurologia

ORIGINAL

Hemorragia subaracnoidea espontánea de la

convexidad cerebral: una serie clínica de 3 pacientes
asociada con angiopatía amiloide cerebral
D.A. García Estévez a,∗ , R.M. García-Dorrego b , B. Nieto-Baltar c ,
M. Marey-Garrido b y T. Hierro-Torner b

a
Unidad de Neurología, Hospital Comarcal de Monforte de Lemos, Monforte de Lemos, Lugo, España
b
Servicio de Radiología, Hospital Comarcal de Monforte de Lemos, Monforte de Lemos, Lugo, España
c
Servicio de Radiología, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, Vigo, Pontevedra, España

Recibido el 13 de junio de 2015; aceptado el 4 de noviembre de 2015

Accesible en línea el 7 de enero de 2016

PALABRAS CLAVE Resumen

Hemorragia Introducción: La hemorragia subaracnoidea de la convexidad cerebral (HSAc) consiste en la
subaracnoidea; presencia de un sangrado espontáneo, no aneurismático ni traumático, localizado en los surcos
Hemosiderosis de la convexidad cerebral, cuya etiología es muy variada. Presentamos una serie de 3 casos
meníngea; de HSAc con probable angiopatía amiloidea cerebral (AAC) con clínica sensitiva recurrente que
Microsangrados; respondió al tratamiento con corticoides.
Apolipoproteína E; Pacientes: Caso 1: varón de 67 años que presenta episodios paroxísticos sensitivos en el
Péptido hemicuerpo derecho con progresión jacksoniana, episodios sensitivos queiroorales con disfa-
beta-amiloide; sia motora. Caso 2: varón de 79 años, con trastorno paroxístico sensitivo-motor queirooral
Síntomas queiroorales izquierdo y disartria. Caso 3: mujer de 71 años, con trastorno paroxístico sensitivo-motor quei-
rooral izquierdo y disartria. Ningún paciente tuvo cefalea ni deterioro cognitivo. Se descartó la
presencia de malformaciones aneurismáticas con una angio-RM cerebral.
Resultados: La tomografía computarizada craneal mostró una hiperdensidad aislada en un
surco de la convexidad frontal y la RM encefálica en la secuencia de eco-gradiente mostró
depósitos de hemosiderina en dichos surcos y lesiones sugestivas de microsangrados. La RM
no mostró atrofia de hipocampos ni temporal medial. En el líquido cefalorraquídeo todos los
pacientes tuvieron un descenso del péptido beta-amiloide, valores bajos del índice de Huls-
taert y aumento de la proteína tau fosforilada. Todos los pacientes se trataron inicialmente con
prednisona y levetiracetam pero los síntomas recurrieron en dos pacientes tras la suspensión
de la prednisona.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: daniel.apolinar.garcia.estevez@sergas.es (D.A. García Estévez).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2015.11.004
0213-4853/© 2015 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
214 D.A. García Estévez et al.

Conclusiones: Presentamos a 3 pacientes con HSAc asociada a AAC, caracterizados por una
clínica estereotipada, con ausencia de cefalea y de demencia clínica, con buena respuesta al
tratamiento corticoideo.
© 2015 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un
artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-
nc-nd/4.0/).

KEYWORDS Spontaneous convexity subarachnoid haemorrhage: Clinical series of 3 patients with

Subarachnoid associated cerebral amyloid angiopathy
haemorrhage;
Meningeal Abstract
haemosiderosis; Introduction: Convexity subarachnoid haemorrhage (cSAH) is a rare type of spontaneous, non-
Microbleeds; traumatic, and nonaneurysmal SAH characterised by blood collections in one or more cortical
Apolipoprotein E; sulci in the convexity of the brain; the aetiology varies. We report a clinical case series of 3
Beta-amyloid patients with cSAH associated with probable cerebral amyloid angiopathy (CAA) who presented
peptide; with focal sensory seizures and responded well to corticosteroid treatment.
Cheiro-oral symptoms Patients: Case 1 was a 67-year-old man reporting right-sided paroxysmal sensory episodes with
Jacksonian progression, cheiro-oral symptoms, and motor dysphasia. Case 2 was a 79-year-old
man reporting left-sided paroxysmal episodes with cheiro-oral signs and dysarthria. Case 3 was
a 71-year-old woman also reporting recurrent left cheiro-oral signs and dysarthria. None of the
patients had headache or clinical dementia. Aneurysms were ruled out using MR angiography.
Results: Brain CT scan detected an isolated hyperintensity in a sulcus of the frontal convexity;
brain gradient echo T2-weighted MRI sequences showed meningeal haemosiderosis and micro-
bleeds. However, no atrophy was identified in medial temporal lobes including the hippocampal
formation. All patients had low levels of beta-amyloid in CSF, low values on the Hulstaert index
and high levels of phosphorylated tau protein. Patients were initially treated with prednisone
and levetiracetam, but symptoms recurred in 2 patients after prednisone was discontinued.
Conclusions: We present a series of 3 patients with cSAH associated with CAA, characterised
by a stereotypical syndrome responding well to corticoid treatment; there were no cases of
headache or clinical dementia.
© 2015 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open
access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/
4.0/).

Introducción excelente al tratamiento corticoideo, pero el pronóstico

final es poco favorable por la tendencia a la recurrencia del
La denominada hemorragia subaracnoidea de la convexidad sangrado intracraneal.
(HSAc) cerebral se refiere a la presencia de sangrado suba-
racnoideo localizado en un surco (o unos pocos adyacentes)
de la convexidad cerebral, sin que exista contaminación de Pacientes
las cisuras interhemisféricas, las cisternas de la base o de los
ventrículos cerebrales1-5 . La etiología es variada, pero varios Caso 1: paciente de 67 años, con antecedentes de hiper-
autores han señalado una diferencia etiológica en relación colesterolemia, diagnosticado en el año 2005 de AIT y
con la edad de presentación de la hemorragia, de forma que manteniéndose antiagregación con clopidogrel; consulta en
en menores de 60 años predominan los síndromes de vaso- noviembre del 2013 por presentar varios episodios de disfun-
constricción cerebral, y en los mayores de 60 años la causa ción neurológica consistentes en parestesias hormigueantes
principal del sangrado es la angiopatía amiloidea cerebral peribucales derechas afectando a la hemilengua derecha,
(AAC)1-5 . La presentación clínica también está condicionada saltando a los pulpejos de los dedos de la mano dere-
por la etiología, ya que los pacientes con vasoespasmo cere- cha y desde ahí hasta alcanzar al antebrazo u hombro,
bral suelen presentar cefalea en trueno y los pacientes con acompañándose de dificultad para emitir el lenguaje, con
AAC asocian episodios transitorios focales de disfunción neu- una duración de 10 a 15 min y frecuencia de hasta 8 episo-
rológica tipo AIT-like o aura-like1-6 . dios al día. En alguna ocasión la clínica sensitiva progresó
Presentamos una serie de 3 pacientes con HSAc asociada al muslo derecho a través del costado. No se acompaña
con una probable AAC, valorando la posible implicación de de cefalea ni alteración del nivel de consciencia ni signos
las vías patogénicas del péptido beta-amiloide y de la pro- meníngeos en la exploración neurológica. Se realizó una
teína tau a través de su análisis en el líquido cefalorraquídeo TAC craneal que muestra una hiperdensidad en un surco
(LCR), caracterizándose la muestra por una clínica neuroló- del lóbulo frontal izquierdo y con datos de hemosiderosis
gica estereotipada, la cual presenta una respuesta inicial superficial en la RM con ecogradiente. La etiología isquémica
Hemorragia subaracnoidea espontánea de la convexidad cerebral 215

aguda se descartó con la RM encefálica con secuencias en Tabla 1 Variables clínicas y analíticas de los pacientes
difusión y la patología aneurismática con una angiografía
por RM. Se realizó un electroencefalograma que no demostró Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3
actividad epileptiforme. Se inició tratamiento con levetira- Edad (años)/sexo 67/H 79/H 71/M
cetam y dexametasona por vía endovenosa, con cese de los (H/M)
episodios paroxísticos en 24-48 h. La retirada de la dexa- Antecedentes
metasona se acompañó de recurrencia de la clínica, que se familiares No No Sí
mantuvo a pesar de asociar oxcarbacepina y zonisamida al de demencia
tratamiento, y no se controló hasta introducir el tratamiento y/o HIC
con prednisona, lo que permitió la retirada de los fármacos Tratamiento Sí No No
antiepilépticos. A los 4 meses de seguimiento, presentó sín- antiagregante
tomas sensitivos faciales y en el antebrazo izquierdos en Hemosiderosis Focal Diseminada Diseminada
relación con una nueva HSAc localizada en un surco del superficiala
lóbulo frontal derecho. Genotipo APO-E ␧2/␧3 ␧3/␧4 ␧3/␧3
Caso 2: varón de 79 años, con antecedentes de dislipide- Mutación gen PPA No No No
mia y clínica indicativa de AIT (disartria y trastorno sensitivo Péptido ␤ amiloide 287 466 358
en las extremidades derechas) el año anterior pero sin reci- (pg/ml)
bir tratamiento antiagregante en el momento del ingreso, Proteína tau total 524 522 512
que consulta en junio del 2014 por episodios paroxísticos (pg/ml)
de parestesias en la mano izquierda y, posteriormente, en Proteína p-tau 104 63 95
periorales izquierdas afectando la hemilengua izquierda, (pg/ml)
con dificultad para articular las palabras, con una frecuen- Índice de 0,33 0,54 0,42
cia de 3 diarios y una duración entre 2-3 min, sin cefalea Hulstaertb
asociada ni rigidez de nuca. Se le realiza una TAC craneal MMSE 30/30 29/30 27/30
que muestra una hiperintensidad en un surco frontal derecho
a Hemosiderosis superficial: se clasifica como focal si afecta
indicativa de HSA y en la secuencia de ecogradiente se apre-
cia hemosiderosis en surcos frontales de forma bilateral. La a ≤ 3 surcos y diseminada si afecta a ≥ 4 surcos.
b Índice de Hulstaert: péptido beta-amiloide/240 + 1,18 tau
etiología isquémica aguda se descartó con la RM encefálica
total.
con secuencias en difusión y la patología aneurismática con
una angiografía por RM. Se decide iniciar tratamiento con
levetiracetam y dexametasona, con cese de los episodios secuencias FLAIR y eco de gradiente (T2*). En la tabla 1 se
clínicos transitorios. Sin embargo, a las 48 h de la retirada resumen los principales datos de las exploraciones comple-
del tratamiento corticoideo, y a pesar de estar bajo trata- mentarias: LCR, genotipo de la apolipoproteína E (APO-E),
miento con levetiracetam, se inicia nuevamente la clínica mutaciones en el gen del péptido precursor del amiloide
sensitiva paroxística, que vuelve a responder al tratamiento (PPA) y la presencia de deterioro cognitivo empleando las
con prednisona por vía oral. puntuaciones del Mini Mental State Examination.
Caso 3: mujer de 71 años, con antecedentes familiares
de una hermana con demencia, un hermano fallecido de
hemorragia cerebral y el padre con patología psiquiátrica Discusión
no especificada, que consulta por presentar desde hacía
2 semanas episodios repetidos de parestesias en facies y La HSAc es una presentación infrecuente de la hemorra-
mano-antebrazo derechos, con dificultad para agarrar los gia intracraneal pero sus implicaciones pronósticas pueden
objetos, y con disartria. No tuvo cefalea, alteración del nivel ser graves, pues aunque se ha reconocido inicialmente un
de consciencia ni signos meníngeos en la exploración. La mejor pronóstico que para la HSA aneurismática1 , otros
TAC craneal mostró un foco hiperdenso en un surco fron- estudios recientes no confirman esta hipótesis3,4 , y así en
tal izquierdo con importante leucoaraiosis y en la secuencia nuestros pacientes uno presentó recurrencia de la HSAc en
de ecogradiente se aprecia hemosiderosis en surcos de los el lóbulo frontal contralateral (con síntomas sensitivos con-
lóbulos frontal y parietal izquierdos, y también frontal dere- tralaterales) y otro presentó 2 nuevos focos de hemorragia
cho. También se descartó la posibilidad de una etiología intraparenquimatosa que condicionaron el fallecimiento del
isquémica aguda de pequeño vaso con la RM encefálica con mismo. También se ha indicado como evidencia de un mal
secuencias ponderadas en difusión y la patología aneuris- pronóstico a largo plazo que los ictus isquémicos cerebrales
mática con una angiografía por RM. Al igual que los casos son más frecuentes en los pacientes con AAC4 .
anteriormente descritos, respondieron al tratamiento con A nivel etiológico parece demostrado que las causas son
levetiracetam y dexametasona, decidiéndose tratamiento diferentes en función de la edad del paciente, de forma que
ambulatorio con prednisona 30 mg/día durante 2 meses, tras los menores de 60 años las etiologías implicadas son variadas
los cuales se repitió la RM encefálica, sin apreciar cambios pero en las que predomina el síndrome de vasoconstricción
en las lesiones de la sustancia blanca. A los 6 meses ingresa cerebral reversible2 y también se ha asociado a la presencia
con una hemorragia frontotemporal izquierda y durante el de estenosis carotidea bilateral7 , y en mayores de 60 años
ingreso presenta una nueva hemorragia parietal derecha, la etiología más frecuentemente implicada es la AAC2-4 . A
ocurriendo el fallecimiento de la paciente. nivel clínico, la presencia de cefalea (cefalea en trueno)
En la figura 1 adjunta se pueden visualizar las imáge- se relaciona y orienta la etiología de la HSAc, de forma
nes de la TAC craneal y las imágenes de RM encefálica en que su presencia es altamente frecuente en el vasoespasmo
216 D.A. García Estévez et al.

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3

Figura 1 A) Imagen de TAC craneal: hiperintensidad en surco de la convexidad frontal correspondiente al sangrado subaracnoideo,
frontal izquierdo en el paciente 1 y frontales derechos en los pacientes 2 y 3. B) Imagen de RM en secuencia FLAIR: hiperintensidad
intrasurco a nivel del sangrado subaracnoideo visualizado en la TAC. C) Imagen de RM en secuencia ecogradiente: identifica la
presencia de microbleeds y de la hemosiderosis superficial.

cerebral y su ausencia orienta hacia la AAC como causa autores2,3 . Inicialmente nuestros pacientes fueron tratados
etiológica5 . Dentro de las enfermedades cerebrovasculares, con levetiracetam y dexametasona, cediendo la clínica paro-
la HSAc debida a AAC es una causa infrecuente, de forma xística rápidamente, pero en 2 pacientes estos síntomas
que en un extenso registro etiológico de la enfermedad cere- focales recurrieron tras la retirada del corticoide, aunque
brovascular aguda en España esta entidad no fue registrada nuevamente cedieron tras la reintroducción del mismo. Esto
entre las diversas etiologías8 . nos hace pensar que estos episodios paroxísticos se tratan
La presentación clínica de los pacientes fue estereo- de un fenómeno irritativo-inflamatorio que se origina en la
tipada con síntomas predominantemente sensitivos y con corteza cerebral en contacto con el sangrado subaracnoi-
una distribución queiroral, paroxísticos, lo que inicialmente deo y no de AIT ni de verdaderas crisis epilépticas focales.
sugirió la presencia de AIT de repetición, auras migrañosas Por otra parte, se ha sugerido que en los pacientes con
o de crisis focales, y en este sentido un paciente presentó AAC estos episodios focales recurrentes son un marcador de
un trastorno sensitivo en el hemicuerpo izquierdo con una alto riesgo para la aparición de una hemorragia intracraneal
evidente progresión jacksoniana. Un diagnóstico diferencial y, por tanto, su presencia en un paciente sin factores de
obligado es con el síndrome sensitivo puro por lesión vascular riesgo cardiovascular debe indicar al clínico la posibilidad
isquémica de pequeño vaso y en este sentido los 3 pacientes de una AAC subyacente y realizar un estudio de RM ence-
no mostraron restricción en las secuencias de RM encefá- fálica con secuencias de ecogradiente (T2*) para identificar
lica ponderadas en difusión que indicasen una lesión lacunar la presencia de hemosiderosis superficial y de microbleeds
capsular o talámica9 . Varios autores implican en la presen- característicos de la AAC, y de esta forma evitar el uso de
cia de estos síntomas neurológicos focales transitorios a un fármacos con efecto antiagregante plaquetario que pueden
mecanismo de depresión cortical propagada como ocurre facilitar el sangrado intracraneal6 .
en el aura de la migraña2,4,6 . Uno de nuestros pacientes El diagnóstico de hemorragia intracraneal asociada a AAC
realizó un electroencefalograma pero no se hallaron paro- se basa en los criterios de Boston10 , cuya sensibilidad mejora
xismos epileptiformes, lo que es también referido por otros si se añade a los mismos la presencia de hemosiderosis
Hemorragia subaracnoidea espontánea de la convexidad cerebral 217

superficial11 . La prevalencia de hemosiderosis superficial pacientes no mostraron mutaciones en el gen del PPA,
se detecta en el 60,5% de los pacientes con AAC y la de incluida la paciente 3, con historia familiar de demencia
microsangrados (microbleeds) en el 47,4%9 , estando estos y hemorragia cerebral.
relacionados tanto con la localización como con el riesgo Dado lo pequeño de la serie, no se pueden generalizar
de presentar una hemorragia intraparenquimatosa12 . Por los conclusiones, pero sí se puede avanzar que la HSAc asociada
criterios de Boston modificados, nuestros pacientes pueden a AAC no se caracteriza por presentar cefalea ni deterioro
clasificarse como probable HSA debida a AAC. Además, el cognitivo en grado demencia, la presentación clínica tiende
estudio de los biomarcadores en el LCR apoya el diagnóstico a ser estereotipada con episodios sensitivos y/o motores
de probabilidad de AAC, ya que es habitual demostrar un paroxísticos que responden al tratamiento corticoideo, y el
descenso en el nivel del péptido beta-amiloide12,13 . Nues- pronóstico a largo plazo no es favorable al poder presen-
tros pacientes presentaron conjuntamente un descenso en tar recurrencias la HSAc o bien presentar una hemorragia
el nivel del péptido beta-amiloide con un aumento de la intraparenquimatosa amenazante para la vida del paciente.
proteína tau, es decir, un perfil bioquímico superponible a
la enfermedad de Alzheimer, pero ningún paciente cumplía
criterios de demencia clínica en el momento de la pre- Conflicto de intereses
sentación de la HSAc, aunque este hallazgo nos obliga a
realizar un seguimiento clínico buscando el inicio de un
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
posible deterioro cognitivo dada la especificidad de estos
biomarcadores para el diagnóstico de la enfermedad de Alz-
heimer, sobre todo si se asocia con un alelo ␧4 del gen
APO-E. Bibliografía
La presencia de un alelo ␧2 o ␧4 del genotipo APO-E con-
fiere un riesgo elevado de sangrado intracraneal lobar14-16 , 1. Refai D, Botros JA, Strom RG, Derdeyn CP, Sharma A, Zipfel
siendo más elevado con las combinaciones ␧4/␧4, ␧2/␧4 y GJ. Spontaneous isolated convexity subaracnoid hemorrhage:
Presentation, radiological findings, differential diagnosis, and
␧2/␧2, un riesgo intermedio con las combinaciones ␧3/␧4 y
clinical course. J Neurosurg. 2008;109:1034—41.
␧2/␧3 y un riesgo bajo con la homocigosis ␧314 . A nivel pato- 2. Kunar S, Goddeau RP, Selim MH, Thomas A, Schlaug G, Alhazzani
génico, el alelo ␧4 se relacionaría con un incremento en la A, et al. Atraumatic convexal subarachnoid hemorrhage. Clini-
cantidad de amiloide vascular en una forma dependiente cal presentation, imaging patterns, and etiologies. Neurology.
de la dosis, incrementando la agregación de beta-amiloide 2010;74:893—9.
y alterando su aclaramiento, y el alelo ␧2 aceleraría el 3. Raposo N, Viguier A, Cuvinciuc V, Calviere L, Cognard C, Bonne-
daño a la pared vascular que daría lugar al sangrando12 . ville F, et al. Cortical subarachnoid haemorrhage in the elderly:
Nuestro paciente con el alelo ␧2 presentó recurrencia de A recurrent event probably related to cerebral amyloid angio-
la HSAc pero fue la paciente con homocigosis ␧3 y, por pathy. Eur J Neurol. 2011;18:597—603.
tanto, con un aparente menor riesgo, la que presentó las 4. Beitzke M, Gattringer T, Enzinger C, Wagner G, Niederkorn K,
Fazekas F. Clinical presentation, etiology and long-term pro-
nuevas hemorragias lobares que le ocasionaron la muerte.
gnosis in patients with nontraumatic convexal subarachnoid
Un reciente estudio con casos anatomopatológicos de AAC hemorrhage. Stroke. 2011;42:3055—60.
comparando aquellos con hemorragia cerebral y sin ella mos- 5. Rico M, Benavente L, Para M, Santamarta E, Pascual J, Calleja
tró que la presencia de la misma no se relacionaba con la S. Headache as a crucial symptom in the etiology of convexal
presencia de enfermedad de pequeño vaso ni con los micro- subarachnoid hemorrhage. Headache. 2014;54:545—50.
bleeds, ni tampoco se obtuvo una significación estadística 6. Charidimou A, Peeters A, Fox Z, Gregoire SM, Vandermeeren
para la presencia del alelo ␧4 del gen APO-E —–que incluso Y, Laloux P, et al. Spectrum of transient focal neurological
se mostró como protector—–, y lo único verdaderamente episodes in cerebral amyloid angiopathy. Multicentre magne-
significativo fue la presencia de hemosiderosis superficial tic resonance imaging cohort study and meta-analysis. Stroke.
diseminada que se correlacionaba con la presencia de un 2012;43:2324—30.
7. Kleinig TJ, Kimber TE, Thompson PD. Convexity subarachnoid
alelo ␧216 . Otro aspecto importante de este trabajo es que
haemorrhage associated with bilateral internal carotid artery
los pacientes con AAC sin hemorragia intracraneal presenta- stenoses. J Neurol. 2009;256:669—71.
ban en la anatomía patológica, además de la placas seniles, 8. Arboix A, Massons J, Oliveres M, García L, Titus F. Análisis
mayor número de ovillos neurofibrilares y el alelo ␧4 se de 1000 pacientes consecutivos con enfermedad cerebro-
expresaba en el 87% de los casos, lo que podría implicar vascular aguda. Registro de patología cerebrovascular de
un mecanismo patofisiológico diferente en este grupo. Sin La Alianza-Hospital Central de Barcelona. Med Clin (Barc).
embargo nuestros pacientes presentaron tanto descenso del 1993;101:281—5.
péptido beta-amiloide como un aumento de la proteína tau 9. Arboix A, García-Plata C, García-Eroles L, Massons J, Comes E,
fosforilada, lo que indica que en ellos ambas vías fisiológicas Oliveres M, et al. Clinical study of 99 patients with pure sensory
están implicadas en la patogenia de la AAC. stroke. J Neurol. 2005;252:156—62.
10. Knudsen KA, Rosand J, Karluk D, Greenberg SM. Clinical dia-
La forma más común de AAC es la esporádica, con las
gnosis of cerebral amyloid angiopathy: Validation of the Boston
raras formas familiares, estando asociadas a mutaciones criteria. Neurology. 2001;56:537—9.
puntuales en el gen PPA localizado en el cromosoma 21. Sin 11. Linn J, Halpin A, Demaerel P, Ruhland J, Giese AD, Dichgans
embargo, para las formas esporádicas no se han encontrado M, et al. Prevalence of superficial siderosis in patients with
mutaciones en dicho gen y no se recomienda el cribado siste- cerebral amyloid angiopathy. Neurology. 2010;74:1346—50.
mático, excepto si existe una historia familiar de hemorragia 12. Viswanathan A, Greenberg SM. Cerebral amyloid angiopathy in
intracraneal o de demencia17,18 . En este sentido, nuestros the elderly. Ann Neurol. 2011;70:871—80.
218 D.A. García Estévez et al.

13. Verbeek MM, Kremer BP, Rikkert MO, van Domburg PHMF, 16. Charidimou A, Martinez-Ramirez S, Shoamanesh A, Oliveira-
Skehan ME, Greenberg SM. Cerebral fluid amyloid ␤40 is decrea- Filho J, Frosch M, Vashkevich A, et al. Cerebral amyloid
sed in cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol. 2009;66: angiopathy with and without hemorrhage. Evidence for diffe-
245—9. rent disease phenotypes. Neurology. 2015;84:1206—12.
14. Biffi A, Sonni A, Anderson CD, Kissela B, Jagiela JM, Schmidt 17. Biffi A, Plourde A, Shen Y, Onofrio R, Smith EE, Frosch M, et al.
H, et al. Variants at APOE influence risk of deep and lobar Screening for familial APP mutations in sporadic cerebral amy-
intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2010;68:934—43. loid angiopathy. PLoS ONE. 2010;5:e13949.
15. O’Donnell HC, Rosand J, Knudsen K, Furie KL, Segal AZ, Chiu 18. Domingues-Montanari S, Parés M, Hernández-Guillamon M,
RI, et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent Fernández-Cadenas I, Mendioroz M, Ortega G, et al. No evidence
lobar intracranial hemorrhage. N Engl J Med. 2000;342: of APP point mutation and locus duplication in individuals with
240—5. cerebral amyloid angiopathy. Eur J Neurol. 2011;18:1279—81.