FARMACOCINETICA> CONCEPTO

La farmacocinética estudia el movimiento de los fármacos en el organismo y permite conocer su concentración

en la biofase, en función a la dosis y tiempo transcurrido en su administración. La biofase es el medio en el cual
el fármaco está en condiciones de interactuar con sus receptores para ejercer su efecto biológico ya sea
terapéutico y toxico

La concentración alcanzada en la biofase está condicionada por la liberación del fármaco desde su forma
farmacutica y varia a lo largo del tiempo como resultado de un equilibrio dinámico entre los cuatro procesos
que son absorción, distribución, metabolismo y excreción. La farmacocinética estudia todos estos procesos
LADME liberación, absorción, distribución metabolismo y excreción

La liberación es un proceso propio de la biofarmacia que se ocupa de la preparación de los medicamentos para
su administración

CURVA DE NIVELES PLASMATICOSS describe las variaciones sufridas por la concentración del fármaco en el
plasma desde su administración hasta desaparición del organismo

En esta curva de niveles plasmatico se aprecian varios parámetros:

 Concentración mínima eficaz: CME es la concentración por encima del cual suele observarse el efecto
terapéutico
 Concentración mínima toxica CMT concentración a partir del cual suele aparecer efectos tóxicos
 Índice terapéutico o margen de seguridad. Cociente entre CMT y la CME: cuanto mayor es esta
relación, MAYOR SEGURIDAD OFRECE la administración del fármaco y más fácil es conseguir efectos
terapéuticos sin producir efectos toxico
 Periodo de latencia LP: tiempo que transcurre desde el momento de la administración hasta que se
inicia el efecto farmacológico es decir hasta que alcanza la CME
 Intensidad del efecto IE: Para muchos fármacos guarda relación con l concentración máxima que se
alcanza en el plasma, sim embargo la concentración en los tejidos puede variar en función de la unión a
proteínas plasmáticas, el flujo sanguíneo regional o la afinidad del fármaco por un tejido determinado,
o algunos fármacos pueden producir efecto todo o nada.
 Duración de la acción: también denominada tiempo eficaz TE es en principio el tiempo que transcurre
el momento que se alcanza la CME y el momento en que el nivel del fármaco desciende debajo de esta
concentración. EN los fármacos que se acumula en los tejidos o que tienen efectos irreversibles la
duración de la acción es mayor.
 Área bajo la curva de niveles plasmáticos AUC: es una medida de la cantidad de fármaco que llega a la
sangre.
 Para los fármacos que provocan cambios irreversibles no hay relación entre niveles plasmáticos y
efectos farmacodinámicos.

ABSORCION

La absorción estudia la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar donde se depositan cuando se
administran, estudia paso del fármaco desde el exterior al interior es decir a la circulación sistémica.

Todo este proceso requiere que el fármaco sea capaz de atravesar las membranas biológicas.

PASO DE LOS FARMACOS A TRAVEZ DE LAS MEMBRANAS BIOLOGICAS

 Composición y estructura de la membrana> los fármacos pasan a través de las células y no entre ellas,
la barrera para que pueda desplazarse una molécula es siempre la membrana plasmática.
  Las membranas de todas las células eucariotas presentan una estructura similar, las moléculas de
lípidos y proteínas se mantienen unidas por enlaces no covalentes y los lípidos se disponen en dos
capas con sus grupos polares hacia el exterior e interior celular y con largas cadenas hidrocarbonadas
hidrófobas de los ácidos grasos enfrentadas hacia dentro de la bicapa

MECANISMO POR LOS CUALES LOS FARMACOS ATRAVIEZAN LAS MEMBRANAS

 PROCESO PASIVOS DE DIFUSION: FILTRACION A TRAVEZ DE POROS, DIFUSION PASIVA DIRECTA

 TRANSPORTE ESPECIALIZADO: DIFUSION FACILITADA Y TRANSPORTE ACTIVO
 ENDOCITOSIS Y EXOCITOSIS
 UTILIZACION DE IONOFOROS
 UTILIZACION DE LIPOSOMAS

El mecanismo mas utilizado por el cual los fármacos atraviesan la membrana celular es la disolución en su
componente lipídico

FILTRACION A TRAVEZ DE LOS POROS: La filtración es el paso de moléculas a través de canales acuosos
localizados en la membrana, puede considerarse un proceso de difusión pasiva, el tamaño molecular es el
único regulador del paso por poros cuando la molécula es neutra, la carga también condiciona el paso, la
pared de los poros esta revestidas por proteínas de carga positiva, los iones y moléculas con carga
negativa los que resultan atraídos y los que se filtraran, se acepta que los iones y moléculas cargados
positivamente tendrán dificultades para pasar por los poros.

La velocidad de filtración depende del tamaño de los poros.

DIFUSION PASIVA DIRECTA

este proceso es el mas utilizado por los fármacos para atravesar las membranas biológicas por disolución
en la bicapa lipídica, este proceso esta condicionado por la liofilia de las sustancias y por el cociente de
difusión, la velocidad de difusión que es la cantidad de sustancias que difunde en la unidad de tiempo.

Las modificaciones del pH son las que controlan en ultimo termino el paso de los fármacos a través de las
membranas biológicas.

TRANSPORTE ESPECIALIZADO ESTAN:

DIFUSION FACILITADA: Este proceso de transporte especializado requiere de una proteína transportadora
de la membrana se fija a una molécula en cuestión y modifique su conformación formando un complejo
que puede atravesar la membrana liposoluble que el sustrato origina.

El complejo se traslada a través de la membrana y cuando alcanza el lado opuesto se desdobla y libera el
sustrato, difundiéndose el transportador hacia atrás hasta alcanzar el punto de partida para unirse de
nuevo a otra molécula de sustrato.

La formación y descomposición del complejo portador/ sustrato son catalizada por enzimas por lo que el
paso de sustancia es rápido, los mecanismos de transporte especializado regulan el paso a través de
membranas biológicas de muchas moléculas fisiológicamente como la glucosa, aminoácidos,
neurotransmisores e iones metálicos.

Los sistemas especializados pueden funcionar de manera pasiva en función al gradiente electroquímico o
de un gradiente de concentración

Un ejemplo es la glucosa pasa a través de las velocidades intestinales y del epitelio del túbulo renal por
difusión facilitada.
 Estos procesos no implican consumo energético pero son específicos y saturables.

TRASPORTE ACTIVO: Se denomina trasporte activo al paso de una sustancia a través de una membrana
biológica en contra de un gradiente electroquímico, se requiere de consumo de energía y de una o varias
proteínas de membrana con función trasportadora, es selectiva a determinada sustancias.

Los factores que caracteriza el trasporte activo son selectividad, saturabilidad, inhibición competitiva y
movimiento contra gradiente electroquímico que implica requerimiento de energía

En ocasiones el trasporte de molécula se asocia al de otra molécula que se trasporta en la misma dirección o en
dirección contraria, los mecanismos de transporte especializado tienen importancia para el transporte de
compuestos endógenos.

Otros sistemas de transporte.

ENDOCITOSIS Y EXOCITOSIS: Ambos son mecanismos mediante los cuales las macromoléculas y partículas
pueden entrar a la célula o ser eliminadas de ella, conllevan la rotura de la membrana celular.

La endocitosis supone el englobamiento de las partículas que rodean a la célula mediante la formación de una
invaginación que después se cierra al fusionarse los bordes de la cavidad formada dando lugar a una vacuola
que es liberada al citosol. Así se lleva a cabo la destrucción de microoorganismos, células envejecidas y de
restos celulares, se estudia la posibilidad de utilizar esta vía para la liberación selectiva de fármacos en el
interior celular, puede también que las vacuolas atraviesen el citosol hasta alcanzar la membrana nuevamente
y se fusione con ella, vertiendo su contenido al exterior de esta forma se transporta sustancias sin ser
destruidas.

La exocitosis es el proceso por el cual la membrana se abre para permitir la salida de los componentes
celulares, por este mecanismo se liberan muchos neurotransmisores y hormonas, estas sustancias se
encuentra almacenadas en las vesículas que al iniciarse el proceso fusionan sus membranas con la membrana
plasmática esta se abre y las vesículas vierte el contenido al exterior, después la membrana se cierra y las
vesículas son liberadas al citosol, para que se lleve a cabo el proceso se necesita calcio extracelular

La proteína análoga a la miosina en las membrana de las vesícula llamada estenina otra proteína semejante a
la actina en la membrana denominada neurina permitan explicar cuando las vesículas se unen a la membrana

UTILIZACION DE IONOFOROS:

Los ionoforos son pequeñas moléculas hidrófobas que se disuelven en la bicapa lipídica de las membranas y
aumentan su permeabilidad a iones específicos, que son dos: los transportadores móviles de iones y formado
es de canales, ambos protegen la carga del ion trasportado y lo hacen pasar al ambiente hidrófobo a favor del
gradiente de concentración

UTILIZACION DE LIPOSOMAS: Los liposomas son vesículas sintéticas formadas por una o más bicapas
concéntricas de fosfolípidos que pueden albergar en su interior fármacos hidrosolubles o liposolubles,
macromoléculas, material genético y otros agentes. Los liposomas pueden hacer llegar fármacos y compuestos
a diversos tipos celulares o de tejidos.

VIAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FARMACOS

Para que los fármacos se pongan en contacto con los tejidos y órganos sobre los que actúa debe atravesar
Piel y las mucosas absorción mediata o indirecta o bien ha de producirse una Refracción de estos
revestimientos administración inmediata o directa.
VIA MEDIATAS O INDIRECTAS Las vías más utilizadas son las mediatas o indirectas, y la oral es la más
frecuente.

VIA ORAL: La absorción se produce en la mucosa del intestino y del estómago por difusión pasiva
condicionado por la naturaleza del fármaco y diferencias del ph, también por el tiempo de contacto del
compuesto con la mucosa gastrointestinal

La mucosa gástrica permite que se absorban los ácidos con pk superior a 3 y las bases muy débiles como la
aspirina, en el estómago se absorbe las sustancias muy liposolubles como el alcohol, las bases con pk mayor a
5 como la aminopirina, efedrina y quinina no se absorben y ácidos con un pk de 3.5 sufren atrapamiento iónico
en la propia mucosa gástrica en la que se ionizan al encontrarse con un ph mayor

La mayoría de los fármacos son bases y se absorben en el medio básico intestinal. La presencia de las sales
biliares favorece la absorción de sustancias liposolubles como vitaminas A,D,E,K y carotenos. La absorción
intestinal depende en pocos casos de transportadores, pero los aminoácidos, bases púricas y pirimidinas, los
aminoácidos y los iones sodio atraviesan la mucosa intestinal por transporte activo.

Los compuestos insolubles o muy ionizados como aminoglucósidos, derivado de amonio cuaternario, d-
tubocarina, tetraciclina no se absorben o lo hacen poco.

El rápido vaciamiento gástrico puede dificultar el proceso de absorción en el estómago, sin embargo una
demora en el tiempo de vaciado gástrico significa un retraso en la absorción.

El vaciamiento gástrico se acelera cuando el volumen aumenta y cuando la temperatura de la comida es

caliente, la viscosidad elevada disminuye el tiempo de vaciamiento, varia la posición del paciente, las
emociones aumentan la motilidad y vaciamiento gástrico y las depresiones lo reducen, el revestimiento de
algunos excipientes puede modificar la absorción.

Otros factores que condicionan la absorción oral son presencia de comida, edad, embarazo, anomalías
hereditarias, trastorno congénito, utilización concomitente de fármacos.

Las enzimas intestinales actúan sobre algunos medicamentos. Los de naturaleza polipeptídica como insulina,
vasopresina son hidrolizados por fermentos pancreáticos y carecen de actividad cuando se administra por via
oral. Las venas que drenan la mucosa intestinas son influyente de la vena porta, los fármacos llegan al hígado y
sufren un proceso de metabolización hepática antes de alcanzar la circulación hepática y los tejidos, esto se
conoce como efecto de primer paso. Algunos se excretan por la bilis y vuelven a absorberse en el intestino, es
decir sufren circulación enterohepática y en ocasiones se administra fármacos por via oral para conseguir
efectos en la luz intestinal.

VIA BUCAL O SUBLINGUAL:

La mucosa bucal posee un epitelio vascularizado y los fármacos pueden absorberse allí. Las zonas selectivas
están en la mucosa sublingual, la base de la lengua y la pared interna de las mejillas, por ende los fármacos
deben colocarse bajo la lengua, o entre la encía y la mejilla, la absorción se lleva por difusión pasiva y es rápida,
como el ph de la saliva es acido se absorbe acido débiles y bases muy débiles, el sistema venoso de la boca
drena en la vena cava superior y no vena porta, se administra así sustancia liposolubles.

VIA RECTAL: la absorción es irregular e incompleta porque el medicamento se mezcla con el contenido
intestinal y no se conecta directo a la mucosa, pueden emplearse enemas para mejorar la absorción. La vía
rectal se utiliza para administrar fármacos que irritan la mucosa gástrica, fármacos que son destruido por el ph
o por enzimas digestivas y fármacos que tienen mal olor o sabor, es útil en pacientes inconsciente y niños.

VIA RESPIRATORIA: Los anestésicos generales siguen esta vía para penetrar en la circulación general y producir
sus efectos, las sustancias se absorben por difusión simple siguiendo el gradiente de presión entre el aire
alveolar y la sangre capilar. El parénquima pulmonar absorbe sustancias con finalidad local, por otro lado la
absorción es rápida por la superficie de la mucosa traqueal y bronquial 800 200 m2, es importante la
liposolubilidad que está determinada por el coeficiente de participación lípido agua.

La velocidad de absorción depende de la concentración de la sustancia en el aire inspirado, de la frecuencia

respiratoria y de la perfusión pulmonar y solubilidad en sangre. El tamaño de partícula debe ser de 1 a 10 um ,
para administrar productos líquidos se utiliza nebulizaciones y para solidos lo aerosoles es decir dispersiones
finas en gas. Puede absorberse por vía nasal las hormonas de la neurohipófisis, vasopresina y oxitocina otras
hormonas peptídicas y fármacos fentanilo o propanolol.

VIA DERMICA O CUTANEA: La absorción es bastante deficiente pues la piel es un epitelio poliestratificado de
células contorneadas que protege al organismo exterior, los asientos pilosos con glándula cebaseas pueden
resultar más aptos para la absorción, esta vía se usa en el tratamiento local dermatológico, algunos
compuestos liposolubles como glucocorticoides y hormonas sexuales pueden absorberse por la piel.

Para conseguir que los fármacos se absorban por la piel deben ir incorporados en vehículos grasos que se
clasifican de acuerdo con su consistencia, se puede utilizar depósitos oclusivos que maceran y retienen la
humedad.

La inflamación, la temperatura y el aumento de la circulación sanguínea cutánea favorece la absorción. En la

actualidad se usa esta vía para conseguir absorciones lentas y mantenidas de algunos liposolubles.

VIA GENITOURINARIA: la mucosa vesical tiene escasa capacidad de absorción mientras que la mucosa uretral y
vaginal son idóneas para la absorción, cuando los fármacos se aplican en ellas tópicamente puede producir
intoxicación general.

VIA CONJUNTIVA: La mucosa conjuntiva posee un epitelio irrigado y se absorbe distintos fármacos, las
soluciones q se aplican en esa zona debe ser neutras e isotónicas o oleosas, la córnea es una superficie
absorbente. En ocasiones puede producirse cierta absorción sistémica y efectos no deseados.

VIAS INMEDIATAS O DIRECTAS {INYECTABLES O PARENTALES}

Permite que el fármaco alcance el medio interno sin atravesar ninguna barrera epitelial, la absorción es regular
y los fármacos llegan sin sufrir alteraciones a su lugar de acción, Esta vía posibilita efectos rápidos en situación
de emergencia, suele ser cara, dolorosas ocasionan complicaciones absceso e infecciones requiere asepsia y
conocimiento.

VIA INTRADERMICA

Se introduce una dosis pequeña en el interior de la piel donde la absorción es nula, la zona es cara anterior del
antebrazo se usa con fine de diagnóstico como la histamina y tuberculina y para Pruebas de hipersensibilidad.

VIA SUBCUTANEA: El fármaco se inyecta debajo de la piel después difunde a través del tejido conectivo y
penetra el torrente sanguíneo.

La administración suele realizarse en la cara externa del brazo o del muslo o cara anterior del abdomen, la
absorción se da por difusión simple o a través de poros de la membrana del epitelio capilar, las soluciones
deben ser neutras o isotónicas, las soluciones oleosas pueden enquistarse y provocar absceso estéril.

El flujo sanguíneo condiciona la absorción, la absorción subcutánea es mas lenta que la intramuscular aunque
más rápida q la oral, la absorción subcutánea es constante y asegura un efecto sostenido.
VIA INTRAMUSCULAR: El liquido se disemina a lo largo de las hojas del tejido conectivo situadas netre las fibras
musculares, la absorción es más rápida y regular, provoca menos dolor. La vía intramuscular resulta útil para
fármacos que se absorben mal por vía oral, que se degradan por vía oral o que tiene paso hepático. Los lugares
clásicos para la inyección son la región glútea y la deltoidea, la absorción de sustancias solubles es de 10 y 30
minutos. El flujo y la vascularización condicionan la velocidad de absorción. Las sustancias insolubles o disueltas
en oleoso se absorben con más lentitud. La absorción por estas vías se altera en recién nacidos, prematuros,
ancianos.

VIA INTRAVASCULAR: el fármaco se administra en el torrente sanguíneo y alcanza el lugar donde debe actuar
sin sufrir alteraciones, es muy útil en emergencia, la forma más rápida de introducir un fármaco en el torrente
circulatorio es la inyección intravenosa por lo general la vena cubital aunque se puede utilizar otra, el efecto
aparece al cabo de 5 segundo.

Es posible interrumpir la admiración si aparece algún síntoma toxico, esta vía presenta algunos inconvenientes:
el fármaco administrado no puede eliminarse sino se controla el ritmo de administración puede aparecer
efectos tóxicos, las reacciones anafilácticas son graves, esta vía no permite administrar fármaco en suspensión
ni solución oleosas puesto q existe riesgo de embolia. Esta vía se utiliza en caso de necesidad, se imponen
precauciones de asepsia y control de técnica.

VIA INTRAPLEURAL: Se usa excepcionalmente, se introducen medicamento en la pleura por l general enzimas
proteolíticas y antibióticos.

VIA INTRAARTICULAR: Se usa solo en traumatología y reumatología puede ser corticoides, antiinflamatorio o
antibióticos dentro de la articulación, el fármaco se sitúa en contacto con la serosa, puede ejercer efecto local o
absorberse y alcanzar torrente sanguis.

VIA INTRAOSEA O INTRAMEDULAR: El fármaco se introduce dentro del tejido óseo en la medula, el mayor
obstáculo es la complejidad de técnica.

VIA INTRARRAQUIDEA O INTRATECAL: Se usa para administrar sustancias que atraviesan mal la barrera
hematoencefálica, también se emplea para conseguir una concentración elevada de un compuesto en un
determinado sitio del sistema nervioso central o raíces espinales, otra vía para administrar a sistema nerviosos
son la epidural y intraventricular

VÍA INTRAMURAL: es cuando se administra fármaco a nivel de los nervios o ganglios simpáticos ejem
analgésico locales o etanol.

Biodisponibilidad: Este parámetro indica la cantidad y la forma en la que un fármaco llega a la circulación
sistémica y está, por lo tanto, disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.

La biodisponibilidad no depende sólo de la absorción. Depende también si se mantiene constante la de la

distribución y la eliminación. La biodisponibilidad refleja diferencias en la absorción y expresa la cantidad y
velocidad con la que produce la absorción. De vista cuantitativo la biodisponibilidad se mide por la cantidad
absorbida que es la que llega a la sangre y se valora mediante el área bajo la curva. Desde un punto de vista
terapéutico la biodisponibilidad máxima no es siempre la más apropiada y se valora mediante el área bajo la
curva de las concentraciones.

DISTRIBUCION
La distribución estudia el transporte del fármaco dentro del compartimiento sanguíneo y su posterior
penetración en los tejidos.
TRANSPORTE DE LOS FARMACOS EN LA SANGRE> En la sangre las moléculas de los fármacos pueden estar
disuelta en el plasma o incorporadas a las células y también incorporarse a las proteínas plasmática. Es muy
frecuente te que los fármacos interaccionen con las proteínas del plasma, principalmente con la albúmina ya
que es abundante y tiene mayor superficie y capacidad para fijar sustancias exógenas.

Esto condiciona sus efectos farmacológicos, pues sólo el fármaco libre difunde a los tejidos diana y a los
órganos de metabolismo y excreción. La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas es poco específica.
Las sustancias endógenas (ácido úrico, bilirrubina) y los fármacos con características fisicoquímicas semejantes
son a veces capaces de competir por los puntos de fijación. Este tipo de interacción farmacocinética es
frecuente y puede ocasionar toxicidad por aumento de los niveles plasmáticos del compuesto desplazado.

Acceso de los fármacos a los tejidos: Los fármacos pasan desde la sangre al líquido intersticial a través de los
capilares por difusión pasiva, si son liposolubles, o por filtración, sí son hidrosolubles, pero habitualmente solo
difunde la fracción plasmática libre

El flujo sanguíneo regional condiciona también el acceso de los fármacos a los distintos órganos. la especial
afinidad de algunos fármacos por ciertos tejidos determina la presencia de concentraciones elevadas en áreas
poco vascularizadas

El patrón normal de distribución de los fármacos se altera también en circunstancias patológicas

Depósitos tisulares y redistribución de fármacos: Los fármacos se acumulan en muchas veces en las células en
concentraciones muy superiores a las del plasma o el líquido intersticial. Los principales depósitos de fármacos
son los tejidos, además se acumulan en órganos distintos a los órganos diana que sirven de reservorio. La grasa
neutra puede actuar como reservorio de muchos fármacos lipóftlos, Algunos fármacos se depositan en ot1os
tejidos distintos del tejido graso: amiodarona en hígado y pulmón, tetraciclinas en hueso y dientes, El principal
reservorio transcelular es el aparato gastrointestinal.

Barreras

Barrera hematoencefálica: Los fármacos tienen dos vías de acceso al sistema nervioso central, pero la mayoría
no acceden a él.

Pueden llegar al líquido intersticial cerebral por circulación capilar, y pueden acceder también al sistema
nervioso central por difusión al líquido cefalorraquídeo. En el primer caso, las moléculas deben atravesar la
pared de los capilares cerebrales.

Los fármacos accederán también al sistema nervioso central incorporándose al líquido cefalorraquídeo en su
proceso de formación. Las sustancias que salen de estos capilares deben, no obstante, atravesar una sucesión
de membranas antes de alcanzar el cerebro. Esta barrera confiere cierta impermeabilidad al sistema nervioso
central y representa un factor de protección frente a los efectos nocivos de las sustancias que ingresan en el
organismo.

Barrera placentaria: La placenta es una barrera celular muy compleja, que deriva embriológica me n te de
tejidos fetales y maternos. Esta barrera además de separar la sangre materna de la fetal controla la
transferencia de sustancias impidiendo el paso libre. La mayoría de los fármacos administrados a la madre son
capaces de atravesar la placenta y acceder a la circulación fetal.

Los fármacos pueden afectar al feto cuando se utilizan a lo largo de la gestación y también cuando se emplea
en el momento del parto. Si se administra en etapas avanzadas de la gestación producirá alteraciones
funcionales, a veces los fármacos administrado a la madre puede ejercer acción terapéutica en el feto.

Los fármacos administrados a la madre en el momento del parto suelen producir en el feto efectos más
inmediatos y transitorio. La placenta es hemocorial y la mayoría de fármaco la atraviesan pr difusión simple.
Los fármacos con un peso molecular menor de 600 fácil pero lo q tiene el peso elevado pasan mal, el grado de
ionización influye.

La sangre fetal tiene un pH inferior que la materna 0,10 -0.15 esto hace que se acumule en el feto fármaco de
carácter básico. La placenta posee sistemas enzimáticos, como aminoaminooxidasas y colinesterasas. Es
posible que los fármacos se metabolicen allí y den lugar a metabolitos activos responsables de efectos
teratógenos. El hígado fecal y la placenta tienen en realidad capacidad metabolizadora, y los efectos de los
fármacos pueden ser por eso distintos en la madre y en el feto.

Cinética de distribución: Se define el término compartimento corno un conjunto de estructuras o territorios a

los que un fármaco accede de modo similar es decir, en los que se considera que el fárn1aco se distribuye
uniformemente

En la práctica clínica, el número de compartimentos del organismo puede reducirse a tres: central, periférico
superficial y periférico profundo.

El compartimiento central está constituido por el agua plasmática intersticial e intracelular fácilmente
accesible, es decir, la de tejidos bien irrigados como corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas endocrinas y
sistema nervioso central, si el fármaco pasa bien la barrera hematoencefálica.

El compartimento periférico superficial está constituido por el agua intracelular poco accesible, es decir, la de
tejidos 1nenos irrigados como piel, grasa, n1úsculo, médula ósea, etc., y los depósitos tisulares (proteínas y
lípido s) a los que los fármacos se unen laxamente

El compartimiento periférico profundo está constituido por los depósitos tisulares a los que el fármaco se une
más fuertemente, y de los que se libera, por lo tanto, con mayor lentitud.

• La distribución de la mayoría de los fármacos se adapta bien al modelo bicompartimental cuando se

distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo, que considera la existencia de un compartimento
central y otro periférico.

• El volumen aparente de distribución es el volumen en el que teóricamente se reparte el fármaco de forma

homogénea con el plasma, cuando se administra. Este parámetro permite estimar el acceso de los fármacos a
los tejidos y calcular la dosis necesaria para conseguir con rapidez niveles terapéuticos.

- El volumen aparente de distribución es un parámetro cinético, característico de cada fármaco, que no

tiene significado fisiológico directo, pero que permite saber cómo se distribuye ese fármaco. Permite,
además, calcular la dosis que debe adn1iniscrarse inicialn1ente para alcanzar con rapidez niveles
terapéuticos en situaciones de urgencia.
ELIMINACION DE FARMACOS

ELIMINACION: Se denomina eliminación el proceso por el que una sustancia pasa desde el medio interno al
exterior. La eliminación de los fármacos se lleva a cabo, por procesos de metabolismo o biotransformación y
excreción.

METABOLISMO: La palabra metabolismo proviene del griego metabollein , significa transformar

Se denomina metabolismo o biorransformación a los cambios bioquímicos que las sustancias extrañas sufren
en el organismo para eliminarse mejor.
Los fármacos y sustancias hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir transformaciones, pero las sustancias más
liposolubles necesitan transformarse en compuestos más polares, que son los metabólicos, para poder
eliminarse.
La biotransformación produce usualmente inactivación del compuesto original. pero hay fármacos que se
convierten en metabolitos igual de activos. o más activos, que los productos de los que derivan.

Un profármaco es un compuesto inactivo que resulta útil en clínica porque genera un metabolito activo cuando
se administra, Los metabolitos activos se metabolizan a productos inactivos o se excretan como tales Algunos,
por su mayor actividad, o por su menor toxicidad, han sustituido al compuesto original en la práctica clínica.

Los procesos de biotransformación se llevan a cabo fundamentalmente en el hígado, en concreto en el sistema

microsoma l hepático pero también puede producirse en otros tejidos, también puede metabolizarse en la luz
intestinal por acción bacteriana.

El proceso de biotransformación se lleva en 2 fases:

En la fase I se producen reacciones no sintéticas que causan activación, cambio de actividad o inactivación del
compuesto original.

En la fase II se acoplan compuestos endógenos y se inactiva en genera l el fármaco y también se incrementa su

hidrosolubilidad lo que facilitara su excreción por la orina o a las bilis, hay algunos compuestos que se eliminan
sin metabolizarse.

El sistema enzimático más utilizado en el metabolismo de los fármacos está constituido por enzimas oxidativas
del retículo endoplásmico liso hepático.

Biotransformación microsomal:

La oxidasa terminal es una hemo- proteína denominada citocromo P-450, que comprende una gran familia de
enzimas relacionadas. La liposubilidad es un requerimiento importante para que un fármaco sea metabolizado
por las microsomas hepáticas, Las enzimas oxidativas allí presentes utilizan una molécula de 0 2 para cada
molécula de fármaco. La oxidasa terminal es una hemoproteína denominada citocromo P-450 que fija la
capacidad de biotransformación del sistema. La lipofilia favorece la unión de los fármacos al citocromo P-450.

El citocromo P-450 se localiza en el retículo endoplásmico de todas las células del organismo, pero sus
concentraciones mayores se encuentran en el hígado y la pared intestinal. Es también importante su presencia
en el riñón y en las mitocondrias de la corteza suprarrenal. Este sistema participa en el metabolismo de
numerosas sustancias endógenas. como esteroides, eicosanoides, ácidos grasos, hidroperóxidos lipídicos.
retinoides. acetona.

Actualmente se sabe que el sistema del citocromo P-450 comprende una gran familia de enzimas relacionadas.
En la especie humana se han caracterizado 25-30 citocromos P-450. Las tres familias principales implicadas en
el metabolismo hepático son: CYP1. CYP2 y CYP3. Las formas CYP206 y CYP3A4 son las más usadas.

La forma hepática predominante de esta subfamilia es el CYP3A4, pero el CYP3A5 también es representativo en
el hígado. El CYP3A7 es la forma fetal más importante, pero este citocromo se expresa raramente en adultos.

Las isoformas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A3, CYP3A4 y CYP3A5 son las que muestran un grado
mayor de variabilidad fenotípica en los seres humanos. La biotransformación de un compuesto va ligada, en
general, a ~ una disminución de su potencial tóxico. pero en ocasiones origina especies más reactivas, capaces
de interacciona r en la célula con biomoléculas o inicia r en ella reacciones sucesivas que genera n radicales,
todo ello con el resultado de un daño celular [bioactivaciónl.

En el retículo endoplásmico, lugar donde se ubica el complejo enzimático del citocromo P-450, es donde en
primera instancia se localizan muchos de los aductos fármaco -proteína.

La toxicidad de varios fármacos, como paracetamol, isoniazida, furosemida y metildopa, parece deberse, al
menos en parte, a la formación de estos nucleófilos reactivos. Las células poseen en general mecanismos de
defensa para contrarrestar los metabolitos, los reactivos que se generan al biotransformarse los fármacos.

La síntesis de glucurónidos a nivel microsomal, Se produce en el hígado y, en menor grado, en el riñón y otros
tejidos. Los glucurónidos son generalmente inactivos o tienen actividad escasa, Se secretan rápidamente en la
orina y la bilis por mecanismos de transporte de aniones.

Los glucurónidos eliminados en la bilis pueden ser hidrolizados luego por la B~-glucuronidasa intestinal o
bacteriana, y el compuesto liberado puede reabsorberse, de forma que este ciclo en terohepácico puede
prolongar la acción del fármaco. Los glucurónidos pueden resultar en ocasiones más activos que el fármaco
original.

BIOTRANSFORMACION NO MICROSOMALL.

La biotransformación no microsomal de los fármacos se produce principalmente en el hígado, pero también en

el plasma y en otros tejidos. Todas las conjugaciones de los fármacos, salvo la formación de glucurónidos, están
catalizadas por enzimasas no microsomales y algunas oxidaciones, reducciones y reacciones de hidrólisis están
cacalizadas por enzimas no microsomales .

Las reacciones de reducción e hidrólisis están catalizadas por enzimas microsomales y no microsomales. La
biotransformación no microsomal acontece en distintos tejidos, y las reacciones de hidrólisis ocurren sobre
todo en el plasma.

Las reacciones metabólicas más importantes de fase II son las conjugaciones con ácido glucurónico que, al igual
que casi todas las oxidaciones de los fármacos, están catalizadas por el sistema microsomal hepático.

La hidrólIsis intestinal de los glucurónidos secretados en la bilis que es parte integrante del ciclo enterohepático
de los fármacos, es también una reacción no microsomal. Las enzimas no microsomales que intervienen en la
biotransformación de fármacos no son susceptibles de inducción, pero la variación en la velocidad de
biotransformación de los fármacos es más o menos la misma para las enzimas no microsomales y para las
microsomales , es decir, de 6 veces o más. Varias enzimas no microsomales, como la seudocolinesterasa y las
enzimas acetilantes , muestran además polimorfismo genético

El metabolismo de los fármacos puede modificarse por factores fisiológicos (especie, raza. edad. sexo,
hormonas. factores genéticos. dieta) y patológicos. La respuesta a un fármaco puede encontrarse alterada
como consecuencia de una anomalía hereditaria, que condiciona una modificación de su biotransformación. Se
considera que existe polimorfismo genético cuando el fenotipo más raro se observa en más del 1 % de la
población. Las anomalías en los citocromos P-450 dan lugar a muchos casos de polimorfismo.

Reacciones metabólicas:

Reacciones de oxidación

La oxidación es la vía de transfor1nación 1netabólica más frecuente en la especie humana.

Las reacciones microsoma les oxidativas son las siguientes: describir porque son muchas

REACCIONES DE REDUCCION describir porque son muchas

REACCIONES DE HIDRÓLISIS describir porque son muchas

REACCIONES DE CONJUGACION describir porque son muchas

Factores fisiológicos
ESPECIE Y RAZA: Muchos detalles conocidos sobre la biotransformación de los fármacos corresponden a
observaciones en animales. Los procesos metabólicos en el hombre suelen ser similares, pero ~ existen algunas
diferencias entre especies sobre codo cuando uno de los metabolitos posee actividad farmacológica intensa.
Habrá que realizarlos en el mayor número posible de especies animales y utilizar las más cercanas
filogenéticamente a él, siempre que sea posible, el mono.

Se detectan también variaciones metabólicas entre distintas razas de una misma especie, estas variaciones
tienen una causa genérica y pueden ser origen de alteraciones cualitativas y/o cuantitativas de los efectos

EDAD: La capacidad biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la vida intrauterina. La capacidad
biotransformante en el momento del parco es todavía claramente inferior a la del adulto, y en el pren1aturo la
inmadurez es todavía mayor. La capacidad de biotransformnación aumenta luego durante los primeros meses
de vida posnatal, siendo variable para las diferentes enzimas.

Los mecanismos de biotransformación en los ancianos son también imperfectos, y los fármacos ocasionan
fácilmente toxicidad en ellos. La masa hepática disminuye de modo la biotransformación es además menor en
los ancianos porque en ellos existe una reducción del flujo hepático. A partir de los 25 años el flujo hepático
disminuye cada año entre un 0,5 y un 1,5 %. Reducción de la función renal que presenta la mayoría de los
ancianos también contribuye a la toxicidad de los fármacos.

Sexo y hormonas

Los fármacos ocasionan en general un efecto más incenso en la 1nujer que en el hombre, tal vez como
consecuencia de que la mujer tie11e mayor proporción de tejido adiposo, metabólicamente mucho menos
activo. Las hormonas sexuales influyen además sobre el metabolismo de los fármacos, El máximo efecto
estimulante del metabolismo de fármacos lo presentan los esteroides anabolizantes. Durante la gestación
aumenta la vulnerabilidad a los fármacos. Las hormonas que tienen mayor influencia sobre el metabolismo
farmacológico, aparte de las sexuales, son las suprarrenales y la tiroxina. Se ha demostrado que es responsable
de una reducción del 40-60 o/o de la actividad NADPH -citocrotno c-reductasa.

Factores genéticos y étnicos

La respuesta a un fármaco específico puede encontrarse alterada como consecuencia de una anomalía
hereditaria que condiciona una modificación en su biotransformación. El porcentaje de la població11 que
presenta la anomalía puede variar de unas razas a otras, y se r, considera que existe polimorfismo genético
cuando el fenoH tipo n1ás raro se observa en más del 1 o/o de la población. Los casos de polimorfismo
genético son la acetilación de la isoniazida, la oxidación de la debrisoquina y la oxidación de la mefenicoína y
otra es s la hidrólisis de la succinilcolina por una colinesterasa atípica.

Acetilación de la isoniazida: Existen en la población metabolizadores rápidos, que acetilan rápidamente la

isoniazida [en 45-58 minutos y metabolizadores lentos, que lo hacen lentamente (en 140- 200 minutos). La
enzima responsable de esta inactivación es la N-acetiltransferasa NAT2 dependiente de la coenzima A. Los
acetiladores lentos poseen una reducida dotación de la enzima. Los niveles altos de isoniazida pueden inhibir.
Asimismo, la biotransformación de otros fármacos, como la difenilhidantoína. El déficit de N-acetiltransferasa
ocasiona también variaciones en la velocidad de metabolización de algunos otros fármacos, entre ellos
hidralazina, sulfasalazina, sul fametaz ina y diversas sulfamidas,el fenotipo es la isoniazida aunque también se
utilizan la sulfapiridina y la cafeína.

Hidroxilación de la debrísoquina. La debrisoquina se elimina principalmente por 4-hidroxilación hepática

mediante el citocromo CYP206. La actividad enzimática de este sistema muestra una distribución bimodal, y los
individuos pueden clasificarse en metabolizadores normales (rápidosl y lentos. El marcador del fenotipo es la
debrisoquina, pero también puede utilizarse dextrometorfano, esparteína y desimipramina.

Hidroxilación de la mefenitoína: La mefenitoína se elimina principal - mente por 4-hidroxilación hepática

mediante el citocromo CYP2C19. Los individuos pueden clasificarse en metabolizadores norma les y lentos, y la
transmisión del patrón lento es autosómica recesiva. El marcador del fenotipo es la mefenitoína, pero también
se utiliza el omeprazol.

Hidrólisis de la succinilcolina por una colinesterasa atípica: Hidrólisis de la succinilcolina por una colinesterasa
atípica. La succinnilcolina es un bloqueante neuromuscular que se utiliza para obtener relajación muscular de
efecto rápido y corta duración. Este fármaco es rápidamente metabolizado porque es hidrolizado por una
colinesterasa plasmática. Existe una pequeña proporción de individuos que en lugar de colinesterasa normal
tienen una colinesterasa atípica, o seudocolinesterasa, que posee una afinidad mucho menor por la
succinilcolina. Esta anomalía se transmite de forma autosómica recesiva. El gen portador de la seudocolineste
rasa se distribuye por toda la población humana de forma irregular

DIETA
Las proteínas y los hidratos de carbono ejercen acciones contrapuestas sobre la oxidación de los fármacos.
El consumo de carnes asadas a la brasa con carbón vegetal acelera el metabolismo de algunos fármacos.
La dieta hiperproteica aumenta el contenido de citocromo P-450 en las microsomas hepáticas y el peso del
hígado, ocasionando un incremento en el metabolismo oxidativo de algunos fármacos.
Las dietas deficientes en proteínas y con exceso de hidratos de carbono, por el contrario, tienden a reducir la
actividad enzimática microsomal. También se reduce con el ayuno.
La dieta hipoproteica puede además reducir el flujo renal y, consecuentemente, la eliminación de los fármacos.
La presencia de calcio, potasio y ácido ascórbico favorece el metabolismo de los fármacos.

FACTORES FARMACOLÓGICOS
Inducción enzimática

Q La exposición a un fármaco puede provocar aumento de la actividad metabolizante de la fracción

microsómica en diversos tejidos. Este fenómeno se conoce como inducción enzimática. El efecto es
consecuencia de la estimulación específica de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos microsomales.
Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias del citocromo P-450, las glucuroniltransferasas
y las glutatión-transferasa. La mayoría de las sustancias inductoras del citocromo P-450 inducen también los
sistemas enzimáticos propios de la fase II de metabolización.

La inducción enzimática ocurre fundamentalmente en el hígado y en grado limitado en riñón, aparato

gastrointestinal, glándula suprarrenal, pulmón, placenta, piel y páncreas. Un determinado inductor puede
afectar a una o a varias formas de citocromo P-450 y, a su vez, una reacción metabólica puede ser inducida por
más de una sustancia inductora.
Muchas veces las sustancias se comportan como inductores de su propio metabolismo.
Los inductores del sistema de monooxigenasas del citocromo P-450 se agrupan, como mínimo, en cinco clases:
a) tipo fenobarbital o barbitúrico, b) tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos, c/ tipo esteroides
anabolizantes, d) etano l y e) clofibrato.

Cuando se forman metabolitos inactivos, la inducción ocasiona disminución en la intensidad o la duración del
efecto del fármaco. La supresión brusca del inductor puede entonces conducir a un cuadro de toxicidad.
Cuando el metabólico es la forma terapéucicamente activa del fármaco, la inducción puede provocar un
aumento de actividad, y si el metabolito es tóxico, la inducción aumenta toxicidad.
Un fármaco ind uctor puede tamb ién ind ucir la prod ucción de una enzima sintetizance.