UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
UNIDAD DIDÁCTICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO,

CITOCINAS
Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIÓN
Las citocinas son péptidos o glucoproteínas, cuya función es de intercomunicadores celulares,
que son producidas principalmente por Linfocitos, Macrófagos y Células que participan en las
reacciones inflamatorias e inmunológicas.

Son liberadas por dichas células por el estímulo de inductores de diferente naturaleza como
infecciones bacterianas y micobacterianas, virus, hongos, protozoos o helmintos, así como
traumatismos físicos y químicos. El origen de su nombre es de Citocinas, que se refiere a
moléculas o sustancias producidas por células, aunque inicialmente fueron nombradas por las
células que las producen como linfocinas o monocinas, y también se les nombró por la función
de intercomunicadores celulares nombrándolas Interleuquinas (IL-). Este nombre se conserve
aún en muchas de ellas.

Sus principales funciones son: regulación y desarrollo de las células inmunes e inflamatorias y
algunas citocinas tienen funciones efectoras directas.

Este documento es una revisión de sus actividades biológicas, propiedades, estructuras y sus
receptores, así como la descripción de tres de las principales citocinas.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS

Las citocinas tienen receptores en las células blanco que están unidos a vías de señalización
que inducen cambios en la expresión genética de dichas células, produciendo la síntesis de
moléculas o de receptores para citocinas, que se traduce en cambios en la proliferación,
maduración y producción de sustancias o moléculas que cambian la función de células, tejidos
u órganos.

La afinidad de las citocinas a sus receptores, puede ser muy alta y cantidades muy pequeñas
(Picomolares) modifican como ya se señaló la función de las células blanco.

Las citocinas pueden inducir la expresión de moléculas (citocinas) y sus receptores en la misma
célula y producir autoactivación de los mismos ejemplos la IL-2. A esta acción se le denomina
autócrina.

Si la inducción de moléculas y receptores se efectúa en células vecinas, su acción se denomina

parácrina, ejemplo IL-2, IL-4 e IL-10.

Si la citocina producida difunde a los vasos sanguíneos puede llegar a tejidos y órganos
distantes, a esta acción se le denomina endócrina, ejemplos IL-1 y FNT-α.
 Cuando una citocina determinada posee diferentes efectos biológicos en distintas células
blanco tiene una acción pleotrópica.

Si dos o más citocinas que median funciones similares son redundantes. La redundación
dificultó atribuir una actividad particular a una citocina aislada.

Se observa Sinergia de citocinas cuando la acción combinada de dos citocinas sobre una
célula blanco induce una actividad celular mayor que los efectos de las citocinas individuales.
Ejemplo la transformación del linfocito B a células plasmáticas con las citocinas IL-4 e IL-5.

Por último antagonismo, en la que los efectos de una citocina inhiben o neutralizan las
acciones de otras citocinas. Ejemplo la IL-4 producidas por el grupo de linfocitos TH2 actúa
sobre el grupo de linfocitos TH1 (inhibiéndolo y sus citocinas) y el interferón Gamma producido
por los linfocitos TH1 sobre los linfocitos TH2 y sus citocinas.

FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS CITOCINAS

Las dos principales células que producen citocinas son los linfocitos T y los macrófagos. Las
citocinas que liberan estas células activan una red de células interactivas en el desarrollo de las
reacciones inmunes celulares y humorales, inducción de la respuesta inflamatoria, regulación
de la hematopoyesis, control y diferenciación celulares y cicatrización de las heridas.

Las citocinas participan en un enorme conjunto de actividades biológicas entre ellas la

Inmunidad Innata y Adquirida, Inflamación y Hematopoyesis.

Cuadro No. 1

GRUPOS FUNCIONALES DE CITOCINA SELECCIONADOS

Algunas Citocinas de la Inmunidad Innata

Citocina Secretada por Blanco y Efectos

Interleuquina 1 (IL-1) Monocitos, macrófagos, cél. Linfocitos T y B macrófagos, endotelio. Activación y
endoteliales y epiteliales. quimioatracción de Linfocitos, estimulación macrófagos,
aumento adherencia endotelial, pirexia y estimulación de
producción de proteína de fase aguda.

Múltiples células. Activa cel. endoteliales, exp. moléculas

Factor de Necrosis Macrófagos y Linfocitos T de adhesión tóxica, activa neutrófilos y macrófagos,
Tumoral α (TNF-α) pirexia, estimula prot. fase aguda, activa cel. NK,
promueve TH1, apoptosis.

Linfocitos TH0. Diferenciación de TH1, aumenta cel. NK,

Interleucina 12 (IL-12) Macrófagos y células aumenta síntesis de Gamma interferón
dendríticas.
Linfocitos B, múltiples células. Coopera en transf. del B a
Interleucina 6 (IL-6) Macrófagos, TH2, células cél. Plasmáticas y crecimiento cel. B y producción
endoteliales y Linfocitos B. anticuerpos, pirexia, estimula prot. fase aguda.

Múltiples células, induce estado antiviral en cel.

Interferón (α y β) Macrófagos, fibroblastos nucleadas, incrementa expresión de MHC clase I y
activa NK.

2
 Cuadro No. 2

ALGUNAS CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA

Citocina Secretada por Blanco y Efectos

Interleucina 2 (IL-2) Linfocitos TH1, TH0 y cel. Linfocitos T y B, proliferación y diferenciación
NKT de Linfocitos T y B, apoptosis cel. T, después
de activación prolongada, activa NK y TCD8
citotóxicos y expresión de IgG2 en cel. B.

Interleucina 4 (IL-4) TH2 y Células Cebadas Linfocitos B. Promueve diferenciación a TH2 de

TH0, cambio cel. B a plasmática y cambio de
Isotipo a IgE.

Factor de Transformación de Cel. TH3, Macrófagos y Linfocitos T y B, macrófagos y fibroblastos.

Crecimiento Beta (TGF-B) Linfocitos reguladores Inhibe la proliferación y funciones efectoras de
los linfocitos T, inhibe proliferación cel. B y
producción anticuerpos, inhibe macrófagos,
estimula prod. IgA secretora por cambio de
isotipo a IgA. Estimula prolif. de fibroblastos y
cicatrización de las heridas.

Interferón Gamma (INF- ‫)ﻻ‬ TH1, TCD8, Cel. NK Macrófagos, Linf. T y B. Activa los macrófagos,
cambio de Isotipo en linf. B a IgG1 e IgG3,
coopera en dif. a TH1, estimula la expresión
de CMH clase II en P.A. y la expresión de
CMH clase I en las células somáticas. Inhibe
los LTH2. Tiene efectos antivirales.

Cuadro No. 3

ALGUNAS CITOCINAS RELACIONADAS A LA

HEMATOPOYESIS
Citocina Secretada por Blanco y Efectos
Interleucina 3 (IL-3) Linfocitos T Células madres hematopoyéticas
pluripotenciales. Crecimiento de
precursores hematopoyéticos.

Interleucinas 5 (IL-5) TH2, cel. Cebadas Células B, progenitoras mieloides-

eosinofilicas, retarda apoptosis de
eosinófilos: Estimula la producción de
eosinófilos, coopera transf. Linf. B a
célula plasmática.

Interleucina 7(IL-7) Células del estroma de médula Progenitores linfocíticos inmaduros.

ósea y timo, fibroblastos. Producción linfocitos T y B.

Factor estimulante de la colonia Linfocitos CD4 (TH1-TH2), Células mieloides. Producción de

Granulocítica monocítica (CSF- macrófagos y cel. cebadas macrófagos y granulocitos, maduración y
GM) activación de células dendríticas.

Factor estimulante col. Macrófagos, cel. endoteliales, Progenitores de monocitos en médula

Monocíticas (CSF-M) cel. médula ósea, fibroblastos ósea. Producción de monocitos.

Factor estimulante col. Macrófagos, fibroblastos, cél. Progenitores de granulocitos en médula

Granulocítica (CSF-G) Endoteliales ósea. Producción de granulocitos
principalmente neutrófilos.

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La mayor parte de las funciones de las citocinas fueron identificadas o por citocinas
recombinantes o por ratones Nockout en los que se eliminaron genes que codifican las citocinas
y se observa in vivo los efectos de la ausencia de una determinada citocina.

Las citocinas in vivo, generalmente no actúan solas, sino que actúan en mezclas que afectan
las células blanco y sus efectos sinérgicos o antagónicos combinados, suelen tener
consecuencias biológicas muy diferentes. Además las citocinas inducen con frecuencia síntesis
de otras y el resultado es una cascada de actividad. Por otro lado la expresión de receptores de
citocinas en las células regula la actividad de las mismas.

En los linfocitos, el reconocimiento de un antígeno presentado por una célula presentadora de

antígenos, actúa como un inductor e inicia la activación celular con la liberación de citocinas que
activan a otros linfocitos que han reconocido antígeno.

También la unión entre células ejemplo de linfocito TH2 con su molécula CD40L y del linfocito B
con el CD40, inician la producción de citocinas como IL4, IL5, IL6 e IL10 y estimula la expresión
de receptores para dichas citocinas en el Linfocito B. La unión celular estimula la liberación y
persistencia de las citocinas en una concentración eficaz en las cercanías que activan a las
células participantes en la unión y a células vecinas como: macrófagos, células dendríticas o
linfocitos B, induciendo una activación duradera, prolongada y fuerte para iniciar una respuesta
inmune.

RECEPTORES DE CITOCINAS
Los receptores de citocinas son diversos en su estructura y pertenecen a cinco familias.

1) Receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas.

Entre ellos se encuentra el receptor de la IL-1 y el factor estimulante de la colonia de
los monocitos (M-CSF)
2) Familia de receptores de citocinas clase I ( también se conocen como la familia del
receptor de hematopoyetina)
Es la más numerosa y que conforman los receptores de las siguientes citocinas: IL-2,
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, factor estimulante de la
colonia granulocítica-monocítica (GM- CSF) y el Factor estimulante de la colonia
granulocítica (G-CSF)
3) Familia de receptores de citocinas clase II (Familia de receptores de Interferones).
Estos receptores se unen a las siguientes citocinas; Interferón Alfa, Interferón Beta,
Interferón Gamma e IL-10
4) Familia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral.
Receptores que unen las siguientes citocinas: Factor de Necrosis Tumoral Alfa y
Beta, y FAS (APO-1, CD95)
5) Familia de receptores de quimiocinas.
Se une a citocinas de bajo peso molecular como: IL-8 (CXCL8), Rantes (CCL5),
Proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP-1 Alfa), CCL11 (Eotaxina), XCL1
(Linfotactina).

Los receptores de citocinas están conformados generalmente por 2 o 3 cadenas polipeptídicas

extracelulares, pero una sola cadena puede funcionar como receptor de baja afinidad y cuando
participan 2 o 3 cadenas, mejoran hasta formar un receptor de alta afinidad como se observa en
el receptor de la IL-2.

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En algunos de los receptores, una de las cadenas une a la citocina y la otra está unidad a
moléculas de tirosina citoplasmática que se fosforilan iniciando una señal de transducción que
termina en el núcleo, desreprimiendo genes que sintetizan proteína de membrana que
funcionan como receptores de citocinas o bien citocinas que modifican la conducta metabólica
de la célula o de otras células vecinas, ejemplo; el Gamma Interferón.

FIGURA 1

5
Los Receptores de Citocinas activan vías de señalamiento:
La mayoría de las citocinas utilizan las cinasas del grupo Janus (JAK). Las cadenas
polipeptídicas (subunidades) de los receptores están unidas estructuralmente a tirosina. Al
unirse la citosina al receptor se produce un acercamiento y unión a la cinasa JAK.

Los JAK activados crean sitios de acoplamiento para los factores de transcripción STAT (del
inglés Signal Transducers and activators of Transcription, transductores de señal y activadores
de transcripción), quienes mediante la fosforilación de residuos de tirosina específicos forman
subunidades. Los STAT tienen acción esencial en las vías de señalización de gran variedad de
citocinas. La unión se establece del dominio SH2 en STAT en el sitio de acoplamiento creado
por la fosforilación, mediada por JAK de una tirosina particular.

Luego los factores de transcripción STAT se translocan de los sitios de acoplamiento del
receptor en la membrana hacia el núcleo, en donde activan genes de transcripción específicos.
Previo al paso del núcleo los STAT se disocian y sus dímeros se translocan al núcleo e inducen
en las regiones promotoras de la expresión de genes regulados.

En un grupo de células determinado, sólo puede expresarse un determinado grupo de genes

blanco de un STAT particular. Por ejemplo la IL-4 induce síntesis de proteínas determinadas
por estímulo de un grupo de genes, en las células B y otras proteínas en los eosinófilos entre
otras.

FIGURA 2

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ANTAGONISTAS DE CITOCINAS
En el suero existen algunas glicoproteínas que son antagónicas a la función de las citocinas.
Entre ellas está la antagónica del receptor de la IL-1 (IL-1 Ra) que se une al receptor de la IL-1
Alfa y Beta, bloqueando la unión de la citocina al receptor, pero al unirse al receptor no induce
actividad en la célula. Otras son parte de las moléculas del receptor de membrana y son
liberadas al plasma, por acción de una enzima proteolítica, por lo cual este receptor se une a la
citocina en el plasma o tejido intersticial evitando que la citocina se una a su receptor en la
célula blanco, ejemplo IL-2R, IL-4R, IL-6R e IL-7R y los Interferón Gamma, Alfa y Beta, R.

CITOCINAS IMPORTANTES EN RESPUESTA INMUNE

Interleuquina I
La IL-1 es una citocina con 2 variedades de glicoproteínas, la Alfa y Beta que utiliza un único
receptor.

Es una glicoproteína mediadora de la respuesta inflamatoria del huésped en la Inmunidad

Innata.

Es producida por casi todas las células nucleadas, pero la produce en mayor cantidad los
fagocitos mononucleares (macrófagos), células NK, Linfocitos B y en menor cantidad
fibroblastos, células endoteliales y células epiteliales (Queratinocitos) y sus principales células
blanco, los linfocitos T y B, macrófagos, endotelio y células tisulares.

La IL-1 tiene 2 moléculas, Alfa y Beta, codificadas por 2 genes diferentes, pero tiene el 30% de
sus aminoácidos iguales y utilizan el mismo receptor.

La IL-1 tiene una acción endócrina, pues actúa en células y órganos distantes, ya que difunde a
la circulación y puede alcanzarlos a través de ellas.

Es el principal pirógeno endógeno, tiene receptores en las células endoteliales del lecho
vascular de la región anterior del hipotálamo, donde induce la síntesis de prostaglandinas E2
por efecto directo de la IL-1 que al producirse estimulan directamente al termostato de esa
región, incrementando el nivel de la temperatura por arriba de 37º C y es dependiente de la
cantidad de prostaglandinas que se producen.

El termostato induce a través de las terminaciones nerviosas la síntesis y liberación del

neurotransmisor epinefrina (adrenalina), quien produce vasoconstricción periférica y palidez de
la piel, la cual se enfría y hay piloerección, se producen escalofríos y disminuye la pérdida de
calor, y a nivel respiratorio, cambia el tipo de respiración a corta y superficial que impide la
pérdida de calor a través de la respiración en mayor proporción. Al conservar el calor
disminuyendo las pérdidas del mismo, empieza a subir la temperatura corporal hasta alcanzar la
temperatura del termostato.

Si se administran medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandina como, la Aspirina

(ácido acetil salicílico), la temperatura del termostato empieza a descender hasta alcanzar 37º
C, y entonces empieza a liberarse en las terminaciones nerviosas de Nor-epidefrina, se produce
vasodilatación periférica, la piel se pone roja, caliente, se estimula la producción de sudor por
las glándulas sudoríparas y a través del sudor, se pierde calor y la temperatura corporal
empieza a descender y la respiración se vuelve profunda con pérdida de calor.
La siguiente función de la IL-1, es activar a los linfocitos T y B y puede reclutarlos de sitios
distantes en la circulación de la sangre, o en órganos linfoideos directamente a estas células.
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También puede atraerlos a sitios de inflamación de infección o bien en área de reparación de la
herida, pues induce al igual que otras citocinas, la síntesis de quimiocinas de la familia CXCL,
atrayendo linfocitos B y T, macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos.

En los linfocitos T y B induce la expresión de receptores para IL-2 y en los primeros, la IL-2 es
un potente quimiotrayente para estas células y participa en su activación.

A nivel hepático induce la síntesis de proteínas de la fase aguda de la inflamación como la

proteína C reactiva y la proteína P amiloide, que pueden participar como opsoninas y
activadores del Complemento por la vía clásica especialmente(proteína C reactiva), dicha
síntesis se efectúa a través de la prostaglandina E2.

A nivel muscular activa prostaglandina E2 que a su vez activa catepsinas que rompen las
proteínas musculares, probablemente con el fin de aumentar la cantidad de aminoácidos libres
para poder ser utilizados por las células inflamatorias, esta actividad no es del todo eficiente,
porque restos de estas proteínas aparecen en la orina cuando hay actividad de la IL-1 y fiebre.
Cuando se activan las catepsinas G, se produce dolor muscular.

Otras actividades de la IL-1 es a nivel de médula ósea, estimulando a través de la IL-3 o

directamente las células madres mieloides produciendo leucocitosis y a nivel del sistema
nervioso central induce anorexia y somnolencia.

FIGURA 3

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Factor de Necrosis Tumoral
Es otra citocina inflamatoria, su acción es endócrina, tiene 2 formas del FNT, llamada FNT Alfa
y Beta, está codificada en el brazo corto del cromosoma 6. Utilizan 2 receptores estrechamente
relacionadas.

Tienen los nombres de Factor de Necrosis Tumoral, Linfotoxina o Caquexina, que fueron
acuñados por funciones que efectuaba esta proteína, hasta los años ochenta en que se
caracterizaron y se observó que eran 2 proteínas estrechamente relacionadas y que utilizan los
mismos receptores.

La acción que tiene el FNT es autócrina, parácrina y endócrina. Sus efectos biológicos
dependen de la cantidad que se libera a la circulación. En poca cantidad, es un activador de
toda la respuesta inmune especialmente de la inmunidad adaptativa, pero si se libera en gran
cantidad produce coagulación diseminada y shock y puede producir la muerte del hospedero.

Las células que lo producen son las macrófagos y los linfocitos T activados y el principal
inductor de su síntesis son los lipopolisacáridos de las bacterias Gram negativas que se unen al
CD14 y a la proteína fijadora del lipopolisacáridos, que se unen a los receptores Toll 2, 4 y 6,
activando la vía de señalización que induce la activación del NFkB y AP-1 que pasan al núcleo y
desreprimen la IL-1 y FNT. En los linfocitos T activados, los antígenos que reconocen, activan
las mismas vías de señalización, produciendo dichas citocinas.

Shock Séptico o Tóxico

El mecanismo fisiopatológico de ambas entidades es el mismo, difiere únicamente en el
mecanismo de la producción de FNT. En el shock séptico el mecanismo es inducido por LPS
(Lipopolisacárido) y estimulación de los receptores tipo Toll 2, 4 y 6, vía de señalización NFkB y
AP-1 que produce grandes cantidades de FNT.

El FNT produce en los basófilos y en los mastocitos la liberación de Histamina y leucotrienos

produciendo vasodilatación periférica con caída de la presión arterial por la pérdida de la
resistencia periférica.

El FNT es tóxico para las células endoteliales, las cuales empiezan a perder la forma plana y se
vuelven rugosas; los eritrocitos, chocan y se rompen, se deposita fibrina y se agregan las
plaquetas, produciendo un coágulo, si el fenómeno es generalizado, se produce coagulación
intravascular generalizada. Si persisten los niveles elevados de FNT en sangre, hay muerte de
las células endoteliales y se filtra la sangre al espacio extravascular, generándose petequias y
hematomas.

Si además el FNT produce a nivel de los polimorfonucleares neutrófilos tropismo que hace que
se concentren en el pulmón, se establece lo que se conoce como una neumonitis intersticial
llamado pulmón blanco o de shock, y neutropenia en sangre.

El shock tóxico es inducido por toxinas como la TSST, la cual funciona como superantígeno,
uniéndose a la cadena polipeptídica Beta en su región variable del receptor de antígeno de los
linfocitos T activados y en el otro extremo en la molécula del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad tipo II y empieza a activarlo a través de las vías de señalización NFkB, NF-
AT (Factor Nuclear de Linfocitos T activados) y el AP-1 pasando al núcleo y desreprimiendo
citocinas como el FNT.

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 CUADRO 4

OTRAS ACCIONES
CAQUECTINA

MACRÓFAGOS - ↑ IL-1  FIEBRE

- ↑ LEUCOTRIENOS
- ↑ PAF
LINFOCITOS ↑ IL-3

MASTOCITOS  MEDIADORES  ↑ VASODILATACION

BASÓFILOS QUÍMICOS ↑ PER. VASC.
↓
tóxica SHOCK
CEL. ENDOTELIALES  EDEMA

PMN ↑ LEUCOTRIENOS
↑ CONS. PULMONES  NEUMONITIS
NEUTROPENIA

Metabolismo de las Grasas

El FNT en cantidades moderadas afecta el metabolismo de las grasas como fuente de energía.
Principia afectando los adipocitos, pues evita la maduración de los mismos, bloqueando la
síntesis proteica a nivel de ácidos ribonucleicos mensajeros, por lo que evita la transformación
de células inmaduras a maduras, mismo efecto a nivel de las células musculares (de
mioblastos). También inhibe la función de la lipasa lipoproteica a nivel del enterocito y de los
Adipocitos, pues esta enzima es fundamental para la utilización y transporte de los triglicéridos
en la absorción y en el almacenamiento de los ácidos grasos de cadena larga en los adipositos.
Por lo que se produce un aumento en la excreción de triglicéridos de la dieta por no absorberse,
apareciendo en las heces, y en la orina por no ingresar no se transforman y almacenan en los
adipocitos, con lo cual se pierde esta fuente de energía, por lo que el organismo cuando no
utiliza las grasas como fuente de energía, utiliza las proteínas con la consiguiente destrucción
de los músculos y produciendo en el paciente caquexia. Un ejemplo es el que se observa en
las infecciones crónicas como la tuberculosis que produce caquexia en los pacientes que no
son rápidamente diagnosticados y tratados.

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FIGURA 4

Factor de Transformación de Crecimiento Beta

Esta citocina fue descubierta como un factor de crecimiento de los fibroblastos. En realidad es
una citocina con acciones inmunoreguladoras importantes. Es producida por células T
reguladoras, especialmente los linfocitos TCD4, TH3 que se encuentran en el intestino y en la
placa de Peyer, también la producen los linfocitos T reg 1 (CD4+ CD25+), en una menor
proporción algunos grupos de linfocitos B, macrófagos, plaquetas y células de la placenta.
Tiene 2 receptores polipeptídicos de alta afinidad (Tipo I y II) y varios de baja afinidad. Las
acciones del Factor de Transformación de Crecimiento Beta (TGF-β) son: Inhibir el crecimiento
de los linfocitos T, pues actúa bloqueando la expresión de los factores de transcripción T-bet y
GATA 3, que son críticos en la diferenciación de las células TCD4 vírgenes, que se diferencian
en TH1 y TH2 respectivamente. También ejerce un efecto supresor adicional en las células
dendríticas presentadoras de antígeno.

En relación a linfocitos B, inhibe moderadamente la proliferación y la producción de anticuerpos,

pero es indispensable para el cambio de cadena pesada de los linfocitos B que llegan de la
médula ósea IgM – IgD a IgA, por lo que son la principal fuente de: IgA secretora en los
aparatos respiratorio, digestivo y vías urinarias.

Inhibe la maduración de los linfocitos T citotóxicos e inhibe la activación de los macrófagos y la

expresión de las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II y del receptor de
IL-1, bloquea los efectos proliferativos de IL-2 en los linfocitos, inhibe la producción de

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anticuerpos que dependen de apoyo TH2 e inhibe la actividad de las células NK. Pero estimula
actividades como la atracción de fibroblastos, los estimula e induce la producción de síntesis de
proteína de la matriz extracelular, como colágeno y fibronectina, de enzimas modificadoras de la
matriz como las metaloproteinasas de la matriz y de las integrinas, lo que estimula la
proliferación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la cicatrización.

BIBLIOGRAFÍA

1. Abbas A, Lichtman A. Inmunología celular y molecular 5ª. Ed. 2003 Ed. Elsevier Saunders
2. Beutler b, Cerami A. Cachectin: More than a Tumor Necrosis Factor. N. Engl. J. Med 1987
316:7 379-385.
3. Charo IF, Ransonoff R. The many roles of Chemokines and Chemokine receptors in
inflammation. N. Engl. J. Med 2006: 354:610-21
4. Dinarello Charles. Interleukin-1 and Pathogenesis of the acute – phase response N. Engl. J.
Med vol. 311:22 1984, 1413-1419.
5. Fainboin L, Gefner J. Introducción a la Inmunología Humana. 5ª. Ed. Buenos Aires, Médica
Panamericana, 2005.
6. Goldsby R, Kindt T. Osborne B, Kuby J. Inmunología. 5a. Ed. 2004 Ed. Mc. Graw Hill
Interamericana.
7. Ihle JN. The STAT family in cytokine signaling current opinion in cell Biology. 13:211-217.
2001
8. Imada K, Leonard W. The Jak-Stat Pathway. Molecular Immunology. 37: 1-11. 2000.
9. Letterio J, Roberts AB. Regulation of immune responses by TGF-beta. Annual Review of
Immunology. 16:137-161. 1998
10. Male D, Brostoff J, Roth D, Roitt T. Inmunologia 7a. Ed. 2007 Ed. Elsevier Mosby.
11. O’shea J., Gadina M, Schereiber R D. Cytokine signaling in 2002: New surprises in Jak/Stat
Pathway. Cell 109: 5121-5131. 2002
12. Tosi, Z. Gogate P, Shiratsuchi H, Young T. Ellner S. Enhanced Production of TGF – B by
blood monocytes from patients with active tuberculosis and presence of TGF-B in tuberculosis
granulomatosis lung lesions, 1995. J. Inmunol, 154:465-473.
13. Trinchieri G. Interlukin 12 and regulation of innate resistent and adaptative immunity. Nat Rev
Immunol 2003: 3: 133-146
14. Wallach D, Varfolomeer E, Malanin N et al. Tumor necrosis factor receptors and Fas
signalling mechanisms. Annu. Rev. Immunol. 1999: 17:331-368.
15. Abul, Lichtman, Pillai. Inmunologia Basica.4° Edicion 2014. Ed.Elsevier Saunders.
16. Faiboim. Geffner. Introduccion a la Inmunologia Humana. 6° .Edicion 2011.
17. Pavon Lenin, Jimenez, Garces. Inmunología 1° Edicion. 2016. Ed.Wolters Kluwer.
18. Male, Brostoff, Inmunologia. 8° Edicion. 2014. Ed.Elsevier Saunders.

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