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UNIVERSIDAD
QUÍMICA ORGÁNICA II
DE SEVILLA
1505

Compuestos Heterociclos
Capítulo 7
Compuestos heterocíclicos
 Índice
• 1. Introducción.

• 2. Nomenclatura.

• 3. Aromaticidad de heterociclos.

• 4. Acidez y basicidad.

• 5. Síntesis de heterociclos pentagonales y hexagonales por reacciones de ciclación.

• 6. Cicloadiciones: Reacción Diels-Alder y cicloadiciones 1,3-dipolares.

• 7. Aplicaciones de las reacciones de cicloadición a la síntesis de heterociclos.

2
 Introducción

Los compuestos orgánicos cíclicos se dividen en dos grandes grupos:

1. Compuestos carbocíclicos: aquellos que solo contienen átomos de carbono en su anillo

2. Compuestos heterocíclicos: aquellos en los que al menos uno de los componentes del ciclo es un heteroátomo, un átomo
distinto del carbono. Los heteroátomos más comunes son el nitrógeno, oxígeno y azufre. Estos a su vez pueden clasificarse en:
a) Aromáticos
b) No Aromáticos

3
 Introducción

Los compuestos heterocíclicos juegan un importante papel

farmacológico y bioquímico (fármacos, ARN, ADN,...).

4
 Nomenclatura

Heterociclos aromáticos más importantes entre los que contienen un único heteroátomo (distinto de carbono).

En ellos se han representado:

• Los electrones de no enlace dentro del anillo indica que forman parte del sexteto aromático del sistema.
• Los electrones de no enlace, fuera del anillo sobre un átomo de O, N o S, no contribuyen a la aromaticidad.

Al heteroátomo de un sistema heterocíclico se le asigna el

nº más bajo posible en la numeración alrededor del
sistema cíclico.
Sin embargo en la isoquinolina es un átomo de C el que
posee el nº más bajo que el N, para mantener una
secuencia ordenada más lógica alrededor de los dos
anillos.

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 Nomenclatura

Heterociclos aromáticos con un único heteroátomo.

Los heterociclos sustituidos se nombran añadiendo un número que indica la posición sobre el anillo seguida del nombre del
sustituyente. El nombre del sustituyente puede aparecer como prefijo o sufijo del nombre del heterociclo, dependiendo de las
reglas de preferencia de los grupos funcionales

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Nomenclatura

Heterocíclicos aromáticos con dos o más heteroátomos siendo uno de ellos Nitrógeno.

Cuando estos compuestos son sistemas cíclicos de cinco miembros, sus nombres terminan en azol. El resto del
nombre nos indica los otros heteroátomos que están presentes.

A los dos compuestos isómeros que contienen dos átomos de nitrógeno

en el anillo se les llama pirazol e imidazol. El nombre tiazol indica que el
anillo tiene un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, mientras que
oxazol indica la presencia de oxígeno y nitrógeno, separados por un
átomo de carbono. El compuesto en el que el oxígeno y el nitrógeno son
adyacentes se denomina isoxazol.

Los sistemas heterocíclicos aromáticos de seis miembros

con dos nitrógenos existen en tres formas isómeras, la
más importante es la pirimidina. Otro heterociclo de
importancia biológica es la purina (Observar la
numeración en la purina, es diferente de la de otros
heterociclos como por ejemplo el indol).
7
 Nomenclatura

Estructuras de compuestos heterocíclicos con diferentes grados de insaturación

Saturación parcial

Todos los compuestos que se han estudiado hasta ahora presentan

el máximo grado de insaturación.
También existen heterociclos parcial o totalmente saturados; por
ejemplo, el tetrahidrofurano es la forma totalmente saturada del
furano.

Nomenclatura en la saturación parcial.

Se designan con números las posiciones en el anillo donde se ha
añadido hidrógeno, siendo el heteroátomo la posición 1. Si un
enlace doble es eliminado, se emplea el prefijo dihidro, si son dos
dobles enlaces eliminados, tetrahidro.

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Aromaticidad de heterociclos

•REGLA DE HÜCKEL: Sólo son aromáticos los polienos monocíclicos planos, totalmente conjugados, que posean un número de
electrones p igual a (4n + 2), siendo n un número entero.
•La regla de Hückel puede extenderse a los compuestos heterocíclicos aromáticos.
•Los pares de electrones no compartidos del heteroátomo (N, O y S) pueden participar o no en la aromaticidad, y por tanto
tendrán que tenerse en cuenta o no como electrones p en la regla de Hückel.

• El par de e- no compartido en la piridina, localizados en el N, no participan en la aromaticidad al

estar sobre un orbital híbrido sp2.
• El N participa en la aromaticidad aportando un e- en un orbital p.

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 Aromaticidad de heterociclos

En el pirrol, el par de e- no compartido del N, debe agregarse a los cuatro

e- p de los dos enlaces dobles, lo que hace un total de seis e- p
necesarios para la aromaticidad. Ocupan un orbital p del N, que se
solapa con los orbitales p de los C del anillo para formar un sistema p
deslocalizado.

En el furano, al igual que en el pirrol, un par de e-

ocupa un orbital p y contribuyen para completar
el requerimiento de seis e- p para la
estabilización aromática. El otro par de e- en el
furano, no participa en la aromaticidad, ni hay
que contarlos en la regla 4n + 2 de Hückel ya que
están en un orbital hibrido sp2 como ocurre en la
piridina.

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 Estabilidad medida mediante: Calor de hidrogenación

Energía de resonancia de algunos compuestos cíclicos

• Los heterociclos aromáticos también presentan una “energía de resonancia”,

semejante al benceno, calculadas a partir de los calores de combustión de
algunos heterociclos.
• Ninguno de los compuestos heterocíclicos aromáticos tiene mayor estabilización
por resonancia que el benceno.
• El tiofeno es el que presenta la mayor energía de estabilización, y junto con el
pirazol, la piridina, el pirrol y el imidazol presentan la reactividad propia de los
compuestos aromáticos.
• El menos aromático (menos estable) es el furano, debido a la fuerte
electronegatividad del oxígeno que dificulta la deslocalización de la nube
electrónica. Es por ello por lo que este compuesto interviene en reacciones de
adición (que no son típicas de los compuestos aromáticos) antes que de
sustitución aromática electrofílica.

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Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos: BASICIDAD DE LAS AMINAS

• Las aminas son las bases más fuertes de todas las

moléculas neutras orgánicas.
• La basicidad de las aminas se expresa en función del pKa
de sus ácidos conjugados.
• La base más fuerte se asocia con el ácido conjugado más
débil  Mientras mayor sea el valor de pKa del ácido
conjugado, más débil es el ácido, y la base de la que
procede será más fuerte.

La ciclohexilamina tiene un pKa más grande que el amoniaco, es

el ácido más débil, su base conjugada, el ión ciclohexilamiduro
será una base más fuerte que el amiduro (NH2-).

El ácido más débil será el que presente mayor valor de pKa, es

decir el ion ciclohexilamonio, por lo tanto la ciclohexilamina (que
es en este caso la base conjugada) será la base más fuerte. Las
alquilaminas son bases un poco más fuertes que el amoniaco, y
difieren poco entre sí. Esto se explica por el efecto electrón-
dador de los grupos alquilo, el cual ayuda a estabilizar la carga
positiva del nitrógeno, estabilizando al ácido conjugado. 12
 Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos: BASICIDAD DE LAS AMINAS

• Las arilaminas son bases mucho más débiles que las alquilaminas: el amoniaco como el ion
amonio son ácidos más débiles que los análogos de arilamina o arilamonio

• Esta disminución de la basicidad se debe a la deslocalización por resonancia de los

electrones no enlazantes de la amina.

• Los sustituyentes donadores de electrones en el anillo aromático

aumentan un poco la basicidad de las arilaminas, como es el
caso del grupo metilo.

• Los grupos electrón-atractor disminuye la basicidad de la base,

en especial cuando están en posiciones orto y/o para al grupo
amino, ya que la deslocalización es mayor porque intervienen
los oxígenos del grupo nitro.
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Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos: PIRIDINA

• Efectos de la hibridación en la basicidad de las aminas: La piridina es una base más débil que las aminas alifáticas, ya que el
par de electrones no enlazantes ocupan un orbital con hibridación sp2 mientras que en las aminas alifáticas ocupan un orbital
con hibridación sp3  Cuanto mayor es el carácter s de un orbital, mayor es la atracción que ejerce el núcleo sobre los
electrones no enlazantes. El par de electrones no compartido en la piridina origina una región de alta densidad electrónica
cerca del nitrógeno.

Electrones no implicados en la
aromaticidad. Orbital híbrido sp2

La PIRIDINA es básica y después de la protonación, el ion

sigue siendo aromático. Es el par de electrones sin
compartir del nitrógeno que no participa en la resonancia
el responsable del carácter básico

Sal de piridinio
pka= 5.23

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Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos: PIRIDINA

La basicidad del N en la piridina se ve modificada por la presencia de sustituyentes.

• Grupos dadores de electrones por efecto resonante tienden a aumentar la basicidad del nitrógeno. (ej. -NH2)
• Grupos atractores de electrones por efecto resonante y efecto inductivo, disminuyen la basicidad. (ej. -CN)
• La posición del sustituyente dentro del anillo también determina el grado de basicidad del nitrógeno: los sustituyentes
en las posiciones 2 y 4 influirán en esta basicidad más que un sustituyente equivalente en la posición 3.

La introducción de un segundo átomo de N en el anillo de piridina

disminuye aún más la basicidad de la molécula.
 El N es más electronegativo que el C y el efecto inductivo del
segundo átomo de nitrógeno hace que los electrones del primer N
estén menos disponibles para la protonación.
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Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos: PIRROL, TIOFENO Y FURANO

Estos electrones SI están implicados El PIRROL es básico, pero menos que la piridina, ya que si se
en la aromaticidad
protonase en el nitrógeno dejaría de ser aromático.

2 electrones p
(orbital p)

En el FURANO, como el TIOFENO, un par de electrones ocupa un

2 electrones orbital p y contribuyen a la aromaticidad, mientras que el otro par,
(orbital sp2)
ocupa un orbital híbrido sp2, como ocurría en la piridina.

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Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos: PIRROL, TIOFENO Y FURANO

En el pirrol la protonación tiene lugar sobre uno de los átomos de los carbonos adyacentes al nitrógeno.

Protonación en el C-2: la aromaticidad se destruye, pero la resonancia estabiliza al catión. Cuantas

más formas resonantes podamos dibujar más estable va a ser el hibrido en resonancia.

La protonación en el C-3 produce menos La protonación en el nitrógeno no está favorecida: se

formas resonantes (menos estabilización) destruye la aromaticidad, no hay estabilización

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Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos: PIRROL E IMIDAZOL

• El pirrol presenta un hidrógeno ácido sobre el átomo de nitrógeno con pKa = 17.5
• Amiduros (NaNH2) o hidruros de sodio y potasio (NaH, KH) pueden arrancar este protón, generando la base conjugada

El pirrol y su ácido conjugado son ácidos más fuerte

que el amoniaco y su ion amonio. La base conjugada
del pirrol es una especie aromática con un par de e-
no enlazantes adicionales localizados en un orbital
sp2 sobre el átomo de N. En cambio, la carga
negativa del anión amiduro, NH2-, está en un orbital
sp3, menos electronegativo. Por lo tanto los e- no
enlazantes del anión del pirrol están menos
disponibles para enlazarse con un ácido que los del
anión amiduro.

El imidazol es una base más fuerte que el pirrol ya que

el segundo N tiene un par de e- no enlazantes que no
forman parte del sexteto aromático, y su protonación
permite que se retenga la aromaticidad. Además
tiene un protón que puede perderse en presencia de
una base, por lo que puede considerarse un ácido.

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Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos: PIRROL E IMIDAZOL

El ácido conjugado del imidazol se estabiliza por deslocalización de la carga sobre átomos
de nitrógenos, dando lugar a dos estructuras resonantes equivalentes, de igual energía.

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Acidez y basicidad en Heterociclos Aromáticos.

Analice la tendencia observada en los

valores experimentales de pKa (en agua a
temperatura ambiente), que corresponden
a los ácidos conjugados de los
compuestos que se muestran, para cada
una de las siguientes series de bases.

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Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con UN heteroátomo.

Síntesis de Paal-Knorr
El método general es la ciclación de un compuesto dicarbonílico utilizando un nucleófilo para introducir el
heteroátomo o heteroátomos.

Si no hay un nucleófilo presente

que pueda proporcionar otro
heteroátomo distinto del oxígeno
se forma el anillo de furano

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 Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con UN heteroátomo.

Síntesis de Paal-Knorr: permite sintetizar pirrol, tiofeno y furano

Esquema retrosintético

Mecanismo síntesis del derivado del PIRROL

Mecanismo de síntesis del derivado del pirrol: el carbonilo es atacado por la amina para formar el hemiaminal. La amina ataca al carbonilo para
formar un derivado de 2,5-dihidroxitetrahidrofurano que sufre de deshidratación para dar el correspondiente pirrol sustituido. La reacción
normalmente procede con una amina primaria
22
Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con UN heteroátomo.

Mecanismo síntesis del derivado del PIRROL: Síntesis de Knorr

Reacción

Mecanismo

enamina

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Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con UN heteroátomo.

Mecanismo síntesis del derivado del FURANO

En ausencia de nucleófilos que puedan proporcionar otro heteroátomo distinto de oxígeno, al calentar en
medio ácido el compuesto dicarbonílico forma el anillo de furano

Ejemplo:

El furano se abre en medios ácidos acuosos para

formar 1,4-dicarbonilos, siguiendo los pasos
inversos a la síntesis.

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 Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con UN heteroátomo.

Mecanismo síntesis del derivado del TIOFENO

Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con DOS heteroátomos.

Los reactivos con dos heteroátomos adyacentes como la hidrazina (H2NNH2) y la hidroxilamina
(NH2OH), reaccionan con compuestos 1,3-dicarbonílicos dando pirazoles e isoxazoles.
Tanto la hidrazina como la hidroxilamina son reactivos básicos que se conservan y manipulan mejor en
forma de sales. En presencia de bases generan nucleófilos libres que reaccionan con compuestos
carbonílicos. El compuesto resultante se deshidrata con facilidad y se obtiene el anillo aromático. Es
importante recordar que estas reacciones emplean estas sales y que por lo tanto necesitamos poner
un medio básico para que se de la reacción.
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Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con DOS heteroátomos.

Pirazoles: Hidrazina (NH2NH2) + Compuestos 1,3-dicarbonílicos

Isoxazoles: Hidroxilamina (NH2OH) + Compuestos 1,3-dicarbonílicos

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Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con DOS heteroátomos.

Pirazoles e Isoxazoles : Reacciones regioselectivas

Puede ocurrir que el compuesto dicarbonílico y/o el nucleófilo no sean simétricos por lo que pueden dar una mezcla de isómeros
(regioisómeros). En estos casos es importante saber cuál de los dos heteroátomos participantes es el mejor nucleófilo (el que va a atacar
primero) y qué carbonillo es más reactivo (por efectos electrónicos y/o estéricos) (el centro que va a ser atacado primero).

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Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con DOS heteroátomos.

Pirazoles e Isoxazoles : Reacciones regioselectivas

28
Síntesis de heterociclos de CINCO miembros con DOS heteroátomos.

Síntesis de imidazol: Los imidazoles se preparan a partir de compuestos dicarbonílicos que se unen mediante átomos
de N procedentes del amoniaco (generalmente en forma de amonio) y en presencia de un aldehído.

Ejemplo de síntesis de derivados del imidazol: condensación de bencilo con benzaldehído en presencia de acetato
de amonio (como fuente de amoniaco) y ácido acético

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Síntesis de heterociclos de SEIS miembros con DOS heteroátomos.
PIRIMIDINAS (1,3-diazinas):
Importancia
•Se ha dedicado un gran esfuerzo en la síntesis de pirimidinas debido a su importancia como medicamentos
y por formar parte de las bases en los ácidos nucleicos
Síntesis
•Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con compuestos relacionados con la urea o tiourea. Los
productos resultantes dependen de los sustituyentes presentes en cada fragmento.

a)

b)

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Síntesis de heterociclos de SEIS miembros con DOS heteroátomos.

Mecanismos síntesis del derivado de PIRIMIDINA a partir de un compuesto 1,3-dicarbonílico y urea

En la reacción de la 2,4-pentanodiona con urea pasa por la condensación de los grupos amino de la urea con los grupos carbonilo;
la tautomerización lleva luego a un sistema aromático.

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Síntesis de heterociclos de SEIS miembros con DOS heteroátomos.

Mecanismos síntesis del derivado de PIRIMIDINA a partir de un malonato de dietilo (diéster) y urea

Cuando un carbonilo o ambos son carboxilos (malonato de dietilo o acetoacetato de etilo) el alcóxido actúa como grupo saliente de
manera que la condensación sigue un camino diferente: el carbonilo del éster se incorpora a la pirimidina, de manera que los
átomos de C que formaban parte de los grupos carbonilos del éster y la urea (tiourea) aparecen enlazados a sustituyentes hidroxilo
(o tiol) en el anillo aromático del producto, después de la tautomerización.

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Tautomería.
La tautomería es un fenómeno de suma importancia en la Química de Heterociclos Aromáticos.
Los tautómeros son isómeros que se interconvierten fácilmente por la migración formal de un átomo
de hidrógeno o protón, acompañada por una modificación de enlaces simples y dobles adyacentes.

Tipos

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Tautomería.

La posición del H unido a N en el imidazol y pirazol puede variar dando dos tautómeros

Cuando existen sustituyentes, como los grupos hidroxilos, entra en juego la tautomería ceto-enólica

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Cicloadiciones: REACCIÓN DIELS-ALDER.

Reacción Diels-Alder.
• Es una reacción en la que se forman dos enlaces C-C en una sola operación tan sólo al combinar dos compuestos sin tener que
agregar ácidos, bases u otros catalizadores.
• Es la adición conjugada de un alqueno (dienófilo) a un dieno conjugado para preparar compuestos cíclicos.

Dieno Dienófilo Ciclohexeno

conjugado (filodieno) aducto de Diels-Alder

Mecanismo:
 Concertado: un solo paso
 Cicloadición: Se forma un ciclo de más.
Características de la reacción
 Reacción Pericíclica: Es una reacción concertada que
procede a través de un estado de transición cíclico
 Estereoespecífica y estereoselectiva

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Cicloadiciones: Reacción Diels-Alder.

A fin de lograr la geometría necesaria para dicho estado de transición, el dieno conjugado debe ser capaz (como lo son la
mayoría) de adoptar la conformación s-cis.

El 1,3-butadieno puede adoptar dos posibles conformaciones llamadas s-cis y s-

trans que se interconvierten por rotación. Es importante este equilibrio en la
reacción del Diels-Alder ya que sólo la conformación s-cis es reactiva.

Ejemplos

36
Cicloadiciones: Reacción Diels-Alder.
Reacción Diels-Alder. El producto de una reacción de Diels-Alder siempre contiene un anillo más que los reactivos.

Ejemplos

37
Cicloadiciones: Reacción Diels-Alder.

Efecto de los sustituyentes en la reactividad del dienófilo

Los dienófilos más reactivos tienen grupos electrón-

atractor (GEA) unidos directamente al doble enlace.

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Cicloadiciones: Reacción Diels-Alder.

La reacción Diels-Alder es estereoespecífica: partiendo de materiales estereoisoméricos da productos estereoisoméricos

La adición es syn al dienófilo  una adición syn consiste en la adición de dos sustituyentes sobre el mismo
lado (o cara) de un enlace doble  La relación cis-trans entre los sustituyentes de un alqueno se mantiene en
el ciclohexeno final.

39
Cicloadiciones: Reacción HETERO-DIELS-ALDER

Reacción en la que alguno de los átomos que intervienen en la formación del ciclo
es un heteroátomo. Este heteroátomo puede estar en el dieno o en el dienófilo.

40
Cicloadiciones: Reacción HETERO-DIELS-ALDER

Ejemplos:

Hetero-Filodieno

Dieno Hetero-Dieno

Hetero-Filodieno Hetero-Dieno

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Cicloadiciones 1,3-dipolares

• La cicloadición 1,3-dipolar es una reacción de cicloadición en química orgánica. En esta reacción participa una molécula
con un fragmento 1,3-dipolar, es decir, un fragmento que forma un dipolo eléctrico a nivel molecular por deslocalización
electrónica a lo largo de 3 átomos.
• Como ejemplos de 1,3-dipolos están las azidas, diazometano, y las nitronas, que se unen a alquenos o alquinos (llamados
DIPOLARÓFILOS) mediante reacciones de cicloadición.

Mecanismo:

42
Cicloadiciones 1,3-dipolares

a) Azida (-N3)
La azida puede ser descrita con diferentes estructuras resonantes,

Mecanismo:

Se obtiene una triazolina

43
Cicloadiciones 1,3-dipolares

b) Diazometano (CH2N2) Especie 1,3-dipolar importante. Es un gas amarillo explosivo y altamente tóxico. Su estructura se
puede representar empleando una serie de formas resonante:

Carácter 1,3-dipolar
Principales formas resonantes

Mecanismo:

Los productos de adición del diazometano a

alquenos son 1-pirazolinas, en las que el doble
enlace del anillo heterocíclico se encuentra
entre los dos átomos de nitrógeno.

44
Cicloadiciones 1,3-dipolares

Las 1-pirazolinas, normalmente se tautomerizan con facilidad a la forma más estable, las 2-pirazolinas.

c) Nitronas

Compuestos con carácter 1,3-dipolar. Se obtienen cuando una hidroxilamina N-sustituida

reacciona con un compuesto carbonílico:

45
Cicloadiciones 1,3-dipolares

La regioselectividad de la nitrona a un alqueno terminal es bastante

general. Los alquenos terminales conducen a productos con el
sustituyente en C-5 de la isoxazolidina.

Mecanismo:

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