ERRNVPHGLFRVRUJ

710    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Farmacodinámica al pregnanetriol, el cual en este trastorno es característico que se

excrete en la orina en grandes cantidades, y se puede usar para el
Las acciones de los esteroides sintéticos son similares a las del cor- diagnóstico y para controlar la eficacia de la sustitución de gluco-
tisol (véase arriba). Se unen a las proteínas receptoras intracelulares corticoides. Sin embargo, el método más confiable para detectar
específicas, y producen los mismos efectos, pero tienen diferen- este trastorno es la respuesta incrementada de la 17-hidroxiproges-
tes proporciones de potencia de glucocorticoides a mineralocorticoi- terona en plasma a la estimulación con ACTH.
des (cuadro 39-1). Si el defecto está en la 11-hidroxilación, se producen grandes
cantidades de desoxicorticosterona y, debido a que este esteroide
FARMACOLOGÍA CLÍNICA tiene actividad mineralocorticoide, se produce hipertensión, con o
A. Diagnóstico y tratamiento de la función adrenal sin alcalosis hipopotasémica. Cuando la 17-hidroxilación es defec-
tuosa en las glándulas suprarrenales y gónadas, el hipogonadismo
alterada
también está presente. Sin embargo, se forman mayores cantida-
1. Insuficiencia adrenocortical des de 11-deoxicorticosterona, y también se observan los signos y
a. Crónica (enfermedad de Addison): La insuficiencia adre- síntomas asociados con el exceso de mineralocorticoides, como la
nocortical crónica se caracteriza por debilidad, fatiga, pérdida de hipertensión y la hipopotasemia.
peso, hipotensión, hiperpigmentación e incapacidad para man- Cuando se le ve por primera vez, el bebé con hiperplasia supra-
tener el nivel de glucosa en sangre durante el ayuno. En tales in- rrenal congénita puede estar en una crisis suprarrenal aguda, y se
dividuos, los estímulos nocivos, traumáticos o infecciosos meno- debe tratar como se describió con anterioridad, utilizando solucio-
res pueden producir insuficiencia suprarrenal aguda, con choque nes de electrólitos apropiadas y una preparación intravenosa de la
circulatorio e incluso la muerte. hidrocortisona en dosis de estrés. Una vez estabilizado el paciente,
En la insuficiencia adrenal primaria se deben administrar entre se inicia la hidrocortisona oral, 12-18 mg/m2 por día, en dos dosis
20 y 30 mg de hidrocortisona diariamente, con mayores cantidades divididas de forma desigual (dos tercios de la mañana, un tercio al
durante los periodos de estrés. Aunque la hidrocortisona tiene final de la tarde). La dosificación se ajusta para permitir el creci-
cierta actividad mineralocorticoidea, se debe completar con una miento normal y la maduración ósea, y para prevenir el exceso de
cantidad apropiada de una hormona retenedora de sal, como la flu- andrógenos. La terapia de días alternos con la prednisona también
drocortisona. Los glucocorticoides sintéticos de acción prolonga- se ha usado para lograr una mayor supresión de ACTH, sin aumen-
da, y carentes de actividad de retención de sal, no se deben admi- tar la inhibición del crecimiento. La fludrocortisona 0.05-0.2 mg/d
nistrar a estos pacientes. también se debe administrar por vía oral, con sal añadida para
mantener la presión arterial normal, la actividad de la renina plas-
b. Aguda: Cuando se sospecha una insuficiencia adrenocorti- mática y los electrólitos.
cal aguda, el tratamiento se debe iniciar de inmediato. La terapia
consiste en grandes cantidades de hidrocortisona parenteral,
b. Síndrome de Cushing: El síndrome de Cushing es por lo
además de la corrección de las anormalidades de líquidos y elec-
regular el resultado de una hiperplasia suprarrenal bilateral, se-
trólitos, y el tratamiento de los factores desencadenantes.
cundaria a un adenoma hipofisario que secreta ACTH (enferme-
Se administra el succinato de sodio o el fosfato de hidrocortiso-
dad de Cushing), pero en ocasiones se debe a tumores o hiper-
na, en dosis de 100 mg por vía intravenosa cada 8 horas, hasta que
plasia nodular de la glándula suprarrenal, o producción ectópica
el paciente esté estable. La dosis se reduce de manera gradual, al-
de ACTH por otros tumores. Las manifestaciones son las asocia-
canzando la dosis de mantenimiento en 5 días.
das a la presencia crónica de glucocorticoides en exceso. Cuan-
La administración de la hormona retenedora de sal se reanuda
do la hipersecreción de glucocorticoides es marcada y prolonga-
cuando la dosificación total de la hidrocortisona se ha reducido a
da, un rostro redondeado y pletórico, y la obesidad en el tronco,
50 mg/d.
son de apariencia llamativa. La pérdida de proteína puede ser
significativa e incluye desgaste muscular, adelgazamiento, es-
2. Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
trías púrpuras y fácil aparición de moretones en la piel, mala cu-
a. Hiperplasia adrenal congénita: Este grupo de trastor-
ración de heridas y osteoporosis. Otras alteraciones graves inclu-
nos se caracteriza por defectos específicos en la síntesis de corti-
yen trastornos mentales, hipertensión y diabetes. Este trastorno
sol. En los embarazos de alto riesgo de hiperplasia suprarrenal
se trata mediante la extirpación quirúrgica del tumor que produ-
congénita, los fetos se pueden proteger de las anomalías genita-
ce ACTH o cortisol, la irradiación del tumor hipofisario, o la re-
les mediante la administración de la dexametasona a la madre.
sección de una o ambas glándulas suprarrenales. Estos pacientes
El defecto más común es una disminución de la actividad, o la
deben recibir grandes dosis de cortisol, durante y después del
ausencia, de la P450c21 (21α-hidroxilasa).* Como se puede ver en
procedimiento quirúrgico. Se pueden administrar dosis de hasta
la figura 39-1, esto conduciría a una reducción en la síntesis de cor-
300 mg de hidrocortisona soluble, como infusión intravenosa
tisol, y produciría un aumento compensatorio en la liberación de
continua, el día de la cirugía. La dosis se debe reducir lentamen-
ACTH. La suprarrenal se vuelve hiperplásica y produce cantidades
te a niveles normales de reemplazo, ya que la reducción rápida
anormalmente grandes de precursores como la 17-hidroxiprogeste-
de la dosis puede producir síntomas de abstinencia, que inclu-
rona, que puede ser desviada a la vía andrógena, lo que conduce a
yen fiebre y dolor en las articulaciones. Si se ha realizado adre-
la virilización y puede resultar en genitales ambiguos en el feto fe-
nalectomía, el mantenimiento a largo plazo es similar al descrito
menino. El metabolismo de este compuesto en el hígado conduce
con anterioridad para la insuficiencia suprarrenal.

* Los nombres para las enzimas sintéticas esteroides suprarrenales incluyen c. Resistencia primaria generalizada a glucocorticoi-
los siguientes: P450c11 (11β-hidroxilasa), P450c17 (17α-hidroxilasa), P450c21 des (síndrome de Chrousos): Esta rara afección genética es-
(21α-hidroxilasa). porádica o familiar suele deberse a mutaciones inactivantes del

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    711

gen del receptor de glucocorticoides. Las hiperfunciones del eje mo una prueba de detección, se administra 1 mg de la dexametaso-
hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA, hypothalamic-pituitary- na por vía oral a las 11 p.m., y se obtiene una muestra de plasma a
adrenal), en un intento de compensar el defecto y el aumento de la mañana siguiente. En individuos normales, la concentración de
la producción de ACTH, conducen a altos niveles circulantes cortisol por la mañana es usualmente <3 mcg/dL, mientras que en
de cortisol y de precursores de cortisol como la corticosterona y el síndrome de Cushing el nivel es usualmente >5 mcg/dL. Los re-
la 11-deoxicorticosterona, con actividad mineralocorticoide, así sultados no son confiables en el paciente con depresión, ansiedad,
como de andrógenos suprarrenales. Estos niveles aumentados enfermedad concurrente u otras condiciones estresantes, o en aquel
pueden causar hipertensión, con o sin alcalosis hipopotasémica, que está recibiendo un medicamento que mejora el catabolismo de
e hiperandrogenismo expresado como virilización y pubertad la dexametasona en el hígado. Para distinguir entre hipercortisolis-
precoz en niños, y acné, hirsutismo, calvicie de patrón masculi- mo debido a ansiedad, depresión y alcoholismo (síndrome pseudo-
no, e irregularidades menstruales en las mujeres (principalmen- Cushing) y el síndrome de Cushing genuino, se realiza una prueba
te oligoamenorrea e hipofertilidad). La terapia de este síndrome combinada, que consiste en la dexametasona (0.5 mg por vía oral
es de altas dosis de glucocorticoides sintéticos como la dexame- cada 6 horas durante 2 días) seguida por una prueba estándar de li-
tasona, sin actividad mineralocorticoide inherente. Estas dosis beración de hormona corticotropina (CRH, corticotropin-releasing
se valoran para normalizar la producción del cortisol, de precur- hormone) (1 mg/kg administrada como una infusión intravenosa en
sores de cortisol y de andrógenos suprarrenales. bolo, 2 horas después de la última dosis de dexametasona).
En aquellos pacientes en que el diagnóstico de síndrome de
d. Aldosteronismo: El aldosteronismo primario por lo gene- Cushing se ha establecido clínicamente, confirmado por un hallaz-
ral es el resultado de la producción excesiva de aldosterona por go de cortisol elevado libre en la orina, la supresión con grandes
un adenoma suprarrenal. Sin embargo, también puede ser el re- dosis de la dexametasona ayudará a distinguir a los pacientes con
sultado de la secreción anormal de glándulas hiperplásicas, o de enfermedad de Cushing de aquellos con tumores productores de
un tumor maligno. Los hallazgos clínicos de hipertensión, debi- esteroides de la corteza suprarrenal, o con el síndrome de ACTH
lidad, y tetania están relacionados con la pérdida renal continua ectópico. La dexametasona se dispone en una dosis de 0.5 mg por
de potasio, que conduce a hipopotasemia, alcalosis y elevación de vía oral cada 6 horas durante 2 días, seguida de 2 mg por vía oral
las concentraciones séricas de sodio. Este síndrome también se cada 6 horas durante 2 días, y entonces se analiza la orina para de-
puede producir en trastornos de la biosíntesis de esteroides su- tectar cortisol o sus metabolitos (prueba de Liddle); o la dexameta-
prarrenales mediante la secreción excesiva de deoxicorticoste- sona se administra como una dosis única de 8 mg a las 11 p.m. y el
rona, corticosterona o compuestos de la 18-hidroxicorticosterona cortisol plasmático se mide a las 8 a.m. del día siguiente. En pacien-
—todos con actividad inherente mineralocorticoide—. tes con la enfermedad de Cushing, el efecto supresor de la dexame-
En contraste, los pacientes con aldosteronismo secundario (véa- tasona generalmente produce una reducción de 50% en los niveles
se texto siguiente), éstos tienen niveles bajos (suprimidos) de acti- hormonales. En pacientes en quienes no se produce supresión, el
vidad de renina plasmática y angiotensina II. Cuando se tratan con nivel de ACTH será bajo en presencia de un tumor suprarrenal pro-
la fludrocortisona (0.2 mg dos veces al día por vía oral durante 3 ductor de cortisol, y elevado en aquellos con un tumor ectópico
días), o el acetato de deoxicorticosterona (20 mg/d por vía intra- que produce ACTH.
muscular durante 3 días —no disponible en Estados Unidos—), los
pacientes no retienen sodio y la secreción de aldosterona no se re- B. Corticosteroides y estimulación de la maduración
duce en forma significativa. Cuando el trastorno es leve, puede es- pulmonar en el feto
capar a la detección si los niveles séricos de potasio se utilizan pa- La maduración pulmonar en el feto está regulada por la secreción
ra la detección. Sin embargo, se puede detectar por un cociente fetal de cortisol. El tratamiento de la madre con grandes dosis de
incrementado de aldosterona/renina en el plasma. Los pacientes glucocorticoides reduce la incidencia del síndrome de dificultad
por lo general mejoran cuando se los trata con espironolactona, un respiratoria en los bebés que nacen prematuramente. Cuando se
agente bloqueador del receptor de aldosterona, y la respuesta a es- anticipa el parto antes de las 34 semanas de gestación, se usa co-
te agente tiene valor diagnóstico y terapéutico. múnmente la betametasona intramuscular, 12 mg, seguida de una
dosis adicional de 12 mg 18-24 horas después. La betametasona se
3. Uso de glucocorticoides para fines diagnóstico: Al- elige porque la unión de la proteína materna y el metabolismo pla-
gunas veces es necesario suprimir la producción de ACTH para centario de este corticosteroide es menor que la del cortisol, lo que
identificar la fuente de una hormona particular, o para estable- permite una mayor transferencia a través de la placenta hacia el fe-
cer si su producción está influenciada por la secreción de ACTH. to. Un estudio de más de 10 000 bebés nacidos entre las 23 y 25 se-
En estas circunstancias, es ventajoso usar una sustancia muy po- manas de gestación, indicó que la exposición a corticosteroides
tente como la dexametasona, porque el uso de pequeñas canti- exógenos antes del nacimiento redujo la tasa de mortalidad y la
dades reduce la posibilidad de confusión en la interpretación de evidencia de deterioro del neurodesarrollo.
los ensayos hormonales en sangre u orina. Por ejemplo, si se lo-
gra la supresión completa mediante el uso de 50 mg de cortisol, C. Corticosteroides y trastornos no suprarrenales
los 17-hidroxicorticosteroides urinarios serán de 15-18 mg/24h, ya Los análogos sintéticos del cortisol son útiles en el tratamiento de
que un tercio de la dosis administrada se recuperará en la orina un grupo diverso de enfermedades no relacionadas con ninguna
como 17-hidroxicorticosteroide. Si se usa una dosis equivalente alteración conocida de la función suprarrenal (cuadro 39-2). La uti-
de 1.5 mg de la dexametasona, la excreción urinaria será de sólo lidad de los corticosteroides en estos trastornos está en función de
0.5 mg/24 h, y los niveles sanguíneos serán bajos. su capacidad para suprimir respuestas inflamatorias e inmunes, y
La prueba de supresión con la dexametasona se usa para el para alterar la función leucocitaria, como se describió previamente
diagnóstico del síndrome de Cushing, y también se ha manejado en (véase también capítulo 55). Estos agentes son útiles en trastornos
el diagnóstico diferencial de estados psiquiátricos depresivos. Co- en los que la respuesta del huésped es la causa de las principales

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
712    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 39-2 Algunas indicaciones terapéuticas para el uso de glucocorticoides en trastornos no suprarrenales

Desorden Ejemplos

Reacciones alérgicas Edema angioneurótico, asma, picaduras de abejas, dermatitis de contacto, reacciones a medica-
mentos, rinitis alérgica, enfermedad del suero, urticaria
Trastornos colágeno-vasculares Arteritis de células gigantes, lupus eritematoso, síndromes mixtos del tejido conectivo, polimiositis,
polimialgia reumática, artritis reumatoide, arteritis temporal
Enfermedades de los ojos Uveítis aguda, conjuntivitis alérgica, coroiditis, neuritis óptica
Enfermedades gastrointestinales Enfermedad inflamatoria intestinal, esprue no tropical, necrosis hepática subaguda
Trastornos hematológicos Anemia hemolítica adquirida, púrpura alérgica aguda, leucemia, linfoma, anemia hemolítica autoin-
mune, púrpura trombocitopénica idiopática, mieloma múltiple
Inflamación sistémica Síndrome de dificultad respiratoria aguda (la terapia sostenida con dosis moderadas acelera la re-
cuperación y disminuye la mortalidad)
Infecciones Síndrome de dificultad respiratoria aguda, sepsis
Condiciones inflamatorias de huesos Artritis, bursitis, tenosinovitis
y articulaciones
Náuseas y vómitos Una gran dosis de la dexametasona reduce los efectos eméticos de la quimioterapia y la anestesia
general
Trastornos neurológicos Edema cerebral (se administran dosis grandes de la dexametasona a pacientes después de una ci-
rugía cerebral para minimizar el edema cerebral en el periodo posoperatorio), esclerosis múltiple
Trasplante de órganos Prevención y tratamiento del rechazo (inmunosupresión)
Enfermedades pulmonares Neumonía por aspiración, asma bronquial, prevención prenatal del síndrome de distrés respiratorio
infantil, sarcoidosis
Trastornos renales Síndrome nefrótico
Enfermedades de la piel Dermatitis atópica, dermatosis, liquen simple crónico (neurodermatitis localizada), micosis fungoi-
de, pénfigo, psoriasis, dermatitis seborreica, xerosis
Enfermedades de la tiroides Exoftalmos maligno, tiroiditis subaguda
Diversos Hipercalcemia, mal de montaña

manifestaciones de la enfermedad. En los casos en que la respues- del tejido injertado, retrasar la revascularización, e interferir con la
ta inflamatoria o inmune es importante para controlar el proceso sensibilización de los linfocitos T citotóxicos y la generación de cé-
patológico, la terapia con corticosteroides puede ser peligrosa, pe- lulas formadoras de anticuerpos primarios.
ro justificada para evitar un daño irreparable por una respuesta in-
flamatoria —si se usa junto con una terapia específica para el proce- Toxicidad
so de la enfermedad—. Los beneficios obtenidos de los glucocorticoides varían considera-
Como los corticosteroides por lo regular no son curativos, el blemente. El uso de estos medicamentos se debe sopesar de manera
proceso patológico puede progresar mientras se suprimen las ma- cuidadosa en cada paciente para evitar sus efectos generalizados. Las
nifestaciones clínicas. Por tanto, la terapia crónica con estos medi- principales consecuencias indeseables de los glucocorticoides son el
camentos se debe realizar con gran cuidado, y sólo cuando la gra- resultado de sus acciones hormonales, que conducen al cuadro clíni-
vedad del trastorno justifique su uso y se hayan agotado las co del síndrome de Cushing iatrogénico (véase más adelante en el
medidas menos peligrosas. texto).
En general, se debe hacer el intento de controlar el proceso de Cuando los glucocorticoides se usan por periodos cortos (<2 se-
la enfermedad utilizando glucocorticoides de acción media a inter- manas), es poco común ver efectos adversos graves, incluso con do-
media como la prednisona y la prednisolona (cuadro 39-1), así co- sis moderadamente grandes. Sin embargo, el insomnio, los cam-
mo todas las medidas auxiliares posibles para mantener la dosis ba- bios de comportamiento (sobre todo la hipomanía) y las úlceras
ja. Donde sea posible, se debe emplear la terapia de días alternos pépticas agudas se observan de manera ocasional, incluso después
(véase siguiente texto). Ésta no se debe disminuir ni detener de for- de unos pocos días de tratamiento. La pancreatitis aguda es un
ma abrupta. Cuando se anticipa una terapia prolongada, es útil ob- efecto adverso agudo poco común, pero grave, de los glucocorticoi-
tener una radiografía de tórax y una prueba de tuberculina, ya que des en dosis altas.
la terapia con glucocorticoides puede reactivar la tuberculosis la-
tente. Se debe tener en cuenta la presencia de diabetes, úlcera pép- A. Efectos metabólicos
tica, osteoporosis y trastornos psicológicos, y evaluar la función La mayoría de los pacientes que reciben dosis diarias de 100 mg o
cardiovascular. más de la hidrocortisona (o la cantidad equivalente de esteroides
El tratamiento para el rechazo de trasplantes es una aplicación sintéticos) durante más de 2 semanas experimentan una serie de
muy importante de los glucocorticoides. La eficacia de estos agen- cambios, que se han denominado síndrome de Cushing iatrogéni-
tes se basa en su capacidad para reducir la expresión de antígeno co. La tasa de desarrollo es una función de la dosis y el fondo gené-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    713

tico del paciente. El redondeo de la cara, edema, la deposición de C. Supresión suprarrenal

grasa y la plétora suelen aparecer (facie de luna llena). De manera Cuando se administran corticosteroides durante más de 2 sema-
similar, la grasa tiende a ser redistribuida desde las extremidades nas, se puede producir una supresión suprarrenal. Si el tratamien-
hasta el tronco, la parte posterior del cuello y las fosas supracla- to dura semanas o meses, se debe suministrar al paciente una tera-
viculares. Hay un aumento en el crecimiento del vello fino en la ca- pia complementaria adecuada en momentos de estrés menor
ra, los muslos y el tronco. El acné puntuado inducido por esteroi- (aumento de dosis doble durante 24-48 horas), o estrés severo co-
des puede aparecer, y se observa insomnio y aumento del apetito. mo trauma accidental o cirugía mayor (aumento de dosis hasta 10
En el tratamiento de trastornos peligrosos o incapacitantes, estos veces durante 48-72 horas). Si se va a reducir la dosificación de cor-
cambios pueden no requerir el cese de la terapia. Sin embargo, ticosteroides, se debe hacer gradualmente. Si se va a detener la te-
los cambios metabólicos subyacentes que lo acompañan logran ser rapia, el proceso de reducción debe ser bastante lento cuando la
muy graves cuando se vuelven obvios. El desglose continuo de pro- dosis alcance niveles de reemplazo. Pueden transcurrir de 2 a 12
teínas y la desviación de aminoácidos a la producción de glucosa meses para que el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal funcione de
aumentan la necesidad de insulina, y con el tiempo resultan en un manera aceptable, y los niveles de cortisol puede que no vuelvan a
incremento de peso, deposición de grasa visceral, miopatía y des- la normalidad durante otros 6-9 meses. La supresión inducida por
gaste muscular, adelgazamiento de la piel con estrías y hematomas, los glucocorticoides no es un problema de la hipófisis, y el trata-
hiperglucemia y, eventualmente, osteoporosis, diabetes y necrosis miento con ACTH no reduce el tiempo requerido para el retorno
aséptica de la cadera. La curación de las heridas también se ve afec- de la función normal.
tada en estas circunstancias. Cuando aparece la diabetes, se trata Si la dosis se reduce demasiado rápido en pacientes que reciben
con dieta e insulina. Estos pacientes a menudo son resistentes a la glucocorticoides para cierto trastorno, los síntomas del trastorno
insulina pero rara vez desarrollan cetoacidosis. En general, los pa- pueden reaparecer o aumentar en intensidad. Sin embargo, aque-
cientes tratados con corticosteroides deben estar con dietas ricas llos sin un trastorno subyacente (p. ej., pacientes curados quirúrgica-
en proteínas y potasio. mente de la enfermedad de Cushing) también desarrollan síntomas
con reducciones rápidas en los niveles de corticosteroides. Estos sín-
B. Otras complicaciones tomas incluyen anorexia, náuseas o vómitos, pérdida de peso, letar-
Otros efectos adversos graves de los glucocorticoides son las úlce- go, dolor de cabeza, fiebre, dolor articular o muscular, e hipotensión
ras pépticas y sus consecuencias. Los hallazgos clínicos asociados postural. Aunque muchos de estos síntomas pueden reflejar una
con ciertos trastornos, particularmente infecciones bacterianas y verdadera deficiencia de glucocorticoides, también pueden ocurrir
micóticas, pueden ser enmascarados por los corticosteroides, y los en presencia de niveles plasmáticos normales de cortisol, o incluso
pacientes deben ser monitoreados con cuidado para evitar un con- elevados, lo que sugiere una dependencia de los glucocorticoides.
tratiempo grave cuando se usan dosis grandes. La miopatía grave
es más frecuente en pacientes tratados con glucocorticoides de ac- Contraindicaciones y precauciones
ción prolongada. La administración de tales compuestos se ha aso-
ciado con náuseas, mareos y pérdida de peso en algunos pacientes. A. Precauciones especiales
Estos efectos se tratan cambiando los medicamentos, reduciendo la Los pacientes que reciben glucocorticoides se deben controlar con
dosis y aumentando la ingesta de potasio y proteína. cuidado para detectar hiperglucemia, glucosuria, retención de so-
Puede ocurrir hipomanía o psicosis aguda, particularmente en dio con edema o hipertensión, hipopotasemia, úlcera péptica, os-
pacientes que reciben dosis muy grandes de corticosteroides. La te- teoporosis e infecciones ocultas.
rapia a largo plazo con esteroides de acción intermedia y larga se La dosis debe mantenerse lo más baja posible, y se debe admi-
asocia con la depresión y el desarrollo de cataratas subcapsulares nistrar de manera intermitente (p. ej., en días alternos) cuando se
posteriores. El seguimiento psiquiátrico y el examen periódico con pueden obtener resultados terapéuticos satisfactorios con este pro-
lámpara de hendidura están indicados en dichos pacientes. El au- grama. Incluso los pacientes mantenidos con dosis relativamente
mento de la presión intraocular es común, y se puede inducir glau- bajas de corticosteroides pueden requerir terapia suplementaria en
coma. La hipertensión intracraneal benigna también ocurre. En momentos de estrés, como cuando se realizan procedimientos qui-
una dosificación de 45 mg/m2 por día o más de la hidrocortisona, rúrgicos u ocurren enfermedades o accidentes intercurrentes.
o su equivalente, tiene lugar el retraso del crecimiento en los niños.
Los glucocorticoides de acción media, intermedia y prolongada tie-
B. Contraindicaciones
nen una mayor potencia supresora del crecimiento que el esteroide Los glucocorticoides se deben usar con gran precaución en pacien-
natural en dosis equivalentes. tes con úlcera péptica, enfermedad cardiaca o hipertensión con in-
Cuando se administran en cantidades mayores que las fisiológi- suficiencia cardiaca, ciertas enfermedades infecciosas como varice-
cas, los esteroides como la cortisona y la hidrocortisona, que tienen la y tuberculosis, psicosis, diabetes, osteoporosis o glaucoma.
efectos mineralocorticoides además de los efectos de los glucocor-
ticoides, causan retención de sodio y líquidos, y pérdida de pota-
Selección del horario de medicación y dosis
sio. En pacientes con función cardiovascular y renal normal, esto Las preparaciones de glucocorticoides difieren con respecto al
conduce a una alcalosis hipopotasémica e hipoclorémica y, final- efecto antiinflamatorio y mineralocorticoide relativo, la duración
mente, a un aumento de la presión arterial. En pacientes con hipo- de la acción, el costo y las formas de dosificación disponibles (cua-
proteinemia, enfermedad renal o enfermedad hepática, también dro 39-1), y estos factores se deben tener en cuenta al seleccionar
puede haber edema. En pacientes con enfermedad cardiaca, inclu- el fármaco que se utilizará.
so pequeños niveles de retención de sodio pueden provocar insufi-
ciencia cardiaca. Estos efectos se pueden minimizar mediante el A. ACTH versus esteroides adrenocorticales
uso de esteroides sintéticos que no retienen la sal, la restricción de En pacientes con suprarrenales normales, la ACTH se usó en el pa-
sodio y cantidades razonables de suplementos de potasio. sado para inducir la producción endógena del cortisol para obtener

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
714    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

efectos similares. Sin embargo, excepto cuando es deseable un au- El dipropionato de beclometasona, el acetónido de triamcino-
mento de andrógenos, se ha abandonado el uso de la ACTH como lona, la budesonida, la flunisolida, la fluticasona y otros, están dis-
agente terapéutico. Las instancias en las que se afirmó que la ponibles como aerosoles nasales para el tratamiento tópico de la
ACTH era más efectiva que los glucocorticoides se debieron proba- rinitis alérgica. Son efectivos en dosis que en la mayoría de los pa-
blemente a la administración de cantidades menores de corticoste- cientes resultan en niveles plasmáticos que son demasiado bajos
roides que las producidas por la dosificación de ACTH. para influir en la función suprarrenal, o tienen algún otro efecto
sistémico (una o dos aspersiones; una, dos o tres veces al día).
B. Dosis Los corticosteroides incorporados en ungüentos, cremas, locio-
Al determinar el régimen de dosificación que se utilizará, el médi- nes y aerosoles se usan ampliamente en dermatología. Estas prepa-
co debe considerar la gravedad de la enfermedad, la cantidad de raciones se discuten con más detalle en el capítulo 61.
fármaco que probablemente se requiera para obtener el efecto de- Recientemente se desarrollaron nuevas tabletas de la hidrocor-
seado y la duración de la terapia. En algunas enfermedades, la can- tisona de liberación prolongada para el tratamiento de reemplazo
tidad requerida para el mantenimiento del efecto terapéutico espe- en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita y addisoniana.
rado es menor que la dosis necesaria para obtener el efecto inicial, Estas tabletas producen niveles de cortisol en plasma similares a
y la dosis más baja posible para el efecto necesario se debe determi- los secretados normalmente de forma circadiana.
nar bajando de manera gradual la dosis, hasta que se note un pe-
queño aumento en los signos o los síntomas. MINERALOCORTICOIDES (ALDOSTERONA,
Cuando es necesario mantener niveles plasmáticos de corticos- DEOXICORTICOSTERONA,
teroides continuamente elevados para suprimir la ACTH, se re- FLUDROCORTISONA)
quiere una preparación parenteral de absorción lenta, o pequeñas
dosis orales a intervalos frecuentes. La situación opuesta existe El mineralocorticoide más importante en los humanos es la aldoste-
con respecto al uso de corticosteroides en el tratamiento de tras- rona. Sin embargo, también se forman y liberan pequeñas cantidades
tornos inflamatorios y alérgicos. La misma cantidad total adminis- de desoxicorticosterona (DOC, deoxycorticosterone). Aunque habi-
trada en algunas dosis puede ser más efectiva que la suministrada tualmente la cantidad es insignificante, el DOC tenía cierta impor-
en muchas dosis más pequeñas, o en forma parenteral de absor- tancia terapéutica en el pasado. Sus acciones, efectos y metabolismo
ción lenta. son cualitativamente similares a los descritos a continuación para
Las afecciones autoinmunes severas que involucran órganos vi- la aldosterona. La fludrocortisona, un corticosteroide sintético, es la
tales se deben tratar de manera agresiva, y el tratamiento insufi- hormona de retención salina que por lo común más se prescribe.
ciente es tan peligroso como el sobretratamiento. Para minimizar
la deposición de complejos inmunes y la afluencia de leucocitos y Aldosterona
macrófagos, inicialmente se requiere 1 mg/kg por día de la predni- La aldosterona se sintetiza principalmente en la zona glomerulosa
sona en dosis divididas. Esta dosificación se mantiene hasta que de la corteza suprarrenal. Su estructura y síntesis se ilustran en la
responden las manifestaciones serias. Entonces la dosificación se figura 39-1. La rapidez de secreción de la aldosterona está sujeta a
puede reducir de manera paulatina. varias influencias. La ACTH produce una estimulación moderada
Cuando se requieren grandes dosis durante periodos prolonga- de su liberación, pero este efecto no se mantiene durante más de
dos, se puede intentar administrar el compuesto en días alternos. unos días en la persona normal. Aunque la aldosterona es al menos
Cuando se usa de esta manera, a veces se pueden suministrar can- un tercio tan efectiva como el cortisol para suprimir la ACTH, la
tidades muy grandes (p. ej., 100 mg de la prednisona) con efectos cantidad de aldosterona producida por la corteza suprarrenal y su
adversos menos marcados, porque existe un periodo de recupera- concentración plasmática son insuficientes para participar en cual-
ción entre cada dosis. La transición a un programa de días alternos quier control significativo de retroalimentación de la secreción de
se puede hacer después de que el proceso de la enfermedad esté ACTH.
bajo control. Se debe hacer gradualmente, y con medidas adiciona- Sin la ACTH, la secreción de aldosterona cae a alrededor de la
les de apoyo entre las dosis. mitad de la producción normal, lo que indica que otros factores,
Cuando se selecciona un medicamento para su uso en grandes como la angiotensina, son capaces de mantener, y quizá regular,
dosis, es aconsejable un esteroide sintético de acción media o inter- su secreción (véase capítulo 17). Variaciones independientes entre
media, con poco efecto mineralocorticoide. Si es posible, se debe la secreción de cortisol y la aldosterona también se pueden demos-
administrar como una dosis única matutina. trar mediante lesiones en el sistema nervioso como la descerebra-
ción, que disminuye la secreción de cortisol mientras que aumenta
C. Formas especiales de dosificación la secreción de aldosterona.
La terapia local, como las preparaciones tópicas para la enferme-
dad de la piel, formas oftálmicas para la enfermedad ocular, in- A. Efectos fisiológicos y farmacológicos
yecciones intraarticulares para enfermedades articulares, esteroi- Los esteroides de aldosterona, y otros con propiedades mineralo-
des inhalados para el asma y enemas de hidrocortisona para la corticoides, promueven la reabsorción de sodio desde la parte dis-
colitis ulcerosa, proporciona un medio de administrar grandes can- tal del túbulo renal contorneado distal, y desde los túbulos colec-
tidades de esteroides al tejido enfermo con efectos sistémicos redu- tores corticales, acoplados ligeramente a la excreción de iones de
cidos. potasio e hidrógeno. También aumenta la reabsorción de sodio en el
El dipropionato de beclometasona y varios otros glucocorticoi- sudor y las glándulas salivales, la mucosa gastrointestinal, y en ge-
des —principalmente la budesonida, la flunisolida y el furoato de neral a través de las membranas celulares. Los niveles excesivos
mometasona, suministrados en forma de aerosoles— se han encon- de aldosterona producidos por tumores, o por la sobredosis con
trado extremadamente útiles en el tratamiento del asma (véase ca- mineralocorticoides sintéticos, provocan hipopotasemia, alcalosis
pítulo 20). metabólica, aumento del volumen plasmático e hipertensión.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    715

Los mineralocorticoides actúan uniéndose al receptor minera- ren que la DHEA y su sulfato pueden tener importantes acciones fi-
locorticoide en el citoplasma de las células objeto, especialmente siológicas. Si esto es correcto, esos resultados probablemente se de-
en las células principales de los túbulos distales retorcidos y en los ben a la conversión periférica de DHEA a andrógenos más potentes,
túbulos colectores del riñón. El complejo fármaco-receptor activa o a los estrógenos y a la interacción con los receptores de andróge-
una serie de eventos, similares a los descritos con anterioridad pa- nos y estrógenos, respectivamente. Se pueden ejercer efectos adi-
ra los glucocorticoides, y se ilustran en la figura 39-4. Resulta de in- cionales a través de una interacción con los receptores GABAA y
terés que este receptor tenga la misma afinidad por el cortisol, que glutamato en el cerebro, o con un receptor nuclear en varios sitios
está presente en concentraciones mucho más altas en el fluido ex- centrales y periféricos. Se ha explorado el uso terapéutico de la
tracelular. La especificidad de los mineralocorticoides en el riñón DHEA en humanos, pero la sustancia ya ha sido adoptada con en-
parece estar conferida, al menos en parte, por la presencia —en el tusiasmo acrítico por los adeptos a la cultura de drogas deportivas y
riñón— de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, la de suplementos vitamínicos y alimenticios.
que convierte el cortisol en cortisona. Esta última tiene baja afini- Se han reportado resultados de un ensayo controlado con pla-
dad por el receptor, y es inactiva como mineralocorticoide o gluco- cebo de DHEA en pacientes con lupus eritematoso sistémico, así
corticoide en el riñón. El efecto principal de la activación del recep- como los de un estudio del reemplazo de la DHEA en mujeres con
tor de aldosterona es la expresión aumentada de la Na+/K+-ATPasa insuficiencia suprarrenal. En ambos estudios se observó un peque-
y el canal de sodio epitelial (ENaC, epithelial sodium channel). ño efecto beneficioso, con una mejoría significativa de la enferme-
dad en el primero, y una sensación de bienestar claramente añadi-
B. Metabolismo da en este último. Las acciones androgénicas o estrogénicas de la
La aldosterona se secreta a razón de 100-200 mcg/d en individuos DHEA podrían explicar los efectos del compuesto en ambas situa-
normales con una ingesta moderada de sal en la dieta. El nivel plas- ciones. En contraste, no hay evidencia para apoyar el uso de la
mático en los hombres (en decúbito supino) es de aproximadamente DHEA para aumentar la fuerza muscular o mejorar la memoria.
0.007 mcg/dL. La semivida de la aldosterona inyectada en cantida-
des de trazador es de 15-20 minutos, y no parece estar firmemente
unida a las proteínas séricas.
◼ ANTAGONISTAS DE AGENTES
El metabolismo de la aldosterona es similar al del cortisol, alre- ADRENOCORTICALES
dedor de 50 mcg/24 h aparecen en la orina como tetrahidroaldos-
terona conjugada. Aproximadamente 5-15 mcg/24 h se excreta li- INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS Y
bre o como 3-oxoglucurónido. ANTAGONISTAS GLUCOCORTICOIDES
Deoxicorticosterona (DOC) Los inhibidores de la síntesis de esteroides actúan en varios pasos
diferentes y un antagonista de glucocorticoides actúa como nivel
La DOC, que también sirve como precursor de la aldosterona (figu-
del receptor.
ra 39-1), por lo regular se secreta en cantidades de aproximada-
mente 200 mcg/d. Su semivida cuando se inyecta en la circulación Aminoglutetimida
humana es de alrededor de 70 minutos. Los estimados prelimina-
res de su concentración en plasma son de cerca de 0.03 mcg/dL. El La aminoglutetimida (figura 39-5) bloquea la conversión de coleste-
control de su secreción difiere de la aldosterona en que la secreción rol en pregnenolona (véase figura 39-1) y causa una reducción en la
de DOC está principalmente bajo el control de la ACTH. Aunque síntesis de todos los esteroides hormonalmente activos. Se ha utili-
la respuesta a la ACTH se ve reforzada por la restricción de sodio zado, junto con la dexametasona o la hidrocortisona, para reducir
en la dieta, debido a adaptaciones de una alimentación baja en sal, o eliminar la producción de estrógenos en pacientes con carcinoma
no aumenta la secreción de DOC. La secreción de DOC puede au- de mama. En una dosis de 1 g/d fue bien tolerada; sin embargo,
mentar notablemente en condiciones anormales, como en caso de con dosis más altas, el letargo y la erupción cutánea fueron efectos
carcinoma adrenocortical e hiperplasia suprarrenal congénita, con comunes. El uso de la aminoglutetimida en pacientes con cáncer
actividad reducida de la P450c11 o la P450c17. de mama ahora ha sido suplantado por el tamoxifeno o por otra
clase de medicamentos, los inhibidores de la aromatasa (véanse ca-
Fludrocortisona pítulos 40 y 54). La aminoglutetimida se puede usar, junto con la
metirapona o el ketoconazol, para reducir la secreción de esteroi-
Este compuesto, un esteroide potente con actividad glucocorticoi-
des en pacientes con síndrome de Cushing debido al cáncer de la
de y mineralocorticoide, es el mineralocorticoide más utilizado.
corteza suprarrenal que no responde al mitotano.
Las dosis orales de 0.1 mg de dos a siete veces por semana tienen
Aparentemente, la aminoglutetimida también aumenta la eli-
una potente actividad de retención de sal, y se usan en el trata-
minación de algunos esteroides. Se ha demostrado que mejora el
miento de la insuficiencia adrenocortical asociada con la deficien-
metabolismo de la dexametasona, reduciendo su semivida desde
cia de mineralocorticoides. Estas dosis son demasiado pequeñas
4-5 horas hasta las 2 horas.
como para tener importantes efectos antiinflamatorios o de anti-
crecimiento. Ketoconazol
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES El ketoconazol, un derivado de imidazol antifúngico (véase capítu-
lo 48), es un potente inhibidor no selectivo de la síntesis de esteroi-
La corteza suprarrenal secreta grandes cantidades de DHEA, y can- des adrenal y gonadal. Este compuesto inhibe la división de la ca-
tidades más pequeñas de androstenediona y testosterona. Aunque dena lateral del colesterol, las enzimas P450c17, C17,20-liasa,
se cree que estos andrógenos contribuyen al proceso normal de ma- 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y P450c11, necesarias para la
duración, no estimulan ni apoyan los principales cambios puberales síntesis de la hormona esteroidea. La sensibilidad de las enzimas
andrógeno-dependientes en los seres humanos. Los estudios sugie- P450 a este compuesto en tejidos de mamíferos es mucho menor

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
716    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CI CI CI N O CH3 N
CH C C
CI C CH3
H
Mitotano Metirapona

C2H5

NH2

O O
N

H N
Aminoglutetimida
N CI

O CH2
O CI

CH3C N N OCH2 O
H

Ketoconazol

FIGURA 39-5 Algunos bloqueadores adrenocorticales. Debido a su toxicidad, algunos de estos compuestos ya no están
disponibles en Estados Unidos.

que la necesaria para tratar infecciones fúngicas, de modo que sus síndrome de Cushing. Sin embargo, en dosis de 0.25 g dos veces al
efectos inhibitorios sobre la biosíntesis de esteroides se observan día a 1 g cuatro veces al día, la metirapona puede reducir la pro-
sólo en dosis altas. ducción de cortisol a niveles normales en algunos pacientes con
El ketoconazol se ha usado en el tratamiento de pacientes con síndrome de Cushing endógeno. Por tanto, puede ser útil en el
síndrome de Cushing debido a varias causas. Las dosis de 200-1 200 tratamiento de las manifestaciones graves del exceso de cortisol,
mg/d han causado una reducción en los niveles hormonales y una mientras se determina la causa de esta afección, o junto con la ra-
mejoría clínica en algunos pacientes. Este fármaco tiene cierta he- diación o el tratamiento quirúrgico. La metirapona es el único
patoxicidad y se debe iniciar a 200 mg/d y aumentar lentamente en medicamento inhibidor suprarrenal que puede administrarse a
200 mg/d cada 2-3 días, hasta una dosis diaria total de 1 000 mg. mujeres embarazadas con síndrome de Cushing. Los principales
efectos adversos observados son la retención de sal y agua, y el hir-
Etomidato sutismo como resultado de la desviación del precursor de 11-des-
oxicortisol a DOC y la síntesis de andrógenos.
El etomidato [R-1-(1-etilfenil)imidazol-5-etil éster] se usa para la in-
La metirapona se usa comúnmente en las pruebas de la función
ducción de anestesia general y sedación. A dosis subhipnóticas de
suprarrenal. Los niveles en sangre del 11-deoxicortisol y la excre-
0.1 mg/kg por hora, este fármaco inhibe la esteroidogénesis supra-
ción urinaria del 17-hidroxicorticoide se miden antes y después de
rrenal a nivel de 11β-hidroxilasa, y se ha utilizado como la única
la administración del compuesto. Por lo regular, la excreción urina-
medicación parenteral disponible en el tratamiento del síndrome
ria del 17-hidroxicorticoide aumenta al doble o más. A menudo se
de Cushing severo.
usa una dosis de 300-500 mg cada 4 horas en seis entregas, y las re-
Metirapona colecciones de orina se realizan el día anterior y el día después del
tratamiento.
La metirapona (figura 39-5) es un inhibidor relativamente selectivo En pacientes con síndrome de Cushing, una respuesta normal a
del esteroide 11-hidroxilación, que interfiere con la síntesis de cor- la metirapona indica que el exceso de cortisol no es el resultado de
tisol y corticosterona. En presencia de una glándula hipofisaria un carcinoma suprarrenal o adenoma secretor de cortisol, ya que la
normal, hay un aumento compensatorio en la liberación de ACTH secreción de dichos tumores produce supresión de ACTH y atrofia
hipofisaria y la secreción del 11-deoxicortisol suprarrenal. Esta res- de la corteza suprarrenal normal.
puesta es una medida de la capacidad de la hipófisis anterior para La función hipofisaria también se puede analizar administran-
producir ACTH, y se ha adaptado para uso clínico como prueba de do la metirapona, 2-3 g por vía oral a medianoche, y midiendo el
diagnóstico. Aunque la toxicidad de la metirapona es mucho me- nivel de ACTH o de 11-deoxycortisol en la extracción de sangre a
nor que la del mitotano (véase texto siguiente), el medicamento las 8 a.m., o comparando la excreción del 17-hidroxicorticosteroide
puede producir mareos transitorios y trastornos gastrointestinales. en la orina durante periodos de 24 horas anteriores y posteriores a
Este agente no se ha usado ampliamente en el tratamiento del la administración del medicamento. En pacientes con lesiones sos-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    717

pechosas o conocidas de la hipófisis, este procedimiento es un me- hingoide, eliminar la intolerancia a carbohidratos, normalizar la
dio para estimar la capacidad de la glándula para producir ACTH. presión arterial, corregir la supresión gonadal y hormonal, y mejo-
La metirapona se ha retirado del mercado en Estados Unidos, pero rar las secuelas psicológicas de hipercortisolismo en estos pacien-
está disponible sobre bases compasivas. tes. En la actualidad, este uso de la mifepristona sólo se puede re-
comendar a pacientes inoperables con secreción de ACTH ectópica,
Trilostano o carcinoma suprarrenal, que no han respondido a otras manipula-
El trilostano es un inhibidor de la hidroxiesteroide deshidrogenasa ciones terapéuticas. Su farmacología y uso en mujeres como anta-
3β-17 que interfiere con la síntesis de las hormonas adrenal y gona- gonista de la progesterona se analizan en el capítulo 40.
dal, y es comparable a la aminoglutetimida. Los efectos adversos Mitotano
del trilostano son de predominio gastrointestinal; estos efectos
ocurren en aproximadamente 50% de los pacientes con este inhibi- El mitotano (figura 39-5), un medicamento relacionado a la clase de
dor y con la aminoglutetimida. No existe resistencia cruzada o su- insecticidas DDT, tiene una acción citotóxica no selectiva en la cor-
perposición de efectos secundarios entre estos compuestos. El tri- teza suprarrenal en perros, y en menor medida en humanos. Este
lostano no está disponible en Estados Unidos. medicamento se administra por vía oral en dosis divididas de has-
ta 12 g al día. Alrededor de un tercio de los pacientes con carcino-
Abiraterona ma suprarrenal muestran una reducción en la masa tumoral. En
80% de los pacientes los efectos tóxicos son bastante graves como
La abiraterona es el más nuevo de los inhibidores de la síntesis de
para requerir una reducción de la dosis. Éstos incluyen diarrea,
esteroides en ser aprobado. Éste bloquea la 17α-hidroxilasa (P450c17)
náuseas, vómitos, depresión, somnolencia y erupciones cutáneas.
y la 17,20-liasa (figura 39-1) y, previsiblemente, reduce la síntesis
El medicamento ha sido retirado del mercado en Estados Unidos,
del cortisol en los esteroides suprarrenales y gonadales en las góna-
pero está disponible en una base compasiva.
das. Un aumento compensatorio se produce en la síntesis de ACTH
y aldosterona, pero esto se puede prevenir mediante la administra- ANTAGONISTAS MINERALOCORTICOIDES
ción concomitante de la dexametasona. La abiraterona es un pro-
fármaco esteroideo activo por vía oral, y está aprobado para el tra- Además de los agentes que interfieren con la síntesis de aldostero-
tamiento del cáncer de próstata refractario. na (véase arriba), existen esteroides que compiten con la aldoste-
rona por su receptor, y disminuyen su efecto de manera periférica.
Mifepristona (RU-486) La progesterona es levemente activa a este respecto.
La búsqueda de un antagonista del receptor de glucocorticoides fi- La espironolactona es una 7α-acetiltiospirolactona. Su inicio de
nalmente tuvo éxito a principios de la década de 1980 con el desa- acción es lento y los efectos duran de 2 a 3 días tras suspender el
rrollo del 19-norsteroide sustituido con 11β-aminofenilo llamado medicamento. Se utiliza en el tratamiento del aldosteronismo pri-
RU-486, más tarde denominado mifepristona. A diferencia de los mario en dosis de 50-100 mg/d. Este agente revierte muchas de las
inhibidores de enzimas discutidos con anterioridad, la mifepristo- manifestaciones del aldosteronismo. Ha sido útil para establecer el
na es un antagonista farmacológico en el receptor de esteroides. diagnóstico en algunos pacientes, y para mejorar los signos y sínto-
Este compuesto tiene una fuerte actividad antiprogestina, e inicial- mas cuando se retrasa la extirpación quirúrgica de un adenoma.
mente se propuso como un agente anticonceptivo-contragestivo. Cuando se usan como diagnóstico para la detección del aldostero-
Las dosis altas de la mifepristona ejercen actividad antiglucocorti- nismo en pacientes hipopotasémicos con hipertensión, las dosis de
coide al bloquear el receptor de glucocorticoides, ya que la mife- 400-500 mg/d durante 4-8 días —con una ingesta adecuada de so-
pristona se une a ella con alta afinidad, causando 1) cierta estabili- dio y potasio— restablecen los niveles de potasio a, o cerca de, la nor-
zación del complejo receptor hsp-glucocorticoide, e inhibición de malidad. La espironolactona también es útil para preparar a estos
la disociación del receptor de glucocorticoides RU-486-ligado de las pacientes para la cirugía. La dosificación de 300-400 mg/d durante
proteínas chaperonas hsp, y 2) alteración de la interacción del re- 2 semanas se usa para este propósito, y puede reducir la incidencia
ceptor de glucocorticoides con los correguladores, favoreciendo la de arritmias cardiacas.
formación de un complejo transcripcionalmente inactivo en el nú- O
cleo celular. El resultado es la inhibición de la activación del recep-
tor de glucocorticoides. O
H3C
La semivida de la mifepristona es de 20 horas. Ésta es más larga
que el de muchos agonistas de glucocorticoides naturales y sintéti-
H3C
cos (la dexametasona tiene una semivida de 4-5 horas). Menos de
1% de la dosis diaria se excreta en la orina, lo que sugiere un papel
O
menor de los riñones en la eliminación del compuesto. La semivi-
O
da plasmática prolongada de la mifepristona es el resultado de una S C CH3
unión extensa y fuerte a proteínas plasmáticas. Menos de 5% del Espironolactona
compuesto se encuentra en forma libre cuando el plasma se anali-
za mediante diálisis de equilibrio. La mifepristona se puede unir a La espironolactona es también un antagonista de los andróge-
la albúmina y la glicoproteína α1-ácido, pero no tiene afinidad por nos y, como tal, a veces se utiliza en el tratamiento del hirsutismo y
la globulina fijadora de corticosteroides. el acné en las mujeres. Las dosis de 50-200 mg/d causan una reduc-
En humanos, la mifepristona causa resistencia generalizada a ción en la densidad del vello facial, su diámetro y su velocidad de
los glucocorticoides. Suministrada por vía oral a varios pacientes crecimiento, en pacientes con hirsutismo idiopático o hirsutismo
con síndrome de Cushing debido a la producción de ACTH ectópi- secundario al exceso de andrógenos. El efecto por lo general se
ca o carcinoma suprarrenal, fue capaz de revertir el fenotipo cus- puede ver en 2 meses, y se vuelve máximo en alrededor de 6.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
718    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

La espironolactona como diurético se discute en el capítulo 15. (véanse capítulos 11, 13 y 15). Al igual que la espironolactona, tam-
El medicamento tiene beneficios en la insuficiencia cardiaca, ma- bién se ha encontrado que la eplerenona reduce la mortalidad en la
yores que los previstos sólo por sus efectos diuréticos (véase capítu- insuficiencia cardiaca. Este antagonista del receptor de la aldoste-
lo 13). Los efectos adversos informados para la espironolactona in- rona es algo más selectivo que la espironolactona, y no tiene efec-
cluyen hiperpotasemia, arritmia cardiaca, anomalías menstruales, tos reportados sobre los receptores de andrógenos. La dosis están-
ginecomastia, sedación, dolor de cabeza, trastornos gastrointesti- dar en la hipertensión es 50-100 mg/d. La toxicidad más común es
nales y erupciones cutáneas. la hiperpotasemia, pero esta generalmente es leve.
La eplerenona, otro antagonista de la aldosterona, está aproba- La drospirenona, una progestina, es un anticonceptivo oral (véa-
da para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardiaca se capítulo 40) y también antagoniza los efectos de la aldosterona.

Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP, et al. Adrenal insufficiency.

P R E P A R A C I O N E S Lancet 2014;383:2152.
D I S P O N I B L E S Charmandari E, Tsigos C, Chrousos GP, et al. Neuroendocrinology of stress.
Ann Rev Physiol 2005;67:259.
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol
2009;5:374.
GLUCOCORTICOIDES PARA USO ORAL Y PARENTERAL*
Chrousos GP, Kino T. Glucocorticoid signaling in the cell: Expanding clini-
Acetato de hidrocortisona Genérico cal implications to complex human behavioral and somatic disorders.
Acetato de metilprednisolona Genérico, Depo-Medrol En: Glucocorticoids and mood: Clinical manifestations, risk factors,
Betametasona Celestone and molecular mechanisms. Proc NY Acad Sci 2009;1179:153.
Betametasona sodio fosfato Genérico, Celestone Fosfato Cutolo M, Chrousos GP, Pincus T, et al. Special issue on glucocorticoid the-
Budesonida Genérico, Entocort EC
rapy in rheumatic diseases. Neuroimmunomodulation 2015;22:3.
Cortisona Genérico
Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress hormones, TH1/TH2 patterns, pro/anti-in-
flammatory cytokines and susceptibility to disease. Trends Endocrinol
Dexametasona Genérico, Decadron Metab 1999;10:359.
Dexametasona sodio fosfato Genérico Elenkov IJ, et al. Cytokine dysregulation, inflammation, and wellbeing.
Hidrocortisona (cortisol) Genérico, Cortef Neuroimmunomodulation 2005;12:255.
Hidrocortisona sodio fosfato Hydrocortone Franchimont D, et al. Glucocorticoids and inflammation revisited: The sta-
Hidrocortisona sodio succinato Genérico, Solu-Cortef, otros te of the art. Neuroimmunomodulation 2002–2003;10:247.
Metilprednisolona Genérico, Medrol Graber AL, et al. Natural history of pituitary-adrenal recovery following
long-term suppression with corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1965;
Metilprednisolona sodio succinato Genérico, Solu-Medrol, otros
25:11.
Prednisolona Genérico, Prelone, otros
Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP, et al. Endocrine withdrawal syndro-
Prednisolona acetato Genérico, Flo-Pred mes. Endocr Rev 2003;24:523.
Prednisolona sodio fosfato Genérico, Hydeltrasol Kalantaridou S, Chrousos GP. Clinical review 148: Monogenic disorders of
Prednisona Genérico, Deltasone, Prednicot puberty. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2481.
Triamcinolona acetónido Genérico, Kenalog, Azmacort Kino T, Charmandari E, Chrousos G (eds.). Glucocorticoid action: Basic
Triamcinolona hexacetónido Aristospan and clinical implications. Ann NY Acad Sci 2004;1024.
MINERALOCORTICOIDES Kino T, et al. The GTP-binding (G) protein β interacts with the activated glu-
cocorticoid receptor and suppresses its transcriptional activity in the
Acetato de fludrocortisona Genérico, Florinef Acetato, Cortineff nucleus. J Cell Biol 2005;20:885.
Acetato
Koch CA, Chrousos GP (eds.). Endocrine hypertension: Underlying mecha-
INHIBIDORES ESTEROIDES SUPRARRENALES
nisms and therapy. En: Contemporary Endocrinology, vol XIII. Springer;
Abiraterona Zytiga 2013.
Etomidato Amidate Koch CA, Pacak K, Chrousos GP, et al. The molecular pathogenesis of here-
Ketoconazol Genérico, Nizoral ditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullary tumors. J Clin
Mifepristona Mifeprex, Korlym Endocrinol Metab 2002;87:5367.
Mitotane Lysodren Mao J, Regelson W, Kalimi M, et al. Molecular mechanism of RU 486 action:
A review. Mol Cellular Biochem 1992;109:1.
*
Glucocorticoides para uso respiratorio: véase capítulo 20. Glucocorticoides para Marik PE, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and manage-
uso dermatológico: véase capítulo 61. Glucocorticoides para uso gastrointestinal: ment of corticosteroid insufficiency in critical illness: Recommenda-
véase capítulo 62. tions of an international task force. Crit Care Med 2008;36:1937.
Markou A, et al. Stress-induced aldosterone hyper-secretion in a substantial
subset of patients with essential hypertension. J Clin Endocrinol Metab
REFERENCIAS 2015;100:2857.
Alesci S, et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: From basic mecha- Meduri GU, et al. Activation and regulation of systemic inflammation in
nisms to clinical aspects. Neuroimmunomodulation 2005;12:1. ARDS: Rationale for prolonged glucocorticoid therapy. Chest 2009;136:
Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP, et al. Molecular determinants of 1631.
glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoi- Meduri GU, et al. Steroid treatment in ARDS: A critical appraisal of the
ds. Endocr Rev 1996;17:245. ARDS network trial and the recent literature. Intens Care Med 2008;34:
Charmandari E, et al. Peripheral CLOCK regulates target-tissue glucocorti- 61.
coid receptor transcriptional activity in a circadian fashion in man. Merke DP, et al. Future directions in the study and management of conge-
PLoS One 2011;6:e25612. nital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern
Charmandari E, Kino T. Chrousos syndrome: A seminal report, a phyloge- Med 2002;136:320.
netic enigma and the clinical implications of glucocorticoid signaling Nader N, Chrousos GP, Kino T, et al. Interactions of the circadian CLOCK
changes. Eur J Clin Invest 2010;40:932. system and the HPA axis. Trends Endocrinol Metab 2010;21:277.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    719

Papanastasiou L, et al. Primary aldosteronism in hypertensive patients: Tsigos C, Chrousos GP. Differential diagnosis and management of Cush-
Clinical implications and target therapy. Eur J Clin Invest. 2014;44: ing’s syndrome. Annu Rev Med 1996;47:443.
697. Whitaker MJ, et al. An oral multiparticulate, modified-release, hydrocorti-
Pervanidou P, Kanaka-Gantenbein C, Chrousos GP, et al. Assessment of sone replacement therapy that provides physiological cortisol exposu-
metabolic profile in a clinical setting. Curr Opin Clin Nutr Metab Care re. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80:554.
2006;9:589. Zannas AS, Chrousos GP. Glucocorticoid signaling drives epigenetic and
Preda VA, et al. Etomidate in the management of hypercortisolaemia in transcription factors to induce key regulators of human parturition. Sci
Cushing’s syndrome: A review. Eur J Endocrinol 2012;167:137. Signal 2015;8:fs19.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El paciente debe recibir la hidrocortisona oral de reemplazo a ra- que la estándar para el estrés menor, durante 24 horas, y 10 ve-
zón de 10 mg/m2 por día y la fludrocortisona a 75 mcg/d. Se le ces el reemplazo de la hidrocortisona para un estrés mayor du-
debe dar un brazalete MedicAlert, e instrucciones para un trata- rante 48 horas.
miento intensivo con dosis de glucocorticoides dos veces mayor

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

40 Las hormonas gonadales

y los inhibidores
George P. Chrousos, MD

CASO DE ESTUDIO

Una mujer de 25 años con menarquia a los 13 años y periodos insuficiencia ovárica prematura y se recomienda la terapia de
menstruales hasta hace aproximadamente 1 año se queja de so- reemplazo de estrógenos y progesterona. Una absorciometría
focos, sequedad vaginal y de la piel, debilidad, trastornos de sue- de energía dual (DEXA, dual-energy absorptiometry scan) revela
ño y periodos menstruales escasos y poco frecuentes de un año una puntuación t de densidad ósea <2.5 SD, es decir, osteoporo-
de duración. Visita a su ginecólogo, quien obtiene niveles plas- sis franca. ¿Cómo deberían reemplazarse las hormonas ováricas
máticos de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizan- que le faltan? ¿Qué medidas adicionales debe tomar para su os-
te, ambos niveles moderadamente elevados. Se le diagnostica teoporosis mientras recibe tratamiento?

◼ EL OVARIO (ESTRÓGENOS, por la neuroquinina B y la dinorfina que actúan sobre sus respectivos
receptores. Estos tres reguladores supra-GnRH componen el siste-
PROGESTÁGENOS, OTRAS ma de neuronas kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina (KNDy,
HORMONAS OVÁRICAS, kisspeptin, neurokinin B, and dynorphin), un componente clave en el
inicio y progresión de la pubertad. Recientemente, la proteína de de-
ANTICONCEPTIVOS ORALES, do anular makorin 3 (MKRN3, makorin 3) también estuvo implicada
INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS, en el inicio de la pubertad al contribuir a la regulación del sistema
KNDy. Sin embargo, las señales inhibitorias (ácido gamma-amino
Y AGENTES INDUCTORES DE LA butírico, neuropéptido Y y péptido relacionado con RFamida-3) y es-
OVULACIÓN) timulante (glutamato) que actúan corriente arriba de KNDy cuestio-
nan el papel principal de MKRN3 como el guardián de la pubertad.
El ovario tiene importantes funciones gametogénicas que se inte- Recientemente, los mecanismos epigenéticos que implican la desre-
gran con su actividad hormonal. En la mujer, la gónada es relativa- presión de los genes, como el de la kisspeptina, han sido implicados
mente inactiva durante la niñez, el periodo de rápido crecimiento en el inicio de la pubertad. En última instancia, la retirada de un
y maduración. En la pubertad, el ovario comienza en un periodo de efecto inhibitorio relacionado con la niñez sobre las neuronas del nú-
30 a 40 años de función cíclica llamada ciclo menstrual debido a los cleo arqueado hipotalámico permite a estas neuronas producir Gn-
episodios regulares de sangrado que son su manifestación más ob- RH en pulsos con la amplitud apropiada, que estimulan la liberación
via. Luego no responde a las gonadotropinas secretadas por la hi- de la hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone)
pófisis anterior, y el cese del sangrado cíclico que se produce se lla- y la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) (véase capítulo
ma menopausia. 37). Al principio, pequeñas cantidades de las últimas dos hormonas
Se piensa que el mecanismo responsable del inicio de la función se liberan durante la noche, y las cantidades limitadas de estrógeno
ovárica en el momento de la pubertad es de origen neural, porque la ovárico secretadas en respuesta comienzan a causar el desarrollo de
gónada inmadura puede ser estimulada por las gonadotropinas ya las mamas. Posteriormente, la FSH y la LH se secretan durante el día
presentes en la hipófisis y porque la misma responde a la hormona y la noche, causando la secreción de mayores cantidades de estróge-
exógena hipotalámica liberadora de gonadotropina (GnRH, gonado- no y provocando una mayor expansión mamaria, alteraciones en la
tropin-releasing hormone). A pesar de la extensa investigación en el distribución de la grasa y un crecimiento acelerado que culmina en
campo, el mecanismo de iniciación de la pubertad sigue siendo un el cierre de la epífisis en los huesos largos. El cambio de la función
enigma. La secreción de gonadotropina hipofisiaria pulsátil bajo ovárica en la pubertad se llama gonadarquia. Aproximadamente un
la guía de GnRH definitivamente constituye una condición sine año después de la misma, se produce suficiente estrógeno para indu-
qua non para el inicio de la pubertad. Sin embargo, la secreción de cir cambios endometriales y sangramientos periódicos (menarquia).
GnRH en el hipotálamo humano está regulada por la kisspeptina y Después de los primeros ciclos irregulares, que pueden ser anovula-
su receptor, así como por las señales permisivas u opuestas mediadas torios, se establece la función cíclica normal.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    721

ACRÓNIMOS del útero, los ovarios o la hipófisis. Muchas de las alteraciones me-
nores que conducen a periodos de amenorrea o ciclos anovulato-
CBG globulina de unión a corticosteroides (transcortina) rios son autolimitadas. A menudo se asocian con estrés emocional
DHEA dehidroepiandrosterona o físico y reflejan alteraciones temporales en los centros de estrés
DHEAS sulfato de dehidroepiandrosterona en el cerebro que controlan la secreción de GnRH. Los ciclos anovu-
ERE elemento de respuesta al estrógeno latorios también se asocian con trastornos alimentarios (bulimia,
anorexia nerviosa) y con ejercicio severo, como correr a distancia y
FSH hormona estimuladora folicular
nadar. Entre las causas orgánicas más comunes de las alteraciones
GnRH hormona liberadora de gonadotropina ovulatorias persistentes se encuentran los prolactinomas hipofisa-
HDL lipoproteína de alta densidad rios y los síndromes y los tumores caracterizados por la producción
HRT terapia de reemplazo hormonal (también llamada HT) excesiva de andrógenos ováricos o suprarrenales. La función ovári-
LDL lipoproteínas de baja densidad ca normal puede ser modificada por los andrógenos producidos
por la corteza suprarrenal o los tumores que surgen de ella. El ova-
LH Hormona luteinizante
rio también da lugar a neoplasias productoras de andrógenos, co-
PRE elemento de respuesta de progesterona mo los arrenoblastomas, así como a tumores de células de la granu-
SERM modulador selectivo del receptor de estrógeno losa productora de estrógenos.
SHBG globulina fijadora de hormonas sexuales
TBG globulina fijadora de tiroxina LOS ESTRÓGENOS
La actividad estrogénica es compartida por una gran cantidad de
Al comienzo de cada ciclo, una cantidad variable de folículos sustancias químicas. Además de la variedad de estrógenos esteroi-
(folículos vesiculares), que contienen cada uno un óvulo, comienza deos derivados de fuentes animales, se han sintetizado numerosos
a aumentar en respuesta a la FSH. Después de 5 o 6 días, un folícu-
lo, llamado folículo dominante, comienza a desarrollarse de mane-
ra más rápida. La teca externa y las células de la granulosa interna
de este folículo se multiplican y, bajo la influencia de LH, sintetizan
y liberan estrógenos a un ritmo creciente. Los estrógenos parecen
inhibir la liberación de FSH y pueden conducir a la regresión de los
folículos más pequeños y menos maduros. El folículo ovárico domi-
nante maduro consiste en un óvulo rodeado por un antro lleno de
líquido revestido por células de la granulosa y la teca. La secreción
de estrógenos alcanza un pico justo antes del ciclo medio y las cé-
lulas de la granulosa comienzan a secretar progesterona. Estos
cambios estimulan el breve aumento en la liberación de LH y FSH
que precede y causa la ovulación. Cuando el folículo se rompe, el
óvulo se libera en la cavidad abdominal cerca de la abertura de la
trompa uterina o de Falopio. Después de los eventos anteriores,
la cavidad del folículo roto se llena de sangre (cuerpo hemorrágico),
y la teca luteinizada y las células de la granulosa proliferan y reem-
plazan la sangre para formar el cuerpo lúteo. Las células de esta es-
tructura producen estrógenos y progesterona por el resto del ciclo,
o más si ocurre un embarazo.
Si no ocurre gestación, el cuerpo lúteo comienza a degenerar y
cesa la producción de hormonas, convirtiéndose finalmente en un
cuerpo albicans. El endometrio, que proliferó durante la fase foli-
cular y desarrolló su función glandular durante la fase lútea, se eli-
mina en el proceso de la menstruación. Estos eventos se resumen
en la figura 40-1
El ovario por lo regular cesa su función gametogénica y endocri-
na con el tiempo. Este cambio se acompaña de un cese en el sangra-
do uterino (menopausia) y se produce a una edad promedio de 52
años en Estados Unidos. Aunque el ovario deja de secretar estróge-
no, en muchas mujeres persisten niveles significativos de estróge-
nos como resultado de la conversión de esteroides suprarrenales y
ováricos como la androstenediona a la estrona y el estradiol en el te-
jido adiposo y probablemente en otros tejidos no endocrinos.

A. Alteraciones en la función ovárica

Las alteraciones de la función cíclica son comunes incluso durante FIGURA 40-1 El ciclo menstrual, que muestra los niveles
los años pico de reproducción. Una minoría de estos resultados son plasmáticos de hormonas hipofisarias y ováricas y el cambio
procesos inflamatorios o neoplásicos que influyen en las funciones histológico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
722    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

estrógenos no esteroideos. Muchos fenoles son estrogénicos y la nal fetal, secretora de precursor de andrógenos y la placenta, que lo
actividad estrogénica se ha identificado en diversas formas de vida, aromatiza en estrógeno. El estriol sintetizado por la unidad fetopla-
incluidas las que se encuentran en los sedimentos oceánicos. Com- centaria se libera en la circulación materna y se excreta en la orina.
puestos miméticos de estrógenos (flavonoides) se encuentran en El análisis repetido de la excreción urinaria del estriol en la madre
muchas plantas, incluida la palma enana americana, la soja y otros se ha utilizado en la evaluación del bienestar fetal.
alimentos. Una dieta rica en estos productos vegetales puede cau- Una de las fuentes naturales más prolíficas de sustancias estro-
sar efectos estrogénicos leves. Además, algunos compuestos usa- génicas es el caballo semental, que libera más de estas hormonas
dos en la fabricación de plásticos (bisfenoles, alquilfenoles, ftalato- que la yegua gestante o la mujer embarazada. Los estrógenos equi-
fenoles) son estrogénicos. Se ha propuesto que estos agentes se nos ―equilenina y equilina― y sus congéneres están insaturados
asocian con una mayor incidencia de cáncer de mama tanto en mu- tanto en el anillo B como en el anillo A y se excretan en grandes
jeres como en hombres en el mundo industrializado. cantidades en la orina, de donde pueden recuperarse y utilizarse
con fines medicinales.
Estrógenos naturales En mujeres normales, el estradiol se produce a una velocidad
Los principales estrógenos producidos por las mujeres son estra- que varía durante el ciclo menstrual, lo que da como resultado ni-
diol (estradiol-17β, E2), estrona (E1) y estriol (E3) (figura 40-2). El es- veles plasmáticos tan bajos como 50 pg/mL en la fase folicular tem-
tradiol es el principal producto secretor del ovario. Aunque se pro- prana hasta 350-850 pg/mL en el momento del pico preovulatorio
duce algo de estrona en el ovario, la mayoría de la estrona y el (figura 40-1).
estriol se forman en el hígado a partir del estradiol o en los tejidos
periféricos de la androstenediona y otros andrógenos (véase figura
Estrógenos sintéticos
39-1). Como se señaló con anterioridad, durante la primera parte Una variedad de alteraciones químicas se han aplicado a los estró-
del ciclo menstrual los estrógenos se producen en el folículo ovári- genos naturales. El efecto más importante de estas alteraciones ha
co por las células de la teca y la granulosa. Después de la ovulación, sido aumentar su eficacia oral. Algunas estructuras se muestran en
los estrógenos y la progesterona son sintetizados por la granulosa la figura 40-3. Aquellos con uso terapéutico se enumeran en el cua-
luteinizada y las células de teca del cuerpo lúteo, y las vías de bio- dro 40-1.
síntesis son ligeramente diferentes. Además de los estrógenos esteroideos, se han sintetizado y uti-
Durante el embarazo, una gran cantidad de estrógeno se sinte- lizado clínicamente una variedad de compuestos no esteroideos
tiza por la unidad fetoplacentaria, que consiste en la zona suprarre- con actividad estrogénica. Éstos incluyen el dienestrol, el dietiles-

FIGURA 40-2 Biosíntesis y metabolismo de estrógenos y testosterona.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    723

tilbestrol, el benzestrol, el hexestrol, el metestrol, el metalenestril y del estrógeno se logran minimizar mediante rutas que eviten la ex-
el clorotrianiseno. posición hepática de primer paso, es decir, vaginal, transdérmica o
mediante inyección.
Farmacocinética
Efectos fisiológicos
Cuando se libera en la circulación, el estradiol se une fuertemente
a una globulina α2 (globulina fijadora de hormonas sexuales [SHBG, A. Mecanismo
sex hormone-binding globulin]) y con una menor afinidad por la albú- Los estrógenos en la sangre y el líquido intersticial se unen a SHBG,
mina. El estrógeno fijado no está disponible para la difusión en las desde donde se disocian para atravesar la membrana celular, ingre-
células, y es la fracción libre que resulta fisiológicamente activa. El san al núcleo y se unen a su receptor. Dos genes codifican dos iso-
estradiol se convierte por el hígado y otros tejidos en estrona y es- formas de receptores de estrógenos, α y β, que son miembros de la
triol (figura 40-2) y sus derivados 2-hidroxilados y metabolitos con- superfamilia de esteroides, esteroles, ácido retinoico y receptores ti-
jugados (que son demasiado insolubles en los lípidos para atrave- roideos. A diferencia de los receptores de glucocorticoides, los re-
sar con facilidad la membrana celular) y se excretan en la bilis. La ceptores de estrógeno se encuentran predominantemente en el nú-
estrona y el estriol tienen baja afinidad por el receptor de estróge- cleo, donde están obligados a calentar las proteínas de choque que
no. Sin embargo, los conjugados alcanzan hidrolizarse en el intes- los estabilizan (véase figura 39-4).
tino a compuestos activos y reabsorbibles. Los estrógenos también La unión de la hormona a su receptor altera la conformación del
se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna de las ma- receptor y lo libera de las proteínas estabilizadoras (predominante-
dres lactantes. mente Hsp90). El complejo receptor-hormona forman dímeros (ge-
Debido a que cantidades significativas de estrógenos y sus me- neralmente ERα-ERα, ERβ-ERβ o ERα-ERβ) que se unen a una se-
tabolitos activos se excretan en la bilis y se reabsorben del intesti- cuencia específica de nucleótidos, llamados elementos de respuesta
no, la circulación enterohepática resultante asegura que los estró- de estrógenos (EREs, estrogen response elements), en las regiones re-
genos administrados por vía oral tendrán una alta proporción de guladoras de varios genes y regulan su transcripción. El ERE se
efectos hepáticos a periféricos. Como se señala a continuación, se compone de dos medios sitios organizados como un palíndromo se-
cree que los efectos hepáticos son responsables de algunas accio- parados por un pequeño grupo de nucleótidos llamado espaciador.
nes indeseables, como aumento de la síntesis de factores de la coa- La interacción de un dímero receptor con el ERE también involucra
gulación y el sustrato de renina en plasma. Los efectos hepáticos una cantidad de proteínas nucleares, los correguladores, así como

Esteroides,
naturales
OH O OH
H 3C H3C H3C
OH

HO HO HO
Estradiol Estrona Estriol

Esteroide,
sintético
OH OH OH
H3C 20 21 H3C H3C
C CH C CH C CH

HO H3C O O

Etinilestradiol Mestranol Quinestrol

No esteroideo,
sintético

CH3 Cl

CH2 H3C O C C O CH3 C2H5 CH3

HO C C OH CH C COOH

CH2 H3C O CH3

CH3 O CH3

Dietilestilbestrol Clorotrianiseno Metalenestril

FIGURA 40-3 Compuestos con actividad estrogénica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
724    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 40-1 Estrógenos comúnmente usados ductal en la mama y son responsables de la fase de crecimiento ace-
lerado y el cierre de las epífisis de los huesos largos que se produ-
Dosis promedio de cen en la pubertad. Contribuyen al crecimiento del vello púbico y
Preparación reemplazo axilar y alteran la distribución de la grasa corporal para producir
Etinilestradiol 0.005-0.02 mg/d contornos corporales femeninos típicos. Cantidades más grandes
Estradiol micronizado 1-2 mg/d también estimulan el desarrollo de pigmentación en la piel, más
Cipionato de estradiol 2-5 mg cada 3-4 semanas prominente en la región de los pezones y las areolas y en la región
Valerato de estradiol 2-20 mg/semana genital.
Estropipato 1.25-2.5 mg/d C. Efectos endometriales
Sustancias estrogénicas conjugadas, esterificadas o mixtas: Además de sus efectos de crecimiento en el músculo uterino, el es-
Oral 0.3-1.25 mg/d trógeno desempeña un papel importante en el desarrollo del reves-
Inyectable 0.2-2 mg/d timiento endometrial. Cuando la producción de estrógenos se
Transdérmico Parche coordina adecuadamente con la producción de progesterona du-
Quinestrol 0.1-0.2 mg/semana rante el ciclo menstrual humano normal, se producen hemorragias
Chlorotrianiseno 12-25 mg/d periódicas y desprendimiento del revestimiento endometrial. La
exposición continua a los estrógenos durante periodos prolonga-
Metalenestril 3-9 mg/d
dos, conduce a la hiperplasia del endometrio que por lo general se
asocia con patrones de sangramiento anormales.
componentes de la maquinaria de transcripción. Las interaccio-
D. Efectos metabólicos y cardiovasculares
nes complejas con varios correguladores parecen ser responsables de
algunos de los efectos específicos del tejido que rigen las acciones Los estrógenos tienen varios efectos metabólicos y cardiovascula-
de los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs, res importantes. Parecen ser en parte responsables del manteni-
selective estrogen receptor modulators, véase a continuación). El receptor miento de la estructura y funciones normales de la piel y los vasos
también puede unirse a otros factores de transcripción para influir sanguíneos en las mujeres. Los estrógenos también disminuyen
en los efectos de estos factores en sus genes receptivos. Curiosamen- la tasa de reabsorción ósea promoviendo la apoptosis de los osteo-
te, aunque ERβ tiene sus propias acciones separadas de ERα, tam- clastos y antagonizando los efectos osteoclastogénicos y pro osteoclás-
bién actúa como un inhibidor negativo dominante de ERα. Por ticos de la hormona paratiroidea y la interleucina 6. Los estrógenos
tanto, aunque ERα tiene muchas propiedades promotoras del creci- también estimulan la producción de leptina en el tejido adiposo
miento, ERβ tiene efectos contra el crecimiento. Muchos fitoestró- y en parte son responsables de los niveles más altos de esta hormo-
genos actúan a través de las células protectoras ERβ de los efectos na en mujeres que en los hombres.
pro-crecimiento de ERα. Además de estimular la síntesis de enzimas y factores de creci-
Las concentraciones relativas y los tipos de receptores, corregula- miento que conducen al crecimiento y la diferenciación del útero y
dores de receptores y factores de transcripción confieren la especifi- las mamas, los estrógenos alteran la producción y la actividad de
cidad celular de las acciones de la hormona. Los efectos genómicos muchas otras proteínas en el cuerpo. Las alteraciones metabólicas
de los estrógenos se deben principalmente a las proteínas sintetiza- en el hígado son especialmente importantes, de modo que existe
das por la traducción del RNA transcrito a partir de un gen recepti- un mayor nivel circulante de proteínas como la transcortina (globu-
vo. Algunos de los efectos de los estrógenos son indirectos, mediados lina de unión a corticosteroides [CBG, corticosteroid-binding globu-
por las acciones autocrinas y paracrinas de los autacoides, como los lin]), globulina de unión a tiroxina (TBG, thyroxine-binding globulin),
factores de crecimiento, los lípidos, los glucolípidos y las citocinas SHBG, transferrina, sustrato de renina y fibrinógeno. Esto condu-
producidos por las células blanco en respuesta al estrógeno. ce a un aumento de los niveles circulantes de tiroxina, estrógeno,
Los efectos rápidos inducidos por los estrógenos, como la cap- testosterona, hierro, cobre y otras sustancias.
tación de Ca2+ de las células granulosas y el aumento del flujo san- Las alteraciones en la composición de los lípidos plasmáticos
guíneo uterino, no requieren activación génica. Éstos parecen estar causadas por los estrógenos se caracterizan por un aumento en las
mediados por efectos no genómicos del clásico complejo estrógeno lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins), una
receptor-estrógeno, lo que influye en varias vías de señalización in- ligera reducción en las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-
tracelular. density lipoproteins) y una disminución en los niveles plasmáticos
En la actualidad, se ha demostrado que todos los receptores de de colesterol total. Los niveles de triglicéridos en el plasma aumen-
esteroides, excepto los receptores de mineralocorticoides, tienen tan. Los estrógenos disminuyen la oxidación hepática del lípido del
motivos de palmitoilación que permiten la adición enzimática de tejido adiposo a las cetonas e incrementan la síntesis de triglicéri-
palmitato y una mayor localización de los receptores en las proxi- dos.
midades de las membranas plasmáticas. Dichos receptores están E. Efectos sobre la coagulación de la sangre
disponibles para interacciones directas con, y efectos sobre, diver-
Los estrógenos incrementan la coagulabilidad de la sangre. Se han
sas proteínas citoplásmicas o asociadas a la membrana sin la nece-
informado muchos cambios en los factores que influyen en la coagu-
sidad de entrar en el núcleo e inducir acciones transcripcionales.
lación, incluidos el aumento de los niveles circulantes de los factores
B. Maduración femenina II, VII, IX y X, y la disminución de la antitrombina III, en parte co-
Los estrógenos son necesarios para la maduración sexual normal mo resultado de los efectos hepáticos mencionados anteriormente.
y el crecimiento de la hembra. Estimulan el desarrollo de la vagina, También se han encontrado niveles aumentados de plasminógeno y
el útero y las trompas uterinas, así como las características sexuales disminución de la adhesividad de las plaquetas (véase “Contracep-
secundarias. Estimulan el desarrollo del estroma y el crecimiento ción hormonal”, más adelante).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    725

F. Otros efectos concentraciones plasmáticas de colesterol y LDL, mientras que los

Los estrógenos inducen la síntesis de los receptores de progestero- receptores de LDL disminuyen. El HDL no se ve muy afectado, y
na. Son responsables del comportamiento del celo en los animales los niveles siguen siendo más altos que en los hombres. Los niveles
y consiguen influir en el comportamiento y la libido en los huma- de lipoproteínas de muy baja densidad y de triglicéridos también
nos. La administración de estrógenos estimula los componentes son relativamente poco afectados. Dado que los trastornos cardio-
centrales del sistema de estrés, incluida la producción de hormona vasculares representan la mayoría de las muertes en este grupo de
liberadora de corticotropina y la actividad del sistema simpático, y edad, el riesgo de estos trastornos constituye una consideración
promueve una sensación de bienestar cuando se administra a mu- importante para decidir si la terapia hormonal de “reemplazo”
jeres con deficiencia de estrógeno. También facilitan la pérdida de (HRT, hormonal replacement therapy, también llamada correctamen-
líquido intravascular en el espacio extracelular, produciendo ede- te HT) está indicada e influye en la selección de hormonas a admi-
ma. La disminución resultante en el volumen de plasma causa una nistrar. La terapia de reemplazo de estrógenos tiene un efecto be-
retención compensatoria de sodio y agua por el riñón. Los estróge- neficioso sobre los lípidos circulantes y las lipoproteínas, y se
nos también modulan el control del sistema nervioso simpático de pensó antes que esto iba acompañado de una reducción en el infar-
la función del músculo liso. to de miocardio de aproximadamente 50% y de accidentes cerebro-
vasculares fatales hasta en 40%. Estos hallazgos, sin embargo, han
Usos clínicos* sido cuestionados por los resultados de un gran estudio del proyec-
to Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI, Women’s Health Initiative)
A. Hipogonadismo primario que no muestra beneficios cardiovasculares de la terapia de reem-
Los estrógenos se han utilizado ampliamente para la terapia de re- plazo de estrógeno más progestágeno en pacientes posmenopáusi-
emplazo en pacientes con deficiencia de estrógenos. La deficiencia cas mayores o perimenopáusicas. De hecho, puede haber un pe-
de estrógenos puede deberse a una falla primaria del desarrollo de queño aumento en los problemas cardiovasculares, así como el
los ovarios, la menopausia prematura, la castración o la menopausia. cáncer de mama en las mujeres que recibieron la terapia de reem-
El tratamiento del hipogonadismo primario por lo general se plazo. Curiosamente, se observó un pequeño efecto protector contra
inicia entre los 11 y 13 años de edad para estimular el desarrollo de el cáncer de colon. Aunque las pautas clínicas actuales no recomien-
características sexuales secundarias y las menstruaciones, estimu- dan la terapia hormonal de rutina en mujeres posmenopáusicas, la
lar el crecimiento óptimo, prevenir la osteoporosis y evitar las con- validez del informe WHI ha sido cuestionada. En cualquier caso,
secuencias psicológicas del retraso de la pubertad y la deficiencia no existe un mayor riesgo de cáncer de mama si la terapia se admi-
de estrógenos. El tratamiento intenta imitar la fisiología de la pu- nistra inmediatamente después de la menopausia y durante los pri-
bertad. Se inicia con pequeñas dosis de estrógeno (0.3 mg de estró- meros 7 años, mientras que el riesgo cardiovascular depende del
genos conjugados o 5-10 mcg de etinilestradiol) los días 1-21 cada grado de aterosclerosis al inicio de la terapia. La administración
mes y se aumenta lentamente a dosis para adultos y luego se man- transdérmica o vaginal de estrógenos puede estar asociada con una
tiene hasta la edad de la menopausia (aproximadamente 51 años disminución del riesgo cardiovascular debido a la circulación cola-
de edad). Se agrega un progestágeno después de la primera hemo- teral del hígado. Las mujeres con menopausia prematura definiti-
rragia uterina. Cuando se completa el crecimiento, la terapia cróni- vamente deben recibir terapia hormonal.
ca consiste principalmente en la administración de dosis para En algunos estudios, se observó un efecto protector de la tera-
adultos de estrógenos y progestágenos, como se describe a conti- pia de reemplazo de estrógenos contra la enfermedad de Alzhei-
nuación. mer. Sin embargo, otros estudios no han respaldado estos resul-
tados.
B. Terapia hormonal posmenopáusica
Los progestágenos antagonizan los efectos del estrógeno sobre
Además de los signos y síntomas que siguen de cerca al cese de la LDL y HDL en un grado variable. Sin embargo, un gran estudio ha
función ovárica normal, como la pérdida de periodos menstruales, demostrado que la adición de un progestágeno a la terapia de re-
síntomas vasomotores, alteraciones del sueño y atrofia genital, emplazo de estrógenos no influye en el riesgo cardiovascular.
existen cambios más duraderos que influyen en la salud y el bien- El manejo óptimo de la paciente posmenopáusica requiere una
estar de las mujeres posmenopáusicas. Éstos incluyen una acelera- evaluación cuidadosa de sus síntomas, así como la consideración
ción de la pérdida ósea, que en las mujeres susceptibles puede pro- de su edad y la presencia de (o los riesgos de) enfermedad cardio-
vocar fracturas vertebrales, de cadera y de muñeca; y cambios en vascular, osteoporosis, cáncer de mama y cáncer de endometrio.
los lípidos, que pueden contribuir a la aceleración de la enferme- Teniendo en cuenta los efectos de las hormonas gonadales en cada
dad cardiovascular aterosclerótica observada en mujeres posmeno- uno de estos trastornos, se pueden definir los objetivos de la tera-
páusicas. Los efectos de los estrógenos en el hueso se han estudia- pia y evaluar y discutir los riesgos de la terapia con la paciente.
do ampliamente, y los efectos de la retirada de las hormonas se han Si la indicación principal para la terapia son los sofocos y las al-
caracterizado bien. Sin embargo, el papel de los estrógenos y los teraciones del sueño, se recomienda la terapia con la dosis más ba-
progestágenos en la causa y la prevención de las enfermedades car- ja de estrógeno requerida para el alivio sintomático. Es posible que
diovasculares, que es responsable de 350 000 muertes por año, y el se requiera tratamiento sólo por un periodo limitado y se evite el
cáncer de mama, que causa 35 000 muertes por año, no se com- posible mayor riesgo de cáncer de mama. En mujeres que se han
prende tan bien. sometido a una histerectomía, los estrógenos sólo pueden adminis-
Cuando la función ovulatoria normal cesa y los niveles de estró- trarse 5 días a la semana o de manera continua, ya que no se re-
geno disminuyen después de la menopausia, la ooforectomía o la quieren progestágenos para reducir el riesgo de hiperplasia endo-
insuficiencia ovárica prematura, hay un aumento acelerado en las metrial y cáncer. En general, los estrógenos alivian los rubores, la
sudoración, el insomnio y la vaginitis atrófica; muchas pacientes
* El uso de estrógenos en la anticoncepción se analiza más adelante en este ca- experimentan una mayor sensación de bienestar; y la depresión cli-
pítulo. matérica y otros estados psicopatológicos mejoran.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
726    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

El papel de los estrógenos en la prevención y el tratamiento de la los primeros meses de terapia. Alrededor de 70-80% se vuelven
osteoporosis se ha estudiado de manera cuidadosa (véase capítulo amenorreicas después de los primeros 4 meses, y la mayoría lo si-
42). La cantidad de hueso presente en el cuerpo es máximo en el gue siendo. La principal desventaja de la terapia continua es la ne-
adulto joven activo en la tercera década de la vida y comienza a dis- cesidad de una biopsia uterina si el sangrado ocurre después de los
minuir más rápidamente en la mediana edad tanto en hombres co- primeros meses.
mo en mujeres. El desarrollo de la osteoporosis también depende de Como se indicó con anterioridad, los estrógenos también se
la cantidad de hueso presente al inicio de este proceso, de la ingesta pueden administrar por vía vaginal o transdérmica. Cuando los es-
de vitamina D y calcio, y del grado de actividad física. El riesgo de os- trógenos se administran por estas vías, el hígado se pasa por alto en
teoporosis es más alto en los fumadores que son delgados, caucásicos la primera circulación y se reduce la relación entre los efectos hepá-
e inactivos, y tienen una ingesta baja de calcio y un historial familiar ticos y los efectos periféricos.
fuerte de osteoporosis. La depresión también es un factor de riesgo En pacientes en los que la terapia de reemplazo de estrógenos
importante para el desarrollo de la osteoporosis en las mujeres. está contraindicada, como aquellas con tumores sensibles a estró-
Los estrógenos deben usarse en la dosis más pequeña compati- genos, se alcanza obtener alivio de los síntomas vasomotores me-
ble con el alivio de los síntomas. En mujeres que no se han someti- diante el uso de la clonidina.
do a una histerectomía, es más conveniente recetar estrógenos los
primeros 21-25 días de cada mes. Las dosis recomendadas de estró- C. Otros usos
geno son 0.3-1.25 mg/d de estrógeno conjugado o 0.01-0.02 mg/d Los estrógenos combinados con progestágenos logran usarse para
de etinilestradiol. Se ha demostrado que las dosis en el medio de suprimir la ovulación en pacientes con dismenorrea intratable o
estos rangos son máximamente efectivas para prevenir la disminu- cuando la supresión de la función ovárica se usa en el tratamiento
ción en la densidad ósea que ocurre en la menopausia. Desde este del hirsutismo y la amenorrea debido a la secreción excesiva de an-
punto de vista, es importante comenzar la terapia tan pronto como drógenos por el ovario. Bajo estas circunstancias, logra ser necesa-
sea posible después de la menopausia para obtener el máximo efec- ria una mayor supresión, y es posible que se requieran anticoncep-
to. En estos pacientes y en otros que no toman estrógenos, son úti- tivos orales que contengan 50 mcg de estrógeno o una combinación
les los suplementos de calcio que aportan una ingesta diaria total de una píldora baja en estrógeno con supresión de GnRH.
de calcio de hasta 1 500 mg.
Las pacientes con bajo riesgo de desarrollar osteoporosis que Efectos adversos
manifiesten vaginitis atrófica leve pueden tratarse con preparacio- Se han informado efectos adversos de gravedad variable con el uso
nes tópicas. La vía de aplicación vaginal también es útil en el trata- terapéutico de estrógenos. Muchos otros efectos informados junto
miento de los síntomas del tracto urinario en estos pacientes. Sin con los anticonceptivos hormonales consiguen estar relaciona-
embargo, es importante tener en cuenta que aunque los estrógenos dos con su contenido de estrógeno. Éstos se discuten a continuación.
administrados localmente escapan al efecto de primer paso (de mo-
do que se reducen algunos efectos hepáticos indeseables), se absor- A. Hemorragia uterina
ben casi completamente en la circulación y estas preparaciones de- La terapia con estrógenos es una causa importante de hemorragia
ben administrarse cíclicamente. uterina posmenopáusica. Lamentablemente, el sangrado vaginal
Como se observa a continuación, la administración de estróge- en este momento de la vida también puede deberse a un carcinoma
nos se asocia con un mayor riesgo de carcinoma endometrial. La del endometrio. Para evitar confusiones, las pacientes deben ser
administración de un agente progestacional con el estrógeno pre- tratadas con la menor cantidad de estrógeno posible. Debe admi-
viene la hiperplasia endometrial y reduce marcadamente el riesgo nistrarse de manera cíclica para que la hemorragia, si ocurre, sea
de este cáncer. Cuando se administra estrógeno durante los prime- más probable durante el periodo de la supresión. Como se indicó
ros 25 días del mes y se agrega progestágeno medroxiprogesterona con anterioridad, la hiperplasia endometrial se logra prevenir me-
(10 mg/d) durante los últimos 10 a 14 días, el riesgo es sólo la mitad diante la administración de un agente progestacional con estróge-
en las mujeres que no reciben terapia de reemplazo hormonal. En nos en cada ciclo.
este régimen, algunas mujeres experimentarán un retorno de los
síntomas durante el periodo de administración de estrógenos. En B. Cáncer
estos pacientes, el estrógeno puede administrarse continuamente. La relación de la terapia de estrógeno con el cáncer continúa sien-
Si el progestágeno produce sedación u otros efectos indeseables, su do objeto de investigación activa. Aunque no se ha demostrado
dosis logra reducirse a 2.5-5 mg durante los últimos 10 días del ci- ningún efecto adverso de la terapia estrogénica a corto plazo sobre
clo con un ligero aumento en el riesgo de hiperplasia endometrial. la incidencia de cáncer de mama, un pequeño aumento en la inci-
Estos regímenes suelen ir acompañados de hemorragia al final de dencia de este tumor puede ocurrir con la terapia prolongada. Sin
cada ciclo. Algunas mujeres experimentan migrañas durante los embargo el factor de riesgo es pequeño (1.25), el impacto consigue
últimos días del ciclo. El uso de un régimen de estrógeno continuo ser grande ya que este tumor ocurre en 10% de las mujeres, y la adi-
a menudo evitará la ocurrencia. Las mujeres que se oponen al san- ción de progesterona no confiere un efecto protector. Los estudios
grado cíclico asociado con la terapia secuencial también pueden indican que después de la ablación unilateral del cáncer de mama,
considerar la terapia continua. La terapia diaria con 0.625 mg de las mujeres que reciben el tamoxifeno (un agonista parcial de estró-
estrógenos equinos conjugados y 2.5-5 mg de medroxiprogestero- geno, véase a continuación) muestran una disminución de 35% en
na eliminará la hemorragia cíclica, controlará los síntomas vasomo- el cáncer de mama contralateral en comparación con los controles.
tores, evitará la atrofia genital, mantendrá la densidad ósea y mos- Estos estudios también demuestran que el tamoxifeno es bien tole-
trará un perfil lipídico favorable con una pequeña disminución del rado por la mayoría de las pacientes, produce alteraciones simila-
LDL y un incremento de las concentraciones de HDL. Estas muje- res a los estrógenos en los niveles de lípidos en plasma y estabiliza
res tienen atrofia endometrial en la biopsia. Alrededor de la mitad la pérdida de minerales óseos. Los estudios sobre la posible efica-
de estas pacientes experimenta sangrado intermenstrual durante cia del tamoxifeno y el raloxifeno en mujeres posmenopáusicas

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    727

con alto riesgo de cáncer de mama muestran una disminución Para un nivel dado de supresión de gonadotropinas, las prepa-
del riesgo durante al menos 5 años, pero con una duración adi- raciones de estrógenos orales tienen más efecto sobre los niveles
cional desconocida. Otro estudio mostró que la terapia posmeno- circulantes de CBG, SHBG y una serie de otras proteínas hepáticas,
páusica de reemplazo hormonal con estrógenos más progestáge- incluido el angiotensinógeno, que las preparaciones transdérmi-
nos se asoció con una mayor proliferación y densidad de células cas. La vía de administración oral permite que mayores concentra-
epiteliales de mama que con estrógenos solos o sin terapia de reem- ciones de hormona lleguen al hígado, aumentando así la síntesis de
plazo. Además, con los estrógenos más los progestágenos, la prolife- estas proteínas. Las preparaciones transdérmicas se desarrollaron
ración de las mamas se localizó en la unidad del conducto terminal- para evitar este efecto. Cuando se administra por vía transdérmica,
lobular de la mama, que es el principal sitio de desarrollo del cáncer 50-100 mcg de estradiol tiene efectos similares a los de 0.625-1.25
de mama. Por tanto, se necesitan más estudios para evaluar de ma- mg de estrógenos orales conjugados en las concentraciones de go-
nera concluyente la posible asociación entre los progestágenos y el nadotropinas, el endometrio y el epitelio vaginal. Además, las pre-
riesgo de cáncer de mama. paraciones de estrógenos transdérmicos no aumentan de manera
Muchos estudios muestran un mayor riesgo de carcinoma en- significativa las concentraciones del sustrato de renina, CBG y TBG
dometrial en pacientes que toman estrógenos solos. El riesgo pare- y no producen los cambios característicos en los lípidos séricos. Las
ce variar con la dosis y la duración del tratamiento: 15 veces mayor preparaciones orales combinadas que contienen 0.625 mg de estró-
en pacientes que toman grandes dosis de estrógeno durante 5 o genos conjugados y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona es-
más años, en contraste con dos a cuatro veces mayor en pacientes tán disponibles para la terapia de reemplazo menopáusica. Las ta-
que reciben dosis más bajas durante periodos cortos. Sin embargo, bletas que contienen 0.625 mg de estrógenos conjugados y 5 mg de
como se señaló anteriormente, el uso concomitante de un proges- acetato de medroxiprogesterona están disponibles para usarse jun-
tágeno previene este aumento del riesgo y, de hecho, consigue re- to con estrógenos conjugados de forma secuencial. Los estrógenos
ducir la incidencia de cáncer de endometrio menos aún que en la sólo se toman en los días 1-14 y la combinación en los días 15-28.
población general.
Ha existido una serie de informes de adenocarcinoma de la va- LOS PROGESTÁGENOS
gina en mujeres jóvenes cuyas madres fueron tratadas con grandes
dosis de dietilestilbestrol al principio del embarazo. Estos cánceres Progestágenos naturales: progesterona
son más comunes en mujeres jóvenes (entre 14 y 44 años). La inci-
La progesterona es el progestágeno más importante en los huma-
dencia es inferior a una por 1 000 mujeres expuestas, demasiado
nos. Además de tener importantes efectos hormonales, sirve como
baja para establecer una relación de causa y efecto con certeza. Sin
un precursor de los estrógenos, los andrógenos y los esteroides
embargo, también aumentan los riesgos de infertilidad, embarazo
adrenocorticales. Se sintetiza en el ovario, los testículos y la corte-
ectópico y parto prematuro. Ahora se reconoce que no hay indica-
za suprarrenal a partir del colesterol circulante. La placenta tam-
ciones para el uso de dietilestilbestrol durante el embarazo, y se de-
bién sintetiza y libera grandes cantidades durante el embarazo.
be evitar. No se sabe si otros estrógenos tienen un efecto similar o
En el ovario, la progesterona se produce principalmente por el
si los fenómenos observados son peculiares del dietilestilbestrol.
cuerpo lúteo. Los hombres normales parecen secretar 1-5 mg de
Este agente debe usarse sólo en el tratamiento del cáncer (p. ej., de
progesterona al día, lo que da como resultado niveles plasmáticos
la próstata) o como un anticonceptivo “del día siguiente” (véase pá-
de aproximadamente 0.03 mcg/dL. El nivel es sólo un poco más al-
gina 736).
to en la hembra durante la fase folicular del ciclo, cuando sólo se se-
C. Otros efectos cretan unos pocos miligramos por día de la progesterona. Durante
Las náuseas y la sensibilidad en los senos son comunes y se pueden la fase lútea, los niveles plasmáticos varían de 0.5 mcg/dL a más de
minimizar mediante el uso de la dosis efectiva más pequeña de es- 2 mcg/dL (figura 40-1). Los niveles plasmáticos de progesterona es-
trógeno. La hiperpigmentación también ocurre. La terapia con es- tán más elevados y alcanzan sus niveles máximos en el tercer tri-
trógenos se asocia con un incremento en la frecuencia de migra- mestre del embarazo.
ñas, colestasis, enfermedad de la vesícula biliar e hipertensión.
Progestágenos sintéticos
Contraindicaciones Se han sintetizado una variedad de compuestos progestacionales.
Los estrógenos no deben usarse en pacientes con neoplasias de- Algunos son activos cuando se administran por vía oral. No son un
pendientes de estrógenos como carcinoma de endometrio o en grupo uniforme de compuestos, y todos difieren de la progesterona
aquellos con alto riesgo de carcinoma de mama. Deben evitarse en en uno o más aspectos (véase cuadro 40-2). En general, los compues-
pacientes con hemorragia genital no diagnosticada, enfermedad tos de 21 carbonos (la hidroxiprogesterona, la medroxiprogesterona,
hepática o antecedentes de trastorno tromboembólico. Además, el megestrol y la dimetisterona) son los más estrechamente relacio-
los fumadores empedernidos deben evitar el uso de estrógenos. nados, tanto farmacológicamente como químicamente, con la pro-
gesterona. Se ha introducido un nuevo grupo de progestágenos
Preparaciones y dosis sintéticos de tercera generación, en principio como componentes
Las dosis de las preparaciones naturales y sintéticas comúnmente de anticonceptivos orales. Estos compuestos esteroideos “19-nor,
usadas se enumeran en el cuadro 40-1. Aunque todos los estróge- 13-etil” incluyen el desogestrel (figura 40-4), el gestodeno y el norges-
nos producen casi los mismos efectos hormonales, sus potencias timato. Se dice que tienen una menor actividad androgénica que las
varían tanto entre los agentes como según la vía de administración. progestágenos sintéticos más antiguos.
Como se señaló con anterioridad, el estradiol es el estrógeno endó-
Farmacocinética
geno más activo y tiene la mayor afinidad por el receptor de estró-
geno. Sin embargo, sus metabolitos estrona y estriol tienen efectos La progesterona se absorbe de manera rápida después de la admi-
uterinos débiles. nistración por cualquier vía. Su semivida en el plasma es de apro-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
728    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 40-2 Propiedades de algunos agentes progestacionales

Actividades1

Vía Duración de la acción Estrogénico Androgénico Antiestrogénico Antiandrogénico Anabólico

Progesterona y derivados
Progesterona IM 1 día − − + − −
Caproato de hidroxi- IM 8-14 días sl sl − − −
progesterona
Acetato de medroxi- IM, Tabletas: 1-3 días; in- − + + − −
progesterona PO yección: 4-12 semanas
Acetato de megestrol PO 1-3 días − + − + −
Derivados de 17-Etinil testosterona
Dimetisterona PO 1-3 días − − sl − −
Derivados de 19-Nortestosterona
Desogestrel PO 1-3 días − − − − −
Noretinodrel PO 1-3 días + − − − −
2
Linestrenol PO 1-3 días + + − − +
Noretindrona PO 1-3 días sl + + − +
Acetato de noretindro- PO 1-3 días sl + + − +
na
Diacetato de etinodiol PO 1-3 días sl + + − −
L-Norgestrel2 PO 1-3 días − + + − +
1
Interpretación: + = activa; − = inactivo; sl = ligeramente activo. Se han reportado actividades en varias especies usando varios puntos finales y pueden no aplicarse
a humanos.
2
No disponible en Estados Unidos.

ximadamente 5 minutos, y pequeñas cantidades se almacenan de En el hígado, la progesterona se metaboliza a pregnanediol y

forma temporal en la grasa corporal. Se metaboliza casi por com- se conjuga con ácido glucurónico. Se excreta en la orina como
pleto en un solo paso a través del hígado, y por esa razón es bastan- glucurónido de pregnandiol. La cantidad de pregnandiol en la
te ineficaz cuando la formulación habitual se administra por vía orina se ha utilizado como un índice de secreción de progestero-
oral. Sin embargo, se han desarrollado preparaciones de progeste- na. Esta medida ha sido muy útil a pesar del hecho de que la
rona micronizadas orales en dosis altas que proporcionan un efec- proporción de progesterona secretada convertida a este compues-
to progestacional adecuado. to varía de día a día y de individuo a individuo. Además de la pro-

CH3
21
CH3 CH3 C O
20
C O C O OH
18
OH
17
11 13
19

O O CH3

Progesterona Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona

C C CH3
OH C CH CH3 C CH
CH2
OH CH2 OH

O
CH3 O

Dimetisterona Noretindrona Desogestrel

FIGURA 40-4 Progesterona y algunos agentes progestacionales en uso clínico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    729

gesterona, también se encuentran 20α y 20β-hidroxiprogesterona La progesterona disminuye los niveles plasmáticos de muchos
(20α y 20β-hidroxi-4-pregneno-3-uno). Estos compuestos tienen aminoácidos y conduce a una mayor excreción urinaria de nitróge-
aproximadamente un quinto de la actividad progestacional de la no. Induce cambios en la estructura y función del retículo endo-
progesterona en los humanos y otras especies. Poco se sabe de su plásmico liso en animales de experimentación.
papel fisiológico, pero la 20α-hidroxiprogesterona se produce en Otros efectos de la progesterona y sus análogos se detallan a
grandes cantidades en algunas especies y logra tener cierta im- continuación en la sección “Anticoncepción hormonal”.
portancia biológica.
Las vías habituales de administración y las duraciones de acción C. Progestágenos sintéticos
de los progestágenos sintéticos se enumeran en el cuadro 40-2. La Los análogos de la progesterona de 21 carbonos antagonizan la re-
mayoría de estos agentes se metabolizan de manera amplia a pro- tención de sodio inducida por la aldosterona (véase más arriba).
ductos inactivos que se excretan principalmente en la orina. Los compuestos restantes (agentes de tercera generación “19-nor-
testosterona”) producen un cambio residual en el estroma endome-
Efectos fisiológicos trial, no es compatible con el embarazo en los animales de prueba,
A. Mecanismo son inhibidores de la gonadotropina más efectivos y pueden tener
El mecanismo de acción de la progesterona, descrito con más de- actividad estrogénica y androgénica o anabólica mínima (cuadro
talle con anterioridad, es similar al de otras hormonas esteroides. 40-2; figura 40-4). A veces se les denomina “andrógenos impedi-
Los progestágenos ingresan a la célula y se unen a receptores de dos”. Los progestágenos sin actividad androgénica incluyen el de-
progesterona que se distribuyen en el núcleo y el citoplasma. El sogestrel, el norgestimato y el gestodeno. Los primeros dos de es-
complejo ligando-receptor se une a un elemento de respuesta de tos compuestos se dispensan en combinación con el etinilestradiol
progesterona (PRE, progesterone response element) para activar la para la anticoncepción oral (cuadro 40-3) en Estados Unidos.
transcripción génica. El elemento de respuesta para la progestero- Los anticonceptivos orales que contienen progestágeno, acetato
na parece ser similar al elemento de respuesta a corticosteroides, y de ciproterona (también un antiandrógeno) en combinación con
la especificidad de la respuesta depende de que el receptor está etinil estradiol son de investigación en Estados Unidos.
presente en la célula así como de otros correguladores de recepto-
res específicos de células y factores de transcripción interactivos.
Usos clínicos
El complejo receptor de progesterona forma un dímero antes de A. Aplicaciones terapéuticas
unirse al DNA. Al igual que el receptor de estrógeno, puede for- Los principales usos de las hormonas progestacionales son la tera-
mar heterodímeros y homodímeros entre dos isoformas, A y B. Es- pia de reemplazo hormonal (véase arriba) y la anticoncepción hor-
tas isoformas se producen por corte y empalme alternativo del monal (véase a continuación). Además, son útiles en la producción
mismo gen. de supresión ovárica a largo plazo para otros fines. Cuando se usa
B. Efectos de la progesterona sólo en grandes dosis por vía parenteral (p. ej., acetato de medroxi-
La progesterona tiene poco efecto sobre el metabolismo proteico. progesterona, 150 mg por vía intramuscular cada 90 días), se pro-
Estimula la actividad de la lipoproteína lipasa y parece favorecer la duce una anovulación prolongada y amenorrea. Esta terapia se ha
deposición de grasa. Los efectos sobre el metabolismo de los carbo- empleado en el tratamiento de la dismenorrea, la endometriosis y
hidratos son más marcados. La progesterona aumenta los niveles los trastornos hemorrágicos cuando los estrógenos están contrain-
de insulina basal y la respuesta de la insulina a la glucosa. Por lo ge- dicados, y para la anticoncepción. El principal problema con este
neral, no hay cambios manifiestos en la tolerancia a los carbohidra- régimen es el tiempo prolongado requerido en algunos pacientes
tos. En el hígado, la progesterona promueve el almacenamiento de para que la función ovulatoria regrese después del cese de la tera-
glucógeno, posiblemente al facilitar el efecto de la insulina. La pro- pia. No debe usarse para pacientes que planean un embarazo en el
gesterona también promueve la cetogénesis. futuro cercano. Regímenes similares aliviarán los acaloramientos
La progesterona puede competir con la aldosterona por el re- en algunas mujeres menopáusicas y pueden usarse si la terapia con
ceptor mineralocorticoide del túbulo renal, causando una disminu- estrógenos está contraindicada.
ción en la reabsorción de Na+. Esto conduce a un aumento de la se- El acetato de medroxiprogesterona, 10-20 mg por vía oral dos
creción de aldosterona por la corteza suprarrenal (p ej., en el veces por semana o por vía intramuscular en dosis de 100 mg/m2
embarazo). La progesterona incrementa la temperatura corporal cada 1-2 semanas, evitará la menstruación, pero no detendrá la
en los humanos. El mecanismo de este efecto no se conoce, pero se aceleración de la maduración ósea en niños con pubertad precoz.
ha sugerido una alteración de los centros reguladores de la tempe- Los progestágenos no parecen tener ningún lugar en la terapia
ratura en el hipotálamo. La progesterona también altera la función del aborto habitual o la amenaza. Los primeros informes sobre la
de los centros respiratorios. La misma aumenta la respuesta venti- utilidad de estos agentes se debieron a la suposición injustificada
latoria al CO2, pero los progestágenos sintéticos con un grupo de que después de varios abortos, la probabilidad de abortos repe-
etinilo no tienen efectos respiratorios. Esto conduce a una reduc- tidos era superior al 90%. Cuando se administraron agentes pro-
ción medible en Pco2 arterial y alveolar durante el embarazo y en la gestacionales a pacientes con abortos previos, se logró una tasa de
fase lútea del ciclo menstrual. La progesterona y los esteroides re- recuperación de 80%. Ahora se reconoce que pacientes similares
lacionados también tienen efectos depresores e hipnóticos en el abortan sólo 20% de las veces, incluso cuando no reciben trata-
cerebro. miento. Por otro lado, la progesterona se ha administrado experi-
La progesterona es responsable del desarrollo alveolobular del mentalmente para retrasar el trabajo de parto prematuro con resul-
aparato secretor en las mamas. También participa en el aumento tados alentadores.
preovulatorio de LH y causa la maduración y los cambios de secre- La progesterona y la medroxiprogesterona se han usado en el
ción en el endometrio que se observan después de la ovulación (fi- tratamiento de mujeres que tienen dificultad para concebir y que
gura 40-1). demuestran un aumento lento en la temperatura basal del cuer-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
730    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 40-3 Algunos anticonceptivos orales e implantables en uso1

Estrógeno (mg) Progestágeno (mg)

Tabletas combinadas monofásicas

Aviane, Falmina, Lessina, Lutera, Orsythia, Sronyx Etinilestradiol 0.02 L-norgestrel 0.1
Bayaz, Gianvi, Loryna, Yaz, Vestura Etinilestradiol 0.02 Drospirona 3
Gildess 1/20, Junel, Loestrin, Microgestin, Minastrin Etinilestradiol 0.02 Noretindrona 1
Apri, Desogen, Ortho-cept, Reclipsen, Solia Etinilestradiol 0.03 Desonorgestrel 0.15
Altavera, Chateal, Introvate, Jolessa, Kurvelo, Levora, Marlissa, Portia Etinilestradiol 0.03 L-norgestrel 0.15
Cryselle, Elinest, Low-ogestrel Etinilestradiol 0.03 Norgestrel 0.30
Ocella, Safyral, Syeda, Yasmin, Zarah Etinilestradiol 0.03 Drospirenona 3
Gildess, Junel, Loestrin, Microgestin Etinilestradiol 0.03 Noretindrona 1.5
Cyclafem 1/35, Necon 1/35, Norinyl 1/35 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 1
Estarylla, MonoNessa, Ortho-Cyclen, Previfem, Sprintec Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.25
Alyacen 1/35; Cyclafem 1/35, Dasetta 1/35, Necon 1/35, Norinyl Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 1
1 + 35, Nortrel 1/35, Ortho-Novum 1/35, Pirmella 1/35
Brevicon, Modicon, Necon 0.5/35, Nortrel 0.5/35, Wera Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.5
Ovcon-35, Femcon Fe, Balziva, Briellyn, Gildagia, otros Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.4
Ogestrel 0.5/50 Etinilestradiol 0.05 D,L-norgestrel 0.5
Norinyl 1 + 50, Necon 1/50 Mestranol 0.05 Noretindrona 1
Tabletas de combinación bifásicas
Azurette, Kariva, Mircette, Viorele
Días 1-21 Etinilestradiol 0.02 Desogestrel 0.15
Días 22-27 Etinilestradiol 0.01 Ninguna
Necon 10/11
Días 1-10 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.5
Días 11-21 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 1.0
Tabletas de combinación trifásicas
Enpresse, Levonest, Myzilra, Triphasil, Tri-Levlen, Trivora
Días 1-6 Etinilestradiol 0.03 L-norgestrel 0.05
Días 7-11 Etinilestradiol 0.04 L-norgestrel 0.075
Días 12-21 Etinilestradiol 0.03 L-norgestrel 0.125
Casiant, Cyclessa, Cesia, Velivet
Días 1-6 Etinilestradiol 0.025 Desogestrel 0.1
Días 7-14 Etinilestradiol 0.025 Desogestrel 0.125
Días 15-21 Etinilestradiol 0.025 Desogestrel 0.15
Alyacen 7/7/7, Cyclafem 7/7/7, Dasetta 7/7/7, Ortho-Novum 7/7/7, Necon 7/7/7, Nortrel 7/7/7, Pirmella 7/7/7
Días 1-7 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.5
Días 8-14 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.75
Días 15-21 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 1.0
Ortho-Tri-Cyclen
Días 1-7 Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.18
Días 8-14 Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.215
Días 15-21 Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.25
Tableta de combinación 4-Fásica
Natazia
Días 1-2 Valerato de estradiol 3 Ninguna —

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    731

Estrógeno (mg) Progestágeno (mg)

Días 3-8 Valerato de estradiol 2 Dienogest 2

Días 9-25 Valerato de estradiol 2 Dienogest 3
Día 26-27 Valerato de estradiol 1 Ninguna —
Tabletas diarias de progestágeno
Camila, Errin, Heather, Jencycla, Jolivette, Lyza, Nora-BE, Nor-QD, Ninguna — Noretindrona 0.35
Ortho Micronor
Parche transdérmico anticonceptivo (aplicar un parche por semana)
Ortho Evra Etinilestradiol 0.02/ Norgestromin 0.150/
24 h 24 h
Preparación de progestágeno implantable
Implanon, Nexplanon Ninguna Etonogestrel (un
tubo de 68 mg)
1
Los compuestos que contienen estrógenos están ordenados por el aumento del contenido de estrógeno. Otras preparaciones están disponibles. (El etinilestradiol
y el mestranol tienen potencias similares.)

po. No hay evidencia convincente de que este tratamiento sea mente en el ovario directamente. La importancia fisiológica de es-
efectivo. tas pequeñas cantidades de andrógenos no está establecida, pero
Las preparaciones de progesterona y medroxiprogesterona se logran ser en parte responsables del crecimiento normal del cabe-
han usado para tratar el síndrome premenstrual. Los estudios con- llo en la pubertad, de la estimulación de la libido femenina y, posi-
trolados no han confirmado la efectividad de tal terapia excepto blemente, de los efectos metabólicos. La producción de andróge-
cuando se han usado dosis suficientes para suprimir la ovulación. nos por el ovario puede aumentar notablemente en algunos
estados anormales, por lo general en asociación con el hirsutismo
B. Usos de diagnóstico y la amenorrea, como se señaló con anterioridad.
La progesterona se puede usar como una prueba de secreción de El ovario también produce inhibina y activina. Estos péptidos
estrógeno. La administración de progesterona, 150 mg/d, o medro- consisten en varias combinaciones de subunidades α y β y se des-
xiprogesterona, 10 mg/d, durante 5-7 días, es seguida de sangrado criben con mayor detalle más adelante. El dímero αβ (inhibina) in-
por privación en pacientes con amenorrea sólo cuando el endome- hibe la secreción de FSH mientras que el dímero ββ (activina) au-
trio ha sido estimulado por estrógenos. Se puede administrar una menta la secreción de FSH. Los estudios en primates indican que
combinación de estrógeno y progestágeno para evaluar la capaci- la inhibina no tiene un efecto directo sobre la esteroidogénesis ová-
dad de respuesta del endometrio en pacientes con amenorrea. rica, pero que la activina modula la respuesta a LH y FSH. Por
ejemplo, el tratamiento simultáneo con activina y FSH humana
Contraindicaciones, precauciones y efectos mejora la estimulación de FSH de la síntesis de progesterona y la
adversos actividad de la aromatasa en las células de la granulosa. Cuando se
Los estudios de compuestos progestacionales solos y con anticon- combinó con LH, la activina suprimió la respuesta de la progeste-
ceptivos orales combinados indican que el progestágeno en estos rona inducida por LH en 50%, pero aumentó marcadamente la ac-
agentes puede aumentar la presión arterial en algunos pacientes. tividad de aromatasa basal y estimulada por LH. La activina tam-
Las progestágenos más androgénicas también reducen los niveles bién logra actuar como un factor de crecimiento en otros tejidos.
plasmáticos de HDL en las mujeres. (Consulte “Contracepción hor- Las funciones fisiológicas de estos moduladores no se comprenden
monal”, más abajo.) Dos estudios recientes sugieren que el trata- completamente.
miento de reemplazo combinado de progestágeno más estrógenos La relaxina es otro péptido que se puede extraer del ovario. La
en mujeres posmenopáusicas puede aumentar de manera signifi- estructura tridimensional de la relaxina está relacionada con la de
cativa el riesgo de cáncer de mama en comparación con el riesgo en los péptidos promotores del crecimiento y es similar a la de la insu-
mujeres que toman estrógenos solos. Estos hallazgos requieren un lina. Aunque la secuencia de aminoácidos difiere de la insulina, es-
examen cuidadoso y, de confirmarse, conducirán a cambios impor- ta hormona, como la insulina, consta de dos cadenas unidas por
tantes en la práctica de la reposición hormonal posmenopáusica. enlaces disulfuro, escindidas de una prohormona. Se encuentra en
el ovario, la placenta, el útero y la sangre. La síntesis de relaxina se
ha demostrado en células granulosa luteinizadas del cuerpo lúteo.
OTRAS HORMONAS OVÁRICAS Se ha demostrado que incrementa la síntesis de glucógeno y la ab-
El ovario normal produce pequeñas cantidades de andrógenos, in- sorción de agua por el miometrio y disminuye la contractilidad ute-
cluyendo la testosterona, la androstenediona y la dehidroepian- rina. En algunas especies, cambia las propiedades mecánicas del
drosterona. De éstos, sólo la testosterona tiene una cantidad signi- cuello uterino y los ligamentos púbicos, lo que facilita el parto.
ficativa de actividad biológica, aunque la androstenediona se En las mujeres, la relaxina ha sido medida mediante inmunoen-
puede convertir en testosterona o estrona en los tejidos periféricos. sayo. Los niveles fueron más altos inmediatamente después del au-
La mujer normal produce menos de 200 mcg de testosterona en 24 mento de LH y durante la menstruación. No se ha establecido un
horas, y aproximadamente un tercio de ésta se forma probable- papel fisiológico para este péptido.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
732    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Se han realizado ensayos clínicos con la relaxina en pacientes lan, están ausentes. Los ovarios usualmente se vuelven más peque-
con dismenorrea. La relaxina también se ha administrado a pacien- ños incluso si están agrandados antes de la terapia.
tes en trabajo de parto prematuro y durante trabajo de parto pro- La gran mayoría de las pacientes regresan a los patrones mens-
longado. Cuando se aplica al cuello uterino de una mujer a térmi- truales normales cuando estos medicamentos se suspenden. Apro-
no, facilita la dilatación y acorta el trabajo de parto. ximadamente 75% ovulará en el primer ciclo posterior al tratamien-
El ovario produce varias otras sustancias no esteroideas como la to y 97% en el tercer ciclo posterior al tratamiento. Alrededor de 2%
hormona liberadora de corticotropina, la folistatina y las prosta- de las pacientes siguen siendo amenorreicas por periodos de hasta
glandinas. Éstos probablemente tienen efectos paracrinos dentro varios años después de que se interrumpe la administración.
del ovario. Los hallazgos citológicos en los frotis vaginales varían según la
preparación utilizada. Sin embargo, con casi todos los fármacos
◼ ANTICONCEPTIVOS combinados, se encuentra un bajo índice de maduración debido a
la presencia de agentes progestacionales.
HORMONALES
C. Efectos en el útero
(ANTICONCEPTIVOS ORALES, Después de un uso prolongado, el cuello uterino puede mostrar al-
PARENTERALES go de hipertrofia y formación de pólipos. También hay efectos im-
E IMPLANTADOS) portantes sobre el moco cervical, que lo hacen más parecido al pos-
ovulatorio, es decir, más espeso y menos abundante.
Una gran cantidad de anticonceptivos orales que contienen estró- Los agentes que contienen estrógenos y progestágenos produ-
genos o progestágenos (o ambos) ahora están disponibles para uso cen cambios morfológicos y bioquímicos adicionales del estroma
clínico (cuadro 40-3). Estas preparaciones varían química y farma- endometrial bajo la influencia del progestágeno, que también esti-
cológicamente y tienen muchas propiedades en común, así como mula la secreción glandular a lo largo de la fase lútea. Los agentes
diferencias definitivas importantes para la correcta selección del que contienen progestágenos “19-nor” ―en especial aquellos con
agente óptimo. Se usan dos tipos de preparaciones para la anticon- cantidades más pequeñas de estrógeno― tienden a producir más
cepción oral: 1) combinaciones de estrógenos y progestágenos y 2) atrofia glandular y generalmente menos sangrado.
terapia continua de progestágeno sin la administración concomi-
tante de estrógenos. Los agentes de combinación se dividen adicio- D. Efectos en las mamas
nalmente en formas monofásicas (dosificación constante de ambos La estimulación de las mamas se produce en la mayoría de los pa-
componentes durante el ciclo) y formas bifásicas o trifásicas (la do- cientes que reciben agentes que contienen estrógenos. En general,
sificación de uno o ambos componentes se cambia una o dos veces se observa cierta ampliación. La administración de estrógenos y
durante el ciclo). Las preparaciones para el uso oral se absorben de combinaciones de estrógenos y progestágenos tiende a supri-
forma adecuada, y en las preparaciones de combinación la farma- mir la lactancia, pero cuando las dosis son pequeñas, los efectos so-
cocinética de ninguno de los fármacos se altera significativamente bre la lactancia no son apreciables. Los estudios sobre el transpor-
por el otro. te de los anticonceptivos orales a la leche materna sugieren que
Sólo una preparación anticonceptiva implantable está disponi- sólo pequeñas cantidades de estos compuestos se cruzan en la le-
ble en la actualidad en Estados Unidos. El etonogestrel, que tam- che y no se han considerado de importancia.
bién se usa en algunos anticonceptivos orales, está disponible en la
forma de implante subcutáneo que se enumera en el cuadro 40-3. E. Otros efectos de los anticonceptivos orales
Varios anticonceptivos hormonales están disponibles como anillos 1. Efectos sobre el sistema nervioso central: Los efectos
vaginales o dispositivos intrauterinos. La inyección intramuscular sobre el sistema nervioso central de los anticonceptivos orales no
de grandes dosis de medroxiprogesterona también proporciona se han estudiado bien en los humanos. Se ha observado una va-
anticoncepción de larga duración. riedad de efectos del estrógeno y la progesterona en animales.
Efectos farmacológicos Los estrógenos tienden a aumentar la excitabilidad en el cerebro,
mientras que la progesterona tiende a disminuirla. La acción ter-
A. Mecanismo de acción mogénica de la progesterona y algunas de los progestágenos sin-
Las combinaciones de estrógenos y progestágenos ejercen su efec- téticos también se cree que ocurre en el sistema nervioso central.
to anticonceptivo principalmente a través de la inhibición selectiva Es muy difícil evaluar cualquier efecto conductual o emocional
de la función hipofisaria que da como resultado la inhibición de la de estos compuestos en los humanos. Aunque la incidencia de
ovulación. Los agentes de combinación también producen un cam- cambios pronunciados en el estado de ánimo, el afecto y el com-
bio en el moco cervical, en el endometrio uterino y en la motilidad portamiento parece ser baja, los cambios más leves se informan
y la secreción en las trompas uterinas, todo lo cual disminuye la con frecuencia y los estrógenos se emplean con éxito en la terapia
probabilidad de concepción e implantación. El uso continuo de del síndrome de tensión premenstrual, la depresión posparto y la
progestágenos por sí solo no siempre inhibe la ovulación. Los otros depresión climatérica.
factores mencionados, por tanto, cuando se usan estos agentes,
realizan un papel importante en la prevención del embarazo. 2. Efectos sobre la función endocrina: Se ha mencionado
la inhibición de la secreción de gonadotropina hipofisaria. Los
B. Efectos en el ovario estrógenos también alteran la estructura y función suprarrenal.
El uso crónico de agentes combinados deprime la función ovárica. El Los estrógenos administrados por vía oral o en altas dosis au-
desarrollo folicular es mínimo, y los cuerpos lúteos, los folículos mentan la concentración plasmática de la globulina α2 que se
más grandes, el edema del estroma y otras características morfoló- une al cortisol (globulina de unión a corticosteroides). Las con-
gicas que se observan de manera normal en las mujeres que ovu- centraciones plasmáticas consiguen ser más del doble de los ni-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    733

veles encontrados en individuos no tratados, y la excreción uri- con dosis de 100 mcg de mestranol o el etinilestradiol, las dosis
naria de cortisol libre es elevada. de 50 mcg o menos tienen efectos mínimos. Las progestágenos
Estas preparaciones causan alteraciones en el sistema renina- (en particular las derivadas “19-nortestosterona”) tienden a anta-
angiotensina-aldosterona. Se ha encontrado que la actividad de la gonizar estos efectos del estrógeno. Las preparaciones que con-
renina plasmática incrementa, y hay un aumento en la secreción de tienen pequeñas cantidades de estrógeno y progesterona pue-
aldosterona. den disminuir ligeramente los triglicéridos y el HDL.
La globulina fijadora de tiroxina está aumentada. Como resulta-
do, los niveles plasmáticos totales de tiroxina (T4) se incrementan a 6. Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos:
los niveles comúnmente observados durante el embarazo. Debido La administración de anticonceptivos orales produce alteracio-
a que más de la tiroxina es unida, el nivel de tiroxina libre en estos nes en el metabolismo de los carbohidratos similares a las obser-
pacientes es normal. Los estrógenos también aumentan el nivel vadas en el embarazo. Hay una reducción en la tasa de absorción
plasmático de SHBG y disminuyen los niveles plasmáticos de an- de carbohidratos del tracto gastrointestinal. La progesterona au-
drógenos libres al incrementar su unión; grandes cantidades de es- menta el nivel basal de insulina y el incremento de la insulina in-
trógeno logran disminuir los andrógenos por supresión de gonado- ducida por la ingestión de carbohidratos. Las preparaciones con
tropinas. progestágenos más potentes como el norgestrel pueden causar
disminuciones progresivas en la tolerancia a los carbohidratos
3. Efectos sobre la sangre: Los fenómenos tromboembóli- durante varios años. Sin embargo, los cambios en la tolerancia a
cos graves que se producen en mujeres que toman anticoncepti- la glucosa son reversibles al suspender la medicación.
vos orales dieron lugar a numerosos estudios sobre los efectos de
estos compuestos sobre la coagulación sanguínea. Una imagen 7. Efectos en el sistema cardiovascular: Estos agentes
clara de tales efectos aún no ha surgido. Los anticonceptivos ora- causan pequeños aumentos en el gasto cardiaco asociados con
les no alteran consistentemente los tiempos de sangrado o coa- una mayor presión arterial sistólica, diastólica y la frecuencia car-
gulación. Los cambios que se han observado son similares a los diaca. La presión vuelve a los niveles previos al tratamiento
informados durante el embarazo. Hay un aumento en los facto- cuando finaliza. Aunque la magnitud del cambio de presión es
res VII, VIII, IX, y X y una disminución en la antitrombina III. Es pequeña en la mayoría de los pacientes, está marcada en algu-
posible que se necesiten cantidades mayores de anticoagulantes nos. Es importante que se siga la presión arterial en cada pacien-
cumarínicos para prolongar el tiempo de protrombina en pacien- te. Se ha informado que un incremento en la presión sanguínea
tes que toman anticonceptivos orales. ocurre en algunas mujeres posmenopáusicas tratadas sólo con
Hay un incremento en el hierro sérico y la capacidad total de estrógenos.
unión al hierro similar a la informada en pacientes con hepatitis.
No se han informado alteraciones significativas en los compo- 8. Efectos sobre la piel: Se ha observado que los anticoncep-
nentes celulares de la sangre con ninguna consistencia. Se ha in- tivos orales aumentan la pigmentación de la piel (cloasma). Este
formado que varios pacientes desarrollan anemia por deficiencia efecto parece mejorarse en mujeres con tez oscura y por exposi-
de ácido fólico. ción a la luz ultravioleta. Algunas de los progestágenos similares
a los andrógenos podrían incrementar la producción de sebo,
4. Efectos sobre el hígado: Estas hormonas también tie- causando acné en algunos pacientes. Sin embargo, dado que se
nen efectos profundos sobre la función hepática. Algunos de suprime el andrógeno ovárico, muchos pacientes notan dismi-
estos efectos son perjudiciales y se considerarán a continuación nución de la producción de sebo, acné y crecimiento terminal
en la sección sobre efectos adversos. Los efectos sobre las proteí- del cabello. Las preparaciones anticonceptivas orales secuencia-
nas séricas son el resultado de los efectos de los estrógenos en la les, así como los estrógenos solos a menudo disminuyen la pro-
síntesis de varias globulinas α2 y fibrinógeno. Las haptoglobinas ducción de sebo.
séricas producidas en el hígado están deprimidas en vez de au- Usos clínicos
mentar por estrógenos. Algunos de los efectos sobre el metabo-
lismo de los carbohidratos y de los lípidos están posiblemente in- El uso más importante de estrógenos y progestágenos combinados
fluenciados por cambios en el metabolismo hepático (véase a es para la anticoncepción oral. Hay una gran cantidad de prepara-
continuación). ciones disponibles para este propósito específico, algunas de las
También ocurren alteraciones importantes hepáticas en la ex- cuales se enumeran en el cuadro 40-3. Están especialmente empa-
creción y el metabolismo del fármaco. Los estrógenos en las canti- quetados para facilitar la administración. En general, son muy efec-
dades observadas durante el embarazo o utilizados en agentes an- tivos; cuando estos agentes se toman según las instrucciones, el
ticonceptivos orales retrasan la eliminación de sulfobromoftaleína riesgo de concepción es extremadamente pequeño. La tasa de em-
y reducen el flujo de bilis. La proporción de ácido cólico en los áci- barazo con agentes de combinación se estima en alrededor de 5-12
dos biliares aumenta mientras que la proporción de ácido queno- por 100 años-mujer en riesgo. (En condiciones de adherencia per-
desoxicólico disminuye. Estos cambios pueden ser responsables fecta, la tasa de embarazo sería 0.5-1 por 100 años-mujer.) Se ha ob-
del acrecentamiento observado en la colelitiasis asociada con el servado falla anticonceptiva en algunos pacientes cuando se omi-
uso de estos agentes. ten una o más dosis, si también se usa fenitoína (lo que puede
aumentar el catabolismo de los compuestos), o si se toman antibió-
5. Efectos sobre el metabolismo de los lípidos: Como se ticos que alteran el ciclo enterohepático de los metabolitos.
indicó con anteriorioridad, los estrógenos aumentan los triglicé- Las progestágenos y los estrógenos también son útiles en el trata-
ridos séricos y el colesterol libre y esterificado. Los fosfolípidos miento de la endometriosis. Cuando la dismenorrea grave es el sín-
también se incrementan, al igual que HDL; los niveles de LDL toma principal, la supresión de la ovulación con estrógenos solos
por lo general disminuyen. Aunque los efectos están marcados puede ir seguida de periodos sin dolor. Sin embargo, en la mayoría

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
734    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

de los pacientes este enfoque es inadecuado. La administración a lar- 2. El aumento de peso es más común con los agentes de combina-
go plazo de grandes dosis de progestágenos o combinaciones de pro- ción que contienen progestágenos similares a los andrógenos.
gestágenos y estrógenos previene la descomposición periódica del Por lo general, puede controlarse cambiando a preparaciones
tejido endometrial y en algunos casos dará lugar a la fibrosis endo- con menos efecto de progestágeno o mediante dieta.
metrial y evitará la reactivación de los implantes durante periodos 3. Puede haber una mayor pigmentación de la piel, en especial en
prolongados. mujeres de piel oscura. Tiende a aumentar con el tiempo, la in-
Como ocurre con la mayoría de las preparaciones hormonales, cidencia es de aproximadamente 5% al final del primer año y
muchos de los efectos no deseados son acciones fisiológicas o far- cerca de 40% después de 8 años. Se cree que se ve agravado por
macológicas que son objetables sólo porque no son pertinentes a la la deficiencia de vitamina B. A menudo es reversible al suspen-
situación para la que se usan. Por tanto, el producto que contiene der la medicación, pero consigue desaparecer de manera muy
las cantidades efectivas más pequeñas de hormonas debe seleccio- lenta.
narse para su uso. 4. El acné puede ser exacerbado por agentes que contienen pro-
gestágenos similares a los andrógenos (cuadro 40-2), mientras
Efectos adversos que los agentes que contienen grandes cantidades de estróge-
La incidencia de toxicidades graves conocidas asociadas con el uso nos suelen causar una mejora notable en el acné.
de estos medicamentos es baja, muy inferior a los riesgos asocia- 5. El hirsutismo también logra verse agravado por los derivados
dos con el embarazo. Hay una serie de cambios reversibles en el de “19-nortestosterona”, y en estos pacientes se prefieren las
metabolismo intermediario. Los efectos adversos menores son fre- combinaciones que contienen progestágenos no androgénicos.
cuentes, pero la mayoría son leves y muchos son transitorios. Los 6. Se ha informado dilatación ureteral similar a la observada en el
problemas continuos pueden responder a cambios simples en la embarazo, y la bacteriuria es más frecuente.
formulación de la píldora. Aunque a menudo no es necesario inte- 7. Las infecciones vaginales son más comunes y más difíciles de
rrumpir la medicación por estos motivos, hasta un tercio de todas tratar en pacientes que usan anticonceptivos orales.
las pacientes que comenzaron a usar anticonceptivos orales des- 8. La amenorrea ocurre en algunos pacientes. Tras el cese de la
continuaron el uso por razones distintas al deseo de quedar emba- administración de anticonceptivos orales, 95% de los pacientes
razada. con historias menstruales normales retoman los periodos nor-
males y todos, salvo unos pocos, retoman los ciclos normales
A. Efectos adversos leves durante los próximos meses. Sin embargo, algunos pacientes
permanecen amenorreicos durante varios años. Muchos de es-
1. Las náuseas, la mastalgia, el sangrado intermenstrual y el ede- tos pacientes también tienen galactorrea. Los pacientes que han
ma están relacionados con la cantidad de estrógeno en la pre- tenido irregularidades menstruales antes de tomar anticoncep-
paración. Estos efectos a menudo se logran aliviar mediante un tivos orales son en particular susceptibles a la amenorrea pro-
cambio a una preparación que contenga cantidades más peque- longada cuando los agentes se suspenden. Los niveles de prolac-
ñas de estrógeno o a agentes que contienen progestágenos con tina deben medirse en estos pacientes, ya que muchos tienen
efectos más androgénicos. prolactinomas.
2. Los cambios en las proteínas séricas y otros efectos sobre la fun-
ción endocrina (véase más arriba) deben tenerse en cuenta C. Efectos adversos graves
cuando se evalúa la función tiroidea, adrenal o hipofisaria. Se
1. Trastornos vasculares: El tromboembolismo fue uno de
cree que los aumentos en la velocidad de sedimentación se de-
los primeros efectos no anticipados graves que se informaron y
ben al incremento de los niveles de fibrinógeno.
ha sido el más profundamente estudiado.
3. El dolor de cabeza es leve y a menudo transitorio. Sin embargo,
la migraña a menudo empeora y se ha informado que se asocia a. Enfermedad tromboembólica venosa: La enfermedad
con una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares. tromboembólica superficial o profunda en mujeres que no to-
Cuando esto ocurre o cuando la migraña comienza durante el man anticonceptivos orales ocurre en aproximadamente una pa-
tratamiento con estos agentes, el tratamiento debe suspenderse. ciente por 1 000 años-mujer. La incidencia general de estos tras-
4. La hemorragia por abstinencia a veces no ocurre, por lo general tornos en pacientes que toman anticonceptivos orales a dosis
con preparaciones combinadas, y logra causar confusión con bajas es aproximadamente tres veces mayor. El riesgo de este
respecto al embarazo. Si esto es perturbador para el paciente, se trastorno aumenta durante el primer mes de uso de anticoncep-
puede intentar una preparación diferente u otros métodos de tivos y permanece constante durante varios años o más. El ries-
contracepción utilizados. go vuelve a la normalidad dentro de un mes cuando se interrum-
B. Efectos adversos moderados pe el uso. El riesgo de trombosis venosa o embolia pulmonar
incrementa entre las mujeres con afecciones predisponentes co-
Cualquiera de los siguientes puede requerir la interrupción de los
mo estasis, factores de la coagulación alterados como la anti-
anticonceptivos orales:
trombina III, aumento de los niveles de homocisteína o lesiones.
1. El sangrado intermenstrual es el problema más común al usar Los trastornos genéticos, incluidas las mutaciones en los genes
agentes progestacionales solos para la anticoncepción. Ocurre que rigen la producción de proteína C (factor V Leiden), proteí-
hasta 25% de los pacientes. Se encuentra con mayor frecuencia na S, cofactor hepático II y otros, aumentan notablemente el
en pacientes que toman preparaciones de dosis baja que en riesgo de tromboembolismo venoso. La incidencia de estos tras-
aquellos que toman píldoras combinadas con niveles más altos tornos es demasiado baja para la detección costo-efectiva de los
de progestágeno y estrógeno. Los anticonceptivos orales bifási- métodos actuales, pero los episodios previos o los antecedentes
cos y trifásicos (cuadro 40-3) reducen el sangrado intermens- familiares logran ser útiles para identificar a los pacientes con
trual sin aumentar el contenido total de hormonas. mayor riesgo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    735

La incidencia de tromboembolismo venoso parece estar relacio- pueden estar involucrados factores genéticos. La ictericia causa-
nada con el contenido de estrógenos pero no con el contenido de da por estos agentes es similar a la producida por otros esteroi-
progestágeno de los anticonceptivos orales y no está relacionada des con sustitución 17-alquilo. Se observa con mayor frecuencia
con la edad, la paridad, la obesidad leve o el tabaquismo. La dismi- en los primeros tres ciclos y es particularmente común en muje-
nución del flujo sanguíneo venoso, la proliferación endotelial en res con antecedentes de ictericia colestásica durante el embara-
las venas y las arterias y una mayor coagulabilidad de la sangre co- zo. La ictericia y el prurito desaparecen 1-8 semanas después de
mo resultado de los cambios en las funciones plaquetarias y los sis- suspender el medicamento.
temas fibrinolíticos contribuyen a la mayor incidencia de trombo- También se ha descubierto que estos agentes aumentan la inci-
sis. El principal inhibidor de la trombina del plasma, la antitrombina dencia de la enfermedad sintomática de la vesícula biliar, incluidas
III, se reduce sustancialmente durante el uso de anticonceptivos la colecistitis y la colangitis. Éste es probablemente el resultado de
orales. Este cambio ocurre en el primer mes de tratamiento y dura las alteraciones responsables de la ictericia y los cambios en el áci-
mientras persista el tratamiento, revirtiéndose dentro de un mes a do biliar descritos anteriormente.
partir de entonces. También parece que la incidencia de adenomas hepáticos acre-
cienta en las mujeres que toman anticonceptivos orales. La enfer-
b. Infarto de miocardio: El uso de anticonceptivos orales se medad isquémica del intestino secundaria a la trombosis de las ar-
asocia con un riesgo ligeramente mayor de infarto de miocardio terias y venas celiacas y mesentéricas superior e inferior también
en mujeres que son obesas, tienen antecedentes de preeclampsia se ha reportado en mujeres que usan estos medicamentos.
o hipertensión o que tienen hiperlipoproteinemia o diabetes.
Existe un riesgo mucho más alto en las mujeres que fuman. El 3. Depresión: En aproximadamente 6% de los pacientes tra-
riesgo atribuible a los anticonceptivos orales en mujeres de entre tados con algunas preparacione se produce una depresión de
30 y 40 años que no fuman es de aproximadamente cuatro casos grado suficiente para requerir el cese de la terapia.
por cada 100 000 usuarios por año, en comparación con 185 ca-
sos por 100 000 entre las mujeres de 40 a 44 años que fuman mu- 4. Cáncer: La aparición de tumores malignos en pacientes que
cho. Se cree que la asociación con el infarto de miocardio impli- toman anticonceptivos orales se ha estudiado ampliamente.
ca la aceleración de la aterogénesis debido a la disminución de la Ahora está claro que estos compuestos reducen el riesgo de cán-
tolerancia a la glucosa, la disminución de los niveles de HDL, el cer de endometrio y de ovario. El uso de anticonceptivos orales
incremento de los niveles de LDL y el aumento de la agregación no parece afectar el riesgo de cáncer de mama en la vida de la
plaquetaria. Además, la facilitación del espasmo arterial corona- población general durante toda la vida. Algunos estudios han de-
rio puede desempeñar un papel en algunos de estos pacientes. El mostrado un mayor riesgo en mujeres más jóvenes, y es posible
componente progestacional de los anticonceptivos orales dismi- que los tumores que se desarrollan en mujeres más jóvenes se
nuye los niveles de colesterol HDL, en proporción a la actividad vuelvan clínicamente aparentes más pronto. La relación del ries-
androgénica de la progestágeno. El efecto neto, por tanto, de- go de cáncer de cuello uterino con el uso de anticonceptivos ora-
penderá de la composición específica de la píldora utilizada y de les sigue siendo controvertida. Cabe señalar que una serie de es-
la susceptibilidad del paciente a los efectos particulares. Estudios tudios recientes asocian el uso de anticonceptivos orales por
recientes sugieren que el riesgo de infarto no aumenta en usua- mujeres infectadas con el virus del papiloma humano con un
rios anteriores que han suspendido los anticonceptivos orales. mayor riesgo de cáncer de cuello uterino.

c. Enfermedad cerebrovascular: El riesgo de accidente ce- 5. Otro: Además de los efectos anteriores, se han reportado
rebrovascular se concentra en mujeres mayores de 35 años. Se otras reacciones adversas para las cuales no se ha establecido
incrementa en usuarios actuales de anticonceptivos orales, pero una relación causal. Éstos incluyen alopecia, eritema multifor-
no en usuarios anteriores. Sin embargo, se ha encontrado que me, eritema nodoso y otros trastornos de la piel.
las hemorragias subaracnoideas acrecientan tanto entre usuarios
Contraindicaciones y precauciones
actuales como pasados y logran aumentar con el tiempo. El ries-
go de accidente cerebrovascular trombótico o hemorrágico atri- Estos medicamentos están contraindicados en pacientes con trom-
buible a los anticonceptivos orales (basado en preparaciones más boflebitis, fenómenos tromboembólicos y trastornos cardiovascu-
antiguas de dosis más altas) se ha estimado en alrededor de 37 lares y cerebrovasculares o antecedentes de estas afecciones. No
casos por cada 100 000 usuarios por año. deben usarse para tratar el sangrado vaginal cuando se desconoce
En resumen, los datos disponibles indican que los anticoncepti- la causa. Deben evitarse en pacientes con tumores conocidos o sos-
vos orales aumentan el riesgo de diversos trastornos cardiovascula- pechosos de cáncer de mama u otras neoplasias dependientes de
res en todas las edades y entre los fumadores y los no fumadores. estrógenos. Dado que estas preparaciones han causado el agrava-
Sin embargo, este riesgo parece estar concentrado en mujeres de miento de trastornos preexistentes, se deben evitar o usar con pre-
35 años o más que fuman mucho. Está claro que estos factores caución en pacientes con enfermedad hepática, asma, eczema, mi-
de riesgo deben ser considerados en cada paciente individual para graña, diabetes, hipertensión, neuritis óptica, neuritis retrobulbar
quien se está considerando anticonceptivos orales. Algunos exper- o trastornos convulsivos.
tos han sugerido que se realice una detección de coagulopatía an- Los anticonceptivos orales logran producir edema y, por esa ra-
tes de comenzar la anticoncepción oral. zón, deben usarse con gran precaución en pacientes con insufi-
ciencia cardiaca o en quienes el edema es indeseable o peligroso.
2. Trastornos gastrointestinales: Se han notificado mu- Los estrógenos pueden aumentar la tasa de crecimiento de los
chos casos de ictericia colestásica en pacientes que toman medi- fibromas. Por tanto, para las mujeres con estos tumores, se deben
camentos que contienen progestágeno. Las diferencias en la in- seleccionar los agentes con las cantidades más pequeñas de estró-
cidencia de estos trastornos de una población a otra sugieren que geno y las progestágenos más androgénicas. El uso de agentes pro-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
736    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

gestacionales, sólo para la anticoncepción, podría ser especialmen- ción (anticoncepción “del día siguiente”). Cuando el tratamiento se
te útil en tales pacientes (véase a continuación). inicia dentro de las 72 horas, es efectivo 99% del tiempo. Algunos
Estos agentes están contraindicados en adolescentes en quienes esquemas efectivos se muestran en el cuadro 40-4. Las hormonas a
el cierre epifisario aún no se ha completado. menudo se administran con antieméticos, ya que 40% de las pa-
Las mujeres que usan anticonceptivos orales deben conocer una cientes tienen náuseas o vómitos. Otros efectos adversos incluyen
interacción importante que ocurre con los medicamentos antimi- dolor de cabeza, mareos, sensibilidad en los senos y calambres
crobianos. Debido a que la flora gastrointestinal normal aumenta el abdominales y en las piernas. Una considerable controversia ha
ciclo enterohepático (y la biodisponibilidad) de los estrógenos, los acompañado la propuesta de que estos agentes estén disponibles
medicamentos antimicrobianos que interfieren con estos organis- sin receta en Estados Unidos.
mos logran reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Ade- La mifepristona, un antagonista de los receptores de progeste-
más, la administración concomitante con inductores potentes de las rona y glucocorticoides, tiene un efecto luteolítico y es eficaz como
enzimas metabolizadoras del microsoma hepático, como la rifampi- anticonceptivo poscoital. Cuando se combina con una prostaglan-
cina, puede aumentar el catabolismo hepático de estrógenos o pro- dina, también es un abortivo eficaz.
gestágenos y disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
Efectos beneficiosos de los anticonceptivos
Anticoncepción con progestágenos sola orales
Pequeñas dosis de progestágenos administradas por vía oral o por Se ha puesto de manifiesto que la reducción de la dosis de los com-
implantación debajo de la piel se pueden usar como anticoncepti- ponentes de los anticonceptivos orales ha reducido marcadamente
vos. Son en especial adecuados para su uso en pacientes para quie- los efectos adversos leves y graves, proporcionando un método an-
nes la administración de estrógenos es indeseable. Son tan efecti- ticonceptivo de manera relativa seguro y conveniente para muchas
vos como los dispositivos intrauterinos o las píldoras combinadas mujeres jóvenes. El tratamiento con anticonceptivos orales tam-
que contienen 20-30 mcg de etinilestradiol. Hay una alta inciden- bién se ha demostrado que está asociado con muchos beneficios no
cia de sangrado anormal. relacionados con la anticoncepción. Éstos incluyen un riesgo redu-
La anticoncepción eficaz también se puede lograr inyectando cido de quistes ováricos, cáncer de ovario y endometrio y enferme-
150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA) dad mamaria benigna. Hay una menor incidencia de embarazo ec-
cada 3 meses. Después de una dosis de 150 mg, la ovulación se in- tópico. La deficiencia de hierro y la artritis reumatoide son menos
hibe durante al menos 14 semanas. Casi todos los usuarios experi- comunes, y los síntomas premenstruales, la dismenorrea, la endo-
mentan episodios de manchado y sangrado impredecibles, particu- metriosis, el acné y el hirsutismo consiguen mejorarse con su uso.
larmente durante el primer año de uso. Las manchas y el sangrado
disminuyen con el tiempo, y la amenorrea es común. Esta prepara-
ción no es deseable para las mujeres que planean un embarazo po- ◼ INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS
co después del cese de la terapia porque la supresión de la ovula- DE ESTRÓGENO Y
ción a veces puede persistir hasta 18 meses después de la última
inyección. El uso de DMPA a largo plazo reduce la pérdida de san- PROGESTERONA
gre menstrual y se asocia con una disminución del riesgo de cáncer TAMOXIFENO Y ESTRÓGENOS AGONISTAS
de endometrio. La supresión de la secreción de estrógenos endóge-
nos consigue asociarse con una reducción reversible de la densidad
PARCIALES RELACIONADOS
ósea, y los cambios en los lípidos plasmáticos se asocian con un El tamoxifeno, un inhibidor agonista parcial competitivo del estra-
mayor riesgo de aterosclerosis. diol en el receptor de estrógeno (figura 40-5), fue el primer modu-
El método de implante de progestágeno utiliza la implantación lador selectivo del receptor de estrógeno (SERM, selective estrogen
subcutánea de cápsulas que contienen etonogestrel. Estas cápsulas receptor modulator) que se introdujo. El mecanismo de sus relacio-
liberan entre un quinto y un tercio de esteroides como agentes ora- nes mixtas agonista/antagonista con el receptor de estrógenos se
les, son extremadamente eficaces y duran de 2 a 4 años. Los bajos ha estudiado intensamente, pero todavía no se comprende por
niveles de hormonas tienen poco efecto sobre el metabolismo de
las lipoproteínas y los carbohidratos o la presión arterial. Las des-
ventajas incluyen la necesidad de inserción quirúrgica y extracción
de cápsulas y cierto sangrado irregular en lugar de menstruaciones CUADRO 40-4 Esquema para el uso de anticonceptivos
predecibles. Se observó una asociación de hipertensión intracra- poscoitales
neal con un tipo de implante anterior en un pequeño número de
Estrógenos conjugados: 10 mg tres veces al día durante 5 días
mujeres que utilizaba el norgestrel. Las pacientes que experimen-
tan dolor de cabeza o trastornos visuales deben controlarse por pa- Etinilestradiol: 2.5 mg dos veces al día durante 5 días
piledema. Dietilestilbestrol: 50 mg diarios durante 5 días
La anticoncepción con las progestágenos es útil en pacientes
Mifepristona: 600 mg una vez con misoprostol, 400 mcg una vez1
con enfermedad hepática, hipertensión, psicosis o retraso mental o
tromboembolismo previo. Los efectos secundarios incluyen dolor L-norgestrel: 1.5 mg una vez (plan B una vez)2
de cabeza, mareos, hinchazón y aumento de peso de 1-2 kg, y una L-norgestrel: 0.75 mg dos veces al día durante 1 día (p. ej., plan B)2
reducción reversible de la tolerancia a la glucosa. Norgestrel, 0.5 mg, con etinilestradiol, 0.05 mg (p. ej., Ovral, Pre-
ven):2 dos tabletas y luego dos en 12 horas
A. Anticonceptivos poscoitales
1
El embarazo puede prevenirse después del coito mediante la admi- Mifepristona administrada el día 1, misoprostol el día 3.
nistración de estrógenos solos, la progestágeno sola o en combina- 2
Vendidos como paquete de anticoncepción de emergencia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    737

completo. Las propuestas incluyen el reclutamiento de diferentes Hipotálamo

correguladores para el receptor de estrógeno cuando se une al ta-
moxifeno en lugar de a los estrógenos, la activación diferencial de
los heterodímeros (ERα-ERβ) frente a los homodímeros, la compe-
tencia de ERα por ERβ y otros. El tamoxifeno se usa de manera am-
plia en el tratamiento paliativo del cáncer de mama en mujeres
posmenopáusicas y está aprobado para la quimioprevención del
cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (véase capítulo 54). Es – Antagonistas de GnRH
un agente no esteroideo (véase estructura a continuación) que se GnRH
+/– Agonistas de GnRH
administra por vía oral. Los niveles plasmáticos máximos se alcan-
zan en unas pocas horas. El tamoxifeno tiene una semivida inicial
de 7 a 14 horas en la circulación y se excreta principalmente en el
hígado. Uno de sus metabolitos vía CYP2D6 es 4-hydroxitamoxife- + Clomifeno
Pituitaria – Anticonceptivos
no (endoxifeno), un SERM más potente. Por tanto, se deben evitar anterior
los inhibidores potentes de 2D6 en pacientes que reciben tamoxife- orales, danazol
no. Se usa en dosis de 10-20 mg dos veces al día. Los sofocos, las
náuseas y los vómitos ocurren en 25% de las pacientes y se obser-
van otros efectos adversos menores. Los estudios de pacientes tra- FSH, LH
tadas con el tamoxifeno como terapia adyuvante para el cáncer de
mama temprano han demostrado una disminución de 35% en el
cáncer de mama contralateral. Sin embargo, la terapia adyuvante
Ovario
extendida más allá de los 5 años en pacientes con cáncer de mama
no ha mostrado una mejoría adicional en el resultado. De hecho, Progesterona
las líneas resistentes de células tumorales pueden reconocer el ta- (fase lútea)
moxifeno como un agonista en lugar de un antagonista, tal vez de- – Ketoconazol,
bido a cambios en los correguladores que interactúan con el recep- danazol
tor de estrógeno. El toremifeno es un compuesto estructuralmente
similar con propiedades, indicaciones y toxicidades muy afines. Testosterona
CH3
OCH2CH2N Androstenediona
CH3

Aromatasa – Anastrozol,
otros

C C Estradiol Estrona Estriol

CH2CH3 – Fulvestrant
+/– SERM

Elemento
Tamoxifeno de respuesta
al estrógeno
La prevención de la pérdida esperada de la densidad ósea de la
columna lumbar y los cambios en los lípidos plasmáticos consisten-
tes con una reducción en el riesgo de aterosclerosis también se han Expresión en células sensibles a estrógenos
reportado en pacientes tratados con el tamoxifeno después de la
menopausia espontánea o quirúrgica. Sin embargo, esta actividad FIGURA 40-5 Control de la secreción ovárica y las acciones
agonista también afecta el útero y consigue aumentar el riesgo de de sus hormonas. En la fase folicular, el ovario produce
cáncer de endometrio. principalmente estrógenos; en la fase lútea produce estrógenos
El raloxifeno es otro agonista-antagonista parcial de los estróge- y progesterona. SERM, moduladores selectivos del receptor de
nos en algunos, pero no en todos, los tejidos diana. Tiene efectos estrógeno. Véase texto.
estrogénicos sobre los lípidos y los huesos, pero parece no estimu-
lar el endometrio o la mama. Aunque está sujeto a un alto efecto de El clomifeno es un agonista parcial más antiguo, un estrógeno
primer paso, el raloxifeno tiene un gran volumen de distribución y débil que también actúa como un inhibidor competitivo de los es-
una larga semivida (>24 horas), por lo que se puede tomar una vez trógenos endógenos (figura 40-5). Este agonista ha encontrado uso
al día. El raloxifeno se ha aprobado en Estados Unidos para la pre- como un agente inductor de la ovulación (véase más abajo).
vención de la osteoporosis posmenopáusica y la profilaxis del cán-
cer de mama en mujeres con factores de riesgo. Se han desarrolla- MIFEPRISTONA (RU-486)
do los SERM más nuevos y uno, el bazedoxifeno, en combinación
con estrógenos conjugados, está aprobado para el tratamiento de La mifepristona es un “19-norsteroide” que se une fuertemente a los
los síntomas de la menopausia y la profilaxis de la osteoporosis receptores de progesterona y glucocorticoides e inhibe la actividad
posmenopáusica. de la progesterona y la de los glucocorticoides (véase capítulo 39).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
738    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

El fármaco tiene propiedades luteolíticas en 80% de las mujeres gra evitar el aumento compensatorio de LH y FSH después de la
cuando se administran en el periodo de medio luteal. Se desconoce castración en los animales, pero no reduce ni suprime significati-
el mecanismo de este efecto, pero puede proporcionar la base para vamente los niveles basales de LH o FSH en mujeres normales
usar la mifepristona como un anticonceptivo (a diferencia de un (figura 40-5). El danazol se une a los receptores de andrógenos,
abortivo). Sin embargo, debido a que el compuesto tiene una semi- progesterona y glucocorticoides y puede traslocar el receptor de
vida larga de 20-40 horas, grandes dosis consiguen prolongar la fa- andrógenos al núcleo para iniciar la síntesis de RNA específica
se folicular del ciclo subsiguiente y, por tanto, dificultan el uso con- de andrógenos. No se une a los receptores de estrógenos intracelu-
tinuo para este fin. Una dosis única de 600 mg es un anticonceptivo lares, pero se une a las globulinas fijadoras de hormonas sexuales
poscoital de emergencia eficaz, aunque puede provocar una ovula- y corticosteroides. Inhibe la P450scc (la enzima que desdobla la ca-
ción retrasada en el siguiente ciclo. Como se señaló en el capítulo dena del lado del colesterol), 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa,
39, el fármaco también se une y actúa como un antagonista en el re- 17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa, P450c17 (17α-hidroxilasa),
ceptor de glucocorticoides. Los estudios clínicos limitados sugieren P450c11 (11β-hidroxilasa) y P450c21 (21β-hidroxilasa). Sin embar-
que la mifepristona u otros análogos con propiedades similares go, no inhibe la aromatasa, la enzima requerida para la síntesis
pueden ser útiles en el tratamiento de la endometriosis, el síndro- de estrógenos. Aumenta la eliminación media de progesterona,
me de Cushing, el cáncer de mama y posiblemente otras neopla- probablemente compitiendo con la hormona por proteínas de
sias, como los meningiomas que contienen receptores de glucocor- unión, y puede tener efectos similares sobre otras hormonas
ticoides o progesterona. esteroideas activas. La etisterona, un metabolito principal del da-
nazol, tiene efectos tanto androgénicos como progestacionales
H3C CH3 leves.
N
El danazol se metaboliza de forma lenta en los humanos, te-
niendo una semivida >15 horas. Esto da como resultado niveles cir-
culantes estables cuando el medicamento se administra dos veces
OH al día. Está altamente concentrado en el hígado, las glándulas su-
H3C C CCH3 prarrenales y los riñones, y se excreta tanto por las heces como por
la orina.
El danazol se ha empleado como un inhibidor de la función go-
nadal y ha encontrado su principal uso en el tratamiento de la en-
dometriosis. Para este propósito, puede administrarse en una dosis
de 600 mg/d. La dosis se reduce a 400 mg/d después de 1 mes y a
O 200 mg/d en 2 meses. Alrededor de 85% de las pacientes muestran
Mifepristona una mejoría marcada de 3 a 12 meses.
El danazol también se ha utilizado en el tratamiento de la enfer-
Hasta ahora, el principal uso de la mifepristona ha sido inte- medad fibroquística de la mama y en los trastornos hematológicos
rrumpir los embarazos precoces. Las dosis de 400-600 mg/d duran- o alérgicos, incluyendo la hemofilia, enfermedad de Navidad, púr-
te 4 días u 800 mg/d durante 2 días abortaron con éxito en >85% de pura trombocitopénica idiopática y edema angioneurótico.
las mujeres estudiadas. El principal efecto adverso fue un sangrado Los principales efectos adversos son aumento de peso, edema,
prolongado que en la mayoría de las ocasiones no requirió trata- disminución del tamaño de las mamas, acné y piel grasa, aumento
miento. La combinación de una sola dosis oral de 600 mg de mife- del crecimiento del cabello, intensidad de la voz, dolor de cabeza,
pristona y un pesario vaginal que contiene 1 mg de prostaglandina acaloramientos, cambios en la libido y calambres musculares. Aun-
E1 o el misoprostol oral ha demostrado interrumpir eficazmente el que los efectos adversos leves son muy comunes, rara vez es nece-
embarazo en más de 95% de las pacientes tratadas durante las pri- sario descontinuar el medicamento debido a ellos. Casualmente,
meras 7 semanas después de la concepción. Los efectos adversos debido a su actividad glucocorticoide inherente, el danazol logra
de los medicamentos incluyen vómitos, diarrea y dolor abdominal o causar supresión suprarrenal.
pélvico. Hasta 5% de las pacientes tienen sangramiento vaginal El danazol debe usarse con gran precaución en pacientes con
que requiere intervención. Debido a estos efectos adversos, la mi- disfunción hepática, ya que se ha informado que produce daño he-
fepristona es administrada sólo por médicos en centros de planifi- patocelular de leve a moderado en algunos pacientes, como lo de-
cación familiar. Nota: En un número muy pequeño de casos, el uso muestran los cambios enzimáticos. También está contraindicado
de una tableta vaginal para la dosis de prostaglandina se ha asociado durante el embarazo y la lactancia, ya que puede producir anoma-
con la sepsis, por lo que se recomienda que ambos medicamentos lías urogenitales en la descendencia.
se administren por vía oral en todas las pacientes.
La ZK 98734 (lilopristona) es un potente inhibidor experimen- OTROS INHIBIDORES
tal de la progesterona y abortivo en dosis de 25 mg dos veces al día.
Al igual que la mifepristona, también parece tener actividad anti- El anastrozol, un inhibidor no esteroideo selectivo de la aromatasa
glucocorticoide. (la enzima requerida para la síntesis de estrógenos, figuras 40-2 y
40-5), es efectivo en algunas mujeres cuyos tumores de mama se
DANAZOL han vuelto resistentes al tamoxifeno (véase capítulo 54). El letrozol
es similar.
El danazol, un derivado de isoxazol de la etisterona (17α-etinil- El exemestano, una molécula de esteroides, es un inhibidor
testosterona) con actividades progestacionales, androgénicas y irreversible de la aromatasa. Al igual que el anastrozol y el letrozol,
glucocorticoides débiles, se usa para suprimir la función ovárica. está aprobado para su uso en mujeres con cáncer de mama avanza-
El danazol inhibe el aumento de LH y FSH a mitad del ciclo y lo- do (consúltese capítulo 54).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    739

Varios otros inhibidores de la aromatasa se están sometiendo a una sola ovulación es inducida por un ciclo único de tratamiento,
ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama. El fadrozol es y el paciente debe ser tratado de manera periódica hasta que se logre
un inhibidor oral no esteroideo (triazólico) de la actividad de la aro- el embarazo, ya que la función ovulatoria cíclica normal por lo
matasa. Estos compuestos parecen ser tan efectivos como el ta- general no se reanuda. El compuesto no tiene ningún valor en pa-
moxifeno. Además de su uso en el cáncer de mama, los inhibidores cientes con insuficiencia ovárica o hipofisaria.
de la aromatasa se han utilizado con éxito como adjuntos a los an- Cuando el clomifeno se administra en una dosis de 100 mg/d
tagonistas de los andrógenos en el tratamiento de la pubertad pre- durante 5 días, se observa un incremento en la LH y la FSH en el
coz y como tratamiento primario en el síndrome de aromatasa ex- plasma después de varios días. En pacientes que ovulan, el aumen-
cesiva. to inicial es seguido por un segundo aumento de los niveles de go-
El fulvestrant es un antagonista del receptor de estrógeno puro nadotropina justo antes de la ovulación.
que ha sido algo más efectivo que aquellos con efectos agonistas par-
ciales en algunos pacientes que se han vuelto resistentes al tamoxife- Efectos adversos
no. El fulvestrant está aprobado para su uso en pacientes con cáncer Los efectos adversos más comunes en pacientes tratados con este
de mama que se han vuelto resistentes al tamoxifeno. ICI 164,384 es medicamento son los sofocos, que se asemejan a los que experi-
un antagonista más nuevo; inhibe la dimerización del receptor de es- mentan las pacientes menopáusicas. Tienden a ser leves y desapa-
trógeno ocupado e interfiere con su unión al DNA. recen cuando se suspende el medicamento. Se han recibido infor-
El GnRH y sus análogos (la nafarelina, la buserelina, etc.) se han mes ocasionales de síntomas oculares debido a la intensificación y
vuelto importantes tanto para estimular como para inhibir la fun- prolongación de las imágenes posteriores. Éstos son por lo general
ción ovárica. Se tratan en el capítulo 37. de corta duración. Se han notificado dolor de cabeza, estreñimien-
to, reacciones alérgicas de la piel y pérdida de cabello reversible en
AGENTES INDUCTORES ocasiones.
El uso efectivo del clomifeno se asocia con algo de estimula-
DE LA OVULACIÓN ción de los ovarios y por lo general con agrandamiento de los ova-
rios. El grado de aumento tiende a ser mayor y su incidencia más
CLOMIFENO alta en pacientes que tienen ovarios dilatados al comienzo de la
El citrato de clomifeno, un agonista parcial de estrógenos, está es- terapia.
trechamente relacionado con el estrógeno clorotrianiseno (figura También se ha informado de una variedad de otros síntomas,
40-3). Este compuesto se absorbe bien cuando se toma por vía oral. como náuseas y vómitos, aumento de la tensión nerviosa, depre-
Tiene una semivida de 5-7 días y se excreta principalmente en la sión, fatiga, dolor en los senos, aumento de peso, frecuencia urina-
orina. Presenta una unión significativa a proteínas y circulación ria y menstruación abundante. Sin embargo, éstos parecen ser el
enterohepática y se distribuye a los tejidos adiposos. resultado de los cambios hormonales asociados con un ciclo mens-
trual ovulatorio más que de la medicación. La incidencia de emba-
Efectos farmacológicos razo múltiple es de aproximadamente 10%. No se ha demostrado
que el clomifeno tenga un efecto adverso cuando se administra in-
A. Mecanismos de acción advertidamente a mujeres que ya están embarazadas.
El clomifeno es un agonista parcial de los receptores de estrógenos.
Los efectos agonistas estrogénicos se demuestran mejor en los ani- Contraindicaciones y precauciones
males con marcada deficiencia gonadal. También se ha demostra-
Se deben observar precauciones especiales en pacientes con ova-
do que el clomifeno inhibe de manera eficaz la acción de los estró-
rios dilatados. Se cree que estas mujeres son más sensibles a este
genos más fuertes. En los humanos, conduce a un aumento en la
medicamento y deben recibir pequeñas dosis. Cualquier paciente
secreción de gonadotropinas y estrógenos al inhibir el efecto de re-
que se queja de síntomas abdominales debe ser examinado de ma-
troalimentación negativa del estradiol sobre la liberación de gona-
nera cuidadosa. El crecimiento ovárico máximo se produce después
dotropinas (figura 40-5).
de que se haya completado el ciclo de 5 días, y se puede demostrar
B. Efectos que muchas pacientes tienen un aumento palpable en el tamaño
del ovario entre el séptimo y el décimo días. El tratamiento con el
La importancia farmacológica del clomifeno depende de su capaci-
clomifeno por más de un año logra estar asociado con un mayor
dad para estimular la ovulación en mujeres con oligomenorrea o
riesgo de cáncer de ovario de bajo grado; sin embargo, la evidencia
amenorrea y disfunción ovulatoria. La mayoría de los pacientes su-
de este efecto no es concluyente.
fren de síndrome de ovario poliquístico, un trastorno común que
También se deben tomar precauciones especiales en pacientes
afecta aproximadamente 7% de las mujeres en edad reproductiva.
con síntomas visuales asociados con la terapia con el clomifeno, ya
El síndrome se caracteriza por hiperandrogenismo ovárico depen-
que estos síntomas consiguen que actividades como conducir sean
diente de gonadotropina asociado con anovulación e infertilidad.
más peligrosas.
El trastorno se acompaña con frecuencia de hiperandrogenismo
suprarrenal. El clomifeno probablemente bloquea la influencia in-
hibidora de la retroalimentación de los estrógenos en el hipotála- OTROS MEDICAMENTOS
mo, causando un aumento de gonadotropinas, lo que lleva a la ovu- UTILIZADOS EN TRASTORNOS
lación.
OVULATORIOS
Uso clínico Además del clomifeno, se usa una variedad de otros agentes hormo-
El clomifeno se usa en el tratamiento de los trastornos de la ovula- nales y no hormonales en el tratamiento de los trastornos anovula-
ción en pacientes que desean quedar embarazadas. Usualmente, torios. Se tratan en el capítulo 37.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
740    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

◼ LOS TESTÍCULOS (ANDRÓGENOS Metabolismo

Y ESTEROIDES ANABÓLICOS, En muchos tejidos blanco, la testosterona se convierte en dihidro-
testosterona por la 5α-reductasa. En estos tejidos, la dihidrotestos-
ANTIANDRÓGENOS terona es el principal andrógeno activo. La conversión de testoste-
Y ANTICONCEPCIÓN rona en estradiol por la aromatasa P450 también ocurre en algunos
tejidos, como el adiposo, el hígado y el hipotálamo, donde puede
MASCULINA) ser importante para regular la función gonadal.
El testículo, al igual que el ovario, tienen funciones tanto gameto- La principal vía para la degradación de la testosterona en los
génicas como endocrinas. El inicio de la función gametogénica de humanos ocurre en el hígado, con la reducción del doble enlace y
los testículos está controlado en gran parte por la secreción de FSH la cetona en el anillo A, como se ve en otros esteroides con una con-
por parte de la hipófisis. También se requieren altas concentracio- figuración de Δ4-cetona en el anillo A. Esto conduce a la produc-
nes de testosterona en la zona para continuar la producción de es- ción de sustancias inactivas como la androsterona y la etiocolano-
perma en los túbulos seminíferos. Las células de Sertoli en los tú- lona que luego se conjugan y se excretan en la orina.
bulos seminíferos pueden ser la fuente del estradiol producido en La androstenediona, la dehidroepiandrosterona (DHEA, dehy-
los testículos a través de la aromatización de la testosterona produ- droepiandrosterone) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS,
cida localmente. Bajo la estimulación por LH, las células intersticia- dehydroepiandrosterone sulfate) también se producen en cantidades
les o de Leydig que se encuentran en los espacios entre los túbulos significativas en humanos, aunque en gran parte en la glándula su-
seminíferos producen testosterona. Las células de Sertoli en el tes- prarrenal en lugar de los testículos. Contribuyen ligeramente al pro-
tículo sintetizan y secretan una variedad de proteínas activas, que ceso de maduración normal que respalda otros cambios puberales
incluyen el factor inhibidor del conducto de Müller, la inhibina y la dependientes de andrógenos en el ser humano, principalmente el
activina. Como en el ovario, la inhibina y la activina parecen ser el desarrollo del vello púbico y axilar y la maduración ósea. Como se
producto de tres genes que producen una subunidad α común y señaló en el capítulo 39, algunos estudios sugieren que DHEA y
dos subunidades β, A y B. La activina se compone de las dos subu- DHEAS pueden tener otros efectos metabólicos y del sistema ner-
nidades β (βAβB). Hay dos inhibinas (A y B), que contienen la subu- vioso central y consiguen prolongar la vida de los conejos. En los
nidad α y una de las subunidades β. La activina estimula la libera- hombres, logran mejorar la sensación de bienestar e inhibir la ate-
ción de FSH pituitaria y es estructuralmente similar al factor de rosclerosis. En un ensayo clínico controlado con placebo en pacien-
crecimiento transformante β, que también aumenta la FSH. Las in- tes con lupus eritematoso sistémico, DHEA demostró algunos efec-
hibinas junto con la testosterona y la dihidrotestosterona son res-
tos beneficiosos (véase “Andrógenos suprarrenales”, capítulo 39).
ponsables de la inhibición por retroalimentación de la secreción de
Los andrógenos suprarrenales se metabolizan en gran medida de la
FSH hipofisaria.
misma manera que la testosterona. Ambos esteroides, pero en par-
ticular la androstenediona, pueden convertirse por los tejidos peri-
ANDRÓGENOS Y ESTEROIDES féricos en estrona en cantidades muy pequeñas (1-5%). La enzima
ANABÓLICOS P450 aromatasa responsable de esta conversión también se en-
cuentra en el cerebro y se cree que desempeña un papel importan-
En los humanos, el andrógeno más importante secretado por los
te en el desarrollo.
testículos es la testosterona. Las vías de síntesis de la testosterona
en los testículos son similares a las descritas previamente para la Efectos fisiológicos
glándula suprarrenal y el ovario (figuras 39-1 y 40-2).
En los hombres, aproximadamente 8 mg de testosterona se En el hombre normal, la testosterona o su metabolito activo
producen de manera diaria. Alrededor de 95% es producido por 5α-dihidrotestosterona es responsable de los muchos cambios que
las células de Leydig y sólo 5% por las glándulas suprarrenales. El ocurren en la pubertad. Además de las propiedades generales de
testículo también secreta pequeñas cantidades de otro andrógeno promoción del crecimiento de los andrógenos en los tejidos del
potente, dihidrotestosterona, así como androstenediona y dehi- cuerpo, estas hormonas son responsables del crecimiento del pe-
droepiandrosterona, que son andrógenos débiles. La pregnenolo- ne y del escroto. Los cambios en la piel incluyen la aparición de
na y la progesterona y sus derivados 17-hidroxilados también se libe- vello púbico, axilar y de barba. Las glándulas sebáceas se vuelven
ran en pequeñas cantidades. Los niveles plasmáticos de testosterona más activas, y la piel tiende a volverse más espesa y grasosa. La la-
en los hombres son cerca de 0.6 mcg/dL después de la pubertad y ringe crece y las cuerdas vocales se vuelven más gruesas, lo que lle-
parecen disminuir después de los 50 años. La testosterona también va a una voz de tono grave. El crecimiento esquelético se estimula
está presente en el plasma de mujeres en concentraciones de alre- y el cierre epifisario se acelera. Otros efectos incluyen crecimiento
dedor de 0.03 mcg/dL y se obtiene en partes aproximadamente de la próstata y vesículas seminales, oscurecimiento de la piel y au-
iguales de los ovarios y suprarrenales y por la conversión periférica mento de la circulación de la piel. Los andrógenos desempeñan un
de otras hormonas. papel importante en la estimulación y el mantenimiento de la fun-
Alrededor de 65% de la testosterona circulante está ligada a la ción sexual en los hombres. Los andrógenos incrementan la masa
globulina fijadora de hormonas sexuales. La SHBG aumenta en el corporal magra y estimulan el crecimiento del vello corporal y la
plasma por el estrógeno, la hormona tiroidea y en pacientes con ci- secreción de sebo. Los efectos metabólicos incluyen la reducción
rrosis hepática. Se reduce por los andrógenos y la hormona del cre- de la unión de hormonas y otras proteínas portadoras y el aumen-
cimiento y es menor en las personas obesas. La mayor parte de la to de la síntesis hepática de factores de coagulación, triglicéridos
testosterona restante está ligada a la albúmina. Aproximadamente lipasa, α1-antitripsina, haptoglobina y ácido siálico. También esti-
2% permanece libre y disponible para ingresar a las células y unir- mulan la secreción de eritropoyetina renal y disminuyen los nive-
se a los receptores intracelulares. les de HDL.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    741

Esteroides sintéticos con acción androgénica CUADRO 40-5 Andrógenos: preparaciones disponibles
y anabólica y androgénica relativa: actividad
anabólica en animales
La testosterona, cuando se administra por vía oral, se absorbe de
manera rápida. Sin embargo, se convierte en gran medida a meta-
Droga Androgénico:actividad anabólica
bolitos inactivos, y sólo cerca de una sexta parte de la dosis admi-
nistrada está disponible en forma activa. La testosterona se puede Testosterona 1:1
administrar por vía parenteral, pero tiene un tiempo de absorción Cipionato de testosterona 1:1
más prolongado y una mayor actividad en las formas del propiona-
Enantato de testosterona 1:1
to, el enantato, el undecanoato o éster de cipionato. Estos deriva-
dos se hidrolizan para liberar la testosterona libre en el sitio de la Metiltestosterona 1:1
inyección. Los derivados de la testosterona alquilados en la posi- Fluoximesterona 1:2
ción 17, por ejemplo, la metiltestosterona y la fluoximesterona, son
Oximetolona 1:3
activos cuando se administran por vía oral.
La testosterona y sus derivados se han utilizado por sus efectos Oxandrolona 1:3-1:13
anabólicos, así como en el tratamiento de la deficiencia de la testos- Decanoato de nandrolona 1:2.5-1:4
terona. Aunque la testosterona y otros esteroides activos conocidos
consiguen aislarse en forma pura y medirse en peso, los ensayos
biológicos se siguen utilizando en la investigación de nuevos com- cuerpo. Este efecto es mucho más pronunciado en las mujeres y ni-
puestos. En algunos de estos estudios en animales, los efectos ana- ños que en los hombres normales.
bólicos del compuesto medido por los efectos tróficos en los múscu-
los o en la reducción de la excreción de nitrógeno logran disociarse
Usos clínicos
de los otros efectos androgénicos. Esto ha llevado a la comercializa- A. Terapia de reemplazo de andrógenos en hombres
ción de compuestos que se dice que tienen actividad anabólica Los andrógenos se usan para reemplazar o aumentar la secreción
asociada sólo a efectos androgénicos débiles. Desafortunadamen- endógena de andrógenos en hombres con hipogonadismo (cuadro
te, esta disociación es menos marcada en los humanos que en los 40-6). Incluso en presencia de deficiencia hipofisaria, se usan an-
animales utilizados para la prueba (cuadro 40-5), y todos son po- drógenos en lugar de la gonadotropina, excepto cuando se quiere
tentes andrógenos. lograr la espermatogénesis normal. En pacientes con hipopituita-
rismo, los andrógenos no se agregan al régimen de tratamiento
Efectos farmacológicos
hasta la pubertad, momento en el que se instituyen en dosis gra-
A. Mecanismo de acción dualmente crecientes para lograr el crecimiento acelerado y el de-
Al igual que otros esteroides, la testosterona actúa intracelularmente sarrollo de características sexuales secundarias. En estos pacientes,
en las células blanco. En la piel, la próstata, las vesículas seminales y el tratamiento debe comenzar con agentes de acción prolongada
el epidídimo, la 5α-reductasa la convierte en 5α-dihidrotestosterona. como el enantato de testosterona o el cipionato en dosis de 50 mg
En estos tejidos, la dihidrotestosterona es el andrógeno dominante. por vía intramuscular, en inicio cada 4, luego cada 3 y finalmente
La distribución de esta enzima en el feto es diferente y tiene implica- cada 2 semanas, con cada cambio teniendo lugar en intervalos de 3
ciones importantes en el desarrollo. meses. Luego, la dosis se duplica a 100 mg cada 2 semanas hasta
La testosterona y la dihidrotestosterona se unen al receptor an- que se completa la maduración. En conclusión, se cambia a la dosis
drogénico intracelular, iniciando una serie de eventos similares a de reemplazo para adultos de 200 mg a intervalos de 2 semanas.
los descritos con anterioridad para el estradiol y la progesterona, El propionato de la testosterona, aunque potente, tiene una ac-
que conducen al crecimiento, la diferenciación y la síntesis de una ción de corta duración y no es práctico para el uso a largo plazo. El
variedad de enzimas y otras proteínas funcionales. undecanoato de testosterona se puede administrar por vía oral, ad-
ministrando grandes cantidades del esteroide dos veces al día (p.
B. Efectos ej., 40 mg/d); sin embargo, esto no se recomienda porque la admi-
En el varón en la pubertad, los andrógenos causan el desarrollo de nistración oral de la testosterona se ha asociado con tumores hepá-
las características sexuales secundarias (véase arriba). En el varón ticos. La testosterona también se puede administrar por vía trans-
adulto, grandes dosis de la testosterona, cuando se administran so- dérmica; parches o geles para la piel que están disponibles para la
las, o sus derivados, suprimen la secreción de gonadotropinas y aplicación escrotal u otra área de la piel. Por lo general, se requie-
provocan cierta atrofia del tejido intersticial y los túbulos de los tes- ren dos aplicaciones diarias para la terapia de reemplazo. Los pe-
tículos. Dado que se requieren dosis bastante grandes de andróge- llets implantados y otras preparaciones de acción prolongada están
nos para suprimir la secreción de gonadotropina, se ha postulado en estudio. El desarrollo de policitemia o hipertensión consigue re-
que la inhibina, en combinación con los andrógenos, es responsa- querir alguna reducción en la dosis.
ble del control de retroalimentación de la secreción. En las mujeres,
los andrógenos son capaces de producir cambios similares a los ob- B. Trastornos ginecológicos
servados en el varón prepúberes. Éstos incluyen el crecimiento del Los andrógenos se usan en ocasiones en el tratamiento de ciertos
vello facial y corporal, la profundización de la voz, la ampliación trastornos ginecológicos, pero los efectos indeseables en las muje-
del clítoris, la calvicie frontal y la musculatura prominente. Los an- res son tales que deben usarse con gran precaución. Los andróge-
drógenos naturales estimulan la producción de eritrocitos. nos se han usado para reducir la congestión mamaria durante el
La administración de andrógenos reduce la excreción de nitró- periodo posparto, generalmente junto con los estrógenos. El an-
geno en la orina, lo que indica un aumento en la síntesis de proteí- drógeno débil danazol se usa en el tratamiento de la endometriosis
nas o una disminución en la descomposición de proteínas en el (véase arriba).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
742    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 40-6 Preparaciones de andrógenos para esteroides anabólicos —en dosis 10-200 veces mayores que la pro-
terapia de reemplazo ducción fisiológica diaria normal— aumentan la fuerza y la agresi-
vidad, mejorando así el rendimiento competitivo. Tales efectos se
Vía de han demostrado inequívocamente sólo en mujeres. Además, los
Droga administración Dosificación efectos adversos de estos fármacos claramente hacen desaconseja-
Metiltestosterona Oral 25-50 mg/d ble su uso. Como resultado, la mayoría de las organizaciones de-
portivas han desarrollado pruebas extremadamente sensibles,
Sublingual (bucal) 5-10 mg/d
aleatorias y aplican fuertes sanciones si se detectan drogas.
Fluoximesterona Oral 2-10 mg/d
H. Envejecimiento
Enantato Intramuscular Véase texto
de testosterona La producción de andrógenos disminuye con la edad en los hom-
bres y logra contribuir a la disminución de la masa muscular, la
Cipionato de testosterona Intramuscular Véase texto
fuerza y la libido. Los estudios preliminares de reemplazo de an-
Testosterona Transdérmico 2.5-10 mg/d drógenos en hombres de edad avanzada con bajos niveles de andró-
Gel tópico (1%) 5-10 g/d genos muestran un aumento en la masa corporal magra y el hema-
tocrito y una disminución en el recambio óseo. Sin embargo,
muchos factores aparte de la producción deficiente de andrógenos
Los andrógenos a veces se administran en combinación con es- contribuyen a estos efectos del envejecimiento. Se necesitarán es-
trógenos para la terapia de reemplazo en el periodo posmenopáu- tudios más largos para evaluar la utilidad de esta terapia.
sico, en un intento de eliminar el sangramiento endometrial que
consigue ocurrir cuando sólo se usan estrógenos y para aumentar Efectos adversos
la libido. Se han utilizado para la quimioterapia de tumores de ma-
Los efectos adversos de estos compuestos se deben en gran medi-
ma en mujeres premenopáusicas.
da a sus acciones masculinizantes y son más notables en mujeres y
C. Uso como agentes anabolizantes de proteínas niños prepúberes. En las mujeres, la administración de más de 200-
Los andrógenos y los esteroides anabólicos se han usado junto con 300 mg de testosterona por mes generalmente se asocia con hirsu-
medidas dietéticas y ejercicios en un intento de revertir la pérdida tismo, acné, amenorrea, agrandamiento del clítoris y profundiza-
de proteínas después de un trauma, cirugía o inmovilización pro- ción de la voz. Estos efectos pueden ocurrir con dosis aún más
longada y en pacientes con enfermedades debilitantes. La eviden- pequeñas en algunas mujeres. Algunos de los esteroides androgé-
cia para apoyar este uso de andrógenos es pobre, excepto cuando nicos ejercen actividad progestacional, lo que provoca hemorragia
el hipogonadismo también está presente. endometrial al suspenderse. Estas hormonas también alteran los lí-
pidos séricos y podrían aumentar la susceptibilidad a la enferme-
D. Anemia dad aterosclerótica en las mujeres.
En el pasado, se emplearon grandes dosis de andrógenos en el tra- Exclusivamente, bajo las circunstancias más inusuales, los an-
tamiento de anemias refractarias como la anemia aplásica, la ane- drógenos no deben usarse en bebés. Estudios recientes en anima-
mia de Fanconi, la anemia de células falciformes, la mielofibrosis y les sugieren que la administración de andrógenos en los primeros
las anemias hemolíticas. La eritropoyetina recombinante ha susti- años de vida puede tener profundos efectos en la maduración de
tuido a los andrógenos en gran medida para este fin. los centros del sistema nervioso central que gobiernan el desarro-
llo sexual, en particular en las mujeres. La administración de estos
E. Osteoporosis medicamentos a las mujeres embarazadas puede conducir a la
Los andrógenos y los agentes anabólicos se han utilizado en el tra- masculinización o la submasculinización de los genitales externos
tamiento de la osteoporosis, ya sea solos o en combinación con es- en el feto femenino y masculino, respectivamente. Aunque los efec-
trógenos. Con la excepción de la terapia de sustitución en el hipo- tos mencionados con anterioridad logran estar menos marcados
gonadismo, los bisfosfonatos han reemplazado en gran medida el con los agentes anabólicos, sí ocurren.
uso de andrógenos para este propósito. La retención de sodio y el edema no son comunes, pero se de-
ben vigilar cuidadosamente en pacientes con enfermedad cardiaca
F. Uso como estimuladores de crecimiento y renal.
Estos agentes se han usado para estimular el crecimiento en niños La mayoría de los andrógenos sintéticos y agentes anabólicos
con retraso en la pubertad. Si los medicamentos se usan con cuida- son esteroides con sustitución 17-alquilo. La administración de me-
do, estos niños probablemente alcanzarán su altura adulta espera- dicamentos con esta estructura a menudo se asocia con evidencia de
da. Si el tratamiento es demasiado vigoroso, el paciente puede cre- disfunción hepática. Ésta por lo general ocurre temprano en el cur-
cer rápidamente al principio, pero no conseguirá la estatura final so del tratamiento, y el grado es proporcional a la dosis. Los niveles
prevista porque se acelera el cierre epifisario. Es difícil controlar es- de bilirrubina pueden aumentar hasta que la ictericia clínica sea evi-
te tipo de terapia de manera adecuada incluso con exámenes radio- dente. La ictericia colestásica es reversible al cesar la terapia y no se
lógicos frecuentes de las epífisis, ya que la acción de las hormonas producen cambios permanentes. En hombres mayores, consigue
en los centros epifisarios puede continuar durante muchos meses desarrollarse hiperplasia prostática, causando retención urinaria.
después de suspender el tratamiento. La terapia de reemplazo en hombres puede causar acné, apnea
del sueño, eritrocitosis, ginecomastia y azoospermia. Las dosis su-
G. El abuso de esteroides y andrógenos anabólicos prafisiológicas de andrógenos producen azoospermia y disminu-
en los deportes ción en el tamaño testicular, y ambos logran tardar meses en recu-
El uso de esteroides anabólicos por los atletas ha recibido atención perarse después del cese de la terapia. Los andrógenos alquilados
en todo el mundo. Muchos atletas y sus entrenadores creen que los en altas dosis pueden producir peliosis hepática, colestasis e insufi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    743

ciencia hepática. Reducen el HDL en el plasma y pueden aumentar centaria humana. Desplaza el estradiol y la dihidrotestosterona de la
el LDL. También se han reportado adenomas y carcinomas hepáti- proteína de unión a la hormona sexual in vitro y aumenta la relación
cos. Los efectos conductuales incluyen dependencia psicológica, in- estradiol:testosterona en el plasma in vivo mediante un mecanismo
cremento de la agresividad y síntomas psicóticos. diferente. Sin embargo, no parece ser por la clínica útil en mujeres
con niveles elevados de andrógenos debido a la toxicidad asocia-
Contraindicaciones y precauciones da con el uso prolongado de 400-800 mg/d requerido. El medica-
El uso de esteroides androgénicos está contraindicado en mujeres mento también se ha usado de forma experimental para tratar el
embarazadas o mujeres que pueden quedar embarazadas durante carcinoma de próstata, pero los resultados no han sido alentadores.
el curso de la terapia. Los hombres tratados con el ketoconazol a menudo desarrollan gi-
Los andrógenos no deben administrarse a pacientes varones con necomastia reversible durante el tratamiento; esto puede deberse al
carcinoma de próstata o mama. Hasta que se conozca más sobre los aumento demostrado en la relación estradiol:testosterona.
efectos de estas hormonas en el sistema nervioso central de los in-
fantes en desarrollo, se deben evitar en bebés y niños pequeños.
Inhibición de la conversión de precursores
Se requiere precaución especial al administrar estos medica- de esteroides a andrógenos
mentos a los niños para que produzcan un crecimiento acelerado. Se han desarrollado varios compuestos que inhiben la 17-hidroxila-
En la mayoría de los pacientes, el uso de somatotropina es más ción de progesterona o pregnenolona, evitando así la acción de la
apropiado (véase capítulo 37). enzima de división de la cadena lateral y la posterior transforma-
Se debe tener cuidado en la administración de estos medica- ción de estos precursores de esteroides en andrógenos activos. Al-
mentos a pacientes con enfermedades renales o cardiacas predis- gunos de estos compuestos han sido probados clínicamente, pero
puestas a edema. Si se produce retención de sodio y agua, respon- han sido demasiado tóxicos para un uso prolongado. Como se se-
derá a la terapia diurética. ñaló en el capítulo 39, la abiraterona, un inhibidor de la 17α-hidroxi-
La terapia con la metiltestosterona se asocia con creatinuria, pe- lasa más nuevo, ha sido aprobado para su uso en el cáncer de prós-
ro se desconoce la importancia de este hallazgo. tata metastásico.
Precaución: Se han notificado varios casos de carcinoma hepa- Dado que la dihidrotestosterona, y no la testosterona, parece
tocelular en pacientes con anemia aplásica tratados con andróge- ser el andrógeno esencial en la próstata, los efectos androgénicos
nos anabólicos. En su lugar, se deben usar eritropoyetina y factores en este y otros tejidos dependientes de la dihidrotestosterona pue-
estimulantes de colonias (véase capítulo 33). den reducirse mediante un inhibidor de la 5α-reductasa (figura 40-
6). La finasterida, un inhibidor similar a los esteroides de esta en-
SUPRESIÓN DEL ANDRÓGENO zima, es oralmente activo y causa una reducción en los niveles de
dihidrotestosterona que comienza dentro de las 8 horas posteriores
Y ANTIANDRÓGENOS a la administración y dura unas 24 horas. La semivida es de aproxi-
SUPRESIÓN DE ANDRÓGENOS madamente 8 horas (más tiempo en personas de edad avanzada).
Alrededor de 40-50% de la dosis se metaboliza; más de la mitad se
En contraste con la falta de indicaciones sólidas para el uso de su- excreta en las heces. Se ha informado que la finasterida es modera-
plementos de andrógenos (excepto en el caso del hipogonadismo), damente efectiva para reducir el tamaño de la próstata en hombres
el uso de inhibidores de la síntesis de andrógenos y de antagonis- con hiperplasia prostática benigna y está aprobado para este uso
tas de andrógenos tiene varias aplicaciones bien documentadas. El en Estados Unidos. La dosis es de 5 mg/d. La dutasterida es un de-
tratamiento del carcinoma de próstata avanzado a menudo requie- rivado de esteroide oralmente activo similar con un inicio de ac-
re orquiectomía o grandes dosis de estrógenos para reducir el an- ción lento y una semivida mucho más larga que la finasterida. Está
drógeno endógeno disponible. Los efectos psicológicos del prime- aprobado para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna a
ro y la ginecomastia producida por este último hacen que estos una dosis de 0.5 mg al día. Estos medicamentos no están aproba-
enfoques sean indeseables. Como se señaló en el capítulo 37, los dos para su uso en mujeres o niños, aunque la finasterida se ha uti-
análogos de GnRH, como la goserelina, la nafarelina, la buserelina lizado con éxito en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y está
y el acetato de leuprolida, producen una supresión gonadal efecti- aprobada para el tratamiento de la calvicie de patrón masculino
va cuando los niveles sanguíneos son continuos en lugar de pulsá- temprano en hombres (1 mg/d).
tiles (véanse capítulo 37 y figura 40-6).
O

ANTIANDRÓGENOS C NHC(CH3)3
CH3
La utilidad potencial de los antiandrógenos en el tratamiento de
pacientes que producen cantidades excesivas de testosterona ha
CH3
llevado a la búsqueda de medicamentos efectivos que puedan usar-
se para este propósito. Varios enfoques del problema, en especial la
inhibición de la síntesis y el antagonismo del receptor, han tenido
cierto éxito. O
N H
H
Inhibidores de la síntesis de esteroides Finasterida

El ketoconazol, utilizado principalmente en el tratamiento de enfer-

medades fúngicas, es un inhibidor de la síntesis de esteroides supra- Inhibidores de receptores
rrenales y gonadales, como se describe en el capítulo 39. No afecta La flutamida, una anilida sustituida, es un potente antiandrógeno
la aromatasa ovárica, pero reduce la actividad de la aromatasa pla- que se ha utilizado en el tratamiento del carcinoma de próstata.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
744    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Hipotálamo tración de este compuesto causa alguna mejoría en la mayoría de

los pacientes con carcinoma de próstata que no han recibido tera-
pia endocrina previa. Los estudios preliminares indican que la flu-
tamida también es útil en el tratamiento del exceso de efecto an-
drógeno en las mujeres.

F3C
O
GnRH
O2N NH C CH CH3
– Antagonistas de GnRH (1)
CH3
+/– Agonistas de GnRH (2)
Flutamida

Gonadotrofa
La bicalutamida, la nilutamida y la enzalutamida son potentes
hipofisaria antiandrógenos activos por vía oral que se pueden administrar co-
mo una sola dosis diaria y se usan en pacientes con carcinoma me-
tastásico de próstata. Los estudios en pacientes con carcinoma de
próstata indican que estos agentes son bien tolerados. Se reco-
LH
mienda bicalutamida (para reducir la exacerbación del tumor) para
su uso en combinación con un análogo de GnRH y puede tener
menos efectos secundarios gastrointestinales que la flutamida. Se
Testículos requiere una dosis de 150-200 mg/d (cuando se usa solo) para redu-
cir los niveles de antígeno prostático específico a los alcanzados
– Ketoconazol, (3) por la castración, pero, en combinación con un análogo de GnRH,
espironolactona 50 mg/d logra ser adecuado. La nilutamida se administra en una
dosis de 300 mg/d durante 30 días, seguido de 150 mg/d. La dosis
Testosterona
de enzalutamida es de 160 mg/d por vía oral.
5α- – Finasterida La ciproterona y el acetato de ciproterona son antiandrógenos
reductasa (4) efectivos que inhiben la acción de los andrógenos en el órgano
blanco. La forma de acetato tiene un marcado efecto progestacio-
Dihidrotestosterona nal que suprime la mejora de la retroalimentación de LH y FSH,
Flutamida, conduciendo a un efecto antiandrógeno más efectivo. Estos com-
ciproterona, (5) puestos se han usado en mujeres para tratar el hirsutismo y en
– –
espironolactona
hombres para disminuir el impulso sexual excesivo y se están estu-
Complejo receptor de andrógenos diando en otras condiciones en las que la reducción de los efectos
androgénicos sería útil. El acetato de ciproterona en una dosis de 2
mg/d administrada simultáneamente con un estrógeno se usa en el
Elementos tratamiento del hirsutismo en las mujeres, duplicando como píldo-
sensibles ra anticonceptiva; tiene estatus de medicamento huérfano en Esta-
a andrógenos
dos Unidos.
La espironolactona, un inhibidor competitivo de la aldosterona
(véase capítulo 15), también compite con la dihidrotestosterona
Expresión de genes apropiados por los receptores de andrógenos en los tejidos blanco. También re-
en células sensibles a andrógenos
duce la actividad de la 17α-hidroxilasa, disminuyendo los niveles
FIGURA 40-6 Control de la secreción y actividad de plasmáticos de testosterona y androstenediona. Se utiliza en dosis
andrógenos y algunos sitios de acción de los antiandrógenos: (1) de 50-200 mg/d en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y pa-
inhibición competitiva de los receptores de GnRH; (2) rece ser tan eficaz como la finasterida, la flutamida o la ciprotero-
estimulación (+, administración pulsátil) o inhibición por na en esta afección.
desensibilización de los receptores de GnRH (−, administración
continua); (3) disminución de la síntesis de testosterona en el ANTICONCEPCIÓN QUÍMICA
testículo; (4) disminución de la síntesis de dihidrotestosterona por
inhibición de 5α-reductasa; (5) competencia por la unión a los EN HOMBRES
receptores de andrógenos del citosol.
Aunque se han llevado a cabo muchos estudios, todavía no se ha
encontrado un anticonceptivo oral eficaz y no tóxico para los
hombres. Por ejemplo, varios andrógenos, que incluyen la testos-
Aunque no es un esteroide, se comporta como un antagonista com- terona y el enantato de testosterona, en una dosis de 400 mg por
petitivo del receptor de andrógenos. Se metaboliza de manera rápi- mes, produjeron azoospermia en menos de la mitad de los hom-
da en los humanos. Con frecuencia causa ginecomastia leve (pro- bres tratados. Se encontraron reacciones adversas menores, inclu-
bablemente al aumentar la producción de estrógenos testiculares) yendo ginecomastia y acné. La testosterona en combinación con
y en ocasiones causa toxicidad hepática reversible leve. La adminis- el danazol fue bien tolerada pero no más efectiva que la testoste-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    745

rona sola. Los andrógenos en combinación con un progestágeno GOSIPOL

como el acetato de medroxiprogesterona no fueron más efectivos.
Sin embargo, los estudios preliminares indican que la administra- Extensos ensayos de este derivado de semilla de algodón se han lle-
ción intramuscular de 100 mg de enantato de testosterona sema- vado a cabo en China. Este compuesto destruye elementos del epi-
nalmente junto con 500 mg de levonorgestrel diario por vía oral telio seminífero pero no altera de manera significativa la función
puede producir azoospermia en 94% de los hombres. El ácido re- endocrina del testículo.
tinoico es importante en la maduración de los espermatozoides y En los estudios chinos, un gran número de hombres fueron tra-
el testículo contiene una isoforma única de la enzima alcohol des- tados con 20 mg/d de gosipol o ácido acético gosipol durante 2 me-
hidrogenasa que convierte el retinol en ácido retinoico, pero has- ses, seguido de una dosis de mantenimiento de 60 mg/semana. En
ta la fecha no se ha encontrado ningún inhibidor no tóxico de es- este régimen, 99% de los hombres desarrollaron recuentos de es-
ta enzima. permatozoides por debajo de 4 millones/mL. Los datos prelimina-
El acetato de ciproterona, un progestágeno y antiandrógeno res indican que la recuperación (retorno del conteo normal de es-
muy potente, también produce oligospermia; sin embargo, no cau- permatozoides) después de la interrupción de la administración de
sa anticoncepción confiable. gosipol es más probable que ocurra en hombres cuyos conteos no
En la actualidad, las hormonas hipofisarias y los análogos anta- bajan a niveles extremadamente bajos y cuando la administración
gonistas potentes de GnRH están recibiendo una mayor atención. no se continúa durante más de 2 años. La hipocalcemia es el prin-
Se ha demostrado que un antagonista de GnRH en combinación cipal efecto adverso y puede conducir a una parálisis transitoria.
con testosterona produce azoospermia reversible en primates no Debido a su baja eficacia y toxicidad significativa, se ha abandona-
humanos. do el gosipol como candidato anticonceptivo masculino.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S*
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
ESTRÓGENOS Sistema transdérmico de Androderm, AndroGel
Cipionato de estradiol en aceite Depo-Estradiol, otros testosterona

Dietilestilbestrol† Genérico, DES, Stilphostrol Testosterona Genérico

Estradiol Genérico, Estrace, otros ANTAGONISTAS E INHIBIDORES

Estradiol transdérmico Genérico, Estraderm, Estrasorb, (Véase también capítulo 37)
Estrogel, otros Abiraterona Zytiga
Estrógenos conjugados (equinos) Premarin Anastrozol Genérico, Arimidex
Estrógenos esterificados Cenestin, Enjuvia, Menest Bazedoxifeno (en combinación con Duavee
Estropipato Genérico, Ogen estrógenos equinos conjugados)
Valerato de estradiol en aceite Genérico, Delestrogen Bicalutamida Genérico, Casodex
PROGESTÁGENOS Clomifeno Genérico, Clomid, Serophene,
Milophene
Acetato de medroxiprogesterona Genérico, Provera
Danazol Genérico, Danocrine
Acetato de megestrol Genérico, Megace
Acetato de noretindrona Genérico, Aygestin Dutasterida Avodart

Levonorgestrel Genérico, Plan B, otros Enzalutamida Xtandi

Progesterona Genérico, Prometrium, otros Exemestano Genérico, Aromasin

ANDRÓGENOS Y ESTEROIDES ANABÓLICOS Finasterida Genérico, Propecia, Proscar

Cipionato de testosterona en aceite Genérico, Depo-testosterona Flutamida Genérico, Eulexin
Decanoato de nandrolona Genérico, Deca Durabolin, otros Fulvestrant Faslodex
Enantato de testosterona en aceite Genérico, Delatestryl Letrozol Genérico, Femara
Fluoximesterona Androxy Mifepristona Mifeprex, Korlym
Metiltestosterona Android, otros Nilutamida Nilandron
Oxandrolona Genérico, Oxandrin Raloxifeno Evista
Oximetolona Androl-50 Tamoxifeno Genérico, Nolvadex
Pastillas de testosterona Testopel Toremifeno Fareston

*
Los anticonceptivos orales se enumeran en el cuadro 40-3.
†
Retirado en Estados Unidos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
746    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

REFERENCIAS Imai Y, et al. Nuclear receptors in bone physiology and diseases. Physiol Rev
2013;93:481.
Acconcia F, et al. Palmitoylation-dependent estrogen receptor alpha membra- Kalantaridou S, Chrousos GP. Monogenic disorders of puberty. J Clin Endo-
ne localization: Regulation by 17beta-estradiol. Mol Biol Cell 2005;16:231. crinol Metab 2002;87:2481.
Anderson GL, et al. For the Women’s Health Initiative Steering Committee: Kalantaridou S, et al. Premature ovarian failure, endothelial dysfunction,
Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with and estrogen-progesterone replacement. Trends Endocrinol Metab 2006;
hysterectomy. JAMA 2004;291:1701. 17:101.
Bacopoulou F, Greydanus DE, Chrousos GP, et al. Reproductive and contra- Kalantaridou SN, et al. Impaired endothelial function in young women
ceptive issues in chronically ill adolescents. Eur J Contracept Reprod with premature ovarian failure: Normalization with hormone therapy.
Health Carez 2010;15:389. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907.
Basaria S, et al. Adverse events associated with testosterone administration. Kanaka-Gantenbein C, et al. Assisted reproduction and its neuroendocrine
N Engl J Med 2010;363:109. impact on the offspring. Prog Brain Res 2010;182C:161.
Baulieu E-E. Contragestion and other clinical applications of RU 486, an an- Lidegaard Ø, et al. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hor-
tiprogesterone at the receptor. Science 1989;245:1351. monal contraception. N Engl J Med 2012;366:2257.
Bechlioulis A, et al. Endothelial function, but not carotid intima-media thic- Livadas S, Chrousos GP. Control of the onset of puberty. Curr Opin Pediatr
kness, is affected early in menopause and is associated with severity of 2016;28:551.
hot flushes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1199. Manson JE, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart di-
Bhupathiraju SN, et al. Exogenous hormone use: oral contraceptives, sease. N Engl J Med 2003;349:523.
postmenopausal hormone therapy, and health outcomes in the Nurses’ Martin KA, Barbieri RL. Menopausal hormone therapy: Benefits and risks. Up-
Health Study. Am J Pub Health 2016;106:1631. ToDate 2016.
Binkhorst L, et al. Augmentation of endoxifen exposure in tamoxifen-trea- McDonnell DP, Wardell SE. The molecular mechanisms underlying the
ted women following SSRI switch. Clin Pharmacokin 2016;55:259. pharmacological actions of ER modulators: Implications for new drug
Böttner M, Thelen P, Jarry H, et al. Estrogen receptor beta: Tissue distribu- discovery in breast cancer. Curr Opin Pharmacol 2010;10:620.
tion and the still largely enigmatic physiological function. J Steroid Bio- Merke DP, et al. Future directions in the study and management of conge-
chem Mol Biol 2014;139:245. nital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern
Burkman R, Schlesselman JJ, Zieman M, et al. Safety concerns and health Med 2002;136:320.
benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol 2004; Naka KK, et al. Effect of the insulin sensitizers metformin and pioglitazone
190(Suppl 4):S5. on endothelial function in young women with polycystic ovary syndro-
Chlebowski RT, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence me: A prospective randomized study. Fertil Steril 2011;95:203.
and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684. Nelson HD, et al. Use of medication to reduce risk for primary breast can-
Chrousos GP. Perspective: Stress and sex versus immunity and inflam- cer: A systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force.
mation. Sci Signal 2010;3:pe36. Ann Intern Med 2013;158:604.
Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW, et al. Interactions between the hypotha- Paulmurugan R, et al. In vitro and in vivo molecular imaging of estrogen re-
lamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system: Clini- ceptor α and β homo- and heterodimerization: exploration of new mo-
cal implications. Ann Intern Med 1998;129:229. des of receptor regulation. Mol Endocrinol 2011;25:2029.
Coomarasamy A, et al. A randomized trial of progesterone in women with Price VH. Treatment of hair loss. N Engl J Med 1999;341:964.
recurrent miscarriages. N Engl J Med 2015;373:2141. Rossouw JE, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy
Cui J, Shen Y, Li R, et al. Estrogen synthesis and signaling pathways during postmenopausal women: Principal results from the Women’s Health
aging: From periphery to brain. Trends Mol Med 2013;19:197. Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321.
Cuzick J, et al. SERM Chemoprevention of Breast Cancer Overview Group: Scher HI, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer af-
Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: ter chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187.
An updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 2013; Smith RE. A review of selective estrogen receptor modulators in national
381:1827. surgical adjuvant breast and bowel project clinical trials. Semin Oncol
Diamanti-Kandarakis E, et al. Pathophysiology and types of dyslipidemia in 2003;30(Suppl 16):4.
PCOS. Trends Endocrinol Metab 2007;18:280. Snyder PJ, et al. Effect of testosterone replacement in hypogonadal men.
Finkelstein JS, et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2670.
sexual function in men. N Engl J Med 2013;369:1011. Stegeman BH, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of
Fuqua SAW, Schiff R. Mechanisms of action of selective estrogen receptor mo- venous thrombosis: Systematic review and network meta-analysis. Brit
dulators and down regulators. UpToDate 2016; topic 762. Med J 2013;347:f5298.
Gomes MPV, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic disease associa- U.S. Preventive Services Task Force. Hormone therapy for the prevention
ted with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: of chronic conditions in postmenopausal women. Ann Intern Med 2005;
A clinical review. Arch Intern Med 2004;164:1965. 142:855.
Hall JM, McDonnell DP, Korach KS, et al. Allosteric regulation of estrogen Wehrmacher WH, Messmore H. Women’s Health Initiative is fundamenta-
receptor structure, function, and co-activator recruitment by different lly flawed. Gend Med 2005;2:4.
estrogen response elements. Mol Endocrinol 2002;16:469. Zandi PP, et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer’s
Harman SM, et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free tes- disease in older women. JAMA 2002;288:2123.
tosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging.
J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Se le debe recomendar al paciente que comience la terapia rán y se reanudará el sangrado uterino mensual normal.
transdérmica diaria de estradiol (100 mcg/d) junto con proges- También se le debe aconsejar que haga ejercicio adecuado y au-
terona natural oral (200 mg/d) durante los últimos 12 días de ca- mente su ingesta de calcio y vitamina D como tratamiento para
da ciclo de 28 días. En este régimen, sus síntomas desaparece- su osteoporosis.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Hormonas pancreáticas
y medicamentos
antidiabéticos
41
Martha S. Nolte Kennedy, MD y Umesh Masharani,
MBBS, MRCP (Reino Unido)

CASO DE ESTUDIO

Un hombre caucásico obeso, de 66 años, se presentó en un Cen- ba su glucemia cuatro veces al día. Fumaba medio paquete de ci-
tro universitario de diabetes para recibir asesoramiento sobre su garrillos por día. En el examen físico su peso fue de 132 kg (BMI,
tratamiento para la diabetes. Su diabetes fue diagnosticada hace 39.5); presión sanguínea 145/71, y estaban presentes signos de
10 años en pruebas de rutina. Inicialmente recibió metformina, neuropatía periférica leve. En las pruebas de laboratorio se notó
pero cuando su control se deterioró, la metformina se suspendió un valor de la HbA1c de 8.1%, albúmina en la orina 3 007 mg/g
y se inició el tratamiento con la insulina. El paciente estaba reci- creatinina (normal <30), creatinina sérica 0.86 mg/dL (0.61-1.24),
biendo 50 unidades de insulina glargina y un promedio de 25 colesterol total 128 mg/dL, triglicéridos 86 mg/dL, colesterol
unidades de insulina aspartato antes de las comidas. Nunca había HDL 38 mg/dL y colesterol LDL 73 mg/dL (con la atorvastatina
consultado a un educador en diabetes, ni a un dietista. Controla- 40 mg diarios). ¿Cómo tratarías a este paciente?

◼ EL PÁNCREAS ENDOCRINO nas (A y B) unidas por puentes de disulfuro; existen diferencias en

los aminoácidos de ambas cadenas entre las especies. La proinsuli-
El páncreas endocrino en el humano adulto consiste en aproxima- na, una molécula proteica larga de cadena única, se procesa dentro
damente 1 millón de islotes de Langerhans intercalados a lo largo del aparato de Golgi de las células beta y se empaqueta en los grá-
de la glándula pancreática. Dentro de los islotes, están presentes al nulos, donde se hidroliza en insulina y un segmento de conexión
menos cinco células productoras de hormonas (cuadro 41-1). Sus residual llamado péptido C mediante la eliminación de cuatro ami-
productos hormonales incluyen la insulina, hormona de almacena- noácidos (figura 41-1).
miento y anabólica del cuerpo; el polipéptido amiloide de los islo- La insulina y el péptido C se secretan en cantidades equimola-
tes (IAPP, islet amyloid polypeptide o amilina), que modula el apeti- res en respuesta a todos los secretagogos de insulina; también se
to, el vaciado gástrico y la secreción de la insulina y el glucagón; el libera una pequeña cantidad de proinsulina no procesada o par-
glucagón, el factor hiperglucemiante que moviliza las reservas de cialmente hidrolizada. Si bien la proinsulina puede tener alguna
glucógeno; la somatostatina, un inhibidor universal de células se- acción hipoglucémica leve, el péptido C no tiene una función fi-
cretoras; el péptido pancreático, una pequeña proteína que facilita siológica conocida. Los gránulos dentro de las células beta alma-
los procesos digestivos por un mecanismo aún no aclarado, y la cenan la insulina en forma de cristales que constan de dos átomos
ghrelina, un péptido conocido por aumentar la liberación hipofisa- de zinc y seis moléculas de insulina. El páncreas humano comple-
ria de la hormona de crecimiento. to contiene hasta 8 mg de insulina, que representan aproximada-
mente 200 unidades biológicas. Originalmente, la unidad se defi-
◼ INSULINA nió con base en la actividad hipoglucémica de la insulina en los
conejos. Con las técnicas de purificación mejoradas, la unidad se
Química define en función del peso y los estándares actuales de insulina,
La insulina es una proteína pequeña con un peso molecular en hu- utilizados con fines de ensayo, contienen 28 unidades por mili-
manos de 5 808. Contiene 51 aminoácidos dispuestos en dos cade- gramo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
748    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 41-1 Células de los islotes pancreáticos intracelular resultante desencadena la secreción de la hormona.
y sus productos secretores El grupo de fármacos secretagogos de insulina (las sulfonilureas,
las meglitinidas y la D-fenilalanina) operan en parte este meca-
Porcentaje nismo.
aproximado de Productos
Tipos de células1 masa de islotes secretores Degradación de la insulina
Célula alfa (A) 20 Glucagón, El hígado y el riñón son los dos órganos principales que eliminan
proglucagón la insulina de la circulación. El hígado normalmente remueve, en
Célula beta (B) 75 Insulina, péptido C, virtud de su localización como sitio terminal del flujo sanguíneo
proinsulina, amilina venoso portal, aproximadamente 60% de la insulina liberada por el
Célula delta (D) 3-5 Somatostatina páncreas y el riñón un 35-40% de la hormona endógena. Sin em-
bargo, en los diabéticos tratados con insulina que reciben inyeccio-
Célula épsilon <1 Ghrelina
nes subcutáneas de insulina, esta proporción se invierte, con hasta
1
En los lobulillos pancreáticos de los islotes de adultos humanos los polipétidos 60% de insulina exógena removida por el riñón y no más de 30-40%
son abundantes sólo en la porción posterior de la cabeza del páncreas, las cé- eliminada por el hígado. La semivida de la insulina circulante es de
lulas que secretan Ghrelina son escasas (<0.5%) y las células B comprenden
hasta 80% de la población celular. 3-5 minutos.

Insulina circulante
Secreción de insulina Los valores basales de insulina sérica 5-15 μU/mL (30-90 pmol/L)
La insulina se libera de las células betapancreáticas a ritmo basal ba- se encuentran en los humanos normales, con un aumento máximo
jo y a una tasa mucho mayor en respuesta a una variedad de estímu- a 60-90 μU/mL (360-540 pmol/L) durante las comidas.
los, especialmente la glucosa. Son reconocidos otros estimulantes
como otros azúcares (p. ej., la manosa), los aminoácidos (especial-
Receptor de insulina
mente los aminoácidos gluconeogénicos, p. ej., la leucina, la argini- Una vez que la insulina ha entrado en la circulación, se difunde
na), las hormonas como el polipéptido similar al glucagón 1 (GLP-1, en los tejidos, donde se une a receptores especializados, que se en-
glucagon-like polypeptide 1), el polipéptido insulinotrópico depen- cuentran en las membranas de la mayoría de los tejidos. Las res-
diente de glucosa (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide), puestas biológicas promovidas por los complejos insulina-receptor
el glucagón, la colecistocinina, las altas concentraciones de ácidos se han identificado en los tejidos blanco primarios, que regulan el
grasos y la actividad simpática β-adrenérgica. Los fármacos estimu- metabolismo energético, es decir, el hígado, el músculo y el tejido
lantes incluyen las sulfonilureas, la meglitinida y la nateglinida, el adiposo. Los receptores se unen a la insulina con alta especificidad
isoproterenol y la acetilcolina. Las señales inhibitorias incluyen hor- y afinidad en el rango picomolar. El receptor completo de insulina
monas como la propia insulina, el polipéptido amiloide de los islo- consiste de dos heterodímeros unidos covalentemente, cada uno con
tes, la somatostatina y la leptina; la actividad simpática α-adrenérgica; una subunidad α, que es completamente extracelular y constituye
la elevación crónica de la glucosa, y las bajas concentraciones de áci- el sitio de reconocimiento, y una subunidad β que abarca toda la
dos grasos. Los fármacos inhibidores incluyen el diazóxido, la feni- membrana (figura 41-3). La subunidad β contiene una tirosina ci-
toína, la vinblastina y la colchicina. nasa. La unión de una molécula de insulina a las subunidades α en
Un mecanismo de estimulación de la liberación de insulina se la superficie externa de la célula activa el receptor y, a través de un
diagrama en la figura 41-2. Como se muestra en la figura, la hi- cambio conformacional, aproxima los bucles catalíticos de las su-
perglucemia induce un incremento de los niveles intracelulares bunidades β citoplasmáticas. Esto facilita la fosforilación mutua de
de ATP, que cierran los canales de potasio dependientes de ATP. los residuos de tirosina en las subunidades β y la actividad de la ti-
La disminución del flujo de potasio hacia el exterior da como re- rosina cinasa dirigida a las proteínas citoplasmáticas.
sultado la despolarización de la célula beta y la apertura de los Las primeras proteínas fosforiladas por el receptor tirosina cina-
canales de calcio activados por voltaje. El incremento del calcio sa activado son las proteínas de acoplamiento: sustratos de recep-

Péptido C

Cadena A S S

1 10 21
S S

S S 32
Cadena B
31

1 3 10 20 28 29 30

FIGURA 41-1 Estructura de proinsulina humana (péptido C más cadenas A y B) e insulina. La insulina se muestra como las cadenas
peptídicas sombreadas (color naranja), A y B. Las diferencias en las cadenas A y B, y las modificaciones de los aminoácidos para los
análogos de insulina de acción rápida (aspartato, lispro y glulisina) y los análogos de insulina de acción prolongada (la glargina y el
detemir) se discuten en el texto. (Adaptada con permiso de Gardner DG, Shoback D [editores]. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGraw-
Hill, 2011. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    749

Canal de K+
Fármacos sulfonilurea
–
(bloquea, despolariza)

(Canal cerrado, K+
célula despolarizada)

Transportador
de glucosa ATP
Canal de Ca2+
GLUT2
(la despolarización abre el canal)
Glucosa Metabolismo – +

Ca2+ Ca2+
Insulina

Exocitosis

Insulina

FIGURA 41-2 Un modelo de control de la liberación de insulina de la célula betapancreática por la glucosa y por los fármacos
sulfonilureas. En la célula en reposo con niveles normales (bajos) de ATP, el potasio se difunde por su gradiente de menor
concentración, a través de los canales de potasio regulados por ATP, manteniendo el potencial intracelular a un nivel totalmente
polarizado y negativo. La liberación de insulina es mínima. Si incrementa la concentración de glucosa, aumenta la producción de ATP,
se cierran los canales de potasio y se produce la despolarización de la célula. Al igual que en los músculos y los nervios, los canales de
calcio activados por voltaje se abren en respuesta a la despolarización, lo que permite que ingrese más calcio a la célula. El aumento
del calcio intracelular produce una mayor secreción de insulina. Los secretagogos de insulina cierran el canal de potasio dependiente de
ATP, despolarizando la membrana y causando un aumento en la liberación de insulina por el mismo mecanismo.

tores de insulina (IRS, insulin receptor substrates). Después de la fos- Efectos de la insulina en sus blanco
forilación de la tirosina en varios sitios críticos, las moléculas de los
IRS se unen y activan a otras cinasas que facilitan el metabolismo La insulina promueve el almacenamiento de grasa, así como de glu-
energético —más significativamente la fosfatidilinositol-3-cinasa—, cosa (ambas fuentes de energía) dentro de las células blanco espe-
que produce fosforilaciones adicionales. Alternativamente, pue- cializadas (figura 41-4) e influye en el crecimiento celular y las fun-
den estimular una vía mitogénica y unirse a una proteína adapta- ciones metabólicas de una amplia variedad de tejidos (cuadro 41-3).
dora como la proteína 2 de unión al receptor del factor de creci-
miento, que traduce la señal de insulina a un factor liberador de ◼ GLUCAGÓN
nucleótido de guanina, que finalmente activa la proteína de unión
al GTP, Ras y el sistema de proteína cinasa activada por el mitóge- Química y metabolismo
no (MAPK, mitogen-activated protein kinase). Las tirosina cinasas
El glucagón se sintetiza en las células alfa de los islotes pancreáti-
fosforiladas por los IRS particulares tienen especificidad de unión
cos de Langerhans (cuadro 41-1). El glucagón es un péptido —idén-
con las moléculas corriente abajo basadas en las secuencias de 4 a
tico en todos los mamíferos— y consiste en una única cadena de 29
5 aminoácidos circundantes o motivos que reconocen dopminios
aminoácidos, con un peso molecular de 3 485. La escisión pro-
específicos de homología de 2 Src (SH2, Src Homology 2) en la otra
teolítica selectiva convierte una gran molécula precursora de apro-
proteína. Esta red de fosforilaciones dentro de la célula representa
ximadamente 18 000 MW en glucagón. Uno de los precursores
el segundo mensajero de insulina y produce múltiples efectos, in-
intermedios consiste en un péptido de 69 aminoácidos llamado gli-
cluida la translocación de los transportadores de glucosa (especial-
centina, que contiene la secuencia de glucagón interpuesta entre
mente GLUT 4, cuadro 41-2) a la membrana celular con un aumen-
las extensiones de péptido.
to resultante en la captación de glucosa; la elevación de la actividad
El glucagón se degrada extensamente en el hígado y los riñones,
de la glucógeno sintasa e incremento de la formación de glucóge-
así como en el plasma y en sus sitios receptores de tejidos. Su semi-
no; los múltiple efectos en la síntesis de proteínas, lipólisis y lipo-
vida en el plasma es de entre 3 y 6 minutos, que es similar a la de
génesis, y la activación de factores de transcripción que intensifi-
la insulina.
can la síntesis de DNA y el crecimiento y la división celular.
Varios agentes hormonales (p. ej., los glucocorticoides) reducen Efectos farmacológicos del glucagón
la afinidad de los receptores de insulina por la insulina; la hormo-
na de crecimiento en exceso aumenta ligeramente esta afinidad. La A. Efectos metabólicos
fosforilación aberrante de serina y treonina de las subunidades β Los primeros seis aminoácidos en el amino terminal de la molécula
del receptor de insulina o las moléculas de los IRS puede dar como glucagón se une a receptores específicos acoplados a proteína Gs en
resultado resistencia insulínica y regulación negativa del receptor las células hepáticas. Esto conduce a un aumento en el cAMP, que fa-
funcional (down regulation). cilita el catabolismo del glucógeno almacenado e incrementa la glu-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
750    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Vago

Subunidades Molécula Insulina

Hígado
α de Insulina
+
Receptor
Páncreas
Subunidades +
β
Sustrato
Extracelular
hormonas
betacitotrópicas Grasa

Citoplasma
Dominios
Músculo
de tirosina
cinasa
P
Intestino

FIGURA 41-4 La insulina promueve la síntesis (a partir de los

P nutrientes circulantes) y el almacenamiento del glucógeno, los
triglicéridos y las proteínas en sus principales tejidos blanco: el
ATP
Tyr hígado, la grasa y el músculo. La liberación de insulina desde el
páncreas se estimula mediante el aumento de la glucosa en
IRS sangre, las incretinas, la estimulación del nervio vago, y otros
factores (véase texto).
Tyr – P

ADP las células betapancreáticas normales, las catecolaminas del feocro-

mocitoma, y la calcitonina de las células del carcinoma medular.
IRS
B. Efectos cardiacos
+ + El glucagón tiene un potente efecto inotrópico y cronotrópico en el
Vía de Vía de la corazón, mediado por el mecanismo de cAMP descrito anterior-
fosfatidilinositol-3 cinasa cinasa MAP mente. Por tanto, produce un efecto muy similar al de los agonistas
del adrenorreceptor β, sin requerir receptores β funcionales.

C. Efectos sobre el músculo liso

FIGURA 41-3 Diagrama esquemático del heterodímero del
receptor de insulina en el estado activado. IRS: sustrato receptor Grandes dosis de glucagón producen una relajación profunda del
de insulina; MAP: proteína activada por mitógeno; P: fosfato; Tyr intestino. A diferencia de los efectos previamente descritos del pép-
(tirosine): tirosina. tido, esta acción sobre el intestino puede deberse a mecanismos
distintos de la activación de la adenilil ciclasa.
coneogénesis y la cetogénesis. El resultado farmacológico inmediato Usos clínicos
de la infusión de glucagón es elevar la glucosa en sangre, a expensas
del glucógeno hepático almacenado. No hay ningún efecto sobre el A. Hipoglucemia grave
glucógeno del músculo esquelético, presumiblemente debido a la El principal uso clínico del glucagón es para el tratamiento de emer-
falta de receptores de glucagón en el músculo esquelético. Los nive- gencia de reacciones hipoglucémicas graves en pacientes con dia-
les farmacológicos de glucagón inducen la liberación de insulina de betes tipo 1, cuando la inconsciencia impide la alimentación oral y

CUADRO 41-2 Transportadores de glucosa

Transportador Tejidos Glucosa Km (mmol/L) Función
GLUT 1 Todos los tejidos, especialmente los glóbu- 1-2 Captación basal de glucosa; transporte a tra-
los rojos, el cerebro vés de la barrera hematoencefálica
GLUT 2 Células beta del páncreas; riñón, hígado; 15-20 Regulación de la liberación de insulina, otros
intestino aspectos de la homeostasis de la glucosa
GLUT 3 Cerebro, placenta <1 Captación en las neuronas, otros tejidos
GLUT 4 Músculo, adiposo ∼5 Captación de glucosa mediada por la insulina
GLUT 5 Intestino, riñón 1-2 Absorción de fructosa

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    751

CUADRO 41-3 Efectos endocrinos de la insulina Reacciones adversas

Las náuseas transitorias y los vómitos ocasionales pueden ser el re-
Efecto en el hígado:
sultado de la administración del glucagón. En general, son leves y
Reversión de las características catabólicas de la deficiencia el glucagón está relativamente libre de reacciones adversas graves.
de insulina
No debe usarse en un paciente con feocromocitoma.
Inhibe la glucogenólisis
Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en ce-
toácidos
◼ DIABETES MELLITUS
Inhibe la conversión de aminoácidos a glucosa La diabetes mellitus se define como un nivel elevado de glucosa en
sangre asociada con secreción de insulina pancreática ausente o in-
Acción anabólica
adecuada, con o sin deterioro concurrente de la acción de la insuli-
Promueve el almacenamiento de glucosa como glucógeno na. Los estados de enfermedad que subyacen al diagnóstico de la
(induce la glucocinasa y la glucógeno sintasa, inhibe la fosfo-
diabetes mellitus actualmente se clasifican en cuatro categorías: ti-
rilasa)
po 1, tipo 2, otros y diabetes mellitus gestacional.
Aumenta la síntesis de triglicéridos y la formación de lipopro-
teínas de muy baja densidad Diabetes mellitus tipo 1
Efecto en el músculo: El sello distintivo de la diabetes tipo 1 es la destrucción selectiva de
Aumento de la síntesis de proteínas células beta (células B) y la deficiencia de la insulina grave o absolu-
Incrementa el transporte de aminoácidos ta. La diabetes tipo 1 se subdivide a su vez en: de mediación inmu-
nitaria (tipo 1a), y de causas idiopáticas (tipo 1b). La forma inmu-
Aumenta la síntesis de proteínas ribosómicas
ne es la forma más común de diabetes tipo 1. Aunque la mayoría
Aumenta la síntesis de glucógeno de los pacientes son menores de 30 años en el momento del diag-
Aumenta el transporte de glucosa nóstico, el inicio puede ocurrir a cualquier edad. La diabetes tipo 1
Induce la glucógeno sintasa e inhibe la fosforilasa se localiza en todos los grupos étnicos, pero la mayor incidencia se
presenta en personas del norte de Europa y de Cerdeña. La sus-
Efecto sobre el tejido adiposo:
ceptibilidad parece implicar un vínculo genético multifactorial, pe-
Aumento del almacenamiento de triglicéridos ro sólo 10-15% de los pacientes tienen antecedentes familiares po-
La lipoproteína lipasa es inducida y activada por la insulina sitivos. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 tienen uno
para hidrolizar triglicéridos de las lipoproteínas o más anticuerpos circulantes contra el ácido glutámico descar-
El transporte de glucosa a la célula proporciona el fosfato de boxilasa 65 (GAD 65, glutamic acid decarboxylase 65), el autoanti-
glicerol que posibilita la esterificación de los ácidos grasos cuerpo antiinsulina, la tirosina fosfatasa IA2 (ICA 512) y el trans-
suministrados por el transporte de lipoproteínas portador de zinc 8 (ZnT8, zinc transporter 8) en el momento del
La insulina innibe la lipasa intracelular diagnóstico. Estos anticuerpos facilitan el diagnóstico de la diabe-
tes tipo 1a y también se pueden utilizar para detectar a los miem-
bros de la familia en riesgo de desarrollar la enfermedad. La mayo-
ría de los pacientes de tipo 1 con presentación sintomática aguda
no es posible el tratamiento con la glucosa intravenosa. El glucagón
tienen una pérdida significativa de células beta y el tratamiento
recombinante está actualmente disponible en viales de 1 mg para
con la insulina es esencial para controlar los niveles de glucosa y
uso parenteral (IV, IM o SC) (Estuche de Emergencia de Glucagón).
prevenir la cetosis.
B. Diagnóstico endocrino Algunos pacientes tienen un proceso autoinmune más indolente
Varias pruebas usan el glucagón para diagnosticar los trastornos e inicialmente retienen suficiente función de células beta para evi-
endocrinos. En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, una prueba tar la cetosis. Pueden tratarse primero con agentes hipoglucemian-
de investigación clásica de la reserva secretora de células betapan- tes orales, pero luego necesitan la insulina a medida que dismi-
creáticas utiliza 1 mg de glucagón administrado como un bolo in- nuye su función de células beta. Los estudios de anticuerpos en el
travenoso. Debido a que los pacientes tratados con insulina desa- norte de Europa indican que hasta 10-15% de los pacientes “tipo 2”
rrollan anticuerpos antiinsulina circulantes, que interfieren con los actualmente pueden tener esta forma más leve de diabetes tipo 1
radioinmunoensayos de la misma, las mediciones del péptido C se (diabetes autoinmune latente de la adultez; LADA, latent autoimmune
usan para indicar la secreción de las células beta. diabetes of adulthood).

C. Sobredosis por bloqueador betaadrenérgico Diabetes mellitus tipo 2

El glucagón algunas veces es útil para revertir los efectos cardiacos La diabetes tipo 2 es un grupo heterogéneo de condiciones caracte-
de una sobredosis de agentes betabloqueantes debido a su capaci- rizadas por la resistencia tisular a la acción de la insulina combina-
dad para aumentar la producción de cAMP en el corazón, indepen- da con una deficiencia relativa en la secreción de la insulina. Un in-
dientemente de la función del receptor β. Sin embargo, no es clíni- dividuo dado puede tener más resistencia o más deficiencia de las
camente útil en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. células beta, y las anomalías pueden ser leves o graves. Aunque la
insulina endógena circulante es suficiente para prevenir la ce-
D. Radiología del intestino toacidosis, es inadecuada para prevenir la hiperglucemia. Los pa-
El glucagón se ha utilizado ampliamente en radiología como ayuda cientes con diabetes tipo 2 pueden controlarse inicialmente con
para la visualización radiológica del intestino debido a su capaci- dieta, ejercicio y agentes hipoglucemiantes orales o inyectables no
dad para relajarlo. insulínicos. Algunos pacientes tienen insuficiencia progresiva de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
752    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

las células beta y, ocasionalmente, también pueden necesitar tera- de la ingestión de glucosa. Una prueba de tolerancia oral a la gluco-
pia con la insulina. sa es normal si el valor de glucosa en plasma venoso en ayunas es
inferior a 100 mg/dL (5.6 mmol/L) y el valor de 2 horas cae por de-
Otros tipos específicos de diabetes mellitus bajo de 140 mg/dL (7.8 mmol/L). Un valor de ayuno de 126 mg/dL
La designación “otra” se refiere a otras múltiples causas específicas (7 mmol/L) o mayor, o un valor de 2 horas mayor de 200 mg/dL
de un nivel elevado de glucosa en sangre: la pancreatectomía, la (11.1 mmol/L) es diagnóstico de la diabetes mellitus. Los pacientes
pancreatitis, las enfermedades no pancreáticas, la farmacoterapia, con un valor de 2 horas de 140-199 mg/dL (7.8-11.1 mmol/L) tienen
etc. Para obtener una lista detallada, se remite al lector a la referen- intolerancia a la glucosa.
cia “Comité de Expertos”, 2003.
B. Mediciones de la hemoglobina A1c
Diabetes mellitus gestacional Cuando los niveles de glucosa en plasma están en el rango normal,
alrededor de 4-6% de la hemoglobina A tiene una o ambas valinas
La diabetes gestacional (GDM, gestational diabetes) se define como
N-terminales de sus cadenas beta glucosiladas de manera irrever-
cualquier anormalidad en los niveles de glucosa registrados por
sible por la glucosa —conocida como la hemoglobina A1c (HbA1c,
primera vez durante el embarazo. La diabetes gestacional se diag-
hemoglobin A1c)—. La fracción de la HbA1c es anormalmente eleva-
nostica en aproximadamente 7% de todos los embarazos en Esta-
da en personas con diabetes con hiperglucemia crónica. Dado que
dos Unidos. Durante el embarazo, la placenta y las hormonas
los glóbulos rojos tienen una vida útil de hasta 120 días, el valor de
placentarias crean una resistencia a la insulina, que es más pro-
la HbA1c refleja los niveles de glucosa en el plasma durante las 8-12
nunciada en el último trimestre. Se sugiere comenzar la evaluación
semanas anteriores. En pacientes que monitorean sus niveles de
de riesgos de la diabetes en la primera visita prenatal. Las muje-
glucosa, el valor de la HbA1c proporciona una valiosa verificación
res de alto riesgo deben ser diagnosticadas de inmediato. El diag-
de la precisión de su monitoreo. En pacientes que no controlan sus
nóstico puede diferirse en mujeres de bajo riesgo a las 24 hasta las
niveles de glucosa, las mediciones de la HbA1c son esenciales para
28 semanas de gestación.
ajustar el tratamiento. La HbA1c se puede usar para diagnosticar la
Hallazgos de laboratorio diabetes. Una HbA1c de 6.5% o más, si se confirma mediante las
pruebas repetidas, es un diagnóstico de la diabetes. Menos de 5.7%
A. Glucosa plasmática o sérica es normal, y los pacientes con niveles de 5.7-6.4% se consideran en
Un nivel de glucosa en el plasma de 126 mg/dL (7 mmol/L) o ma- alto riesgo de desarrollar diabetes (cuadro 41-4).
yor, en más de una ocasión, después de al menos 8 horas de ayuno
es diagnóstico de la diabetes mellitus (cuadro 41-4). Los niveles de C. Orina o cetonas de sangre
glucosa en el plasma en ayunas de 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L) La detección cualitativa de cuerpos cetónicos se puede realizar me-
se asocian con un mayor riesgo de diabetes (tolerancia a la glucosa diante pruebas de nitroprusiato (Acetest o Ketostix). Aunque estas
alterada en ayunas). pruebas no detectan el ácido betahidroxibutírico, que carece de un
Si el nivel de glucosa en plasma en ayunas es inferior a 126 mg/ grupo cetona, la estimación semicuantitativa de la cetonuria así ob-
dL (7 mmol/L) pero se sospecha diabetes, se puede realizar una tenida es, no obstante, generalmente adecuada para fines clínicos.
prueba estandarizada de tolerancia oral a la glucosa (cuadro 41-4). Actualmente muchos laboratorios miden el ácido betahidroxibutí-
El paciente no debe comer nada después de la medianoche ante- rico, y los medidores están disponibles (Precisión Xtra; Nova Max
rior al día del examen. En la mañana de la prueba, a los adultos se Plus) para el uso en pacientes que miden los niveles de ácido beta-
les administran 75 g de glucosa en 300 mL de agua; a los niños se les hidroxibutírico en muestras de glucosa capilar. Los niveles de beta-
dan 1.75 g de glucosa por kilogramo de peso corporal ideal. La car- hidroxibutirato >0.6 mmol/L requieren evaluación. Un nivel >3.0
ga de glucosa se consume en 5 minutos. Se obtienen muestras de mmol/L, que es equivalente a cetonas urinarias muy grandes, re-
sangre para la glucosa en plasma a los 0 y 120 minutos después querirá de hospitalización.

CUADRO 41-4 Criterios diagnósticos para la diabetes

Tolerancia a la
glucosa normal,
mg/dL (mmol/L) Prediabetes Diabetes mellitus2

Glucosa en plasma en ayunas mg/dL (mmol/L) <100 (5.6) 100-125 (5.6-6.9) ≥126
(glucosa alterada en ayunas) (7.0)
1
Dos horas después de la carga de glucosa mg/ dL <140 (7.8) ≥140-199 ≥200
(mmol/L)
(7.8-11.0) (11.1)
(tolerancia a la glucosa alterada)
HbA1c (%) (criterios ADA, American Diabetes Association) <5.7 5.7-6.4 ≥6.5
1
Administrar 75 g de glucosa disueltos en 300 mL de agua después de un ayuno nocturno en personas que hayan estado recibiendo al menos 150-200 g de carbo-
hidratos diarios durante 3 días antes de la prueba.
2
Una glucemia en ayunas ≥126 mg/dL (7.0 mmol) o HbA1c ≥6.5% es diagnóstico de diabetes, si se confirma con prueba repetidas.
Los síntomas y un nivel de glucosa al azar >200 mg/dL (11.1 mmol/L) son diagnósticos y no es necesario realizar pruebas adicionales.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    753

D. Automonitoreo de la glucosa en sangre glargina 300 unidades/mL (U300); la insulina degludec (U200); la
Las mediciones de glucosa en sangre capilar realizadas por los pro- insulina lispro 200 unidades/mL (U200), y la insulina regular 500
pios pacientes, como pacientes ambulatorios, son extremadamen- unidades/mL (U500) (cuadros 41-5, 41-6).
te útiles. Son indispensables en pacientes de tipo 1 en los que se in- A. Preparaciones de insulina de acción corta
tenta un control metabólico “estricto”. Varios métodos de tira de
(cuadros 41-5, 41-6)
papel y una gran cantidad de medidores de glucosa en sangre aho-
ra están disponibles para medir la glucosa en las muestras de san- Las preparaciones de acción corta incluyen la insulina humana re-
gre capilar. Todos son precisos, pero varían con respecto a la velo- gular y los tres análogos de insulina de acción rápida. Todas son so-
cidad, la conveniencia, el tamaño de las muestras de sangre luciones claras a pH neutro. Las moléculas de la insulina existen
requeridas, la capacidad de informe y el costo. Algunos medidores como dímeros que se ensamblan en los hexámeros en presencia de
están diseñados para comunicarse con una bomba de insulina. Un dos iones de zinc. Los hexámeros se estabilizan posteriormente
número de sistemas de monitoreo continuo de glucosa (CGM, con- mediante compuestos fenólicos como el fenol y el meta-Cresol. Las
tinuous glucose monitoring) también están disponibles para uso clí- mutaciones implementadas en los análogos de insulina de acción
nico. Los sistemas utilizan un sensor subcutáneo que mide las con- rápida están diseñadas para interrumpir las interacciones intermo-
centraciones de glucosa en el fluido intersticial durante 3-7 días. leculares estabilizadoras de los dímeros y los hexámeros, lo que
Los estudios muestran que los pacientes adultos tipo 1 que usan conduce a una absorción más rápida en la circulación después de
sistemas continuos han tenido un mejor control de la glucosa, sin la inyección subcutánea.
una mayor incidencia de la hipoglucemia. Existe un gran interés en
1. Insulina regular: La insulina regular es una insulina con
el uso de sistemas de monitoreo continuo de glucosa para adminis-
zinc cristalina soluble, de acción corta, cuyo efecto hipoglucémi-
trar insulina automáticamente mediante una bomba de infusión de
co aparece dentro de los 30 minutos después de la inyección
insulina subcutánea continua. El primer sistema artificial de pán-
subcutánea, alcanza un máximo en aproximadamente 2 horas y
creas ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Me-
dura de 5 a 7 horas, cuando son administradas las cantidades
dicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration)
usuales (es decir, 5-15 U). Para sujetos muy resistentes a la insu-
y disponible en 2017. Con este sistema, las lecturas continuas del
lina, que de otra manera requerirían grandes volúmenes de solu-
monitor de glucosa se utilizan para ajustar automáticamente la do-
ción de insulina, una preparación de U500 de insulina humana
sificación basal de insulina por la bomba de insulina.
regular está disponible tanto en forma de vial como en un bolí-
grafo desechable. Si se usa la forma vial, es necesario emplear
◼ MEDICAMENTOS PARA LA una jeringa de insulina de U100 o una jeringa de tuberculina pa-
ra medir la dosis.
HIPERGLUCEMIA El médico debe observar cuidadosamente las dosis en ambas
Preparaciones de insulina unidades y el volumen para evitar la sobredosis. El bolígrafo des-
echable evita este problema de conversión y dispensa la insulina
La insulina humana se presenta como formulaciones regulares (R) regular U500 en incrementos de cinco unidades.
y protamina neutra Hagedorn (NPH, neutral protamine Hagedorn). Las infusiones intravenosas de la insulina regular son particular-
También hay seis análogos de insulina humana. Tres de los análo- mente útiles en el tratamiento de la cetoacidosis diabética y durante
gos son de acción rápida: la insulina lispro, la insulina aspartato y el manejo perioperatorio de diabéticos que requieren de insulina.
la insulina glulisina; y tres son de acción prolongada: la insulina
glargina, la insulina detemir y la insulina degludec. Las insulinas 2. Análogos de insulina de acción rápida: La insulina lis-
animales no están disponibles en Estados Unidos. Las preparacio- pro (Humalog) es un análogo de insulina en el que la prolina en
nes de carne de cerdo y carne de res (isófana, neutra, 30/70 y len- la posición B28 se invierte con la lisina en B29. La insulina aspar-
ta) todavía están disponibles en otras partes del mundo. Todas las tato (Novolog) es una simple sustitución de prolina por el ácido
insulinas en Estados Unidos están disponibles en una concentra- aspártico en la posición B28. La insulina glulisina (Apidra) difie-
ción de 100 unidades/ML (U100) y se presentan como viales de 10 re de la insulina humana en que el aminoácido asparagina en la
mL, o cartuchos de 0.3 mL, o bolígrafos desechables precargados. posición B3 se reemplaza por lisina y la lisina en la posición B29
Varias insulinas también están disponibles a concentraciones más por el ácido glutámico. Cuando se inyectan por vía subcutánea,
altas en la forma de bolígrafo desechable precargado: la insulina estos tres análogos se disocian aceleradamente en los monóme-

CUADRO 41-5 Resumen de las características de biodisponibilidad de las insulinas

Preparaciones de insulina Inicio de acción Acción máxima Duración efectiva

Insulinas lispro, aspartato, glulisina 5-15 min 1-1.5 h 3-4 h

Humana regular 30-60 min 2h 6-8 h
Insulina tecnosfera inhalada 5-15 min 1h 3h
Humana NPH 2-4 h 6-7 h 10-20 h
Insulina glargina 0.5-1 h Plano ∼24 h

Insulina detemir 0.5-1 h Plano 17 h

Insulina degludec 0.5-1.5 h Plano >42 h

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
754    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 41-6 Algunas preparaciones de insulina disponibles en Estados Unidos1

Preparación Fuente de la especie Concentración

Insulinas de acción corta

Insulina lispro (Humalog, Lilly) Análogo humano U100, U200
Insulina aspartato (Novolog, Novo Nordisk) Análogo humano U100
Insulina glulisina (Apidra, Sanofi Aventis) Análogo humano U100
Insulina regular (Humulin R, Lilly; Novolin R, Novo Nordisk) Humano U100, U500
Insulina regular inhalada (MannKind) Humano —
Insulinas de acción prolongada
Insulina NPH (Humulin N, Lilly; Novolin N, Novo Nordisk) Humano U100
Insulina glargina (Lantus, Toujeo, Sanofi Aventis, Basaglar, Lilly) Análogo humano U100, U300
Insulina detemir (Levemir, Novo Nordisk) Análogo humano U100
Insulina degludec (Tresiba, Novo Nordisk) Análogo humano U100, U200
Insulinas premezcladas
70 NPH/30 regular (Novolin, Novo Nordisk; Humulin, Lilly) Humano U100
75/25 NPL, Lispro (Humalog Mix 75/25, Lilly) Análogo humano U100
50/50 NPL, Lispro (Humalog Mix 50/50, Lilly) Análogo humano U100
70/30 NPA, Aspartato (Novolog Mix 70/30, Novo Nordisk) Análogo humano U100
70/30 Degludec/Aspartato (Ryzodeg, Novo Nordisk) Análogo humano U100

Todas las insulinas se fabrican ahora mediante tecnología recombinante; deben refrigerarse y llevarse a temperatura ambiente justo antes de la inyección. Aspartato
protamina neutra (NPA, neutral protamine aspart); lispro protamina neutra (NPL, neutral protamine lispro).

ros y se absorben muy rápidamente, alcanzando valores séricos Si bien la insulina aspartato ha sido aprobada para uso intrave-
máximos en tan sólo 1 hora. Los cambios de aminoácidos en es- noso (p. ej., en emergencias hiperglucémicas), no existe ninguna
tos análogos no interfieren con su unión al receptor de insulina, ventaja en el uso de la insulina aspartato sobre la insulina regular
con la semivida circulante, o con su inmunogenicidad, que son por esta vía. Una concentración U200 de insulina lispro está dispo-
todos idénticos a los de la insulina humana regular. nible en un bolígrafo precargado desechable. La única ventaja de
Los estudios clínicos han demostrado que los tiempos óptimos U200 sobre la preparación de la insulina lispro U100 es que admi-
de inyección subcutánea preprandial de dosis comparables a los nistra la misma dosis en la mitad del volumen.
análogos de insulina de acción rápida y de la insulina humana re-
gular son 15 minutos y 45 minutos antes de la comida, respectiva- B. Preparaciones de insulina de acción prolongada
mente. Aunque el inicio de acción más rápido ha sido acogido co- (cuadros 41-5, 41-6)
mo una gran conveniencia para los pacientes con diabetes, que se 1. Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn, o isófa-
oponen a esperar hasta 45 minutos después de inyectar la insulina na): La insulina NPH es una insulina de acción intermedia, cuya
regular humana antes de que puedan comenzar su comida, a los absorción e inicio de acción se retrasa al combinarse adecuada-
pacientes se les debe enseñar a ingerir carbohidratos absorbibles mente cantidades de insulina y protamina, de modo que ningu-
adecuados al inicio de la comida para evitar la hipoglucemia duran- na de los dos está presente en una forma no compuesta (“isófa-
te la comida. Los análogos también tienen la variabilidad de absor- na”). Después de la inyección subcutánea, las enzimas proteolíticas
ción más baja: aproximadamente 5%. Esto se compara con 25% de del tejido degradan la protamina para permitir la absorción de la
insulina regular. Otra característica deseable de los análogos de in- insulina. La insulina NPH tiene un inicio de aproximadamente
sulina de acción rápida es que su duración de acción permanece 2-5 horas y una duración de 4 a 12 horas (figura 41-5); por lo ge-
aproximadamente 4 horas para las dosificaciones más comúnmente neral, se mezcla con la insulina regular, la lispro, la aspartato o la
usadas. Esto contrasta con la insulina regular, cuya duración de ac- glulisina, y se administra de dos a cuatro veces al día para reem-
ción se prolonga significativamente cuando se usan dosis mayores. plazar a la insulina. La dosis regula el perfil de acción; específica-
Los análogos de acción rápida se usan comúnmente en bombas mente, las dosis pequeñas tienen picos más bajos, más tempra-
de insulina. En un estudio cruzado doble ciego que compara la in- nos y una acción de corta duración, siendo lo contrario para las
sulina lispro con la insulina regular en las bombas de insulina, las dosis grandes.
personas que usaban insulina lispro tenían valores más bajos de la
HbA1c y un mejor control de la glucosa posprandial con la misma 2. Insulina glargina: La insulina glargina es un análogo de in-
frecuencia de hipoglucemia. Sin embargo, sigue existiendo la pre- sulina de acción prolongada, soluble, “sin pico” (es decir, que tie-
ocupación de que, en caso de falla de la bomba, los usuarios de los ne una amplia meseta de concentración plasmática). La unión de
análogos de insulina de acción rápida tengan un inicio más rápido dos moléculas de arginina al terminal carboxilo de la cadena B y
de hiperglucemia y cetosis. la sustitución de una glicina por la asparagina en la posición

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    755

Ritmo de infusión de glucosa (mg/kg/min)

Insulina lispro, aspartato, glulisina
7

6
Regular
5
NPH
4

3
Insulina degludec
2 Insulina glargina
Insulina detemir
1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tiempo (h)

FIGURA 41-5 Alcance y duración de la acción de varios tipos de insulina según lo indicado por los ritmos de infusión de glucosa
(mg/kg/min) requeridas para mantener una concentración de glucosa constante. Las duraciones de acción mostradas son típicas de
una dosis promedio de 0.2-0.3 U/kg. Las duraciones de la insulina regular y la NPH incrementan considerablemente cuando aumenta la
dosis.

A21, creó un análogo que es soluble en una solución ácida, pero reportado que esta insulina tiene una menor variabilidad farma-
precipita en un pH corporal más neutro después de la inyección codinámica dentro del sujeto, en comparación con la insulina
subcutánea. Las moléculas de insulina individuales se disuelven NPH y la insulina glargina.
lentamente lejos del depósito cristalino y proporcionan un nivel
bajo y continuo de insulina circulante. La insulina glargina tiene 4. Insulina Degludec: En este análogo de insulina, la treoni-
un inicio de acción lento (1-1.5 horas) y logra un efecto máximo na en la posición B30 se ha eliminado y la lisina en la posición
después de 4-6 horas. Esta actividad máxima se mantiene duran- B29 se conjuga con el ácido hexadecanoico a través de un espa-
te 11-24 horas o más. La glargina generalmente se administra ciador de gamma-L-glutamil. En el vial, en presencia del fenol y
una vez al día, aunque algunos individuos muy sensibles a la in- el zinc, la insulina está en forma de dihexámeros pero, cuando
sulina o resistentes a la insulina se benefician de la dosificación se inyecta por vía subcutánea, se autoasocia en cadenas multi-
dividida (dos veces al día). Para mantener la solubilidad, la for- hexámeras grandes que consisten en miles de dihexámeros. Las
mulación es inusualmente ácida (pH 4.0) y la insulina glargina cadenas se disuelven lentamente en el tejido subcutáneo y los
no debe mezclarse con otras insulinas. Se deben usar jeringas se- monómeros de insulina se liberan constantemente en la circula-
paradas para minimizar el riesgo de contaminación y la consi- ción sistémica. La semivida de la insulina es de 25 horas. Su ini-
guiente pérdida de eficacia. El patrón de absorción de la insuli- cio de acción es de 30-90 minutos, y su duración de acción es
na glargina parece ser independiente del sitio anatómico de la más de 42 horas. Se recomienda inyectar la insulina una o dos
inyección, y este fármaco se asocia con menos inmunogenicidad veces al día para lograr una cobertura basal estable. La insulina
que la insulina humana en estudios con animales. La interacción degludec está disponible en dos concentraciones, U100 y U200,
de la glargina con el receptor de insulina es similar a la de la in- y se dispensa en bolígrafos desechables precargados.
sulina nativa, y no muestra un aumento en la actividad mitogé-
nica in vitro. Tiene una unión de seis a siete veces mayor que la 5. Mezclas de insulinas: Debido a que las insulinas NPH de
insulina nativa al receptor del factor de crecimiento similar a la in- acción intermedia requieren varias horas para alcanzar los nive-
sulina 1 (IGF-1, insulin-like growth factor 1), pero la importancia les terapéuticos adecuados, su uso en pacientes con diabetes ge-
clínica de esto no está clara. neralmente requiere suplementos de insulina de acción rápida o
corta antes de las comidas. Para mayor conveniencia, a menudo
3. Insulina detemir: En esta insulina, la treonina terminal se se mezclan en la misma jeringa antes de la inyección. Primero se
elimina de la posición B30 y el ácido mirístico (una cadena de retira la insulina regular o el análogo de insulina de acción rápi-
ácido graso C-14) se une a la lisina B29. Estas modificaciones da, luego la insulina NPH y entonces se inyecta inmediatamente.
prolongan la disponibilidad del análogo inyectado al incremen- Las insulinas premezcladas estables (70% NPH y 30% regular)
tar tanto la autoagregación en el tejido subcutáneo como la están disponibles a conveniencia de pacientes que tienen dificultad
unión reversible a la albúmina. La afinidad de la insulina dete- para mezclar la insulina debido a problemas visuales o destreza
mir es de cuatro a cinco veces menor que la de la insulina huma- manual insuficiente. Las preparaciones premezcladas de análogos
na soluble y, por tanto, la formulación de U100 de insulina dete- de insulina de acción rápida (el lispro, el aspartato) y la NPH no
mir tiene una concentración de 2 400 nmol/mL en comparación son estables debido al intercambio del análogo de insulina de ac-
con 600 nmol/mL para la NPH. La duración de la acción para la ción rápida por la insulina humana regular en el complejo de pro-
insulina detemir es de aproximadamente 17 horas a dosis tera- tamina. Consecuentemente, con el tiempo, el componente soluble
péuticamente relevantes. Se recomienda inyectar la insulina una se convierte en una mezcla de análogo de insulina regular de ac-
o dos veces al día para lograr una cobertura basal estable. Se ha ción rápida a proporciones variables. Para remediar este problema,

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
756    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

se desarrollaron insulinas intermedias compuestas por complejos temporalmente alteradas pueden superponerse para ajustarse a un
de isófana de protamina con los análogos de insulina de acción rá- cambio a corto plazo en el requerimiento. Por ejemplo, la tasa ba-
pida (la protamina lispro neutra [NPL]; el aspartato protamina). sal de distribución podría necesitar ser disminuida durante varias
Las combinaciones premezcladas de la NPL y la insulina lispro ac- horas debido a la mayor sensibilidad a la insulina asociada con la
tualmente están disponibles para uso clínico (Humalog Mix 75/25 actividad extenuante.
y Humalog Mix 50/50). Estas mezclas tienen un inicio más rápido Los bolos se utilizan para corregir los altos niveles de glucosa en
de la actividad reductora de la glucosa en comparación con 70% de sangre y para cubrir los requerimientos de insulina a la hora de co-
la NPH/30% de la mezcla de la insulina humana regular, y se pue- mer según el contenido de carbohidratos del alimento y la activi-
den administrar 15 minutos antes o después de comenzar una co- dad simultánea. Las cantidades del bolo se programan dinámica-
mida. Ya se encuentra disponible 70% de insulina aspartato prota- mente o usan algoritmos preprogramados. Cuando los bolos se
mina/30% de la insulina aspartato (NovoLog Mix 70/30). Las programan dinámicamente, el usuario calcula la dosis según la
principales ventajas de estas nuevas mezclas son que 1) pueden ad- cantidad de carbohidratos consumidos y el nivel de glucosa en san-
ministrarse dentro de los 15 minutos posteriores al inicio de una gre actual. Alternativamente, puede preprogramarse en la bomba
comida y 2) son superiores en el control del aumento posprandial el algoritmo de dosis de comida o refrigerio (gramos de carbohidra-
de la glucosa después de una comida rica en carbohidratos. tos cubiertos por una unidad de insulina) y la sensibilidad a la in-
La insulina glargina o la insulina detemir no se pueden mezclar sulina o el factor de corrección de glucosa en sangre (caída en el ni-
completamente con la insulina regular, ni con los análogos de insu- vel de glucosa en sangre en respuesta a una unidad de la insulina).
lina de acción rápida. Sin embargo, la insulina degludec se puede Si el usuario ingresa el contenido de carbohidratos del alimento y
mezclar y está disponible como 70% de insulina degludec/30% de el valor actual de glucosa en sangre, la bomba de insulina calculará
insulina aspartato y se inyecta una o dos veces al día. la dosis más adecuada de insulina. Las bombas de insulina avanza-
das también tienen una función de “insulina a bordo” que ajusta
Sistemas de administración de insulina una dosis alta de corrección de glucosa en sangre para corregir la
A. Jeringas y agujas de insulina actividad residual de dosis de bolo previas.
La bomba tradicional (de MiniMed, Animas, Roche, Sooil), que
Las jeringas desechables de plástico con agujas están disponibles en contiene un depósito de insulina, el chip del programa, el teclado y
tamaños de 1 mL (100 unidades), 0.5 mL (50 unidades) y 0.3 mL (30 la pantalla de visualización, es aproximadamente del tamaño de un
unidades). Las jeringas de “baja dosis” de 0.3 mL son populares por- localizador. Por lo general, se coloca en un cinturón o en un bolsi-
que muchos pacientes con diabetes no toman más de 30 unidades de llo, y la insulina se infunde a través de un tubo de plástico delgado
insulina en una sola inyección, excepto en casos raros de resistencia que está conectado al equipo de infusión insertado por vía subcu-
extrema a la insulina. También están disponibles en marcas de me- tánea. El abdomen es el sitio favorito para el equipo de infusión,
dia unidad. Tres longitudes de agujas están disponibles; las agujas aunque también se usan los costados y los muslos. El depósito de
más largas son preferibles en los pacientes obesos para reducir la va- insulina, los tubos y el equipo de infusión deben cambiarse usando
riabilidad de la absorción de la insulina. Si la piel está limpia, no es técnicas estériles cada 2 o 3 días. Actualmente, sólo una bomba no
necesario usar el alcohol. Se recomienda la rotación de los sitios, pa- requiere tubería (OmniPod, Insulet). En este modelo, la bomba se
ra evitar los problemas de absorción debido a la lipohipertrofia que conecta directamente al equipo de infusión (bomba de parche elec-
resulta de la aplicación reiterada en los mismos sitios de inyección. trónica). La programación se realiza a través de una unidad de ma-
no que se comunica de forma inalámbrica con la bomba.
B. Bolígrafos de insulina El uso óptimo de estos dispositivos requiere una participación
Los bolígrafos eliminan la necesidad de llevar viales de insulina y responsable y el compromiso del paciente. La insulina aspartato, la
jeringas. Los cartuchos de la insulina lispro, la insulina aspartato y lispro y la glulisina están específicamente aprobadas para su uso
la insulina glargina están disponibles para bolígrafos reutilizables con la bomba y son insulinas de bomba preferidas, debido a que
(Lilly, Novo Nordisk y Owen Mumford). Los bolígrafos desecha- sus atributos farmacocinéticos favorables permiten el control glu-
bles precargados también están disponibles para la insulina regular cémico sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.
(U100, U500), la insulina lispro, la insulina aspartato, la insulina Una bomba de parche mecánica (V-Go, Valeritas) diseñada es-
glulisina, la insulina detemir, la insulina glargina, la insulina deglu- pecíficamente para los pacientes con diabetes tipo 2 está disponi-
dec, la NPH, 70% NPH/30% regular, 75% NPL/25% insulina lispro, ble en un régimen de insulina basal más bolo. El dispositivo está
50% NPL/50% insulina lispro, 70% insulina aspartato protami- preestablecido para entregar una de las tres tasas basales fijas y pla-
na/30% insulina aspartato y 70% de insulina degludec/30% de in- nas (20, 30 o 40 unidades) durante 24 horas (en cuyo punto debe
sulina aspartato (cuadro 41-6). ser reemplazado), y hay un botón que entrega dos unidades por
presión para ayudar a cubrir las comidas.
C. Dispositivos de infusión de insulina subcutánea
continua (CSII, Continuous subcutaneous insulin D. Insulina inhalada
infusion), bombas de insulina Una formulación de polvo seco de insulina regular recombinante
Los dispositivos de infusión de insulina subcutánea continua son (la insulina tecnosfera, Afrezza) ahora está aprobada para su uso en
bombas de circuito abierto externas para la administración de insu- adultos con diabetes. Consiste en cristales de 2 a 2.5 μm del exci-
lina. Los dispositivos tienen una bomba programable por el usua- piente, el fumarato dipetopiperazina, que proporcionan una gran
rio que administra dosis individualizadas de reemplazo de insulina área superficial para la adsorción de proteínas como la insulina.
basal y en bolo, basadas en los resultados del automonitoreo de Después de la inhalación del pequeño dispositivo de un solo uso,
glucosa en sangre. los estudios farmacocinéticos muestran que los niveles pico se al-
Normalmente, las tasas basales de fondo de 24 horas están pre- canzan en 12-15 minutos y disminuyen a la línea de base en 3 ho-
programadas y relativamente constantes día a día, aunque las tasas ras, significativamente de inicio más rápido y de menor duración

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    757

que la insulina subcutánea. Los estudios farmacodinámicos mues- observa. La inyección de estas preparaciones más nuevas directa-
tran que el tiempo medio hasta el máximo efecto con la insulina in- mente en el área atrófica, a menudo resulta en la restauración de
halada es de aproximadamente 1 hora y disminuye a la línea de ba- los contornos normales.
se en aproximadamente 3 horas. Por el contrario, el tiempo medio La hipertrofia del tejido graso subcutáneo sigue siendo un pro-
hasta el máximo efecto con la insulina lispro subcutánea es de blema, si se inyecta repetidamente en el mismo sitio. Sin embargo,
aproximadamente 2 horas y disminuye a la línea de base en 4 ho- esto puede corregirse evitando el sitio de inyección específico.
ras. En los ensayos, la insulina inhalada combinada con la insulina
basal inyectada fue tan efectiva para reducir la glucosa como la in- ◼ MEDICAMENTOS PARA EL
sulina inyectada de acción rápida combinada con la insulina basal.
Está formulado como un cartucho de código de color de un solo TRATAMIENTO DE LA DIABETES
uso que entrega 4, 8 o 12 unidades inmediatamente antes de la co- TIPO 2
mida. El fabricante proporciona una cuadro de conversión de do-
sis; los pacientes que se inyectan hasta 4 unidades de análogo de Varias categorías de agentes hipoglucemiantes están disponibles
insulina de acción rápida deben usar el cartucho de 4 unidades. para los pacientes con diabetes tipo 2: 1) los agentes que se unen al
Aquellos que se inyectan de 5 a 8 unidades deben usar el cartucho receptor de la sulfonilurea y estimula la secreción de la insulina (las
de 8 unidades. Si la dosis es de 9-12 unidades de insulina de acción sulfonilureas, las meglitinidas, los derivados de la D-fenilalanina);
rápida antes de la comida, se debe usar un cartucho de 4 unidades 2) los agentes que reducen los niveles de glucosa por sus acciones
y un cartucho de 8 unidades, o un cartucho de 12 unidades. El in- en el hígado, los músculos y el tejido adiposo (las biguanidas, las tia-
halador es aproximadamente del tamaño del silbato de un árbitro. zolidinedionas); 3) los agentes que retardan principalmente la ab-
El efecto adverso más común de la insulina inhalada fue la tos, que sorción intestinal de la glucosa (los inhibidores de la α-glucosidasa);
afectó a 27% de los pacientes en prueba. Se observó una pequeña 4) los agentes que imitan el efecto incretina o prolongan la acción
disminución en la función pulmonar (volumen espiratorio forzado incretina (agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de la dipepti-
en 1 segundo [FEV1, forced expiratory volume in 1 second) en los pri- dil peptidasa 4 [DPP-4, dipeptidyl peptidase 4]); 5) los agentes que
meros 3 meses de uso, que persistió durante 2 años de seguimien- inhiben la reabsorción de la glucosa en el riñón (los inhibidores del
to. La insulina inhalada está contraindicada en fumadores y pacientes cotransportador de sodio-glucosa [SGLTs, sodium-glucose co-trans-
con enfermedad pulmonar crónica, como el asma y la enfermedad porter inhibitors]), y 6) los agentes que actúan por otros mecanismos
pulmonar obstructiva crónica. La espirometría se debe realizar pa- o mecanismo mal definidos (la pramlintida, la bromocriptina, el
ra identificar la posible enfermedad pulmonar antes de iniciar la te- colesevelam).
rapia. Durante los ensayos clínicos, hubo dos casos de cáncer de
pulmón en pacientes que estaban tomando la insulina inhalada y FÁRMACOS QUE ESTIMULAN
ninguno en los pacientes tratados con el comparador.
PRINCIPALMENTE LA LIBERACIÓN
Inmunopatología de la terapia con insulina DE LA INSULINA MEDIANTE LA
Se pueden producir al menos cinco clases moleculares de anticuer- UNIÓN CON EL RECEPTOR DE LA
pos de insulina en diabéticos durante el curso de la terapia con la
insulina: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Existen dos tipos principales de SULFONILUREA
trastornos inmunes en estos pacientes:
SULFONILUREAS
1. Alergia a la insulina: Alergia a la insulina, una hipersensi-
bilidad de tipo inmediato, es una afección rara en la que la urti- Mecanismo de acción
caria local o sistémica es el resultado de la liberación de histamina
desde los mastocitos del tejido sensibilizados por los anticuerpos La acción principal de las sulfonilureas es aumentar la liberación
IgE antiinsulina. En casos severos, resulta en la anafilaxis. Debi- de la insulina desde el páncreas (cuadro 41-7). Estas drogas se unen
do a que la sensibilidad es a menudo a contaminantes no insuli- a un receptor de la sulfonilurea de alta afinidad de 140 kDa, que es-
no-proteínicos, las insulinas humanas y las análogas han reducido tá asociado con un canal rectificador de potasio de entrada de las
notablemente la incidencia de la alergia a la insulina, especial- células beta sensible a ATP (figura 41-2). La unión de una sulfoni-
mente las reacciones locales. lurea inhibe el flujo de iones de potasio a través del canal y da co-
mo resultado la despolarización. La despolarización abre un canal
2. Inmunorresistencia a la insulina inmune: En la mayoría de calcio activado por voltaje y da como resultado la afluencia de
de los pacientes tratados con la insulina se desarrolla una concen- calcio y la liberación de la insulina preformada.
tración baja de anticuerpos IgG circulantes antiinsulina que neu-
tralizan la acción de la insulina en un grado insignificante. En ra- Eficacia y seguridad de las sulfonilureas
ras ocasiones, la concentración de anticuerpos de antiinsulina Las sulfonilureas son metabolizadas por el hígado y, con la excep-
conducen a la resistencia a la insulina y puede estar asociado con ción de la acetohexamida, los metabolitos son débilmente activos o
otros procesos autoinmunes sistémicos como el lupus eritematoso. inactivos. Los metabolitos se excretan por el riñón y, en el caso de
las sulfonilureas de segunda generación, se excretan parcialmente
Lipodistrofia en los sitios de inyección en la bilis. Las reacciones idiosincrásicas son raras, con erupciones
La inyección de preparaciones de insulina animal a veces condujo cutáneas o toxicidad hematológica (leucopenia, trombocitopenia)
a la atrofia del tejido adiposo subcutáneo en el sitio de la inyección. que ocurren en menos de 0.1% de los casos. Las sulfonilureas de se-
Desde el desarrollo de las preparaciones de insulina humana y aná- gunda generación tienen una mayor afinidad por su receptor en
loga de pH neutro, este tipo de complicación inmune casi nunca se comparación con los agentes de primera generación. Las corres-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
758    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 41-7 Regulación de la liberación de la insulina hipoglucémicas prolongadas son más comunes en los pacientes de
en los humanos edad avanzada, y el medicamento está contraindicado en este gru-
po. Otros efectos adversos incluyen un rubor hiperémico después
Estimulantes de la liberación de insulina de la ingestión de alcohol en pacientes genéticamente predispues-
tos y la hiponatremia debido a su efecto sobre la secreción y acción
Humoral: glucosa, manosa, leucina, arginina, otros aminoáci-
dos, ácidos grasos (altas concentraciones) de la vasopresina.
La tolazamida es comparable a la clorpropamida en potencia,
Hormonal: glucagón, péptido similar al glucagón 1 (7- 37), poli-
pero tiene una duración de acción más corta. La tolazamida se ab-
péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, colecistoqui-
nina, gastrina sorbe más lentamente, que las otras sulfonilureas, y su efecto sobre
la glucosa en sangre no aparece durante varias horas. Su semivida
Neural: estimulación β-adrenérgica, estimulación vagal
es de aproximadamente 7 horas. La tolazamida se metaboliza a va-
Fármacos: sulfonilureas, meglitinida, nateglinida, isoproterenol, rios compuestos que conservan los efectos hipoglucemiantes. Si se
acetilcolina requieren más de 500 mg/d, la dosis debe dividirse y administrar-
Inhibidores de la liberación de la insulina se dos veces al día.
Hormonal: somatostatina, insulina, leptina
La acetohexamida ya no está disponible en Estados Unidos. Su
semivida es de sólo 1 hora, pero su metabolito más activo, la hidro-
Neural: efecto α-simpaticomimético de las catecolaminas xihexamida, tiene una semivida de 4 a 6 horas; por tanto, la dura-
Fármacos: diazóxido, fenitoína, vinblastina, colchicina ción de la acción del fármaco es de 8-24 horas. Donde esté disponi-
ble, su dosificación es 0.25-1.5 g/d como dosis única o en dos dosis
Adaptado con autorización de Greenspan FS, Gardner DG [editores]. Basic &
Clinical Endocrinology. 6th ed. McGraw-Hill; 2001. Copyright © The McGraw-Hill
divididas.
Companies, Inc. La clorpropamida, la tolazamida y la acetohexamida actualmen-
te son raramente usadas en la práctica clínica.
pondientes dosis efectivas inferiores y los niveles plasmáticos de
los fármacos de segunda generación, por tanto, reducen el riesgo SULFONILUREAS DE SEGUNDA GENERACIÓN
de interacciones medicamentosas en función de la competencia
por los sitios de unión al plasma o la acción de la enzima hepática. La gliburida, la glipizida, la gliclazida y la glimepirida son 100-200
En 1970, el Programa de Diabetes del Grupo Universitario veces más potentes que la tolbutamida. Deben usarse con precau-
(UGDP, University Group Diabetes Program) en Estados Unidos in- ción en los pacientes con enfermedades cardiovasculares, o en los
formó que el número de muertes debido a las enfermedades car- pacientes de edad avanzada, en quienes la hipoglucemia sería es-
diovasculares en pacientes diabéticos tratados con la tolbutamida pecialmente peligrosa.
fue excesivo en comparación con los pacientes tratados con la insu- La gliburida se metaboliza en el hígado en productos con muy
lina o los que recibieron placebos. Debido a los defectos de diseño, baja actividad hipoglucémica. La dosis de inicio habitual es de 2.5
este estudio y sus conclusiones no fueron generalmente aceptados. mg/d o menos, y la dosis de mantenimiento promedio es de 5-10
El estudio prospectivo sobre diabetes realizado en el Reino Unido mg/d administrada como una sola dosis por la mañana; no se reco-
(UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study) no encontró miendan dosis de mantenimiento superiores a 20 mg/d. Una for-
un efecto cardiovascular adverso del uso de la sulfonilurea en su mulación de gliburida “micronizada” (Glynase Pres Tab) está dis-
estudio a gran escala, a largo plazo. Las sulfonilureas continúan ponible en una variedad de tamaños de tableta. Sin embargo, hay
siendo ampliamente recetadas, y seis están disponibles en Estados dudas sobre su bioequivalencia con formulaciones no microniza-
Unidos. das, y la FDA recomienda una monitorización cuidadosa para vol-
ver a titular la dosificación al cambiar de dosis estándar de gliburi-
SULFONILUREAS DE PRIMERA GENERACIÓN da o de otros medicamentos de sulfonilurea.
La gliburida tiene pocos efectos adversos, aparte de su poten-
La tolbutamida se absorbe bien, pero se metaboliza rápidamente cial para causar la hipoglucemia. El enrojecimiento raramente se
en el hígado. La duración de su efecto es relativamente corto (6-10 ha informado después de la ingestión de etanol, y el compuesto
horas), con una semivida de eliminación de 4-5 horas, y se adminis- mejora ligeramente la eliminación de agua libre. La gliburida está
tra mejor en dosis divididas (p. ej., 500 mg antes de cada comida). contraindicada en presencia de la insuficiencia hepática y en los
Algunos pacientes sólo necesitan una o dos tabletas diarias. La do- pacientes con insuficiencia renal.
sis máxima es de 3 000 mg diarios. Debido a su semivida corta y la La glipizida tiene la semivida más corta (2-4 horas) de los agen-
inactivación por el hígado, es relativamente segura en los ancianos tes más potentes. Para un efecto máximo en la reducción de la hi-
y en pacientes con insuficiencia renal. La hipoglucemia prolonga- perglucemia posprandial, este agente debe ingerirse 30 minutos
da se ha reportado con poca frecuencia, principalmente en pa- antes del desayuno porque la absorción se retrasa cuando el medi-
cientes que reciben ciertas sulfonamidas antibacterianas (el sulfi- camento se toma con alimentos. La dosis inicial recomendada es
soxazol), la fenilbutazona para las artralgias o los medicamentos de 5 mg/d, con hasta 15 mg/d administradas como dosis única.
antimicóticos azoles orales para tratar la candidiasis. Estos medica- Cuando se requieren dosis diarias más altas, deben dividirse y ad-
mentos inhiben el metabolismo de la tolbutamida en el hígado y ministrarse antes de las comidas. La dosis diaria total máxima reco-
aumentan sus niveles de circulación. mendada por el fabricante es 40 mg/d, aunque algunos estudios in-
La clorpropamida tiene una semivida de 32 horas y se metabo- dican que el máximo efecto terapéutico se logra con 15-20 mg del
liza lentamente en el hígado a productos que retienen cierta activi- fármaco. Una preparación de liberación prolongada (Glucotrol XL)
dad biológica; aproximadamente 20-30% se excreta sin cambios en proporciona una acción de 24 horas después de una dosis en la ma-
la orina. La dosis de mantenimiento promedio es de 250 mg diaria, ñana una vez al día (máximo de 20 mg/d). Sin embargo, esta for-
administrada como una dosis única por la mañana. Las reacciones mulación parece haber sacrificado su menor propensión para la hi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    759

poglucemia grave en comparación con la gliburida de acción más mento posprandial en los niveles de glucosa en sangre. Está
prolongada, sin mostrar ninguna ventaja terapéutica demostrable disponible en tabletas de 60 y 120 mg. La dosis más baja se usa en
sobre esta última (que se puede obtener como un medicamento ge- pacientes con elevaciones leves en la HbA1c. La nateglinida es efi-
nérico). Al menos 90% de la glipizida se metaboliza en el hígado a caz cuando se administra sola o en combinación con agentes orales
productos inactivos, y el resto se excreta sin cambios en la orina. no secretagogos (como la metformina). La hipoglucemia es el prin-
Por tanto, la terapia con la glipizida está contraindicada en pacien- cipal efecto adverso. Se puede usar en pacientes con insuficiencia
tes con insuficiencia hepática significativa. Debido a su menor po- renal y en personas de edad avanzada.
tencia y más corta duración de acción, es preferible a la gliburida
en los ancianos y para aquellos pacientes con insuficiencia renal. FÁRMACOS QUE DISMINUYEN
La glimepirida está aprobada para uso una vez al día como mo-
noterapia o en combinación con la insulina. La glimepirida logra PRINCIPALMENTE LOS NIVELES DE
reducir la glucosa en sangre con la dosis más baja de cualquier GLUCOSA POR SUS ACCIONES EN EL
compuesto de sulfonilurea. Se ha demostrado que una única dosis
diaria de 1 mg es efectiva, y la dosis diaria máxima recomendada es HÍGADO, EL MÚSCULO Y EL TEJIDO
de 8 mg. La semivida de la glimepirida en condiciones de multido- ADIPOSO
sis es de 5 a 9 horas. El hígado lo metaboliza por completo a meta-
bolitos con actividad débil o nula. BIGUANIDAS
La gliclazida (no disponible en Estados Unidos) tiene una semi-
vida de 10 horas. La dosis inicial recomendada es de 40-80 mg dia- La estructura de la metformina se muestra a continuación. La fen-
rios con una dosis máxima de 320 mg diarios. Las dosis más altas formina (una biguanida más antigua) se descontinuó en Estados
son generalmente divididas y administradas dos veces al día. El hí- Unidos, debido a su asociación con la acidosis láctica. La metformi-
gado lo metaboliza por completo a metabolitos inactivos. na es la única biguanida actualmente disponible en Estados Unidos.
NH
H2N CH3
ANÁLOGOS DE LA MEGLITINIDA C N C N
H2N CH3
La repaglinida es el primer miembro del grupo de la insulina secre-
Metformina
tagogos meglitinida. Estos medicamentos modulan la liberación de
la insulina de las células beta regulando el flujo de salida de pota-
sio a través de los canales de potasio previamente discutidos. Exis- Mecanismos de acción
te una superposición con las sulfonilureas en sus sitios de acción
Una explicación completa del mecanismo de acción de las biguani-
molecular porque las meglitinidas tienen dos sitios de unión en co-
das sigue siendo imprecisa, pero su efecto primario es activar la en-
mún con las sulfonilureas y un único sitio de unión.
zima proteína cinasa activada por la AMP (AMPK, AMP-activated
La repaglinida tiene un inicio de acción rápido, con una con-
protein kinase) y reducir la producción de glucosa hepática. Los pa-
centración máxima y el efecto máximo dentro de aproximadamen-
cientes con diabetes tipo 2 tienen considerablemente menos hiper-
te 1 hora después de la ingestión, pero la duración de la acción es
glucemia en ayunas, así como una menor hiperglucemia pospran-
de 4 a 7 horas. Se elimina por la CYP3A4 hepática con una semivida
dial después de la administración de las biguanidas; sin embargo,
plasmática de 1 hora. Debido a su inicio rápido, la repaglinida está
la hipoglucemia durante la terapia con la biguanida es rara. Por
indicada para su uso en el control del aumento posprandial de glu-
tanto, estos agentes se denominan más apropiadamente agentes
cosa. El medicamento debe tomarse justo antes de cada comida en
“euglucémicos”.
dosis de 0.25-4 mg (máximo 16 mg/d); la hipoglucemia es un ries-
go si la comida se retrasa o se omite, o contiene carbohidratos in- Metabolismo y excreción
adecuados. Se puede usar en pacientes con insuficiencia renal y en
personas de edad avanzada. La repaglinida está aprobada como La metformina tiene una semivida de 1.5-3 horas, no está ligada a
monoterapia o en combinación con las biguanidas. No hay azufre proteínas plasmáticas, no se metaboliza y los riñones la excretan
en su estructura, por lo que la repaglinida se puede utilizar en los como compuesto activo. Como consecuencia del bloqueo de la
diabéticos tipo 2 con azufre o en la alergia a la sulfonilurea. gluconeogénesis de la metformina, el fármaco puede alterar el me-
La mitiglinida (no disponible en Estados Unidos) es un deriva- tabolismo hepático del ácido láctico. En pacientes con insuficiencia
do del ácido benzilsuccínico que se une al receptor de la sulfoni- renal, la biguanida se acumula y por tanto aumenta el riesgo de aci-
lurea y es similar a la repaglinida en sus efectos clínicos. Ha sido dosis láctica, la cual parece ser una complicación relacionada con
aprobado para su uso en Japón. la dosis. La metformina se puede usar con seguridad en pacientes
con tasas de filtración glomerular estimada (eGFR, glomerular fil-
tration rates) entre 60 y 45 mL/min por 1.73 m2. Se puede usar con
DERIVADO DE D-FENILALANINA
precaución en pacientes con eGFR entre 45 y 30 mL/min por
La nateglinida, un derivado de la D-fenilalanina, estimula la libera- 1.73 m2. Está contraindicada si el eGFR es inferior a 30 mL/min
ción rápida y transitoria de la insulina de las células beta a través por 1.73 m2.
del cierre del canal de K+ sensible a ATP. Se absorbe dentro de los
20 minutos posteriores a la administración oral, con un tiempo has-
Uso clínico
ta la concentración máxima de menos de 1 hora, y se metaboliza en Las biguanidas se recomiendan como terapia de primera línea pa-
el hígado mediante CYP2C9 y CYP3A4, con una semivida de apro- ra la diabetes tipo 2. Debido a que la metformina es un agente aho-
ximadamente 1 hora. La duración total de la acción es de aproxi- rrador de insulina, y no aumenta el peso corporal, ni provoca hipo-
madamente 4 horas. Se toma antes de la comida y reduce el au- glucemia, ofrece ventajas obvias sobre la insulina o las sulfonilureas

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
760    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

en el tratamiento de la hiperglucemia en personas con diabetes ti- ner reserva renal limitada y en aquellos con el eGFR entre 30 y 45
po 2. El UKPDS informó que la terapia con la metformina dismi- mL/min por 1.73 m2.
nuye el riesgo tanto de la enfermedad macrovascular como la mi-
crovascular; esto está en contraste con las otras terapias, que sólo TIAZOLIDINEDIONAS
modificaron la morbilidad microvascular. Las biguanidas también
están indicadas para su uso en combinación con los secretagogos Las tiazolidinedionas actúan para disminuir la resistencia a la insu-
de la insulina o las tiazolidinedionas en los diabéticos tipo 2, en lina. Son ligandos del receptor gamma activado por el factor proli-
quienes la monoterapia oral es inadecuada. La metformina es útil ferador de peroxisomas (PPAR-γ, peroxisome proliferator-activated
en la prevención de la diabetes tipo 2; el emblemático Programa de receptor gamma), parte de la superfamilia de los receptores nuclea-
Prevención de la Diabetes concluyó que la metformina es eficaz pa- res esteroideo y tiroideo. Estos receptores PPAR se encuentran en
ra prevenir el nuevo inicio de la diabetes tipo 2 en personas obesas los músculos, la grasa y el hígado. Los receptores PPAR-γ modulan
de mediana edad con alteración de la tolerancia a la glucosa e hi- la expresión de los genes implicados en el metabolismo de los lípi-
perglucemia en ayunas. Es interesante que la metformina no pre- dos y la glucosa, la transducción de señales de la insulina y la dife-
viene la diabetes en prediabéticos mayores y más delgados. renciación de adipocitos y otros tejidos. Los efectos de las tiazolidi-
Aunque la dosis máxima recomendada es de 2.55 g diarios, se nedionas observados incluyen aumento de la expresión del
observan pocos beneficios por encima de una dosis total de 2 000 transportador de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4), disminución de los
mg al día. El tratamiento se inicia con 500 mg con una comida y se niveles de ácidos grasos libres, reducción de la producción de glu-
incrementa gradualmente en dosis divididas. Los programas co- cosa hepática, incremento de la adiponectina y decrecimiento de la
munes serían de 500 mg una vez o dos veces al día, aumentados a liberación de la resistina de los adipocitos, y aumento de la diferen-
1 000 mg dos veces al día. La dosis máxima es de 850 mg tres veces ciación de preadipocitos a adipocitos. También se ha demostrado
al día. Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso de la met- que las tiazolidinedionas disminuyen los niveles del inhibidor del
formina puede reducir el riesgo de algunos cánceres. Estos datos activador del plasminógeno tipo 1, la metaloproteinasa 9 de la ma-
son aún preliminares, y el mecanismo de acción especulativo es triz, la proteína C reactiva y la interleucina 6. Actualmente hay dos
una disminución en los niveles de la insulina (que también funcio- tiazolidinedionas disponibles: la pioglitazona y la rosiglitazona.
na como un factor de crecimiento), así como los efectos celulares Sus distintas cadenas laterales crean diferencias en la acción tera-
directos mediados por la AMPK. Otros estudios sugieren una re- péutica, el metabolismo, el perfil de metabolitos y los efectos ad-
ducción en las muertes cardiovasculares en humanos y un aumen- versos. Un compuesto anterior, la troglitazona, se retiró del merca-
to en la longevidad en ratones (véase capítulo 60). do debido a la toxicidad hepática, que se consideraba que estaba
relacionada con su cadena lateral.
Toxicidades La pioglitazona tiene algo de actividad PPAR-α y PPAR-γ. Se ab-
Los efectos tóxicos más comunes de la metformina son los gas- sorbe dentro de las 2 horas de la ingestión; aunque los alimentos
trointestinales (la anorexia, las náuseas, los vómitos, el malestar ab- pueden retrasar la absorción, la biodisponibilidad total no se afec-
dominal y la diarrea), que se presentan en hasta 20% de los pacien- ta. La absorción disminuye con el uso concomitante de secuestra-
tes. Se relacionan con la dosis, tienden a ocurrir al inicio de la dores de ácidos biliares. La pioglitazona se metaboliza por el
terapia y a menudo son transitorios. Sin embargo, la metformina CYP2C8 y CYP3A4 a metabolitos activos. La biodisponibilidad de
puede tener que suspenderse en 3-5% de los pacientes debido a la muchos otros medicamentos también degradados por estas enzi-
diarrea persistente. mas puede afectarse por la terapia con pioglitazona, incluidos los
La metformina interfiere con la absorción dependiente de cal- anticonceptivos orales que contienen estrógenos; se recomiendan
cio del complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 en el íleon métodos anticonceptivos adicionales. La pioglitazona se puede to-
terminal, y la deficiencia de la vitamina B12 puede ocurrir después mar una vez al día; la dosis de inicio habitual es de 15-30 mg/d, y la
de muchos años de utilizar la metformina. Se debe monitorear pe- dosis máxima es de 45 mg/d. La pioglitazona está aprobada como
riódicamente la deficiencia de la vitamina B12, especialmente en monoterapia y en combinación con la metformina, las sulfonilu-
pacientes con neuropatía periférica o anemia macrocítica. El incre- reas y la insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
mento de la ingesta de calcio puede prevenir la malabsorción de la La rosiglitazona se absorbe rápidamente y es altamente unida a
B12 inducida por la metformina. las proteínas. Se metaboliza en el hígado a metabolitos mínima-
La acidosis láctica a veces puede ocurrir con la terapia con met- mente activos, predominantemente por el CYP2C8 y en menor
formina. Es más probable que ocurra en condiciones de hipoxia ti- medida por el CYP2C9. Se administra una o dos veces al día; 2-8
sular, cuando hay un aumento en la producción de ácido láctico y mg es la dosis total habitual. Está aprobado el uso de la rosiglitazo-
en la insuficiencia renal cuando disminuye el aclaramiento de la na en la diabetes tipo 2 como monoterapia, en terapia de doble
metformina. Casi todos los casos reportados han involucrado a pa- combinación con una biguanida o sulfonilurea, o en una combina-
cientes con factores de riesgo asociados que deberían haber contra- ción cuádruple con una biguanida, sulfonilurea e insulina.
indicado su uso (insuficiencia renal, hepática o cardiorrespiratoria; La combinación de la tiazolidinediona y la metformina tiene la
el alcoholismo). La insuficiencia renal aguda puede ocurrir con po- ventaja de no causar hipoglucemia.
ca frecuencia en ciertos pacientes que reciben agentes de radiocon- Estos fármacos también tienen algunos efectos adicionales
traste. aparte de la disminución de la glucosa. La pioglitazona reduce los
Por tanto, la terapia con metformina debe suspenderse tempo- triglicéridos y aumenta el colesterol de las lipoproteínas de alta
ralmente el día de la administración del radiocontraste y reiniciar- densidad (HDL, high-density lipoprotein) sin afectar el colesterol to-
se uno o dos días después de la confirmación de que la función re- tal y el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-
nal no se ha deteriorado. La función renal debe controlarse, al density lipoprotein).
menos una vez al año, en pacientes con tratamiento con la metfor- La rosiglitazona incrementa el colesterol total, el colesterol
mina, y se deben usar dosis más bajas en ancianos que pueden te- HDL y el colesterol LDL, pero no tiene un efecto significativo sobre

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    761

los triglicéridos. Se ha demostrado que estos fármacos mejoran las de la glucosa después de las comidas al retrasar la digestión y la ab-
características bioquímicas e histológicas de la enfermedad del hí- sorción del almidón y los disacáridos.
gado graso no alcohólico. Parecen tener un efecto positivo en la La acarbosa y el miglitol están disponibles en Estados Unidos.
función endotelial: la pioglitazona reduce la proliferación neointi- La voglibosa está disponible en Japón, Corea y la India. La acarbo-
mal después de la colocación del estent coronario, y se ha demos- sa y el miglitol son potentes inhibidores de la glucoamilasa, la ami-
trado que la rosiglitazona disminuye la microalbuminuria. lasa α y la sacarasa, pero tienen menos efecto sobre la isomaltasa y
Las preocupaciones sobre la seguridad y los efectos secundarios apenas sobre la trehalasa y la lactasa. La acarbosa tiene la masa mo-
problemáticos han reducido significativamente el uso de esta clase lecular y las características estructurales de un tetrasacárido y se
de medicamentos. Un metaanálisis de 42 ensayos clínicos aleato- absorbe muy poco. Por el contrario, el miglitol tiene similitud es-
rios con rosiglitazona sugirió que este fármaco aumentaba el ries- tructural con la glucosa y se absorbe.
go de angina de pecho o infarto del miocardio. Como resultado, se El tratamiento con la acarbosa se inicia a una dosis de 50 mg
suspendió su uso en Europa y se restringió severamente en Estados dos veces al día con un aumento gradual de 100 mg tres veces al
Unidos. Un posterior gran ensayo clínico prospectivo (el estudio día. Disminuye los niveles de glucosa posprandial en 30-50%. La te-
RECORD) no pudo confirmar el hallazgo del metaanálisis y, por rapia con miglitol se inicia con una dosis de 25 mg tres veces al día.
tanto, se han eliminado las restricciones en Estados Unidos. El fár- La dosis de mantenimiento habitual es de 50 mg tres veces al día, pe-
maco no está disponible en Europa. ro algunos pacientes pueden necesitar 100 mg tres veces al día. El
La retención de líquidos ocurre en aproximadamente 3-4% de medicamento no se metaboliza y se elimina por el riñón. No debe
los pacientes con tiazolidinedionas en monoterapia y ocurre con usarse en la insuficiencia renal.
mayor frecuencia (10-15%) en pacientes que reciben tratamiento Los efectos adversos prominentes de los inhibidores de la glu-
concomitante con insulina. Puede haber insuficiencia cardiaca, y cosidasa α incluyen flatulencia, diarrea y dolor abdominal y son el
los medicamentos están contraindicados en pacientes con estado resultado de la aparición de carbohidratos no digeridos en el co-
cardiaco de la clase III y IV de la Asociación del Corazón de Nueva lon, que luego se fermenta en ácidos grasos de cadena corta, libe-
York (véase capítulo 13). El edema macular es un efecto adverso ra- rando gas. Estos efectos adversos tienden a disminuir con el uso
ro que mejora cuando se suspende el medicamento. La pérdida de continuo debido a que la exposición crónica a los carbohidratos in-
densidad mineral ósea y el aumento de las fracturas atípicas de las duce la expresión de glucosidasa α en el yeyuno y el íleon, aumen-
extremidades en las mujeres se describen para ambos compuestos; tando la absorción distal de glucosa en el intestino delgado y mini-
se postula que esto se debe a la disminución de la formación de os- mizando el paso de carbohidratos al colon. Aunque no es un
teoblastos. Otros efectos adversos incluyen la anemia, que podría problema la monoterapia o la terapia de combinación con una bi-
deberse al efecto dilucional del incremento del volumen plasmáti- guanida, puede ocurrir hipoglucemia con el tratamiento concu-
co en lugar de una reducción de la masa de glóbulos rojos. Se pro- rrente con una sulfonilurea. La hipoglucemia debe tratarse con
duce un aumento de peso, especialmente cuando se usa en combi- glucosa (dextrosa) y no con sacarosa, cuyo desdoblamiento puede
nación con una sulfonilurea o insulina. Parte del aumento de peso estar bloqueado. Se ha observado un aumento de las aminotrans-
se debe a la retención de líquidos, pero también hay un aumento ferasas hepáticas en ensayos clínicos con la acarbosa, especialmen-
en la masa total de grasa. En ensayos preclínicos, se observaron tu- te con dosis superiores a 300 mg/d. Las anomalías se resuelven al
mores de vejiga en ratas macho con el uso de la pioglitazona. Los suspender el medicamento.
informes clínicos iniciales indicaron que esto también podría ser Estos medicamentos se recetan con poca frecuencia en Estados
cierto en humanos. Sin embargo, un estudio de cohorte observa- Unidos debido a sus efectos adversos gastrointestinales prominen-
cional de 10 años de pacientes que tomaban pioglitazona no logró tes y al beneficio relativamente modesto para reducir la glucosa.
encontrar una asociación con el cáncer de vejiga. Un gran análisis
agrupado de poblaciones múltiples (1.01 millones de personas de
5.9 millones de personas-año) tampoco logró encontrar una asocia-
FÁRMACOS QUE IMITAN EL EFECTO
ción entre la exposición acumulada de pioglitazona o rosiglitazona DE LA INCRETINA O PROLONGAN LA
y la incidencia de cáncer de vejiga. Otro estudio basado en la pobla- ACCIÓN DE LA INCRETINA
ción, generado por el seguimiento de 689 616 personas al año en-
contró que la pioglitazona, pero no la rosiglitazona, se asoció con Una carga de glucosa oral provoca una respuesta de insulina más
un mayor riesgo de cáncer de vejiga. alta, en comparación con una dosis equivalente de glucosa admi-
La troglitazona, el primer medicamento de esta clase, se retiró nistrada por vía intravenosa. Esto se debe a que la glucosa oral cau-
debido a casos de insuficiencia hepática fatal. Aunque no se ha in- sa la liberación de hormonas intestinales (“incretinas”), principal-
formado que la rosiglitazona y la pioglitazona causen daño hepáti- mente el GLP-1 y el péptido insulinotrópico dependiente de la
co, no se recomienda el uso de estos medicamentos en pacientes glucosa (GIP), que amplifican la secreción de insulina inducida por
con enfermedad hepática activa o la elevación de la alanina amino- la glucosa. Cuando se infunde GLP-1 en pacientes con diabetes ti-
transferasa (ALT, alanine aminotransferase) pretratamiento 2.5 veces po 2, estimula la liberación de insulina y disminuye los niveles de
mayor de lo normal. Las pruebas de función hepática deben reali- glucosa. El efecto del GLP-1 depende de la glucosa debido a que la
zarse antes del inicio del tratamiento y periódicamente a partir de liberación de insulina es más pronunciada cuando los niveles de
entonces. glucosa son elevados, pero menor cuando los niveles de glucosa
son normales. Por esta razón, el GLP-1 tiene un riesgo menor de hi-
FÁRMACOS QUE AFECTAN LA poglucemia que las sulfonilureas. Además de su efecto estimulador
de la insulina, el GLP-1 tiene una serie de otros efectos biológicos.
ABSORCIÓN DE GLUCOSA Suprime la secreción de glucagón, enlentece el vaciamiento gástri-
Los inhibidores de la glucosidasa α inhiben competitivamente las co y reduce la apoptosis de los islotes humanos en cultivo. En los
enzimas glucosidasa α intestinal y reducen el aumento posprandial animales, el GLP-1 inhibe la alimentación por un mecanismo del

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
762    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

sistema nervioso central. Los pacientes con diabetes tipo 2 que re- 0.6 mg y aumenta después de 1 semana a 1.2 mg al día. Si es nece-
ciben tratamiento con el GLP-1 tienen menos hambre. No está cla- sario, la dosis puede aumentarse a 1.8 mg al día. En ensayos clíni-
ro, si esto se relaciona principalmente con el retraso del vaciamien- cos, la liraglutida produce una reducción de la HbA1c de 0.8-1.5%;
to gástrico o si también hay un efecto en el sistema nervioso central. la pérdida de peso varía de ninguno a 3.2 kg. Los efectos adversos
El GLP-1 se degrada rápidamente por la dipeptidil peptidasa 4 más frecuentes son las náuseas (28%) y los vómitos (10%).
(DPP-4) y por otras enzimas como la endopeptidasa 24.11 y tam- La liraglutida en una dosis de 3 mg al día ha sido aprobada pa-
bién se elimina por el riñón. Por tanto, el péptido nativo no puede ra la pérdida de peso.
usarse terapéuticamente. Un enfoque para este problema ha sido La albiglutida es un dímero del GLP-1 humano fusionado a la
desarrollar análogos metabólicamente estables o derivados del albúmina humana. La semivida de la albiglutida es de aproximada-
GLP-1 que no están sujetos a la misma degradación enzimática o mente 5 días y se alcanza un estado estable después de 4-5 sema-
eliminación renal. Cuatro de tales agonistas del receptor del GLP-1, nas de administración una vez a la semana. La dosis habitual es de
la exenatida, la liraglutida, la albiglutida y la dulaglutida están dis- 30 mg semanales por inyección subcutánea. El medicamento se su-
ponibles para uso clínico. Otro enfoque ha sido desarrollar inhibi- ministra en un bolígrafo de autoinyección que contiene un polvo
dores de la DPP-4 y prolongar la acción del GLP-1 y del GIP libera- que se reconstituye justo antes de la administración. La pérdida de
dos endógenamente. Cuatro inhibidores orales de la DPP-4, la peso es mucho menos común que con la exenatida y la liraglutida.
sitagliptina, la saxagliptina, la linagliptina y la alogliptina, están Los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas y el eritema
disponibles en Estados Unidos. Un inhibidor adicional, la vilda- en el lugar de la inyección.
gliptina, está disponible en Europa. La dulaglutida consiste en dos moléculas análogas de GLP-1
unidas covalentemente a un fragmento Fc de la IgG4 humana. La
AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PÉPTIDO molécula GLP-1 tiene sustituciones de aminoácidos que resisten
SIMILAR AL GLUCAGÓN TIPO 1 (GLP-1) la acción de la DPP-4. La semivida de la dulaglutida es de aproxi-
madamente 5 días. La dosis habitual es 0.75 mg semanales por in-
La exenatida, un derivado del péptido exendina-4 presente en el yección subcutánea. La dosis máxima recomendada es 1.5 mg por
veneno del monstruo de Gila, tiene 53% de homología con el GLP-1 semana. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas,
nativo y una sustitución de la glicina para reducir la degradación diarrea y vómitos.
por la DPP-4. La exenatida está aprobada como terapia comple- Todos los agonistas del receptor del GLP-1 pueden aumentar el
mentaria inyectable en personas con diabetes tipo 2 tratadas con riesgo de pancreatitis. Se debe aconsejar a los pacientes con estos
metformina o metformina más sulfonilureas que aún tienen un medicamentos que busquen atención médica inmediata, si experi-
control glucémico subóptimo. mentan dolor abdominal intenso persistente e inexplicable. Se han
La exenatida se dispensa en forma de bolígrafos de dosis fija (5 informado casos de insuficiencia renal y lesión renal aguda en pa-
mcg y 10 mcg). Se inyecta por vía subcutánea dentro de los 60 mi- cientes que toman la exenatida. Algunos de estos pacientes tenían
nutos antes del desayuno y la comida. Alcanza una concentración enfermedad renal preexistente u otros factores de riesgo de lesión
máxima en aproximadamente 2 horas con una duración de acción renal. Varios de ellos informaron tener náuseas, vómitos y diarrea,
de hasta 10 horas. La terapia se inicia a 5 mcg dos veces al día du- y es posible que el agotamiento del volumen contribuyera al desa-
rante el primer mes y si se tolera puede aumentarse a 10 mcg dos rrollo de una lesión renal. Tanto la exenatida como la liraglutida es-
veces al día. La exenatida LAR (long acting release [acción prolonga- timulan los tumores tiroideos de células C (parafoliculares) en los
da]) es una preparación de una vez a la semana que se dispensa en roedores. Las células C tiroideas humanas expresan muy pocos re-
forma de polvo (2 mg). Se suspende en el diluyente proporcionado ceptores del GLP-1, y la relevancia para la terapia humana no está
justo antes de la inyección. Cuando se agrega exenatida a la terapia clara. Los medicamentos, sin embargo, no deben usarse en perso-
preexistente con sulfonilurea, puede ser necesario disminuir la do- nas con historial médico o antecedentes familiares de cáncer me-
sis del hipoglucémico oral para evitar la hipoglucemia. El principal dular de tiroides o síndrome tipo 2 de neoplasia endocrina múlti-
efecto adverso es la náusea (alrededor de 44% de los usuarios), que ple (MEN, multiple endocrine neoplasia).
depende de la dosis y disminuye con el tiempo. La monoterapia
con exenatida y la terapia de combinación da como resultado re- INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL
ducciones de la HbA1c de 0.2-1.2%. Se produce una pérdida de peso PEPTIDASA 4 (DPP-4)
en el rango de 2-3 kg y contribuye a la mejoría del control de la glu-
cosa. En estudios comparativos, LAR reduce el nivel de la HbA1c La sitagliptina se administra por vía oral, 100 mg una vez al día, tie-
un poco más que la preparación dos veces al día. La exenatida se ne una biodisponibilidad oral de más de 85%, alcanza concentra-
somete a filtración glomerular, y el medicamento no está aprobado ciones máximas dentro de 1-4 horas y tiene una semivida de apro-
para su uso en pacientes con una tasa de filtración glomerular esti- ximadamente 12 horas. Se excreta principalmente con la orina, en
mada (GFR) de menos de 30 mL/min. parte por la secreción tubular activa del fármaco. El metabolismo
La alta concentración de anticuerpos contra la exenatida se de- hepático está limitado y mediado en gran medida por la isoforma
sarrolla en aproximadamente 6% de los pacientes, y en la mitad de del citocromo CYP3A4 y, en menor grado, por el CYP2C8. Los me-
estos pacientes se ha observado una atenuación de la respuesta tabolitos tienen una actividad insignificante. La dosis debe reducir-
glucémica. se en pacientes con insuficiencia renal (50 mg si el FG estimado es
La liraglutida es un ácido graso acilado soluble análogo del 30-50 mL/min y 25 mg si <30 mL/min). La sitagliptina se ha estu-
GLP-1. La semivida es de aproximadamente 12 horas, lo que per- diado como monoterapia y en combinación con la metformina, las
mite la dosificación una vez al día. Está aprobado en pacientes con sulfonilureas y las tiazolidinedionas. La terapia con sitagliptina ha
diabetes tipo 2 que logran un control inadecuado con la dieta y el resultado en reducciones de la HbA1c de 0.5-1.0%.
ejercicio, y están recibiendo tratamiento simultáneo con metformi- Los efectos adversos comunes incluyen nasofaringitis, infeccio-
na, sulfonilureas o tiazolidinedionas. El tratamiento se inicia con nes respiratorias altas y dolores de cabeza. La hipoglucemia puede

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    763

ocurrir cuando el medicamento se combina con secretagogos de dolor de cabeza. En raras ocasiones puede causar hepatitis y las
insulina o insulina. Ha habido informes posteriores a la comercia- pruebas de función hepática deben realizarse trimestralmente en
lización, de pancreatitis aguda (mortal y no fatal) y reacciones alér- el primer año de uso y periódicamente a partir de entonces.
gicas e hipersensibilidad graves. La sitagliptina debe suspenderse En estudios con animales, las altas dosis de inhibidores de DPP-
inmediatamente si se producen pancreatitis o reacciones de alergia 4 y los agonistas de la GLP-1 causan la expansión de las glándulas
e hipersensibilidad. ductal pancreática y la producción de lesiones pancreáticas intrae-
La saxagliptina se administra por vía oral de 2.5-5 mg al día. El piteliales premalignas (PanIN, premalignant pancreatic intraepithe-
fármaco alcanza concentraciones máximas dentro de las 2 horas (4 lial) que tienen el potencial de progresar a adenocarcinoma pan-
horas para su metabolito activo). Se une mínimamente a las proteí- creático. La relevancia para la terapia humana no está clara, y
nas y sufre metabolismo hepático por el CYP3A4/5. El principal actualmente no hay evidencia de que estos medicamentos causen
metabolito es activo, y la excreción se realiza por la vía renal y por cáncer de páncreas en los humanos.
la hepática. La semivida plasmática terminal es de 2.5 horas para la
saxagliptina y de 3.1 horas para su metabolito activo. Se recomien- INHIBIDORES DEL
da el ajuste de la dosis para las personas con insuficiencia renal y el
uso concurrente de inhibidores potentes del CYP3A4/5, como los COTRANSPORTADOR 2 SODIO-
antivirales, los antimicóticos y ciertos agentes antibacterianos. Está GLUCOSA (SGLT2)
aprobado como monoterapia y en combinación con las biguanidas,
las sulfonilureas y las tiazolidinedionas. Durante los ensayos clíni- La glucosa se filtra libremente por los glomérulos renales y se reab-
cos, la monoterapia y la terapia combinada con la saxagliptina re- sorbe en los túbulos proximales por acción de los transportado-
sultó en una reducción de HbA1c de 0.4-0.9%. res de sodio-glucosa (SGLT). El transportador 2 de sodio-glucosa
Los efectos adversos incluyen una mayor tasa de infecciones (el (SGLT2) representa 90% de la reabsorción de glucosa y su inhibi-
tracto respiratorio superior y el tracto urinario), dolores de cabeza ción causa glucosuria y reduce los niveles de glucosa en los pacien-
y reacciones de hipersensibilidad (urticaria, edema facial). La dosis tes con diabetes tipo 2. Los inhibidores del SGLT2 disminuyen los
de un secretagogo de insulina administrado concurrentemente o la niveles de glucosa a través de cambios en el umbral renal y no me-
insulina puede necesitar reducción para prevenir la hipoglucemia. diante la acción de la insulina. Los inhibidores del SGLT2, la cana-
La saxagliptina puede incrementar el riesgo de insuficiencia car- gliflozina, la dapaglifozina y la empagliflozina, todos medicamen-
diaca. En un estudio posterior a la comercialización de 16 492 pa- tos orales, están aprobados para el uso clínico.
cientes con diabetes tipo 2, hubo 289 casos de insuficiencia cardia- La canagliflozina reduce el umbral de glucosuria desde un um-
ca en el grupo de la saxagliptina (3.5%) y 228 casos en el grupo bral de glucosa en plasma de aproximadamente 180 mg/dL a 70-90
placebo (2.8%) —una razón de riesgo de 1.27—. Los pacientes en ma- mg/dL. Se ha demostrado que reduce la HbA1c en 0.6-1% cuando
yor riesgo de fracaso fueron aquellos que tenían antecedentes de se usa solo o en combinación con otros agentes orales o insulina.
insuficiencia cardiaca, o que tenían niveles elevados de N-terminal También da como resultado una pérdida de peso moderada de 2-5
del péptido natriurético cerebral de prohormona (NT-pBNP, pro- kg. La dosis habitual es 100 mg diarios. El aumento de la dosis a
hormone brain natriuretic peptide) o que tenían insuficiencia renal. 300 mg diarios en pacientes con función renal normal puede dis-
La linagliptina reduce la HbA1c en 0.4-0.6% cuando se agrega a minuir la HbA1c en 0.5% adicional.
la metformina, la sulfonilurea o la pioglitazona. La dosis es de 5 La dapaglifozina reduce la HbA1c en 0.5-0.8% cuando se usa
mg al día por vía oral y, dado que se excreta principalmente a tra- solo o en combinación con otros agentes orales o insulina. Tam-
vés de la bilis, no se necesita un ajuste de la dosis en la insuficien- bién da como resultado una pérdida de peso moderada de aproxi-
cia renal. madamente 2-4 kg. La dosis habitual es 10 mg al día, pero se reco-
Las reacciones adversas incluyen la nasofaringitis y las reaccio- mienda inicialmente 5 mg al día en pacientes con insuficiencia
nes de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, exfoliación cutá- hepática.
nea localizada, hiperreactividad bronquial). El riesgo de pancreati- La empagliflozina reduce la HbA1c en 0.5-0.7% cuando se usa
tis puede aumentar. solo o en combinación con otros agentes orales o insulina. También
La alogliptina disminuye la HbA1c en aproximadamente 0.5- da como resultado una pérdida de peso moderada de 2-3 kg. La do-
0.6%, cuando se agrega a la metformina, la sulfonilurea o la piogli- sis habitual es 10 mg diarios, pero se pueden usar 25 mg/d. En un
tazona. La dosis habitual es de 25 mg diaria por vía oral. La dosis estudio multinacional posterior a la comercialización de 7 020 pa-
de 12.5 mg se usa en pacientes con aclaramiento de la creatinina cientes tipo 2 con enfermedad cardiovascular conocida, la adición
calculado de 30 a 60 mL/min; la dosis es 6.25 mg para el aclara- de empagliflozina se asoció con un resultado primario compuesto
miento <30 mL/min. En los ensayos clínicos, la pancreatitis ocurrió más bajo de muerte por causas cardiovasculares, de infarto del
en 11 de 5 902 pacientes con la alogliptina (0.2%) y en cinco de 5 183 miocardio no mortal o enfermedad cerebrovascular no mortal (ra-
pacientes que recibieron todos los comparadores (<0.1%). Ha habi- zón de riesgo, 0.86; p = 0.04). Los mecanismos con respecto a este
do informes de reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia, angioe- beneficio siguen sin estar claros. La pérdida de peso, la presión ar-
dema, síndrome de Stevens-Johnson). Se han reportado casos de terial más baja y la diuresis pueden haber desempeñado una fun-
insuficiencia hepática, pero no está claro si la causa fue la aloglipti- ción, debido a que hubo menos muertes por insuficiencia cardiaca
na. La medicación, sin embargo, debe suspenderse en caso de in- en el grupo tratado, mientras que las tasas de infarto de miocardio
suficiencia hepática. no se alteraron.
La vildagliptina (no disponible en Estados Unidos) reduce los Como era de esperar, la eficacia de los inhibidores del SGLT2 se
niveles de HbA1c en 0.5-1%, cuando se agrega al régimen terapéu- reduce en la enfermedad renal crónica. La canagliflozina y la empa-
tico de pacientes con diabetes tipo 2. La dosis es 50 mg por vía oral gliflozina están contraindicadas en pacientes con tasa de filtración
una o dos veces al día. Las reacciones adversas incluyen infeccio- glomerular estimada inferior a 45 mL/min por 1.73 m2. La dapagli-
nes de las vías respiratorias superiores, la asofaringitis, mareos y fozina no se recomienda en pacientes con una tasa de filtración glo-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
764    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

merular estimada de menos de 60 mL/min por 1.73 m2. Los princi- La pramlintida se inyecta inmediatamente antes de comer; las
pales efectos adversos son una mayor incidencia de infecciones dosis varían, de 15 a 60 mcg por vía subcutánea para los pacientes
genitales y del tracto urinario que afectan aproximadamente al 8-9% tipo 1 y de 60 a 120 mcg para pacientes tipo 2. La terapia con este
de los pacientes. La diuresis osmótica también puede causar con- agente debe iniciarse con la dosis más baja y ajustarse hacia arriba.
tracción del volumen intravascular e hipotensión. La canagliflozina Debido al riesgo de hipoglucemia, las dosis concurrentes de insuli-
y la empagliflozina causaron un aumento modesto en los niveles na rápida o de acción rápida a la hora de la comida deben reducir-
del colesterol LDL (4-8%). En ensayos clínicos, los pacientes que to- se en 50% o más. La pramlintida siempre debe inyectarse sola con
maron dapaglifozina tuvieron tasas más altas de cáncer de mama una jeringa separada; no se puede mezclar con la insulina. Los
(nueve casos versus ninguno en los grupos comparadores) y cán- principales efectos adversos de la pramlintida son la hipoglucemia
cer de vejiga (nueve casos versus uno en el grupo placebo). Estas ta- y los síntomas gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos y
sas de cáncer superaron las tasas esperadas en una población de dia- anorexia. Dado que el medicamento enlentece el vaciamiento gás-
betes de referencia de la misma edad. Se ha informado que la trico, la recuperación de la hipoglucemia puede ser problemática
canagliflozina causa una disminución en la densidad mineral ósea debido a la demora en la absorción de los carbohidratos de acción
en la columna lumbar y la cadera. En un análisis agrupado de 8 en- rápida.
sayos clínicos (duración media de 68 semanas), se observó un au- Los pacientes seleccionados con diabetes tipo 1 que tienen pro-
mento de las fracturas de alrededor de 30% en los pacientes con ca- blemas con la hiperglucemia pospandrial pueden usar la pramlin-
nagliflozina. Es probable que el efecto en los huesos sea un efecto tida de manera efectiva para controlar el aumento de la glucosa, es-
de clase y no esté restringido a la canagliflozina. Se observó un au- pecialmente en el contexto de una comida rica en carbohidratos. El
mento modesto en las fracturas de las extremidades superiores con medicamento no es muy útil en los pacientes tipo 2 que pueden
la terapia con canagliflozina. No se conoce si esto se debe a un efec- usar los agonistas del receptor GLP-1.
to sobre la fortaleza ósea o si está relacionado con las caídas por la El clorhidrato de colesevelam, un medicamento secuestrador
hipotensión. El análisis intermedio del ensayo clínico del Estudio de del ácido biliar y reductor del colesterol, está aprobado como un
la Evaluación Cardiovascular de la Canagliflozina reportó que apro- tratamiento antihiperglucémico para personas con diabetes tipo 2
ximadamente se duplicó el riesgo de amputaciones de piernas y que toman otros medicamentos o que no han logrado un control
pies en el grupo de prueba asignado a la canagliflozina; en 2017, la adecuado con dieta y ejercicio. Se desconoce el mecanismo exacto
FDA emitió una comunicación de seguridad de medicamentos con de acción, pero se supone que implica una interrupción de la circu-
respecto a esta asociación. Se han reportado casos de cetoacidosis lación enterohepática y una disminución en la activación del recep-
diabética con el uso fuera de etiqueta de los inhibidores del SGLT2 tor X farnesoide (FXR, farnesoid X receptor). El FXR es un receptor
en pacientes con diabetes tipo 1. A los pacientes tipo 1 se les ense- nuclear con múltiples efectos sobre el colesterol, la glucosa y el me-
ña a administrar menos insulina si sus niveles de glucosa no son tabolismo de los ácidos biliares. Los ácidos biliares son ligandos na-
elevados. Debido a que los pacientes tipo 1 con un inhibidor del turales del FXR. Además, el medicamento puede perjudicar la absor-
SGLT2 pueden tener niveles de glucosa normales, pueden retener ción de la glucosa. En ensayos clínicos, disminuyó la concentración
o reducir sus dosis de insulina a tal grado que inducen cetoacidosis. de HbA1c 0.3-0.5%. Los efectos adversos incluyen molestias gas-
Por tanto, los inhibidores del SGLT2 no deben usarse en pacientes trointestinales (constipación, indigestión, flatulencia). También
con diabetes tipo 1 y en aquellos pacientes con diabetes tipo 2 pero puede exacerbar la hipertrigliceridemia que comúnmente ocurre
que son muy deficientes en insulina y propensos a la cetosis. en personas con diabetes tipo 2.
La bromocriptina, el agonista de la dopamina, en estudios alea-
OTROS FÁRMACOS torios controlados con placebo redujo la HbA1c en 0-0.2% en com-
paración con el valor basal y 0.4-0.5% comparado con el placebo. El
HIPOGLUCEMIANTES mecanismo por el cual disminuye los niveles de glucosa no se co-
La pramlintida es un análogo del polipéptido amiloide de los islo- noce. Los principales eventos adversos son náuseas, fatiga, ma-
tes (IAPP, amilina). El IAPP es un péptido de 37 aminoácidos pre- reos, vómitos y dolor de cabeza.
sente en los gránulos secretores de insulina y secretado con la insu- EL colesevelam y la bromocriptina tienen una eficacia muy mo-
lina. Tiene aproximadamente 46% de homología con el péptido desta en la reducción de los niveles de glucosa, y su uso para este
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-rela- propósito es cuestionable.
ted peptide, véase capítulo 17) y actúa fisiológicamente como una re-
troalimentación negativa en la secreción de insulina. En dosis far- ◼ MANEJO DEL PACIENTE
macológicas, el IAPP reduce la secreción de glucagón, enlentece el
vaciado gástrico por un mecanismo mediado por el vago, y dismi- CON DIABETES
nuye el apetito por acción central. La pramlintida es un análogo del
IAPP con sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29. Es-
Dieta
tas modificaciones hacen que la pramlintida sea soluble, no autoa- Una dieta equilibrada y nutritiva sigue siendo un elemento funda-
cumulable y adecuada para uso farmacológico. La pramlintida está mental del tratamiento para la diabetes. Se recomienda que las
aprobada para su uso en pacientes tipos 1 y 2 tratados con insulina proporciones de los macronutrientes (carbohidratos, proteínas y
que no pueden alcanzar sus niveles blanco de glucemia pospran- grasas) se individualicen según los patrones de alimentación, las
dial. Se absorbe rápidamente después de la administración sub- preferencias y los objetivos del paciente. En general, la mayoría de
cutánea; los niveles máximos se alcanzan en 20 minutos, y la duración los pacientes con diabetes consumen aproximadamente 45% de sus
de la acción no es más de 150 minutos. Se metaboliza y excreta por calorías en forma de hidratos de carbono; 25-35% de grasas; y 10-
el riñón, pero incluso con un bajo aclaramiento de creatinina no 35% de proteínas. La limitación del consumo de carbohidratos y la
hay cambios significativos en la biodisponibilidad. No ha sido eva- sustitución de algunas de las calorías con grasas monoinsaturadas,
luado en pacientes en diálisis. como el aceite de oliva, el aceite de colza (canola) o los aceites de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    765

nueces y aguacates, pueden reducir los triglicéridos y aumentar el paciente y los miembros de la familia también deben estar informa-
colesterol HDL. Se ha demostrado que un patrón de alimentación dos sobre los signos y síntomas de la hipoglucemia.
de estilo mediterráneo (una dieta suplementada con nueces, al-
mendras, avellanas y aceite de oliva) mejora el control glucémico y Blanco glucémico
reduce las variables combinadas para eventos cardiovasculares y Los criterios de la Asociación Americana de la Diabetes para un
enfermedad cerebrovascular. La restricción calórica y la pérdida de control aceptable incluyen HbA1c de menos de 7% (53 mmol/mol)
peso es un objetivo importante para el paciente obeso con diabetes y niveles de glucosa antes de la comida de 90-130 mg/dL (5-7.2
tipo 2. mmol/L) y menos de 180 mg/dL (10 mmol/L) una hora y 150 mg/
dL (8.3 mmol/L) dos horas después de las comidas. Si bien el obje-
Educación tivo de HbA1c es apropiado para individuos tratados con interven-
La educación del paciente y su familia es un componente primor- ciones del estilo de vida y terapia euglucémica, puede ser necesario
dial de la atención. El paciente debe ser informado sobre el tipo de modificarla para individuos tratados con insulina o secretagogos
diabetes que tiene y las razones para controlar los niveles de gluco- de insulina debido a su mayor riesgo de hipoglucemia. El control de
sa (véase cuadro: “Beneficios del control estricto de la glucemia en la glucosa en sangre menos estricto también es apropiado para ni-
la diabetes”). Se debe enfatizar en la automonitorización de los ni- ños así como para pacientes con antecedentes de hipoglucemia
veles de glucosa, especialmente si el paciente recibe insulina o se- grave, esperanza de vida limitada y enfermedad microvascular y
cretagogos orales que pueden causar hipoglucemia. El paciente macrovascular significativa. Para el paciente débil y de edad avan-
con tratamiento con insulina debe comprender el perfil de acción zada, puede ser adecuada una HbA1c superior a 8%.
de las insulinas. Debe saber cómo determinar si la dosis de insuli-
na basal es correcta y cómo ajustar la dosis de insulina de acción rá- Tratamiento
pida para el contenido de carbohidratos de las comidas. Se deben El tratamiento debe ser individualizado en función del tipo de dia-
analizar los ajustes de insulina para el ejercicio y las infecciones. El betes y las necesidades específicas de cada paciente.

Beneficios del control estricto de la glucemia en la diabetes

Un estudio prospectivo aleatorio a largo plazo que incluyó 1 441 estricto de la presión arterial como una variable, con un inhibidor
pacientes tipo 1 en 29 centros médicos informó en 1993 que la de la enzima convertidora de la angiotensina, un bloqueador be-
“casi normalización” de la glucosa en sangre provocó un retraso ta o, en algunos casos, un bloqueador de los canales de calcio
en el inicio y un retraso importante de la progresión de las compli- disponible para este fin.
caciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes durante el Se demostró que el estricto control de la diabetes, con una re-
seguimiento por periodos de hasta 10 años (Grupo de Estudio de ducción de la HbA1c de 9.1 a 7%, reduce el riesgo de complicacio-
las Complicaciones y Control de la Diabetes [DCCT, Diabetes Con- nes microvasculares en general, se comparó con el logrado con
trol and Complications Trial], 1993). En el grupo tratado intensa- la terapia convencional (principalmente la dieta sola, que dismi-
mente, se logró una hemoglobina glucosilada media (HbA1c) de nuyó la HbA1c a 7.9%). Las complicaciones cardiovasculares no se
7.2% (normal <6%) y una glucosa media en sangre de 155 mg/dL, observaron para ninguna terapia en particular; el tratamiento con
mientras que, en el grupo tratado convencionalmente, la HbA1c la metformina sólo redujo el riesgo de enfermedad macrovascu-
promedió 8.9% con glucosa promedio en sangre de 225 mg/dL. lar (infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular). El análisis
Durante el periodo de estudio, que fue un promedio de 7 años, se epidemiológico del estudio sugirió que cada 1% de disminución
observó una reducción de aproximadamente 60% en el riesgo de en HbA1c logra una reducción de riesgo estimada de 37% para
retinopatía diabética, nefropatía y neuropatía en el grupo control complicaciones microvasculares, 21% para cualquier aconteci-
ajustado en comparación con el grupo control estándar. miento clínico vinculado con la diabetes y muerte relacionada
Además, el estudio DCCT introdujo el concepto de memoria con la diabetes, y 14% para el infarto de miocardio.
glucémica, que comprende los beneficios a largo plazo de cual- El control estricto de la hipertensión también tuvo un efecto
quier periodo significativo de control glucémico. Durante un periodo sorprendentemente significativo sobre la enfermedad microvas-
de seguimiento de 6 años, tanto los grupos tratados de forma in- cular (así como en las secuelas más convencionales relacionadas
tensiva como convencionalmente tenían niveles similares de con- con la hipertensión) en estos pacientes diabéticos. El análisis epi-
trol glucémico, y ambos tenían progresión del grosor íntima-media demiológico de los resultados sugirió que cada disminución de
carotídeo. Sin embargo, el grupo tratado intensamente tuvo una 10 mm Hg en la presión sistólica, lograba una reducción del ries-
progresión significativamente menor del grosor de la íntima. go estimada de 13% para complicaciones microvasculares diabé-
El Estudio Prospectivo de la Diabetes en el Reino Unido ticas, 12% para cualquier complicación relacionada con la diabe-
(UKPDS) fue un estudio prospectivo aleatorio muy amplio llevado tes, 15% para la muerte relacionada con la diabetes y 11% para el
a cabo para estudiar los efectos del control glucémico intensivo infarto de miocardio.
con varios tipos de terapias y los efectos del control de la presión El seguimiento posterior al estudio mostró que, 5 años des-
arterial en los pacientes con diabetes tipo 2. Se estudió un total pués del cierre del UKPDS, se mantuvieron los beneficios del tra-
de 3 867 pacientes diabéticos tipo 2, recién diagnosticados, du- tamiento intensivo en los diabéticos como criterio de valoración,
rante 10 años. Una fracción significativa de éstos tenía sobrepe- y la reducción del riesgo para el infarto de miocardio se volvió
so e hipertensión. Los pacientes recibieron tratamiento dietético significativa. Los beneficios de la terapia con la metformina se
solo o terapia intensiva con la insulina, la clorpropamida, la glibu- mantuvieron.
rida o la glipizida. La metformina fue una opción para pacientes Estos estudios muestran que el control estricto de la glucemia
con respuesta inadecuada a otras terapias. Se agregó el control beneficia tanto a los pacientes tipo 1 como a los tipo 2.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
766    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 41-8 Ejemplos de los regímenes intensivos de insulina con el uso de los análogos de la insulina de acción
rápida (la insulina lispro, la aspartato o la glulisina) y la NPH, o la insulina detemir, la glargina o la
degludec en un hombre de 70 kg con diabetes tipo 1.1-3

Antes del desayuno Antes del almuerzo Antes de la comida Hora de dormir
Análogo de la insulina de acción rápida 5U 4U 6U –
Insulina NPH 3U 3U 2U 8-9 U
o
Análogo de la insulina de acción rápida 5U 4U 6U –
Insulina glargina o degludec – – – 15-16 U
Insulina detemir 6-7 U – – 8-9 U
1
Se supone que el paciente consume aproximadamente 75 g de carbohidratos en el desayuno, 60 g en el almuerzo y 90 g en la comida.
2
La dosis de los análogos de la insulina de acción rápida puede elevarse en 1 o 2 U, si se ingieren carbohidratos adicionales (15-30 g), o si la glucosa en sangre
antes de la comida es >170 mg/dL. Los análogos de la insulina de acción rápida se pueden mezclar con la insulina NPH en la misma jeringa.
3
La insulina glargina o la insulina detemir se debe administrar con una inyección por separado.

A. Diabetes tipo 1 son medicamentos aprobados para usar en combinación con la die-
ta y el ejercicio para perder peso. La cirugía bariátrica (Roux-en-Y,
Para la mayoría de los pacientes tipo 1 se requieren al menos tres o banda gástrica, manga gástrica, derivación biliopancreática/cam-
cuatro inyecciones de insulina al día para un control seguro y efec- bio duodenal) generalmente resultan en una pérdida significativa
tivo de los niveles de glucosa. Una combinación de los análogos de de peso y pueden resultar en la remisión de la diabetes.
insulina de acción rápida y los análogos de insulina de acción pro- Los pacientes no obesos con diabetes tipo 2 frecuentemente tie-
longada permiten un reemplazo más fisiológico de la insulina. En nen aumento de la adiposidad visceral, el llamado paciente con pe-
general, para un adulto con diabetes tipo 1, el requerimiento total so normal metabólicamente obeso. Hay menos énfasis en la pérdi-
de insulina diaria en unidades es igual al peso en libras dividido en- da de peso en tales pacientes, pero el ejercicio es importante.
tre cuatro, o 0.55 veces el peso de la persona en kilogramos. Apro- Se pueden requerir múltiples medicamentos para lograr el con-
ximadamente, 40% de la dosis diaria total de insulina cubre los re- trol glucémico (figura 41-6) en pacientes con diabetes tipo 2. A me-
querimientos basales o previos de insulina, y el resto cubre los nos que haya una contraindicación, el tratamiento médico debe
requerimientos en las comidas y meriendas, y las correcciones de iniciarse con intervenciones intensivas en el estilo de vida (la dieta
azúcar alta en la sangre. Éste es un cálculo aproximado y debe ser
individualizado. Los ejemplos de requerimiento reducido de insu-
lina incluyen personas recién diagnosticadas y aquellas con pro-
ducción de insulina endógena en curso, diabetes de larga duración Pérdida de peso + ejercicio + metformina
con sensibilidad a la insulina, insuficiencia renal significativa u
otras deficiencias endocrinas. Los aumentos en los requerimientos *
de insulina suelen ocurrir generalmente con la obesidad, durante
Metformina + otro agente
la adolescencia y en los últimos trimestres del embarazo. En el cua-
dro 41-8 se ilustran los regímenes de los análogos de la insulina de *
acción rápida y de los análogos basales que podrían ser apropiados
para una persona de 70 kg con diabetes tipo 1. Si el paciente usa Metformina + otros dos agentes
una bomba de insulina, es posible que requiera una tasa de infu-
sión basal de aproximadamente 0.6 unidades por hora durante las *
24 horas, excepto desde las 4:00 a.m. a las 8:00 a.m., cuando es
apropiado 0.7 unidades por hora (fenómeno del amanecer). Las Metformina + régimen de insulina más
proporciones pueden ser una unidad para 12 gramos de carbohi- complejo ± otro agente no insulínico
dratos, más una unidad para 50 mg/dL (2.8 mmol/L) de glucosa en
sangre por encima de un valor objetivo de 120 mg/dL (6.7 mmol/L). * Se toma este paso si es necesario para alcanzar el objetivo
de la HbA1c individualizado después de ~3 meses.
B. Diabetes tipo 2
La normalización de los niveles de la glucosa puede ocurrir con la FIGURA 41-6 Algoritmo sugerido para el tratamiento de la
pérdida de peso y la mejoría de la sensibilidad a la insulina en el diabetes tipo 2. Las siete clases principales de agentes son la
paciente obeso con diabetes tipo 2. Para que un programa de re- metformina, las sulfonilureas (incluye nateglinida, repaglinida), la
ducción de peso sea exitoso, es necesaria una combinación de res- pioglitazona, los agonistas del receptor GLP-1, los inhibidores de
tricción calórica e incremento del ejercicio. La comprensión de las la DPP-4, los inhibidores del SGLT2, las insulinas. (Los inhibidores
consecuencias a largo plazo de la diabetes mal controlada puede de la α-glucosidasa, el colesevelam, la pramlintida y la
motivar a algunos pacientes a perder peso. Para pacientes seleccio- bromocriptina no se incluyen debido a la eficacia limitada y
nados, se deben considerar opciones médicas o quirúrgicas. El or- reacciones adversas significativas). (Datos del panel de consenso de
listat, la fentermina/topiramato, la lorcaserina, la naltrexona más el American Diabetes Association/European Association for the Study of
bupropión de liberación prolongada y la liraglutida en dosis altas, Diabetes, as described in Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35:1364.)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    767

y el ejercicio), la educación para el autocontrol de la diabetes y la cia autonómicas de hipoglucemia son menos comunes o incluso es-
metformina. Si se produce una falla clínica con la monoterapia con tán ausentes. Esta peligrosa condición adquirida se denomina des-
metformina, se agrega un segundo agente. Las opciones incluyen conocimiento hipoglucémico. Cuando los pacientes carecen de los
las sulfonilureas, la repaglinida o la nateglinida, la pioglitazona, los signos de advertencia tempranos de bajo nivel de glucosa en san-
agonistas del receptor GLP-1, los inhibidores de la DPP-4, los inhi- gre, es posible que no tomen medidas correctivas a tiempo. En pa-
bidores del SGLT2 y la insulina. En la elección del segundo agente cientes con hipoglucemia persistente no tratada, pueden aparecer
se debe considerar la eficacia del agente, el riesgo de hipoglucemia, manifestaciones de exceso de insulina —confusión, debilidad, com-
el efecto sobre el peso, los efectos adversos y el costo. En pacientes portamiento extraño, coma, convulsiones— en cuyo caso es posible
que experimentan hiperglucemia después de una comida rica en que no puedan obtener o ingerir alimentos que contengan glucosa.
carbohidratos (como la cena), un secretagogo de acción corta antes El conocimiento hipoglucémico se puede restablecer mediante la
de esa comida puede ser suficiente para controlar los niveles de prevención de episodios frecuentes de hipoglucemia. Todos los
glucosa. Los pacientes con resistencia severa a la insulina pueden diabéticos deben llevar un brazalete, un collar o una tarjeta de
ser candidatos para la pioglitazona. Los pacientes que están muy identificación en la billetera o el bolso, también cada persona que
preocupados por el aumento de peso pueden beneficiarse con pro- está recibiendo terapia con medicamentos hipoglucemiantes debe
bar un agonista del receptor GLP-1, un inhibidor de la DPP-4 o un llevar alguna forma de glucosa de absorción rápida.
inhibidor del SGLT2, aunque la pérdida de peso promedio con es- Todas las manifestaciones de la hipoglucemia se alivian con la ad-
tos medicamentos no es buena. Si dos agentes son inadecuados se ministración de glucosa. Para acelerar la absorción, se debe adminis-
agrega un tercer agente, aunque los datos con respecto a la eficacia trar sólo azúcar o glucosa, preferiblemente en forma líquida. Para
de dicha terapia combinada son limitados. tratar la hipoglucemia leve en un paciente consciente y capaz de tra-
Cuando la combinación de los agentes orales y los agonistas del gar, se pueden administrar tabletas de dextrosa, gel de glucosa o
receptor GLP-1 inyectables no logra controlar adecuadamente los cualquier bebida o alimento que contenga azúcar. Si la hipoglucemia
niveles de la glucosa, se debe instaurar la terapia con insulina. Va- es más severa, produce inconsciencia o estupor, el tratamiento de
rios regímenes de insulina pueden ser efectivos. El simple hecho de elección es 1 mg de glucagón inyectado por vía subcutánea o intra-
agregar insulina de acción intermedia o prolongada por la noche al muscular. Esto puede restablecer la conciencia en 15 minutos para
régimen oral, puede mejorar los niveles de la glucosa en ayunas y el permitir la ingestión de azúcar. Se deben llamar a los servicios médi-
control adecuado durante el día. Si los niveles diurnos de la gluco- cos de emergencia en caso de pérdida del conocimiento. El personal
sa son problemáticos, las insulinas premezcladas antes del desayu- de emergencia puede restablecer la conciencia administrando 20-50
no y la cena pueden ayudar. Si tal régimen no logra un control ade- mL de solución de glucosa al 50% mediante un bolo intravenoso, du-
cuado o conduce a tasas inaceptables de hipoglucemia, se puede rante un periodo de 2-3 minutos.
instaurar un régimen más intensivo de insulina en bolo basal (insu-
lina basal de acción prolongada) combinado con un análogo de ac- B. Coma diabético
ción rápida antes de las comidas. Se ha demostrado que la metfor- 1. Cetoacidosis diabética: La cetoacidosis diabética (DKA,
mina es efectiva, cuando se combina con la terapia de insulina, y diabetic ketoacidosis) es una emergencia médica potencialmente
debe continuarse. La pioglitazona se puede usar con la insulina, pe- mortal causada por un reemplazo inadecuado o ausente de insu-
ro esta combinación se asocia con más aumento de peso y el edema lina que se produce en personas con diabetes tipo 1 y con poca
periférico y macular. Continuar con las sulfonilureas, los agonistas frecuencia en aquellos con diabetes tipo 2. Típicamente ocurre
del receptor GLP-1, los inhibidores de la DPP-4 y los inhibidores del en pacientes tipo 1 recién diagnosticados o en aquellos que han
SGLT2 pueden ser beneficiosos en pacientes seleccionados. Se de- experimentado una interrupción del reemplazo de insulina, y ra-
be considerar el costo, la complejidad y el riesgo de los eventos ad- ramente en personas con diabetes tipo 2, que tienen condiciones
versos al momento de decidir con qué medicamentos continuar, inusualmente estresantes simultáneas, como sepsis o pancreati-
una vez que el paciente comienza la terapia con insulina. tis, o reciben terapia con dosis altas de esteroides. La DKA ocu-
rre con mayor frecuencia en pacientes con bombas de insulina.
Complicaciones agudas de la diabetes El mal cumplimiento, ya sea por motivos psicológicos o por edu-
cación inadecuada, es una de las causas más comunes de la
A. Hipoglucemia DKA, especialmente cuando los episodios son recurrentes.
Las reacciones hipoglucémicas son la complicación más común de Los signos y síntomas incluyen náuseas, vómitos, dolor abdo-
la terapia con insulina. También puede ocurrir en cualquier pacien- minal, respiración profunda y lenta (Kussmaul), cambio en el esta-
te que tome agentes orales, que estimulen la secreción de insulina do mental (incluye el coma), niveles elevados de cetonas y glucosa
(p. ej., sulfonilureas, meglitinida, análogos de la D-fenilalanina), en la sangre y en la orina, un pH sanguíneo arterial inferior a 7.3 y
especialmente si el paciente es anciano, tiene enfermedad renal o bicarbonato bajo (15 mmol/L).
hepática, o está tomando otros medicamentos que alteran el meta- El tratamiento fundamental para la DKA incluye una agresiva
bolismo de las sulfonilureas (p. ej., fenilbutazona, sulfonamidas, terapia de hidratación e insulina intravenosa, y mantenimiento del
warfarina). Este efecto adverso, ocurre más frecuentemente con el potasio y otros niveles de electrólitos. La terapia con líquidos e in-
uso de las sulfonilureas de acción prolongada. sulina se basa en las necesidades individuales del paciente y re-
El rápido desarrollo de la hipoglucemia en personas con conoci- quiere reevaluaciones y modificaciones frecuentes. Debe prestarse
miento hipoglucémico intacto produce signos de hiperactividad au- especial atención a la hidratación y el estado renal, los niveles de
tonómica, tanto simpática (taquicardia, palpitaciones, sudoración, sodio y potasio, y la tasa de corrección de la glucosa plasmática y la
temblores) y parasimpática (náuseas, hambre), y puede progresar a osmolalidad plasmática. La terapia con líquidos generalmente co-
convulsiones y coma, si no se trata. mienza con solución salina normal. La terapia con insulina huma-
En personas expuestas a frecuentes episodios de hipoglucemia na regular debe usarse por vía intravenosa con una dosis de inicio
durante el control estricto de la glucemia, las señales de adverten- habitual de aproximadamente 0.1 U/kg/h.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
768    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

2. Síndrome hiperglucémico hiperosmolar: El síndrome pequeños y grandes, nervios craneales y periféricos, la piel y el
hiperglucémico hiperosmolar (HHS, hyperosmolar hyperglycemic cristalino del ojo. Estas lesiones provocan hipertensión, enfermedad
syndrome) se diagnostica en personas con diabetes tipo 2, y se ca- renal crónica en etapa terminal, ceguera, neuropatía autónoma y pe-
racteriza por hiperglucemia profunda y deshidratación. Se aso- riférica, amputaciones de las extremidades inferiores, infarto de
cia con una hidratación oral inadecuada, especialmente en pa- miocardio y enfermedades cerebrovasculares. Estas manifestacio-
cientes de edad avanzada; con otras enfermedades; con el uso de nes tardías se correlacionan con la duración del estado diabético
medicamentos que elevan el nivel de azúcar en la sangre o cau- posterior al inicio de la pubertad y el control glucémico. En la dia-
san deshidratación, como la fenitoína, los esteroides, los diuréti- betes tipo 1, la enfermedad renal crónica en etapa terminal se de-
cos y los bloqueadores de los canales de calcio, y con diálisis pe- sarrolla en hasta 40% de los pacientes, en comparación con menos
ritoneal y hemodiálisis. Las características diagnósticas son el de 20% de los pacientes con diabetes tipo 2. La retinopatía prolife-
deterioro del estado mental e incluso las convulsiones, una glu- rativa se desarrolla en etapas tardías de ambos tipos de diabetes,
cosa plasmática >600 mg/dL, y una osmolalidad sérica calculada pero tiene una prevalencia ligeramente mayor en los pacientes tipo
>320 mmol/L. Las personas con el HHS no son acidóticas, a me- 1 (25% después de 15 años de duración). En pacientes con diabetes
nos que la DKA también esté presente. tipo 1, las complicaciones de la enfermedad renal crónica en etapa
El tratamiento del HHS se centra en la rehidratación agresiva y terminal son una causa importante de muerte, mientras que los
la restauración de la homeostasis de la glucosa y los electrólitos; la pacientes con diabetes tipo 2 tienen más probabilidades de tener
tasa de corrección de estas variables debe ser estrechamente moni- enfermedades macrovasculares que conducen al infarto de miocar-
toreada. Es posible que se requiera de una dosis baja de insulina. dio y a la enfermedad cerebrovascular como las principales causas
de muerte. El tabaquismo aumenta significativamente el riesgo de
Complicaciones crónicas de la diabetes complicaciones microvasculares y macrovasculares en los pacien-
Las manifestaciones clínicas tardías de la diabetes mellitus incluyen tes diabéticos.
una serie de cambios patológicos que involucran vasos sanguíneos

RESUMEN Fármacos utilizados para la diabetes

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidades,
Subclase, fármaco acción Efectos clínicas interacciones
INSULINAS
• De acción rápida: lispro, Activan el receptor Reducen la glucosa Diabetes tipos Parenteral (SC o IV) • la duración varía
aspartato, glulisina, inhalado de la insulina circulante 1y2 (véase texto) • Toxicidad: hipoglucemia,
regular aumento de peso, lipodistrofia (rara)
• De acción corta: regular
• Acción intermedia: NPH
• De acción prolongada: detemir,
glargina, degludec

SULFONILUREAS
• Glipizida Secretagogos de Reducen la glucosa Diabetes Activas por vía oral • duración 10-24 h
• Gliburida insulina: cierran los circulante en pacientes tipo 2 • Toxicidad: hipoglucemia, aumento de
• Glimepirida canales de K+ en las con células beta peso
• Gliclazida1 células beta • funcionales
aumentan la
liberación de insulina
• Tolazamida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida: sulfonilureas antiguas, menor potencia, mayor toxicidad; raramente usado
ANÁLOGOS DE LA MEGLITINIDA; DERIVADO DE LA D-FENILANALINA
• Repaglinida, nateglinida Secretagogo de En pacientes con células Diabetes Oral • inicio muy rápido de acción
• Mitiglinida1 insulina: similar a las beta funcionales, reduce tipo 2 • duración 5-8 h, nateglinida • 4 h
sulfonilureas con la glucosa circulante • Toxicidad: hipoglucemia
cierta superposición
en sitios de unión
BIGUANIDAS
• Metformina Activa la AMP cinasa Disminuye la glucosa Diabetes Oral • máxima concentración plasmática
• reduce la circulante tipo 2 en 2-3 h • Toxicidad: síntomas
gluconeogénesis gastrointestinales, acidosis láctica (poco
renal y hepática frecuente) • no se puede utilizar, si la
función renal/hepática está deteriorada
• insuficiencia cardiaca congestiva (CHF,
congestive heart failure), estados
hipóxico/acidóticos, alcoholismo

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    769

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,

Subclase, fármaco acción Efectos clínicas interacciones
INHIBIDORES DE LA ALFAGLUCOSIDASA

• Acarbosa, miglitol Inhibe las Reducen la conversión de Diabetes Oral • inicio rápido • Toxicidad: síntomas
• Voglibosa1 glucosidasas α almidón y disacáridos a tipo 2 gastrointestinales • no se puede utilizar
intestinales monosacáridos • reducen la si la función renal/hepática está
hiperglucemia posprandial deteriorada, trastornos intestinales

TIAZOLIDINEDIONAS

• Pioglitazona, rosiglitazona Regulan la expresión Reducen la resistencia a la Diabetes Oral • de acción prolongada (>24 h)
génica uniéndose a insulina tipo 2 • Toxicidad: retención de líquidos,
PPAR-γ y PPAR-α edema, anemia, aumento de peso,
edema macular, fracturas óseas en
mujeres • no se puede utilizar si CHF,
enfermedad hepática

AGONISTAS DEL POLIPÉPTIDO SIMILAR AL GLUCAGÓN 1 (GLP-1)

• Exenatida, liraglutida, Los análogos del Reducen las excursiones Diabetes tipo Parenteral (SC) • Toxicidad: náuseas,
albiglutida, dulaglutida GLP-1: se unen a los de la glucosa después de 2, sólo dolor de cabeza, vómitos, anorexia,
receptores GLP-1 las comidas: aumentan la liraglutida: pérdida leve de peso, pancreatitis,
liberación de insulina obesidad tumores de células C en roedores
mediada por la glucosa,
niveles más bajos de
glucagón, vaciamiento
gástrico lento, disminuyen
el apetito

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4 (DPP-4)

• Sitagliptina, saxagliptina, Bloquean la Reducen las excursiones Diabetes Oral • semivida ∼12 h • 24 h de
linagliptina, alogliptina, degradación del GLP- de glucosa después de tipo 2 duración de la acción • Toxicidad: rinitis,
vildagliptina1 1, aumenta los niveles las comidas: incrementan infecciones de las vías respiratorias
circulantes de GLP-1 la liberación de insulina superiores, dolores de cabeza,
mediada por la glucosa, pancreatitis, reacciones alérgicas poco
disminuyen los niveles de frecuentes
glucagón, retrasan el
vaciamiento gástrico,
disminuye el apetito

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR 2 SODIO-GLUCOSA (SGLT2)

• Canagliflozina, dapaglifozina, Bloquean la resorción Aumentan la glucosuria, Diabetes Oral • semivida ∼10-14 h • Toxicidad:
empagliflozina renal de glucosa reducen los niveles de tipo 2 infecciones genitales y del tracto
glucosa en plasma urinario, poliuria, prurito, sed, diuresis
osmótica, constipación

ANÁLOGO DEL POLIPÉPTICO AMILOIDE DE LOS ISLOTES

• Pramlintida Analógico de la Reduce las excursiones de Diabetes tipos Parenteral (SC) • inicio rápido • semi-
amilina: se une a los glucosa después de las 1y2 vida ∼48 min • Toxicidad: náuseas,
receptores de la comidas: reduce los anorexia, hipoglucemia, dolor de
amilina niveles de glucagón, cabeza
retrasan el vaciado
gástrico, disminuye el
apetito

SECUESTRADOR DEL ÁCIDO BILIAR

• Clorhidrato de colesevelam Ligado al ácido biliar: Reduce los niveles de Diabetes Oral • duración de acción de 24 h
reduce la glucosa a glucosa tipo 2 • Toxicidad: constipación, indigestión,
través de mecanismos flatulencia
desconocidos

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
770    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

RESUMEN Fármacos utilizados para la diabetes (continuación)

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
Subclase, fármaco acción Efectos clínicas interacciones

AGONISTA DE LA DOPAMINA

• Bromocriptina Agonista del receptor Reduce los niveles de Diabetes Oral • acción de 24 h • Toxicidad:
D2: reduce la glucosa glucosa tipo 2 náuseas, vómitos, mareos, dolor de
a través de un cabeza
mecanismo
desconocido
1
No disponible en Estados Unidos.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S*
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
SULFONILUREAS Alogliptina más pioglitazona Oseni
Acetohexamida‡ Genérico, Dymelor Rosiglitazona más glimepirida Avandaryl
Clorpropamida Genérico, Diabinese INHIBIDORES DE LA ALFAGLUCOSIDASA
Gliburida Genérico, Diaβeta, Micronase, Glynase Acarbosa Genérico, Precose
PresTab
Miglitol Glyset
Gliclazida‡ Genérico, Diamicron
Voglibosa‡
Glimepirida Genérico, Amaryl
AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL POLIPÉPTIDO SIMILAR
Glipizida Genérico, Glucotrol, Glucotrol XL AL GLUCAGÓN 1
Tolazamida Genérico, Tolinase Exenatida Byetta
Tolbutamida Genérico, Orinase Liraglutida Victoza
MEGLITINIDAS Albiglutida Tanzeum, Eperzan
Repaglinida Genérico, Prandin Dulaglutida Trulicity
Mitiglinida‡
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4
DERIVADO DE D-FENILALANINA
Linagliptina Tradjenta
Nateglinida Genérico, Starlix
Saxagliptina Onglyza
BIGUANIDA
Sitagliptina Januvia
Metformina Genérico, Glucophage, Glucophage XR
Alogliptina Nesina
COMBINACIONES DE METFORMINA†
Vildagliptina‡
Glipizida más metformina Genérico, Metaglip
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR 2 SODIO GLUCOSA
Gliburida más metformina Genérico, Glucovance
Canagliflozina Invokana
Pioglitazona más metformina ACTOplus-Met
Dapaglifozina Farxiga
Repaglinida más metformina Prandi-Met
Empagliflozina Jardiance
Rosiglitazona más metformina Avandamet
COMBINACIÓN DE LOS INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR
Saxagliptina más metformina Kombiglyze
SODIO GLUCOSA
Sitagliptina más metformina Janumet
Empagliflozina más linagliptina Glyxambi
Linagliptina más metformina Jentadueto
FÁRMACO MISCELÁNEO ANÁLOGO DEL POLIPÉPTIDO AMILOIDE
Alogliptina más metformina Kazano DE LOS ISLOTES
Dapaglifozina más metformina Xigduo Pramlintida Symlin
Canagliflozina más metformina Invokamet SECUESTRADOR DEL ÁCIDO BILIAR
Empagliflozina más metformina Synjardy Clorhidrato de colesevelam Welchol
DERIVADOS DE LA TIAZOLIDINEDIONA AGONISTA DEL RECEPTOR DE LA DOPAMINA
Pioglitazona Genérico, Actos Bromocriptina Genérico, Parlodel,
Rosiglitazona Avandia Cycloset
COMBINACIÓN DE TIAZOLIDINEDIONA GLUCAGÓN
Pioglitazona más glimepirida Duetact Glucagón Genérico

*
Véase la cuadro 41-5 para las preparaciones de insulina.
†
Otras combinaciones están disponibles.
‡
No disponible en Estados Unidos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    771

REFERENCIAS Kitabchi A et al. Thirty years of personal experience in hyperglycemic cri-

ses: Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. J Clin
Action to Control Cardiovascular Risks in Diabetes Study Group. Effects of Endocrinol Metab 2008;93:1541.
intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: Lefebvre P et al. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regu-
2545. lation. Physiol Rev 2009;89:147.
Adler AI et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular Levin D et al. Pioglitazone and bladder cancer risk: A multipopulation poo-
and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): Pros- led, cumulative exposure analysis. Diabetologia 2015;58:493.
pective observational study. Br Med J 2000;321:412. Miyazaki Y, DeFronzo RA. Rosiglitazone and pioglitazone similarly impro-
ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascu- ve insulin sensitivity and secretion, glucose tolerance and adipocytoki-
lar outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; nes in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 2008;10:1204.
358:2560. Nauck M: Incretin therapies. Highlighting common features and differen-
Ahmadian M et al. PPARγ signaling and metabolism: The good, the bad ces in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists
and the future. Nat Med 2013;19:557. and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2016;18:203.
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes Nwose OM, Jones MR. Atypical mechanism of glucose modulation by cole-
mellitus. Diabetes Care 2013;36(Suppl 1):S67. sevelam in patients with type 2 diabetes. Clin Med Insights Endocrinol
Andrianesis V, Doupis J. The role of kidney in glucose homeostasis—SGLT2 Diabetes 2013;6:75.
inhibitors, a new approach in diabetes treatment. Expert Rev Clin Phar- Ratner RE et al. Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to in-
macol 2013;6:519. sulin therapy improves long term glycemic and weight control in type 1
Bennett WL et al. Comparative effectiveness and safety of medications for diabetes mellitus: A 1-year randomized controlled trial. Diabetic Med
type 2 diabetes. An update including new drugs and 2-drug combina- 2004; 21:1204.
tions. Ann Intern Med 2011;154:602. Erratum in: Ann Intern Med Reitman ML et al. Pharmacogenetics of metformin response: A step in the
2011;155:67. path toward personalized medicine. J Clin Invest 2007;117:1226.
Butler PC et al. A critical analysis of the clinical use of incretin-based thera- Rizzo M et al. Non-glycemic effects of pioglitazone and incretin-based the-
pies: Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 2013;36:2118. rapies. Expert Opin Ther Targets 2013;17:739.
Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic diabetic ketoacidosis: A predicta-
of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med ble, detectable, and preventable safety concern with SGLT2 inhibitors.
2002;346:393. Diabetes Care 2015;38:1638.
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Standl E, Schnell O. Alpha-glucosidase inhibitors 2012—cardiovascular
Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of considerations and trial evaluation. Diab Vasc Dis Res 2012;9:163.
Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S5. Switzer SM et al. Intensive insulin therapy in patients with type 1 diabetes
Gaede P et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 2012;41:89.
diabetes. N Engl J Med 2008;358:580. Tuccori M, et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population ba-
Guo S. Insulin signaling, resistance, and the metabolic syndrome: Insights sed cohort study. BMJ 2016;352:i1541.
from mouse models to disease mechanisms. J Endocrinol 2014;220:T1. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic
Inzucchi SE et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with
a patient-centred approach. Update to a position statement of the Ame- type 2 diabetes mellitus: Progressive requirement for multiple thera-
rican Diabetes Association and the European Association for the Study pies: UKPDS 49. JAMA 1999;281:2005.
of Diabetes. Diabetologia 2015;58:429. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood
Karagiannis T et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type pressure control and risk of macrovascular and microvascular complica-
2 diabetes mellitus in the clinical setting: Systematic review and meta- tions in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703.
analysis. BMJ 2012;344:e1369.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Este paciente tenía resistencia significativa a la insulina, tomando tor GLP1, la exenatida. El paciente perdió aproximadamente 8
aproximadamente 125 unidades de insulina al día (aproximada- kg de peso en los siguientes 3 años y pudo suspender su insuli-
mente una unidad por kilogramo). Había tenido instrucciones li- na. Tuvo un excelente control con una HbA1c de 6.5% en una
mitadas sobre cómo manejar su diabetes. Tenía neuropatía peri- combinación de metformina, exenatida y glimepirida. Su terapia
férica, proteinuria, niveles bajos de colesterol HDL e hipertensión. antihipertensiva se optimizó y su excreción de albúmina en la
El paciente se sometió a una intervención multifactorial dirigida orina disminuyó a 1 569 mg/g de creatinina. Este caso ilustra
a su peso, niveles de glucosa y presión arterial. Le aconsejaron la importancia de la pérdida de peso para controlar los niveles de
que dejara de fumar. Asistió a clases estructuradas de diabetes y glucosa en los pacientes obesos con diabetes tipo 2. También
recibió instrucción individualizada de un educador en diabetes y muestra, que simplemente no siempre es efectivo el aumento de
un dietista. la dosis de insulina. La combinación de la metformina con otros
La terapia con metformina se reinició y sus dosis de insulina agentes orales e inyectables no insulínicos puede ser una mejor
se redujeron. El paciente recibió entonces al agonista del recep- opción.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

42 Agentes que afectan

la homeostasis mineral
ósea
Daniel D. Bikle, MD, PhD

CASO DE ESTUDIO

Un anciano de 65 años es remitido a usted por su médico de aten- El examen muestra cifosis de la columna dorsal, con cierta
ción primaria (PCP, primary care physician) para la evaluación y sensibilidad a la percusión del puño sobre la columna dorsal. La
el tratamiento de una posible osteoporosis. El paciente acudió a medición de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA,
su PCP para evaluar el dolor lumbar. Los rayos X de la columna dual-energy x-ray) de la columna lumbar está “dentro de los lími-
vertebral mostraron algunos cambios degenerativos en la colum- tes normales”, pero el radiólogo señaló que la lectura puede ser
na lumbar más varias deformidades en cuña en la columna dor- engañosa debido a los cambios degenerativos. La medición de la
sal. El paciente ha sido fumador por mucho tiempo (hasta dos ca- cadera muestra una puntuación T (número de desviaciones es-
jetillas por día) y consume de dos a cuatro vasos de vino en la tándar por las cuales la densidad ósea medida del paciente difie-
cena, más en los fines de semana. Tiene bronquitis crónica, pre- re de la de un adulto joven normal) en el cuello femoral de −2.2.
sumiblemente por fumar, y ha sido tratado en numerosas ocasio- ¿Qué otro diagnóstico general primario debe ser considerado y
nes con prednisona oral para las exacerbaciones de bronquitis. Él qué terapia debe ser iniciada?
está actualmente con tratamiento de 10 mg/d de prednisona.

◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA tre la grasa de la médula ósea y el hueso. Además, el hueso ha sido
implicado como un tejido endocrino con liberación de osteocalci-
El calcio y el fosfato, los principales constituyentes minerales del na, que en su forma no carboxilada estimula la secreción de insuli-
hueso, también son dos de los minerales más importantes para la na y la función testicular. Las anomalías en la homeostasis mineral
función celular en general. En consecuencia, el cuerpo ha desarro- ósea pueden conducir a una amplia variedad de disfunciones celu-
llado complejos mecanismos para mantener cuidadosamente la lares (p. ej., tetania, coma, debilidad muscular), alteraciones en el
homeostasis de calcio y fosfato (véase figura 42-1). Aproximada- soporte estructural del cuerpo (p. ej., osteoporosis con fracturas)
mente 98% de 1-2 kg de calcio y 85% de 1 kg de fósforo en el adul- y pérdida de capacidad hematopoyética (p. ej., osteopetrosis in-
to humano se encuentran en los huesos, el principal reservorio de fantil).
estos minerales. Este depósito es dinámico, con remodelación El calcio y el fosfato entran al cuerpo desde el intestino. La die-
constante de hueso y rápido intercambio de mineral óseo con ese ta estadounidense promedio proporciona 600-1 000 mg de calcio
contenido en el líquido extracelular. El hueso también constituye por día, de los cuales se absorben aproximadamente 100-250 mg.
el principal soporte estructural para el cuerpo y proporciona el es- Esta cantidad representa la absorción neta, porque ocurren tanto la
pacio para la hematopoyesis. Esta relación es más que fortuita, ya absorción (principalmente en el duodeno y el yeyuno superior) co-
que los elementos de la médula ósea afectan los procesos esquelé- mo la secreción (principalmente en el íleon). La cantidad de fósfo-
ticos, así como los elementos esqueléticos afectan los procesos he- ro en la dieta estadounidense es aproximadamente la misma que la
matopoyéticos. Durante el envejecimiento y en las enfermedades del calcio. Sin embargo, la eficiencia de absorción (principalmente
nutricionales como la anorexia nerviosa y la obesidad, la grasa se en el yeyuno) es mayor, desde 70 a 90%, dependiendo de la inges-
acumula en la médula, lo que sugiere una interacción dinámica en- ta. En estado estacionario, la excreción renal de calcio y fosfato

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    773

Ca, P metabolitos difieren de la vitamina D3 y sus metabolitos sólo en la

cadena lateral, donde contienen un doble enlace entre C-22-23 y
un grupo metilo en C-24 (véase figura 42-3). La vitamina D se con-
sidera una prohormona porque debe metabolizarse aún más para
obtener actividad biológica (véase figura 42-3). La vitamina D3 se
Ca D(+), PTH (+) produce en la piel bajo radiación ultravioleta B (UVB, ultraviolet B)
D(+)
Intestino sérico, P Hueso (p. ej., en la luz solar) de su precursor, el 7-dehidrocolesterol. El
D(+), PTH (+) producto inicial, previtamina D3, experimenta una isomerización
CT(–) termosensible para transformarse en vitamina D3. El precursor de
la vitamina D2 es el ergosterol, que se encuentra en las plantas y los
hongos (setas). Sufre una transformación similar a la vitamina D2
Ca, P
Riñón
con radiación UVB. La vitamina D2 proviene sólo de la dieta, mien-
tras que la vitamina D3 proviene de la piel o la dieta, o ambas. El
metabolismo posterior de estas dos formas de vitamina D es esen-
D(–)
D(–)
PTH(+)
cialmente el mismo y sigue las características que se muestran en la
PTH(–) ilustración del metabolismo de la vitamina D3 en la figura 42-3. El
CT(+)
CT(+)
FGF23(+) primer paso es la 25-hidroxilación de vitamina D a 25-hidroxivita-
Ca P
mina D (25[OH]D). Varias enzimas en el hígado y otros tejidos rea-
lizan esta función, de las cuales CYP2R1 es la más importante. La
FIGURA 42-1 Mecanismos que contribuyen a la homeostasis 25(OH)D luego se metaboliza a la hormona activa 1,25-dihidroxivi-
mineral ósea. Las concentraciones séricas de calcio (Ca, calcium) tamina D (1,25[OH]2D) en el riñón y en otros lugares. La PTH esti-
y fósforo (P, phosphorus) están controladas principalmente por mula la producción de 1,25(OH)2D en el riñón, mientras que
tres hormonas, 1, 25-dihidroxivitamina D (D), factor de crecimiento FGF23 es inhibidora. Los niveles elevados de fosfato y calcio en
de fibroblastos 23 (FGF23, fibroblast growth factor 23) y sangre también inhiben la producción de 1,25(OH)2D en parte por
hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone), a través de su sus efectos sobre FGF23 (el alto contenido de fosfato estimula la
acción sobre la absorción del intestino y del hueso y en la producción de FGF23) y la PTH (alto contenido de calcio inhibe
excreción renal. La PTH y la 1,25(OH)2D aumentan la entrada de la producción de PTH). La 1,25(OH2)D regula sus propios niveles
calcio y fósforo del hueso en el suero y estimulan la formación mediante la estimulación de la enzima 24-hidroxiasa (CYP24A1),
de hueso. 1,25(OH)2D también aumenta la absorción de calcio y que inicia el catabolismo de 1,25(OH)2D, suprime la producción de
fosfato del intestino. En el riñón, 1,25(OH)2D disminuye la PTH y estimula la producción de FGF23, que se combinan para re-
excreción de calcio y fósforo, mientras que la PTH reduce el ducir los niveles de 1,25(OH)2D. Otros tejidos también producen
calcio, pero aumenta la excreción de fósforo. FGF23 estimula la 1,25(OH)2D; el control de esta producción difiere de la del riñón,
excreción renal de fosfato. La calcitonina (CT, calcitonin) es un
como se analizará posteriormente. La compleja interacción entre
regulador menos esencial de la homeostasis del calcio, pero en
PTH, FGF23 y 1,25(OH)2D se analiza en detalle más adelante.
concentraciones farmacológicas puede reducir el calcio y el
En resumen: 1,25(OH)2D suprime la producción de PTH, al
fósforo séricos al inhibir la resorción ósea y estimular la
excreción renal de éstos. La retroalimentación puede alterar los
igual que el calcio, pero estimula la producción de FGF23. El fos-
efectos mostrados; por ejemplo, 1,25(OH)2D aumenta la fato estimula la secreción de PTH y FGF23. A su vez, PTH estimu-
excreción urinaria de calcio indirectamente a través del aumento la la producción de 1,25(OH)2D, mientras que FGF23 es inhibido-
de la absorción de calcio del intestino y la inhibición de la ra. La 1,25 (OH)2D estimula la absorción intestinal de calcio y
secreción de PTH y puede aumentar la excreción urinaria de fosfato. La 1,25(OH)2D y PTH promueven la formación y resorción
fosfato debido a la mayor absorción de fosfato del intestino y la óseas en parte estimulando la proliferación y la diferenciación de
estimulación de la producción de FGF23. los osteoblastos y los osteoclastos. Tanto PTH como la 1,25(OH)2D
mejoran la retención renal de calcio, pero PTH promueve la excre-
ción renal de fosfato, al igual que FGF23, mientras que 1,25(OH)2D
promueve la reabsorción renal de fosfato.
equilibra la absorción intestinal. En general, más de 98% del calcio Otras hormonas —calcitonina, prolactina, hormona del creci-
filtrado y 85% del fosfato filtrado son reabsorbidos por el riñón. El miento, insulina, factores de crecimiento similares a la insulina,
movimiento de calcio y fosfato a través del epitelio intestinal y re- hormona tiroidea, glucocorticoides y esteroides sexuales— influyen
nal está estrechamente regulado. La disfunción del intestino (p. ej., en la homeostasis del calcio y del fosfato bajo ciertas circunstancias
esprue no tropical) o del riñón (p. ej., insuficiencia renal crónica) fisiológicas y pueden considerarse reguladores secundarios. La de-
puede alterar la homeostasis mineral ósea. ficiencia o exceso de estos reguladores secundarios dentro de un
Tres hormonas sirven como los principales reguladores de la rango fisiológico no produce la alteración de la homeostasis de cal-
homeostasis del calcio y del fosfato: hormona paratiroidea (PTH), cio y fosfato que se observa en situaciones de deficiencia o exceso
factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) y vitamina D a tra- de PTH, FGF23 y vitamina D. Sin embargo, algunos de estos regu-
vés de su metabolito activo 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D) ladores secundarios —especialmente la calcitonina, los glucocorti-
(véase figura 42-2). El papel de la calcitonina (CT) es menos esen- coides y los estrógenos— son útiles terapéuticamente y se analizan
cial durante la vida adulta, pero puede desempeñar un papel más en secciones posteriores.
importante durante el embarazo y la lactancia. El término vitamina Además de estos reguladores hormonales, el calcio y el fosfato
D, cuando se usa sin subíndice, se refiere tanto a vitamina D2 (er- en sí, otros iones como el sodio y el fluoruro, y una variedad de fár-
gocalciferol) como a vitamina D3 (colecalciferol). Esto se aplica tam- macos (bifosfonatos, anticonvulsivos y diuréticos) también alteran
bién a los metabolitos de vitamina D2 y D3. La vitamina D2 y sus la homeostasis del calcio y el fosfato.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
774    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

A 1,25(OH)2D Hueso
Intestino
+ +

Ca2+
en sangre

+ 1,25(OH)2D
–

Tiroides PTH + – FGF23

1,25(OH)2D

–
Riñón
PTH

Calcitonina 25(OH)D
Paratiroides

B Monocito
Células madre

+ +
Preosteoclasto PTH
1,25(OH)2D Preosteoblastos
+ +

Osteoclasto Osteoblastos

RANKL +
MCSF + Osteoide
OPG –
–
Hueso
Bisfosfonatos calcificado
Calcitonina
Estrógeno

FIGURA 42-2 Las interacciones hormonales que controlan la homeostasis mineral ósea. En el cuerpo (A), el riñón produce la
1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D) bajo el control de la hormona paratiroidea (PTH), que estimula su producción, y el factor de
crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23), que inhibe su producción. El 1,25(OH)2D a su vez inhibe la producción de PTH por las glándulas
paratiroides y estimula la liberación de FGF23 del hueso. El 1,25(OH)2D es el principal regulador de la absorción intestinal de calcio y
fosfato. A nivel del hueso (B), tanto PTH como 1,25 (OH)2D regulan la formación y resorción óseas, y cada una de ellas es capaz de
estimular ambos procesos. Esto se logra mediante la estimulación de la proliferación de preosteoblastos y la diferenciación en los
osteoblastos, la célula formadora de hueso. PTH también estimula la formación de osteoblastos indirectamente mediante la inhibición
de la producción de esclerostina en los osteocitos, una proteína que bloquea la proliferación de osteoblastos al inhibir la ruta de wnt
(no se muestra). PTH y 1,25(OH)2D estimulan la expresión de RANKL por el osteoblasto, que, con MCSF, estimula la diferenciación y
posterior activación de los osteoclastos, célula de la reabsorción ósea. OPG bloquea la acción RANKL, y puede ser inhibida por PTH y
1,25(OH)2D. El exceso de FGF23 conduce a osteomalacia indirectamente al inhibir la producción de 1,25(OH)2D y disminuir los niveles
de fosfato. MCSF (macrophage colony-stimulating factor): factor estimulante de colonias de macrófagos; OPG ( osteoprotegerin):
osteoprotegerina; RANKL (ligand for receptor for activation of nuclear factor-κB): ligando para el receptor para la activación del factor
nuclear-κB.

exceso de 31 aminoácidos aminoterminales se escinde antes de la

REGULADORES HORMONALES secreción.
PRINCIPALES DE LA HOMEOSTASIS Dentro de la glándula hay una proteasa sensible al calcio capaz
MINERAL ÓSEA de dividir la hormona intacta en fragmentos, proporcionando así
un mecanismo por el cual el calcio limita la producción de PTH. Un
HORMONA PARATIROIDEA segundo mecanismo involucra al receptor sensor de calcio (CaSR,
calcium-sensing receptor) que, cuando es estimulado por calcio, re-
La hormona paratiroidea (PTH) es una hormona peptídica mono- duce la producción y secreción de PTH. La glándula paratiroides
catenaria compuesta por 84 aminoácidos. Se produce en la glándu- también contiene el receptor de vitamina D (VDR, vitamin D recep-
la paratiroides en una forma precursora de 115 aminoácidos, el tor) y la enzima CYP27B1, que produce 1,25(OH)2D, lo que permi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    775

te que 1,25(OH)2D circulante o producido endógenamente supri- aminoácidos, bicarbonato, sodio, cloruro y sulfato. Como se men-
ma la producción de PTH. El 1,25(OH)2D también induce el CaSR, cionó anteriormente, PTH de longitud completa (rhPTH 1-84, full-
lo que hace que la glándula paratiroides sea más sensible a la su- length PTH) se ha aprobado en parte por estos efectos renales que,
presión del calcio. La actividad biológica reside en la región amino de lo contrario, limitan el tratamiento estándar del calcio y calci-
terminal de la PTH de manera que la PTH sintética 1-34 (disponible triol del hipoparatiroidismo.
como teriparatida) es completamente activa. Sin embargo, recien-
temente se ha aprobado una forma de PTH de longitud completa VITAMINA D
(rhPTH 1-84, Natpara) para el tratamiento del hipoparatiroidismo,
al igual que un análogo de la PTHrP (abaloparatida). La pérdida de La vitamina D es un secosteroide producido en la piel a partir del
los dos primeros aminoácidos amino terminales elimina la mayor 7-dehidrocolesterol bajo la influencia de la radiación ultravioleta.
parte de la actividad biológica. La vitamina D también se encuentra en ciertos alimentos y se usa
El aclaramiento metabólico de PTH intacta es rápido, con un para complementar los productos lácteos y otros alimentos. Tanto
tiempo medio de desaparición medido en minutos. La mayor parte la forma natural (vitamina D3, colecalciferol) como la forma elabo-
del aclaramiento ocurre en el hígado y el riñón. Los fragmentos ter- rada (vitamina D2, ergocalciferol) están presentes en la dieta. Co-
minales de carboxilo inactivos producidos por el metabolismo de la mo se explicó anteriormente, estas formas difieren en que el ergo-
hormona intacta tienen un aclaramiento mucho menor, especial- calciferol contiene un doble enlace y un grupo metilo adicional en
mente en la insuficiencia renal. En el pasado, esto explicaba los la cadena lateral (véase figura 42-3). El ergocalciferol y sus metabo-
muy altos valores de PTH observados en pacientes con insuficien- litos se unen menos que el colecalciferol y sus metabolitos a la pro-
cia renal cuando la hormona se medía por radioinmunoensayos di- teína de unión a la vitamina D (DBP, D-binding protein), la principal
rigidos contra la región carboxilo terminal. Actualmente, la mayo- proteína de transporte de estos compuestos en la sangre, y tienen
ría de los ensayos de PTH diferencian entre la PTH intacta 1-34 y un camino de catabolismo algo diferente. Como resultado, sus se-
los grandes fragmentos inactivos, de modo que es posible evaluar mividas son más cortas que las de los metabolitos de colecalciferol.
de forma más precisa el estado de PTH biológicamente activo en Esto influye en las estrategias de tratamiento, como se analizará.
pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, los pasos clave en el metabolismo y las actividades
PTH regula el flujo de calcio y fosfato a través de las membranas biológicas de los metabolitos activos son comparables, por lo que
celulares en el hueso y el riñón, lo que da como resultado un au- con esta excepción los siguientes comentarios se aplican igualmen-
mento del calcio sérico y una disminución del fosfato sérico (véase te a ambas formas de vitamina D.
figura 42-1). En el hueso, la PTH aumenta la actividad y el número La vitamina D es un precursor de varios metabolitos biológica-
de osteoclastos, las células responsables de la resorción ósea (véase mente activos (véase figura 42-3). La vitamina D se hidroxila pri-
figura 42-2). Sin embargo, esta estimulación de osteoclastos no es mero en el hígado y otros tejidos para formar 25(OH)D (calcife-
un efecto directo. Más bien, PTH actúa sobre el osteoblasto (la cé- diol). Como se señaló anteriormente, hay varias enzimas con
lula formadora de hueso) para inducir formas solubles secretadas y actividad 25-hidroxilasa. Este metabolito se convierte adicional-
unidas a la membrana de una proteína llamada ligando RANK mente en el riñón a varias otras formas, las mejor estudiadas son
(RANKL, RANK ligand). RANKL actúa sobre osteoclastos y precur- 1,25(OH)2D (calcitriol) y 24,25-dihidroxivitamina D (secalciferol,
sores de osteoclastos para aumentar tanto el número como la acti- 24,25[OH]2D), por las enzimas CYP27B1 y CYP24A1, respectiva-
vidad de los osteoclastos. Esta acción aumenta la remodelación mente. La regulación del metabolismo de la vitamina D es comple-
ósea, una secuencia específica de eventos celulares iniciada por la ja, involucra calcio, fosfato y una variedad de hormonas, la más im-
resorción ósea osteoclástica y seguida por la formación ósea os- portante de las cuales es PTH, que estimula, y FGF23, que inhibe
teoblástica. El denosumab, un anticuerpo que inhibe la acción de la producción de 1,25(OH)2D por el riñón, mientras que recíproca-
RANKL, se ha desarrollado para el tratamiento del exceso de resor- mente inhiben o promueven la producción de 24,25(OH)2D. La
ción ósea en pacientes con osteoporosis y ciertos cánceres. PTH importancia de CYP24A1, la enzima 24-hydroxylates 25(OH)D y
también inhibe la producción y secreción de esclerostina a partir 1,25(OH)2D, está bien demostrada en niños que carecen de esta
de osteocitos. La esclerostina es una de varias proteínas que blo- enzima quienes tienen altos niveles de calcio y 1,25(OH)2D dando
quea la proliferación de osteoblastos al inhibir la vía de wnt. Los como resultado daño renal por nefrocalcinosis y piedras. De los
anticuerpos contra la esclerostina (p. ej., romosozumab) se en- metabolitos naturales, la vitamina D, 25(OH)D (calcifediol) y 1,25
cuentran en ensayos clínicos para el tratamiento de la osteoporosis. (OH)2D (como calcitriol) están disponibles para uso clínico (véase
Por tanto, PTH aumenta directa e indirectamente la proliferación cuadro 42-1). Se han sintetizado una serie de análogos de
de los osteoblastos, las células responsables de la formación ósea. 1,25(OH)2D para extender la utilidad de este metabolito a una va-
Aunque tanto la resorción ósea como la formación ósea se poten- riedad de condiciones no clásicas. El calcipotrieno (calcipotriol),
cian con PTH, el efecto neto del exceso de PTH endógena es au- por ejemplo, se usa para tratar la psoriasis, un trastorno de la piel
mentar la resorción ósea. Sin embargo, la administración de PTH hiperproliferativo (véase capítulo 61). Doxercalciferol y paricalcitol
exógena en dosis bajas e intermitentes aumenta la formación ósea están aprobados para el tratamiento del hiperparatiroidismo se-
sin estimular primero la resorción ósea. Esta acción anabólica neta cundario en pacientes con enfermedad renal crónica. Eldecalcitol
puede ser indirecta, involucrando otros factores de crecimiento co- está aprobado en Japón para el tratamiento de la osteoporosis. Se
mo el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF1, insulin-like están investigando otros análogos para el tratamiento de diversas
growth factor 1), así como la inhibición de la esclerostina como se malignidades.
indicó anteriormente. Estas acciones anabólicas han llevado a la La vitamina D y sus metabolitos circulan en plasma estrechamen-
aprobación de PTH 1-34 recombinante (teriparatida y abaloparati- te unida a DBP. Esta α-globulina se une a 25(OH)D y 24,25(OH)2D
da) para el tratamiento de la osteoporosis. En el riñón, PTH estimu- con alta afinidad comparable y vitamina D y 1,25(OH)2D con menor
la la producción de 1,25(OH)2D e incrementa la reabsorción tubu- afinidad. Existe una evidencia creciente de que son las formas libres
lar de calcio y magnesio, pero reduce la reabsorción de fosfato, o no ligadas de estos metabolitos las que tienen actividad biológica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
776    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

21 22 26
24
20 23 25
18 27
19 12 17
11 13 16
CH3 14 15 CH3
1 9 1
2 10 8
Ultravioleta 2 10 Calor
3 5 67 3 5
4
HO HO 4

CH2

7-Dehidrocolesterol Pre D3 D3 (colecalciferol)

HO

O
H O
H

+ P + Ca
+ 1,25(OH)2D
− PTH CH2
O + FGF23
H
HO
Hígado Riñón
CH2 24,25 (OH)2D3 (secalciferol)

− P − Ca
HO CH2 + PTH
− FGF23
D3
HO O
H
25 (OH)D3
28
CH3

22 26 CH2
21
24
20 23 25 HO OH
27
1,25 (OH)2D3 (calcitriol)

FIGURA 42-3 Conversión de 7-dehidrocolesterol a vitamina D3 en la piel y su posterior metabolismo a 25-hidroxivitamina D3

(25[OH]D3) en el hígado y a 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25[OH]2D3) y 24,25-dihidroxivitamina D3(24,25[OH]2D3) en el riñón. El control del
metabolismo de la vitamina D se ejerce principalmente al nivel del riñón, donde concentraciones altas de fósforo sérico (P) y calcio (Ca),
así como del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) inhiben la producción de 1,25(OH)2D3 (indicado por un signo menos [−]),
pero promueve el de 24,25(OH)2D3 (indicado por un signo más [+]). La hormona paratiroidea (PTH), por otro lado, estimula la producción
de 1,25(OH)2D3 pero inhibe la producción de 24,25(OH)2D3. El inserto (sombreado) muestra la cadena lateral de ergosterol, vitamina D2
y los metabolitos activos de vitamina D2. El ergosterol se convierte en vitamina D2 (ergocalciferol) por radiación UV similar a la
conversión de 7-dehidrocolesterol en vitamina D3. La vitamina D2, a su vez, se metaboliza a 25-hidroxivitamina D2,
1,25-dihidroxivitamina D2 y 24,25-dihidroxivitamina D2 a través de las mismas enzimas que metabolizan la vitamina D3. En humanos,
los metabolitos correspondientes D2 y D3 tienen efectos biológicos equivalentes, aunque difieren en farmacocinética. +: facilitación;
−: inhibición; P: fósforo; Ca: calcio; PTH: hormona paratiroidea; FGF23: factor de crecimiento fibroblástico 23.

Esto es de importancia clínica debido a que los pacientes con enfer- que en sujetos aneféricos es de alrededor de 42 días. La semivida
medad hepática o síndrome nefrótico tienen niveles más bajos de de 24,25(OH)2D es probablemente similar. Los estudios de Tracer
DBP, mientras que los niveles de DBP aumentan con la terapia con con vitamina D han demostrado una eliminación rápida de la san-
estrógenos y durante las etapas posteriores del embarazo. Además, gre. El hígado parece ser el principal órgano de eliminación. El ex-
hay varias formas diferentes de DBP en la población con diferentes ceso de vitamina D se almacena en el tejido adiposo. El aclaramien-
afinidades para los metabolitos de vitamina D, y, como se señaló to metabólico del calcitriol (1,25 [OH]2D) en humanos igualmente
anteriormente, la afinidad de DBP por los metabolitos D2 es menor indica un rápido recambio, con una semivida terminal medida en
que la afinidad por los metabolitos D3. Por tanto, los individuos horas. Varios de los análogos 1,25(OH)2D están limitados por DBP.
pueden variar con respecto a la fracción de metabolito libre dispo- Como resultado, su eliminación es muy rápida, con una semivida
nible, por lo que medir sólo la concentración total de metabolitos terminal de minutos. Tales análogos tienen menos efectos hipercal-
puede ser engañoso con respecto a la evaluación del estado de vi- cémicos e hipercalciúricos que el calcitriol, un aspecto importante
tamina D. En individuos normales, la semivida terminal del calci- de su uso en el tratamiento de afecciones como la psoriasis y el hi-
fediol inyectado (25[OH]D) es de alrededor de 23 días, mientras perparatiroidismo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    777

CUADRO 42-1 Vitamina D y sus principales metabolitos tras que FGF23 se identificó originalmente en ciertos tumores
y análogos mesenquimatosos, los osteoblastos y los osteocitos en el hueso
parecen ser su principal sitio de producción. Otros tejidos tam-
Nombres químicos y genéricos Abreviatura bién pueden producir FGF23, aunque a niveles más bajos. FGF23
requiere O-glucosilación para su secreción, una glucosilación me-
Vitamina D3; colecalciferol D3 diada por la glucosil transferasa (GALNT3, glycosyl transferase).
Vitamina D2; ergocalciferol D2 Las mutaciones en GALNT3 producen una deposición anormal de
fosfato de calcio en los tejidos periarticulares (calcinosis tumoral)
25-hidroxivitamina D3; calcifediol 25(OH)D3 con fosfato elevado y 1,25(OH)2D. El FGF23 normalmente se inac-
1,25-dihidroxivitamina D3; calcitriol 1,25(OH)2D3 tiva por escisión en un sitio RXXR (aminoácidos 176-179). Las mu-
taciones en este sitio conducen al exceso de FGF23, el problema
24,25-dihidroxivitamina D3; secalciferol 24,25(OH)2D3
subyacente en el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominan-
Dihidrotacisterol DHT te. Una enfermedad similar, el raquitismo hipofosfatémico ligado al
Calcipotrieno (calcipotriol) Ninguno cromosoma X, se debe a mutaciones en PHEX, una endopeptidasa,
que inicialmente se pensó que producía FGF23. Sin embargo, este
1α-hidroxivitamina D2; doxercalciferol 1α(OH)D2
concepto ha demostrado no ser válido, y el mecanismo por el cual
19-nor-1,25-dihidroxivitamina D2; paricalcitol 19-nor-1,25(OH)D2 las mutaciones PHEX conducen a niveles aumentados de FGF23
permanece oscuro. FGF23 se une a los receptores de FGF (FGFR,
FGF receptors) 1 y 3c en presencia del receptor accesorio Klotho-α.
Tanto Klotho como FGFR deben estar presentes para la señaliza-
El mecanismo de acción de los metabolitos de la vitamina D ción en la mayoría de los tejidos, aunque altos niveles de FGF23 pa-
permanece bajo investigación activa. Sin embargo, el 1,25(OH)2D recen afectar a los cardiomiocitos que carecen de Klotho. Las mu-
está bien establecido como el estimulante más potente del trans- taciones en Klotho interrumpen la señalización de FGF23, dando
porte intestinal de calcio y fosfato y de la resorción ósea. El como resultado niveles elevados de fosfato y 1,25(OH)2D, un feno-
1,25(OH)2D parece actuar sobre el intestino tanto por inducción de tipo bastante similar a las mutaciones de inactivación en FGF23 o
nueva síntesis proteica (p. ej., proteína de unión a calcio y TRPV6, GALNT3. La producción de FGF23 es estimulada por 1,25(OH)2D
un canal intestinal de calcio) como por la modulación del flujo de y fosfato y es inhibida directa o indirectamente por la proteína de
calcio a través del borde en cepillo y las membranas basolaterales matriz dentina (DMP1, dentin matrix protein) encontrada en los os-
mediante procesos que no todos requieren nueva síntesis de pro- teocitos. Las mutaciones en DMP1 conducen a niveles aumentados
teínas. La acción molecular de 1,25(OH)2D sobre el hueso es más de FGF23 y osteomalacia.
compleja y controvertida ya que es tanto directa como indirecta.
Gran parte del efecto esquelético se atribuye a la provisión adecua- INTERACCIÓN DE PTH, FGF23 Y VITAMINA D
da de calcio y fosfato de la dieta mediante la estimulación de su ab-
sorción intestinal. Sin embargo, al igual que PTH, 1,25(OH)2D pue- Un resumen de las principales acciones de PTH, FGF23 y vitami-
de inducir RANKL en los osteoblastos para regular la actividad de na D en los tres tejidos blanco principales —intestinos, riñón y
los osteoclastos y proteínas como la osteocalcina y la fosfatasa alca- hueso— se presenta en el cuadro 42-2. El efecto neto de PTH es
lina, que pueden regular el proceso de mineralización por los os- aumentar el calcio sérico y reducir el fosfato sérico; el efecto neto
teoblastos. Los metabolitos 25(OH)D y 24,25(OH)2D son estimula- de FGF23 es disminuir el fosfato sérico; el efecto neto de la vita-
dores mucho menos potentes del transporte intestinal de calcio y mina D es aumentar ambos. La regulación de la homeostasis de
fosfato o de la resorción ósea. calcio y fosfato se logra a través de circuitos de retroalimentación
Los receptores específicos para 1,25(OH)2D (VDR) existen en importantes. El calcio es uno de los dos principales reguladores
casi todos los tejidos, no sólo en el intestino, los huesos y los riño- de la secreción de PTH. Se une a un sitio de reconocimiento de
nes. Como resultado, se ha realizado un gran esfuerzo para desa- iones nuevo que es parte de un receptor acoplado a proteína
rrollar análogos de 1,25(OH)2D que se dirijan a estos tejidos blan- Gq-receptor acoplado llamado receptor sensible al calcio (CaSR,
co no clásicos sin aumentar el calcio sérico. Estas acciones no calcium-sensing receptor) que emplea el sistema de segundo mensa-
clásicas incluyen la regulación de la secreción de PTH, insulina y re- jero fosfoinosítido para unir los cambios en la concentración de
nina; regulación de la función inmune innata y adaptativa a través calcio extracelular a los cambios en el calcio libre intracelular. A
de acciones sobre células dendríticas y diferenciación de células T; medida que los niveles séricos de calcio aumentan y activan este
función muscular mejorada, y proliferación y diferenciación de receptor, los niveles de calcio intracelular aumentan e inhiben la
varias células cancerosas. Por tanto, la utilidad clínica potencial secreción de PTH. Esta inhibición por el calcio de la secreción de
de 1,25(OH)2D y sus análogos se está expandiendo. PTH, junto con la inhibición de la renina y la secreción del pépti-
do natriurético auricular, es lo opuesto del efecto en otros tejidos,
FACTOR DE CRECIMIENTO DE como la célula beta del páncreas, en los cuales el calcio estimula
FIBROBLASTOS 23 la secreción. El fosfato regula la secreción de PTH directa e indi-
rectamente. Sus acciones indirectas son el resultado de la forma-
El factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) es una proteína ción de complejos con calcio en el suero. Debido a que la glándu-
monocatenaria con 251 aminoácidos, que incluye una secuencia lí- la paratiroides detecta la concentración libre de ionización del
der de 24 aminoácidos. Inhibe la producción de 1,25(OH)2D y la re- calcio extracelular, los aumentos en los niveles séricos de fosfato
absorción de fosfato (a través de los cotransportadores de fosfato reducen los niveles de calcio ionizado, lo que lleva a una secre-
de sodio NaPi 2a y 2c) en el riñón y puede conducir a hipofosfate- ción de PTH potenciada. No está claro si la glándula paratiroides
mia y niveles inadecuados bajos de 1,25(OH)2D circulante. Mien- expresa los receptores de fosfato que median la acción directa del

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
778    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 42-2 Acciones de la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D y el FGF23 en el intestino, el hueso y el riñón

PTH Vitamina D FGF23

Intestino Incremento de la absorción de cal- Incremento de la absorción de calcio Disminución de la absorción de cal-
cio y fosfato (al aumentar la produc- y fosfato por 1,25(OH)2D cio y fosfato por la disminución de
ción de 1,25[OH]2D) la producción de 1,25(OH)2
Riñón Disminución de la excreción de cal- La excreción de calcio y fosfato pue- Aumento de la excreción de fosfato,
cio, aumento de la excreción de de reducirse en 25 (OH)D y 1,25 disminución de la producción de
fosfato, estimulación de la produc- (OH)2D1. 1,25(OH)2D
ción de 1,25(OH)2D
Hueso La reabsorción de calcio y fosfato Aumento de la resorción de calcio y Disminución de la mineralización
aumentó con altas dosis. Las dosis fosfato por 1,25(OH)2D; la formación debida a hipofosfatemia y bajos ni-
bajas aumentan la formación de ósea se puede aumentar por veles de 1,25(OH)2D
hueso 1,25(OH)2D
Efecto neto en los El calcio sérico incrementado, el El calcio y el fosfato en suero au- Disminución del fosfato sérico
niveles séricos fosfato sérico disminuido mentaron
1
Efecto directo. La vitamina D también aumenta indirectamente el calcio en la orina debido a la mayor absorción de calcio del intestino y la disminución de la PTH.

fosfato sobre la secreción de PTH. Dicha regulación por retroali-

mentación es apropiada para el efecto neto de PTH para elevar el
REGULADORES HORMONALES
calcio sérico y reducir los niveles séricos de fosfato. Del mismo SECUNDARIOS DE LA HOMEOSTASIS
modo, tanto el calcio como el fosfato a altos niveles reducen la MINERAL ÓSEA
cantidad de 1,25(OH)2D producida por el riñón y aumentan la can-
tidad de 24,25(OH)2D producida. Varias hormonas modulan las acciones de PTH, FGF23 y vitamina
El calcio sérico alto funciona directa e indirectamente al reducir D en la regulación de la homeostasis mineral ósea. Comparado con
la secreción de PTH. El fosfato sérico alto funciona directa e indi- el de PTH, FGF23 y vitamina D, el impacto fisiológico de dicha re-
rectamente al aumentar los niveles de FGF23. Dado que el gulación secundaria sobre la homeostasis mineral ósea es menor.
1,25(OH)2D aumenta el calcio y el fosfato en el suero, mientras que Sin embargo, en cantidades farmacológicas, varias de estas hormo-
el 24,25(OH)2D tiene un efecto menor, tal regulación de retroali- nas, como la calcitonina, los glucocorticoides y los estrógenos, tie-
mentación es nuevamente apropiada. El 1,25(OH)2D inhibe direc- nen acciones sobre los mecanismos homeostáticos de los minerales
tamente la secreción de PTH (independientemente de su efecto so- óseos que pueden explotarse terapéuticamente.
bre el calcio sérico) mediante un efecto inhibidor directo sobre la
transcripción del gen de PTH. La glándula paratiroides expresa CALCITONINA
tanto VDR como CYP27B1, por lo que la producción endógena de
1,25(OH)2D dentro de la glándula paratiroides puede ser más im- La calcitonina secretada por las células parafoliculares de la tiroi-
portante para la regulación de la secreción de PTH que los niveles des de mamífero es una hormona peptídica monocatenaria con 32
séricos de 1,25(OH)2D. Esto proporciona otro ciclo de retroalimen- aminoácidos y un peso molecular de 3 600. Un enlace disulfuro en-
tación negativa. En pacientes con insuficiencia renal crónica que tre las posiciones 1 y 7 es esencial para la actividad biológica. La
con frecuencia son deficientes en la producción de 1,25(OH)2D calcitonina se produce a partir de un precursor con un peso mole-
debido en parte a niveles elevados de FGF23, la pérdida de este ci- cular de 15 000. Las formas circulantes de calcitonina son múlti-
clo de retroalimentación mediado por 1,25(OH)2D junto con la al- ples, varían en tamaño desde el monómero (peso molecular 3 600)
teración de la excreción de fosfato y la absorción intestinal de cal- a formas con un peso molecular aparente de 60 000. No se sabe si
cio conduce a hiperparatiroidismo secundario. La capacidad de dicha heterogeneidad incluye formas precursoras u oligómeros
1,25(OH)2D para inhibir la secreción de PTH directamente está unidos covalentemente. Debido a su heterogeneidad química, las
siendo explotada con análogos de calcitriol que tienen menos efec- preparaciones de calcitonina se estandarizan mediante bioensayo
to sobre el calcio sérico debido a su menor efecto sobre la absorción en ratas. La actividad se compara con un estándar mantenido por
intestinal de calcio. Tales fármacos están demostrando ser útiles en el Consejo Británico de Investigación Médica (MRC, British Medical
el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario que acompaña a Research Council) y se expresa como unidades MRC.
la enfermedad renal crónica y pueden ser útiles en casos seleccio- El monómero de calcitonina humana tiene una semivida de
nados de hiperparatiroidismo primario. La 1,25(OH)2D también aproximadamente 10 minutos. La calcitonina de salmón tiene una
estimula la producción de FGF23. Esto completa el ciclo de retroa- semivida más larga de 40-50 minutos, por lo que es más atractivo co-
limentación negativa en que el FGF23 inhibe la producción de mo agente terapéutico. Gran parte del aclaramiento ocurre en el ri-
1,25(OH)2D mientras que promueve la hipofosfatemia, que a su ñón por metabolismo; poca calcitonina intacta aparece en la orina.
vez inhibe la producción de FGF23 y estimula la producción de Los principales efectos de la calcitonina son disminuir el calcio
1,25(OH)2D. Sin embargo, el aumento de FGF23 en las primeras y el fosfato sérico mediante acciones en los huesos y los riñones. La
etapas de insuficiencia renal permanece sin explicación y no se de- calcitonina inhibe la resorción ósea osteoclástica. Aunque la forma-
be a aumentos en 1,25(OH)2D o fosfato, y parece no estar bajo el ción ósea no se altera al principio después de la administración de
mismo control de retroalimentación que opera bajo condiciones fi- calcitonina, con el tiempo se reducen tanto la formación como la
siológicas normales. resorción del hueso. En el riñón, la calcitonina reduce la reabsor-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    779

ción de calcio y fosfato, así como la reabsorción de otros iones, in-

OH OH
cluidos el sodio, el potasio y el magnesio. Los tejidos distintos de
los huesos y los riñones también se ven afectados por la calcitoni- O P O P O Ácido pirofosfórico inorgánico
na. La calcitonina en cantidades farmacológicas disminuye la se-
OH OH
creción de gastrina y reduce la producción de ácido gástrico al
tiempo que aumenta la secreción de sodio, potasio, cloruro y agua
OH OH OH
en el intestino. La pentagastrina es un potente estimulador de la
secreción de calcitonina (como es la hipercalcemia), lo que sugiere O P C P O
Etidronato: etano-1-hidroxi-1,
1-bisfosfonato
una posible relación fisiológica entre la gastrina y la calcitonina. En
OH CH3 OH
el humano adulto, no se desarrolla un problema fácilmente demos-
trable en casos de deficiencia de calcitonina (tiroidectomía) o exce-
OH OH OH
so (carcinoma medular de la tiroides). Sin embargo, la capacidad
de la calcitonina para bloquear la resorción ósea y disminuir el cal- Pamidronato: 3-Amino-1-hidroxi-
O P C P O
cio sérico la convierte en un fármaco útil para el tratamiento de la propilideno bifosfonato
OH CH2 OH
enfermedad de Paget, la hipercalcemia y la osteoporosis, aunque es
un fármaco menos eficaz que otros agentes disponibles. CH2 NH2

GLUCOCORTICOIDES OH OH OH

O P C P O
Alendronato: 4-Amino-1-hidroxi-butilideno
Las hormonas glucocorticoides alteran la homeostasis mineral bisfosfonato
ósea antagonizando el transporte de calcio intestinal estimulado OH CH2 OH
por vitamina D, estimulando la excreción renal de calcio, blo-
CH2 CH2 NH2
queando la formación ósea y, al menos inicialmente, estimulando
la resorción ósea. Aunque estas observaciones subrayan el impacto
negativo de los glucocorticoides en la homeostasis mineral ósea, FIGURA 42-4 La estructura del pirofosfato y de los primeros
estas hormonas han resultado útiles para revertir la hipercalcemia tres bisfosfonatos —etidronato, pamidronato y alendronato—
asociada con linfomas y enfermedades granulomatosas como la aprobados para su uso en Estados Unidos.
sarcoidosis (en la que se produce producción ectópica no regulada
de 1,25[OH]2D) o en casos de intoxicación con vitamina D. La ad-
ministración prolongada de glucocorticoides es una causa común ceptor modulators) se han desarrollado para retener los efectos be-
de osteoporosis en adultos y puede causar retraso en el desarrollo neficiosos sobre el hueso y minimizar los efectos nocivos sobre la
del esqueleto en los niños (véase capítulo 39). mama, el útero y el sistema cardiovascular (véase recuadro: “Tera-
pias más recientes para la osteoporosis” y capítulo 40).
ESTRÓGENOS
Los estrógenos pueden prevenir la pérdida ósea acelerada durante AGENTES NO HORMONALES QUE
el periodo posmenopáusico inmediato y al menos aumentar transi- AFECTAN LA HOMEOSTASIS
toriamente el hueso en mujeres posmenopáusicas.
La hipótesis prevaleciente para explicar estas observaciones es
MINERAL ÓSEA
que los estrógenos reducen la acción de reabsorción ósea de PTH. BISFOSFONATOS
La administración de estrógenos conduce a un aumento en el nivel
de 1,25(OH)2D en la sangre, pero los estrógenos no tienen efecto Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato en los cuales el enla-
directo en la producción de 1,25(OH)2D in vitro. El aumento de los ce P-O-P ha sido reemplazado por un enlace P-C-P no hidrolizable
niveles de 1,25(OH)2D in vivo después del tratamiento con estróge- (véase figura 42-4). Los bisfosfonatos actualmente disponibles
nos puede deberse a la disminución del calcio y del fosfato séricos incluyen etidronato, pamidronato, alendronato, risedronato, tilu-
y al aumento de PTH. Sin embargo, los estrógenos también au- dronato, ibandronato y zoledronato. Con el desarrollo de los bis-
mentan la producción de DBP por el hígado, lo que incrementa las fosfonatos más potentes, rara vez se usa etidronato.
concentraciones totales de los metabolitos de la vitamina D en cir- Los resultados de estudios clínicos y en animales indican que se
culación sin necesariamente aumentar los niveles libres. Los recep- absorbe menos de 10% de una dosis oral de estos fármacos. La co-
tores de estrógeno se han encontrado en el hueso y el estrógeno tie- mida reduce la absorción aún más, lo que requiere su administra-
ne efectos directos en la remodelación ósea. Los informes de casos ción con el estómago vacío. Un efecto adverso importante de las
de hombres que carecen del receptor de estrógeno o que no pue- formas orales de los bisfosfonatos (risedronato, alendronato, iban-
den producir estrógeno debido a la deficiencia de aromatas anota- dronato) es la irritación esofágica y gástrica, que limita el uso de es-
ron osteopenia marcada y falta de cierre de epífisis. Esto confirma ta vía por pacientes con trastornos gastrointestinales superiores.
aún más el papel del estrógeno en el desarrollo óseo, incluso en los Esta complicación se puede eludir con infusiones de pamidronato,
hombres. La principal aplicación terapéutica para la administra- zoledronato e ibandronato. La dosificación intravenosa también
ción de estrógenos en los trastornos de la homeostasis mineral ósea permite que una mayor cantidad de fármaco ingrese al cuerpo y re-
es el tratamiento o la prevención de la osteoporosis posmenopáusi- duce marcadamente la frecuencia de administración (p. ej., el zole-
ca. Sin embargo, el uso a largo plazo de estrógenos ha decaído de- dronato se infunde una vez al año). Casi la mitad del fármaco ab-
bido a la preocupación por los efectos adversos. Los moduladores sorbido se acumula en el hueso; el resto se excreta sin cambios en
selectivos del receptor de estrógeno (SERMs, selective estrogen re- la orina. La disminución de la función renal exige una reducción de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
780    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Terapias más recientes para la osteoporosis

El hueso se somete a un proceso de remodelación continua que intravenosa. A las dosis orales más altas usadas en el tratamien-
implica resorción y formación. Cualquier proceso que interrumpa to de la enfermedad de Paget, el alendronato causa irritación
este equilibrio al aumentar la resorción ósea en relación con la gástrica, pero éste no es un problema significativo en las dosis
formación produce osteoporosis. La producción inadecuada de recomendadas para la osteoporosis cuando los pacientes toman
hormonas gonadales es una causa importante de osteoporosis en la medicina con un vaso de agua y permanecen erguidos. El de-
hombres y mujeres. La terapia de reemplazo de estrógeno en la nosumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra
menopausia es un medio bien establecido para prevenir la osteo- RANKL, y es muy efectivo para inhibir la osteoclastogénesis y la
porosis en la mujer, pero muchas mujeres temen sus efectos ad- actividad. El denosumab se administra en dosis de 60 mg por
versos, particularmente el mayor riesgo de cáncer de mama por el vía subcutánea cada 6 meses. Todos estos fármacos inhiben la
uso continuado de estrógenos (el riesgo bien demostrado de cán- resorción ósea con efectos secundarios para inhibir la formación
cer de endometrio se previene mediante la combinación del es- de hueso. Por otro lado, la teriparatida, la forma recombinante de
trógeno con un progestágeno) y no gusta la persistencia del san- PTH 1-34 y abaloparatida, un análogo de PTHrP, estimula directa-
grado menstrual que a menudo acompaña a esta forma de mente la formación ósea y la resorción ósea. Sin embargo, la te-
terapia. El entusiasmo médico por este tratamiento ha disminuido riparatida y la abaloparatida se administran diariamente por in-
con la demostración de que no protege contra la enfermedad car- yección subcutánea. Su eficacia en la prevención de fracturas es
diaca y puede aumentar su riesgo. El raloxifeno fue el primero de al menos tan grande como la de los bisfosfonatos. En todos los
los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM, casos, se debe mantener una ingesta adecuada de calcio y vita-
véase capítulo 40) aprobado para la prevención de la osteoporo- mina D.
sis. El raloxifeno comparte algunos de los efectos beneficiosos del Además, hay varias otras formas de terapia en desarrollo. En
estrógeno en el hueso sin aumentar el riesgo de cáncer de mama Europa, el ranelato de estroncio, un fármaco que parece estimu-
o endometrio (en realidad, puede reducir el riesgo de cáncer de lar la formación de hueso e inhibir la resorción ósea, se ha utiliza-
mama). Aunque no es tan eficaz como el estrógeno para aumen- do durante varios años con resultados favorables en grandes en-
tar la densidad ósea, se ha demostrado que el raloxifeno reduce sayos clínicos; se espera la aprobación para su uso en Estados
las fracturas vertebrales. Unidos. Otros nuevos tratamientos prometedores que se some-
Se han desarrollado formas no hormonales de terapia para la ten a ensayos clínicos incluyen anticuerpos contra la esclerosti-
osteoporosis con eficacia probada para reducir el riesgo de frac- na. El romosozumab, por ejemplo, está mostrando resultados
turas. Se ha demostrado de manera concluyente que los bisfos- prometedores en ensayos de fase 3 mediante la estimulación de
fonatos como alendronato, risedronato, ibandronato y zoledrona- la formación ósea y, al menos inicialmente, inhibe la resorción
to aumentan la densidad ósea y reducen las fracturas durante al ósea. Las pruebas de fase 3 con odanacatib, un inhibidor de la
menos 5 años cuando se usan de forma continua con una dosis catepsina K, una enzima en los osteoclastos que facilita la resor-
de 10 mg/d o 70 mg/semana para alendronato; 5 mg/d o 35 mg/ ción ósea, mostraron eficacia con respecto a la reducción de la
semana para risedronato; 2.5 mg/d o 150 mg/mes para el iban- fractura. Sin embargo, este fármaco también mostró un aumento
dronato, y 5 mg al año para el zoledronato intravenoso. Los aná- inesperado en los accidentes cerebrovasculares, y no se desa-
lisis paralelos entre alendronato y calcitonina (otro fármaco no es- rrollará más. En Japón, el eldecalcitol, un análogo de 1,25(OH)2D,
trógeno aprobado para la osteoporosis) indicaron una mayor ha sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis con
eficacia del alendronato. Los bisfosfonatos se absorben poco y efectos mínimos sobre el calcio sérico. Todavía no está disponi-
deben administrarse con el estómago vacío o infundirse por vía ble en Estados Unidos.

la dosis. La porción de fármaco retenido en el hueso depende de la Los aminobifosfonatos como alendronato y risedronato inhi-
tasa de recambio óseo; el fármaco en el hueso a menudo se conser- ben la farnesil pirofosfato sintasa, una enzima en la ruta del meva-
va durante meses o años. lonato que parece ser esencial para la supervivencia de los osteo-
Los bisfosfonatos ejercen múltiples efectos sobre la homeostasis clastos. Las estatinas que reducen el colesterol (p. ej., lovastatina),
mineral ósea, lo que los hace útiles para el tratamiento de la hiper- que bloquean la síntesis de mevalonato (véase capítulo 35), esti-
calcemia asociada a malignidad, para la enfermedad de Paget y pa- mulan la formación ósea, al menos en estudios con animales. Por
ra la osteoporosis (véase recuadro: “Terapias más recientes para la tanto, la ruta del mevalonato parece ser importante en la función
osteoporosis”). Deben al menos parte de su utilidad clínica y toxi- de la célula ósea y proporciona nuevos objetivos para el desarro-
cidad a su capacidad de retardar la formación y disolución de llo de fármacos. Los efectos de la ruta del mevalonato varían se-
cristales de hidroxiapatita dentro y fuera del sistema esquelético. gún el bisfosfonato utilizado (sólo los aminobisfosfonatos tienen
Algunos de los bisfosfonatos más recientes parecen aumentar la esta propiedad) y pueden explicar algunas de las diferencias clíni-
densidad mineral ósea mucho más allá del periodo de 2 años pre- cas observadas en los efectos de los diversos bisfosfonatos en la
dicho para un fármaco cuyos efectos se limitan a ralentizar la resor- homeostasis mineral ósea.
ción ósea. Esto puede deberse a sus otros efectos celulares, que in- Con la excepción de la inducción de un defecto de minerali-
cluyen la inhibición de la producción de 1,25(OH)2D, inhibición zación por dosis superiores a las aprobadas de etidronato y la irri-
del transporte intestinal de calcio, cambios metabólicos en las célu- tación gástrica y esofágica por los bisfosfonatos orales, estos fárma-
las óseas, como inhibición de la glucólisis, inhibición del creci- cos han demostrado estar notablemente libres de efectos adversos
miento celular y cambios en el ácido y la actividad de fosfatasa al- cuando se usan a las dosis recomendadas para el tratamiento de la
calina. osteoporosis. La irritación esofágica se puede minimizar tomando

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    781

el fármaco con un vaso lleno de agua y permaneciendo en posición están desarrollando y pueden ser útiles en condiciones de hipopa-
vertical durante 30 minutos o usando las formas intravenosas de ratiroidismo o como un medio para estimular la secreción intermi-
estos compuestos. La infusión inicial de zoledronato se asocia co- tente de PTH en el tratamiento de la osteoporosis.
múnmente con varios días de un síndrome similar a la gripe que
generalmente no se repite con infusiones posteriores. De otras DIURÉTICOS DE TIAZÍDICOS
complicaciones, la osteonecrosis de la mandíbula ha recibido con-
La química y la farmacología de la familia de fármacos tiazídicos se
siderable atención, pero es rara en pacientes que reciben dosis ha-
analizan en el capítulo 15. La principal aplicación de tiazidas en el
bituales de bisfosfonatos (quizás 1/100 000 pacientes-años). Esta
tratamiento de los trastornos minerales óseos es la reducción de la
complicación es más frecuente cuando se usan altas dosis intrave-
excreción renal de calcio. Las tiazidas pueden aumentar la efectivi-
nosas de zoledronato para controlar las metástasis óseas y la hiper-
dad de PTH para estimular la reabsorción de calcio por los túbulos
calcemia inducida por cáncer. Más recientemente, se ha expresado
renales o pueden actuar sobre la reabsorción de calcio secundaria-
preocupación sobre la supresión excesiva del recambio óseo. Esto
mente aumentando la reabsorción de sodio en el túbulo proximal.
puede ser la base de la aparición de fracturas de fémur subtrocan-
En el túbulo distal, las tiazidas bloquean la reabsorción de sodio en
téricas en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos a largo plazo.
la superficie luminal, lo que aumenta el intercambio calcio-sodio
Esta complicación parece ser rara, comparable a la osteonecrosis de
en la membrana basolateral y, de este modo, mejora la reabsorción
la mandíbula, pero ha llevado a algunas autoridades a recomendar
de calcio en la sangre en este sitio (véase figura 15-4). Las tiazidas
unas “vacaciones de fármacos”, después de 5 años de tratamiento
han demostrado ser útiles para reducir la hipercalciuria y la inci-
si la condición clínica lo justifica (es decir, si el riesgo de fractura al
dencia de formación de cálculos urinarios en sujetos con hipercal-
discontinuar el bisfosfonato no es muy alto).
ciuria idiopática. Parte de su eficacia en la reducción de la forma-
DENOSUMAB ción de cálculos puede residir en su capacidad para disminuir la
excreción de oxalato en la orina y aumentar los niveles de magne-
El denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente hu- sio y zinc en la orina, que inhiben la formación de cálculos de oxa-
manizado que se une y previene la acción de RANKL. Como se lato de calcio.
describió anteriormente, RANKL es producido por los osteoblas-
tos y otras células, incluidos los linfocitos T. Estimula la osteoclas- FLUORURO
togénesis a través de RANK, el receptor de RANKL que está pre-
El fluoruro está bien establecido como eficaz para la profilaxis de la
sente en los osteoclastos y precursores de osteoclastos. Al interferir
caries dental y ha sido previamente investigado para el tratamien-
con la función de RANKL, el denosumab inhibe la formación y ac-
to de la osteoporosis. Ambas aplicaciones terapéuticas se origina-
tividad de los osteoclastos. Es al menos tan eficaz como los bisfos-
ron a partir de observaciones epidemiológicas acerca de que los su-
fonatos potentes en la inhibición de la resorción ósea y ha sido
jetos que viven en áreas con agua naturalmente fluorada (1-2 ppm)
aprobado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y
tenían menos caries dentales y menos fracturas por compresión
algunos cánceres (próstata y mama). La última aplicación es limitar
vertebral que los sujetos que viven en áreas con agua no fluorada.
el desarrollo de metástasis óseas o pérdida ósea como resultado del
El fluoruro se acumula en los huesos y los dientes, donde puede es-
uso de fármacos que suprimen la función gonadal. El denosumab
tabilizar el cristal de hidroxiapatita. Tal mecanismo puede explicar
se administra por vía subcutánea cada 6 meses. El fármaco parece
la efectividad del fluoruro para aumentar la resistencia de los dien-
ser bien tolerado, pero quedan tres preocupaciones. En primer lu-
tes a la caries dental, pero no explica su capacidad para promover
gar, varias células del sistema inmunitario también expresan
el nuevo crecimiento óseo.
RANKL, lo que sugiere que podría haber un mayor riesgo de infec-
El fluoruro en el agua potable parece ser más eficaz para preve-
ción asociado con el uso de denosumab. En segundo lugar, debido
nir la caries dental si se consume antes de la erupción de los dien-
a que la supresión del recambio óseo con denosumab es similar a la
tes permanentes. La concentración óptima en el suministro de
de los bisfosfonatos potentes, es comparable el riesgo potencial de
agua potable es de 0.5-1 ppm. La aplicación tópica es más efectiva
osteonecrosis de la mandíbula y fracturas subtrocantéricas. En ter-
si se realiza justo cuando los dientes erupcionan. Hay menos bene-
cer lugar, el denosumab puede provocar hipocalcemia transitoria,
ficio al administrar fluoruro después de que los dientes permanen-
especialmente en pacientes con una marcada pérdida ósea (y ham-
tes estén completamente formados. El exceso de fluoruro en el
bre ósea) o mecanismos reguladores de calcio comprometidos, que
agua potable provoca un moteado del esmalte proporcional a la
incluyen enfermedad renal crónica y deficiencia de vitamina D. Di-
concentración por encima de 1 ppm.
cho esto, el denosumab puede usarse en pacientes con enfermedad
El fluoruro también se ha evaluado para el tratamiento de la os-
renal avanzada, a diferencia de los bifosfonatos, ya que no es elimi-
teoporosis. Los resultados de estudios anteriores indicaron que el
nado por el riñón, y tiene la ventaja sobre los bisfosfonatos en que
fluoruro solo, sin la administración adecuada de suplementos de
es fácilmente reversible porque no se deposita en el hueso.
calcio, producía osteomalacia. Estudios posteriores en los que la su-
CALCIMIMÉTICA plementación con calcio ha sido adecuada demostraron una mejo-
ría en el balance de calcio, un aumento en el mineral óseo y un in-
El cinacalcet es el primer representante de una nueva clase de fár- cremento en el volumen óseo trabecular. A pesar de estos efectos
macos que activa el receptor sensor de calcio (CaSR) descrito ante- prometedores del fluoruro en la masa ósea, los estudios clínicos no
riormente. CaSR se distribuye ampliamente, pero tiene su mayor han podido demostrar una reducción confiable de las fracturas, y
concentración en la glándula paratiroides. Al activar la glándula algunos estudios mostraron un aumento en la tasa de fracturas. En
paratiroides CaSR, cinacalcet inhibe la secreción de PTH. El cina- la actualidad, el fluoruro no está aprobado por la Administración
calcet está aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, U.S. Food
secundario en la enfermedad renal crónica y para el tratamiento and Drug Administration) para el tratamiento o la prevención de la
del carcinoma paratiroideo. Los antagonistas de CaSR también se osteoporosis, y es poco probable que lo sea.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
782    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Los efectos adversos observados —a las dosis más altas usadas nución del aclaramiento de creatinina. Por otro lado, la enferme-
para evaluar el efecto del fluoruro en el hueso— incluyen náuseas y dad renal crónica puede ser una causa primaria de enfermedad
vómitos, pérdida de sangre gastrointestinal, artralgias y artritis en ósea debido al manejo alterado del calcio y el fosfato, la disminu-
una proporción sustancial de pacientes. Tales efectos generalmen- ción de la producción de 1,25(OH)2D, el aumento de los niveles de
te responden con la reducción de la dosis o la administración de FGF23 y el hiperparatiroidismo secundario.
fluoruro con las comidas (o ambas).

RANELATO DE ESTRONCIO CALCIO SÉRICO ANORMAL Y

El ranelato de estroncio está compuesto de dos átomos de estron-
NIVELES DE FOSFATO
cio unidos a un ion orgánico, ácido ranélico. Aunque aún no está HIPERCALCEMIA
aprobado para su uso en Estados Unidos, este fármaco se usa en
Europa para el tratamiento de la osteoporosis. El ranelato de es- La hipercalcemia causa depresión del sistema nervioso central, in-
troncio parece bloquear la diferenciación de los osteoclastos a la cluido el coma, y es potencialmente letal. Sus principales causas
vez que promueve su apoptosis, inhibiendo así la resorción ósea. (además del tratamiento con tiazida) son el hiperparatiroidismo y
Al mismo tiempo, el ranelato de estroncio parece promover la for- el cáncer, con o sin metástasis óseas. Las causas menos comunes
mación de hueso. A diferencia de los bifosfonatos, el denosumab o son hipervitaminosis D, sarcoidosis, tirotoxicosis, síndrome de le-
la teriparatida, este fármaco aumenta los marcadores de formación che y alcalinos, insuficiencia suprarrenal e inmovilización. Con la
ósea al tiempo que inhibe los marcadores de resorción ósea. Gran- posible excepción de la hipervitaminosis D, estos últimos trastor-
des ensayos clínicos han demostrado su eficacia para aumentar la nos rara vez requieren una disminución de emergencia del calcio
densidad mineral ósea y disminuir las fracturas en la columna ver- sérico. Se usan varios enfoques para manejar la crisis hipercalcémi-
tebral y la cadera. Las toxicidades reportadas hasta ahora son simi- ca.
lares al placebo.
Diuresis salina
◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA En la hipercalcemia de suficiente gravedad para producir síntomas,
se requiere una rápida reducción del calcio sérico. Los primeros pa-
Los individuos con trastornos de la homeostasis mineral ósea gene- sos incluyen la rehidratación con solución salina y la diuresis con
ralmente presentan anomalías en los niveles de calcio sérico o uri- furosemida, aunque no se ha demostrado la eficacia de la furosemi-
nario (o ambos), a menudo acompañados por niveles anormales de da en este contexto. La mayoría de los pacientes que presentan hi-
fosfato sérico. Estas concentraciones minerales anormales pueden percalcemia severa tienen un componente sustancial de azotemia
causar síntomas que requieren tratamiento inmediato (p. ej., coma prerrenal debido a la deshidratación, lo que impide que el riñón
en hipercalcemia maligna, tetania en hipocalcemia). Más común- compense el aumento del calcio sérico al excretar más calcio en la
mente, sirven como pistas para un trastorno subyacente en los re- orina. Por tanto, la infusión inicial de 500-1 000 mL/h de solución
guladores hormonales (p.ej., hiperparatiroidismo primario), res- salina para revertir la deshidratación y restablecer el flujo de orina
puesta del tejido blanco (p. ej., enfermedad renal crónica) o el puede, por sí misma, reducir sustancialmente el calcio sérico. La
abuso de fármacos (p. ej., intoxicación con vitamina D). En tales ca- adición de un diurético de asa como la furosemida después de la re-
sos, el tratamiento del trastorno subyacente es de primordial im- hidratación mejora el flujo de orina y también inhibe la reabsor-
portancia. ción de calcio en la extremidad ascendente del asa de Henle (véase
Dado que los huesos y los riñones desempeñan un papel central capítulo 15). El control de la presión venosa central es importante
en la homeostasis mineral ósea, las condiciones que alteran la ho- para prevenir el desarrollo de insuficiencia cardiaca y edema pul-
meostasis mineral ósea generalmente afectan uno o ambos tejidos monar en sujetos predispuestos. En muchos individuos, la diuresis
de forma secundaria. Los efectos sobre el hueso pueden provocar salina es suficiente para reducir el calcio sérico hasta un punto en
osteoporosis (pérdida anormal de hueso, permaneciendo el hueso el que se puede lograr un diagnóstico y tratamiento más definitivo
histológicamente normal), osteomalacia (formación anormal de de la afección subyacente. Si éste no es el caso o si se requiere un
hueso debido a una mineralización inadecuada) u osteítis fibrosa tratamiento médico más prolongado de hipercalcemia, los siguien-
(resorción ósea excesiva con reemplazo fibrótico de las cavidades tes agentes están disponibles (explicados en orden de preferencia).
de reabsorción y la médula). Los marcadores bioquímicos de afec-
tación esquelética incluyen cambios en los niveles séricos de la Bisfosfonatos
isoenzima esquelética de fosfatasa alcalina, osteocalcina y propép- El pamidronato, 60-90 mg, perfundido durante 2-4 horas, y el zole-
tidos N y C terminales del colágeno tipo I (que refleja actividad os- dronato, 4 mg, infundido durante al menos 15 minutos, han sido
teoblástica), y niveles séricos y urinarios de fosfatasa ácida resisten- aprobados para el tratamiento de la hipercalcemia de malignidad y
te al tartrato y productos de degradación del colágeno (que reflejan han reemplazado en gran medida el etidronato menos eficaz para
la actividad osteoclástica). El riñón se ve involucrado cuando el esta indicación. Los efectos del bisfosfonato generalmente persis-
producto de calcio × fosfato en el suero se eleva por encima del ten durante semanas, pero el tratamiento puede repetirse después
punto en que ocurre la calcificación ectópica (nefrocalcinosis) o de un intervalo de 7 días si es necesario y si la función renal no se
cuando el producto de calcio × oxalato (o fosfato) en la orina exce- ve afectada. Algunos pacientes experimentan un síndrome autoli-
de la saturación, dando lugar a nefrolitiasis. Los indicadores tem- mitado similar a la gripe después de la infusión inicial, pero las in-
pranos sutiles de tal afectación renal incluyen poliuria, nicturia e fusiones posteriores generalmente no tienen este efecto secunda-
hipostenuria. La evidencia radiológica de nefrocalcinosis y cálculos rio. Las dosis repetidas de estos fármacos se han relacionado con el
generalmente no se observa hasta más tarde. El grado de la insufi- deterioro renal y la osteonecrosis de la mandíbula, pero este efecto
ciencia renal consiguiente se observa mejor controlando la dismi- adverso es raro.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    783

Calcitonina cocorticoides dirigido a la reducción del tejido sarcoideo da como

resultado la restauración del calcio sérico normal y los niveles de
La calcitonina ha demostrado ser útil como tratamiento auxiliar en 1,25(OH)2D. El tratamiento de la hipervitaminosis D con glucocor-
algunos pacientes. La calcitonina por sí misma rara vez restablece ticoides probablemente no altera significativamente el metabolis-
el calcio sérico a la normalidad y con frecuencia se desarrolla re- mo de la vitamina D, pero se cree que reduce el transporte de cal-
fractariedad. Sin embargo, su falta de toxicidad permite la adminis- cio intestinal mediado por vitamina D y aumenta la excreción renal
tración frecuente en dosis altas (200 unidades de MRC o más). Se de calcio. Sin embargo, no se ha excluido la acción de los glucocor-
observa un efecto sobre el calcio sérico dentro de 4-6 horas y dura ticoides para reducir la resorción ósea mediada por vitamina D. El
de 6 a 10 horas. El calcimar (calcitonina de salmón) está disponible efecto de los glucocorticoides sobre la hipercalcemia del cáncer
para administración parenteral y nasal. probablemente sea doble. Las malignidades que responden mejor
a los glucocorticoides (es decir, el mieloma múltiple y las enferme-
Nitrato de galio
dades linfoproliferativas relacionadas) son sensibles a la acción líti-
El nitrato de galio está aprobado por la FDA para el tratamiento de ca de los glucocorticoides. Por tanto, parte del efecto puede estar
la hipercalcemia de malignidad. Este fármaco inhibe la resorción relacionado con la disminución de la masa y la actividad tumoral.
ósea. A una dosis de 200 mg/m2 de área de superficie corporal por También se ha demostrado que los glucocorticoides inhiben la se-
día administrada como infusión intravenosa continua en dextrosa creción o la eficacia de las citocinas elaboradas por el mieloma múl-
a 5% durante 5 días, el nitrato de galio demostró ser superior a la tiple y los cánceres relacionados que estimulan la resorción ósea
calcitonina en la reducción del calcio sérico en pacientes con cán- osteoclástica. Otras causas de hipercalcemia —particularmente el
cer. Debido a la posible nefrotoxicidad, los pacientes deben estar hiperparatiroidismo primario— no responden a la terapia con glu-
bien hidratados y tener un buen rendimiento renal antes de co- cocorticoides.
menzar la infusión.
HIPOCALCEMIA
Fosfato
Las principales características de la hipocalcemia son neuromuscu-
La administración intravenosa de fosfato es probablemente la for-
lares: tetania, parestesias, laringospasmo, calambres musculares y
ma más rápida y segura de reducir el calcio sérico, pero es un pro-
convulsiones. Las principales causas de hipocalcemia en el adulto
cedimiento peligroso si no se realiza correctamente. El fosfato in-
son hipoparatiroidismo, deficiencia de vitamina D, enfermedad re-
travenoso debe usarse sólo después de que otros métodos de
nal crónica y malabsorción. La hipocalcemia también puede acom-
tratamiento (bisfosfonatos, calcitonina y diuresis salina) no hayan
pañar la infusión de bisfosfonatos potentes y denosumab para el
logrado controlar la hipercalcemia sintomática. El fosfato debe ad-
tratamiento de la osteoporosis, pero esto rara vez tiene importancia
ministrarse lentamente (50 mmol o 1.5 g de fósforo elemental du-
clínica a menos que el paciente ya esté hipocalcémico al inicio de la
rante 6-8 horas) y el paciente debe cambiar a fosfato oral (1-2 g/d de
infusión. La hipocalcemia neonatal es un trastorno común que ge-
fósforo elemental, como una de las sales indicadas a continuación)
neralmente se resuelve sin tratamiento. Las funciones de PTH, la
tan pronto los síntomas de hipercalcemia se hayan aclarado. Los
vitamina D y la calcitonina en el síndrome neonatal están bajo in-
riesgos del tratamiento con fosfato intravenoso incluyen hipocalce-
vestigación. Las grandes infusiones de sangre citradada pueden
mia súbita, calcificación ectópica, insuficiencia renal aguda e hipo-
producir hipocalcemia secundaria a la formación de complejos ci-
tensión. El fosfato oral también puede conducir a calcificación ec-
trato-calcio. El calcio y la vitamina D (o sus metabolitos) forman la
tópica e insuficiencia renal si los niveles séricos de calcio y fosfato
base del tratamiento de la hipocalcemia. Sin embargo, en pacientes
no se controlan cuidadosamente, pero el riesgo es menor y el tiem-
con hipoparatiroidismo, la teriparatida o rhPTH 1-84 puede resul-
po de aparición es mucho más prolongado. El fosfato está disponi-
tar útil (sólo rhPTH 1-84 ha sido aprobado por la FDA para esta
ble en forma oral e intravenosa como sales de sodio o potasio. Las
afección).
cantidades requeridas para proporcionar 1 g de fósforo elemental
son las siguientes: Calcio
Intravenoso: Una cantidad de preparaciones de calcio están disponibles para
Fos in, 40 mL; o Hiper-Fos-K, 15 mL uso intravenoso, intramuscular y oral. El gluceptato de calcio (0.9
mEq de calcio/mL), el gluconato de calcio (0.45 mEq de calcio/
Oral: mL) y el cloruro de calcio (0.68-1.36 mEq de calcio/mL) están dis-
Fosfo-soda rápido, 6.2 mL; o fos-neutra, 300 mL; o K-fos- neu- ponibles para la terapia intravenosa. El gluconato de calcio es pre-
tral, 4 tabletas ferido porque es menos irritante para las venas. Las preparaciones
orales incluyen carbonato de calcio (40% de calcio), lactato de cal-
Glucocorticoides cio (13% de calcio), fosfato de calcio (25% de calcio) y citrato de
Los glucocorticoides no tienen un papel claro en el tratamiento in- calcio (21% de calcio). El carbonato de calcio es a menudo la pre-
mediato de la hipercalcemia. Sin embargo, la hipercalcemia cró- paración de elección debido a su alto porcentaje de calcio, dispo-
nica de la sarcoidosis, la intoxicación con vitamina D y ciertos cán- nibilidad inmediata (p. ej., Tums), bajo costo y propiedades antiá-
ceres pueden responder dentro de varios días a la terapia con cidas. En pacientes aclorhídricos, el carbonato de calcio se debe
glucocorticoides. Generalmente se usa prednisona en dosis orales administrar con las comidas para aumentar la absorción, o el pa-
de 30-60 mg diarios, aunque dosis equivalentes de otros glucocor- ciente debe cambiar a citrato de calcio, que se absorbe algo mejor.
ticoides son efectivas. Sin embargo, la justificación para el uso de Las combinaciones de vitamina D y calcio están disponibles, pero
glucocorticoides en estas enfermedades difiere. La hipercalcemia el tratamiento debe adaptarse al paciente individual y a la enfer-
de la sarcoidosis es secundaria al aumento de la producción de medad individual, una flexibilidad perdida por combinaciones de
1,25(OH)2D por el propio tejido sarcoideo. El tratamiento con glu- dosificación fija.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
784    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

El tratamiento de la hipocalcemia sintomática grave se puede zo incluyen debilidad muscular proximal y mineralización ósea
lograr con una infusión lenta de 5-20 mL de gluconato de calcio a anormal (osteomalacia). Por tanto, debe evitarse la hipofosfatemia
10%. La infusión rápida puede conducir a arritmias cardiacas. La cuando se usan formas de terapia que pueden conducir a ella (p.
hipocalcemia menos grave se trata mejor con formas orales sufi- ej., quelantes de fosfato, ciertos tipos de nutrición parenteral) y tra-
cientes para proporcionar aproximadamente 1 000-1 500 mg de tarse en las condiciones que la causan, como las diversas formas de
calcio elemental por día. La dosis debe ajustarse para evitar la hi- raquitismo hipofosfatémico. Las formas orales de fosfato se enume-
percalcemia y la hipercalciuria. ran arriba.

Vitamina D TRASTORNOS ESPECÍFICOS QUE

Cuando se requiere rapidez de acción, el 1,25(OH)2D3 (calcitriol), INVOLUCRAN LAS HORMONAS
0.25-1 mcg al día, es el metabolito de vitamina D de elección por-
que es capaz de elevar el calcio sérico dentro de las 24-48 horas. El REGULADORAS MINERALES DEL
calcitriol también aumenta el fosfato sérico, aunque esta acción ge- HUESO
neralmente no se observa al principio del tratamiento. Los efectos
combinados del calcitriol y de todos los otros metabolitos y análo- HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
gos de la vitamina D tanto en calcio como en fosfato hacen que la
monitorización cuidadosa de estos niveles minerales sea especial- Esta enfermedad bastante común, si se asocia con síntomas, hiper-
mente importante para prevenir la calcificación ectópica secunda- calcemia significativa e hipercalciuria, osteoporosis y enfermedad
ria a un producto sérico de calcio × fosfato anormalmente alto. Da- renal es mejor tratarla quirúrgicamente. El fosfato oral y los bisfos-
do que la elección del metabolito apropiado de la vitamina D o el fonatos han sido probados, pero no se pueden recomendar. Una
análogo para el tratamiento a largo plazo de la hipocalcemia de- proporción sustancial de pacientes asintomáticos con enfermedad
pende de la naturaleza de la enfermedad subyacente, se puede en- leve no empeora y puede seguirse sin tratamiento, aunque algunos
contrar un análisis más detallado sobre el tratamiento con vitami- de estos pacientes terminan requiriendo cirugía. El agente calcimi-
na D bajo los encabezados de las enfermedades específicas. mético cinacalcet, explicado anteriormente, ha sido aprobado para
el hiperparatiroidismo secundario y está en ensayos clínicos para el
HIPERFOSFATEMIA tratamiento del hiperparatiroidismo primario. Si dichos fármacos
demuestran ser eficaces y rentables, será necesario reconsiderar el
La hiperfosfatemia es una complicación común de la insuficiencia tratamiento médico de esta enfermedad. El hiperparatiroidismo
renal y también se encuentra en todos los tipos de hipoparatiroidis- primario a menudo se asocia con niveles bajos de 25(OH)D, lo que
mo (idiopático, quirúrgico y pseudohipoparatiroidismo), intoxica- sugiere que la deficiencia leve de vitamina D puede estar contribu-
ción con vitamina D y el raro síndrome de calcinosis tumoral (ge- yendo a los niveles elevados de PTH, aunque esto también podría
neralmente debido a FGF23 bioactivo insuficiente). El tratamiento deberse a la estimulación por PTH de la producción de 1,25(OH)2D
de emergencia de la hiperfosfatemia rara vez es necesario, pero se que a su vez induce CYP24A1, que aumentará el catabolismo
puede lograr mediante diálisis o infusiones de glucosa e insulina. 25(OH)D (y 1,25(OH)2D). La suplementación con vitamina D en
En general, el control de la hiperfosfatemia implica la restricción de tales situaciones ha demostrado ser segura con respecto a las eleva-
fosfato de la dieta más geles de unión a fosfato como sevelamer o ciones adicionales de los niveles séricos y de calcio en la orina, pe-
carbonato de lantano y suplementos de calcio. Debido a su poten- ro el calcio debe monitorearse, no obstante, cuando se proporciona
cial para inducir la enfermedad ósea asociada al aluminio, los anti- un suplemento de vitamina D.
ácidos que contienen aluminio deben usarse con moderación y
sólo cuando otras medidas no controlan la hiperfosfatemia. En pa- HIPOPARATIROIDISMO
cientes con enfermedad renal crónica, el entusiasmo por el uso de
grandes dosis de calcio para controlar la hiperfosfatemia ha dismi- En la deficiencia de PTH (hipoparatiroidismo idiopático o quirúrgi-
nuido debido al riesgo de calcificación ectópica. co) o en una respuesta anormal del tejido blanco a la PTH (pseudo-
hipoparatiroidismo), el calcio sérico desciende y el fosfato sérico
HIPOFOSFATEMIA aumenta. En tales pacientes, los niveles de 1,25(OH)2D son usual-
mente bajos, lo que presumiblemente refleja la falta de estimula-
La hipofosfatemia se asocia con una variedad de afecciones, que in- ción por parte de PTH de la producción de 1,25(OH)2D. Los esque-
cluyen hiperparatiroidismo primario, deficiencia de vitamina D, letos de pacientes con hipoparatiroidismo idiopático o quirúrgico
hipercalciuria idiopática, afecciones asociadas con aumento del son normales, excepto por una velocidad de rotación lenta. Varios
FGF23 bioactivo (p. ej., raquitismo hipofosfatémico autosómico do- pacientes con pseudohipoparatiroidismo parecen tener osteítis fi-
minante y ligado a X y osteomalacia inducida por tumor), otras for- brosa, lo que sugiere que los niveles normales o altos de PTH que
mas de pérdida renal de fosfato (p. ej., síndrome de Fanconi), uso se encuentran en tales pacientes son capaces de actuar sobre el
exagerado de aglutinantes de fosfato y nutrición parenteral con hueso, pero no sobre el riñón. La distinción entre pseudohipopara-
contenido de fosfato inadecuado. La hipofosfatemia aguda puede tiroidismo e hipoparatiroidismo idiopático se realiza en base a ni-
causar una reducción en los niveles intracelulares de fosfatos orgá- veles de PTH normales o elevados, pero una respuesta renal defi-
nicos de alta energía (p. ej., ATP), interferir con la transferencia ciente (es decir, disminución de la excreción de monofosfato de
normal de oxígeno de hemoglobina a tejido al disminuir los niveles adenosina cíclico [cAMP, adenosine monophosphate cyclic] o fosfato)
de 2,3-difosfoglicerato de los glóbulos rojos y conducir a la rabdo- en pacientes con pseudohipoparatiroidismo.
miólisis. Sin embargo, los efectos agudos clínicamente significati- El principal objetivo terapéutico es restaurar la normocalcemia
vos de la hipofosfatemia rara vez se observan, y el tratamiento de y la normofosfatemia. La terapia estándar implica el uso de calci-
emergencia generalmente no está indicado. Los efectos a largo pla- triol y suplementos dietéticos de calcio. Sin embargo, muchos pa-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    785

cientes desarrollan hipercalciuria con este régimen, lo que limita la con una reducción asociada en los niveles de calcio ionizado y el hi-
capacidad de corregir la hipocalcemia. PTH de longitud completa perparatiroidismo secundario que es resultado de la respuesta de
(rhPTH 1-84, Natpara) ha sido aprobada recientemente para el tra- la glándula paratiroides a disminución de calcio ionizado en suero
tamiento del hipoparatiroidismo y reduce la necesidad de grandes y bajo 1,25(OH)2D. Los niveles de FGF23 aumentan temprano en
dosis de calcio y calcitriol con menos riesgo de hipercalciuria. este trastorno por razones poco claras y esto puede reducir aún
más la producción de 1,25(OH)2D por el riñón. Por otra parte, el
DEFICIENCIA NUTRICIONAL DE LA VITAMINA D aumento de FGF23 se asocia con una mayor morbilidad y mortali-
O INSUFICIENCIA dad en CKD, en parte debido a su impacto en el corazón. Aunque
aún en fase de investigación, los anticuerpos contra FGF23 en las
El nivel de vitamina D que se considera necesario para una buena primeras etapas de la insuficiencia renal dan como resultado la
salud se está reexaminando con la apreciación de que la vitamina normalización de los niveles de 1,25(OH)2D, y pueden resultar úti-
D actúa sobre un gran número de tipos de células, además de los les en el tratamiento de la CKD. Sin embargo, la inhibición de
responsables del metabolismo óseo y mineral. Es necesario un ni- FGF23 puede favorecer el aumento del fosfato sérico con el poten-
vel de 25(OH)D por encima de 10 ng/mL para prevenir el raquitis- cial de una mayor calcificación vascular, un problema importante
mo o la osteomalacia. Sin embargo, información importante prove- en la CKD. Con producción de 1,25(OH)2D alterada, se absorbe
niente de estudios epidemiológicos y prospectivos indican que se menos calcio del intestino, y menos hueso se reabsorbe bajo la in-
requiere un nivel más alto, como 20-30 ng/mL, para optimizar la fluencia de la PTH. Como resultado, generalmente se desarrolla hi-
absorción intestinal de calcio, optimizar la acumulación y el mante- pocalcemia, favoreciendo el desarrollo de hiperparatiroidismo se-
nimiento de la masa ósea, reducir las caídas y las fracturas y preve- cundario. Los huesos muestran una mezcla de osteomalacia y
nir una amplia variedad de enfermedades incluyendo diabetes me- osteítis fibrosa.
llitus, hiperparatiroidismo, enfermedades autoinmunes y cáncer. En contraste con la hipocalcemia que se asocia más a menudo
Un panel de expertos del Instituto de Medicina (IOM, Institute of con la enfermedad renal crónica, algunos pacientes pueden volver-
Medicine) ha recomendado que un nivel de 20 ng/mL (50 nM) es se hipercalcémicos debido al tratamiento excesivo con calcio. Sin
suficiente, aunque hasta 50 ng/mL (125 nM) se consideró seguro. embargo, la causa más común de hipercalcemia es el desarrollo de
Para individuos entre las edades de 1 y 70 años se ha pensado que hiperparatiroidismo severo secundario (a veces referido como ter-
600 UI/d de vitamina D son suficientes para cumplir estos objeti- ciario). En tales casos, el nivel de PTH en sangre es muy alto. Los
vos, aunque hasta 4 000 UI se consideraban seguras. Estas reco- niveles séricos de fosfatasa alcalina también tienden a ser altos. El
mendaciones se basan principalmente en información de ensayos tratamiento a menudo requiere paratiroidectomía. Una circunstan-
clínicos aleatorizados controlados con placebo (RCTs, randomized cia menos común que conduce a la hipercalcemia es el desarrollo
placebo-controlled clinical trials) que evaluaron caídas y fracturas; la de una forma de enfermedad ósea caracterizada por una disminu-
información que respalda los efectos no esqueléticos de la vitamina ción profunda de la actividad de las células óseas y la pérdida de la
D se consideraron demasiado preliminares como para ser utiliza- acción amortiguadora del calcio del hueso (enfermedad ósea adiná-
dos en relación con estas recomendaciones debido a la falta de mica). En ausencia de la función renal, cualquier calcio absorbido
RCT para otras acciones. Para un número de expertos en vitamina del intestino se acumula en la sangre. Dichos pacientes son muy
D el extremo inferior de estas recomendaciones ha sido considera- sensibles a la acción hipercalcémica de 1,25(OH)2D. Estos indivi-
do demasiado bajo y el extremo superior demasiado restrictivo, y la duos generalmente tienen un nivel alto de calcio sérico, pero ni-
Sociedad Endocrina ha publicado un conjunto diferente de reco- veles casi normales de fosfatasa alcalina y de PTH. Los huesos de
mendaciones que sugieren que 30 ng/mL era un límite inferior más estos pacientes pueden tener un alto contenido de aluminio, es-
apropiado. Sin embargo, la solicitud de mejores datos clínicos de pecialmente en el frente de mineralización, que bloquea la minera-
RCT, especialmente para las acciones no esqueléticas, es apropia- lización ósea normal. Estos pacientes no responden favorablemen-
da. Las pautas de IOM, al menos con respecto a los niveles más ba- te a la paratiroidectomía. La deferoxamina, un agente utilizado
jos recomendados de suplementos de vitamina D, es poco proba- para quelar el hierro (véase capítulo 57), también se une al alumi-
ble que corrijan la deficiencia de vitamina D en personas con nio y se usa para tratar este trastorno. Sin embargo, con la reduc-
obesidad, tez oscura, capacidad limitada para la exposición a la luz ción en el uso de aglutinantes de fosfato que contienen aluminio, la
solar o malabsorción. La deficiencia o insuficiencia de vitamina D mayoría de los casos de enfermedad ósea adinámica no están aso-
puede tratarse con dosis más altas (ya sea D2 o D3, 1 000-4 000 ciados con la deposición de aluminio, pero se atribuyen en algunos
UI/d o 50 000 UI/semana durante varias semanas). No está indica- casos a la supresión excesiva de la secreción de PTH.
do ningún otro metabolito de vitamina D. Debido a que la semivi-
Preparaciones de vitamina D
da de los metabolitos de vitamina D3 en sangre es mayor que los de
la vitamina D2, existen ventajas en el uso de la vitamina D3 más que La elección de la preparación de vitamina D que se utilizará en el
en los suplementos de vitamina D2, aunque administradas en un contexto de la enfermedad renal crónica depende del tipo y grado
programa diario o semanal estas diferencias pueden ser debatidas. de la enfermedad ósea y del hiperparatiroidismo. Los individuos
La dieta debe también contener cantidades adecuadas de calcio co- con deficiencia o insuficiencia de vitamina D primero deben resta-
mo indican varios estudios acerca de la sinergia entre calcio y vita- blecer sus niveles de 25(OH)D a la normalidad (20-30 ng/mL) con
mina D con respecto a un número de sus acciones. vitamina D. El calcifediol o 1,25(OH)2D3 (calcitriol) corrige rápida-
mente la hipocalcemia y al menos revierte parcialmente el hiperpa-
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ratiroidismo secundario y la osteítis fibrosa. Muchos pacientes con
debilidad muscular y dolor óseo obtienen una mejor sensación de
Las principales secuelas de la enfermedad renal crónica (CKD, bienestar.
chronic kidney disease) que afectan la homeostasis mineral ósea son Dos análogos de calcitriol —doxercalciferol y paricalcitol— están
la producción deficiente de 1,25(OH)2D, la retención de fosfato aprobados en Estados Unidos para el tratamiento del hiperparatiroi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
786    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

dismo secundario de la enfermedad renal crónica. (En Japón, el ma- renal. Teóricamente, el calcifediol debería ser el fármaco de elec-
xacalcitol [22-oxa-calcitriol] y falecalcitriol [26,27 F6-1,25(OH)2D3] ción en estas condiciones, ya que no existe alteración del metabo-
están aprobados para este propósito.) Su principal ventaja es que lismo renal de 25(OH)D a 1,25(OH)2D y 24,25(OH)2D en estos pa-
tienen menos probabilidades que el calcitriol de inducir hipercalce- cientes. Sin embargo, el calcifediol sólo está aprobado en Estados
mia por cualquier reducción dada en PTH (menos cierto para fa- Unidos para su uso en la enfermedad renal crónica y el hiperpara-
lecalcitriol). Su mayor impacto es en pacientes en quienes el uso de tiroidismo secundario. Tanto el calcitriol como el 24,25(OH)2D
calcitriol puede llevar a niveles de calcio sérico inaceptablemente pueden ser importantes para revertir la enfermedad ósea. Las in-
altos. yecciones intramusculares de vitamina D podrían ser una forma al-
Independientemente del fármaco utilizado, se requiere una cui- ternativa de terapia, pero actualmente no hay preparaciones intra-
dadosa atención a los niveles séricos de calcio y fosfato. Se desea musculares aprobadas por la FDA disponibles en Estados Unidos.
un producto de calcio × fosfato (en unidades mg/dL) menor de 55 La piel sigue siendo una buena fuente de producción de vitamina
con calcio y fosfato en el intervalo normal. Los ajustes de calcio en D, aunque es necesario tener cuidado para evitar la sobreexposi-
la dieta y el baño de diálisis y la restricción de fosfato (en la dieta y ción a los rayos UVB (es decir, al evitar las quemaduras solares) pa-
con la ingestión oral de los quelantes de fosfato) se deben usar jun- ra reducir el riesgo de fotoenvejecimiento y cáncer de piel.
to con los metabolitos de la vitamina D. El control de los niveles Como en las otras enfermedades analizadas, el tratamiento de
séricos de PTH y fosfatasa alcalina es útil para determinar si la te- la osteodistrofia intestinal con vitamina D y sus metabolitos debe ir
rapia está corrigiendo o previniendo el hiperparatiroidismo secun- acompañado de una suplementación dietética de calcio y un con-
dario. En pacientes en diálisis, un valor de PTH de aproximada- trol adecuados de los niveles séricos de calcio y fosfato.
mente el doble de los límites superiores de lo normal se considera
deseable para prevenir la enfermedad ósea adinámica. Aunque no OSTEOPOROSIS
está disponible en general, las biopsias óseas percutáneas para la
histomorfometría cuantitativa pueden ayudar a elegir la terapia La osteoporosis se define como la pérdida anormal de hueso que
apropiada y seguir la efectividad de dicha terapia, especialmente predispone a las fracturas. Es más común en mujeres posmenopáu-
en casos sospechosos de enfermedad ósea adinámica. A diferencia sicas, pero también ocurre en hombres. El costo médico directo
de los cambios rápidos en los valores séricos, los cambios en la anual de las fracturas en mujeres y hombres mayores en Estados
morfología ósea requieren meses o años. El monitoreo de los nive- Unidos se estima en al menos $20 mil millones por año y está au-
les séricos de metabolitos de vitamina D es útil para determinar la mentando a medida que la población envejece. La osteoporosis se
adherencia, la absorción y el metabolismo. asocia más comúnmente con la pérdida de la función gonadal que
en la menopausia, pero también puede presentarse como un efec-
OSTEODISTROFIA INTESTINAL to adverso de la administración a largo plazo de glucocorticoides
u otros fármacos, incluidos los que inhiben la producción de este-
Varias enfermedades gastrointestinales y hepáticas causan una ho- roides sexuales; como una manifestación de enfermedad endocri-
meostasis desordenada de calcio y fosfato, que finalmente conduce na como tirotoxicosis o hiperparatiroidismo; como una caracterís-
a la enfermedad ósea. A medida que la cirugía bariátrica se vuelve tica del síndrome de malabsorción; como consecuencia del abuso
más común, es probable que este problema aumente. Los huesos del alcohol y el tabaquismo, o sin causa obvia (idiopática). La ca-
en tales pacientes muestran una combinación de osteoporosis y os- pacidad de algunos agentes para revertir la pérdida ósea de la os-
teomalacia. La osteítis fibrosa no ocurre, a diferencia de la osteodis- teoporosis se muestra en la figura 42-5. La forma posmenopáusi-
trofia renal. La característica común importante en este grupo de ca de la osteoporosis puede estar acompañada por niveles más
enfermedades parece ser la malabsorción de calcio y vitamina D. bajos de 1,25(OH)2D y un transporte de calcio intestinal reducido.
La enfermedad hepática puede, además, reducir la producción de Esta forma de osteoporosis se debe a la reducción de la produc-
25(OH)D a partir de vitamina D, aunque su importancia en pacien- ción de estrógeno y puede tratarse con estrógeno (combinado con
tes distintos de aquellos con insuficiencia hepática terminal perma- un progestágeno en mujeres con útero para prevenir el carcinoma
nece en disputa. La principal explicación de los bajos niveles de endometrial). Sin embargo, la preocupación de que los estróge-
25(OH)D en pacientes con enfermedad hepática es la reducción en nos aumenten el riesgo de cáncer de mama y no reduzcan o de he-
la producción de proteína de unión a D, el principal transportador cho aumenten el desarrollo de enfermedades cardiacas ha reduci-
de metabolitos de vitamina D en la sangre. El 25(OH)D libre gene- do el entusiasmo por esta forma de terapia, al menos en las personas
ralmente es normal en pacientes con enfermedad hepática. La ma- mayores.
labsorción de vitamina D probablemente no se limite a la vitamina Los bisfosfonatos son potentes inhibidores de la resorción ósea.
D exógena, ya que el hígado segrega en la bilis un número conside- Aumentan la densidad ósea y reducen el riesgo de fracturas en la
rable de metabolitos de la vitamina D y conjugados que normal- cadera, la columna vertebral y otros lugares. El alendronato, el ri-
mente se reabsorben (presumiblemente) en el yeyuno e íleon dis- sedronato, el ibandronato y el zoledronato están aprobados para el
tal. La interferencia con este proceso podría agotar el cuerpo de tratamiento de la osteoporosis, utilizando programas de dosifica-
metabolitos de vitamina D endógenos además de limitar la absor- ción diaria de alendronato, 10 mg/d, risedronato, 5 mg/d o iban-
ción de vitamina D en la dieta. dronato, 2.5 mg/d; o programas semanales de alendronato, 70 mg/
En formas leves de malabsorción, dosis altas de vitamina D semana o risedronato, 35 mg/semana; o programas mensuales de
(25 000- 50 000 UI de una a tres veces por semana) deberían bastar ibandronato, 150 mg/mes; o inyecciones trimestrales (cada 3 me-
para elevar los niveles séricos de 25(OH)D al rango normal. Muchos ses) de ibandronato, 3 mg; o infusiones anuales de zoledronato, 5
pacientes con enfermedad grave no responden a la vitamina D. La mg. Estos fármacos son efectivos en hombres y mujeres y para di-
experiencia clínica con los otros metabolitos es limitada, pero tanto versas causas de osteoporosis.
el calcitriol como el calcifediol se han utilizado con éxito en dosis si- Como se indicó anteriormente, se han desarrollado SERM simi-
milares a las recomendadas para el tratamiento de la osteodistrofia lares a los estrógenos (moduladores selectivos del receptor de es-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    787

Vitamina D, PTH,
40 Sr2+, antiesclerostina

en la densidad mineral ósea

Cambios de porcentaje
Estrógeno,
denosumab,
20
calcitonina o
bisfosfonato

–10 Sin tratamiento

0 1 2 3 4 5
Tiempo (años)

FIGURA 42-5 Cambios típicos en la densidad mineral ósea con el tiempo después del comienzo de la menopausia, con y sin
tratamiento. En la condición no tratada, el hueso se pierde durante el envejecimiento tanto en hombres como en mujeres. El estroncio
(Sr2+), la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D promueven la formación ósea y pueden aumentar la densidad mineral ósea en
sujetos que responden a ellos durante todo el periodo de tratamiento, aunque la PTH y la vitamina D en dosis altas también activan la
resorción ósea. Los anticuerpos contra la esclerostina, actualmente en análisis clínicos, proporcionan una acción anabólica pura en el
tratamiento de la osteoporosis promoviendo la formación de hueso e inhibiendo la resorción ósea. Por el contrario, el estrógeno, la
calcitonina, el denosumab y los bisfosfonatos bloquean la resorción ósea. Esto conduce a un aumento transitorio en la densidad
mineral ósea debido a que la formación ósea no disminuye inicialmente. Sin embargo, con el tiempo, tanto la formación ósea como la
resorción ósea disminuyen con estos agentes antirresortivos puros, y la densidad mineral ósea alcanza una nueva meseta.

trógenos, capítulo 40) que previenen el mayor riesgo de cáncer de La calcitonina está aprobada para su uso en el tratamiento de
mama y uterino asociado con el estrógeno mientras se mantiene el la osteoporosis posmenopáusica. Se ha demostrado que aumenta la
beneficio del hueso. El SERM raloxifeno está aprobado para el tra- masa ósea y reduce las fracturas, pero sólo en la columna vertebral.
tamiento de la osteoporosis. Al igual que el tamoxifeno, el raloxife- No parece ser tan efectivo como los bisfosfonatos o la teriparatida.
no reduce el riesgo de cáncer de mama. Protege contra las fracturas El denosumab, el inhibidor de RANKL, es de eficacia compara-
de columna, pero no contra las fracturas de cadera, a diferencia de ble a los bisfosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis posme-
los bisfosfonatos, el denosumab y la teriparatida, que protegen con- nopáusica. Se administra por vía subcutánea cada 6 meses en dosis
tra ambos. El raloxifeno no previene los sofocos e impone el mismo de 60 mg. Al igual que los bisfosfonatos, suprime la resorción ósea
aumento en el riesgo de tromboembolismo venoso que el estróge- y secundariamente la formación de hueso. El denosumab reduce el
no. Para contrarrestar el transporte reducido de calcio intestinal riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales con una efectividad
asociado con la osteoporosis, la terapia con vitamina D a menudo comparable a los bisfosfonatos potentes.
se usa en combinación con suplementos dietéticos de calcio. En va- El ranelato de estroncio no ha sido aprobado en Estados Unidos
rios estudios grandes se ha demostrado que la suplementación de para el tratamiento de la osteoporosis, pero se está utilizando en
vitamina D (800 UI/d) con calcio mejora la densidad ósea, reduce Europa, generalmente en una dosis de 2 g/d.
las caídas y previene las fracturas, aunque el calcio y la vitamina D
generalmente se usan como suplementos con otros fármacos en el HIPOFOSFATEMIA DOMINANTE AUTOSÓMICA
tratamiento de la osteoporosis. Se ha demostrado que el calcitriol y Y LIGADA A X Y ENFERMEDADES
su análogo, 1α(OH)D3, aumentan la masa ósea y reducen las frac- RELACIONADAS
turas. El uso de estos agentes para la osteoporosis no está aproba-
do por la FDA, aunque se usan para este propósito en otros países. Estos trastornos generalmente se manifiestan en la infancia como
El eldecalcitol, análogo 1,25(OH)2D está aprobado para su uso en raquitismo e hipofosfatemia, aunque pueden presentarse prime-
Japón, sustituyendo en gran medida el uso de 1α(OH)D3. ro en adultos. Tanto en la hipofosfatemia ligada al cromosoma X
La teriparatida, la forma recombinante de PTH 1-34, está apro- como en la autosómica dominante, se acumula FGF23 biológica-
bada para el tratamiento de la osteoporosis. Se administra en una mente activo, lo que conduce a una pérdida de fosfato en la orina e
dosis de 20 mcg por vía subcutánea diariamente. La teriparatida hipofosfatemia. En la hipofosfatemia autosómica dominante, las
estimula la formación de hueso nuevo, pero a diferencia del fluo- mutaciones en el gen FGF23 reemplazan a la arginina requerida
ruro, este nuevo hueso parece estructuralmente normal y se asocia para la proteólisis y dan como resultado una mayor estabilidad del
con una reducción sustancial en la incidencia de fracturas. El fár- FGF23. La hipofosfatemia ligada a X es causada por mutaciones en
maco está aprobado para sólo 2 años de uso. Los análisis que exa- el gen que codifica la proteína PHEX, una endopeptidasa. Inicial-
minan el uso secuencial de teriparatida seguido de un bisfosfona- mente, se pensó que FGF23 era un sustrato directo para PHEX, pe-
to después de 1 o 2 años están en progreso y parecen prometedores. ro éste ya no parece ser el caso. La osteomalacia inducida por tu-
El uso del fármaco con un bisfosfonato no ha demostrado una mor es un síndrome fenotípicamente similar pero adquirido en
mayor eficacia que el bisfosfonato solo, aunque los ensayos re- adultos que es resultado de la sobreexpresión de FGF23 en células
cientes con el uso concomitante de teriparatida y denosumab son tumorales. El concepto actual para todas estas enfermedades es
prometedores. que FGF23 bloquea la captación renal de fosfato y bloquea la pro-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
788    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

ducción de 1,25(OH)2D que provoca raquitismo en niños y osteo- proteína de unión a la vitamina D. Tales pacientes pueden tener
malacia en adultos. El fosfato es esencial para la mineralización niveles muy bajos de 25(OH)D. Algunos de ellos desarrollan en-
ósea normal; cuando las reservas de fosfato son deficientes, se de- fermedad ósea. Todavía no está claro qué valor tiene el tratamiento
sarrolla una imagen clínica y patológica que se asemeja al raquitis- con vitamina D en tales pacientes, porque las pruebas terapéuti-
mo dependiente de la vitamina D. Sin embargo, los niños afecta- cas con vitamina D (o cualquier metabolito de vitamina D) aún no
dos no responden a las dosis estándar de vitamina D utilizadas en se han llevado a cabo. Debido a que el problema no está relaciona-
el tratamiento del raquitismo nutricional. Un defecto en la produc- do con el metabolismo de la vitamina D, no se espera ninguna
ción de 1,25(OH)2D por el riñón contribuye al fenotipo ya que los ventaja al usar los metabolitos de vitamina D más caros en lugar
niveles de 1,25(OH)2D son bajos en relación con el grado de hipo- de la vitamina D.
fosfatemia observado. Esta combinación de bajo nivel de fosfato sé-
rico y 1,25(OH)2D en suero normal bajo proporciona los funda- HIPERCALCIURIA IDIOPÁTICA
mentos para tratar a estos pacientes con fosfato oral (1-3 g diarios)
Los individuos con hipercalciuria idiopática, caracterizada por hi-
y calcitriol (0.25- 2 mcg diarios). Los informes de dicha terapia de
percalciuria y nefrolitiasis con niveles normales de calcio sérico y
combinación son alentadores en esta enfermedad que de otra ma-
PTH, se han dividido en tres grupos: 1) hiperabsorbentes, pacien-
nera sería debilitante, aunque el tratamiento prolongado a menudo
tes con mayor absorción intestinal de calcio, lo que trae como resul-
conduce a hiperparatiroidismo secundario. Más recientemente, el
tado un calcio sérico alto-normal, PTH baja-normal y un aumento
uso de anticuerpos FGF23 para niños con raquitismo hipofosfaté-
secundario en el calcio en la orina; 2) escapes de calcio renal, pa-
mico ligado a X (XLH, X-linked hypophosphatemic) se ha mostrado cientes con una disminución primaria en la reabsorción renal de
prometedor y puede convertirse en el tratamiento de elección para calcio filtrado, que conduce a un calcio sérico bajo-normal y a una
estas afecciones. PTH sérica alta-normal, y 3) escapes de fosfato renal, pacientes con
una disminución primaria en la reabsorción renal de fosfato, lo que
RAQUITISMOS DE DEFICIENCIA DE lleva a una mayor producción de 1,25(OH)2D, aumento de la absor-
PSEUDOVITAMINA D Y RAQUITISMOS ción intestinal de calcio, incremento de calcio sérico ionizado, ni-
HEREDITARIOS RESISTENTES A LA VITAMINA D veles de PTH bajos-normales y un aumento secundario del calcio
en la orina. Existe un desacuerdo sobre esta clasificación, y muchos
Estas enfermedades autosómicas recesivas distintivamente dife- pacientes no son categorizados fácilmente. Muchos de estos pa-
rentes se presentan como raquitismo infantil que no responde a las cientes presentan hipofosfatemia leve y el fosfato oral se ha utiliza-
dosis convencionales de vitamina D. El raquitismo por deficiencia do con cierto éxito para reducir la formación de cálculos. Sin em-
de pseudovitamina D se debe a una deficiencia aislada de produc- bargo, no se ha establecido un papel claro para el fosfato en el
ción de 1,25(OH)2D causada por mutaciones en 25(OH)-D-1α- tratamiento de este trastorno y no se recomienda.
hidroxilasa (CYP27B1). Esta condición se trata con calcitriol (0.25- Se recomienda tratamiento con hidroclorotiazida, hasta 50 mg
0.5 mcg por día). El raquitismo hereditario resistente a vitamina D dos veces al día, o clortalidona, 50-100 mg al día. Los diuréticos de
(HVDRR, hereditary vitamin D-resistant rickes) es causado por muta- asa como la furosemida y el ácido etacrínico no deben usarse por-
ciones en el gen del receptor de vitamina D. Los niveles séricos de que aumentan la excreción urinaria de calcio. La principal toxici-
1,25(OH)2D son muy altos en HVDRR pero inapropiadamente ba- dad de los diuréticos tiazídicos, además de la hipocalcemia, la hi-
jos para el nivel de calcio en el raquitismo por deficiencia de pseu- pomagnesemia y la hiperglucemia, es la hipercalcemia. Esto es
dovitamina D. El tratamiento con grandes dosis de calcitriol se ha raramente más que una observación bioquímica a menos que el
demostrado eficaz para restablecer la normocalcemia en algunos paciente tenga una enfermedad como hiperparatiroidismo en la
pacientes HVDRR, presumiblemente aquellos con un receptor de cual se acelere el recambio óseo. De acuerdo con esto, se debe eva-
vitamina D parcialmente funcional, aunque muchos pacientes son luar a los pacientes por tales trastornos antes de comenzar la tera-
completamente resistentes a todas las formas de vitamina D. Se pia con tiazida y controlar el calcio sérico y en la orina cuando la
han demostrado las infusiones de calcio y fosfato para corregir el terapia ha comenzado.
raquitismo en algunos niños, similar a los estudios en ratones en Una alternativa a las tiazidas es el alopurinol. Algunos estudios
los que se ha eliminado el gen VDR. Éstas son enfermedades raras. indican que la hiperuricosuria se asocia con hipercalcemia idiopá-
tica y que un pequeño nido de cristales de urato puede conducir a
HIPERCALCEMIA INFANTIL IDIOPÁTICA la formación de cálculos de oxalato cálcico característicos de la hi-
percalcemia idiopática. El alopurinol, 100-300 mg diariamente,
Se ha descubierto recientemente que las mutaciones en CYP24A1, puede reducir la formación de cálculos al reducir la excreción de
la enzima que cataboliza 25(OH)D y 1,25(OH)2D, explican varios ácido úrico.
casos de hipercalcemia infantil idiopática. Sin embargo, estas mu-
taciones también se han descrito en adultos con hipercalcemia pre-
viamente inexplicada y niveles elevados de 1,25(OH)2D. En este OTROS TRASTORNOS DE LA
momento, no se ha establecido una terapia definitiva, pero es ne- HOMEOSTASIS MINERAL ÓSEA
cesario evitar la administración de suplementos de vitamina D. El
diagnóstico se puede hacer encontrando una proporción reducida ENFERMEDAD DE PAGET DEL HUESO
de 24,25(OH)2D a 25(OH)D en la sangre.
La enfermedad de Paget es un trastorno óseo localizado, que se ca-
SÍNDROME NEFRÓTICO racteriza por una reabsorción ósea osteoclástica incontrolada, con
aumentos secundarios en la formación ósea mal organizada. La cau-
Los pacientes con síndrome nefrótico pueden perder metabolitos sa de la enfermedad de Paget es oscura, aunque algunos estudios su-
de vitamina D en la orina, presumiblemente por la pérdida de la gieren que puede estar involucrado un virus relacionado con el sa-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    789

rampión. La enfermedad es bastante común, aunque la enfermedad pero puede repetirse después de 6 meses si es necesario. La princi-
ósea sintomática es menos común. Estudios recientes indican que pal toxicidad del etidronato es el desarrollo de osteomalacia y una
esta infección puede producir un factor que aumenta la estimula- mayor incidencia de fracturas cuando la dosificación se eleva sus-
ción de la resorción ósea en 1,25(OH)2D. Los parámetros bioquími- tancialmente por encima de 5 mg/kg por día. Los bisfosfonatos
cos de la fosfatasa alcalina sérica elevada y la hidroxiprolina urinaria más recientes como risedronato y alendronato no comparten este
son útiles para el diagnóstico. Junto con los hallazgos radiológicos y efecto adverso. Algunos pacientes tratados con etidronato desarro-
de gammagrafía ósea característicos, estas determinaciones bioquí- llan dolor óseo de naturaleza similar al dolor óseo de la osteomala-
micas proporcionan buenos marcadores para seguir la terapia. cia. Esto desaparece después de suspender el fármaco. El principal
El objetivo del tratamiento es reducir el dolor óseo y estabilizar efecto adverso del alendronato y los bisfosfonatos más recientes es
o prevenir otros problemas como la deformidad progresiva, las la irritación gástrica cuando se usa en estas altas dosis. Esto es re-
fracturas, la pérdida de la audición, la insuficiencia cardiaca de al- versible al cesar el fármaco.
to gasto y la hipercalcemia por inmovilización. La calcitonina y los
bisfosfonatos son los agentes de primera línea para esta enferme- OXALURIA ENTÉRICA
dad. La calcitonina se administra por vía subcutánea o intramuscu-
lar en dosis de 50 a 100 unidades MRC (Consejo de Investigación Los pacientes con síndromes de intestino corto y malabsorción
Médica) todos los días o cada dos días. La inhalación nasal a 200- de grasa asociada pueden presentar cálculos renales compuestos de
400 unidades/d también es efectiva. Se han recomendado dosis calcio y oxalato. Dichos pacientes presentan característicamente
más altas o más frecuentes cuando este régimen inicial es ineficaz. niveles normales o bajos de calcio en la orina pero niveles elevados
La mejoría en el dolor óseo y la reducción de la fosfatasa alcalina de oxalato en la orina. Se cree que las razones para el desarrollo de
sérica y los niveles de hidroxiprolina en la orina requieren de sema- oxaluria en tales pacientes son dobles: primero, en el lumen intes-
nas a meses. A menudo, un paciente que responde bien inicial- tinal, el calcio (que ahora está unido a la grasa) no se une al oxala-
mente pierde la respuesta a la calcitonina. Esta refractariedad no to y ya no impide su absorción; en segundo lugar, la flora entérica,
está correlacionada con el desarrollo de anticuerpos. que actúa sobre el suministro incrementado de nutrientes que lle-
El etidronato de sodio, el alendronato, el risedronato y el tilu- ga al colon, produce mayores cantidades de oxalato. Aunque nor-
dronato son los bisfosfonatos actualmente aprobados para uso clí- malmente se evitaría tratar a un paciente con piedras de oxalato de
nico en la enfermedad de Paget de los huesos en Estados Unidos. calcio con suplementos de calcio, esto es precisamente lo que se ha-
Otros bisfosfonatos, incluido el pamidronato, se están utilizando ce en pacientes con oxaluria entérica. El calcio intestinal incremen-
en otros países. Las dosis recomendadas de bisfosfonatos son eti- tado se une al exceso de oxalato y evita su absorción. El carbonato
dronato, 5 mg/kg por día; alendronato, 40 mg/d; risedronato, 30 de calcio (1-2 g) puede administrarse diariamente en dosis dividi-
mg/d, y tiludronato, 400 mg/d. Se puede esperar una remisión a das, con un control cuidadoso del calcio urinario y el oxalato para
largo plazo (de meses a años) en pacientes que responden a un bis- asegurarse de que el oxalato urinario disminuya sin un aumento
fosfonato. El tratamiento no debe exceder los 6 meses por curso, peligroso del calcio urinario.

RESUMEN Principales fármacos utilizados en enfermedades de la homeostasis

mineral ósea

Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas Toxicidades

VITAMINA D, METABOLITOS, ANÁLOGOS

• Colecalciferol (D3) Regula la transcripción de Estimula la absorción Osteoporosis, Hipercalcemia, hipercalciuria • las
• Ergocalciferol (D2) genes a través del intestinal de calcio, la osteomalacia, preparaciones de vitamina D
• Calcitriol receptor de vitamina D resorción ósea, la insuficiencia renal, tienen semividas mucho más
• Calcifediol reabsorción de calcio y malabsorción, psoriasis largas que los metabolitos y
• Doxercalciferol fosfato renal • disminuye la análogos
• Paricalcitol hormona paratiroidea (PTH)
• Calcipotrieno • promueve la inmunidad
innata • inhibe la inmunidad
adaptativa

BISFOSFONATOS

• Alendronato Suprime la actividad de Inhibe la resorción ósea y Osteoporosis, metástasis Hueso adinámico, posible
• Risedronato los osteoclastos en parte secundariamente la óseas, hipercalcemia insuficiencia renal, osteonecrosis
• Ibandronato a través de la inhibición formación de hueso rara de la mandíbula, fracturas
• Pamidronato de la síntesis de farnesil subtrocantéricas (fémur) poco
• Zoledronato pirofosfato frecuentes

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
790    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

RESUMEN Principales fármacos utilizados en enfermedades de la homeostasis

mineral ósea (continuación)

Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas Toxicidades

HORMONAS

• Teriparatida Estas hormonas actúan a Teriparatida estimula la Ambos se usan en la Teriparatida puede causar
• Abaloparatida través de sus receptores renovación ósea • la osteoporosis • la hipercalcemia e hipercalciuria
• Calcitonina acoplados a proteínas G calcitonina suprime la calcitonina se usa para la Hipercalcemia, hipercalciuria
• rhPTH1-84 afines resorción ósea hipercalcemia
PTH recombinante de rhPTH1-84 aumenta RANKL, Hipoparatiroidismo
longitud completa; actúa disminuye la esclerostina,
sobre los mismos mejora la reabsorción de
receptores que la calcio desde el riñón
teriparatida

MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTORES ESTRÓGENOS (SERM)

• Raloxifeno Interactúa selectivamente Inhibe la resorción ósea sin Osteoporosis No previene los sofocos de calor
con receptores de estimular la hiperplasia • mayor riesgo de
estrógeno mamaria o endometrial tromboembolismo venoso

INHIBIDOR DEL LIGANDO RANK (RANKL)

• Denosumab Anticuerpo monoclonal Bloquea la resorción ósea Osteoporosis Puede aumentar el riesgo de
• se une a RANKL y evita infecciones
que estimule la
diferenciación y función
de los osteoclastos

AGONISTA DEL RECEPTOR DE CALCIO

• Cinacalcet Activa el receptor Inhibe la secreción de PTH Hiperpara- Náusea

sensible al calcio tiroidismo

MINERALES

• Calcio, Múltiples acciones El estroncio suprime la Osteoporosis Calcificación ectópica

fosfato fisiológicas a través de la resorción ósea y aumenta la • osteomalacia
• Estroncio regulación de múltiples formación ósea • calcio • deficiencias en calcio
vías enzimáticas y fosfato necesarios para la o fosfato
mineralización ósea

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 42 Agentes que afectan la homeostasis mineral ósea    791

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
VITAMINA D, METABOLITOS Y ANÁLOGOS Lactato de calcio (13% de calcio) Genérico
Calcifediol (25(OH)D3) Rayaldee FOSFATO Y QUELANTES DE FOSFATO
Calcitriol Carbonato Lantano Fosrenol
Oral Genérico, Rocaltrol Carbonato sevelamer o HCL Renagel, Renvela
Parenteral Calcijex Fosfato
Colecalciferol (D3) Genérico, Delta-D Oral: solución Fosfo-soda rápido, K-Fos-Neutral,
(vitamina D3) Neutra-Fos, Neutra-Fos-K
Doxercalciferol Genérico, Hectorol BISFOSFONATOS
Ergocalciferol (D2) (vitamina Genérico, Drisdol, otros Ácido zoledrónico Zometa
D2, calciferol)
Alendronato de sodio Genérico, Fosamax
Paricalcitol Genérico, Zemplar
Etidronato disódico Genérico, Didronel
CALCIO
Ibandronato de sodio Genérico, Boniva
Acetato de calcio (25% de calcio) Genérico, PhosLo
Pamidronato disódico Genérico, Aredia
Carbonato de calcio (40% de Genérico, Tums, Cal-Sup, Os-Cal 500 Risedronato de sodio Actonel, Atelvia
calcio)
Tiludronato disódico Skelid
Citrato de calcio (21% de calcio) Genérico, Cal-C-Caps,
Cal-Cee OTROS FÁRMACOS

Cloruro de calcio (27% de calcio) Genérico Calcitonina-salmón Miacalcin, Calcimar, Salmonina

Cinacalcet Sensipar
Fosfato tricálcico (39% de calcio) Postura
Denosumab Prolia, Xgeva
Glubionato de calcio Neo-Calglucon, Calcionato, Calciquid
(6.5% de calcio) Fluoruro de sodio Genérico
Gluceptato de calcio Genérico Nitrato de galio Ganite
(8% de calcio) Recombinante humano PTH 1-84 Natpara
Gluconato de calcio Genérico Teriparatida (1-34 segmento Forteo
(9% de calcio) activo de PTH)

* Fuera de Estados Unidos.

REFERENCIAS Mosekilde L, et al. The pathogenesis, treatment, and prevention of osteopo-

rosis in men. Drugs 2013;73:15.
Becker DJ, Kilgore ML, Morrisey MA. The societal burden of osteoporosis. Nemeth EF, Shoback D. Calcimimetic and calcilytic drugs for treating bone
Curr Rheumatol Rep 2010;12:186. and mineral-related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
Bhattacharyya N, et al. Fibroblast growth factor 23: State of the field and fu- 2013;27:373.
ture directions. Trends Endocrinol Metab 2012;23:610. Nigwekar SU, Tamez H, Thadhani RI. Vitamin D and chronic kidney disea-
Bikle DD. Extraskeletal actions of vitamin D. Ann NY Acad Sci 2016;1376:29. se–mineral bone disease (CKD–MBD). Bonekey Rep 2014;3:498.
Cosman F, et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteopo- Pettifor JM. Rickets and vitamin D deficiency in children and adolescents.
rosis. Osteoporos Int 2014;25:2359. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:537.
Hagino H. Eldecalcitol. Newly developed active vitamin D3 analog for the Ross AC, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and
treatment of osteoporosis. Expert Opin Pharmacother 2013;14:817. vitamin D from the Institute of Medicine: What clinicians need to
Holick MF, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D defi- know. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:53.
ciency: An Endocrine Sociey Clinical Practice Guideline. J Clin Endocri- White KE, Hum JM, Michael J. Econs MJ. Hypophosphatemic rickets: Re-
nol Metab2011;96:1911. vealing novel control points for phosphate homeostasis. Curr Osteopo-
Martin A, David V, Quarles LD. Regulation and function of the FGF23/ ros Rep 2014;12:252.
Klotho endocrine pathways. Physiol Rev 2012;92:131. Zwolak P, Dudek AZ. Antineoplastic activity of zoledronic acid and deno-
Mirrakhimov AE. Hypercalcemia of malignancy: An update on pathogene- sumab. Anticancer Res 2013;33:2981.
sis and management. N Am J Med Sci 2015;7:483.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Existen múltiples razones para la osteoporosis de este paciente, producción de gonadotropinas, lo que lleva al hipogonadismo.
que incluyen antecedentes de tabaquismo intensos, posible El tratamiento debe incluir la medición de testosterona sérica,
alcoholismo y enfermedad inflamatoria crónica tratada con calcio, 25(OH)D y los niveles de creatinina y calcio en orina de
glucocorticoides. Los altos niveles de citocinas de la inflama- 24 horas (para verificar la integridad de la recolección), con tra-
ción crónica activan los osteoclastos. Los glucocorticoides au- tamiento apropiado para estas causas secundarias, además del
mentan las pérdidas urinarias de calcio, suprimen la formación inicio de la terapia con bisfosfonato o denosumab como trata-
ósea e inhiben la absorción intestinal de calcio y disminuyen la miento primario.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
792    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

SECCIÓN VIII FÁRMACOS QUIMIOTERAPÉUTICOS

agentes o agentes de amplio espectro cuando no se necesitan. Se

INTRODUCCIÓN A LOS AGENTES han utilizado grandes cantidades de antibióticos en la agricultura
ANTIMICROBIANOS para estimular el crecimiento y prevenir infecciones en el ganado, y
esto ha aumentado la presión de selección que resulta en organis-
Los agentes antimicrobianos proporcionan algunos de los ejemplos
más dramáticos de los avances de la medicina moderna. Muchas mos resistentes. En diciembre de 2013, la Administración de Ali-
enfermedades infecciosas que una vez se consideraron incurables mentos y Medicamentos (FDA, Food and Drug Administration) de Es-
y potencialmente letales ahora se pueden tratar de modo eficaz con tados Unidos anunció un programa para eliminar el uso no
antibióticos. La actividad notablemente poderosa y específica de terapéutico de antibióticos en el ganado. En 2015 el presidente Oba-
los fármacos antimicrobianos se debe a su selectividad por los ob- ma anunció un plan de acción nacional de 5 años con los objetivos
jetivos que son exclusivos de los microorganismos procariotas y de mejorar los esfuerzos de protección antimicrobiana, herramien-
fúngicos o mucho más importantes en estos organismos que en los tas para diagnosticar enfermedades infecciosas y vigilancia de orga-
humanos. Entre estos objetivos están las enzimas sintetizadoras nismos resistentes. Sin embargo, incluso si estos programas tienen
de la pared celular bacterianas y fúngicas (capítulos 43 y 48), el ri- éxito, pasarán años antes de que los beneficios sean evidentes.
bosoma bacteriano (capítulos 44 y 45), las enzimas necesarias para La resistencia a los antibióticos tiene muchas consecuencias ne-
la síntesis de nucleótidos y la replicación del DNA (capítulo 46) y la gativas. La prevalencia de organismos resistentes impulsa el uso de
maquinaria de replicación viral (capítulo 49). El grupo especial de antibióticos de amplio espectro, menos eficaces o más tóxicos. No
medicamentos utilizados en las infecciones por micobacterias se es sorprendente que las infecciones causadas por patógenos resis-
analiza en el capítulo 47. Los antisépticos y desinfectantes citotóxi- tentes a los antibióticos estén asociadas con un aumento de los cos-
cos se tratan en el capítulo 50. Los usos clínicos de muchos agentes tos, la morbilidad y la mortalidad. Los Centros para el Control y la
antimicrobianos se resumen en el capítulo 51. Prevención de Enfermedades calculan que cada año en Estados
El principal problema que amenaza el éxito continuo de los me- Unidos al menos 2 millones de personas contraen infecciones y
dicamentos antimicrobianos es el desarrollo de organismos resis- 23 000 personas mueren a causa de infecciones provocadas por
tentes. Los mecanismos de resistencia a los antibióticos existían bacterias resistentes.
mucho antes del uso clínico de los antibióticos, incluso la resisten- Desafortunadamente, como la necesidad ha crecido en los últi-
cia a los fármacos sintéticos que se crearon en el siglo XX. Debido a mos años, el desarrollo de nuevos antibióticos se ha enlentecido.
que los mecanismos de resistencia ya están presentes en la natura- Varias de las compañías farmacéuticas más grandes han abandona-
leza, una consecuencia inevitable del uso de antimicrobianos es la do la investigación y el desarrollo en esta área debido a la disminu-
selección de microorganismos resistentes. Desde el comienzo de ción del éxito y las ganancias; la reducción resultante en la in-
la era de los antibióticos, su uso en pacientes y animales ha impul- troducción de nuevos medicamentos se muestra en la figura a
sado un aumento importante en la prevalencia de patógenos resis- continuación, que evidencia los nuevos agentes antibacterianos
tentes a los medicamentos. En los últimos años se han informado sistémicos aprobados por la FDA por periodo de 5 años hasta 2012.
cada vez más organismos gramnegativos altamente resistentes con Varios nuevos agentes antimicrobianos han sido aprobados entre
nuevos mecanismos de resistencia. Algunas de estas cepas se han 2013 y 2015; sin embargo, la mayoría son pequeñas modificaciones
extendido a vastas áreas geográficas como resultado de pacientes de los medicamentos existentes. Algunos nuevos objetivos están
que buscan atención médica en diferentes países. bajo investigación. Por ejemplo, se descubrió que la tarocina inhi-
Se ha prestado mucha atención a la eliminación del mal uso de bía con éxito el ácido teicoico, una estructura esencial para la sínte-
los antibióticos para frenar la marea de resistencia. Los antibióticos sis de la pared celular bacteriana. Cuando se combinó con un anti-
se usan mal de varias maneras, incluido el uso en pacientes con po- biótico de betalactama en un modelo de ratón, la tarocina eliminó
cas probabilidades de tener infecciones bacterianas, el empleo du- eficazmente cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticili-
rante periodos innecesariamente prolongados y el uso de múltiples na que eran resistentes a cualquiera de los agentes solos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
794    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Estos compuestos aún no se han estudiado en humanos. A la es- tualmente disponibles. Ante el desarrollo continuo de resistencia,
pera de la identificación y el desarrollo de nuevos objetivos y com- se requerirá un esfuerzo considerable para mantener la efectividad
puestos, tendremos que depender de las familias de fármacos ac- de estos grupos de medicamentos.

18

16

14
Aprobaciones

12

10

0
1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003-2007 2008-2012

Disminución en el número de nuevos medicamentos antibacterianos sistémicos aprobados por la FDA en un periodo de 30 años.
(Reproducida con autorización de Boucher HW, et al. 10 × '20 progreso-desarrollo de nuevos fármacos activos contra bacilos gramnegativos: una actualización de la
Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América. Clin Infect Dis 2013;56:1685. Con permiso de Oxford University Press en nombre de la Sociedad de Enfermeda-
des Infecciosas de América. Modificada con permiso de Spellberg B, et al. Tendencias en el desarrollo de medicamentos antimicrobianos: implicaciones para el fu-
turo. Clin Infect Dis 2004;38:1279. Con el permiso de Prensa de la Universidad de Oxford.)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Antibióticos betalactámicos
y otros agentes activos en
la pared celular y la
43
membrana
Camille E. Beauduy, PharmD y Lisa G. Winston, MD*

CASO DE ESTUDIO

Un hombre de 45 años es llevado al servicio de urgencias del quicárdico (110/min). No tiene signos de meningismo, pero está
hospital local en ambulancia. Su esposa informa que había esta- orientado sólo a la persona. Una radiografía de tórax muestra
do normal de salud hasta hace 3 días cuando desarrolló fiebre y una consolidación pulmonar inferior izquierda compatible con
tos productiva. Durante las últimas 24 horas se ha quejado de un neumonía. Una tomografía computarizada no es preocupante
dolor de cabeza y está cada vez más confundido. Su esposa in- para las lesiones o la presión intracraneal elevada. El plan es co-
forma que su historial médico es significativo sólo para la hiper- menzar con antibióticos empíricos y realizar una punción lum-
tensión, por lo que toma hidroclorotiazida y lisinopril, y que es bar para descartar una meningitis bacteriana. ¿Qué régimen de
alérgico a la amoxicilina. Ella dice que desarrolló una erupción antibióticos se debe prescribir para tratar tanto la neumonía co-
hace muchos años cuando le recetaron amoxicilina para la bron- mo la meningitis? ¿La historia de la erupción de amoxicilina
quitis. En el servicio de urgencias, el hombre está febril (38.7 °C afecta la elección del antibiótico? ¿Por qué o por qué no?
[101.7 °F]), hipotenso (90/54 mm Hg), taquipneico (36/min) y ta-

◼ COMPUESTOS BETALACTÁMICOS pueden unir al grupo amino. La integridad estructural del núcleo
del ácido 6-aminopenicilánico (anillos A más B) es esencial para la
PENICILINAS actividad biológica de estos compuestos. La hidrólisis del anillo de
betalactama por betalactamasas bacterianas produce ácido penici-
Las penicilinas comparten características de química, mecanismo loico, que carece de actividad antibacteriana.
de acción, farmacología y características inmunológicas con las ce-
falosporinas, monobactámicos, carbapenémicos e inhibidores de la A. Clasificación
betalactamasa. Todos son compuestos de betalactama, llamados así Los sustituyentes del resto ácido 6-aminopenicilánico determinan
por su anillo de lactama de cuatro miembros. las propiedades farmacológicas y antibacterianas esenciales de las
moléculas resultantes. Las penicilinas se pueden asignar a uno de
Química tres grupos (abajo). Dentro de cada uno de éstos hay compuestos
Todas las penicilinas tienen la estructura básica que se muestra en que son relativamente estables al ácido gástrico y adecuados para
la figura 43-1. Un anillo de tiazolidina (A) está unido a un anillo de la administración oral, por ejemplo, penicilina V, dicloxacilina y
betalactama (B) que porta un grupo amino secundario (RNH-). Los amoxicilina. Las cadenas laterales de algunos representantes de ca-
sustituyentes (R, ejemplos que se muestran en la figura 43-2) se da grupo se muestran en la figura 43-2.

1. Penicilinas (p. ej., penicilina G): Éstas tienen una activi-

* Los autores agradecen al Dr. Henry F Chambers y al Dr. Daniel Deck por dad máxima frente a organismos grampositivos, cocos gramne-
sus contribuciones a este capítulo en ediciones anteriores. gativos y anaerobios que no producen betalactamasas. Sin em-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
796    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Amidasa H H H H
S CH3 S
CH3
R N C C C R N CH CH C
B A CH3 Penicilina CH3
H
C N C C N CH COOH
O COOH
Lactamasa
O
Ácido 6-aminopenicilánico sustituido

Ácido 6-Aminopenicilánico
O H H H Las siguientes estructuras pueden ser sustituidas
S H en la R para producir una nueva penicilina.
R1 C N C C C
B A H R
Cefalosporina
C N C
O C CH2 R2
CH2 Penicilina G
COOH
Ácido 7-aminocefalosporánico sustituido

OCH2 Penicilina V
O H H H

R C N C C CH3
B Monobactam
C N C C Oxacilina
O SO3H
N C
Ácido 3-amino-4-metilmonobactámico sustituido
O CH3
(aztreonam)
Cl

HO H H
C C Dicloxacilina
HC C C
N C
B S R
H3C Cl O CH3
C N
Carbapenem
O COOH
OC2H5
NH
Nafcilina
R: CH2 CH2 NH CH

Ácido 3-hidroxietilcarbapenémico sustituido

(imipenem)

FIGURA 43-1 Estructuras principales de cuatro familias de CH Ampicilina

antibióticos betalactámicos. El anillo marcado con B en cada
NH2
estructura es el anillo de betalactama. Las penicilinas son
susceptibles a la inactivación por amidasas y lactamasas en los
puntos que se muestran. Tenga en cuenta que los carbapenems HO CH Amoxicilina
tienen una configuración estereoquímica diferente en el anillo de
lactama que imparte resistencia a las betalactamasas más comunes. NH2
Los sustituyentes para las familias de penicilina y cefalosporina se
muestran en las figuras 43-2 y 43-6, respectivamente.
CH
bargo, tienen poca actividad contra los bacilos gramnegativos, y NHCO
son susceptibles a la hidrólisis por las betalactamasas. Piperacilina
N O
2. Penicilinas antiestafilocócicas (p. ej., nafcilina): Es-
tas penicilinas son resistentes a las betalactamasas estafilocóci-
cas. Son activos contra los estafilococos y los estreptococos, pe-
ro no contra los enterococos, las bacterias anaeróbicas y los N O
cocos y bacilos gramnegativos.
C2H5
3. Penicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas y
penicilinas antipseudomonas): Estos fármacos retienen el
espectro antibacteriano de la penicilina y tienen actividad mejo- FIGURA 43-2 Cadenas laterales de algunas penicilinas
rada contra los bacilos gramnegativos. Al igual que la penicilina, (grupos R).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    797

sin embargo, son relativamente susceptibles a la hidrólisis por membrana citoplásmica (figura 43-3), mantiene la integridad celu-
las betalactamasas. lar y previene la lisis celular de la presión osmótica alta. La pared
celular está compuesta por un complejo polímero con enlace cruza-
B. Unidades y formulaciones de penicilina do de polisacáridos y péptidos conocido como peptidoglucano. El
La actividad de la penicilina G se definió originalmente en unida- polisacárido contiene aminoazúcares alternantes, N-acetilglucosa-
des. La penicilina G sódica cristalina contiene aproximadamente mina y ácido N-acetilmurámico (figura 43-4). Un péptido de cinco
1 600 unidades por mg (1 unidad = 0.6 mcg, 1 millón de unidades aminoácidos está relacionado con el azúcar ácido N-acetilmurámi-
de penicilina = 0.6 g). Las penicilinas semisintéticas se recetan por co. Este péptido termina en D-alanil-D-alanina. La proteína de
peso en lugar de por unidades. La concentración inhibitoria míni- unión a penicilina (PBP, penicillin-binding protein, una enzima) eli-
ma (MIC, minimum inhibitory concentration) de cualquier penicilina mina la alanina terminal en el proceso de formar un enlace cruza-
(u otro antimicrobiano) generalmente se administra en mcg/mL. do con un péptido cercano. Los enlaces cruzados le dan a la pared
La mayoría de las penicilinas están formuladas como la sal de sodio celular su rigidez. Los antibióticos betalactámicos, análogos estruc-
o potasio del ácido libre. La penicilina G de potasio contiene apro- turales del sustrato de D-Ala-D-Ala natural, se unen covalentemen-
ximadamente 1.7 mEq de K+ por millón de unidades de penicilina te al sitio activo de las PBP. Esta unión inhibe la reacción de trans-
(2.8 mEq/g). La nafcilina contiene Na+, 2.8 mEq/g. Las sales de peptidación (figura 43-5) y detiene la síntesis de peptidoglucano, y
procaína y las sales de benzatina de la penicilina G proporcionan la célula muere. El mecanismo exacto de muerte celular no se en-
formas de depósito para inyección intramuscular. En forma cristali- tiende completamente, pero las autolisinas están implicadas ade-
na seca, las sales de penicilina son estables durante años a 4 °C. Las más en la alteración del enlace cruzado de la pared celular. Los an-
soluciones pierden su actividad rápidamente (p. ej., dentro de las 24 tibióticos betalactámicos destruyen las células bacterianas sólo
horas a 20 °C) y deben prepararse frescas para la administración. cuando están creciendo activamente y sintetizan la pared celular.

Mecanismo de acción Resistencia

Las penicilinas, como todos los antibióticos betalactámicos, inhi- La resistencia a las penicilinas y otros betalactámicos se debe a uno
ben el crecimiento bacteriano al interferir con la reacción de trans- de los cuatro mecanismos generales: 1) inactivación de antibiótico
peptidación de la síntesis de la pared celular bacteriana. La pared por betalactamasa, 2) modificación de PBP blanco, 3) penetración
celular es una capa externa rígida que rodea completamente la alterada del fármaco a PBP blanco y 4) flujo de salida de antibióti-

Porina

Membrana
externa

Pared
celular

Peptidoglucano

Betalactamasa
Espacio
periplásmico

PBP PBP

Membrana
citoplasmática

FIGURA 43-3 Un diagrama muy simplificado de la envoltura celular de una bacteria gramnegativa. La membrana externa, una
bicapa lipídica, está presente en organismos gramnegativos pero no en los grampositivos. Es penetrado por porinas, proteínas que
forman canales que proporcionan acceso hidrofílico a la membrana citoplásmica. La capa de peptidoglucano es exclusiva de las
bacterias y es mucho más espesa en los organismos grampositivos que en los gramnegativos. Juntos, la membrana externa y la capa
de peptidoglucano, constituyen la pared celular. Las proteínas de unión a penicilina (PBP) son proteínas de membrana que se enlazan de
forma cruzada con el peptidoglucano. Las betalactamasas, si están presentes, residen en el espacio periplásmico o en la superficie
externa de la membrana citoplasmática, donde pueden destruir los antibióticos betalactámicos que penetran en la membrana externa.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
798    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

cos. La producción de betalactamasa es el mecanismo más común

de resistencia. Cientos de diferentes betalactamasas han sido iden-
tificadas. Algunas, como la producida por Staphylococcus aureus,
M Haemophilus influenzae y Escherichia coli, son relativamente angos-
M
L-Ala tas en la especificidad del sustrato, prefiriendo las penicilinas a las
cefalosporinas. Otras betalactamasas, por ejemplo, AmpC betalac-
R
L-Ala
G
tamasa producida por Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter sp. y
R
betalactamasas de espectro extendido (ESBL, extended-spectrum
G β-lactamases) en Enterobacteriaceae, hidrolizan las cefalosporinas y
las penicilinas. Los carbapenémicos son altamente resistentes a la
M hidrólisis por las penicilinasas y cefalosporinasas, pero son hidroli-
L-Ala
zados por metalobetalactamasas y carbapenemasas.
M
Las PBP blanco alteradas son la base de la resistencia a la meti-
L-Ala +
D-Glu
cilina en los estafilococos y de la resistencia a la penicilina en los
G
neumococos y los enterococos más resistentes. Estos organismos
G D-Glu L-Lys [Gly]5 resistentes producen PBP que tienen baja afinidad para unirse a los
antibióticos betalactámicos, y no se inhiben excepto a concentra-
L-Lys [Gly]5* D-Ala * ciones de fármaco altas, a menudo clínicamente inalcanzables.
R La resistencia debido a la penetración alterada del antibiótico
D-Ala D-Ala ocurre sólo en las especies gramnegativas debido a la membrana
externa impermeable de su pared celular, que está ausente en bac-
D-Ala terias grampositivas. Los antibióticos betalactámicos cruzan la
Transpeptidasa membrana externa y entran en organismos gramnegativos a través
de canales de proteínas de la membrana externa llamados porinas.
La ausencia del canal adecuado o la baja regulación de su produc-
ción pueden dificultar en gran medida la entrada de medicamen-
M
tos en la célula. La penetración deficiente por sí sola no suele ser
M L-Ala suficiente para conferir resistencia porque, con el tiempo, llega su-
ficiente antibiótico a la célula para inhibir el crecimiento. Sin em-
L-Ala R
G bargo, esta barrera puede volverse importante en presencia de una
R betalactamasa, incluso una relativamente ineficiente, siempre que
G pueda hidrolizar el fármaco más rápido de lo que ingresa en la cé-
lula. Los organismos gramnegativos también pueden producir una
M bomba de eflujo, que consiste en componentes proteicos periplás-
L-Ala micos y citoplasmáticos que transportan eficazmente algunos anti-
M
bióticos betalactámicos desde el periplasma a través de la membra-
L-Ala na externa de la pared celular.
G
D-Glu

G
D-Glu Farmacocinética
La absorción del fármaco administrado por vía oral difiere en gran
L-Lys [Gly]5 D-Ala L-Lys [Gly]5
medida para las penicilinas individuales, dependiendo en parte de
su estabilidad ácida y unión a proteínas. La absorción gastrointes-
D-Ala
tinal de la nafcilina es errática, por lo que no es adecuada para la
administración oral. La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son
D-Ala + D-Ala estables en ácido y relativamente bien absorbidas, produciendo
concentraciones séricas en el rango de 4-8 mcg/mL después de una
dosis oral de 500 mg. La absorción de la mayoría de las penicilinas
FIGURA 43-4 La reacción de transpeptidación en
orales (la amoxicilina es una excepción) se altera por los alimentos,
Staphylococcus aureus que es inhibida por antibióticos
y los medicamentos deben administrarse al menos 1-2 horas antes
betalactámicos. La pared celular de las bacterias grampositivas
o después de una comida.
está constituida por largas cadenas de polímeros de
La administración intravenosa de penicilina G es preferible a la
peptidoglucanos que consisten en las aminohexasas alternativas
N-acetilglucosamina (G, N-acetilglucosamine) y ácido vía intramuscular debido a la irritación y el dolor local por la inyec-
N-acetilmurámico (M, N-acetilmuramic) con cadenas laterales ción de grandes dosis intramuscular. Las concentraciones séricas
pentapéptidas unidas (en S. aureus) por puentes de pentaglicina. 30 minutos después de una inyección intravenosa de 1 g de penici-
La composición exacta de las cadenas laterales varía entre las lina G (equivalente a aproximadamente 1.6 millones de unidades)
especies. El diagrama ilustra pequeños segmentos de dos de son 20-50 mcg/mL. Sólo una fracción del fármaco total en suero es-
tales cadenas poliméricas y sus cadenas laterales de tá presente como fármaco libre, cuya concentración está determi-
aminoácidos. Estos polímeros lineales deben ser reticulados por nada por la unión a proteínas. Las penicilinas altamente unidas a
transpeptidación de las cadenas laterales en los puntos proteínas (p. ej., nafcilina) generalmente alcanzan concentraciones
indicados por el asterisco para lograr la fuerza necesaria para la más bajas de fármaco libre en el suero que las penicilinas menos
viabilidad celular. unidas a proteínas (p. ej., penicilina G o ampicilina). Las penicili-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    799

Peptidoglucano Péptido de aminoácidos

G = N-acetilglucosamina
(N-Ag)
G M G M G M G M
Pared celular bacteriana M = ácido N-acetilmurámico
(N-Am)

Espacio periplásmico M G M G M G M G

Membrana citoplasmática
G M G M G M G M
Citoplasma

Esquema de la reacción de transpeptidación de la síntesis de peptidoglucano

de la pared celular bacteriana normal

G M + M G G M G M
Transpeptidasa

M G M G

Las betalactamas se unen a la transpeptidasa

en el sitio de la proteína de unión a penicilina,
lo que resulta en la inhibición de la transpeptidación,
deteniendo así la síntesis de peptidoglucano Sin reacción de transpeptidación

Transpeptidasa Betalactama
G M + M G G M + M G

FIGURA 43-5 Esquema de una pared celular bacteriana y síntesis normal de peptidoglucano de la pared celular mediante la
transpeptidación; ácido M: N-acetilmurámico; Glc (glucose): glucosa; NAcGlc o G: N-acetilglucosamina. Los betalactámicos funcionan al
unirse a la transpeptidasa en el sitio de la proteína de unión a la penicilina, dando como resultado la inhibición de la transpeptidación,
deteniendo así la síntesis de peptidoglucano.

nas se distribuyen ampliamente en los fluidos corporales y en los pobre. Sin embargo, con la inflamación activa de las meninges, co-
tejidos con algunas excepciones. Son moléculas polares, por lo que mo en la meningitis bacteriana, se pueden lograr concentraciones
las concentraciones intracelulares son muy inferiores a las que se de penicilina de 1-5 mcg/mL con una dosis parenteral diaria de 18-
encuentran en los fluidos extracelulares. 24 millones de unidades. Estas concentraciones son suficientes pa-
Las penicilinas benzatínicas y procaínicas están formuladas pa- ra matar las cepas susceptibles de neumococos y meningococos.
ra retrasar la absorción, lo que da como resultado concentraciones La penicilina se excreta de manera rápida por los riñones; pe-
prolongadas en la sangre y los tejidos. Una sola inyección intra- queñas cantidades son excretadas por otras vías. La secreción tu-
muscular de 1.2 millones de unidades de penicilina benzatínica bular representa aproximadamente 90% de la excreción renal, y la
mantiene los niveles séricos por encima de 0.02 mcg/mL durante filtración glomerular representa el resto. La semivida normal de
10 días, suficiente para tratar las infecciones por estreptococos be- la penicilina G es de aproximadamente 30 minutos, pero, en la in-
tahemolíticos. Después de 3 semanas, los niveles aún superan los suficiencia renal, puede ser de hasta 10 horas. La ampicilina y las
0.003 mcg/mL, lo cual es suficiente para prevenir la mayoría de las penicilinas de amplio espectro se secretan más lentamente que la pe-
infecciones estreptocócicas betahemolíticas. Una dosis de 600 000 nicilina G y tienen semividas de 1 hora. Para las penicilinas que se
unidades de penicilina procaína produce concentraciones máxi- eliminan por el riñón, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la fun-
mas de 1-2 mcg/mL y concentraciones clínicamente útiles durante ción renal, administrándose alrededor de un cuarto y un tercio de
12-24 horas después de una única inyección intramuscular. la dosis normal si la eliminación de creatinina es de 10 mL/min o
Las concentraciones de penicilina en la mayoría de los tejidos menos (cuadro 43-1).
son iguales a las del suero. La penicilina también se excreta en el La nafcilina se elimina principalmente por excreción biliar. La
esputo y la leche materna a niveles de 3-15% de las del suero. La oxacilina, la dicloxacilina y la cloxacilina se eliminan tanto por la
penetración en el ojo, la próstata y el sistema nervioso central es excreción renal como biliar, y no se requiere un ajuste de dosis pa-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
800    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 43-1 Pautas para la dosificación de algunas penicilinas de uso común

Dosis ajustada como un porcentaje
de la dosis normal para la
insuficiencia renal basada en la
eliminación de creatinina (Clcr)

Antibiótico (vía de Dosis para Clcr aprox 50 Clcr aprox 10

administración) adultos Dosis pediátrica1 Dosis neonatal2 mL/min mL/min
Penicilinas
Penicilina G (IV) 1-4 × 106 25 000-400 000 unidades/ 75 000-150 000 50-75% 25%
unidades q4-6h kg/d en 4-6 dosis unidades/kg/d en
2 o 3 dosis
Penicilina V (PO) 0.25-0.5 g qid 25-75 mg/kg/d en 4 dosis Ninguna Ninguna
Penicilinas antiestafilocócicas
Cloxacilina, 0.25-0.5 g qid 15-25 mg/kg/d en 4 dosis 100% 100%
dicloxacilina (PO)
Nafcilina (IV) 1-2 g q4-6h 100-200 mg/kg/d en 4-6 dosis 50-75 mg/kg/d en 100% 100%
2 o 3 dosis
Oxacilina (IV) 1-2 g 50-100 mg/kg/d en 4-6 dosis 50-75 mg/kg/d en 100% 100%
q4-6h 2 o 3 dosis
Penicilinas de amplio espectro
Amoxicilina (PO) 0.25-0.5 g tid 20-40 mg/kg/d en 3 dosis 66% 33%
Amoxicilina/ 500/125 mg tid- 20-40 mg/kg/d en 3 dosis 66% 33%
clavulanato de 875/125 mg dos
potasio (PO) veces
Piperacilina/ 3.375-4.5 g q4-6h 300 mg/kg/d en 4-6 dosis3 150 mg/kg/d en 2 50-75% 25-33%
tazobactam (IV) dosis3
1
La dosis total no debe exceder la dosis para adultos.
2
La dosis que se muestra es durante la primera semana de vida. La dosis diaria se debe aumentar en aproximadamente 33-50% después de la primera semana de
vida. El rango de dosificación más bajo debe usarse para neonatos que pesen menos de 2 kg. Después del primer mes de vida, se pueden usar dosis pediátricas.
3
La dosis se basa en el componente de piperacilina.

ra estos medicamentos en pacientes con insuficiencia renal. Debi- quetas, algunas especies de Clostridium, Actinomyces y algunos
do a que la eliminación de las penicilinas es menos eficiente en el otros bacilos grampositivos y organismos gramnegativos anaero-
recién nacido, las dosis ajustadas sólo por peso dan como resulta- bios no productores de betalactamasa. Dependiendo del organis-
do concentraciones sistémicas más altas durante periodos más lar- mo, el sitio y la gravedad de la infección, las dosis efectivas oscilan
gos que en el adulto. entre 4 y 24 millones de unidades por día administradas por vía
intravenosa en cuatro a seis dosis divididas. Las dosis altas de pe-
Usos clínicos nicilina G también se pueden administrar como infusión intrave-
A excepción de la amoxicilina, las penicilinas orales deben admi- nosa continua.
nistrarse 1-2 horas antes o después de una comida; no deben admi- La penicilina V, la forma oral de la penicilina, está indicada só-
nistrarse con alimentos para minimizar la unión a las proteínas de lo en infecciones menores debido a su biodisponibilidad relativa-
los alimentos y la inactivación ácida. La amoxicilina puede admi- mente baja, la necesidad de dosificación cuatro veces al día y su es-
nistrarse independientemente de las comidas. Los niveles sanguí- trecho espectro antibacteriano. La amoxicilina (véase más abajo) a
neos de todas las penicilinas pueden aumentarse mediante la ad- menudo se usa en su lugar.
ministración simultánea de probenecid, 0.5 g (10 mg/kg en niños) La penicilina benzatínica y la penicilina G procaínica para la in-
cada 6 horas por vía oral, lo que afecta la secreción tubular renal de yección intramuscular producen niveles bajos pero prolongados
ácidos débiles como los compuestos betalactámicos. Las penicili- del fármaco. Una sola inyección intramuscular de penicilina benza-
nas, como todos los antibióticos antibacterianos, nunca deben tínica, 1.2 millones de unidades, es un tratamiento eficaz para la fa-
usarse para infecciones virales y deben prescribirse sólo cuando ringitis estreptocócica betahemolítica. Dada por vía intramuscular
existe una sospecha razonable de, o una infección documentada una vez cada 3-4 semanas, previene la reinfección. La penicilina G
con, organismos susceptibles. benzatínica, 2.4 millones de unidades por vía intramuscular una
vez por semana durante 1-3 semanas, es efectiva en el tratamiento
A. Penicilina de la sífilis. La penicilina procaína G fue una vez un tratamiento de
La penicilina G es un fármaco de elección para las infecciones uso común para la neumonía neumocócica y la gonorrea; sin em-
causadas por estreptococos, meningococos, algunos enterococos, bargo, rara vez se usa ahora porque muchas cepas gonocócicas son
neumococos susceptibles a la penicilina, estafilococos que no pro- resistentes a la penicilina, y muchos neumococos requieren dosis
ducen betalactamasas, Treponema pallidum y algunas otras espiro- más altas de penicilina G o el uso de betalactámicos más potentes.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    801

B. Penicilinas resistentes a la betalactamasa Las carboxilpenicilinas, carbenicilina y ticarcilina, se desarrolla-

estafilocócica (meticilina, nafcilina e isoxazolil ron para ampliar el espectro de las penicilinas frente a patógenos
penicilinas) gramnegativos, incluyendo P. aeruginosa; sin embargo, ninguno de
los agentes está disponible en Estados Unidos. La ureidopenicilina
Estas penicilinas semisintéticas están indicadas para las infeccio-
piperacilina también es activa contra muchos bacilos gramnegati-
nes causadas por estafilococos productores de betalactamasa,
vos, como Klebsiella pneumoniae y P. aeruginosa. La piperacilina está
aunque las cepas de estreptococos y neumococos susceptibles a la
disponible sólo como una coformulación con el tazobactam inhibi-
penicilina también son susceptibles a estos agentes. La Listeria mo-
dor de la betalactamasa. Debido a la propensión de P. aeruginosa
nocytogenes, enterococos y cepas de estafilococos resistentes a la
a desarrollar resistencia durante la terapia, un betalactámico anti-
meticilina son resistentes. En los últimos años, el uso empírico de
pseudomonal a veces se usa en combinación con un aminoglucósi-
estos fármacos ha disminuido sustancialmente debido a las cre-
do o fluoroquinolona, particularmente en infecciones fuera del
cientes tasas de resistencia a la meticilina en los estafilococos. Sin tracto urinario, a pesar de la falta de datos que apoyen la terapia
embargo, para las infecciones causadas por cepas de estafilococos combinada sobre la terapia con un solo fármaco.
susceptibles a la meticilina y resistentes a la penicilina, se conside- La ampicilina, la amoxicilina, la piperacilina y también, históri-
ran fármacos de elección. camente, la ticarcilina, están disponibles en combinación con uno
Una isoxazolil penicilina como dicloxacilina, 0.25-0.5 g por vía de varios inhibidores de la betalactamasa: ácido clavulánico, sul-
oral cada 4-6 horas (15-25 mg/kg/d para niños), es adecuada para el bactam o tazobactam. La adición de un inhibidor de betalactama-
tratamiento de infecciones estafilocócicas localizadas de leves a mo- sa extiende la actividad de estas penicilinas para incluir cepas pro-
deradas. Estos medicamentos son relativamente estables en ácido y ductoras de betalactamasa de S. aureus, así como también algunas
tienen una biodisponibilidad razonable. Sin embargo, los alimentos bacterias gramnegativas productoras de betalactamasa (véase “In-
interfieren con la absorción y los medicamentos deben administrar- hibidores de betalactamasa”).
se 1 hora antes o después de las comidas.
La meticilina, la primera penicilina antiestafilocócica que se de- Reacciones adversas
sarrolló, ya no se usa clínicamente debido a las altas tasas de efec- Las penicilinas por lo general son bien toleradas y, desafortunada-
tos adversos. La oxacilina y la nafcilina, 8-12 g/d, administrados mente, esto puede alentar su uso inadecuado. La mayoría de los
por infusión intravenosa intermitente de 1-2 g cada 4-6 horas (50- efectos adversos graves se deben a la hipersensibilidad. Los deter-
200 mg/kg/d para niños), se consideran medicamentos de elección minantes antigénicos son productos de degradación de las penici-
para infecciones estafilocócicas graves como la endocarditis. linas, particularmente el ácido peniciloico y productos de hidrólisis
alcalina unidos a proteínas del hospedador. Un historial de una re-
C. Penicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas,
acción de penicilina no es confiable. Alrededor de 5-8% de las per-
carboxipenicilinas y ureidopenicilinas)
sonas afirman tener ese historial, pero sólo un pequeño número de
Estos fármacos tienen una actividad mayor que la penicilina frente ellos tendrá una reacción grave cuando se les administre penicili-
a las bacterias gramnegativas debido a su capacidad mejorada para na. Menos de 1% de las personas que anteriormente recibieron pe-
penetrar en la membrana externa gramnegativa. Al igual que la pe- nicilina sin incidentes tendrán una reacción alérgica cuando se les
nicilina G, muchas betalactamasas los inactivan. administre penicilina. Sin embargo, debido al potencial de anafi-
Las aminopenicilinas, la ampicilina y la amoxicilina tienen es- laxia, la penicilina debe administrarse con precaución o debe admi-
pectros de actividad muy similares, pero la amoxicilina se absorbe nistrarse un medicamento sustitutivo si la persona tiene antece-
mejor por vía oral. La amoxicilina, 250-500 mg tres veces al día, es dentes de alergia grave a este fármaco. La prueba de la piel con
equivalente a la misma cantidad de ampicilina administrada cuatro penicilina también se puede usar para evaluar la hipersensibilidad
veces al día. La amoxicilina se administra por vía oral para tratar la de tipo I. Si la prueba cutánea es negativa, la mayoría de los pacien-
sinusitis bacteriana, la otitis y las infecciones del tracto respiratorio tes puede recibir penicilina de forma segura.
inferior. La ampicilina y la amoxicilina son los antibióticos betalac- Las reacciones alérgicas incluyen choque anafiláctico (muy ra-
támicos orales más activos contra los neumococos con MIC eleva- ro: 0.05% de los receptores); reacciones del tipo de la enfermedad
das a la penicilina y son los antibióticos betalactámicos preferidos del suero (ahora raro: urticaria, fiebre, hinchazón de las articulacio-
para tratar las infecciones que se sospecha son causadas por estas nes, angioedema, prurito y compromiso respiratorio que ocurre
cepas. La ampicilina (pero no la amoxicilina) es efectiva para la shi- 7-12 días después de la exposición), y una variedad de erupciones
gelosis. La ampicilina, en dosis de 4-12 g/d por vía intravenosa, es en la piel. También pueden ocurrir lesiones orales, fiebre, nefritis
útil para tratar infecciones graves causadas por organismos suscep- intersticial (una reacción autoinmune a un complejo de penicilina
tibles, incluidos anaerobios, enterococos, L. monocytogenes y cepas y proteína), eosinofilia, anemia hemolítica y otras alteraciones he-
betalactamasas negativas de cocos gramnegativos y bacilos como E. matológicas, y vasculitis. La mayoría de los pacientes alérgicos a las
coli, y Salmonella sp. Las cepas de H. influenzae que no producen be- penicilinas se pueden tratar con medicamentos alternativos. Sin
talactamasa son generalmente susceptibles, pero están surgiendo embargo, si es necesario (p. ej., tratamiento de endocarditis entero-
cepas que son resistentes debido a las PBP alteradas. Debido a la cócica o neurosífilis en un paciente con alergia grave a la penicili-
producción de betalactamasas por bacilos gramnegativos, la ampi- na), la desensibilización se puede lograr con el aumento gradual de
cilina ya no puede utilizarse para el tratamiento empírico de las in- las dosis de penicilina.
fecciones del tracto urinario y la fiebre tifoidea. La ampicilina no es En pacientes con insuficiencia renal, la penicilina en dosis altas
activa contra Klebsiella sp., Enterobacter sp., P. aeruginosa, Citrobacter puede causar convulsiones. La nafcilina se asocia con neutropenia
sp., Serratia marcescens, especies de Proteus indol positivas y otros y nefritis intersticial; la oxacilina puede causar hepatitis, y la metici-
aerobios gramnegativos que se encuentran comúnmente en las in- lina comúnmente causa nefritis intersticial (y ya no se usa por este
fecciones adquiridas en el hospital. Estos organismos producen in- motivo). Las dosis grandes de penicilinas administradas por vía oral
trínsecamente betalactamasas que inactivan la ampicilina. pueden provocar malestar gastrointestinal, especialmente náuseas,

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
802    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

vómitos y diarrea. La ampicilina se ha asociado con colitis pseudo- O

S
membranosa. Las infecciones secundarias como la candidiasis vagi- R1 C NH
B A
nal pueden ocurrir. La ampicilina y la amoxicilina pueden asociarse O
N R2

con erupciones cutáneas cuando se prescriben en el contexto de en- COO

–

fermedades virales, particularmente durante la infección aguda por R1 R2

N N
el virus de Epstein-Barr, pero la incidencia de erupción cutánea Cefazolina N CH2
N N

puede ser inferior a la informada originalmente. La piperacilina y el N

CH2 S
S
CH3

tazobactam, cuando se combina con vancomicina, se han asociado Cefalexina CH CH3

con una mayor incidencia de lesión renal aguda en comparación
NH2
con agentes betalactámicos alternativos.
Cefadroxilo HO CH CH3

◼ CEFALOSPORINAS NH2

O
Cefoxitina
Y CEFAMICINAS S
CH2 CH2 O C NH2

Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero son más es- Cefaclor CH Cl
tables a muchas betalactamasas bacterianas y, por tanto, tienen un
NH2
espectro de actividad más amplio. Sin embargo, las cepas de E. coli HO

y Klebsiella sp. que expresan betalactamasas de espectro extendido Cefproxil CH CH CH3

que pueden hidrolizar la mayoría de las cefalosporinas son una NH
O C 2
preocupación clínica creciente. Las cefalosporinas no son activas O
contra L. monocytogenes, y de las cefalosporinas disponibles, sólo la Cefuroxima CH2 O C NH2
N
OCH3
ceftarolina tiene alguna actividad contra los enterococos. O N N
CH2 S N
1 H2NC C C S C
Cefotetán N
Química HOOC S
CH3
N C
El núcleo de las cefalosporinas, el ácido 7-aminocefalosporánico O
Cefotaxima N
(figura 43-6), se parece mucho al ácido 6-aminopenicilánico (figura H2N S OCH3
CH2 O C CH3

43-1). La actividad antimicrobiana intrínseca de las cefalosporinas N C

1
naturales es baja, pero la unión de varios grupos R1 y R2 ha produ- Ceftpodoxima N
CH2 O CH3
H2N S OCH3
cido cientos de compuestos potentes, muchos de ellos con baja to-
O OH
xicidad. Las cefalosporinas se han clasificado tradicionalmente en
C
cuatro grandes grupos o generaciones, dependiendo sobre todo Ceftibutén
C H
N
del espectro de actividad antimicrobiana. Varias cefalosporinas de- H2N
sarrolladas más recientemente no se ajustan a los grupos de clasifi- S
OH
H2N
cación tradicionales. Sus características únicas y espectros de acti- S N CH CH2
Cefdinir
vidad se detallan a continuación. N C
H
N C H3C
N O
CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN Ceftriaxona
H2N S
N
N
OCH3
CH2 S N O
Las cefalosporinas de primera generación incluyen cefazolina, ce- N C
CH3
fadroxilo, cefalexina, cefalotina, cefapirina y cefradina; la cefazoli- Ceftazidima S
N
H2N O C COOH
CH2 N
na y la cefalexina son las únicas disponibles en Estados Unidos. Es- CH3
tos medicamentos son muy activos contra los cocos grampositivos,
N C
como los estreptococos y los estafilococos. Las cefalosporinas tradi- Cefepima N
CH2 N+
H2N S
cionales no son activas contra las cepas de estafilococos resistentes OCH3 CH3

a la meticilina; sin embargo, se han desarrollado nuevos compues- O

N N+
tos que tienen actividad contra cepas resistentes a la meticilina N N
CH3

Ceftarolina S
(véase a continuación). E. coli, K. pneumoniae y Proteus mirabilis a S
N S
menudo son sensibles a las cefalosporinas de primera generación, H2N

pero la actividad contra P. aeruginosa, especies de Proteus indol po- H2N S

N
sitivas, Enterobacter sp., S. marcescens, Citrobacter sp., y Acinetobacter N
sp. es pobre. Los cocos anaeróbicos (p. ej., peptococos, peptostrep- O
Ceftolozano R1 N NH
tocococos) suelen ser sensibles, pero Bacteroides fragilis no lo es. O N
OH N NH
H3C
H3C
Farmacocinética y dosificación H3C
O
N

A. Oral
La cefalexina es el agente oral de primera generación ampliamente FIGURA 43-6 Estructuras de algunas cefalosporinas. Las
utilizado en Estados Unidos. Después de dosis orales de 500 mg, estructuras R1 y R2 son sustituyentes en el núcleo ácido de
los niveles séricos máximos son 15-20 mcg/mL. La concentración 7-aminocefalosporánico representado en la parte superior. Otras
urinaria suele ser muy alta, pero en la mayoría de los tejidos los ni- estructuras (cefoxitina y abajo) son completas en sí mismas.
1
veles son variables y generalmente más bajos que en el suero. La Sustituyentes adicionales no mostrados.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    803

CUADRO 43-2 Pautas para la dosificación de algunas cefalosporinas de uso común y otros
antibióticos inhibidores de la pared celular

Dosis ajustada como un porcentaje de

la dosis normal para insuficiencia renal
basada en aclaramiento de creatinina (Clcr)
Clcr Clcr
Antibiótico (vía de Dosis para aproximadamente aproximadamente
administración) adultos Dosis pediátrica1 Dosis neonatal2 50 mL/min 10 mL/min
Cefalosporinas de primera generación
Cefalexina (PO) 0.25-0.5 g qid 25-50 mg/kg/d en 4 50% 25%
dosis
Cefazolina (IV) 0.5-2 g q8h 25-100 mg/ kg/d en 3 50% 25%
o 4 dosis
Cefalosporinas de segunda generación
Cefoxitina (IV) 1-2 g q6-8h 75-150 mg/kg/d en 3 o 50-75% 25%
4 dosis
Cefotetán (IV) 1-2 g q12h 50% 25%
Cefuroxima (IV) 0.75-1.5 g q8h 50-100 mg/kg/d en 3 o 66% 25-33%
4 dosis
Cefalosporinas de tercera y cuarta generación incluyendo ceftarolina fosamil
Cefotaxima (IV) 1-2 g q6-12h 50-200 mg/kg/d en 100 mg/kg/d en 50% 25%
4-6 dosis 2 dosis
Ceftazidima (IV) 1-2 g q8-12h 75-150 mg/kg/d en 3 100-150 mg/kg/d 50% 25%
dosis en 2 o 3 dosis
Ceftriaxona (IV) 1-4 g q24h 50-100 mg/kg/d en 1 o 50 mg/kg/d qd Ninguna Ninguna
2 dosis
Cefepima (IV) 0.5-2 g q12h 75-120 mg/kg/d en 2 o 50% 25%
3 dosis divididas
Ceftarolina fosamil (IV) 600 mg q12h 50-66% 33%
Combinaciones de inhibidores de cefalosporina-betalactamasa
Ceftazidima-avibactam 2.5 g q8h 25-50% 6.25-12.5%
(IV)
Ceftolozano- 1.5 g q8h 25-50% No estudiado
tazobactam (IV)
Carbapenems
Ertapenem (IM o IV) 1 g q24h 100%3 50%
Doripenem 500 mg q8h 50% 33%
Imipenem (IV) 0.25-0.5 g q6-8h 75% 50%
Meropenem (IV) 1 g q8h (2 g q8h 60-120 mg/kg/d en 3 66% 50%
para la meningitis) dosis (máximo de 2 g
cada 8h)
Glucopéptidos
Vancomicina (IV) 30-60 mg/kg/d en 40 mg/kg/d en 3 o 4 15 mg/kg de car- 40% 10%
2-3 dosis dosis ga, luego 20 mg/
kg/d en 2 dosis
Telavancina (IV) 10 mg/kg por día 75% 50%
Dalbavancina (IV) 1 000 mg al día 1, Ninguno >30 mL/ 75%
500 mg al día 8 min
Alternativa: 1 500
mg × 1
Oritavancina (IV) 1 200 mg × 1 Ninguno >30 mL/ No estudiado
min
Lipopéptidos (IV)
Daptomicina 4-6 mg/kg IV al Ninguno >30 mL/ 50%
día min
1
La dosis total no debe exceder la dosis para adultos.
2
La dosis que se muestra es durante la primera semana de vida. La dosis diaria se debe aumentar en aproximadamente 33-50% después de la primera semana de
vida. El rango de dosificación más bajo debe usarse para neonatos que pesen menos de 2 kg. Después del primer mes de vida, se pueden usar dosis pediátricas.
3
50% de la dosis para Clcr <30 mL/min.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
804    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

cefalexina se administra típicamente en dosis orales de 0.25-0.5 g gunda generación pueden exhibir actividad in vitro contra Entero-
cuatro veces al día (15-30 mg/kg/d). La excreción es sobre todo por bacter sp., pero los mutantes resistentes que expresan constitutiva-
filtración glomerular y secreción tubular en la orina. Los medica- mente una betalactamasa cromosómica que hidroliza estos
mentos que bloquean la secreción tubular, por ejemplo, el probe- compuestos (y cefalosporinas de tercera generación) son fácilmen-
necid, pueden aumentar los niveles séricos de manera sustancial. te seleccionados, y no deben usarse para tratar las infecciones por
En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe reducirse (cua- Enterobacter.
dro 43-2).
Farmacocinética y dosificación
B. Parenteral
A. Oral
La cefazolina es la única cefalosporina parenteral de primera gene-
ración que aún se usa en general. Después de una infusión intrave- La cefuroxima axetil es la cefalosporina oral más comúnmente uti-
nosa de 1 g, el nivel máximo de cefazolina es de aproximadamente lizada en Estados Unidos. La dosis habitual para adultos es de 250-
185 mcg/mL. La dosis intravenosa habitual de cefazolina para adul- 500 mg por vía oral dos veces al día; los niños deben recibir 20-40
tos es de 0.5-2 g por vía intravenosa cada 8 horas. La cefazolina mg/kg/d hasta un máximo de 1 g/d. Estos fármacos no son prede-
también se puede administrar por vía intramuscular. La excreción ciblemente activos contra los neumococos no susceptibles a la pe-
se realiza a través del riñón y deben realizarse ajustes de dosis pa- nicilina.
ra la función renal alterada. B. Parenteral
Usos clínicos Después de una infusión intravenosa de 1 g, los niveles séricos son
de 75-125 mcg/mL para la mayoría de las cefalosporinas de segun-
Los medicamentos orales se pueden usar para el tratamiento de las da generación. La administración intramuscular es dolorosa y de-
infecciones del tracto urinario y las infecciones por estafilococos o be evitarse. Las dosis y los intervalos de dosificación varían según
estreptococos, incluidas la celulitis o el absceso de tejidos blandos. el agente específico (cuadro 43-2). Existen diferencias en la semi-
Sin embargo, no se debe confiar en las cefalosporinas orales en las vida, la unión a proteínas y el intervalo entre dosis. Todos se elimi-
infecciones sistémicas graves. nan por vía renal y requieren un ajuste de la dosis en la insuficien-
La cefazolina penetra bien en la mayoría de los tejidos. Es un cia renal.
fármaco de elección para la profilaxis quirúrgica y para muchas in-
fecciones estreptocócicas y estafilocócicas que requieren terapia in- Usos clínicos
travenosa. Puede usarse para infecciones causadas por E. coli o K.
pneumoniae cuando se ha documentado que el organismo es sus- Las cefalosporinas orales de segunda generación son activas contra
ceptible. La cefazolina no penetra el sistema nervioso central y no H. influenzae o Moraxella catarrhalis productoras de betalactamasa y
puede usarse para tratar la meningitis. Es mejor tolerada que las se han usado principalmente para tratar la sinusitis, la otitis y las in-
penicilinas antiestafilocócicas, y se ha demostrado que es eficaz pa- fecciones del tracto respiratorio inferior. Debido a su actividad con-
ra infecciones estafilocócicas graves, por ejemplo, bacteriemia. tra los anaerobios (incluidas muchas cepas de B. fragilis), la cefoxiti-
También se puede usar en pacientes con alergia leve a la penicilina na y el cefotetán pueden usarse para tratar infecciones anaeróbicas
que no sea hipersensibilidad inmediata. mixtas, como peritonitis, diverticulitis y enfermedad inflamatoria
pélvica. La cefuroxima a veces se usa para tratar la neumonía adqui-
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN rida en la comunidad porque es activo contra H. influenzae produc-
tor de betalactamasa y también contra muchos neumococos. Aun-
Los miembros de las cefalosporinas de segunda generación inclu- que la cefuroxima cruza la barrera hematoencefálica, es menos
yen el cefaclor, el cefamandol, la cefonicida, la cefuroxima, el cef- efectiva en el tratamiento de la meningitis que la ceftriaxona o la ce-
prozil, el loracarbef y la ceforanida, de los cuales el cefaclor, la ce- fotaxima y no debe utilizarse.
furoxima y el cefprozil están disponibles en Estados Unidos y las
cefamitinas estructuralmente relacionadas (cefoxitina y cefotetán), CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN
que tienen actividad contra anaerobios. Éste es un grupo heterogé-
neo con diferencias individuales en actividad, farmacocinética y to- Los agentes de tercera generación incluyen cefoperazona, cefotaxi-
xicidad. En general, las cefalosporinas de segunda generación son ma, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefixima, cefpodoxima
relativamente activas contra organismos inhibidos por los fárma- proxetilo, cefdinir, cefditoren pivoxilo, ceftibutén y moxalactama.
cos de primera generación, pero, además, tienen una cobertura La cefoperazona, la ceftizoxima y la moxalactama ya no están co-
gramnegativa amplia. La Klebsiella sp. (incluidas las resistentes a las mercialmente disponibles en Estados Unidos.
cefalosporinas de primera generación) suelen ser sensibles. La ce-
Actividad antimicrobiana
furoxima y el cefaclor son activos contra H. influenzae pero no con-
tra Serratia o B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina y el cefotetán En comparación con los agentes de segunda generación, estos me-
son activos contra B. fragilis y algunas cepas de Serratia, pero son dicamentos han expandido la cobertura gramnegativa, y algunos
menos activos contra H. influenzae. Al igual que con los agentes de son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica. Los medica-
primera generación, ningún miembro de este grupo es activo con- mentos de tercera generación pueden ser activos contra Citrobacter,
tra enterococos o P. aeruginosa. En comparación con otras cefalos- S. marcescens y Providencia. También son efectivos contra las cepas
porinas, la cefoxitina muestra una estabilidad mejorada en presen- productoras de betalactamasa de Haemophilus y Neisseria. La cefta-
cia de betalactamasas de espectro extendido producidas por E. coli zidima es el único agente con actividad útil contra P. aeruginosa. Al
y Klebsiella sp. Los datos clínicos son limitados, pero puede ofrecer igual que los medicamentos de segunda generación, las cefalospo-
una alternativa a los carbapenémicos en el tratamiento de ciertas rinas de tercera generación se hidrolizan mediante AmpC/betalac-
infecciones debidas a estos organismos. Las cefalosporinas de se- tamasa producida constitutivamente, y no son activos de forma

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    805

fiable contra las especies de Enterobacter. Serratia, Providencia, Aci- tente como en el inmunocomprometido y el tratamiento de infec-
netobacter y Citrobacter también producen una cefalosporinasa co- ciones para las cuales una cefalosporina es el fármaco menos
dificada cromosómicamente que, cuando se expresa, puede confe- tóxico disponible.
rir resistencia a las cefalosporinas de tercera generación. La
cefixima, el cefdinir, el ceftibutén y la cefpodoxima proxetilo son CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN
agentes orales que poseen actividad similar, excepto que la cefixi-
ma y el ceftibutén son mucho menos activos contra los neumoco- La cefepima es la única cefalosporina de cuarta generación dispo-
cos y tienen poca actividad contra S. aureus. nible. Es más resistente a la hidrólisis por las betalactamasas cro-
mosómicas (p. ej., las producidas por Enterobacter). Sin embargo, al
Farmacocinética y dosificación igual que los compuestos de tercera generación, es hidrolizado por
las betalactamasas de espectro extendido. La cefepima tiene una
La infusión intravenosa de 1 g de una cefalosporina parenteral pro-
buena actividad contra P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus
duce niveles séricos de 60-140 mcg/mL. Las cefalosporinas de ter-
sensible a la meticilina y S. pneumoniae. Es muy activa contra Hae-
cera generación penetran bien los fluidos corporales y los tejidos, y
mophilus y Neisseria sp. Penetra bien en el fluido cerebroespinal. Es
las cefalosporinas intravenosas alcanzan niveles en el líquido cefa-
eliminada por los riñones y tiene una semivida de 2 horas, y sus
lorraquídeo suficientes para inhibir la mayoría de los patógenos
propiedades farmacocinéticas son muy similares a las de la ceftazi-
susceptibles.
dima. A diferencia de la ceftazidima, sin embargo, la cefepima tie-
Las semividas de estos fármacos y los intervalos de dosificación
ne una buena actividad contra la mayoría de las cepas de estrepto-
necesarios varían mucho: la ceftriaxona (semivida de 7-8 horas) se
cocos no susceptibles a la penicilina, y es útil en el tratamiento de
puede inyectar una vez cada 24 horas a una dosis de 15-50 mg/
las infecciones por Enterobacter. La dosis estándar para cefepima es
kg/d. Una sola dosis diaria de 1 g es suficiente para la mayoría de
de 1-2 g infundidos cada 12 horas; sin embargo, cuando se tratan
las infecciones graves, con 2 g cada 12 horas recomendadas para el
infecciones más complicadas debido a P. aeruginosa o en el entorno
tratamiento de la meningitis y 2 g cada 24 horas recomendadas pa-
de inmunocompromiso, las dosis se aumentan típicamente a 2 g
ra la endocarditis. Los medicamentos restantes en el grupo (semi-
cada 8 horas. Debido a su actividad de amplio espectro, la cefepima
vida de 1-1.7 horas) se pueden infundir cada 6-8 horas en dosis en-
se usa comúnmente de forma empírica en pacientes que presentan
tre 2 y 12 g/d, dependiendo de la gravedad de la infección. La
neutropenia febril, en combinación con otros agentes.
cefixima se puede administrar por vía oral (200 mg dos veces al día
o 400 mg una vez al día) para las infecciones del tracto urinario. Cefalosporinas activas contra estafilococos
Debido a la resistencia creciente, la cefixima ya no se recomienda resistentes a la meticilina
para el tratamiento de la uretritis y cervicitis gonocócicas no com-
plicadas. La ceftriaxona intramuscular en combinación con azitro- Los antibióticos betalactámicos con actividad contra los estafiloco-
micina es el régimen de elección para tratar la mayoría de las infec- cos resistentes a la meticilina se encuentran actualmente en desa-
ciones gonocócicas. La dosis de adultos para cefpodoxima proxetilo rrollo. La ceftarolina fosamil, el profármaco del metabolito activo
o cefditorén pivoxilo es de 200 a 400 mg dos veces al día; para cef- ceftarolina, es el primer fármaco de este tipo aprobado para uso clí-
tibutén, 400 mg una vez al día; y para cefdinir, 300 mg/12 h. La ex- nico en Estados Unidos. La ceftarolina ha aumentado la unión a la
creción de ceftriaxona se produce principalmente a través del trac- proteína de unión a la penicilina 2a, que media la resistencia a la me-
to biliar, y no se requiere un ajuste de la dosis en la insuficiencia ticilina en los estafilococos, dando como resultado la actividad bac-
renal. Las otras cefalosporinas de tercera generación se excretan tericida contra estas cepas. Tiene cierta actividad in vitro contra los
por el riñón y, por tanto, requieren un ajuste de la dosis en la insu- enterococos y un amplio espectro gramnegativo similar a la ceftria-
ficiencia renal. xona. No es activo contra AmpC u organismos productores de be-
talactamasa de espectro extendido. Actualmente la ceftarolina está
Usos clínicos aprobada para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blan-
Las cefalosporinas de tercera generación se usan para tratar una dos y neumonía adquirida en la comunidad a una dosis de 600 mg
amplia variedad de infecciones graves causadas por organismos que infundida cada 12 horas. Se ha utilizado de manera no indicada pa-
son resistentes a la mayoría de los otros fármacos. Las cepas que ex- ra tratar infecciones complicadas como bacteriemia, endocarditis y
presan betalactamasas de espectro extendido, sin embargo, no son osteomielitis, a veces en combinación con otros agentes y, a menu-
susceptibles. Deben evitarse las cefalosporinas de tercera genera- do, a una dosis mayor de 600 mg cada 8 horas. La semivida normal
ción en el tratamiento de las infecciones por Enterobacter, incluso si es de aproximadamente 2.7 horas. La ceftarolina se excreta princi-
el aislado clínico parece ser susceptible in vitro, debido a la apari- palmente por vía renal y requiere ajuste de la dosis en la insuficien-
ción de resistencia. La ceftriaxona y la cefotaxima están aprobadas cia renal.
para el tratamiento de la meningitis, incluida la meningitis causada Cefalosporinas combinadas con inhibidores
por neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos gramnega-
tivos entéricos susceptibles, pero no por L. monocytogenes. La cef-
de la betalactamasa
triaxona y la cefotaxima son las cefalosporinas más activas contra Se han desarrollado nuevas combinaciones de cefalosporina con
las cepas de neumococos no susceptibles a la penicilina y se reco- inhibidores de betalactamasa para combatir las infecciones gram-
miendan para la terapia empírica de las infecciones graves que negativas resistentes; consulte la sección siguiente para obtener
pueden ser causadas por estas cepas. La meningitis causada por más información sobre los inhibidores de la betalactamasa. La cef-
cepas de neumococos con MIC de penicilina >1 mcg/mL puede tolozano-tazobactam y la ceftazidima-avibactam fueron aprobadas
no responder incluso a estos agentes, y se recomienda la adición por la FDA para el tratamiento de infecciones intraabdominales
de vancomicina. Otras posibles indicaciones incluyen el trata- complicadas e infecciones del tracto urinario. Ambos agentes tie-
miento empírico de la sepsis tanto en el paciente inmunocompe- nen una potente actividad in vitro contra organismos gramnegati-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
806    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

vos, incluyendo P. aeruginosa y AmpC y Enterobacteriaceae produc- ◼ OTROS MEDICAMENTOS

toras de betalactamasa de espectro extendido. Si bien ninguno de
los agentes es activo contra los organismos productores de metalo- BETALACTÁMICOS
betalactamasas, la ceftazidima-avibactam puede ser una opción pa-
ra los organismos productores de carbapenemasas. Debido a la ac- MONOBACTAMS
tividad limitada contra los patógenos anaerobios, ambos deben
combinarse con metronidazol cuando se tratan infecciones intra- Los monobactams son fármacos con un anillo de betalactama mo-
abdominales complicadas. Ambos agentes tienen semividas cortas nocíclico (figura 43-1). Su espectro de actividad se limita a organis-
de 2-3 horas y se dosifican cada 8 horas. Ambos se excretan princi- mos aeróbicos gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa). A diferen-
palmente por vía renal y requieren un ajuste de la dosis en pacien- cia de otros antibióticos betalactámicos, no tienen actividad contra
tes con eliminación renal alterada. bacterias grampositivas o anaerobios. El aztreonam es el único mo-
nobactam disponible en Estados Unidos. Tiene similitudes estruc-
EFECTOS ADVERSOS DE CEFALOSPORINAS turales con la ceftazidima, y su espectro gramnegativo es similar al
de las cefalosporinas de tercera generación. Es estable para muchas
A. Alergia betalactamasas, con notables excepciones son betalactamasas
Al igual que las penicilinas, las cefalosporinas pueden desenca- AmpC y betalactamasas de espectro extendido. Penetra bien en el
denar una variedad de reacciones de hipersensibilidad, que inclu- fluido cerebroespinal. El aztreonam se administra por vía intrave-
yen anafilaxis, fiebre, erupciones cutáneas, nefritis, granulocitope- nosa cada 8 horas en una dosis de 1-2 g, proporcionando niveles
nia y anemia hemolítica. Los pacientes con anafilaxis de penicilina séricos máximos de 100 mcg/mL. La semivida es de 1-2 horas y es
documentada tienen un mayor riesgo de reacción a las cefalospori- muy prolongada en la insuficiencia renal.
nas en comparación con los pacientes sin antecedentes de alergia a Los pacientes alérgicos a la penicilina toleran el aztreonam sin
la penicilina. Sin embargo, el núcleo químico de las cefalosporinas reacción. En particular, debido a su similitud estructural con la cef-
es suficientemente diferente del de las penicilinas, de modo que tazidima, existe un potencial de reactividad cruzada; el aztreonam
muchos individuos con antecedentes de alergia a la penicilina tole- debe usarse con precaución en el caso de alergias graves documen-
ran las cefalosporinas. En general, la frecuencia de alergenici- tadas a la ceftazidima. Ocasionalmente aparecen erupciones cutá-
dad cruzada entre los dos grupos de fármacos es baja (~1%). La neas y elevaciones de las aminotransferasas séricas durante la ad-
alergenicidad cruzada parece ser más común entre la penicilina, ministración de aztreonam, pero la toxicidad mayor es poco
las aminopenicilinas y las cefalosporinas de generación temprana, común. En pacientes con antecedentes de anafilaxia por penicili-
que comparten cadenas laterales R-1 similares. Los pacientes con na, el aztreonam puede usarse para tratar infecciones graves como
antecedentes de anafilaxia a penicilinas no deben recibir cefalos- neumonía, meningitis y sepsis causadas por patógenos gramnega-
porinas de primera o segunda generación, mientras que las cefa- tivos susceptibles.
losporinas de tercera y cuarta generaciones deben administrarse
con precaución, preferiblemente en un entorno controlado. INHIBIDORES DE BETALACTAMASA (ÁCIDO
CLAVULÁNICO, SULBACTAM, TAZOBACTAM Y
B. Toxicidad AVIBACTAM)
La irritación local puede producir dolor después de la inyección in-
tramuscular y tromboflebitis después de la inyección intravenosa. Los inhibidores tradicionales de betalactamasa (ácido clavulánico,
La toxicidad renal, incluida la nefritis intersticial y la necrosis tubu- sulbactam y tazobactam) se parecen a las moléculas de betalactama
lar, puede ocurrir de manera poco frecuente. (figura 43-7), pero tienen una acción antibacteriana muy débil. Son
Las cefalosporinas que contienen un grupo metiltiotetrazol inhibidores potentes de muchas, pero no de todas, las betalactama-
pueden causar hipoprotrombinemia y trastornos hemorrágicos. sas bacterianas y pueden proteger las penicilinas hidrolizables de la
Históricamente este grupo incluía cefamandol, cefmetazol y cefo- inactivación de estas enzimas. Los inhibidores tradicionales de be-
perazona; sin embargo, el cefotetán es el único agente que contie- talactamasa son más activos contra betalactamasas clase A de Am-
ne metiltiotetrazol utilizado en Estados Unidos. La administración bler (betalactamasas de elementos transponibles codificadas por
oral de vitamina K, 10 mg dos veces a la semana, puede prevenir plásmidos [TEM, transposable element] en particular), como las pro-
este problema poco común. Los medicamentos con el anillo de me- ducidas por estafilococos, H. influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella,
tiltiotetrazol también pueden causar reacciones severas similares a Shigella, E. coli y K. pneumoniae. No son buenos inhibidores de las
disulfiram; en consecuencia, se debe evitar el alcohol y los medica- betalactamasas de clase C, que están codificadas cromosómicamen-
mentos que lo contienen. te y son inducibles, producidas por Enterobacter sp., Citrobacter sp.,

O
O O–
S C
CH3
H2C CH O H2C CH H2N
CH2 R
C N C N
C N
O CH CH2OH O COOH R= N N C N
COOH R=H N O OSO3–
Ácido clavulánico Sulbactam Tazobactam Avibactam

FIGURA 43-7 Inhibidores de betalactamasa.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    807

S. marcescens y P. aeruginosa, pero sí inhiben las betalactamasas cro- mento está formulado con lidocaína al 1% para administración por
mosómicas de B. fragilis y M. catarrhalis. El nuevo inhibidor de beta- esta vía.
lactamasa avibactam es activo contra las betalactamasas de clase A Un carbapenem está indicado para infecciones causadas por or-
de Ambler, pero también es activo contra Ambler clase C y algunas ganismos susceptibles que son resistentes a otros fármacos dispo-
betalactamasas de clase D Ambler. nibles, por ejemplo, P. aeruginosa, y para el tratamiento de infeccio-
Los inhibidores de betalactamasa están disponibles sólo en nes aeróbicas y anaeróbicas mixtas. Los carbapenémicos son
combinaciones fijas con penicilinas y cefalosporinas específicas. activos contra muchas cepas de neumococos no susceptibles a la
(Las combinaciones fijas disponibles en Estados Unidos se enume- penicilina. Los carbapenémicos son muy activos en el tratamiento
ran en “Preparaciones disponibles”.) Un inhibidor extiende el es- de las infecciones por Enterobacter porque son resistentes a la des-
pectro de su betalactama acompañante siempre que la inactividad trucción por la betalactamasa producida por estos organismos. La
contra un organismo particular se deba a la destrucción por una experiencia clínica sugiere que los carbapenémicos son también el
betalactamasa y que el inhibidor esté activo contra la betalactama- tratamiento de elección para infecciones graves causadas por bac-
sa que se produce. Por tanto, la ampicilina-sulbactam es activa con- terias gramnegativas productoras de betalactamasa de espectro ex-
tra S. aureus productor de betalactamasa y H. influenzae, pero no tendido. El ertapenem es insuficientemente activo contra P. aerugi-
contra Serratia, que produce una betalactamasa que no es inhibida nosa y no debe usarse para tratar infecciones causadas por este
por sulbactam. De forma similar, si una cepa de P. aeruginosa es re- organismo. El imipenem, el meropenem o el doripenem, con o sin
sistente a piperacilina, también es resistente a piperacilina-tazo- un aminoglucósido, puede ser un tratamiento efectivo para pacien-
bactam porque el tazobactam no inhibe la betalactamasa cromosó- tes neutropénicos con fiebre.
mica producida por P. aeruginosa. Los efectos adversos más comunes de los carbapenémicos, que
Las combinaciones de un inhibidor de betalactama-betalacta- tienden a ser más comunes con el imipenem, son náuseas, vómi-
masa se usan frecuentemente como terapia empírica para infeccio- tos, diarrea, erupciones cutáneas y reacciones en los sitios de infu-
nes causadas por una amplia gama de patógenos potenciales en pa- sión. Los niveles excesivos de imipenem en pacientes con insufi-
cientes inmunocomprometidos e inmunocompetentes. Los ajustes ciencia renal pueden provocar convulsiones. Es mucho menos
para la insuficiencia renal se realizan sobre la base del componen- probable que el meropenem, el doripenem y el ertapenem causen
te de betalactama. convulsiones que el imipenem. Los pacientes alérgicos a las penici-
linas pueden ser alérgicos a los carbapenémicos, pero se cree que
CARBAPENEMS la incidencia de reactividad cruzada es inferior al 1%.

Los carbapenémicos están estructuralmente relacionados con

otros antibióticos betalactámicos (figura 43-1). El doripenem, el er-
◼ ANTIBIÓTICOS GLUCOPÉPTIDOS
tapenem, el imipenem y el meropenem tienen licencia para su uso VANCOMICINA
en Estados Unidos. El imipenem, el primer fármaco de esta clase,
tiene un amplio espectro con buena actividad contra la mayoría de La vancomicina es un antibiótico aislado de la bacteria ahora cono-
los bacilos gramnegativos, que incluyen P. aeruginosa, organismos cida como Amycolatopsis orientalis. Es activo principalmente contra
grampositivos y anaerobios. Es resistente a la mayoría de las beta- bacterias grampositivas debido a su gran peso molecular y la falta
lactamasas, pero no a las carbapenemasas ni a las metalobetalacta- de penetración a través de las membranas celulares gramnegativas.
masas. El Enterococcus faecium, las cepas de estafilococos resisten- El producto intravenoso es soluble en agua y estable durante 14
tes a la meticilina, el Clostridium difficile, la Burkholderia cepacia y la días en el refrigerador después de la reconstitución.
Stenotrophomonas maltophilia son resistentes. El imipenem es inac-
tivado por las deshidropeptidasas en los túbulos renales, lo que re- Mecanismos de acción y bases de resistencia
sulta en bajas concentraciones urinarias. En consecuencia, se ad- La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular uniéndose fir-
ministra junto con un inhibidor de la deshidropeptidasa renal, memente al extremo D-Ala-D-Ala del pentapéptido peptidoglucano
cilastatina, para uso clínico. El doripenem y el meropenem son si- naciente (figura 43-8). Esto inhibe la transglucosilasa, evitando una
milares al imipenem pero tienen una actividad ligeramente mayor mayor elongación de peptidoglucano y los enlaces cruzados. El
contra los aerobios gramnegativos y una actividad ligeramente me- peptidoglucano se debilita y la célula se vuelve susceptible a la lisis.
nor contra los grampositivos. No se degradan de manera significa- La membrana celular también está dañada, lo que contribuye al
tiva por la deshidropeptidasa renal y no requieren un inhibidor. A efecto antibacteriano.
diferencia de los otros carbapenémicos, el ertapenem no tiene acti- La resistencia a la vancomicina en los enterococos se debe a la
vidad apreciable contra P. aeruginosa y especies de Acinetobacter. modificación del sitio de unión de D-Ala-D-Ala del bloque de cons-
No es degradado por la deshidropeptidasa renal. trucción de peptidoglucano en el que el D-Ala terminal se reempla-
Los carbapenems penetran bien en los tejidos y fluidos corpora- za por D-lactato. Esto da como resultado la pérdida de un enlace de
les, incluido el líquido cefalorraquídeo para todos excepto el erta- hidrógeno crítico que facilita la unión de vancomicina de alta afini-
penem. Todos se eliminan por vía renal, y la dosis debe reducirse dad a su objetivo y la pérdida de actividad. Este mecanismo tam-
en pacientes con insuficiencia renal. La dosis habitual de imipe- bién está presente en las cepas de S. aureus resistentes a la vanco-
nem es de 0.25-0.5 g por vía intravenosa cada 6-8 horas (semivida micina (MIC ≥16 mcg/mL), que han adquirido los determinantes
de 1 hora). La dosis habitual de meropenem en adultos es de 0.5-1 de resistencia enterocócica. El mecanismo subyacente para la sus-
g por vía intravenosa cada 8 horas. La dosificación adulta habitual ceptibilidad reducida a la vancomicina en cepas intermedias de
de doripenem es 0.5 g administrada como una infusión de 1 o 4 ho- vancomicina (CMI = 4-8 mcg/mL) de S. aureus no se conoce por
ras cada 8 horas. El ertapenem tiene la semivida más larga (4 horas) completo. Sin embargo, estas cepas han alterado el metabolismo
y se administra como una dosis diaria de 1 g por vía intravenosa o de la pared celular que da como resultado una pared celular engro-
intramuscular. El ertapenem intramuscular es irritante y el medica- sada con un mayor número de residuos de D-Ala-D-Ala, que sirven

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
808    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Peptidoglucano Péptido de aminoácidos

G = N-acetilglucosamina
(N-Ag)
G M G M G M G M
Pared celular bacteriana M = ácido N-acetilmurámico
(N-Am)

Espacio periplásmico M G M G M G M G

Membrana citoplasmática
G M G M G M G M
Citoplasma

Esquema de la reacción de transpeptidación de la síntesis de peptidoglucano

de la pared celular bacteriana normal

G M + M G G M G M
Transpeptidasa
Enlace cruzado

M G M G

La vancomicina se une al D-Alanina D-Alanina

del extremo del péptido aminoácido, V
inhibiendo el enlace cruzado V A
A N
N

Vancomicina
G M + M G G M M G

V No enlace cruzado
A
N

FIGURA 43-8 Esquema de una pared celular bacteriana y síntesis normal de peptidoglucano de la pared celular mediante
transpeptidación; ácido M: N-acetilmurámico; Glc: glucosa; NAcGlc o G: N-acetilglucosamina. La vancomicina se une al D-Alanina
D-Alanina (D-Ala D-Ala) del extremo del péptido de aminoácido, inhibiendo el enlace cruzado de la pared celular.

como sitios de unión de muerte final para la vancomicina, la cual C. difficile. Las dosis parenterales se deben administrar por vía in-
está secuestrada dentro de la pared celular por estos objetivos fal- travenosa. Una infusión intravenosa de 1 g en una hora produce ni-
sos y puede ser incapaz de llegar a su sitio de acción. veles sanguíneos de 15-30 mcg/mL durante 1-2 horas. El medica-
mento se distribuye ampliamente en el cuerpo, incluido el tejido
Actividad antibacteriana adiposo. Los niveles de líquido cefalorraquídeo de 7-30% de las
La vancomicina es bactericida para las bacterias grampositivas en concentraciones séricas simultáneas se logran si hay inflamación
concentraciones de 0.5-10 mcg/mL. La mayoría de los estafilococos meníngea; 90% del fármaco se excreta por filtración glomerular. En
patógenos, incluidos los que producen betalactamasa y los que son presencia de insuficiencia renal, puede producirse una acumula-
resistentes a la nafcilina y la meticilina, se eliminan en 2 mcg/mL o ción llamativa (cuadro 43-2). En pacientes funcionalmente aneféri-
menos. La vancomicina mata a los estafilococos con relativa lentitud cos, la semivida de la vancomicina es de 6 a 10 días. Se elimina una
y sólo si las células se están dividiendo activamente; la tasa es menor cantidad significativa de vancomicina durante una serie de hemo-
que la de las penicilinas tanto in vitro como in vivo. La vancomicina diálisis estándar utilizando una membrana de alto flujo.
es sinérgica in vitro con la gentamicina y la estreptomicina contra ce-
pas de Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis que no presentan Usos clínicos
altos niveles de resistencia a aminoglucósidos. La vancomicina es ac- Las indicaciones importantes para la vancomicina parenteral son
tiva contra muchos anaerobios grampositivos, incluido el C. difficile. las infecciones del torrente sanguíneo y la endocarditis causada
por estafilococos resistentes a la meticilina. Sin embargo, la vanco-
Farmacocinética
micina no es tan eficaz como la penicilina antiestafilocócica para el
La vancomicina se absorbe poco en el tracto intestinal y se admi- tratamiento de infecciones graves como la endocarditis causada
nistra por vía oral sólo para el tratamiento de la colitis causada por por cepas susceptibles a la meticilina. La vancomicina en combina-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    809

ción con gentamicina es un régimen alternativo para el tratamien- no. A diferencia de la vancomicina, puede administrarse por vía in-
to de la endocarditis enterocócica en un paciente con alergia grave tramuscular o intravenosa. La teicoplanina tiene una semivida lar-
a la penicilina. La vancomicina (en combinación con cefotaxima, ga (45-70 horas), lo que permite una dosificación una vez al día.
ceftriaxona o rifampicina) también se recomienda para el trata- Este medicamento está disponible en Europa, pero no ha sido
miento de la meningitis sospechosa o que se sabe que es causada aprobado para su uso en Estados Unidos.
por una cepa de neumococo resistente a la penicilina. La dosis re-
comendada en un paciente con función renal normal es 30-60 mg/ TELAVANCINA
kg/d en dos o tres dosis divididas. El régimen de dosificación tradi-
La telavancina es un lipoglucopéptido semisintético derivado de la
cional en adultos con función renal normal es de 1 g cada 12 horas
vancomicina. Es activo frente a bacterias grampositivas y tiene ac-
(~30 mg/kg/d); sin embargo, ésta dosis generalmente no alcanzará
tividad in vitro contra muchas cepas con susceptibilidad reducida a
las concentraciones mínimas (15-20 mcg/mL) recomendadas para
la vancomicina. Tiene dos mecanismos de acción. Al igual que la
infecciones graves. Para éstas (véase a continuación) se debe admi-
vancomicina, inhibe la síntesis de la pared celular uniéndose al ex-
nistrar una dosis inicial de 45-60 mg/kg/d con la titulación de la do-
tremo D-Ala-D-Ala del peptidoglucano en la pared celular en creci-
sis para alcanzar niveles mínimos de 15-20 mcg/mL. La dosifica-
miento. Además, interrumpe el potencial de la membrana celular
ción en niños es de 40 mg/kg/d en tres o cuatro dosis divididas. La
bacteriana y aumenta la permeabilidad de la membrana. La semi-
eliminación de vancomicina es directamente proporcional a la eli- vida de la telavancina es de aproximadamente 8 horas, lo que per-
minación de creatinina, y la dosis se reduce en consecuencia en pa- mite una dosificación intravenosa una vez al día. El medicamento
cientes con insuficiencia renal. Para los pacientes que reciben he- está aprobado para el tratamiento de infecciones complicadas de la
modiálisis, un régimen de dosificación común es una dosis de piel y los tejidos blandos y la neumonía adquirida en el hospital a
carga de 1 g seguida de 500 mg después de cada sesión de diálisis. una dosis de 10 mg/kg IV por día. A diferencia del tratamiento con
Los pacientes que reciben un tratamiento prolongado deben con- vancomicina, no se requiere el control de los niveles de telavancina
trolar las concentraciones séricas mínimas. Para las infecciones por sérica. La telavancina se ha asociado con nefrotoxicidad sustancial
S. aureus, las concentraciones mínimas recomendadas son de 10 a y la preocupación por el aumento de la mortalidad asociada con la
15 mcg/mL para las infecciones leves a moderadas y de 15 a 20 insuficiencia renal en los ensayos clínicos, ha llevado a las adver-
mcg/mL para las infecciones más graves, como la endocarditis, la tencias en la caja. Es potencialmente teratogénico, por lo que debe
meningitis y la neumonía necrosante. evitarse la administración a mujeres embarazadas.
La vancomicina oral, 0.125-0.5 g cada 6 horas, se usa para tratar
la colitis causada por C. difficile. Debido a la aparición de enteroco- DALBAVANCINA Y ORITAVANCINA
cos resistentes a la vancomicina y la posible presión selectiva de la
vancomicina oral para estos organismos resistentes, se ha preferido La dalbavancina y la oritavancina son lipoglucopéptidos semisinté-
el metronidazol como terapia inicial. Sin embargo, el uso de vanco- ticos derivados de la teicoplanina. Inhiben la síntesis de la pared
micina oral no parece ser un factor de riesgo significativo para la celular a través del mismo mecanismo de acción que la vancomici-
adquisición de enterococos resistentes a la vancomicina. Además, na y la teicoplanina. La oritavancina funciona por mecanismos adi-
los datos clínicos recientes sugieren que la vancomicina se asocia cionales, incluida la alteración de la permeabilidad de la membra-
con mayores tasas de respuesta inicial que el metronidazol, en par- na celular y la inhibición de la síntesis de RNA. En comparación
ticular para los casos moderados a severos de colitis por C. difficile. con la vancomicina, ambos agentes tienen MIC más bajas contra
Por tanto, la vancomicina oral puede usarse como tratamiento de muchas bacterias grampositivas, incluyendo S. aureus resistente a
primera línea, especialmente para casos graves. la meticilina e intermedio de vancomicina. La dalbavancina no es
activa contra la mayoría de las cepas de enterococos resistentes a la
Reacciones adversas vancomicina (VRE, vancomycin-resistant enterococci). La oritavanci-
Las reacciones adversas con la administración parenteral de vanco- na tiene actividad in vitro contra VRE, pero su utilidad clínica en el
micina se encuentran con bastante frecuencia. La mayoría de las tratamiento de infecciones por VRE sigue sin estar clara. Ambos
reacciones son relativamente menores y reversibles. La vancomici- agentes tienen semividas extremadamente largas de más de 10
na es irritante para los tejidos y causa flebitis en el sitio de la inyec- días, lo que permite la administración intravenosa una vez a la se-
ción. Pueden ocurrir escalofríos y fiebre. La ototoxicidad es rara, mana. La dalbavancina y la oritavancina han sido aprobadas para
pero la nefrotoxicidad todavía se encuentra con las preparaciones el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos. Existen da-
actuales, especialmente con altos niveles mínimos. La administra- tos clínicos limitados que respaldan el uso de dalbavancina para las
ción con otro medicamento ototóxico o nefrotóxico, como un ami- infecciones del torrente sanguíneo asociadas a catéteres sin com-
noglucósido, aumenta el riesgo de estas toxicidades. La ototoxici- plicaciones, aunque no está aprobado para su uso en este contexto.
dad se puede minimizar manteniendo las concentraciones séricas La dalbavancina se aprobó originalmente como un régimen intra-
máximas por debajo de 60 mcg/mL. Entre las reacciones más co- venoso de dos dosis, una vez a la semana (1 000 mg infundidos en
munes está el llamado síndrome del “hombre rojo”. Este enrojeci- el día 1 y 500 mg infundidos en el día 8), pero un estudio de fase 3
miento relacionado con la infusión es causado por la liberación de posterior que compara el régimen de dos dosis con el de una sola,
histamina. Se puede prevenir en gran medida prolongando el pe- la dosis intravenosa de 1 500 mg, mostró que el régimen de dosis
riodo de infusión a 1-2 horas (preferiblemente) o con pretratamien- única no es inferior. Los resultados de este estudio permitieron la
to con un antihistamínico como la difenhidramina. actualización del etiquetado, lo que hace que tanto la dalbavancina
como la oritavancina sean apropiadas para tratamientos de dosis
TEICOPLANINA únicas para infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Una
diferencia práctica entre los dos es el tiempo de infusión: la dalba-
La teicoplanina es un antibiótico glucopéptido muy similar a la vancina se puede administrar durante 30 minutos, mientras que la
vancomicina en el mecanismo de acción y el espectro antibacteria- oritavancina se debe infundir durante 3 horas. Ninguna de las dos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
810    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

requiere un ajuste de la dosis en insuficiencia renal o hepática de covalentemente al residuo de cisteína del sitio activo y bloqueando
leve a moderada, y ninguna de las dos se elimina por diálisis. la adición de fosfoenolpiruvato a UDP-N-acetilglucosamina. Esta re-
acción es el primer paso en la formación del ácido UDP-N-acetilmu-
◼ OTROS AGENTES ACTIVOS EN rámico, el precursor del ácido N-acetilmurámico, que se encuentra
sólo en las paredes de las células bacterianas. El fármaco se trans-
LA MEMBRANA O LA PARED porta a la célula bacteriana mediante sistemas de transporte de gli-
cerofosfato o glucosa 6-fosfato. La resistencia se debe a un transpor-
CELULAR te inadecuado del medicamento a la célula.
DAPTOMICINA La fosfomicina es activa contra organismos grampositivos y
gramnegativos a concentraciones ≥125 mcg/mL. Las pruebas de
La daptomicina es un nuevo producto de fermentación de lipopép- susceptibilidad se deben realizar en medio de crecimiento suple-
tido cíclico de Streptomyces roseosporus (figura 43-9). Su espectro de mentado con glucosa 6-fosfato para minimizar las indicaciones de
actividad es similar al de la vancomicina, excepto que puede ser ac- resistencia falsas positivas. La sinergia in vitro ocurre cuando la fos-
tivo contra cepas de enterococos resistentes a la vancomicina y S. fomicina se combina con antibióticos betalactámicos, aminoglucó-
aureus. In vitro tiene una actividad bactericida más rápida que la sidos o fluoroquinolonas.
vancomicina. El mecanismo de acción preciso no se comprende La fosfomicina trometamol está disponible en formulaciones ora-
completamente, pero se sabe que se une a la membrana celular a les y parenterales, aunque sólo la preparación oral está aprobada pa-
través de la inserción dependiente de calcio de su cola lipídica. Es- ra su uso en Estados Unidos. La biodisponibilidad oral es aproxima-
to da como resultado la despolarización de la membrana celular damente de 40%. Las concentraciones séricas máximas son de 10
con eflujo de potasio y muerte celular rápida (figura 43-10). La dap- mcg/mL y 30 mcg/mL después de una dosis oral de 2 o 4 g, respec-
tomicina se elimina por vía renal. Las dosis aprobadas son 4 mg/ tivamente. La semivida es de alrededor de 4 horas. El fármaco activo
kg/dosis para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blan- se excreta por el riñón, con concentraciones urinarias que exceden
dos y 6 mg/kg/dosis para el tratamiento de bacteriemia y endocar- las MIC para la mayoría de los patógenos del tracto urinario.
ditis una vez al día en pacientes con función renal normal y muy di- La fosfomicina está aprobada para su uso como una dosis única
ferente en pacientes con depuración de creatinina de menos de 30 de 3 g para el tratamiento de infecciones del tracto urinario inferior
mL/min. Para infecciones graves, muchos expertos recomiendan (UTI, urinary tract infections) no complicadas en mujeres. Datos li-
usar 8-10 mg/kg/dosis. Estas dosis más altas parecen ser seguras y mitados en los informes de casos han sugerido eficacia en hombres
bien toleradas, aunque faltan pruebas que respalden una mayor con UTI y prostatitis; en estos casos, se ha administrado una dosis
eficacia. En ensayos clínicos, la daptomicina no fue inferior en efi- de 3 g cada 3 días durante 9 días cuando se trata la UTI o 21 días
cacia a la vancomicina. Puede causar miopatía y los niveles de crea- para la prostatitis. No hay datos que apoyen usar la fosfomicina pa-
tina fosfoquinasa deben controlarse semanalmente. El surfactante ra tratar la pielonefritis. El medicamento parece ser seguro para su
pulmonar antagoniza a la daptomicina y no debe usarse para tratar uso en el embarazo.
la neumonía. La daptomicina también puede causar una neumoni-
tis alérgica en pacientes que reciben terapia prolongada (>2 sema- BACITRACINA
nas). Se han reportado fallas del tratamiento en asociación con un
La bacitracina es una mezcla de péptidos cíclicos obtenida por pri-
aumento en la MIC de daptomicina durante el tratamiento. La dap-
mera vez de la cepa Tracy de Bacillus subtilis en 1943. Es activa con-
tomicina es una alternativa efectiva a la vancomicina y su papel
tra microorganismos grampositivos. La bacitracina inhibe la for-
continúa desarrollándose.
mación de la pared celular al interferir con la desfosforilación en
FOSFOMICINA el ciclo del transportador de lípidos que transfiere las subunidades
de peptidoglucanos a la pared celular en crecimiento. No existe re-
La fosfomicina trometamol, una sal estable de fosfomicina (fosfono- sistencia cruzada entre la bacitracina y otros fármacos antimicro-
micina), inhibe una etapa muy temprana de la síntesis de la pared bianos.
celular bacteriana. Un análogo de fosfoenolpiruvato, estructural- La bacitracina es muy nefrotóxica cuando se administra sistémi-
mente no está relacionado con ningún otro agente antimicrobiano. camente y sólo se usa de manera tópica (capítulo 61). Se absorbe
Inhibe la enzima citoplásmica enolpiruvato transferasa uniéndose poco y la aplicación tópica produce actividad antibacteriana local.

L-Asp D-Ala L-Asp Gly D-Ser 3-MeGlu (L-theo)

O
=

L-Orn Gly L-Thr O C L-Kyn

L-Asp L-Asn L-Trp NH

O
=

Ácido decanoico

FIGURA 43-9 Estructura de la daptomicina. [Kyn (deaminated tryptophan): triptófano desaminado.]

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    811

Daptomicina

Ca2+
Paso 1

Ca2+ Paso 2 Paso 3

Ca2+

K+

FIGURA 43-10 Propuesta de mecanismo de acción de la daptomicina. La daptomicina primero se une a la membrana citoplásmica
(paso 1) y luego forma complejos de una manera dependiente del calcio (pasos 2 y 3). La formación de complejos causa una pérdida
rápida de potasio celular, posiblemente por formación de poros y despolarización de la membrana. Esto es seguido por la detención de
la síntesis de DNA, RNA y proteína que resulta en la muerte celular. La lisis celular no ocurre.

La bacitracina, 500 unidades/g en una base de pomada (a menudo de primera línea. La cicloserina es un análogo estructural de la
combinada con polimixina o neomicina), se utiliza para el trata- D-alanina e inhibe la incorporación de D-alanina en el pentapépti-
miento de infecciones debido a la flora bacteriana mixta en lesio- do de peptidoglucano al inhibir la alanina racemasa, que convier-
nes superficiales de la piel o en las membranas mucosas. Se asocia te la L-alanina en D-alanina, y la D-alanil-D-alanina ligasa. Después
comúnmente con la hipersensibilidad y no debe aplicarse a las he- de la ingestión de 0.25 g de cicloserina, los niveles sanguíneos al-
ridas con el fin de prevenir la infección. canzan 20-30 mcg/mL, suficiente para inhibir muchas cepas de mi-
cobacterias y bacterias gramnegativas. El medicamento se distri-
CICLOSERINA buye ampliamente en los tejidos. La mayor parte del fármaco se
excreta en forma activa en la orina. La dosificación para tratar la tu-
La cicloserina es un antibiótico producido por Streptomyces orchida- berculosis es de 0.5 a 1 g/día divididas en dos o tres dosis.
ceous. Es soluble en agua y muy inestable a pH ácido. La cicloseri- La cicloserina causa una toxicidad grave relacionada con la do-
na inhibe muchos organismos grampositivos y gramnegativos, pe- sis del sistema nervioso central con cefaleas, temblores, psicosis
ro se usa casi exclusivamente para tratar la tuberculosis causada aguda y convulsiones. Si las dosis orales se mantienen por debajo
por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a los agentes de 0.75 g/d, generalmente se pueden evitar tales efectos.

RESUMEN Betalactámicos y otros agentes activos en la membrana

o la pared celular
Subclase, Mecanismo de Farmacocinética, toxicidades,
fármaco acción Efectos Aplicaciones clínicas interacciones
PENICILINAS
• Penicilina G Previene la síntesis de Rápida actividad Infecciones por Administración por vía intravenosa
la pared celular bactericida contra estreptococos, infecciones • eliminación renal rápida (semivida de
bacteriana uniéndose e bacterias susceptibles meningocócicas, neurosífilis 30 min, por lo que se debe administrar la
inhibiendo las dosis cada 4 horas) • Toxicidad:
transpeptidasas de la hipersensibilidad inmediata, erupción
pared celular cutánea, convulsiones

• Penicilina V: Oral, los niveles sistémicos bajos limitan el uso generalizado

• Penicilina benzatínica, penicilina procaína: formulaciones intramusculares de acción prolongada
• Nafcilina, oxacilina: intravenosa, estabilidad añadida a la betalactamasa estafilocócica, eliminación biliar
• Ampicilina, amoxicilina, piperacilina: mayor actividad frente a bacterias gramnegativas; la adición de inhibidor de betalactamasa restaura la actividad
contra muchas bacterias productoras de betalactamasa

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
812    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

RESUMEN Betalactámicos y otros agentes activos en la membrana

o la pared celular (continuación)
Subclase, Mecanismo de Farmacocinética, toxicidades,
fármaco acción Efectos Aplicaciones clínicas interacciones

CEFALOSPORINAS

• Cefazolina Previene la síntesis de Rápida actividad Infecciones de piel y tejidos Administración intravenosa • eliminación
la pared celular bactericida contra blandos, infecciones del renal (semivida 1.5 h) • administrado cada 8
bacteriana uniéndose e bacterias susceptibles tracto urinario, profilaxis h • penetración deficiente en el sistema
inhibiendo las quirúrgica nervioso central (SNC) (CNS, central
transpeptidasas de la nervous system) • Toxicidad: erupción
pared celular cutánea, fiebre medicamentosa

• Cefalexina: medicamento oral de primera generación utilizado para tratar infecciones de la piel y tejidos blandos e infecciones del tracto urinario
• Cefuroxima: Oral e intravenoso, fármaco de segunda generación, actividad mejorada frente a neumococo y Haemophilus influenzae
• Cefotetán, cefoxitina: medicamentos intravenosos de segunda generación, la actividad frente a Bacteroides fragilis permite el uso en infecciones
abdominales/pélvicas
• Ceftriaxona: medicamento intravenoso de tercera generación, eliminación mixta con semivida prolongada (6 horas), buena penetración en el sistema
nervioso central, muchos usos como neumonía, meningitis, pielonefritis y gonorrea
• Cefotaxima: intravenosa, de tercera generación, similar a la ceftriaxona; sin embargo, la eliminación es renal y la semivida es de 1 hora
• Ceftazidima: fármaco intravenoso de tercera generación, actividad grampositiva pobre, buena actividad contra Pseudomonas aeruginosa
• Cefepima: fármaco intravenoso de cuarta generación, actividad amplia con estabilidad mejorada a las betalactamasas cromosómicas
• Ceftarolina: intravenosa, activa contra estafilococos resistentes a la meticilina, amplia actividad gramnegativa sin incluir Pseudomonas aeruginosa
• Ceftazidima-avibactam, ceftolozano-tazobactam: intravenosa, fármacos inhibidores de la combinación cefalosporina-betalactamasa, actividad amplia
con estabilidad mejorada a la betalactamasa cromosómica y algunas betalactamasas de espectro extendido

CARBAPENEMS

• Imipenem- Previene la síntesis de Rápida actividad Infecciones graves como Administración IV • eliminación renal
cilastatina la pared celular bactericida contra neumonía y sepsis (semivida de 1 h), dosificado cada 6-8 h,
bacteriana uniéndose e bacterias susceptibles cilastatina añadida para evitar la hidrólisis
inhibiendo las por deshidropeptidasa renal • Toxicidad:
transpeptidasas de la convulsiones especialmente en
pared celular insuficiencia renal o con dosis altas (>2 g/d)

• Meropenem, doripenem: intravenosa, actividad similar a imipenem; estable a la deshidropeptidasa renal, menor incidencia de convulsiones
• Ertapenem: intravenosa, la semivida prolongada permite la administración una vez al día, carece de actividad frente a Pseudomonas aeruginosa y
Acinetobacter

MONOBACTAMS

• Aztreonam Previene la síntesis de Rápida actividad Infecciones causadas por Administración por vía intravenosa
la pared celular bactericida contra bacterias aerobias y • semivida de eliminación renal de 1.5 h
bacteriana uniéndose e bacterias susceptibles gramnegativas en pacientes • dosificada cada 8 h • Toxicidad: sin
inhibiendo las con hipersensibilidad alergenicidad cruzada con penicilinas
transpeptidasas de la inmediata a las penicilinas
pared celular

GLUCOPÉPTIDO

• Vancomicina Inhibe la síntesis de la Actividad bactericida Infecciones causadas por Administración oral, IV • eliminación renal
pared celular al unirse contra bacterias bacterias grampositivas que (semivida de 6 h) • dosis inicial de 30 mg/
al extremo D-Ala-D-Ala susceptibles, muerte incluyen sepsis, endocarditis kg/d divididas en dos o tres dosis en
del peptidoglucano más lenta que con y meningitis • colitis por C. pacientes con función renal normal
naciente antibióticos difficile (formulación oral) • concentraciones mínimas de 10-15
betalactámicos mcg/mL suficientes para la mayoría de las
infecciones • Toxicidad: síndrome del
“hombre rojo” • nefrotoxicidad

• Teicoplanina: intravenosa, similar a la vancomicina, excepto que la semivida prolongada (45-70 h) permite una dosificación una vez al día
• Dalbavancina: intravenosa, la semivida muy larga (>10 días) permite una dosificación semanal
• Oritavancina: intravenosa, la semivida muy larga (>10 días) permite una dosificación semanal
• Telavancina: intravenosa, dosificación una vez al día

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 43 Antibióticos betalactámicos y otros agentes activos en la pared celular y la membrana    813

Subclase, Mecanismo de Farmacocinética, toxicidades,

fármaco acción Efectos Aplicaciones clínicas interacciones

LIPOPÉPTIDO

• Daptomicina Se une a la membra- Actividad bacterici- Infecciones causadas por Administración IV • eliminación renal
na celular, causando da contra bacterias bacterias grampositivas (semivida de 8 h) • dosificado una vez
la despolarización y susceptibles • más que incluyen sepsis y en- al día • inactivado por surfactante pul-
rápida muerte celu- rápidamente docarditis monar, por lo que no se puede utilizar
lar bactericida que la para tratar la neumonía • Toxicidad:
vancomicina miopatía • se recomienda el monitoreo
de los niveles de creatina fosfoquinasa
semanal

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
PENICILINAS Cefditoren pivoxil Spectracef
Amoxicilina Genérico, Amoxil, otros Cefepima Genérico, Maxipima
Amoxicilina/clavulanato potasio* Genérico, Augmentin Cefixima Suprax
Ampicilina Genérico Cefotaxima Genérico, Claforan
Ampicilina/sulbactam de sodio† Genérico, Unasyn Cefpodoxima proxetil Genérico
Dicloxacilina Genérico, Dynapen Ceftaroline fosamil Teflaro
Nafcilina Genérico, Nallpen
Ceftazidima Genérico, Fortaz, Tazicef
Oxacilina Genérico, Bactocill
Ceftazidima/avibactam§ Avycaz
Penicilina G Genérico, Pfizerpen
Ceftibutén Genérico, Cedax
Penicilina G benzatina Permapen, Bicillin L-A
Ceftolozano/tazobactam|| Zerbaxa
Penicilina G procaína Genérico
Ceftriaxona Genérico, Rocefin
Penicilina V Genérico, V-Cillin, Pen-Vee K,otros
Monobactam y carbapenems
Piperacilina y tazobactam de sodio‡ Zosyn
Aztreonam Genérico, Azactam, Cayston
CEFALOSPORINAS Y OTROS FÁRMACOS BETALACTÁMICOS
Doripenem Doribax
Cefalosporinas de estrecho espectro (primera generación)
Ertapenem Invanz
Cefadroxilo Genérico
Cefalexina Genérico, Keflex, otros Imipenem/cilastatina Genérico, Primaxin IM, Primaxin IV

Cefazolina Genérico, Ancef, Kefzol Meropenem Genérico, Merrem IV

Cefalosporinas de espectro intermedio (segunda generación) OTROS FÁRMACOS DISCUTIDOS EN ESTE CAPÍTULO
Cefaclor Genérico Cicloserina Genérico
Cefotetan Genérico, Cefotetán Dalbavancina Dalvance
Cefoxitina Genérico Daptomicina Cubicin
Cefprozil Genérico Fosfomicina Monurol
Cefuroxima Genérico, Ceftin, Zinacef Oritavancina Orbactiv
Cefalosporinas de amplio espectro (tercera y cuarta generaciones) Telavancina Vibativ
Cefdinir Genérico Vancomicina Genérico, Vancocin
*
El contenido de clavulanato varía con la formulación; véase el inserto del paquete.
†
El contenido de sulbactam es la mitad del contenido de ampicilina.
‡
El contenido de tazobactam es 12.5% del contenido de piperacilina.
§
El contenido de avibactam es 25% del contenido de ceftazidima.
||
El contenido de tazobactam es la mitad del contenido de ceftolozano.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
814    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

REFERENCIAS Kerneis S, et al. Cefoxitin as a carbapenem-sparing antibiotic for infections

caused by extended-spectrum beta-lactamase producing Escherichia coli
Biek D, et al. Ceftaroline fosamil: A novel broad-spectrum cephalosporin and Klebsiella pneumoniae. Infect Dis 2015;47:789.
with expanded Gram-positive activity. J Antimicrob Chemother 2010;65 Lee SH, et al. TarO-specific inhibitors of wall teichoic acid biosynthesis res-
(Suppl 4):iv9. tore β-lactam efficacy against methicillin-resistant staphylococci. Sci Transl
Billeter M, et al. Dalbavancin: A novel once-weekly lipoglycopeptide anti- Med 2016;8:329.
biotic. Clin Infect Dis 2008;46:577. Leonard SN, Rybak MJ. Telavancin: An antimicrobial with a multifunctio-
Boucher HW, et al. Once-weekly dalbavancin versus daily conventional the- nal mechanism of action for the treatment of serious gram-positive in-
rapy for skin infection. N Engl J Med 2014;370:2169. fections. Pharmacotherapy 2008;28:458.
Carpenter CF, Chambers HF. Daptomycin: Another novel agent for trea- Mandell L. Doripenem. A new carbapenem in the treatment of nosocomial
ting infections due to drug-resistant gram-positive pathogens. Clin In- infections. Clin Infect Dis 2009;49(Suppl 1):S1.
fect Dis 2004;38:994. Marston HD, et al. Antimicrobial resistance. JAMA 2016;316:1193.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic resistance Noskin GA, et al. National trends in Staphylococcus aureus infection rates:
threats in the United States; 2013. Available at: www.cdc.gov/drugresis- Impact on economic burden and mortality over a 6-year period. Clin In-
tance/threat-report-2013/. fect Dis 2007;45:1132.
Chang C, et al. Overview of penicillin allergy. Clinic Rev Allerg Immunol 2012; Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients:
43:84. A consensus review of the American Society of Health-System Phar-
Chovel-Sella A, et al. The incidence of rash after amoxicillin treatment in macists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society
children with infectious mononucleosis. Pediatrics 2013;131:1424. of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 2009;66:
Corey GR, et al. Single-dose oritavancin versus 7-10 days of vancomycin in 82.
the treatment of gram-positive acute bacterial skin and skin structure Sievart DM, et al. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in the United
infections: The SOLO II noninferiority study. Clin Infect Dis 2015;60:254. States, 2002-2006. Clin Infect Dis 2008;46:668.
DePestel DD, et al. Cephalosporin use in treatment of patients with penici- Tamma PD, et al. The use of cefepime for treating AmpC β-lactamase-
llin allergies. J Am Pharm Assoc 2008;48:530. producing enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 2013;57:781.
Fowler VG, et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and Van Duin D and Bonomo RA. Ceftazidime/avibactam and ceftolozane/ta-
endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006;355:653. zobactam: Second-generation β-lactam/β-lactamase combinations. Clin
Jacoby GA, Munoz-Price LS. The new beta-lactamases. N Engl J Med 2005; Infect Dis 2016;63;234.
352:380. Zar FA, et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the
Keating GM, Perry CM. Ertapenem: A review of its use in the treatment of treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 2007;
bacterial infections. Drugs 2005;65:2151. 45:302.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Debe solicitarse una cefalosporina intravenosa de tercera gene- ciente tiene un historial de erupción por amoxicilina, la presen-
ración (ceftriaxona o cefotaxima) con penetración adecuada en tación no fue consistente con una reacción anafiláctica. Las
las meninges inflamadas, la cual es activa contra las bacterias co- aminopenicilinas se asocian con frecuencia con erupciones que
munes que causan neumonía adquirida en la comunidad y me- no son causadas por hipersensibilidad de tipo I. En este caso, es
ningitis (neumococo, meningococo, Haemophilus). La vancomi- poco probable la reactividad cruzada con una cefalosporina, par-
cina también debe administrarse hasta que los resultados de ticularmente con un medicamento de tercera generación, y el
cultivo y sensibilidad estén disponibles en caso de que el pacien- paciente presenta una enfermedad potencialmente mortal que
te esté infectado con un neumococo resistente. Aunque el pa- requiere una cobertura antibiótica adecuada y comprobada.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Tetraciclinas, macrólidos,
clindamicina,
cloranfenicol,
44
estreptograminas y
oxazolidinonas
Camille E. Beauduy, PharmD
y Lisa G. Winston, MD

CASO DE ESTUDIO

Una mujer de 22 años se presenta en su clínica médica de la uni- muestra de orina de primera captura para la prueba de amplifi-
versidad quejándose de un historial de 2 semanas de secreción cación de ácido nucleico de clamidia y gonorrea. También se or-
vaginal. Niega fiebre o dolor abdominal, pero informa sangra- dena una prueba de embarazo en la orina ya que la paciente in-
do vaginal después de la relación sexual. Cuando se le preguntó forma que “perdió su último periodo”. A la espera de estos
acerca de su actividad sexual, ella reportó tener relaciones se- resultados, se toma la decisión de tratarla presuntivamente por
xuales vaginales, a veces sin protección, con dos hombres en los cervicitis por clamidia. ¿Cuáles son dos posibles opciones de tra-
últimos 6 meses. Se realiza un examen pélvico y es positivo para tamiento para su posible infección por clamidia? ¿Cómo afecta
la secreción mucopurulenta del canal endocervical. La sensibili- su posible embarazo la decisión del tratamiento?
dad al movimiento no cervical está presente. Se obtiene una

Los medicamentos descritos en este capítulo inhiben la síntesis de OH O OH O

proteínas bacterianas uniéndose e interfiriendo con los ribosomas. OH
11 1 O
10 12 C
La mayoría son bacteriostáticos, pero algunos son bactericidas con- 9 2
NH2
tra ciertos organismos. La resistencia a tetraciclina y macrólidos es 8 3
7 OH
común. Excepto por la tigeciclina y las estreptograminas, estos an- 6 5 4
tibióticos pueden administrarse por vía oral. R7 R6 OH H R5 H N(CH3)2
Aclaramiento
renal
◼ TETRACICLINAS R7 R6 R5 (mL/min)
Clortetraciclina CI CH3 H 35
Todas las tetraciclinas tienen la estructura básica que se muestra a Oxitetraciclina H CH3 OH 90
Tetraciclina H CH3* H 65
la derecha. Demeclociclina CI H H 35
Las tetraciclinas libres son sustancias anfóteras cristalinas de Metaciclina H CH2* OH 31
baja solubilidad. Están disponibles como hidrocloruros, que son Doxiciclina H CH3* OH 16
Minociclina N(CH3)2 H H 10
más solubles. Tales soluciones son ácidas y bastante estables. Las * No hay — OH en la posición 6 en metaciclina y doxiciclina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
816    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

tetraciclinas quelatan los iones metálicos divalentes, que pueden diferencias en la eficacia clínica pueden ser atribuibles a las carac-
interferir con su absorción y actividad. La tigeciclina es una glicilci- terísticas de absorción, distribución y excreción de fármacos indi-
clina y un derivado semisintético de la minociclina. viduales. Las cepas resistentes a tetraciclina pueden ser susceptibles
a doxiciclina, minociclina y tigeciclina, todas ellas son sustratos
Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana pobres para la bomba de eflujo, si ése es el mecanismo de resis-
Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos de amplio espec- tencia.
tro que inhiben la síntesis de proteínas. Las tetraciclinas entran en
los microorganismos en parte por difusión pasiva y en parte por un
Resistencia
proceso de transporte activo dependiente de la energía. Los orga- Se han descrito tres mecanismos de resistencia a los análogos de te-
nismos susceptibles concentran el fármaco intracelularmente. Una traciclina: 1) disminución de la afluencia o aumento del eflujo por
vez dentro de la célula, las tetraciclinas se unen de forma reversible una bomba de proteína de transporte activa; 2) protección de ribo-
a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, bloqueando la unión somas debido a la producción de proteínas que interfieren con la
de aminoacil-tRNA al sitio receptor en el complejo de ribosoma- unión de tetraciclina al ribosoma, y 3) inactivación enzimática. El
mRNA (figura 44-1). Esto evita la adición de aminoácidos al pépti- más importante de éstos es la producción de una bomba de eflujo
do en crecimiento. y protección ribosomal. Las especies gramnegativas que expresan
Las tetraciclinas son activas contra muchas bacterias grampo- la bomba de eflujo Tet(AE) son resistentes a las tetraciclinas ante-
sitivas y gramnegativas, incluidos ciertos anaerobios, rickettsias, riores, la doxiciclina y la minociclina. Sin embargo, son suscepti-
clamidias y micoplasmas. Para los organismos susceptibles, las bles a la tigeciclina, que no es un sustrato de estas bombas. De ma-

50S
ribosoma

Aminoácido
1 C
6
2
M
3

4
2 t6
5 6 1

tRNA
cargado
t5 4
t6
3

mRNA
T
30S

t5 tRNA sin carga

FIGURA 44-1 Pasos en la síntesis de proteínas bacterianas y objetivos de varios antibióticos. Los aminoácidos se muestran como
círculos numerados. El complejo de mRNA del ribosoma 70S se muestra con sus subunidades 50S y 30S. En la etapa 1, la unidad de
tRNA cargado que lleva el aminoácido 6 se une al sitio aceptor en el ribosoma 70S. El tRNA peptídico en el sitio donante, con los
aminoácidos 1 a 5, se une luego a la cadena de aminoácidos en crecimiento con el aminoácido 6 (formación del enlace peptídico, paso
2). El tRNA descargado que queda en el sitio donante se libera (paso 3) y la nueva cadena de 6 aminoácidos con su tRNA se desplaza
al sitio del peptidilo (translocación, paso 4). Los sitios de unión a antibióticos se muestran esquemáticamente como triángulos. El
cloranfenicol (C) y los macrólidos (M) se unen a la subunidad 50S y bloquean la formación del enlace peptídico (paso 2). Las
tetraciclinas (T) se unen a la subunidad 30S y evitan la unión de la unidad de tRNA cargado entrante (paso 1).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 44 Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas    817

nera similar, una bomba diferente [Tet(K)] de estafilococos confiere tiene una semivida de 36 horas. La absorción casi completa y la
resistencia a la tetraciclina, pero no a la doxiciclina, la minociclina excreción lenta de doxiciclina y minociclina permiten una dosis
o la tigeciclina, ninguno de los cuales son sustratos de la bomba. La de una vez al día para ciertas indicaciones, pero, por convención,
proteína de protección ribosómica Tet(M) expresada por gramposi- estos dos medicamentos por lo general se dosifican dos veces al
tivos produce resistencia a la tetraciclina, doxiciclina y minociclina, día.
pero no a la tigeciclina, que, debido a su voluminoso sustituyente
butilglicilamido-t, tiene un efecto de obstáculo estérico sobre la Usos clínicos
unión de Tet(M) al ribosoma. La tigeciclina es un sustrato de las Una tetraciclina es el fármaco de elección en el tratamiento de la
bombas de efusión multidrogas codificadas cromosómicamente de mayoría de las infecciones causadas por rickettsias y Borrelia sp.,
Proteus sp. y Pseudomonas aeruginosa, lo que explica su resistencia incluida la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas y la enferme-
intrínseca a todas las tetraciclinas, incluida la tigeciclina. dad de Lyme. Las tetraciclinas se usan preferentemente para tratar
Anaplasma phagocytophilum y Ehrlichia sp. Las tetraciclinas también
Farmacocinética son fármacos excelentes para el tratamiento de Mycoplasma pneu-
Las tetraciclinas difieren en su absorción después de la administra- moniae, clamidias y algunas espiroquetas. Se usan en regímenes
ción oral y en su eliminación. La absorción después de la adminis- combinados para tratar la enfermedad de úlcera gástrica y duode-
tración oral es de aproximadamente 60-70% para la tetraciclina y la nal causada por Helicobacter pylori. Se pueden usar en diversas in-
demeclociclina (no se usa típicamente como antibiótico, véase a fecciones bacterianas grampositivas y gramnegativas, incluidas las
continuación), y 95-100% para doxiciclina y minociclina. La tigeci- infecciones por vibrio, siempre que el organismo no sea resistente.
clina se absorbe poco por vía oral y debe administrarse por vía in- En el cólera, las tetraciclinas detienen rápidamente el desprendi-
travenosa. Una porción de una dosis de tetraciclina administrada miento de vibrios, pero la resistencia a las tetraciclinas es un pro-
por vía oral permanece en la luz intestinal, altera la flora intestinal blema creciente. Las tetraciclinas siguen siendo efectivas en la ma-
y se excreta en las heces. La absorción se produce principalmente yoría de las infecciones por clamidia, incluidas las infecciones de
en el intestino delgado superior y está alterada por cationes multi- transmisión sexual. La doxiciclina es también un agente alternati-
valentes (Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+); por productos lácteos y antiácidos, vo recomendado por los Centros para el Control y Prevención de
que contienen cationes multivalentes, y por pH alcalino. La tetraci- Enfermedades para la sífilis primaria y secundaria en pacientes
clina y la demeclociclina deben administrarse con el estómago va- con alergia a la penicilina. Una tetraciclina, en combinación con
cío, mientras que la absorción de doxiciclina y minociclina no se ve otros antibióticos, está indicada para la peste, la tularemia y la bru-
alterada por los alimentos. Las soluciones de doxiciclina y minoci- celosis. Las tetraciclinas a veces se utilizan en el tratamiento o la
clina especialmente tamponadas están formuladas para adminis- profilaxis de infecciones por protozoos, por ejemplo, las debidas a
tración intravenosa. Plasmodium falciparum (véase capítulo 52). Otros usos incluyen el
Las tetraciclinas están 40-80% unidas por proteínas séricas. Las tratamiento del acné, las exacerbaciones de la bronquitis, la neu-
dosis orales de 500 mg cada 6 horas de hidrocloruro de tetraciclina monía adquirida en la comunidad, la leptospirosis y algunas in-
producen niveles máximos en sangre de 4-6 mcg/mL. Se alcanzan fecciones por micobacterias no tuberculosas (p. ej., Mycobacte-
niveles máximos de 2-4 mcg/mL con una dosis de 200 mg de doxi- rium marinum). Las tetraciclinas anteriormente se usaban para
ciclina o minociclina. Las concentraciones séricas pico en estado una variedad de infecciones comunes, incluidas gastroenteritis
estacionario de tigeciclina son 0.6 mcg/mL en la dosificación es- bacterianas e infecciones del tracto urinario. Sin embargo, mu-
tándar. Las tetraciclinas se distribuyen ampliamente a los tejidos y chas cepas de bacterias que causan estas infecciones ahora son re-
fluidos corporales a excepción del líquido cefalorraquídeo, donde sistentes, y otros agentes han reemplazado en gran parte a las te-
las concentraciones son de 10 a 25% de las del suero. Las tetracicli- traciclinas.
nas cruzan la placenta y también se excretan en la leche materna. La minociclina, 100 mg por vía oral dos veces al día durante 5
Como resultado de la quelación con calcio, las tetraciclinas se unen días, puede erradicar el estado portador del meningococo, pero de-
a los huesos y los dientes en crecimiento y los dañan. La carbama- bido a los efectos secundarios y la resistencia de muchas cepas
zepina, la fenitoína, los barbitúricos y la ingestión crónica de alco- meningocócicas, se prefiere la ciprofloxacina o la rifampicina. La
hol pueden acortar la semivida de la tetraciclina y la doxiciclina en demeclociclina rara vez se usa como antibacteriana, pero se ha uti-
50% debido a la inducción de enzimas hepáticas que metabolizan lizado de manera no indicada en el tratamiento de la secreción in-
las drogas. adecuada de hormona antidiurética debido a su inhibición de la
Las tetraciclinas se excretan principalmente en la bilis y la ori- hormona antidiurética en el túbulo renal (véase capítulo 15).
na. Las concentraciones en la bilis superan a las del suero en 10 ve- La tigeciclina, la primera glicilciclina en alcanzar la práctica clí-
ces. Parte del medicamento que se excreta en la bilis se reabsorbe nica, tiene varias características únicas que merecen su considera-
del intestino (circulación enterohepática) y puede contribuir al ción aparte de las tetraciclinas más antiguas. Su espectro es muy
mantenimiento de los niveles séricos. De 10 a 50% de varias tetra- amplio, y muchas cepas resistentes a tetraciclina son susceptibles a
ciclinas se excreta en la orina, principalmente por filtración glome- la tigeciclina porque no se ve afectada por los determinantes de re-
rular. De 10 a 40% de la droga se excreta en las heces. La doxicicli- sistencia comunes. Los organismos susceptibles incluyen estafilo-
na y la tigeciclina, a diferencia de otras tetraciclinas, se eliminan cocos de coagulasa negativos y Staphylococcus aureus, que incluyen
por mecanismos no renales y no se acumulan significativamente cepas resistentes a la vancomicina, resistentes a la meticilina y con
en la insuficiencia renal, y no requieren un ajuste de la dosis. resistencia intermedia a la vancomicina; estreptococos, susceptibles
Las tetraciclinas se clasifican como de acción corta (tetracicli- a la penicilina y resistente; enterococos, incluidas las cepas resisten-
na, así como los agentes agrícolas clortetraciclina y oxitetracicli- tes a la vancomicina; las barras de grampositivo; enterobacteriá-
na), de acción intermedia (demeclociclina) o de acción prolonga- ceas; cepas resistentes a multifármacos de Acinetobacter sp.; anaero-
da (doxiciclina y minociclina) basadas en semividas en suero de bios, ambos grampositivos y gramnegativos; rickettsias, Chlamydia
6-8 horas, 12 horas y 16-18 horas, respectivamente. La tigeciclina sp. y Legionella pneumophila, y micobacterias de crecimiento rápido.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
818    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Proteus, Providencia sp. y P. aeruginosa, sin embargo, son intrínseca- yoría de los efectos adversos se deben a la toxicidad directa del fár-
mente resistentes. maco o a la alteración de la flora microbiana.
La tigeciclina, formulada sólo para administración intravenosa,
se administra como una dosis de carga de 100 mg, luego 50 mg ca- A. Efectos adversos gastrointestinales
da 12 horas. Como con todas las tetraciclinas, la penetración intra- Las náuseas, los vómitos y la diarrea son las razones más comunes
celular y de tejidos es excelente; en consecuencia, el volumen de para suspender las tetraciclinas. Estos efectos son atribuibles a la
distribución es bastante grande y las concentraciones séricas máxi- irritación local directa del tracto intestinal. Las tetraciclinas orales
mas son bajas. La eliminación es principalmente biliar y no se ne- rara vez pueden causar ulceración esofágica, por lo que se debe in-
cesita un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal. dicar a los pacientes que las tomen con 8 onzas de agua y que per-
Además de los efectos de clase de la tetraciclina, el principal efecto manezcan erguidos durante al menos 30 minutos después de cada
adverso de la tigeciclina es la náusea, que ocurre hasta en un tercio dosis.
de los pacientes y en ocasiones vómitos. Ni las náuseas ni los vómi- Las tetraciclinas alteran la flora gastrointestinal normal, con la
tos por lo general requieren la interrupción del medicamento. supresión de organismos coliformes susceptibles y el crecimiento
La tigeciclina está aprobada para el tratamiento de la infección excesivo de Pseudomonas, Proteus, estafilococos, coliformes resis-
de la piel y la estructura de la piel, las infecciones intraabdomina- tentes, clostridios y Candida. Esto puede provocar trastornos fun-
les y la neumonía adquirida en la comunidad. Sin embargo, en un cionales intestinales, prurito anal, candidiasis vaginal u oral o coli-
metaanálisis de ensayos clínicos, la tigeciclina se asoció con un au- tis asociada a Clostridium difficile. Sin embargo, el riesgo de colitis
mento pequeño pero significativo en el riesgo de muerte en com- por C. difficile puede ser menor con las tetraciclinas que con otros
paración con otros antibióticos utilizados para tratar estas infec- antibióticos.
ciones. El aumento del riesgo fue más evidente en pacientes
hospitalizados por neumonía asociada a ventilador, pero también
B. Estructuras óseas y dientes
se observó en otras infecciones. Esto ha llevado a la Administración Las tetraciclinas se unen de manera muy fácil al calcio depositado
de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and en huesos o dientes recién formados en niños pequeños. Cuando
Drug Administration) a emitir un recuadro negro que advierte que la se administra tetraciclina durante el embarazo, puede depositarse
tigeciclina debe reservarse para situaciones donde los tratamientos en los dientes del feto, lo que provoca fluorescencia, decoloración
alternativos no son adecuados. Debido a que las concentraciones y displasia del esmalte. También se puede depositar en el hueso,
activas de drogas en la orina y el suero son relativamente bajas, la donde puede causar deformidad o inhibición del crecimiento. De-
tigeciclina puede no ser efectiva para las infecciones del tracto uri- bido a estos efectos, las tetraciclinas por lo general se evitan duran-
nario o la bacteriemia primaria. La tigeciclina tiene actividad in vi- te el embarazo. Si el medicamento se administra por periodos pro-
tro contra una amplia variedad de patógenos resistentes a múltiples longados a niños menores de 8 años, se pueden producir cambios
fármacos (p. ej., S. aureus resistente a la meticilina, los gramnegati- similares.
vos productores de lactamasa β de espectro extendido y Acinetobac-
C. Otras toxicidades
ter sp.); sin embargo, su eficacia clínica en infecciones con organis-
mos resistentes a múltiples fármacos, en comparación con otros Las tetraciclinas pueden alterar la función hepática, en especial du-
agentes, no está demostrada. rante el embarazo, en pacientes con enfermedad hepática preexis-
tente y cuando se administran dosis altas por vía intravenosa. La
A. Dosis oral necrosis hepática ha sido reportada con dosis diarias de 4 g o más
La dosificación oral de tetraciclinas excretadas rápidamente, equi- por vía intravenosa. La acidosis tubular renal y el síndrome de Fan-
valentes a clorhidrato de tetraciclina, es 0.25-0.5 g cuatro veces al coni se han atribuido a la administración de preparaciones anticua-
día para adultos y 25-50 mg/kg/d para niños (8 años de edad en ade- das de tetraciclina. Las tetraciclinas administradas junto con los
lante). Para infecciones sistémicas severas, se indica la dosificación diuréticos pueden causar nefrotoxicidad. La tetraciclina y la mino-
más alta, al menos durante los primeros días. La dosis de doxicicli- ciclina pueden acumularse a niveles tóxicos en pacientes con insu-
na es de 100 mg una o dos veces al día; la dosis de minociclina es de ficiencia renal. La inyección intravenosa puede provocar trombosis
100 mg dos veces al día. La doxiciclina es la tetraciclina oral de elec- venosa. La inyección intramuscular produce irritación local doloro-
ción para la mayoría de las indicaciones porque por lo general es sa y debe evitarse. Las tetraciclinas administradas con sistematici-
bien tolerada, puede administrarse dos veces al día y su absorción dad por lo general inducen sensibilidad a la luz solar o a la luz ul-
no se ve afectada significativamente por los alimentos. Todas las te- travioleta, particularmente en personas de piel clara. Se han
traciclinas se quelan con metales, y ninguna se debe administrar observado mareos, vértigo y tinnitus, en particular con dosis altas
por vía oral con leche, antiácidos o sulfato ferroso. Para evitar depo- o administración prolongada de minociclina. Estos síntomas tam-
siciones en los huesos o dientes en crecimiento, se deben evitar las bién pueden ocurrir con dosis más altas de doxiciclina.
tetraciclinas en mujeres embarazadas y niños menores de 8 años.

B. Dosificación parenteral ◼ MACRÓLIDOS

La doxiciclina y la minociclina están disponibles para inyección in- Los macrólidos son un grupo de compuestos estrechamente rela-
travenosa a las mismas dosis que las formulaciones orales. No se cionados caracterizados por un anillo de lactona macrocíclica (que
recomienda la inyección intramuscular debido al dolor y la infla- por lo general contiene 14 o 16 átomos) a los que se unen los azú-
mación en el sitio de la inyección. cares desoxi. El fármaco prototipo, la eritromicina, que consiste en
dos restos de azúcar unidos a un anillo de lactona de 14 átomos, se
Reacciones adversas obtuvo en 1952 de Streptomyces erythreus, ahora llamado Saccharo-
Las reacciones de hipersensibilidad (fiebre por medicamentos, polyspora erythraea. La claritromicina y la azitromicina son deriva-
erupciones cutáneas) a las tetraciclinas son poco comunes. La ma- dos semisintéticos de la eritromicina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 44 Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas    819

Anillo O por una metilasa constitutiva o inducible por macrólidos. La pro-

macrólido ducción de eflujo y metilasa son los mecanismos de resistencia más
R1 R1
importantes en organismos grampositivos. La resistencia cruzada
OH
se completa entre la eritromicina y los otros macrólidos. La produc-
R2 O R1 ción de metilasa constitutiva también confiere resistencia a com-
R1 6 OH puestos estructuralmente no relacionados, pero mecánicamente si-
R1 R1 milares, como la clindamicina y la estreptogramina B (la llamada
O
O O C2H5 resistencia a macrólido-lincosamida-estreptogramina o MLS-tipo
B), que comparten el mismo sitio de unión a ribosoma. Debido a
N(R1)2
Desosamina que los no macrólidos son pobres inductores de la metilasa, las ce-
O O pas que expresan una metilasa inducible aparecerán susceptibles
OH in vitro. Sin embargo, los mutantes constitutivos que son resisten-
R1
O
tes se pueden seleccionar y emerger durante la terapia con clinda-
HO R1
micina.
OR1
Cladinosa
R1 Farmacocinética
Eritromicina (R1 = CH3, R2 = H) La base de eritromicina es destruida por el ácido estomacal y debe
Claritromicina (R1, R2 = CH3) administrarse con un recubrimiento entérico. La comida interfiere
con la absorción. Las formulaciones de estearato y etilsuccinato
son bastante resistentes a los ácidos y se absorben algo mejor. Una
ERITROMICINA dosis intravenosa de 500 mg de lactobionato de eritromicina pro-
duce concentraciones séricas de 10 mcg/mL 1 hora después de la
Química dosificación. La semivida en suero es de aproximadamente 1.5 ho-
La estructura general de la eritromicina se muestra con el anillo ras de forma normal y de 5 horas en pacientes con anuria. El ajuste
macrólido y los azúcares desosamina y cladinosa. Es poco soluble por insuficiencia renal no es necesario. La eritromicina no se eli-
en agua (0.1%) pero se disuelve fácilmente en solventes orgánicos. mina por diálisis. Grandes cantidades de una dosis administrada
Las soluciones son bastante estables a 4 °C, pero pierden actividad se excretan en la bilis, y sólo 5% se excreta en la orina. La droga ab-
rápidamente a 20 °C y a pH ácido. Las eritromicinas por lo general sorbida se distribuye ampliamente, excepto en el cerebro y el líqui-
se dispensan como diversos ésteres y sales. do cefalorraquídeo. La eritromicina es absorbida por leucocitos y
macrófagos polimorfonucleares. Atraviesa la placenta y llega al feto.
Mecanismo de acción y actividad
antimicrobiana Usos clínicos
La acción antibacteriana de la eritromicina y otros macrólidos pue- La eritromicina es un fármaco tradicional de elección en las infec-
de ser inhibidora o bactericida, particularmente en concentracio- ciones por corinebacterias (difteria, sepsis corinebacteriana, eri-
nes más altas, para organismos susceptibles. La actividad se mejo- trasma) y en las infecciones por clamidia respiratoria, neonatal,
ra a pH alcalino. La inhibición de la síntesis de proteínas se ocular o genital. Si bien fue utilizada en el tratamiento de la neu-
produce mediante la unión al ácido ribonucleico (RNA ribonucleic monía adquirida en la comunidad es porque su espectro de activi-
acid) del ribosoma 50S. El sitio de unión está cerca del centro pep- dad incluye neumococo, M. pneumoniae y L. pneumophila, los ma-
tidiltransferasa, y el alargamiento de la cadena peptídica (es decir, crólidos más nuevos se toleran mejor y se seleccionan más
transpeptidación) se previene bloqueando el túnel de salida del po- comúnmente. La resistencia a macrólidos está aumentando en
lipéptido. Como resultado, peptidil-tRNA se disocia del ribosoma. neumococos y M. pneumoniae. La eritromicina también ha sido útil
La eritromicina también inhibe la formación de la subunidad ribo- como un sustituto de la penicilina en individuos alérgicos a la peni-
sómica 50S (figura 44-1). cilina con infecciones causadas por estafilococos y estreptococos.
La eritromicina es activa contra cepas sensibles de organismos La aparición de resistencia a la eritromicina en estafilococos y en
grampositivos, en especial neumococos, estreptococos, estafiloco- cepas de estreptococos del grupo A ha hecho que los macrólidos
cos y corinebacterias. Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, sean menos atractivos como agentes de primera línea para el trata-
Chlamydia trachomatis, Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneu- miento de la faringitis y las infecciones de la piel y los tejidos
moniae, H. pylori, Listeria monocytogenes y ciertas micobacterias blandos. La eritromicina se ha estudiado como profilaxis contra
(Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum) también son la endocarditis durante procedimientos dentales en personas con
susceptibles. Los organismos gramnegativos como Neisseria sp., cardiopatía valvular, pero la clindamicina, que se tolera mejor, la ha
Bordetella pertussis, Bartonella henselae y Bartonella quintana, así co- reemplazado en gran medida.
mo algunas especies de Rickettsia, Treponema pallidum y Campylo- La dosificación oral de base o estearato de eritromicina es de
bacter son susceptibles. El Haemophilus influenzae es algo menos 0.25-0.5 g cada 6 horas (para niños, 40 mg/kg/d). La dosificación
susceptible. de eritromicina etilsuccinato es 0.4-0.8 g cada 6 horas. La base
La resistencia a la eritromicina generalmente está codificada oral de eritromicina (1 g) a veces se combina con neomicina oral o
por plásmidos. Se han identificado tres mecanismos generales: 1) kanamicina para la preparación preoperatoria del colon. La dosis
reducción de la permeabilidad de la membrana celular o eflujo ac- intravenosa de lactobionato de eritromicina es de 0.5-1.0 g cada 6
tivo; 2) producción (por enterobacteriáceas) de esterasas que hidro- horas para adultos y 15-20 mg/kg/d dividido cada 6 horas para ni-
lizan macrólidos, y 3) modificación del sitio de unión ribosomal ños. La dosis más alta se recomienda cuando se trata la neumonía
(denominada protección ribosomal) por mutación cromosómica o causada por L. pneumophila.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
820    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Reacciones adversas la eritromicina y la claritromicina contra los estafilococos y los es-

treptococos y es ligeramente más activa contra H. influenzae. La azi-
La anorexia, las náuseas, los vómitos y la diarrea son frecuentes. La tromicina es muy activa contra Chlamydia sp.
intolerancia gastrointestinal, que se debe a una estimulación direc- La azitromicina difiere de la eritromicina y la claritromicina
ta de la motilidad intestinal, es la razón más común para seleccio- principalmente en las propiedades farmacocinéticas. Una dosis de
nar una alternativa a la eritromicina. Este efecto secundario en rea- 500 mg de azitromicina produce concentraciones séricas relativa-
lidad puede ser deseable en algunas circunstancias, lo que lleva al mente bajas de aproximadamente 0.4 mcg/mL. Sin embargo, la
uso fuera de etiqueta de la eritromicina para tratar a los pacientes
azitromicina penetra muy bien en la mayoría de los tejidos (excep-
con gastroparesia.
to el líquido cefalorraquídeo) y las células fagocíticas, con concen-
Las eritromicinas, en particular la formulación más antigua de
traciones de tejido que exceden las concentraciones séricas de 10 a
estolato, pueden producir hepatitis colestásica aguda (fiebre, icteri-
100 veces. El medicamento se libera lentamente de los tejidos (se-
cia, alteración de la función hepática), probablemente como una
mivida tisular de 2-4 días) para producir una semivida de elimina-
reacción de hipersensibilidad. La mayoría de los pacientes se recu-
ción que se acerca a los 3 días. Estas propiedades únicas permiten
peran de esto, pero la hepatitis recurre si el medicamento se read-
la dosificación de una vez al día y el acortamiento de la duración
ministra. Otras reacciones alérgicas incluyen fiebre, eosinofilia y
del tratamiento en muchos casos. Por ejemplo, una sola dosis de
erupciones.
1g de azitromicina es tan efectiva como un ciclo de 7 días de doxi-
Los metabolitos de la eritromicina inhiben las enzimas del cito-
ciclina para la cervicitis por clamidia y la uretritis. La azitromicina,
cromo P450 y, por tanto, aumentan las concentraciones séricas de
como dosis de carga de 500 mg, seguida de una dosis diaria única
numerosos medicamentos, incluidos la teofilina, la warfarina, la ci-
de 250 mg durante los siguientes 4 días, se usa comúnmente sola o
closporina y la metilprednisolona. La eritromicina aumenta las
en combinación con un antibiótico betalactámico para tratar la
concentraciones séricas de digoxina oral al incrementar su biodis-
ponibilidad. neumonía adquirida en la comunidad.
La azitromicina se absorbe de manera rápida y se tolera bien
CLARITROMICINA por vía oral. Los antiácidos de aluminio y magnesio no alteran la
biodisponibilidad pero retrasan la absorción y reducen las concen-
La claritromicina se deriva de la eritromicina mediante la adición traciones séricas máximas. Debido a que tiene un anillo de lactona
de un grupo metilo y tiene una mejor estabilidad ácida y absorción de 15 miembros (no 14 miembros), la azitromicina no inactiva las
oral en comparación con la eritromicina. Su mecanismo de acción enzimas del citocromo P450 y, por tanto, está libre de las interac-
es el mismo que el de la eritromicina. La claritromicina y la eritro- ciones medicamentosas que se producen con la eritromicina y la
micina son similares con respecto a la actividad antibacteriana, ex- claritromicina.
cepto que la claritromicina es más activa contra el complejo Myco- Los antibióticos macrólidos prolongan el intervalo electrocar-
bacterium avium (véase capítulo 47). La claritromicina también diográfico QT debido a un efecto sobre los canales iónicos de pota-
tiene actividad contra Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii y H. sio. La prolongación del intervalo QT puede conducir a la arritmia
influenzae. Los estreptococos y estafilococos resistentes a la eritro- torsade des pointes. Estudios recientes han sugerido que la azitromi-
micina también son resistentes a la claritromicina. cina puede estar asociada con un pequeño aumento del riesgo de
Una dosis de 500 mg de claritromicina produce concentracio- muerte cardiaca.
nes séricas de 2-3 mcg/mL. La semivida más larga de la claritromi-
cina (6 horas) en comparación con la eritromicina permite una do- FIDAXOMICINA
sificación dos veces al día. La dosis recomendada es de 250-500 mg
dos veces al día o 1 000 mg de la formulación de liberación prolon- La fidaxomicina, un macrólido absorbido mínimamente utilizado
gada una vez al día. La claritromicina penetra bien la mayoría de para tratar infecciones por Clostridium difficile, se trata en el capítu-
los tejidos, con concentraciones iguales o superiores a las concen- lo 50.
traciones séricas.
La claritromicina se metaboliza en el hígado y se elimina de ma- KETÓLIDOS
nera parcial en la orina. El principal metabolito, hidroxiclaritromi-
Los ketólidos son semisintéticos, macrólidos de anillos de 14 miem-
cina-14, también tiene actividad antibacteriana y se elimina en la
bros, que difieren de la eritromicina por sustitución de un grupo
orina. Se recomienda la reducción de la dosis (p. ej., una dosis de
de ceto-3 por el azúcar neutro de L-cladinosa. La telitromicina está
carga de 500 mg, luego 250 mg una o dos veces al día) en pacientes
aprobada para uso clínico limitado. Es activo in vitro contra Strepto-
con aclaramiento de creatinina menor a 30 mL/min. La claritromi-
coccus pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, Moraxella ca-
cina tiene interacciones medicamentosas similares a las descritas
tarrhalis, Mycoplasma sp., L. pneumophila, Chlamydia sp., H. pylori,
para la eritromicina. Las ventajas de la claritromicina en compara-
Neisseria gonorrhoeae, B. fragilis, T. gondii y ciertas micobacterias no
ción con la eritromicina son una menor incidencia de intolerancia
gastrointestinal y una dosificación menos frecuente. tuberculosas. Muchas cepas resistentes a los macrólidos son sus-
ceptibles a los ketólidos porque la modificación estructural de estos
AZITROMICINA compuestos los convierte en sustratos pobres para la resistencia
mediada por la bomba de eflujo, y se unen a los ribosomas de algu-
La azitromicina, un compuesto de anillo macrólido de lactona de nas especies bacterianas con mayor afinidad que los macrólidos.
15 átomos, se deriva de la eritromicina mediante la adición de un La biodisponibilidad oral de la telitromicina es de 57%, y la pe-
nitrógeno metilado en el anillo de lactona. Su espectro de activi- netración de los tejidos y la intracelular es generalmente buena. La
dad, mecanismo de acción y usos clínicos son similares a los de la telitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina mediante una
claritromicina. La azitromicina es activa contra el complejo M. combinación de vías de excreción biliar y urinaria. Se administra
avium y T. gondii. La azitromicina es ligeramente menos activa que como una dosis de 800 mg una vez al día, lo que da como resulta-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 44 Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas    821

do concentraciones séricas máximas de aproximadamente 2 mcg/ vamente (véase la sección sobre “resistencia a la eritromicina”, más
mL. Es un inhibidor reversible del sistema enzimático CYP3A4 y arriba), y 3) inactivación enzimática de clindamicina. Las especies
puede prolongar ligeramente el intervalo QTc. En Estados Unidos, aerobias gramnegativas son intrínsecamente resistentes debido a
la telitromicina ahora está indicada sólo para el tratamiento de la la mala permeabilidad de la membrana externa.
neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. Se eliminaron
otras indicaciones como infecciones del tracto respiratorio cuando Farmacocinética
se reconoció que el uso de telitromicina puede provocar hepatitis e Las dosis orales de clindamicina, 0.15-0.3 g cada 8 horas (10-20 mg/
insuficiencia hepática. La telitromicina también está contraindica- kg/d para niños), producen niveles séricos de 2-3 mcg/mL. Cuan-
da en pacientes con miastenia grave, ya que puede agravar esta do se administra por vía intravenosa, 600 mg de clindamicina cada
condición. Debido a su potencial para toxicidad grave, se debe dis- 8 horas da niveles de 5-15 mcg/mL. El medicamento tiene 90% de
pensar una guía de medicamentos para pacientes aprobada por la proteínas. La clindamicina penetra bien en la mayoría de los teji-
FDA que detalle estos riesgos a cualquier paciente que reciba el me- dos, siendo el cerebro y el líquido cefalorraquídeo importantes ex-
dicamento. cepciones. También penetra bien en los abscesos, y es captada y
La solitromicina es un fluorocetolide novedoso que está pen- concentrada activamente por las células fagocíticas. La clindamici-
diente de aprobación por parte de la FDA después de que dos en- na es metabolizada por el hígado, y tanto el fármaco activo como
sayos clínicos de fase 3 mostraron falta de inferioridad en compara- los metabolitos activos se excretan en la bilis y la orina. La semivi-
ción con moxifloxacino en el tratamiento de la neumonía adquirida da es de aproximadamente 2.5 horas en individuos normales, au-
en la comunidad. Aunque todavía no se ha comercializado, la dosis mentando a 6 horas en pacientes con anuria. No se requiere ajuste
utilizada en los ensayos clínicos fue una dosis de carga de 800 mg de dosis para insuficiencia renal.
por vía oral o intravenosa, seguida de 400 mg diarios durante un to-
tal de 5 días. La formulación intravenosa fue asociada con mayores Uso clínico
tasas de reacciones relacionadas con la infusión en comparación
La clindamicina se indica para el tratamiento de infecciones cutá-
con moxifloxacina. De forma similar a la telitromicina, la solitromi-
neas y de tejidos blandos causadas por estreptococos y estafiloco-
cina mantiene la actividad in vitro contra las bacterias resistentes a
cos. Puede ser activo contra cepas adquiridas en la comunidad de
los macrólidos, incluidos S. pneumoniae, estafilococos, enterococos,
S. aureus resistentes a la meticilina, aunque la resistencia ha ido en
Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. Su estructura quími-
aumento. Se usa comúnmente junto con penicilina G para tratar
ca carece del grupo de cadena lateral de piridina-imidazol, que se
el síndrome de shock tóxico o la fascitis necrosante causada por
cree que contribuye a la hepatotoxicidad de la telitromicina; toxici-
Streptococcus del grupo A. En este contexto, su uso por lo general
dad severa no se ha demostrado en ensayos clínicos de fase II o III.
se limita a las 48 a 72 horas iniciales de tratamiento con el objetivo
de inhibir la producción de toxinas. La clindamicina también se in-
◼ CLINDAMICINA dica para el tratamiento de infecciones causadas por Bacteroides sp.
sensibles y otros anaerobios. La clindamicina, a veces en combina-
La clindamicina es un derivado de la lincomicina sustituido con
ción con un aminoglucósido o cefalosporina, se usa para tratar he-
cloro, un antibiótico que es elaborado por Streptomyces lincolnensis.
ridas penetrantes del abdomen y el intestino; infecciones que se
CH3 originan en el tracto genital femenino, por ejemplo, aborto séptico,
CH3 abscesos pélvicos o enfermedad inflamatoria pélvica, y abscesos
N
CI CH pulmonares y periodontales. La clindamicina se recomienda para
C3H7 la profilaxis de la endocarditis en pacientes con cardiopatía val-
C NH CH
vular específica que se someten a ciertos procedimientos dentales
O y tienen alergias significativas a la penicilina. La clindamicina más
O HO
primaquina es una alternativa efectiva al trimetoprim-sulfametoxazol
OH
S CH3 para la neumonía Pneumocystis jiroveci de moderada a moderada-
mente grave en pacientes con sida. También se usa en combi-
OH
nación con pirimetamina para la toxoplasmosis cerebral relaciona-
Clindamicina da con el sida.

Mecanismo de acción y actividad antibacteriana Efectos adversos

La clindamicina, como la eritromicina, inhibe la síntesis de proteí- Los efectos adversos comunes son diarrea, náuseas y erupciones
nas al interferir con la formación de complejos de iniciación y con cutáneas. La función hepática alterada (con o sin ictericia) y la neu-
reacciones de translocación de aminoacilo. El sitio de unión para la tropenia a veces ocurren. La administración de clindamicina es un
clindamicina en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano es idén- factor de riesgo para la diarrea y la colitis por C. difficile.
tico al de la eritromicina. La clindamicina inhibe los estreptococos,
los estafilococos y los neumococos a una concentración de 0.5-5 ◼ ESTREPTOGRAMINAS
mcg/mL. Los enterococos y organismos aerobios gramnegativos
son resistentes. Bacteroides sp. y otros anaerobios son a menudo MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD
susceptibles, aunque la resistencia puede estar aumentando, parti- ANTIBACTERIAL
cularmente en anaerobios gramnegativos. La resistencia a la clin-
damicina, que por lo general confiere resistencia cruzada a los ma- La quinupristina-dalfopristina es una combinación de dos es-
crólidos, se debe a 1) la mutación del sitio del receptor ribosomal; treptograminas —quinupristina, una estreptogramina B y dalfo-
2) modificación del receptor por una metilasa expresada constituti- pristina, una estreptogramina A— en una proporción de 30:70.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
822    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Las estreptograminas comparten el mismo sitio de unión riboso- Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana
mal que los macrólidos y la clindamicina y, por tanto, inhiben la
síntesis de proteínas de manera idéntica. La quinupristina-dalfo- El cloranfenicol es un inhibidor de la síntesis de proteínas micro-
pristina es rápidamente bactericida para la mayoría de los orga- bianas y es bacteriostático contra la mayoría de los organismos sus-
nismos susceptibles, excepto Enterococcus faecium, que se elimina ceptibles. Se une reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma
lentamente. La quinupristina-dalfopristina es activa contra los co- bacteriano (figura 44-1) e inhibe la formación del enlace peptídico
cos grampositivos, incluyendo cepas de estreptococos resistentes a (paso 2). El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro que
múltiples fármacos, cepas resistentes a la penicilina de S. pneumo- es activo contra organismos grampositivos y gramnegativos tanto
niae, cepas de estafilococos susceptibles y resistentes a la meticili- aeróbicos como anaeróbicos. También está activo contra las rickett-
na y E. faecium (pero no a Enterococcus faecalis). La resistencia se sias pero no contra las clamidias. La mayoría de las bacterias gram-
debe a la modificación del sitio de unión de quinupristina (resis- positivas se inhiben a concentraciones de 1-10 mcg/mL, y muchas
tencia de tipo MLS-B), la inactivación enzimática de dalfopristina bacterias gramnegativas se inhiben con concentraciones de 0.2-5
o eflujo. mcg/mL. H. influenzae, Neisseria meningitidis y algunas cepas de
Bacteroides son altamente susceptibles; para estos organismos,
Farmacocinética el cloranfenicol puede ser bactericida. La resistencia de bajo nivel al
cloranfenicol puede surgir de grandes poblaciones de células sus-
La quinupristina-dalfopristina se administra por vía intravenosa a
ceptibles al cloranfenicol mediante la selección de mutantes que
una dosis de 7.5 mg/kg cada 8-12 horas. Las concentraciones séri-
son menos permeables al fármaco. La resistencia clínicamente sig-
cas máximas después de una infusión de 7.5 mg/kg durante 60
nificativa se debe a la producción de cloranfenicol acetiltransfera-
minutos son 3 mcg/mL para quinupristina y 7 mcg/mL para dal-
sa, una enzima codificada por el plásmido que inactiva el fármaco.
fopristina. La quinupristina y el dalfopristina se metabolizan de
manera muy rápida, con semividas de 0.85 y 0.7 horas, respecti- Farmacocinética
vamente. La eliminación es principalmente por la ruta fecal. El
La dosis habitual de cloranfenicol es de 50-100 mg/kg/d dividida
ajuste de la dosis no es necesario para insuficiencia renal, diálisis
cada 6 horas. Ya no está disponible en Estados Unidos como una
peritoneal o hemodiálisis. Sin embargo, los pacientes con insufi-
formulación oral. La formulación parenteral es un profármaco, el
ciencia hepática pueden no tolerar el fármaco a las dosis habitua-
cloranfenicol succinato, que se hidroliza para producir cloranfeni-
les debido a un área aumentada bajo la curva de concentración
col libre, dando niveles en sangre algo más bajos que los alcanza-
tanto de los fármacos originales como de los metabolitos. Esto
dos con el fármaco administrado por vía oral. El cloranfenicol se
puede requerir una reducción de la dosis a 7.5 mg/kg cada 12
distribuye ampliamente en casi todos los tejidos y fluidos corpora-
horas o 5 mg/kg cada 8 horas. La quinupristina y dalfopristina
les, incluidos el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquí-
inhiben significativamente CYP3A4, que metaboliza warfarina,
deo, de modo que la concentración de cloranfenicol en el tejido ce-
diazepam, quetiapina, simvastatina y ciclosporina, entre muchos
rebral puede ser igual a la del suero. El medicamento penetra las
otros. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de ciclospo-
membranas celulares fácilmente.
rina.
La mayor parte del fármaco se inactiva por conjugación con áci-
Usos clínicos y efectos adversos do glucurónico (principalmente en el hígado) o por reducción a
aminas aril inactivas. El cloranfenicol activo, alrededor de 10% de
La quinupristina-dalfopristina está aprobada para el tratamiento la dosis total administrada, y sus productos de degradación inactiva
de infecciones causadas por estafilococos o por cepas de E. faecium se eliminan en la orina. Una pequeña cantidad del fármaco activo se
resistentes a la vancomicina, pero no E. faecalis, que es intrínseca- excreta en la bilis y las heces. No hay ajustes de dosis específicos
mente resistente, probablemente debido a un mecanismo de resis- recomendados en insuficiencia renal o hepática; sin embargo, el
tencia de tipo eflujo. Las principales toxicidades son los eventos re- medicamento se acumulará y se debe usar con precaución adicio-
lacionados con la infusión, como el dolor en el sitio de infusión y el nal en estas situaciones.
síndrome de artralgia-mialgia. La quinupristina-dalfopristina se Los recién nacidos de menos de una semana y los bebés prema-
usa de forma limitada en Estados Unidos. Debido a la disponibili- turos también eliminan menos cloranfenicol y la dosis debe redu-
dad de alternativas mejor toleradas. cirse a 25 mg/kg/día.

◼ CLORANFENICOL Usos clínicos

Debido a la toxicidad potencial, la resistencia bacteriana y la dispo-
El cloranfenicol cristalino es un compuesto neutro y estable con la
nibilidad de muchas otras alternativas efectivas, el cloranfenicol ra-
siguiente estructura:
ra vez se usa en Estados Unidos. Se puede considerar para el trata-
miento de infecciones graves de rickettsias como el tifus y la fiebre
OH CH2OH O
maculosa de las Montañas Rocosas. Es una alternativa a un antibió-
NO2 C C N C CHCI2 tico lactámico β para el tratamiento de la meningitis bacteriana que
ocurre en pacientes que tienen reacciones de hipersensibilidad im-
H H H
portantes a la penicilina.
Cloranfenicol
Reacciones adversas
Es soluble en alcohol pero poco soluble en agua. El succinato de Los adultos en ocasiones desarrollan trastornos gastrointestinales,
cloranfenicol, que se usa para administración parenteral, es alta- que incluyen náuseas, vómitos y diarrea. Estos síntomas son raros
mente soluble en agua. Se hidroliza in vivo con liberación de clo- en los niños. La candidiasis oral o vaginal puede ocurrir como re-
ranfenicol libre. sultado de la alteración de la flora microbiana normal.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 44 Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas    823

El cloranfenicol comúnmente causa una supresión reversible ductor ni un inhibidor de las enzimas del citocromo P450. Las con-
relacionada con la dosis de la producción de glóbulos rojos a dosis centraciones séricas máximas promedian 18 mcg/mL después de
superiores a 50 mg/kg/d después de 1-2 semanas. La anemia aplá- una dosis oral de 600 mg; las concentraciones de líquido cefalorraquí-
sica, una consecuencia rara (uno de cada 24 000 a 40 000 ciclos de deo (CSF, cerebrospinal fluid) alcanzan aproximadamente 60-70% del
tratamiento) de la administración de cloranfenicol por cualquier nivel sérico. La dosis recomendada para la mayoría de las indicacio-
vía, es una reacción idiosincrásica no relacionada con la dosis, aun- nes es de 600 mg dos veces al día, ya sea por vía oral o intravenosa.
que ocurre con mayor frecuencia con el uso prolongado. La anemia
aplásica tiende a ser irreversible y puede ser fatal, aunque puede Usos clínicos
responder al trasplante de médula ósea o a la terapia inmunosupre- La linezolida está aprobado para las infecciones por E. faecium re-
sora. Debido a la gravedad de esta reacción, se ha agregado una ad- sistente a la vancomicina, la neumonía asociada a la atención mé-
vertencia a su etiqueta en Estados Unidos. dica, la neumonía adquirida en la comunidad y las infecciones
Los recién nacidos carecen de un mecanismo efectivo de conju- complicadas y no complicadas de la piel y los tejidos blandos cau-
gación de ácido glucurónico para la degradación y desintoxicación sados por bacterias grampositivas susceptibles. Los usos sin etique-
del cloranfenicol. En consecuencia, cuando a los bebés se les admi- ta de linezolida incluyen el tratamiento de la tuberculosis resisten-
nistran dosis superiores a 50 mg/kg/d, el medicamento puede acu- te a multifármacos y las infecciones por Nocardia.
mularse, dando como resultado el síndrome del bebé gris, con vó-
mitos, flacidez, hipotermia, color gris, shock y colapso vascular. Efectos adversos
Para evitar este efecto tóxico, el cloranfenicol debe usarse con pre-
La principal toxicidad de linezolida es hematológica; los efectos
caución en bebés y la dosis limitada a 50 mg/kg/d (o menos duran-
son reversibles y por lo general leves. La trombocitopenia es la ma-
te la primera semana de vida) en recién nacidos y 25 mg/kg/d en
nifestación más común (se observa en casi 3% de los cursos de tra-
recién nacidos prematuros.
tamiento), en particular cuando el medicamento se administra por
El cloranfenicol inhibe las enzimas microsomales hepáticas que
más de 2 semanas. También pueden aparecer anemia y neutrope-
metabolizan varias drogas. Las semividas de estos fármacos son
nia, más comúnmente en pacientes con una predisposición o su-
prolongadas y las concentraciones séricas de fenitoína, tolbutami-
presión subyacente de la médula ósea. Se han notificado casos de
da, clorpropamida y warfarina están aumentadas.
neuropatía óptica y periférica y acidosis láctica con cursos prolon-
gados de linezolida. Se cree que estos efectos secundarios están re-
◼ OXAZOLIDINONAS lacionados con la inhibición inducida por linezolida de la síntesis
de proteína mitocondrial. Existen informes de casos de síndrome de
MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD serotonina (véase capítulo 16) que ocurren cuando linezolida se co-
ANTIMICROBIANA administra con fármacos serotoninérgicos, con mayor frecuencia
antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotoni-
La linezolida es un miembro de la clase oxazolidinona de antimi- na. La FDA ha emitido una advertencia sobre el uso de la droga con
crobianos sintéticos. Es activo contra organismos grampositivos in- agentes serotoninérgicos.
cluyendo estafilococos, estreptococos, enterococos, cocos anaero- La tedizolida es el resto activo del profármaco fosfato de tedizo-
bios grampositivos y bacilos grampositivos como corinebacterias, lida, una oxazolidinona de próxima generación, con alta potencia
Nocardia sp. y L. monocytogenes. Es principalmente un agente bacte- contra bacterias grampositivas, incluyendo S. aureus resistente a la
riostático pero es bactericida contra los estreptococos. También es meticilina. Está aprobada por la FDA en una dosis de 200 mg por
activo contra Mycobacterium tuberculosis. vía oral o intravenosa una vez al día durante 6 días para el trata-
La linezolida inhibe la síntesis de proteínas al evitar la forma- miento de la piel y las infecciones de tejidos blandos. Las ventajas
ción del complejo ribosómico que inicia la síntesis de proteínas. Su potenciales sobre linezolida incluyen una mayor potencia contra
sitio único de unión, ubicado en el RNA ribosómico 23S de la los estafilococos y una semivida más larga de 12 horas, lo que per-
subunidad 50S, no produce resistencia cruzada con otras clases mite una dosificación de una vez al día. Puede estar asociado con
de fármacos. La resistencia es causada por la mutación del sitio de un menor riesgo de supresión de la médula ósea; sin embargo, no
unión de linezolida en el RNA ribosómico 23S. se ha estudiado durante una duración prolongada de la terapia. Se
cree que tiene un menor riesgo de toxicidad serotoninérgica, pero
Farmacocinética el uso concomitante con inhibidores de la recaptación de serotoni-
La linezolida está 100% biodisponible después de la administración na no se ha evaluado formalmente. La tedizolida está más unida a
oral y tiene una semivida de 4-6 horas. Se metaboliza por metabolis- proteínas (70-90%) que linezolida (31%); no hay datos sobre la pe-
mo oxidativo, produciendo dos metabolitos inactivos. No es un in- netración de CSF de tedizolida.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
824    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

RESUMEN Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol,

estreptograminas y oxazolidinonas
Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
Subclase, fármacos acción Efectos clínicas interacciones

TETRACICLINAS

• Tetraciclina Previene la síntesis Actividad Infecciones Oral • aclaramiento mixto (semivida de

de proteínas bacteriostática contra causadas por 8 h) • dosificado cada 6 h • cationes
bacterianas bacterias susceptibles micoplasmas, divalentes que alteran la absorción oral
uniéndose a la clamidias, • Toxicidad: malestar gastrointestinal,
subunidad rickettsias, hepatotoxicidad, fotosensibilidad,
ribosómica 30S algunas deposición en los huesos y los dientes
espiroquetas
• malaria
• H. pylori • acné

• Doxiciclina: oral e IV; semivida más larga (18 h) dosificada dos veces al día; eliminación no renal; la absorción se ve mínimamente afectada por los
cationes divalentes; se usa para tratar la neumonía adquirida en la comunidad y las exacerbaciones de la bronquitis.
• Minociclina: oral e IV; semivida más larga (16 h) tan dosificado dos veces al día; frecuentemente causa toxicidad vestibular reversible.
• Tigeciclina: IV; inafectado por comunes mecanismos de resistencia a tetraciclina; muy amplio espectro de actividad en contra de grampositivo,
gramnegativo, y anaeróbico contra bacterias; náuseas y vómitos son las principales toxicidades.

MACRÓLIDOS

• Eritromicina • Previene la síntesis Actividad Neumonía Oral, IV • aclaramiento hepático

de proteínas bacteriostática contra adquirida en la (semivida 1.5 h) • dosificado cada 6 h
bacterianas bacterias susceptibles comunidad • inhibidor del citocromo P450
uniéndose a la • pertussis • Toxicidad: malestar gastrointestinal,
subunidad • infecciones hepatotoxicidad, prolongación del QTc
ribosómica 50S corinebacteriana
y por clamidia

• Claritromicina: oral; más semivida (6 h) tan dosificado dos veces diario; adicional actividad versus complejo M. avium, toxoplasma y M. leprae.
• Azitromicina: oral, IV; muy larga semivida (68 h) permite para una vez al día dosificación y 5 días curso de terapia de neumonía adquirida en la
comunidad; no inhibe las enzimas del citocromo p450
• Telitromicina: oral; no afectado por la resistencia mediada por eflujo, por lo que es activo frente a muchas cepas de neumococos resistentes a la
eritromicina; casos raros de insuficiencia hepática fulminante

LINCOSAMIDA

• Clindamicina • Previene la síntesis Actividad Infecciones de Oral, IV • aclaramiento hepático

de proteínas bacteriostática contra piel y tejidos (semivida de 2.5 h) • dosificación cada
bacterianas bacterias susceptibles blandos 6-8 horas • Toxicidad: malestar
uniéndose a la • infecciones gastrointestinal, colitis por C. difficile
subunidad anaeróbicas
ribosómica 50S

ESTREPTOGRAMINAS

• Quinupristina-dalfopristina Previene la síntesis Rápida actividad Infecciones IV • aclaramiento hepático • dosificado

de proteínas bactericida contra la causadas por cada 8-12 h • inhibidor del citocromo
bacterianas mayoría de las estafilococos o P450 • Toxicidad: mialgias y artralgias
uniéndose a la bacterias susceptibles cepas resistentes graves relacionadas con la infusión
subunidad a la vancomicina
ribosómica 50S de E. faecium

CLORANFENICOL

Previene la síntesis Actividad El uso es raro en IV • depuración hepática (semivida de

de proteínas bacteriostática el mundo 2.5 h) • la dosis es de 50-100 mg/kg/d
bacterianas contra bacterias desarrollado en cuatro dosis divididas • Toxicidad:
uniéndose a la susceptibles debido a anemia relacionada con la dosis,
subunidad toxicidades anemia aplásica idiosincrásica,
ribosómica 50S graves síndrome del bebé gris

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 44 Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas    825

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,

Subclase, fármacos acción Efectos clínicas interacciones

OXAZOLIDINONAS

• Linezolida Previene la síntesis Actividad Infecciones Oral, IV • aclaramiento hepático

de proteínas bacteriostática contra causadas por (semivida 6 h) • dosificado dos veces al
bacterianas bacterias susceptibles estafilococos día • Toxicidad: supresión de la médula
uniéndose al RNA resistentes a la ósea dependiente de la duración,
ribosómico 23S de la meticilina y neuropatía óptica y neuritis óptica
subunidad 50S enterococos • puede ocurrir síndrome de serotonina
resistentes a la cuando se administra
vancomicina concomitantemente con otros fármacos
serotoninérgicos (p. ej., inhibidores de
la recaptación de serotonina)

• Tedizolida: oral e IV; semivida más larga (12 h) así dosificada una vez al día; aumento de potencia frente a estafilococos; aprobado para uso en
infecciones de piel y tejidos blandos

Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibiotics: Mode of action, applications,

P R E P A R A C I O N E S molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol
D I S P O N I B L E S Mol Biol Rev 2001; 65:232.
De Vriese AS, et al. Linezolid-induced inhibition of mitochondrial protein
synthesis. Clin Infect Dis 2006; 42:1111.
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
Dryden MS. Linezolid pharmacokinetics and pharmacodynamics in clini-
Cloranfenicol Genérico, Cloromicetina cal treatment. 2011;66(Suppl4):S7.
TETRACICLINAS File TM Jr., et al. SOLITAIRE-IV: A randomized, double-blind, multicenter
Demeclociclina Genérico, Declomicina study comparing the efficacy and safety of intravenous-to-oral solith-
Doxiciclina Genérico, Vibramicina, otros
romycin to intravenous-to-oral moxifloxacin for treatment of communi-
ty-acquired bacterial pneumonia. Clin Infect Dis 2016;63:1007.
Minociclina Genérico, Minocina, otros
Hancock RE. Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-positive
Tetraciclina Genérico, otros pathogens. Lancet Infect Dis 2005;5:209.
Tigeciclina Tigacil Leclerq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Natu-
MACRÓLIDOS re of the resistance elements and their clinical implications. Clin Infect
Azitromicina Genéricos, Zithromax Dis 2002;34:482.
Claritromicina Genéricos, Biaxin
Lee M et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tu-
berculosis. N Engl J Med 2012;367:1508.
Eritromicina Genéricos, otros
Livermore DM. Tigecycline: What is it, and where should it be used? J An-
KETÓLIDOS timicrob Chemother 2005;56:611.
Telitromicina Ketek Moran GJ, et al. Methicillin-resistant S aureus infections among patients in
LINCOMICINA the emergency department. N Engl J Med 2006;355:666.
Clindamicina Genéricos, Cleocina Moran GJ, et al. Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute
bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): A randomi-
ESTREPTOGRAMINAS
zed, doubleblind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2014;14:696.
Quinupristina y dalfopristina Sinercido
Prokocimer P, et al. Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute
OXAZOLIDINONE bacterial skin and skin structure infections. JAMA 2013;309:559.
Linezolida Genérico, Zyvox Tasina E, et al. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infec-
Tedizolida Sivextro tious diseases: A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2011;11:834.
Van Bambeke F. Renaissance of antibiotics against difficult infections: Fo-
cus on oritavancin and new ketolides and quinolones. Ann Med 2014;
46:512.
Wayne RA, et al. Azithromycin and risk of cardiovascular death. N Engl J
REFERENCIAS Med 2012;366:1881.
Barrera CM, et al. Efficacy and safety of oral solithromycin versus oral moxi- Woytowish MR, Rowe AS. Clinical relevance of linezolid-associated seroto-
floxacin for treatment of community-acquired bacterial pneumonia: A nin toxicity. Ann Pharmacother 2013; 47:388.
global, double-blind, multicenter, randomized, active-controlled, non- Zuckerman JM. Macrolides and ketolides: Azithromycin, clarithromycin,
inferiority trial (SOLITAIRE-ORAL). Lancet 2016;16:421. telithromycin. Infect Dis Clin North Am 2004;18:621.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Una tetraciclina o un macrólido son eficaces en el tratamiento de rido. Si la paciente está embarazada, las tetraciclinas estarían
la cervicitis por clamidia. La doxiciclina a una dosis de 100 mg contraindicadas y debería recibir azitromicina, que es segura du-
VO dada por 7 días es la tetraciclina preferida, mientras que la rante el embarazo.
azitromicina como una dosis única de 1 g es el macrólido prefe-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

45 Aminoglucósidos
y espectinomicina
Camille E. Beauduy, PharmD y Lisa G.
Winston, MD*

CASO DE ESTUDIO

Un hombre de 45 años sin antecedentes médicos significativos, de en la ICU está preocupado por una infección en la circulación
ingresó en la unidad de cuidados intensivos (ICU, Intensive Care sanguínea, y decide tratarla con una terapia antimicrobiana de
Unit) hace 10 días después de sufrir quemaduras de tercer grado combinación empírica dirigida contra la Pseudomonas aeruginosa.
en más de 40% de su cuerpo. Hasta las últimas 24 horas se había La terapia combinada incluye tobramicina. El paciente pesa 70
mantenido relativamente estable; sin embargo, ahora tiene fie- kg (154 lbs) y tiene una eliminación de creatinina estimada en 90
bre (39.5 °C [103.1 °F]) y su conteo de glóbulos blancos ha au- mL/min. ¿Cómo debería ser dosificada la tobramicina utilizando
mentado de 8 500 a 20 000/mm3. También tuvo un episodio de estrategias de dosificación de una dosis diaria única y convencio-
hipotensión (86/50 mm Hg) que mejoró tras un bolo de fluidos. nales? ¿Cómo se debería monitorear cada régimen para determi-
Se extrajo sangre en el momento de la fiebre para realizar hemo- nar eficacia y toxicidad?
cultivos y los resultados están pendientes. El médico que lo atien-

Los medicamentos descritos en este capítulo son bactericidas inhi- glucósidos), a la que se unen varios aminoazúcares mediante enla-
bidores de la síntesis de proteínas que interfieren con la función ri- ces glucosídicos (figuras 45-1 y 45-2). Son solubles en agua, estables
bosomal. Estos agentes son útiles principalmente contra microor- en solución y más activos en pH alcalino que en pH ácido.
ganismos gramnegativos aerobios.
B. Mecanismo de acción
◼ AMINOGLUCÓSIDOS El modo de acción de la estreptomicina se ha estudiado más de cer-
ca que el de otros aminoglucósidos, pero se cree que todos los ami-
Los aminoglucósidos incluyen estreptomicina, neomicina, kana- noglucósidos actúan de manera similar. Los aminoglucósidos son
micina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmi- inhibidores irreversibles de la síntesis de proteínas, pero el meca-
cina y otros. Se usan más ampliamente en combinación con otros nismo preciso para la actividad bactericida no está claro. El evento
agentes para tratar organismos resistentes a los medicamentos; por inicial es la difusión pasiva mediante canales de porina a través de
ejemplo, se usan con un antibiótico betalactámico en infecciones la membrana externa (véase la figura 43-3). El fármaco se transpor-
graves por bacterias gramnegativas, con un antibiótico betalactá- ta luego activamente a través de la membrana de la célula hasta el
mico o vancomicina para la endocarditis grampositiva, y con uno o citoplasma por un proceso dependiente del oxígeno. El gradiente
más agentes para el tratamiento de infecciones por micobacterias, electroquímico transmembrana suministra la energía para este pro-
como la tuberculosis. ceso, y el transporte se acopla a una bomba de protones. El bajo pH
extracelular y las condiciones anaeróbicas inhiben el transporte al
Propiedades generales de los aminoglucósidos reducir el gradiente. El transporte puede potenciarse mediante fár-
macos activos para la pared celular como penicilina o vancomicina;
A. Propiedades físicas y químicas
esta mejora puede ser la base de la sinergia de esos antibióticos con
Los aminoglucósidos tienen un anillo de hexosa, ya sea estreptidi- los aminoglucósidos.
na (en estreptomicina) o 2-desoxiestireptamina (en otros amino- Dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen a las proteínas
ribosómicas de la subunidad 30S. Los aminoglucósidos inhiben la
síntesis de proteínas en al menos tres formas (figura 45-3): 1) inter-
* El autor agradece a los doctores Henry F. Chambers y Daniel H. Deck por ferencia con el complejo de iniciación de la formación de péptidos;
sus contribuciones a las ediciones previas. 2) lectura incorrecta del mRNA que causa la incorporación de ami-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 45 Aminoglucósidos y espectinomicina    827

noácidos incorrectos en el péptido y trae como resultado una pro-

NH2 teína no funcional, y 3) separación de polisomas en monosomas no
funcionales. Estas actividades ocurren más o menos simultánea-
C NH
CH3 mente, y el efecto general es irreversible y conduce a la muerte ce-
HO NH CHO CH2OH lular.
NH O O
OH C. Mecanismos de resistencia
H 2N C NH O O OH
Se han establecido tres mecanismos principales de resistencia: 1)
HO OH OH
producción de una enzima transferasa que inactiva el aminoglucó-
NH
sido por adenilación, acetilación o fosforilación. Éste es el principal
CH3 tipo de resistencia que se encuentra clínicamente. 2) Existe una en-
trada deteriorada del aminoglucósido en la célula. Esto puede ser el
Estreptidina Estreptosa N-metil-L-
resultado de la mutación o eliminación de una proteína porina in-
glucosamina
volucrada en el transporte y mantenimiento del gradiente electro-
Estreptobiosamina químico o de las condiciones de crecimiento en las que el proceso
de transporte dependiente de oxígeno no es funcional. 3) La proteí-
na receptora en la subunidad ribosómica 30S puede eliminarse o
FIGURA 45-1 Estructura de la estreptomicina. alterarse como resultado de una mutación.

1 2
H2C NH2 NH2 H2C NH2 NH2
O O
5 3 2 NH R NH2
HO 4 I 1 O 4 II 1 HO I O II
3 2 5 6 CH2 OH CH2 OH
O O
HO OH HO O 5 NH2 HO O
4 3 1 III 4 OH III OH
2 3

HO NH2 HO NH2
5 Tobramicina
Kanamicina R=H
O OH NH2
HO
Amikacina R = C CH CH2 CH2 NH2 NH O

I O II NH R
R1

HC NH R2 NH2
NH2 HO O O
O OH
5 3 2 NH R3 Plazomicina
I II III
4 O 1
O OH
CH3
O R C CH CH2 CH2 NH2
NH2 HO O OH HO NH–CH3
III
2 CH3

HO NH CH3
Gentamicina, netilmicina

Anillo I Anillo II
C4-C5
R1 R2 bond R3
Gentamicina C1 CH3 CH3 Único H
Gentamicina C2 CH3 H Único H
Gentamicina C1a H H Único H
Netilmicina H H Doble C2H5

FIGURA 45-2 Estructuras de varios antibióticos aminoglucósidos importantes. El anillo II es 2-desoxiestireptamina. Se puede ver el
parecido entre la kanamicina y la amikacina y entre la gentamicina, la netilmicina y la tobramicina. Los anillos II y III de plazomicina son
similares a las otras estructuras; comparte el mismo grupo R del ácido hidroxilo-aminobutírico que la amikacina. Su anillo difiere de la
amikacina en que es insaturado. Los números circulados en la molécula de kanamicina indican puntos de ataque de las enzimas
transferasas bacterianas mediadas por plásmidos que pueden inactivar este fármaco. ➀, ➁ y ➂, acetiltransferasa; ➃, fosfotransferasa;
➄, adenililtransferasa. La amikacina es resistente a la modificación en ➁, ➂, ➃ y ➄; mientras que la plazomicina es resistente a la
modificación en ➀, ➁, ➃ y ➄.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
828    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Célula bacteriana normal

Codón Subunidad 50S Cadena de péptidos naciente
de iniciación

5´

Subunidad 30S
mRNA 3´

Célula bacteriana tratada con aminoglucósidos

Fármaco (bloqueo Fármaco (cadena de péptido mal codificada)
del complejo de iniciación)
Fármaco (bloqueo
–
de translocación)

5´

Subunidad 30S
mRNA 3´

FIGURA 45-3 Mecanismos de acción putativos de los aminoglucósidos sobre las bacterias. La síntesis normal de proteínas se
muestra en el panel superior. Se han descrito al menos tres efectos aminoglucósidos, como se muestra en el panel inferior: bloqueo
formación del complejo de iniciación; codificación errónea de aminoácidos en la cadena peptídica emergente debido a la lectura
errónea del mRNA, y bloqueo de la translocación sobre mRNA. El bloqueo del movimiento del ribosoma puede ocurrir después de la
formación de un único complejo de iniciación, lo que da como resultado una cadena de mRNA con un único ribosoma, denominado
monosoma. (Reproducida con permiso de Trevor AT, Katzung BG, Masters SB. Pharmacology: Examination & Board Review. 6th ed. McGraw-Hill; 2002. Copyright
© The McGraw-Hill Companies, Inc.)

D. Farmacocinética y dosificación una vez al día mal. Sin embargo, la administración de la dosis diaria completa en
una sola inyección puede preferirse en muchas situaciones clínicas
Los aminoglucósidos se absorben muy poco por el tracto gastroin-
por al menos dos razones. Los aminoglucósidos exhiben una ac-
testinal intacto, y casi la totalidad de la dosis oral se excreta en las
ción bactericida dependiente de la concentración; es decir, concen-
heces después de ser administrada. Sin embargo, los medicamentos
pueden ser absorbidos si hay ulceraciones. Los aminoglucósidos ge- traciones más altas matan una mayor proporción de bacterias y a
neralmente se administran por vía intravenosa en forma de infu- un ritmo más rápido. También tienen un efecto posantibiótico sig-
sión durante 30-60 minutos. Después de la inyección intramuscular, nificativo, de modo que la actividad antibacteriana persiste más
los aminoglucósidos se absorben bien, dando concentraciones allá del tiempo durante el cual el medicamento medible está pre-
máximas en sangre tras 30-90 minutos. Después de una breve fase sente. El efecto posantibiótico de los aminoglucósidos puede durar
de distribución, las concentraciones séricas máximas son idénticas varias horas. Debido a estas propiedades, una cantidad total dada
a las de la inyección intravenosa. La semivida de los aminoglucósi- de aminoglucósidos puede tener una mejor eficacia cuando se ad-
dos en el suero es de 2-3 horas, aumentando a 24-48 horas en pa- ministra como una sola dosis grande que cuando se administra en
cientes con deterioro significativo de la función renal. Los amino- dosis múltiples más pequeñas.
glucósidos se eliminan sólo de forma parcial e irregular por Cuando se administran con un antibiótico activo de la pared ce-
hemodiálisis —por ejemplo, 40-60% para la gentamicina—, e incluso lular (un betalactámico o vancomicina), los aminoglucósidos pue-
menos eficazmente por diálisis peritoneal. Los aminoglucósidos den exhibir una sinergia bactericida contra ciertas bacterias. El
son compuestos altamente polares, que no entran fácilmente en las efecto de los medicamentos en combinación es mayor que el efecto
células. En gran medida están excluidos del sistema nervioso cen- anticipado de cada medicamento individual; es decir, el efecto bac-
tral y del ojo. Sin embargo, en presencia de inflamación activa, los
tericida de la combinación es mayor que la suma de sus efectos in-
niveles de líquido cefalorraquídeo alcanzan 20% de los niveles plas-
dividuales. Esta sinergia puede ser importante en ciertas situacio-
máticos y, en la meningitis neonatal, los niveles pueden ser más al-
nes clínicas, como la endocarditis.
tos. Se requiere una inyección intratecal o intraventricular para al-
Los efectos adversos de los aminoglucósidos dependen tanto
tos niveles en el líquido cerebroespinal. Incluso después de la
administración parenteral, las concentraciones de aminoglucósidos del tiempo como de la concentración. Es improbable que ocurra to-
no son elevadas en la mayoría de los tejidos, excepto en la corteza xicidad hasta que se alcanza un cierto umbral de concentración,
renal. La concentración en la mayoría de las secreciones también es pero, una vez que se logra, el tiempo más allá de este umbral se
modesta; en la bilis, el nivel puede alcanzar 30% del nivel en sangre. vuelve crítico. Este umbral no se define con precisión, pero una
Con una terapia prolongada, la difusión en el líquido pleural o sino- concentración mínima por encima de 2 mcg/mL es predictivo de
vial puede dar lugar a concentraciones de 50-90% de la del plasma. toxicidad. A dosis clínicamente relevantes, el tiempo total por enci-
Tradicionalmente, los aminoglucósidos se han administrado en ma de este umbral es mayor con múltiples dosis más pequeñas de
dos o tres dosis iguales por día en pacientes con función renal nor- fármaco que con una sola dosis grande.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 45 Aminoglucósidos y espectinomicina    829

Numerosos estudios clínicos demuestran que una sola dosis partir de una muestra de sangre obtenida 30-60 minutos después
diaria de aminoglucósido es igual de efectiva —y probablemente de una dosis, y para las concentraciones mínimas se usará una
menos tóxica— que múltiples dosis más pequeñas. Por tanto, mu- muestra obtenida justo antes de la siguiente dosis. Las dosis de
chas autoridades recomiendan que los aminoglucósidos se admi- gentamicina y tobramicina deben ajustarse para mantener niveles
nistren como una única dosis diaria en la mayoría de las situacio- máximos entre 5-10 mcg/mL (generalmente entre 8 y 10 mcg/mL
nes clínicas. Sin embargo, la eficacia de la dosificación una vez al en infecciones más graves), y niveles mínimos <2 mcg/mL (<1
día de los aminoglucósidos en la terapia de combinación de la en- mcg/mL es óptimo).
docarditis enterocócica y estafilocócica en pacientes con una válvu-
E. Efectos adversos
la protésica aún no se ha definido, y aún se recomienda la adminis-
tración de dosis más bajas dos o tres veces al día. Por el contrario, Todos los aminoglucósidos son ototóxicos y nefrotóxicos. Es más
los datos limitados son compatibles con la dosificación una vez al probable encontrar ototoxicidad y nefrotoxicidad cuando la terapia
día en la endocarditis estreptocócica. El papel de la dosificación se continúa por más de 5 días, en dosis más altas, en ancianos y an-
una vez al día en el embarazo, la obesidad y en recién nacidos tam- te un contexto de insuficiencia renal. El uso concomitante con diu-
poco está bien definido. réticos de asa (p. ej., furosemida, ácido etacrínico) u otros agentes
La dosificación una vez al día tiene posibles ventajas prácticas. antimicrobianos nefrotóxicos (p. ej., vancomicina o anfotericina)
Por ejemplo, las determinaciones repetidas de concentraciones sé- puede potenciar la nefrotoxicidad y, de ser posible, debe evitarse.
ricas son innecesarias, a menos que se administre un aminoglucó- La ototoxicidad puede manifestarse como daño auditivo, que origi-
sido por más de 3 días. Un medicamento administrado una vez al na tinnitus y pérdida auditiva de alta frecuencia inicialmente, o co-
día en lugar de tres veces al día requiere menos trabajo. Y la dosifi- mo daño vestibular con vértigo, ataxia y pérdida de equilibrio. La
cación de una vez al día es más factible para la terapia ambulatoria. nefrotoxicidad trae como resultado un aumento de los niveles de
Los aminoglucósidos son eliminados por el riñón y la excreción creatinina sérica o un aclaramiento de creatinina reducido, aunque
es directamente proporcional a la eliminación de creatinina. Para la indicación más temprana a menudo es un aumento en las con-
evitar la acumulación y los niveles tóxicos, generalmente se evita la centraciones mínimas de amiloglucósidos en suero. La neomicina,
dosificación de aminoglucósidos una vez al día si se altera la fun- la kanamicina y la amikacina son los agentes más propensos a cau-
ción renal. Los cambios rápidos en la función renal, que pueden sar daño auditivo. La estreptomicina y la gentamicina son las más
ocurrir con una lesión renal aguda, también deben monitorearse vestibulotóxicas. La neomicina, la tobramicina y la gentamicina
para evitar sobredosis o infradosificación. Si se evitan estas dificul- son las más nefrotóxicas.
tades, la dosificación de aminoglucósidos una vez al día es segura En dosis muy altas, los aminoglucósidos pueden producir un
y efectiva. Si la eliminación de creatinina es >60 mL/min, se reco- efecto similar al curare, con bloqueo neuromuscular que trae como
mienda una sola dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentamicina o tobra- resultado parálisis respiratoria. Esta parálisis suele ser reversible
micina (15 mg/kg para amikacina). Para pacientes con eliminación con gluconato de calcio cuando se administra con prontitud, o neo-
de creatinina <60 mL/min, se recomienda la dosificación tradicio- estigmina. La hipersensibilidad ocurre con poca frecuencia.
nal como se describe a continuación. Con la dosificación de una F. Usos clínicos
vez al día, las concentraciones en plasma no necesitan ser contro- Los aminoglucósidos se usan principalmente contra las bacterias
ladas rutinariamente hasta el segundo o tercer día de terapia, de- gramnegativas aerobias, especialmente cuando existe preocupa-
pendiendo de la estabilidad de la función renal y la duración anti- ción por patógenos resistentes a los medicamentos, o en pacientes
cipada de la terapia. En la mayoría de las circunstancias, no es críticamente enfermos. Casi siempre se usan en combinación con
necesario verificar las concentraciones máximas; podría conside- un antibiótico betalactámico para ampliar la cobertura empírica y
rarse una excepción cuando se aseguran concentraciones máximas para aprovechar la potencial sinergia entre estas dos clases de fár-
suficientemente altas para tratar infecciones causadas por patóge- macos. Las combinaciones de penicilina y aminoglucósido tam-
nos resistentes a los medicamentos. El objetivo es administrar el bién se han usado para lograr actividad bactericida en el tratamien-
medicamento de modo que las concentraciones <1 mcg/mL estén to contra la endocarditis enterocócica y para acortar la duración del
presentes entre 18 y 24 horas después de la administración. Esto tratamiento contra la endocarditis por Streptococcus viridans. Debi-
proporciona tiempo suficiente para que ocurra la depuración del do a sus toxicidades, estas combinaciones se usan con menos fre-
medicamento antes de que se administre la siguiente dosis. Se han cuencia cuando se dispone de regímenes alternativos. Por ejemplo,
desarrollado y validado varios nomogramas para ayudar a los mé- en el caso de la endocarditis enterocócica, los estudios sugieren
dicos con la dosificación de una vez al día (por ejemplo, la referen- que la combinación de ampicillina y ceftriaxona es un régimen efi-
cia de Freeman). caz con menos riesgo de nefrotoxicidad. Cuando se usan amino-
Con la dosificación tradicional se deben hacer ajustes para pre- glucósidos, la selección del agente y la dosis dependen de la infec-
venir la acumulación del fármaco y la toxicidad en pacientes con ción que se está tratando y la susceptibilidad del germen.
insuficiencia renal. O bien la dosis del fármaco se mantiene cons-
tante y el intervalo entre dosis aumenta, o el intervalo se mantiene ESTREPTOMICINA
constante y la dosis se reduce. Se han construido nomogramas y
fórmulas que relacionan los niveles de creatinina sérica con los La estreptomicina (figura 45-1) se aisló de una cepa de Streptomyces
ajustes en los regímenes de tratamiento tradicionales. Debido a griseus. La actividad antimicrobiana y los mecanismos de resisten-
que la eliminación de aminoglucósidos es directamente proporcio- cia de la estreptomicina son peculiares con respecto al resto de los
nal a la eliminación de creatinina, un método para determinar la aminoglucósidos. La mayoría de las especies patógenas ha desarro-
dosis de estos fármacos es estimar la eliminación de creatinina llado resistencia, restringiendo la utilidad actual de la estreptomici-
usando la fórmula de Cockcroft-Gault descrita en el capítulo 60. na, con las excepciones que se enumeran a continuación. La resis-
Para un régimen de dosificación tradicional de dos o tres veces al tencia ribosómica a la estreptomicina se desarrolla fácilmente, lo
día, las concentraciones séricas máximas deberán determinarse a que limita su función como agente único.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
830    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Usos clínicos Sin embargo, en combinación con algunas penicilinas o con la

vancomicina, la gentamicina produce un potente efecto bacterici-
A. Infecciones por micobacterias da, que en parte se debe a una mayor absorción del fármaco que se
La estreptomicina se usa principalmente como un agente de segun- produce por la inhibición de la síntesis de la pared celular. La re-
da línea para el tratamiento de la tuberculosis. La dosis es de 15 sistencia a la gentamicina emerge rápidamente en estafilococos
mg/kg/día, con un máximo de 1 g/día (20-40 mg/kg/día para ni- durante la monoterapia, debido a la selección de mutantes de per-
ños), y puede administrarse por vía intramuscular o intravenosa. meabilidad. La resistencia ribosomal es rara. Entre las bacterias
Sólo debe usarse en combinación con otros agentes para prevenir gramnegativas la resistencia se debe con mayor frecuencia a las en-
la aparición de resistencia. Véase el capítulo 47 para obtener infor- zimas modificadoras de aminoglucósidos codificadas por plásmi-
mación adicional sobre el uso de la estreptomicina en las infeccio- dos. Las bacterias gramnegativas que son resistentes a la gentami-
nes por micobacterias. cina generalmente son susceptibles a la amikacina, que es mucho
más resistente a la modificación de la actividad enzimática. La en-
B. Infecciones no tuberculosas
zima enterocócica que modifica la gentamicina es una enzima bi-
En casos de peste, tularemia, y a veces brucelosis, se administra 1 g funcional que también inactiva a la amikacina, la netilmicina y la
de estreptomicina dos veces al día (15 mg/kg dos veces al día en ni- tobramicina, pero no a la estreptomicina; este último fármaco es
ños) por vía intramuscular, en combinación con una tetraciclina oral. modificado por una enzima diferente. Ésta es la razón por la cual
La penicilina combinada con la estreptomicina es efectiva para la algunos enterococos resistentes a la gentamicina son susceptibles
endocarditis enterocócica y la terapia de 2 semanas para la endocar- a la estreptomicina.
ditis por Streptococcus viridans; sin embargo, para las cepas suscepti-
bles, se usa más comúnmente la gentamicina cuando se selecciona Usos clínicos
un aminoglucósido como terapia adjunta. La estreptomicina sigue A. Administración intramuscular o intravenosa
siendo un agente útil para tratar las infecciones por enterococos no
La gentamicina se usa principalmente en infecciones graves causa-
susceptibles a gentamicina, ya que algunas cepas que son resistentes
das por bacterias gramnegativas que probablemente sean resisten-
a gentamicina (y, por tanto, resistentes a netilmicina, tobramicina y
tes a otros fármacos, especialmente P. aeruginosa, Enterobacter sp.,
amikacina) se mantendrán susceptibles a la estreptomicina.
Serratia marcescens, Proteus sp., Acinetobacter sp. y Klebsiella sp.
Reacciones adversas Usualmente se usa en combinación con un segundo agente porque
un aminoglucósido solo puede no ser efectivo para infecciones fue-
Fiebre, erupciones cutáneas y otras manifestaciones alérgicas pue-
ra del tracto urinario. Los aminoglucósidos no deben usarse como
den ser el resultado de la hipersensibilidad a la estreptomicina. Es-
agentes únicos para el tratamiento de la neumonía, porque la pe-
to ocurre con mayor frecuencia con un curso prolongado de trata-
netración del tejido pulmonar infectado es deficiente y las condi-
miento (p. ej., para la tuberculosis).
ciones locales de pH bajo y baja tensión de oxígeno contribuyen a
Es común el dolor en el sitio de la inyección, pero generalmen-
una actividad limitada. Tradicionalmente se administran 5-7 mg/
te no es severo. El efecto tóxico más grave con la estreptomicina es
kg/d de gentamicina, por vía intravenosa, en tres dosis iguales; pe-
la alteración de la función vestibular: vértigo y pérdida del equili-
ro la administración una vez al día es igual de efectiva para algunos
brio. La frecuencia y gravedad de esta alteración son proporciona-
organismos y menos tóxica (véase explicación anterior).
les a la edad del paciente, a los niveles en sangre del fármaco y a
La gentamicina, en combinación con un antibiótico activo contra
la duración de la administración. La disfunción vestibular puede
la pared bacteriana, también puede estar indicada en el tratamiento
aparecer después de algunas semanas con niveles sanguíneos in-
de la endocarditis causada por bacterias grampositivas (estreptoco-
usualmente altos (p. ej., en individuos con insuficiencia renal), o
cos, estafilococos y enterococos) como se analizó anteriormente.
varios meses con niveles sanguíneos relativamente bajos. La toxi-
cidad vestibular tiende a ser irreversible. La estreptomicina admi- B. Administración tópica y ocular
nistrada durante el embarazo puede causar sordera en el recién Se han usado cremas, ungüentos y soluciones que contienen 0.1-0.3%
nacido. de sulfato de gentamicina para el tratamiento de quemaduras in-
fectadas, heridas o lesiones de la piel, y en intentos de prevenir las
GENTAMICINA infecciones causadas por catéter intravenoso. La efectividad de
La gentamicina es una mezcla de tres componentes estrechamente las preparaciones tópicas para estas indicaciones no está clara. La
relacionados: C1, C1A y C2 (figura 45-2), aislados de la Micromonos- gentamicina tópica es parcialmente inactivada por exudados puru-
pora purpurea. Es efectivo contra organismos grampositivos y gram- lentos. La gentamicina puede inyectarse intraocularmente para el
negativos, y muchas de sus propiedades se asemejan a las de otros tratamiento de ciertas infecciones oculares.
aminoglucósidos. C. Administración intratecal
Actividad antimicrobiana La meningitis causada por bacterias gramnegativas se ha tratado
mediante inyecciones intratecales de 1-10 mg/d de sulfato de gen-
El sulfato de gentamicina, 2-10 mcg/mL, inhibe in vitro muchas ce- tamicina. Sin embargo, ni la gentamicina intratecal ni la intraven-
pas de estafilococos y bacterias gramnegativas, incluidas P. aerugi- tricular fueron beneficiosas en neonatos con meningitis, y la genta-
nosa y enterobacterias. Como todos los aminoglucósidos, no tiene micina intraventricular fue tóxica, lo que plantea dudas sobre la
actividad contra los anaerobios. utilidad de esta forma terapéutica. Además, la disponibilidad de
cefalosporinas de tercera generación para la meningitis gramnega-
Resistencia tiva ha convertido esta terapia en obsoleta en la mayoría de los ca-
Los estreptococos y los enterococos son relativamente resistentes sos. Se puede usar en casos de meningitis resistente a fármacos o
a la gentamicina debido a que el fármaco no penetra en la célula. alergia grave a betalactámicos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 45 Aminoglucósidos y espectinomicina    831

Reacciones adversas AMIKACINA

Generalmente la nefrotoxicidad es reversible al suspender el medi- La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina, y es me-
camento. Ocurre en 5-25% de los pacientes que reciben gentamici- nos tóxica que la molécula original (figura 45-2). Es resistente a mu-
na por más de 3-5 días. Dicha toxicidad requiere, al menos, el ajus- chas enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina, por tan-
te del régimen de dosificación y debe impulsar reconsideraciones to puede usarse contra algunos microorganismos resistentes a estos
sobre la necesidad del fármaco, particularmente si hay un agente medicamentos. Muchas bacterias gramnegativas, incluidas muchas
alternativo menos tóxico. La medición de los niveles séricos de cepas de Proteus, Pseudomonas, Enterobacter y Serratia, son inhibidas
gentamicina es esencial. La ototoxicidad, que tiende a ser irreversi- por 1-20 mcg/mL de amikacina in vitro. Después de una inyección de
ble, se manifiesta principalmente como disfunción vestibular. La 500 mg de amikacina cada 12 horas (15 mg/kg/d) por vía intramus-
pérdida de audición también puede ocurrir. La ototoxicidad está cular, los niveles máximos en suero son de 10-30 mcg/mL.
en parte determinada genéticamente, se ha relacionado con muta- Las cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiples
ciones puntuales en el DNA mitocondrial y se produce en 1-5% de fármacos, incluidas las cepas resistentes a la estreptomicina, suelen
pacientes que reciben gentamicina durante más de 5 días. Las reac- ser susceptibles a la amikacina. Las cepas resistentes a la kanamici-
ciones de hipersensibilidad a la gentamicina son poco comunes. na pueden mostrar resistencia cruzada a la amikacina. La dosis de
amikacina para la tuberculosis es de 10-15 mg/kg/día, con inyec-
TOBRAMICINA ciones que pueden dosificarse una, dos o tres veces al día por una
semana, y siempre en combinación con otros fármacos a las que el
Este aminoglucósido (figura 45-2) tiene un espectro antibacteriano germen es susceptible.
similar al de la gentamicina. Aunque existe cierta resistencia cruza- Como todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y
da entre la gentamicina y la tobramicina, es impredecible en cepas ototóxica (particularmente para la porción auditiva del octavo par
individuales. Por tanto, es necesario hacer pruebas de laboratorio craneal). Las concentraciones séricas deben ser monitoreadas. Las
de susceptibilidad separadas. concentraciones séricas máximas concebidas para un régimen de
dosificación cada 12 horas son 20-40 mcg/mL, y los niveles míni-
A. Administración intramuscular o intravenosa mos deben mantenerse entre 4-8 mcg/mL.
Las propiedades farmacocinéticas de la tobramicina son práctica-
mente idénticas a las de la gentamicina. La dosis diaria de tobrami- NETILMICINA
cina es de 5-7 mg/kg, por vía intramuscular o intravenosa, tradicio-
nalmente dividida en tres cantidades iguales y administrada cada 8 La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina
horas, aunque actualmente se indica a menudo como una sola dosis y la tobramicina. Sin embargo, la adición de un grupo etilo a la po-
diaria. El control de los niveles sanguíneos en caso de insuficiencia sición 1-amino del anillo 2-desoxiestireptamina (anillo II, figura 45-
renal es una guía esencial para lograr una dosificación adecuada. 2) protege estéricamente a la molécula de netilmicina de la degrada-
ción enzimática en las posiciones 3-amino (anillo II) y 2-hidroxilo
La tobramicina tiene casi el mismo espectro antibacteriano que
(anillo III). En consecuencia, la netilmicina puede ser activa contra
la gentamicina, con algunas excepciones. La gentamicina es un po-
algunas bacterias resistentes a la gentamicina y a la tobramicina.
co más activa contra S. marcescens, mientras que la tobramicina es
La dosificación (5-7 mg/kg/d) y las vías de administración son
un poco más activa contra P. aeruginosa; el Enterococcus faecalis es
las mismas que para la gentamicina. La netilmicina es en gran me-
susceptible tanto a la gentamicina como a la tobramicina, pero el E.
dida intercambiable con gentamicina o tobramicina, pero ya no es-
faecium es resistente a la tobramicina. La gentamicina y la tobrami-
tá disponible en Estados Unidos.
cina son, por lo demás, intercambiables clínicamente.
Al igual que otros aminoglucósidos, la tobramicina es ototóxica NEOMICINA, KANAMICINA Y PAROMOMICINA
y nefrotóxica. La nefrotoxicidad de la tobramicina puede ser leve-
mente menor que la de la gentamicina. La neomicina, la kanamicina y la paromomicina tienen propieda-
des farmacológicas similares.
B. Administración inhalada y oftálmica
En pacientes con fibrosis quística, cuando se presenta como com- Actividad antimicrobiana y resistencia
plicación una infección del tracto respiratorio inferior por P. aerugi- Los fármacos del grupo de la neomicina son activos contra bacte-
nosa se usa la tobramicina formulada en una solución (300 mg en 5 rias grampositivas y gramnegativas, y contra algunas micobacte-
mL), para ser inhalada. El medicamento se recomienda como una rias. La P. aeruginosa y los estreptococos generalmente son resisten-
dosis de 300 mg, independientemente de la edad o el peso del pa- tes. Los mecanismos de acción antibacteriana y resistencia son los
ciente, administrada dos veces al día en ciclos repetidos de 28 días mismos que los de otros aminoglucósidos. El uso generalizado de
de tratamiento, seguido de 28 días de descanso. Las concentracio- estos fármacos en la preparación intestinal para la cirugía electiva
nes séricas 1 hora después de la inhalación promedian 1 mcg/mL; épocas anteriores, contribuyó a la selección de organismos resis-
en consecuencia, la nefrotoxicidad y la ototoxicidad raramente tentes y a algunos brotes de enterocolitis en los hospitales. La resis-
ocurren. Se debe tener precaución cuando se administre tobrami- tencia cruzada entre kanamicina y neomicina es completa y puede
cina a pacientes con trastornos renales, vestibulares o auditivos dar lugar a resistencia cruzada de amikacina.
preexistentes. La tobramicina también está disponible como un-
güento oftálmico de 0.3%, y gotas para el tratamiento de infeccio- Farmacocinética
nes oculares superficiales. Estas formulaciones dan como resultado Como todos los aminoglucósidos, los fármacos del grupo de la neo-
una absorción sistémica mínima y es poco probable que causen micina se absorben poco en el tracto gastrointestinal. Después de
efectos adversos sistémicos. la administración oral, la microbiota intestinal se suprime o modi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
832    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

fica, y el fármaco se excreta en las heces. La excreción de cualquier sado un bloqueo neuromuscular similar al causado por el curare y
cantidad de fármaco absorbida se produce principalmente a través paro respiratorio. El gluconato de calcio y la neoestigmina pueden
de la filtración glomerular en la orina. actuar como antídotos.
Aunque la hipersensibilidad no es común, la aplicación prolon-
Usos clínicos gada de ungüentos que contienen neomicina en la piel y los ojos ha
La neomicina generalmente se limita al uso tópico y oral debido a provocado reacciones alérgicas graves.
la toxicidad asociada con el uso parenteral y las tasas de resistencia
más altas en comparación con otros aminoglucósidos. El uso de ka- PLAZOMICINA
namicina se limita al tratamiento de la tuberculosis multirresisten-
te, aunque pueden preferirse agentes alternativos como la amikaci- La plazomicina es un aminoglucósido nuevo, en desarrollo, y se es-
na. La kanamicina ya no está disponible en Estados Unidos. La pera que sea revisado por la Administración de Alimentos y Medi-
paromomicina ha demostrado ser efectiva contra la leishmaniasis camentos de Estados Unidos en 2017. Este fármaco ha sido estudia-
visceral cuando se administra por vía parenteral (véase el capítulo do en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de infecciones
52), y esta infección grave puede representar un uso importante del tracto urinario; se están llevando a cabo ensayos clínicos de fa-
se III para el tratamiento de enterobacterias resistentes a los carba-
para este medicamento. La paromomicina se puede utilizar para la
penémicos. Es una molécula sintética derivada de sisomicina, un
infección intestinal por Entamoeba histolytica y algunas veces se usa
aminoglucósido que ya no está disponible. Diversas modificacio-
para infecciones intestinales causadas por otros parásitos.
nes estructurales han producido un compuesto menos susceptible
A. Administración tópica a la mayoría de las enzimas modificadoras de aminoglucósidos, re-
Las soluciones que contienen 1-5 mg/mL de neomicina se han usa- teniendo así la actividad contra patógenos resistentes a los amino-
do en superficies infectadas, o se han inyectado en las articulacio- glucósidos. En comparación con la gentamicina, la tobramicina y la
nes, la cavidad pleural, los espacios tisulares, o las cavidades de amikacina, parece tener una actividad in vitro de potencia similar
abscesos donde hay infección. La cantidad total de fármaco admi- contra enterobacterias, y muestra una MIC de dos a cuatro veces
nistrada de esta manera debe limitarse a 15 mg/kg/d, porque a do- menor frente a bacilos gramnegativos no fermentadores (p. ej., P.
sis más altas se puede absorber suficiente fármaco como para pro- aeruginosa). Tiene una actividad similar a la gentamicina contra es-
ducir toxicidad sistémica. Si la aplicación tópica para la infección tafilococos. Una dosis de 15 mg/kg produce concentraciones me-
activa adiciona alguna ventaja a la terapia sistémica adecuada es dias máximas de 113 mcg/mL, y mínimas de 0.43 mcg/mL. La se-
aún cuestionable. Los ungüentos, a menudo formulados como una mivida es de aproximadamente 4 horas y se está estudiando como
combinación de neomicina-polimixina-bacitracina, se pueden apli- una sola dosis diaria. Debido a la experiencia clínica limitada, no
car a las lesiones cutáneas infectadas o en las narinas para la supre- está claro si el perfil de toxicidad será similar a otros aminoglucósi-
sión de los estafilococos, pero son en gran parte ineficaces. dos; sin embargo, no se ha observado ototoxicidad o nefrotoxici-
dad en los ensayos iniciales.
B. Administración oral
En la preparación para la cirugía electiva del intestino, se puede ad-
ministrar 1 g de neomicina por vía oral cada 6-8 horas durante 1-2
◼ ESPECTINOMICINA
días, a menudo combinado con 1 g de eritromicina base. Esto redu- La espectinomicina es un antibiótico aminociclitol que está estruc-
ce la microbiota intestinal aeróbica con poco efecto sobre los anae- turalmente relacionado con los aminoglucósidos. Carece de ami-
robios. En la encefalopatía hepática, la microbiota coliforme se noazúcares y enlaces glucosídicos.
puede suprimir dando 1 g cada 6-8 horas junto con una ingestión
CH3 OH
proteica reducida, lo que reduce la producción de amoniaco. El uso
de neomicina para la encefalopatía hepática ha sido suplantado en O O
HN CH3
gran medida por la lactulosa y otros medicamentos que son menos
tóxicos. El uso de paromomicina en el tratamiento de infecciones
por protozoos se analiza en el capítulo 52. HO
O OH
NH O
C. Administración intravenosa e intramuscular
Cuando se usa por vía intravenosa, la dosis estándar para la kana- CH3
micina es de 15 mg/kg/día en dos a tres dosis divididas, mientras Espectinomicina
que para el tratamiento de la tuberculosis generalmente se adminis-
tran 15 mg/kg, por vía intramuscular, como una única dosis diaria. La espectinomicina es activa in vitro contra muchos organismos
En el caso de la administración una vez al día, las concentraciones grampositivos y gramnegativos, pero se usa casi exclusivamente
máximas de kanamicina son típicamente entre 35-45 mcg/mL, como un tratamiento alternativo para la gonorrea resistente a los
mientras que las concentraciones mínimas deben ser indetectables. medicamentos, o gonorrea en pacientes con alergia a la penicilina.
La mayoría de los cultivos gonocócicos son inhibidos por 6 mcg/
Reacciones adversas mL de espectinomicina. Las cepas de gonococos pueden ser resis-
Todos los miembros del grupo de la neomicina tienen nefrotoxici- tentes a la espectinomicina, pero no existe resistencia cruzada con
dad y ototoxicidad significativas. La función auditiva se ve afectada otras drogas usadas contra la gonorrea. En particular, no se reco-
más que la función vestibular. La sordera puede ocurrir, especial- mienda para el tratamiento de las infecciones gonocócicas farín-
mente en adultos con insuficiencia renal y elevación prolongada de geas debido a las altas tasas de fracaso, independientemente de la
los niveles del fármaco. susceptibilidad in vitro. La espectinomicina se absorbe rápidamen-
La absorción súbita de kanamicina debido a la instilación intra- te después de la inyección intramuscular. El régimen estándar es
peritoneal de 3-5 g del fármaco en un posoperatorio (3-5 g) ha cau- una dosis única de 2-4 g/d (40 mg/kg en niños). Produce dolor en

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 45 Aminoglucósidos y espectinomicina    833

el lugar de la inyección y, ocasionalmente, fiebre y náuseas. En ra- nomicina ya no está disponible para su uso en Estados Unidos, pe-
ras ocasiones se ha observado nefrotoxicidad y anemia. La especti- ro todavía se recomienda en otros lugares.

RESUMEN Aminoglucósidos
Subclase, Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
fármacos acción Efectos clínicas interacciones

AMINOGLUCÓSIDOS Y ESPECTINOMICINA

• Gentamicina Impide la síntesis Actividad bactericida contra Sepsis causada por IV • eliminación por vía renal (semivida de
de proteínas bacterias susceptibles • efectos bacterias aerobias 2.5 h) • dosis convencional de 1.3-1.7 mg/kg
bacterianas sinérgicos contra bacterias gramnegativas cada 8 horas • niveles máximos objetivo de
uniéndose a la grampositivas cuando se • actividad sinérgica 5-8 mcg/mL • niveles mínimos <2 mcg/mL
subunidad combina con betalactámicos en la endocarditis • una dosis diaria de 5-7 mg/kg suele ser
ribosómica 30S vancomicina • efecto bactericida causada eficaz y puede tener menos toxicidad que
dependiente de la concentración por estreptococos, la dosificación convencional • Toxicidad:
y significativo efecto estafilococos y nefrotoxicidad (reversible), ototoxicidad
posantibiótico enterococos (irreversible), bloqueo neuromuscular

• Tobramicina: intravenosa; más activa que la gentamicina contra Pseudomonas; también puede tener menos nefrotoxicidad
• Amikacina: intravenosa; resistente a muchas enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina; dosis, niveles máximos objetivo y niveles
mínimos más altos que la gentamicina y la tobramicina
• Estreptomicina: intramuscular, los elevados índices de resistencia limitan su uso a indicaciones específicas, como la tuberculosis y la endocarditis
enterocócica
• Neomicina: oral o tópica, baja biodisponibilidad; usado antes de la cirugía intestinal para disminuir la microbiota aeróbica
• Espectinomicina: intramuscular; su único uso es para el tratamiento de infecciones gonocócicas resistentes a los antibióticos, o infecciones
gonocócicas en pacientes alérgicos a la penicilina; no está disponible en Estados Unidos

Cheer SM, Waugh J, Noble S. Inhaled tobramycin (TOBI): A review of its

P R E P A R A C I O N E S use in the management of Pseudomonas aeruginosa infections in patients
D I S P O N I B L E S with cystic fibrosis. Drugs 2003;63:2501.
Freeman CD, et al. Once-daily dosing of aminoglycosides: Review and re-
commendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997;39:677.
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
Jackson J, et al. Aminoglycosides: How should we use them in the 21st cen-
Amikacina Genérico, Amikin tury? Curr Opin Infect Dis 2013;26:516.
Gentamicina Genérico Le T, Bayer AS. Combination antibiotic therapy for infective endocarditis.
Kanamicina Genérico, Kantrex Clin Infect Dis 2003;36:615.
Neomicina Genérico, Mycifradin Olsen KM, et al. Effect of once-daily dosing vs. multiple daily dosing of tobra-
Paromomicina Genérico, Humatin mycin on enzyme markers of nephrotoxicity. Crit Care Med 2004;32:1678.
Estreptomicina Genérico Paul M, et al. Beta-lactam monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside
combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Da-
Tobramicina Genérico, Nebcin tabase Syst Rev 2013 Jun 29;6: CD003038.
Peña C, et al. Effect of adequate single-drug versus combination antimicro-
REFERENCIAS bial therapy on mortality in Pseudomonas aeruginosa bloodstream infec-
tions. Clin Infect Dis 2013;57:208.
Baddour L, et al. Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Poole K. Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob
Therapy, and Management of Complications. Circulation 2015; 132:1435. Agents Chemother 2005;49:479.
Busse H-J, Wöstmann C, Bakker EP. The bactericidal action of streptomycin: Zhanel G, et al. Comparison of the next generation aminoglycoside plazo-
Membrane permeabilization caused by the insertion of mistranslated micin to gentamicin, tobramycin, and amikacin. Expert Rev Anti Infect
proteins into the cytoplasmic membrane of Escherichia coli and subse- Ther 2012;10:459.
quent caging of the antibiotic inside the cells due to degradation of the-
se proteins. J Gen Microbiol 1992;138:551.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El paciente tiene una función renal normal y, por tanto, califica diaria total podría dividirse y administrarse cada 8 horas, como
para la administración una vez al día. La tobramicina podría ad- una estrategia de dosificación convencional. Con la dosificación
ministrarse como una inyección única una vez al día con una do- convencional, las concentraciones máximas y mínimas deberían
sis de 350-490 mg (5-7 mg/kg). Un nivel sérico entre 1.5-6 mcg/ controlarse con la concentración máxima objetivo de 5-10 mcg/
mL, medido 8 horas después de la infusión, se correlaciona con mL, y la concentración mínima objetivo de <2 mcg/mL.
un nivel mínimo apropiado. Alternativamente, la misma dosis

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

46 Sulfonamidas,
trimetoprim y quinolonas
Camille E. Beauduy, PharmD y Lisa G.
Winston, MD*

CASO DE ESTUDIO

Una mujer de 59 años se presenta a una consulta de urgencias, tres infecciones del tracto urinario en el último año. Cada episo-
refiriendo un cuadro clínico de micción frecuente y dolorosa dio ocurrió sin complicaciones, se trató con trimetoprim-sulfa-
desde hace 4 días. Durante los 2 últimos días ha presentado fie- metoxazol y se resolvió rápidamente. Ella también padece osteo-
bre, escalofríos y dolor en un costado. Su médico le aconsejó re- porosis, por lo que toma un suplemento de calcio diario. Se toma
mitirse de inmediato a la clínica para una evaluación. Se presen- la decisión de tratarla con antibióticos orales debido a una infec-
ta en la clínica con fiebre (38.5 °C [101.3 °F]) pero por lo demás ción complicada del tracto urinario manteniendo un seguimien-
se mantiene estable y afirma que no tiene náuseas ni vómitos. to minucioso. Dado su historial, ¿cuál sería una opción antibióti-
Su prueba de orina con tira reactiva es positiva para la esterasa ca empírica razonable? Dependiendo de la elección del
leucocitaria. Se orienta la aplicación de un análisis de orina y un antibiótico, ¿existen posibles interacciones con otros medica-
urocultivo. Su historial médico pasado es significativo debido a mentos?

◼ FÁRMACOS ANTIFOLATO tizarlo a partir del PABA. Por tanto, esta vía (figura 46-2) es esencial
para la producción de purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Co-
mo análogos estructurales del PABA, las sulfonamidas inhiben la
SULFONAMIDAS producción de dihidropteroato sintasa y folato. Las sulfonamidas
inhiben tanto a bacterias grampositivas, como Staphylococcus sp.
Química como a bacterias entéricas gramnegativas como Escherichia coli,
Las fórmulas básicas de las sulfonamidas y su similitud estructural Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella y Enterobacter sp., así co-
con el ácido p-aminobenzoico (PABA,p-aminobenzoic acid) se mues- mo a Nocardia sp., Chlamydia trachomatis, y algunos protozoos. Las
tran en la figura 46-1. Las sulfonamidas con diferentes propiedades sulfonamidas no inhiben a las rickettsias, sino que estimulan su
físicas, químicas, farmacológicas y antibacterianas se producen al crecimiento. La actividad de éstas contra los anaerobios es pobre.
unir los sustitutos al grupo amida (―SO2―NH―R) o al grupo amina La Pseudomonas aeruginosa es intrínsecamente resistente a los anti-
(―NH2) del núcleo sulfamida. Las sulfonamidas tienden a ser mu- bióticos del grupo sulfas.
cho más solubles en un pH alcalino que en el ácido. La mayoría se La combinación de una sulfonamida con un inhibidor de la di-
puede preparar como sales de sodio, que se usan para la adminis- hidrofolato reductasa (trimetoprim o pirimetamina) proporciona
tración intravenosa. actividad sinérgica debido a la inhibición secuencial de la síntesis
de folato (figura 46-2).
Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana
Resistencia
A diferencia de los mamíferos, los organismos sensibles a la sulfo-
namida no pueden usar folato exógeno, de modo que deben sinte- Algunas bacterias carecen de las enzimas necesarias para la síntesis
de folato de PABA y, al igual que los mamíferos, dependen de fuen-
tes exógenas de ácido fólico. Por tanto, estos organismos no son
* Los autores agradecen a Henry F. Chambers, MD, y Daniel H. Deck, por sus sensibles a las sulfamidas. La resistencia a las sulfamidas también
contribuciones a las ediciones anteriores. puede ocurrir como resultado de mutaciones que: 1) ocasionan una

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 46 Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas    835

Las concentraciones terapéuticas alcanzan entre 40-100 mcg/mL y

SO2NH2 COOH
los niveles sanguíneos generalmente alcanzan sus concentraciones
máximas entre 2-6 horas después de su administración oral. Una
porción del fármaco absorbido es acetilada o glucuronidada en el hí-
gado. Las sulfonamidas y los metabolitos inactivos son eliminados
por vía renal, principalmente por filtración glomerular. En pacien-
NH2 NH2 tes con insuficiencia renal importante la dosis debe ser reducida.
Sulfanilamida p-Ácido aminobenzoico (PABA)
Usos clínicos
SO2NH
Las sulfonamidas se usan con poca frecuencia como agentes úni-
SO2NH
cos. Muchas cepas de especies antiguamente sensibles, incluidos
N N
N meningococos, neumococos, estreptococos, estafilococos y gono-
O CH3 cocos, son resistentes hoy en día. La combinación fija de trimeto-
prim-sulfametoxazol es el fármaco preferido para el tratamiento de
NH2 infecciones como la neumonía por Pneumocystis jirovecii (antes P.
NH2 carinii), la toxoplasmosis y la nocardiosis.
Sulfadiazina Sulfametoxazol A. Agentes absorbibles orales
El sulfametoxazol es un agente absorbible comúnmente utilizado;
FIGURA 46-1 Estructuras de algunas sulfonamidas y ácido sin embargo, en Estados Unidos sólo está disponible como la com-
p-aminobenzoico. binación de trimetoprim-sulfametoxazol. Las dosis e indicaciones
habituales se analizan más abajo.
sobreproducción de PABA, 2) estimulen la producción de enzimas La administración de sulfadiazina con pirimetamina es la tera-
de baja afinidad por la sulfamida o 3) dañen la permeabilidad a la pia de primera línea para el tratamiento de la toxoplasmosis aguda.
misma. La dihidropteroato sintasa de baja afinidad por las sulfami- El uso de sulfadiazina más pirimetamina, un potente inhibidor de
das es a menudo codificada por un plásmido que es transmisible y la dihidrofolato reductasa, tiene un efecto sinérgico, al bloquear los
puede ser diseminado rápida y ampliamente. Los mutantes de dihi- pasos secuenciales en la vía de síntesis de folato (figura 46-2). Sin
dropteroato sintasa resistentes a la sulfonamida también pueden embargo, desde 2015, la fabricación, el suministro y el precio de la
emerger bajo presión selectiva. pirimetamina en Estados Unidos ha constituido un desafío. En al-
gunos casos, los clínicos han obtenido un producto compuesto a
Farmacocinética través de farmacias especializadas o agentes alternativos prescri-
Las sulfonamidas se pueden dividir en tres grupos principales: 1) tos, como trimetoprim-sulfametoxazol. La sulfadoxina es una sul-
orales absorbibles, 2) orales no absorbibles y 3) tópicas. Las absorbi- fonamida de acción prolongada que se coformula con pirimetami-
bles por vía oral se absorben en el estómago y el intestino delgado y na (Fansidar). Esta combinación ya no se comercializa en Estados
se distribuyen ampliamente por los tejidos y fluidos corporales (in- Unidos, pero se puede encontrar en otras partes del mundo, don-
cluidos el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo), la de es usada como tratamiento de segunda línea contra la malaria
placenta y el feto. La unión a proteínas varía de 20% a más de 90%. (véase capítulo 52).

B. Agentes orales no absorbibles

La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) se usa ampliamente en el
p-Ácido aminobenzoico
tratamiento de la colitis ulcerosa, la enteritis y otras enfermedades
inflamatorias del intestino (véase capítulo 62).
Dihidroptetorato Sulfonamidas
- (compiten
sintasa C. Agentes tópicos
con PABA)
La solución o pomada oftálmica de sulfacetamida sódica es efecti-
va en el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana y como terapia
Ácido dihidrofólico adyuvante para el tracoma. Otra sulfonamida, el acetato de mafe-
nida, se emplea como tópico, pero puede ser absorbido en las zo-
nas afectadas por quemaduras. El fármaco y su metabolito prima-
Dihidrofolato - Trimetoprim rio inhiben la anhidrasa carbónica y pueden causar acidosis
reductasa
metabólica, un efecto secundario que limita su utilidad. La sulfa-
diazina de plata es una sulfonamida tópica menos toxica que, en
comparación con la mafenida, es más utilizada para prevenir la in-
Ácido tetrahidrofólico
fección de las quemaduras.

Purinas Reacciones adversas

Históricamente, los fármacos que contienen una parte de sulfona-
DNA mida, entre los que se incluyen sulfas antimicrobianas, diuréticos,
diazóxidos y los agentes hipoglucémicos de sulfonilurea, se consi-
deraron alergenos cruzados. Sin embargo, la evidencia más recien-
FIGURA 46-2 Acciones de las sulfonamidas y el trimetoprim. te sugiere que la reactividad cruzada es poco común y muchos pa-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
836    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

cientes alérgicos a las sulfonamidas no antibióticas toleran los Resistencia

antibióticos de sulfonamida. Los efectos adversos más comunes
son fiebre, erupciones cutáneas, dermatitis exfoliativa, fotosensibi- La resistencia al trimetoprim puede ser el resultado de la reduc-
lidad, urticaria, náuseas, vómitos, diarrea y dificultades asociadas ción de la permeabilidad celular, la sobreproducción de dihidrofo-
al tracto urinario (véase más abajo). El síndrome de Stevens-Jo- lato reductasa o la producción de una reductasa alterada con una
hnson, aunque relativamente poco frecuente (<1% de los ciclos de reducción de la unión al fármaco. La resistencia puede surgir por
tratamiento), es un tipo de erupción cutánea y de la membrana mutación, aunque más comúnmente se debe a dihidrofolato re-
mucosa, particularmente grave y mortal en potencia, asociada al ductasas resistentes a trimetoprim codificadas por plásmidos. Es-
uso de sulfonamida. Otros efectos no deseados incluyen estomati- tas enzimas resistentes se pueden codificar dentro de transposo-
tis, conjuntivitis, artritis, alteraciones hematopoyéticas (véase más nes en plásmidos conjugados que exhiben un amplio rango de
abajo), hepatitis y, raramente, poliarteritis nodosa y psicosis. huéspedes, lo que explica la diseminación rápida y generalizada
de la resistencia al trimetoprim entre numerosas especies bacte-
A. Alteraciones del tracto urinario rianas.
Las sulfonamidas pueden precipitarse en la orina, especialmente a
Farmacocinética
pH neutro o ácido, produciendo cristaluria, hematuria o incluso
obstrucción. Esto raramente resulta un problema con las sulfona- El trimetoprim se administra generalmente por vía oral, solo o en
midas más solubles (p. ej., sulfisoxazol). La sulfadiazina y el sulfa- combinación con sulfametoxazol, el cual tiene una semivida simi-
metoxazol son relativamente insolubles en la orina ácida y pueden lar. El trimetoprim-sulfametoxazol puede administrarse también
causar cristaluria, particularmente cuando se administran en gran- por vía intravenosa. El trimetoprim se absorbe bien en el intestino
des dosis o si la ingesta de líquidos es deficiente. La cristaluria se y se distribuye ampliamente en los fluidos y tejidos corporales, in-
trata mediante la administración de bicarbonato de sodio para alca- cluido el líquido cefalorraquídeo.
linizar la orina y los líquidos con el fin de aumentar el flujo de la Debido a que el trimetoprim es más soluble en lípidos que el
orina. Las sulfonamidas también han estado implicadas en varios sulfametoxazol, tiene un mayor volumen de distribución que este
tipos de nefrosis y en la nefritis alérgica. último. Por tanto, cuando se administra una parte de trimetoprim
con cinco partes de sulfametoxazol (la relación en la formulación),
B. Alteraciones hematopoyéticas las concentraciones plasmáticas máximas están en la proporción
Las sulfonamidas pueden causar anemia hemolítica o aplásica, gra- de 1:20, la cual es óptima para los efectos combinados de estos fár-
nulocitopenia, trombocitopenia o reacciones leucemoides. Las sul- macos in vitro. Aproximadamente 30-50% de la sulfonamida y 50-
fonamidas pueden provocar reacciones hemolíticas en pacientes 60% del trimetoprim (o sus metabolitos respectivos) se excretan en
con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Su adminis- la orina en un término de 24 horas.
tración en los periodos finales del embarazo aumentan el riesgo de La dosis debe reducirse a la mitad en pacientes con niveles de
kernícterus en los recién nacidos. creatinina de 15-30 mL/min.
El trimetoprim (una base débil) se concentra en el fluido prostá-
TRIMETOPRIM Y MEZCLAS DE tico y en el fluido vaginal, que son más ácidos que el plasma. Por
TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL tanto, tiene más actividad antibacteriana en los fluidos prostáticos
y vaginales que muchos otros medicamentos antimicrobianos.
Mecanismo de acción
Usos clínicos
El trimetoprim, una trimetoxibencilpirimidina, inhibe selectiva-
mente la ácido dihidrofólico reductasa bacteriana, que convierte el A. Trimetoprim oral
ácido dihidrólico en ácido tetrahidrofólico, un paso que conduce a El trimetoprim puede administrarse solo (100 mg dos veces al día)
la síntesis de purinas y finalmente al DNA (figura 46-2). El trimeto- en caso de infecciones agudas del tracto urinario. Muchos organis-
prim es un inhibidor mucho menos eficaz de la reductasa de ácido mos adquiridos en la comunidad son sensibles a las altas concen-
dihidrofólico en los mamíferos. La combinación de trimetoprim y traciones que se encuentran en la orina (200-600 mcg/mL).
sulfametoxazol es a menudo bactericida, en comparación con la ac-
tividad bacteriostática de una sulfonamida sola. B. Trimetoprim-sulfametoxazol oral (TMP-SMZ)
Una combinación de trimetoprim-sulfametoxazol es efectiva en el
NH2 OCH3 tratamiento de una amplia variedad de infecciones, incluyendo la
N neumonía por P. jirovecii, infecciones del tracto urinario, prostatitis
y algunas infecciones causadas por cepas sensibles de Shigella, Sal-
H2N CH2 OCH3
monella y micobacterias no tuberculosas. Es activo contra la mayo-
N ría de las cepas de Staphylococcus aureus, tanto las sensibles como
OCH3 las resistentes a la meticilina, y contra los patógenos del tracto res-
Trimetoprim piratorio como Haemophilus sp., Moraxella catarrhalis y K. pneumo-
niae (pero no Mycoplasma pneumoniae).
NH2 Sin embargo, el predominio creciente de cepas de E. coli (hasta
N 30% o más) y neumococos resistentes al trimetoprim-sulfametoxa-
H2N CI zol debe ser tomado en cuenta, antes de usar esta combinación co-
mo tratamiento empírico en las infecciones del tracto urinario su-
N
perior o la neumonía. El trimetoprim-sulfametoxazol se usa
C2H5 comúnmente para el tratamiento de infecciones cutáneas y de teji-
Pirimetamina dos blandos sin complicaciones.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 46 Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas    837

Una tableta de doble concentración (cada tableta contiene 160 monía por pneumocystis tienen una frecuencia particularmente al-
mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol) administrada ta de reacciones adversas al trimetoprim-sulfametoxazol, especial-
cada 12 horas representa un tratamiento efectivo contra las infec- mente fiebre, erupciones cutáneas, leucopenia, diarrea, elevaciones
ciones del tracto urinario, prostatitis, infecciones cutáneas y de te- de aminotransferasas hepáticas, hipercalcemia e hiponatremia. El
jidos blandos e infecciones causadas por cepas susceptibles de Shi- trimetoprim inhibe la secreción de creatinina en el túbulo renal
gella y Salmonella. Las infecciones óseas y articulares causadas por distal, lo que provoca una ligera elevación de la creatinina sérica
S. aureus pueden tratarse de manera efectiva, con dosis diaria de sin deterioro de la tasa de filtración glomerular. Es importante dis-
8-10 mg/kg del componente trimetoprim. Una tableta de concen- tinguir este efecto no tóxico de la nefrotoxicidad verdadera que
tración única (que contiene 80 mg de trimetoprim más 400 mg de puede ser causada por sulfonamidas.
sulfametoxazol) administrada tres veces por semana puede servir
de tratamiento profiláctico en la prevención de infecciones recu-
rrentes del tracto urinario en algunas mujeres. La dosis diaria en ◼ INHIBIDORES DE DNA GIRASA
niños tratados por shigelosis, infección del tracto urinario u otitis
media es de 8 mg/kg de trimetoprim y 40 mg/kg de sulfametoxazol FLUOROQUINOLONAS
cada 12 horas.
Las quinolonas clínicamente relevantes son análogos sintéticos
Las infecciones con P. jirovecii y algunos otros patógenos, como
fluorados del ácido nalidíxico (figura 46-3). Son activos contra una
Nocardia o Stenotrophomonas maltophilia, pueden tratarse con altas
variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas.
dosis de la combinación oral o intravenosa (dosificada en base al
componente de trimetoprim a 15-20 mg/kg/d). En pacientes inmu- Mecanismo de acción
nosuprimidos el P. jirovecii puede prevenirse mediante una serie de
regímenes de dosis bajas como una tableta de doble concentración Las quinolonas bloquean la síntesis de DNA bacteriano al inhibir la
diaria o tres veces por semana. topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y la topoisomerasa IV. La
inhibición de la DNA girasa impide la relajación del DNA superen-
C. Trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso rollado positivamente que se requiere para la transcripción y repli-
Una solución de la mezcla de 80 mg de trimetoprim más 400 mg de cación normales. La inhibición de la topoisomerasa IV interfiere
sulfametoxazol por cada 5 mL diluida en 125 mL de dextrosa al 5% con la separación del ADN cromosómico replicado en las células
en agua puede administrarse por infusión intravenosa durante 60- hijas respectivas durante la división celular.
90 minutos. Es el agente de elección en el tratamiento de la neumo-
nía por pneumocystis moderadamente severa a severa. Ha sido uti- Actividad antibacterial
lizado en el tratamiento de la sepsis bacteriana gramnegativa, pero Las primeras quinolonas, como el ácido nalidíxico, no lograron ni-
ha sido reemplazado en gran medida por betalactámicos de espec- veles sistémicos antibacterianos y solo fueron útiles en el trata-
tro extendido y fluoroquinolonas. Puede ser una alternativa efecti- miento de las infecciones del tracto urinario inferior. Los derivados
va contra infecciones causadas por algunas especies resistentes a fluorados (ciprofloxacina, levofloxacina y otros, figura 46-3 y cua-
múltiples fármacos como Enterobacter y Serratia, shigelosis, o fiebre dro 46-1) han mejorado enormemente la actividad antibacteriana
tifoidea. Es la terapia alternativa preferida para las infecciones gra- en comparación con el ácido nalidíxico y alcanzan niveles bacteri-
ves por Listeria en pacientes intolerantes a la ampicilina. La dosifi- cidas en sangre y tejidos.
cación es 10-20 mg/kg/d del componente trimetoprim. Las fluoroquinolonas se desarrollaron originalmente debido a
su excelente actividad contra las bacterias aerobias gramnegativas;
D. Pirimetamina oral con sulfonamida los primeros agentes tenían actividad limitada contra organismos
La pirimetamina y la sulfadiazina se usan en el tratamiento de la to- grampositivos. Los miembros posteriores del grupo han mejorado
xoplasmosis. La dosis de sulfadiazina es 1-1.5 g cuatro veces al día, la actividad contra los cocos grampositivos. La actividad relativa
con pirimetamina administrada en una dosis de carga de 200 mg, contra especies gramnegativas frente a grampositivas es útil para
seguida de una dosis de 50-75 mg una vez al día. El leucovorín, diferenciar estos agentes. La norfloxacina, que ya no está disponi-
también conocido como ácido folínico, en dosis diaria de 10 mg por ble en Estados Unidos, es la menos activa de las fluoroquinolonas
vía oral, se debe administrar para minimizar la supresión de la mé- frente a organismos gramnegativos y grampositivos, con concen-
dula ósea observada con la pirimetamina. Algunos clínicos reco- traciones inhibitorias mínimas (MIC, minimum inhibitory concentra-
miendan usar trimetoprim-sulfametoxazol como una opción alter- tions) de cuatro a ocho veces más altas que las de la ciprofloxacina.
nativa si la pirimetamina no está disponible. La ciprofloxacina, la enoxacina, la lomefloxacina, la levofloxacina,
En el paludismo por falciparum, se ha utilizado la combinación la ofloxacina y la pefloxacina comprenden un segundo grupo de
de pirimetamina con sulfadoxina (Fansidar) (véase capítulo 52); sin agentes similares que poseen una excelente actividad gramnega-
embargo, ya no se comercializa en Estados Unidos. tiva y actividad de moderada a buena contra bacterias gramposi-
tivas.
Efectos adversos La ciprofloxacina y la levofloxacina son los dos agentes de este
El trimetoprim produce los efectos adversos predecibles de un fár- grupo usados sistémicamente en Estados Unidos. Las MIC para co-
maco antifolato, especialmente anemia megaloblástica, leucopenia cos y bacilos gramnegativos, incluyendo Enterobacter sp., P. aerugi-
y granulocitopenia. La combinación trimetoprim-sulfametoxazol nosa, Neisseria meningitidis, Haemophilus sp. y Campylobacter jejuni,
puede causar todas las reacciones adversas asociadas con las sulfo- son de 1-2 mcg/mL y, a menudo, son menores. Las cepas de S. au-
namidas. En ocasiones se presentan náuseas y vómitos, fiebre me- reus sensibles a la meticilina son susceptibles generalmente a estas
dicamentosa, vasculitis, daño renal y trastornos del sistema nervio- fluoroquinolonas, pero las cepas de estafilococos resistentes a la
so central. Los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia meticilina son a menudo resistentes. En el tratamiento de infeccio-
adquirida (sida) (AIDS, acquired immune deficiency sindrome) y neu- nes estafilocócicas, las fluoroquinolonas se usan generalmente en

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
838    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

O
O
COOH F COOH

CH3 N N HN N N
C2H5
C2H5
Ácido nalidíxico Norfloxacina

O O
F COOH F COOH

HN N N CH3 N N N
O
CH3
Ciprofloxacina Levofloxacina

O
O
F COOH
CH2O F CO2H
H N N
N N
N N N
O
H3C H2N

Moxifloxacina Gemifloxacina

FIGURA 46-3 Estructuras de ácido nalidíxico y algunas fluoroquinolonas.

combinación con un segundo agente activo, como la rifampicina, agentes en el tratamiento de infecciones causadas por cepas resis-
para prevenir la aparición de resistencia durante el tratamiento. tentes a la ciprofloxacina. En general, ninguno de estos agentes es
Los enterococos tienden a ser menos sensibles que los estafiloco- tan activo como la ciprofloxacina contra organismos gramnegati-
cos, lo que limita la eficacia de las fluoroquinolonas en las infec- vos. Las fluoroquinolonas también son activas contra agentes de la
ciones causadas por estos organismos. La ciprofloxacina es el agen- neumonía atípica (p. ej., micoplasmas y clamidias) y contra patóge-
te más activo de este grupo contra organismos gramnegativos, nos intracelulares como Legionella y algunas micobacterias, inclu-
particularmente P. aeruginosa. La levofloxacina, el L-isómero de la yendo Mycobacterium tuberculosis y el complejo Mycobacterium
ofloxacina, tiene una actividad superior contra organismos gram- avium. La moxifloxacina tiene una actividad moderada contra las
positivos, especialmente Streptococcus pneumoniae. bacterias anaeróbicas, pero carece de una actividad apreciable con-
La gatifloxacina, la gemifloxacina y la moxifloxacina constitu- tra P. aeruginosa. Debido a la toxicidad cuando se administra sisté-
yen un tercer grupo de fluoroquinolonas con actividad mejorada micamente, la gatifloxacina está disponible sólo como una solución
contra organismos grampositivos, particularmente S. pneumoniae y oftálmica en Estados Unidos.
algunos estafilococos. La gemifloxacina es activa in vitro contra las
cepas de S. pneumoniae resistentes a la ciprofloxacina, pero la efica- Resistencia
cia in vivo no está demostrada. Aunque las MIC de estos agentes Durante la terapia con fluoroquinolona, los organismos resistentes
para estafilococos son más bajas que las de la ciprofloxacina (y los emergen en aproximadamente uno de cada 107-109 organismos, es-
demás compuestos mencionados en el párrafo anterior), no se sabe pecialmente entre estafilococos, P. aeruginosa y Serratia marcescens.
si la actividad mejorada es suficiente para permitir el uso de estos La resistencia emergente se debe a una o más mutaciones puntua-

CUADRO 46-1 Propiedades farmacocinéticas de algunas fluoroquinolonas

Concentración
Biodisponibilidad máxima de suero Ruta de excreción
Fármacos Semivida (h) oral (%) (mcg/mL) Dosis oral (mg) primaria

Ciprofloxacina 3-5 70 2.4 500 dos veces al día Renal

Gemifloxacina 8 70 1.6 320 una vez al día Renal y no renal
Levofloxacina 5-7 95 5.7 500 una vez al día Renal
Moxifloxacina 9-10 >85 3.1 400 una vez al día No renal
Norfloxacina 3.5-5 80 1.5 400 dos veces al día Renal
Ofloxacina 5-7 95 2.9 400 dos veces al día Renal

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 46 Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas    839

les en la región de unión de las quinolonas de la enzima objetivo o ternativa a la ceftriaxona. Los Centros para el Control y la Preven-
a un cambio en la permeabilidad del organismo. Sin embargo, me- ción de Enfermedades recomiendan la levofloxacina y la ofloxacina
canismos adicionales parecen explicar la relativa facilidad con que como opciones alternativas en el tratamiento de la uretritis por cla-
se desarrolla la resistencia en bacterias altamente sensibles. midia o la cervicitis.
Se han descrito dos tipos de resistencia mediada por plásmidos. La ciprofloxacina, la levofloxacina o la moxifloxacina se usan
El primer tipo utiliza proteínas Qnr, que protegen la DNA girasa de ocasionalmente como parte de un régimen de tratamiento contra
las fluoroquinolonas. La segunda es una variante de una aminoglu- la tuberculosis y las infecciones por micobacterias no tuberculosas.
cósido acetiltransferasa capaz de modificar la ciprofloxacina. Am- Estos agentes son adecuados para la erradicación de los meningo-
bos mecanismos confieren resistencia de bajo nivel que puede faci- cocos de los portadores y para la profilaxis de la infección bacteria-
litar las mutaciones puntuales que producen resistencia de alto na en pacientes neutropénicos con cáncer.
nivel y también pueden estar asociadas con la resistencia a otras Con su actividad grampositiva mejorada y su actividad contra
clases de fármacos antibacterianos. La resistencia a una fluoroqui- agentes de la neumonía atípica (clamidia, Mycoplasma y Legionella),
nolona, particularmente si es de alto nivel, generalmente confiere la levofloxacina, la gemifloxacina y la moxifloxacina, las llamadas
resistencia cruzada a todos los demás miembros de esta clase. fluoroquinolonas respiratorias, son efectivas para el tratamiento de
infecciones del tracto respiratorio inferior.
Farmacocinética
Después de la administración oral, las fluoroquinolonas se absor- Efectos adversos
ben bien (biodisponibilidad de 80-95%) y se distribuyen amplia- Las fluoroquinolonas son generalmente bien toleradas. Los efectos
mente en fluidos y tejidos corporales (cuadro 46-1). Las semividas más comunes son náuseas, vómitos y diarrea. Ocasionalmente,
en suero varían de 3 a 10 horas. Las semividas relativamente largas pueden producir cefaleas, mareos, insomnio, erupción cutánea o
de levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina permiten una do- pruebas anormales de la función hepática. Se ha reportado foto-
sificación de una vez al día. La absorción oral se ve afectada por ca- sensibilidad causada por lomefloxacina y pefloxacina. La prolonga-
tiones divalentes y trivalentes, incluidos los de los antiacidos. Por ción del intervalo QTc puede ocurrir con gatifloxacina, levofloxaci-
tanto, las fluoroquinolonas orales deben tomarse 2 horas antes o 4 na, gemifloxacina y moxifloxacina; estos medicamentos deben
horas después de cualquier producto que contenga estos cationes. evitarse o utilizarse con precaución en pacientes con prolongación
Las concentraciones séricas de fármaco administrado por vía intra- del intervalo QTc conocida o hipocalcemia no corregida; en aque-
venosa son similares a las del fármaco administrado por vía oral. La llos que reciben agentes antiarrítmicos de clase 1A (p. ej., quinidi-
mayoría de las fluoroquinolonas, siendo la moxifloxacina una ex- na o procainamida) o de clase 3 (sotalol, ibutilida, amiodarona), y
cepción importante, se eliminan por mecanismos renales, ya sea en pacientes que reciben otros agentes que se sabe que aumentan
secreción tubular o filtración glomerular (cuadro 46-1). Se requiere el intervalo QTc (p. ej., eritromicina, antidepresivos tricíclicos). La
un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina me- gatifloxacina se ha asociado con hiperglucemia en pacientes diabé-
nor a 50 mL/min, el ajuste exacto depende del grado de insuficien- ticos y con hipoglucemia en pacientes que también reciben hipo-
cia renal y de la fluoroquinolona específica que se esté usando. El glucemiantes orales. Debido a estos efectos graves (incluidas algu-
ajuste de la dosis para la insuficiencia renal no es necesario para la nas muertes), la gatifloxacina se retiró de la venta en Estados
moxifloxacina ya que se metaboliza en el hígado; debe usarse con Unidos en 2006.
precaución en pacientes con insuficiencia hepática. En modelos animales, las fluoroquinolonas pueden dañar el
cartílago creciente y causar una artropatía. Por tanto, estos medica-
Usos clínicos mentos no han sido recomendados como agentes de primera línea
Las fluoroquinolonas (distintas de la moxifloxacina, la cual logra para pacientes menores de 18 años. Sin embargo, existe un consen-
niveles urinarios relativamente bajos) son efectivas en el tratamien- so creciente de que las fluoroquinolonas se pueden usar en niños si
to de las infecciones del tracto urinario causadas por muchos orga- es necesario (p. ej., para el tratamiento de infecciones por pseudo-
nismos, incluyendo P. aeruginosa. Estos agentes también son efecti- monas en pacientes con fibrosis quística). La tendinitis, una com-
vos para la diarrea bacteriana causada por Shigella, Salmonella, E. plicación en adultos, puede ser grave debido al riesgo de ruptura
coli toxigénica y Campylobacter. Las fluoroquinolonas (excepto la del tendón. Los factores de riesgo para la tendinitis incluyen edad
norfloxacina, que no alcanza concentraciones sistémicas adecua- avanzada, insuficiencia renal y uso concomitante de esteroides.
das) se usan en infecciones de tejidos blandos, huesos y articula- Las fluoroquinolonas deben evitarse durante el embarazo en au-
ciones y en infecciones intraabdominales y del tracto respiratorio, sencia de datos específicos que documenten su seguridad. Las
incluidas las causadas por organismos resistentes a múltiples fár- fluoroquinolonas administradas por vía oral o intravenosa también
macos como Pseudomonas y Enterobacter. La ciprofloxacina es un se han asociado con neuropatía periférica, la cual puede ocurrir en
fármaco de elección para la profilaxis y el tratamiento del ántrax; cualquier momento durante el tratamiento con fluoroquinolonas y
las fluoroquinolonas más nuevas son activas in vitro, y la Admi- persistir durante meses o años después de suspender el medica-
nistración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, mento. En algunos casos, puede ser permanente. Aunque muchos
Food and Drug Administration) también ha aprobado la levofloxa- efectos adversos potenciales son poco comunes, la FDA solicitó ad-
cina para uso profiláctico. vertencias actualizadas para todas las fluoroquinolonas en 2016, in-
La ciprofloxacina y la levofloxacina ya no se recomiendan para dicando que estos agentes deben reservarse para pacientes que no
el tratamiento de la infección gonocócica en Estados Unidos, ya tengan opciones alternativas, particularmente en infecciones me-
que la resistencia es usual en la actualidad; sin embargo, la gemi- nos graves como infecciones de las vías respiratorias superiores o
floxacina se puede usar en combinación con azitromicina como al- cistitis no complicada.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
840    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

RESUMEN Sulfonamidas, trimetoprim y fluoroquinolonas

Subclase, Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
fármacos acción Efectos clínicas interacciones

ANTAGONISTAS DE FOLATO

• Trimetoprim- La combinación Actividad bactericida contra Infecciones del Oral, IV • aclaramiento renal (semivida de 8
sulfametoxazol sinérgica de bacterias sensibles tracto urinario h) • dosificado cada 8-12 h • formulado en
antagonistas de • infecciones de los una relación 5:1 de sulfametoxazol a
folato bloquea la tejidos blandos trimetoprim • Toxicidad: erupción cutánea,
producción de • infecciones óseas fiebre, supresión de la médula ósea,
purina y la síntesis y articulares hipercalcemia, nefrotoxicidad
de ácidos • neumonía por
nucleicos P. jirovecii
• toxoplasmosis
• nocardiosis

• Sulfadiazina: oral; tratamiento de primera línea para la toxoplasmosis cuando se combina con pirimetamina
• Trimetoprim: oral; usado sólo para infecciones del tracto urinario inferior; se puede prescribir con seguridad a pacientes con alergia a la sulfonamida
• Pirimetamina: oral; tratamiento de primera línea para la toxoplasmosis cuando se combina con sulfadiazina; coadministrar con leucovorina para
limitar la toxicidad de la médula ósea
• Pirimetamina-sulfadoxina: oral; tratamiento de segunda línea contra la malaria

FLUOROQUINOLONAS

• Ciprofloxacina Inhibe la Actividad bactericida contra Infecciones del Oral, IV • aclaramiento mixto (semivida 4 h)
replicación del bacterias sensibles tracto urinario • dosificado cada 12 h • cationes divalentes
DNA uniéndose • gastroenteritis y trivalentes que alteran la absorción oral
a la DNA girasa • osteomielitis • Toxicidad: malestar gastrointestinal,
y a la • ántrax neurotoxicidad, tendinitis
topoisomerasa IV

• Levofloxacina: oral, IV; L-isómero de ofloxacina, dosis una vez al día,aclaramiento renal, fluoroquinolona “respiratoria” con actividad mejorada frente
al neumococo
• Moxifloxacina: oral, IV; fluoroquinolona “respiratoria”, dosis una vez al día, actividad mejorada frente a anaerobios y M. tuberculosis, la depuración
hepática da como resultado niveles urinarios más bajos, por lo que no se recomienda el uso en infecciones del tracto urinario
• Gemifloxacina: oral; fluoroquinolona “respiratoria”

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
SULFONAMIDAS DE USO GENERAL PIRIMETAMINA
Sulfadiazina Genérico Pirimetamina Daraprim
SULFONAMIDAS PARA APLICACIONES ESPECIALES Pirimetamina-sulfadoxina Genérico, Fansidar
Mafenida Genérico, Sulfamylon QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS
Sulfacetamida sódica Genérico Ciprofloxacina Genérico, Cipro, Cipro IV, Ciloxan (oftálmico)
(oftálmica) Gemifloxacina Factive
Sulfadiazina de plata Genérico, Silvadene Levofloxacina Levaquin, Quixin (oftálmico)
TRIMETOPRIM Moxifloxacina Genérico, Avelox, otros
Trimetoprim Genérico, Poloprim, Trimpex Norfloxacina Noroxin
Trimetoprim-sulfametoxazol Genérico, Bactrim, Septra, otros Ofloxacina Genérico, Floxin, Ocuflox (oftálmico), Floxin
(cotrimoxazol, TMP-SMZ) Otic (ótico)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 46 Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas    841

REFERENCIAS A randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus ciprofloxa-

cin. Clin Infect Dis 2010;51:143.
Briasoulis A, et al. QT prolongation and torsade de pointes induced by fluo- Rodriguez-Martinez JM, et al. Plasmid-mediated quinolone resistance: An
roquinolones: Infrequent side effects from commonly used medica- update. J Infect Chemother 2011;17:149.
tions. Cardiology 2011;120:103. Scheld WM. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: Review of influen-
Cohen JS. Peripheral neuropathy associated with fluoroquinolones. Ann cing factors. Emerg Infect Dis 2003;9:1.
Pharmacother 2001;35:1540. Schmitz GR, et al. Randomized controlled trial of trimethoprim-sulfa-
Davidson R, et al. Resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneu- methoxazole for uncomplicated skin abscesses in patients at risk for
mococcal pneumonia. N Engl J Med 2002;346:747. community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infec-
Gupta K, et al. International clinical practice guidelines for the treatment of tion. Ann Emerg Med 2010;56:283.
acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women. Clin Infect Strom BL, et al. Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibio-
Dis 2011;52:103. tics and sulfonamide nonantibiotics. N Engl J Med 2003;349:1628.
Keating GM, Scott LJ. Moxifloxacin: A review of its use in the management Talan DA, et al. Prevalence of and risk factor analysis of trimethoprim-sul-
of bacterial infections. Drugs 2004;64:2347. famethoxazole-and fluoroquinolone-resistant E. coli infection among
Mandell LA, et al. Infectious Disease Society of America/American Thora- emergency department patients with pyelonephritis. Clin Infect Dis
cic Society consensus guidelines on the management of community- 2008;47:1150.
acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2007;44:S27. Workowski KA, et al. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines,
Mwenya DM, et al. Impact of cotrimoxazole on carriage and antibiotic resis- 2015. MMWR Recomm Rep 2015;64(RR-03):1.
tance of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in HIV- Ziganshina LE, et al. Fluoroquinolones for treating tuberculosis (presumed
infected children in Zambia. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3756. drug sensitive). Cochrane Database Syst Rev 2013;(6):CD004795.
Nouira S, et al. Standard versus newer antibacterial agents in the treatment
of severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease:

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Una fluoroquinolona que logra buenos niveles urinarios y sisté- exposición reciente a múltiples ciclos de trimetoprim-sulfame-
micos (ciprofloxacina o levofloxacina) sería una opción razona- toxazol aumenta sus probabilidades de tener una infección del
ble para el tratamiento empírico de la complicada infección uri- tracto urinario con un aislado resistente a este antibiótico. Se le
naria de este paciente. Dada la posibilidad de un organismo debe indicar a la paciente que tome la fluoroquinolona oral 2 ho-
resistente a la fluoroquinolona, una dosis de un agente paren- ras antes o 4 horas después de su suplemento de calcio, ya que
teral como la ceftriaxona (administrada por vía IV o por vía in- los cationes divalentes y trivalentes pueden afectar significativa-
tramuscular) sería razonable, a la espera de los resultados del mente la absorción de las fluoroquinolonas orales.
cultivo que confirmen la sensibilidad a la fluoroquinolona. Su

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

47 Fármacos
antimicobacterianos
Camille E. Beauduy, PharmD y Lisa G.
Winston, MD*

CASO DE ESTUDIO

Un hombre de 60 años acude al servicio de urgencias con una pulmonar, el paciente se coloca en aislamiento respiratorio. Su
historia de 2 meses de fatiga, pérdida de peso (10 kg), fiebre, su- primer frotis de esputo muestra muchos bacilos ácidorresistentes,
dores nocturnos y una tos productiva. Actualmente vive con ami- y una prueba de HIV regresa con un resultado positivo. ¿Qué fár-
gos y ha estado sin hogar intermitentemente, pasando tiempo en macos deberían iniciarse para el tratamiento de la presunta tu-
refugios. Él informa que bebe unas seis cervezas por día. En el berculosis pulmonar? ¿El paciente tiene un mayor riesgo de desa-
departamento de emergencia, una radiografía de tórax muestra rrollar toxicidad de medicación? Si es así, ¿qué medicamento(s)
un infiltrado apical derecho. Dada la alta sospecha de tuberculosis podría causar toxicidad?

Las micobacterias son intrínsecamente resistentes a muchos antibió- ra línea para el tratamiento de la tuberculosis (cuadro 47-1). La
ticos. Puesto que proliferan lentamente en comparación con otras isoniazida y la rifampicina son los fármacos más activos. Una
bacterias, los antibióticos que son más activos contra aquellas de cre- combinación de isoniazida-rifampicina administrada durante 9
cimiento rápido son relativamente ineficaces. Las células micobacte- meses curará 95-98% de los casos de tuberculosis causada por ce-
riales también pueden permanecer latentes y por tanto resistentes pas susceptibles. Se recomienda una fase inicial intensiva de tra-
a muchos fármacos o se pueden eliminar sólo en forma muy lenta. tamiento durante los primeros 2 meses debido a la prevalencia de
La pared celular de las micobacterias ricas en lípidos es impermeable cepas resistentes. La adición de pirazinamida durante esta fase
a muchos fármacos. Las micobacterias son microorganismos patóge- intensiva permite que la duración total de la terapia se reduzca a
nos intracelulares y los organismos que residen dentro de los macró- 6 meses sin pérdida de eficacia. En la práctica, la terapia por lo
fagos son inaccesibles a los fármacos que escasamente penetran general se inicia con un régimen de cuatro fármacos de isoniazi-
estas células. Finalmente, las micobacterias son famosas por su da, rifampicina, pirazinamida y etambutol hasta que se haya de-
habilidad de desarrollar resistencia. La combinación de dos o más terminado la susceptibilidad de la cepa clínica. En aislamientos
fármacos se requiere para superar estos obstáculos y prevenir la apa- susceptibles, la fase de continuación consiste en 4 meses adicio-
rición de resistencia durante el transcurso de la terapia. La respuesta nales con isoniazida y de la cepa clínica (cuadro 47-2). Ni el etam-
de infecciones por micobacterias a la quimioterapia es lenta y el tra- butol ni otras drogas como la estreptomicina aumentan sustan-
tamiento debe ser administrado durante meses y hasta años, depen- cialmente la actividad general del régimen (es decir, la duración
diendo del fármaco que se utilice. El fármaco utilizado para tratar la del tratamiento no puede reducirse aún más si se usa otro fárma-
tuberculosis, las infecciones por micobacterias atípicas y lepra son co), pero el cuarto medicamento proporciona cobertura adicional
descritas en este capítulo. si el aislado demuestra ser resistente a isoniazida, rifampicina o
ambas. Si la terapia se inicia después de que se sabe que el aisla-
◼ FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA do es susceptible a la isoniazida y la rifampicina, no es necesario
agregar etambutol. La prevalencia de la resistencia a la isoniazida
TUBERCULOSIS entre los aislados clínicos en Estados Unidos es aproximadamen-
te de 10%. La prevalencia de resistencia tanto a la isoniazida co-
La isoniazida (INH, isoniazid), rifampicina (u otras rifamicinas),
mo a la rifampicina (que se denomina resistencia a múltiples fár-
pirazinamida y etambutol son los tradicionales agentes de prime-
macos) osciló entre 1 y 1.6% entre los años 2000 y 2013 en Estados
Unidos. La resistencia a múltiples fármacos es mucho más fre-
* Los autores agradecen a Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, PharmD, cuente en muchas otras partes del mundo. La resistencia a la ri-
por sus contribuciones a las ediciones anteriores. fampicina sola es rara.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 47 Fármacos antimicobacterianos    843

CUADRO 47-1 Antimicrobianos utilizados en el para el crecimiento activo de bacilos tuberculosos. Es menos efecti-
tratamiento de la tuberculosis vo contra las micobacterias no tuberculosas. La isoniazida penetra
en los macrófagos y es activa contra organismos extracelulares e in-
Fármaco Dosis típica en adultos1 tracelulares.

Agentes de primera línea Mecanismo de acción y base de resistencia

Isoniazida 300 mg/d La isoniazida inhibe la síntesis de ácidos micólicos, que son compo-
Rifampicina 600 mg/d nentes esenciales de las paredes celulares de micobacterias. La iso-
niazida es un profármaco que se activa mediante KatG, la catalasa-
Pirazinamida 25 mg/kg/d peroxidasa micobacteriana. La forma activada de la isoniazida
Etambutol 15-25 mg/kg/d forma un complejo covalente con una proteína transportadora de
Agentes de segunda línea acilo (AcpM, acyl carrier protein) y KasA, una proteína sintetasa
transportadora de betacetoacilo, que bloquea la síntesis de ácido
Amikacina 15 mg/kg/d
micólico. La resistencia a la isoniazida se asocia con mutaciones
Ácido aminosalicílico 8-12 g/d que producen una sobreexpresión de inhA, que codifica una proteí-
Bedaquilina 400 mg/d na transportadora de acilo portadora de NADH dependiente; la
mutación o deleción del gen katG; las mutaciones promotoras que
Capreomicina 15 mg/kg/d
producen una sobreexpresión de ahpC, un gen implicado en la pro-
Clofazimina 200 mg/d tección de la célula contra el estrés oxidativo, y mutaciones en
Cicloserina 500-1 000 mg/d, dividida kasA. Los sobreproductores de inhA expresan resistencia a la iso-
Etionamida 500-750 mg/d
niazida de bajo nivel y resistencia cruzada a la etionamida. Los mu-
tantes de KatG expresan resistencia a la isoniazida de alto nivel y, a
Levofloxacina 500-750 mg/d menudo, no son resistentes a la etionamida.
Linezolida 600 mg/d Los mutantes resistentes a fármacos normalmente están pre-
Moxifloxacina 400 mg/d sentes en poblaciones de micobacterias susceptibles a aproximada-
2
mente 1 bacilo en 106. Dado que las lesiones tuberculosas a menudo
Rifabutina 300 mg/d
contienen más de 108 bacilos tuberculosos, los mutantes resisten-
Rifapentina3 600 mg una vez a la semana tes se eligen de manera muy fácil si se administra isoniazida o cual-
Estreptomicina 15 mg/kg/d quier otro fármaco como agente único. El uso de dos medicamen-
tos de acción independiente en combinación es mucho más
1
Asumiendo la función renal normal. efectivo. La probabilidad de que un bacilo sea inicialmente resis-
tente a ambas drogas es aproximadamente 1 en 106 × 106, o 1 en
2
150 mg/d si se usa simultáneamente con un inhibidor de proteasa o cobicistat;
600 mg/d con efavirenz.
3
1012, varios órdenes de magnitud mayor que la cantidad de orga-
Ya no se recomienda, pero puede considerarse en casos seleccionados si no
nismos infectantes. Por tanto, al menos dos (o más en ciertos ca-
está infectado por HIV sin cavitación en la radiografía de tórax.
sos) agentes activos siempre deben usarse para tratar la tubercu-
losis activa para prevenir la aparición de resistencia durante la
terapia.
ISONIAZIDA
Farmacocinética
La isoniazida es el fármaco más activo para el tratamiento de la tu- La isoniazida se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal, de
berculosis causada por cepas susceptibles. Es una molécula peque- manera óptima con el estómago vacío; las concentraciones máxi-
ña (peso molecular 137) que es libremente soluble en agua. La simi- mas pueden reducirse hasta en 50% cuando se toman con una co-
litud estructural con la piridoxina se muestra a continuación. mida rica en grasas. Una dosis oral de 300 mg (5 mg/kg en niños)
N alcanza concentraciones plasmáticas máximas de 3-5 mcg/mL en
1-2 horas. La isoniazida se difunde fácilmente en todos los fluidos
corporales y tejidos. La concentración en el sistema nervioso cen-
tral y el líquido cefalorraquídeo oscila entre 20 y 100% de las con-
centraciones séricas simultáneas.
CONHNH2
El metabolismo de la isoniazida, en especial la acetilación por la
Isoniazida acetiltransferasa-N del hígado, está genéticamente determinada
(véase capítulo 4). La concentración plasmática promedio de iso-
niazida en acetiladores rápidos es aproximadamente de un tercio a
N
CH3
la mitad de la de los acetiladores lentos, y el promedio de las semi-
vidas son de menos de 1 y 3 horas, respectivamente. El aclaramien-
OH to más rápido de la isoniazida por acetiladores rápidos por lo gene-
HOH2C
ral no tiene consecuencias terapéuticas cuando se administran
CH2OH dosis apropiadas diariamente, pero pueden ocurrir concentracio-
Piridoxina nes subterapéuticas si el medicamento se administra como una do-
sis semanal o si hay malabsorción.
In vitro, la isoniazida inhibe la mayoría de los bacilos tuberculo- Los metabolitos de isoniazida y una pequeña cantidad de fár-
sos a una concentración de 0.2 mcg/mL o menos y es bactericida maco inalterado se excretan en la orina. No es necesario ajustar la

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
844    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 47-2 Tratamiento recomendado para la tuberculosis susceptible a los medicamentos

Fase intensiva (duración Fase de continuación (duración

mínima = 8 semanas) mínima = 18 semanas)1
Régimen (en
orden de Intervalos de Intervalos de
preferencia) Fármacos dosificación Fármacos dosificación Comentarios
2 2
1 INH 7 días por semana INH 7 días por semana Régimen preferido
RIF RIF
PZA
EMB
2 INH 7 días por semana2 INH 3 días por semana Alternativa preferida si se necesita
RIF RIF DOT menos frecuente
PZA
EMB
3 INH 3 días a la semana INH 3 días por semana Precaución en pacientes con HIV
RIF RIF y/o enfermedad cavitaria debido a
PZA preocupaciones por fracaso del
EMB tratamiento, recaída, resistencia a
los medicamentos
4 INH 7 días por semana × 2 INH 2 días por semana Evitar en pacientes con HIV o
RIF semanas luego RIF aquellos con frotis positiva
PZA 2 días por semana × 6 y/o enfermedad cavitaria
EMB semanas
1
Los expertos recomiendan una fase de continuación prolongada (31 semanas) para pacientes con cavitación en la radiografía de tórax inicial y cultivos positivos al
final de la fase de tratamiento intensivo.
2
Puede considerar 5 días por semana si es necesario para DOT. Ningún estudio compara 5 versus 7 dosis por semana, pero una amplia experiencia sugiere la efi-
cacia de este régimen.
DOT (directly observed therapy): terapia observada directamente; EMB (ethambutol): etambutol; HIV (human immunodeficiency virus): virus de la inmunodeficiencia
humana; INH (isoniazid): isoniazida; PZA (pyrazinamide) pirazinamida; RIF (rifampin): rifampicina.

dosis en insuficiencia renal. El ajuste de la dosis no está bien defi- A. Reacciones inmunológicas
nido en pacientes con insuficiencia hepática preexistente y debe
A veces se observan erupciones cutáneas y erupciones en la piel. El
guiarse por las concentraciones séricas si se contempla una reduc-
lupus eritematoso sistémico inducido por medicamentos ha sido
ción de la dosis. La isoniazida inhibe varias enzimas del citocromo
reportado.
P450, lo que provoca un aumento de las concentraciones de medi-
camentos como la fenitoína, la carbamazepina y las benzodiacepi- B. Toxicidad directa
nas. Sin embargo, cuando se usa en combinación con rifampicina,
La hepatitis inducida por isoniazida es el efecto tóxico principal
un potente inductor de la enzima CYP, las concentraciones de es-
más común. Esto es distinto de los incrementos menores en las
tos medicamentos se reducen por lo general.
aminotransferasas hepáticas (hasta tres o cuatro veces normales),
Usos clínicos que no requieren el cese del medicamento y que se observan en 10-
20% de los pacientes, que por lo general son asintomáticos. La he-
La dosis típica de isoniazida es de 5 mg/kg/d; una dosis típica para patitis clínica con pérdida de apetito, náuseas, vómitos, ictericia y
adultos es de 300 mg administrados una vez al día. Se pueden usar dolor en el cuadrante superior derecho ocurre en 1% de los que re-
hasta 10 mg/kg/d para infecciones graves o si la malabsorción es ciben isoniazida y puede ser letal, especialmente si el medicamen-
un problema. Se puede usar una dosis de 15 mg/kg, o 900 mg, en un to no se suspende de inmediato. Existe evidencia histológica de da-
régimen de dosificación dos a tres veces por semana en combina- ño y necrosis hepatocelular. El riesgo de hepatitis depende de la
ción con un segundo agente antituberculoso (p. ej., rifampicina, edad. Ocurre en raras ocasiones antes de los 20 años, en 0.3% de
600 mg). La piridoxina, 25-50 mg/d, se recomienda para aquellos los que tienen entre 21 y 35 años, en 1.2% de los que tienen entre
con condiciones que predispongan a la neuropatía, un efecto ad- 36 y 50 años y en 2.3% para los que tienen 50 años o más. El riesgo
verso de la isoniazida. La isoniazida generalmente se administra de hepatitis es mayor en individuos con dependencia del alcohol y
por vía oral, pero se puede administrar por vía parenteral en la mis- posiblemente durante el embarazo y el periodo posparto. El desa-
ma dosis. rrollo de la hepatitis por isoniazida contraindica el uso posterior de
La isoniazida como agente único también está indicada para el la droga.
tratamiento de la tuberculosis latente. La dosis es de 300 mg/d (5 La neuropatía periférica se observa en 10 a 20% de los pacientes
mg/kg/d) o 900 mg dos veces por semana, y la duración suele ser que reciben dosis mayores a 5 mg/kg/d, pero con poca frecuencia
de 9 meses. se observa con la dosis estándar de adultos de 300 mg. La neuropa-
tía periférica es más probable que ocurra en acetiladores lentos y
Reacciones adversas en pacientes con condiciones predisponentes como desnutrición,
La incidencia y la gravedad de las reacciones adversas a la isoniazida alcoholismo, diabetes, sida y uremia. La neuropatía se debe a una
están relacionadas con la dosis y la duración de la administración. deficiencia relativa de piridoxina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 47 Fármacos antimicobacterianos    845

La isoniazida promueve la excreción de piridoxina, y esta toxi- Usos clínicos

cidad se revierte de manera muy fácil mediante la administración
de piridoxina en una dosis tan baja como 10 mg/d. La toxicidad del A. Infecciones por micobacterias
sistema nervioso central, que es menos común, incluye pérdida de
La rifampicina, generalmente 600 mg/d (10 mg/kg/d) por vía oral,
memoria, psicosis, ataxia y convulsiones. Estos efectos también
debe administrarse con isoniazida u otros medicamentos antitu-
pueden responder a la piridoxina.
berculosos a pacientes con tuberculosis activa para prevenir la apa-
Otras reacciones misceláneas incluyen anormalidades hemato-
rición de micobacterias resistentes a los medicamentos. En algunas
lógicas, anemia por deficiencia de piridoxina, tinnitus y malestar
terapias de corta duración se administran 600 mg de rifampicina
gastrointestinal.
dos veces por semana. La rifampicina, 600 mg diarios o dos veces
RIFAMPICINA por semana durante 6 meses, también es efectiva en combinación
con otros agentes en algunas infecciones por micobacterias atípicas
La rifampicina es un derivado semisintético de la rifamicina, un y en la lepra. La rifampicina, 600 mg al día durante 4 meses como
antibiótico producido por Amycolatopsis rifamycinica, anteriormen- medicamento único, es una alternativa a la isoniazida para pacien-
te llamado Streptomyces mediterranei. Es activo in vitro contra orga- tes con tuberculosis latente que no pueden tomar isoniazida o que
nismos grampositivos, algunos organismos gramnegativos, como han tenido exposición a un caso de tuberculosis activa causada por
las especies Neisseria y Haemophilus, micobacterias y clamidias. Los una cepa resistente a la isoniazida, pero sensible a la rifampicina.
organismos susceptibles se inhiben en menos de 1 mcg/mL. Los mu-
tantes resistentes están presentes en todas las poblaciones micro- C. Otras indicaciones
bianas a aproximadamente uno en 106 organismos y se seleccionan La rifampicina tiene otros usos en infecciones bacterianas. Una do-
rápidamente si la rifampicina se usa como un solo fármaco, espe- sis oral de 600 mg dos veces al día durante 2 días puede eliminar el
cialmente en un paciente con infección activa. No hay resistencia estado de portador de meningococos. La rifampicina, 20 mg/kg
cruzada a otras clases de fármacos antimicrobianos, pero existe re- (máximo 600 mg) una vez al día durante 4 días, se usa como profi-
sistencia cruzada a otros derivados de rifamicina, por ejemplo, rifa- laxis en contactos de niños con la enfermedad Haemophilus influen-
butina y rifapentina. zae tipo b. La rifampicina combinada con un segundo agente a ve-
ces se usa para erradicar el transporte de estafilococos. La terapia
Mecanismo de acción, resistencia de combinación con rifampicina también se usa para el tratamien-
y farmacocinética to de infecciones estafilocócicas graves como la osteomielitis, las
infecciones protésicas de las articulaciones y la endocarditis con
La rifampicina se une a la subunidad β de la polimerasa del ácido válvula protésica.
ribonucleico (RNA, ribonucleic acid) dependiente del ácido desoxi-
rribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid) bacteriano y, por tanto, Reacciones adversas
inhibe la síntesis de RNA. La resistencia es el resultado de cual-
La rifampicina confiere una coloración naranja inocua a la orina, el
quiera de varias posibles mutaciones puntuales en rpoB, el gen de
sudor y las lágrimas (los lentes de contacto blandos pueden man-
la subunidad β de la polimerasa RNA. Estas mutaciones dan como
charse permanentemente). Los efectos adversos ocasionales inclu-
resultado una unión reducida de la rifampicina a la polimerasa
yen erupciones cutáneas, trombocitopenia y nefritis. La rifampici-
RNA. La polimerasa RNA humana no se une a la rifampicina y no
na puede causar ictericia colestásica y en ocasiones hepatitis, y
es inhibida por ella. La rifampicina es bactericida para micobacte-
comúnmente causa proteinuria de cadena ligera. Si se administra
rias. Penetra fácilmente en la mayoría de los tejidos e ingresa en las
con menos frecuencia que dos veces por semana, la rifampicina
células fagocíticas. Puede matar organismos que son poco accesi-
puede causar un síndrome similar a la gripe que se caracteriza por
bles para muchos otros fármacos, como organismos intracelulares
fiebre, escalofríos, mialgias, anemia y trombocitopenia. Su uso se
y aquellos aislados en abscesos y cavidades pulmonares.
ha asociado con la necrosis tubular aguda.
La rifampicina se absorbe bien después de la administración
oral y se excreta principalmente a través del hígado hacia la bilis.
ETAMBUTOL
Luego se somete a recirculación enterohepática, y el volumen se
excreta como un metabolito desacetilado en las heces y una peque- El etambutol es un compuesto sintético, hidrosoluble y termoesta-
ña cantidad se excreta en la orina. No es necesario ajustar la dosis ble, el dextroisómero de la estructura que se muestra a continua-
para la insuficiencia renal o hepática. Las dosis habituales dan co- ción, dispensado como la sal dihidrocloruro.
mo resultado niveles séricos de 5-7 mcg/mL. La rifampicina se dis-
tribuye ampliamente en fluidos corporales y tejidos. El fármaco CH2OH C2H5
está relativamente unido a proteínas y sólo se alcanzan concentra- H C NH (CH2)2 NH C H
ciones adecuadas de líquido cefalorraquídeo en presencia de infla-
mación meníngea. C2H5 CH2OH
La rifampicina induce fuertemente la mayoría de las isoformas Etambutol
del citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4), lo que au-
menta la eliminación de muchos otros medicamentos como meta-
dona, anticoagulantes, ciclosporina, algunos anticonvulsivos, inhi-
Mecanismo de acción y usos clínicos
bidores de la proteasa, algunos inhibidores de la transcriptasa El etambutol inhibe las arabinosil transferasas micobacterianas, que
inversa no nucleósidos o inhibidores que transfieren integrasa, an- están codificadas por el operón embCAB. Las transferasas arabino-
ticonceptivos y una variedad de otros (véanse los capítulos 4 y 66). sil están implicadas en la reacción de polimerización del arabinoglu-
La administración de rifampicina produce niveles séricos significa- cano, un componente esencial de la pared celular micobacteriana.
tivamente más bajos de estos fármacos. La resistencia al etambutol se debe a mutaciones que producen so-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
846    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

breexpresión de productos del gen emb o dentro del gen estructural Mecanismo de acción y usos clínicos
embB. Las cepas susceptibles de Mycobacterium tuberculosis y otras
micobacterias son inhibidas in vitro por etambutol, 1-5 mcg/mL. La pirazinamida se convierte en ácido pirazinoico —la forma activa
El etambutol se absorbe bien en el intestino. Después de la in- del fármaco— mediante la pirazinamidasa micobacteriana, codifi-
gestión de 25 mg/kg se alcanza un pico en el nivel sanguíneo de 2-5 cada por pncA. El ácido pirazinoico altera el metabolismo de la
mcg /mL en 2-4 horas. Alrededor de 20% del fármaco se excreta en membrana celular micobacteriana y las funciones de transporte. La
las heces y 50% en la orina en forma inalterada. El etambutol se resistencia puede deberse a la absorción alterada de pirazinamida
acumula en la insuficiencia renal y la dosis debe reducirse a tres ve- o mutaciones en pncA que alteran la conversión de PZA a su forma
ces por semana si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 mL/ activa.
min. El etambutol cruza la barrera hematoencefálica sólo cuando Se alcanzan concentraciones séricas de 30-50 mcg/mL en 1-2
las meninges están inflamadas. Las concentraciones en el líquido horas después de la administración oral con dosis de 25 mg /kg/d.
cefalorraquídeo son muy variables, que van de 4 a 64% de los nive- La pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se
les séricos en el contexto de la inflamación meníngea. distribuye ampliamente en los tejidos corporales, incluidos las me-
Como con todos los medicamentos antituberculosos, la resisten- ninges inflamadas. La semivida es de 8-11 horas. El compuesto ori-
cia al etambutol emerge rápidamente cuando el medicamento se ginal se metaboliza en el hígado, pero los metabolitos se eliminan
usa solo. Por tanto, el etambutol siempre se administra en combina- por vía renal; por tanto, la PZA debe administrarse a 25-35 mg/kg
ción con otros medicamentos antituberculosos. El clorhidrato de tres veces a la semana (no diariamente) en pacientes en hemodiáli-
etambutol, 15-25 mg/ kg, por lo general se administra como una so- sis y aquellos en los que el aclaramiento de creatinina es menor a
la dosis diaria en combinación con isoniazida, rifampicina y pirazi- 30 mL/min. En pacientes con función renal normal, se usa una do-
namida durante la fase inicial intensiva del tratamiento activo de la sis de 30-50 mg/kg para regímenes de tratamiento tres veces a la
tuberculosis. La dosis más alta se puede usar para el tratamiento de semana o dos veces a la semana.
la meningitis tuberculosa. Se han usado dosis más altas con regíme- La pirazinamida es un fármaco importante de primera línea uti-
nes de dosificación intermitentes para la terapia de observación di- lizado junto con isoniazida y rifampicina en regímenes de corta du-
recta; por ejemplo, 25-30 mg/kg tres veces a la semana o 50 mg/kg ración (es decir, 6 meses) como un agente “esterilizante” activo
administrados dos veces a la semana. El etambutol también se usa contra los organismos intracelulares residuales que pueden causar
en combinación con otros agentes para el tratamiento de infeccio- recaídas. Los bacilos tuberculosos desarrollan resistencia a pirazi-
nes micobacterianas no tuberculosas, como el complejo Mycobacte- namida con bastante facilidad, pero no hay resistencia cruzada con
rium avium (MAC, Mycobacterium avium complex) o M. kansasii; la isoniazida u otros fármacos antimicobacterianos.
dosis típica para estas infecciones es de 15 mg/kg una vez al día.
Reacciones adversas
Reacciones adversas Los principales efectos adversos de la PZA incluyen hepatotoxici-
La hipersensibilidad al etambutol es rara. El evento adverso grave dad (en 1-5% de los pacientes), náuseas, vómitos, fiebre medica-
más común es la neuritis retrobulbar, que resulta en la pérdida de mentosa, fotosensibilidad e hiperuricemia. Este último ocurre de
la agudeza visual y la ceguera a los colores rojo y verde. Es más pro- manera uniforme y no es una razón para detener la terapia si los
bable que se produzca este efecto adverso relacionado con la dosifi- pacientes están asintomáticos.
cación a dosis de 25 mg/ kg/d durante varios meses. Con 15 mg/kg/d
o menos se producen alteraciones visuales en aproximadamente MEDICAMENTOS DE SEGUNDA
2% de los pacientes, por lo general después de al menos un mes de LÍNEA PARA LA TUBERCULOSIS
tratamiento. Los expertos recomiendan una evaluación de la agu-
Los medicamentos alternativos enumerados a continuación por
deza visual y de la discriminación del color basal y mensual, pres-
lo general se consideran sólo 1) en caso de resistencia a los agen-
tando especial atención a los pacientes en dosis más altas o con in-
tes de primera línea; 2) en caso de falla de la respuesta clínica a la
suficiencia renal. El etambutol está relativamente contraindicado
terapia convencional, y 3) en caso de reacciones adversas graves
en niños demasiado pequeños para permitir la evaluación de la
al tratamiento que limiten la medicación. La orientación experta
agudeza visual y la discriminación de los colores rojo y verde.
es deseable al tratar con los efectos tóxicos de estos medicamen-
PIRAZINAMIDA tos de segunda línea. Para muchos fármacos enumerados en el si-
guiente texto, la dosificación, la aparición de resistencia y la toxi-
La pirazinamida (PZA, pyrazinamid) es un pariente de la nicotina- cidad a largo plazo no se han establecido completamente.
mida, y se usa sólo para el tratamiento de la tuberculosis. Es esta-
ble y ligeramente soluble en agua. Es inactivo a pH neutral, pero a Estreptomicina
pH 5.5 inhibe los bacilos tuberculosos a concentraciones de aproxi- El mecanismo de acción y otras características farmacológicas de la
madamente 20 mcg/mL. El medicamento es absorbido por los ma- estreptomicina, un aminoglucósido, se analizan en el capítulo 45.
crófagos y ejerce su actividad contra las micobacterias que residen La dosis típica en adultos es de 1 g/d (15 mg/kg/d). Si el aclara-
en el ambiente ácido de los lisosomas. miento a la creatinina es inferior a 30 mL/min o el paciente está en
hemodiálisis, la dosis es de 15 mg/kg dos o tres veces por semana.
O
La mayoría de los bacilos tuberculosos son inhibidos por la estrep-
N
C NH2 tomicina, 1-10 mcg/mL, in vitro. Las especies no tuberculosas de
micobacterias distintas del complejo Mycobacterium avium (MAC) y
Mycobacterium kansasii son resistentes. Todas las grandes poblacio-
N nes de bacilos tuberculosos contienen algunos mutantes resisten-
Pirazinamida (PZA) tes a la estreptomicina. En promedio, se puede esperar que uno de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 47 Fármacos antimicobacterianos    847

cada 108 bacilos tuberculosos sean resistentes a la estreptomicina a La resistencia a la etionamida como agente único se desarrolla
niveles de 10-100 mcg/mL. La resistencia puede deberse a una mu- rápidamente in vitro e in vivo. Puede haber resistencia cruzada de
tación puntual en el gen rpsL que codifica la proteína ribosómica bajo nivel entre isoniazida y etionamida.
S12 o el gen rrs que codifica el RNA ribosómico 16S, que altera el
sitio de unión ribosómico. Capreomicina
La estreptomicina penetra poco en las células y se activa princi- La capreomicina es un antibiótico peptídico inhibidor de la síntesis
palmente contra los bacilos tuberculosos extracelulares. El medica- de proteínas obtenido de Streptomyces capreolus. La inyección dia-
mento atraviesa la barrera del cerebro y logra concentraciones tera- ria de 15 mg/kg por vía intramuscular da como resultado niveles
péuticas con meninges inflamadas. máximos en suero de 35-45 mcg/mL 2 horas después de la dosis.
Tales concentraciones in vitro son inhibidoras de muchas micobac-
Uso clínico en la tuberculosis terias, incluidas cepas resistentes a múltiples fármacos de M. tuber-
El sulfato de estreptomicina se usa cuando se necesita o es desea- culosis.
ble un medicamento inyectable y en el tratamiento de infecciones La capreomicina (15 mg/kg/d) es un agente inyectable impor-
resistentes a otras drogas. La dosis habitual es de 15 mg/kg/d por tante para el tratamiento de la tuberculosis de fármacos resistentes.
vía intramuscular o intravenosa al día para adultos (20-40 mg/kg/d Las cepas de M. tuberculosis que son resistentes a la estreptomicina
para niños, sin exceder 1 g) durante varias semanas, seguido de 15 por lo general son susceptibles a la capreomicina, aunque algunos
mg/kg dos o tres veces por semana para varios meses. Se alcanzan datos sugieren resistencia cruzada con cepas resistentes a la amika-
concentraciones séricas de aproximadamente 40 mcg/mL 30-60 cina y la kanamicina. La resistencia a la capreomicina, cuando ocu-
minutos después de la inyección intramuscular de una dosis de 15 rre, se ha asociado con las mutaciones del gen rrs, eis o tlyA.
mg/kg. Otros medicamentos siempre se administran en combina- La capreomicina es nefrotóxica y ototóxica. Ocurren tinnitus,
ción para prevenir la aparición de resistencia. sordera y alteraciones vestibulares. La inyección causa dolor local
significativo y se pueden desarrollar abscesos estériles.
Reacciones adversas La dosificación típica de capreomicina es 15 mg/kg/día inicial-
La estreptomicina es ototóxica y nefrotóxica. El vértigo y la pérdida mente, que luego se reduce a dos o tres veces a la semana después
de la audición son los efectos adversos más comunes y pueden ser de que se haya logrado una respuesta inicial con un programa de
permanentes. La toxicidad está relacionada con la dosis y el riesgo dosificación diaria. El régimen de dosificación intermitente puede
aumenta en los ancianos. Como con todos los aminoglucósidos, la minimizar el riesgo de toxicidad.
dosis debe ajustarse de acuerdo con la función renal (véase capítu-
lo 45). La toxicidad se puede reducir al limitar la terapia a no más
Cicloserina
de 6 meses siempre que sea posible. La cicloserina, un análogo estructural de la alanina-D inhibe la sín-
tesis de la pared celular, como se discutió en el capítulo 43. Las con-
Etionamida centraciones de 15-20 mcg/mL inhiben muchas cepas de M. tuber-
La etionamida químicamente se relaciona con isoniazida y de ma- culosis. La dosis habitual de cicloserina en la tuberculosis es de
nera similar bloquea la síntesis de ácidos micólicos. Es poco soluble 0.5-1 g/d en dos dosis orales divididas. El medicamento se distribu-
en agua y está disponible sólo para uso oral. Es metabolizado por el ye ampliamente a los tejidos, incluido el sistema nervioso central.
hígado. Este medicamento se elimina por vía renal, y la dosis debe reducir-
se a la mitad si el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 mL/
min. Alternativamente, puede reducirse a 500 mg tres veces por se-
H5C2 N
mana.
Los efectos tóxicos más graves son la neuropatía periférica y la
disfunción del sistema nervioso central, que incluyen depresión y
psicosis. La piridoxina, 100 mg o más por día, se debe administrar
C con cicloserina, ya que mejora la toxicidad neurológica. Los efectos
S NH2 adversos, que son más comunes durante las primeras 2 semanas de
Etionamida tratamiento, ocurren en 25% o más de los pacientes, especialmen-
te a dosis más altas que conducen a concentraciones máximas su-
periores a 35 mcg/mL. Los efectos adversos se pueden minimizar
La mayoría de los bacilos tuberculosos se inhiben in vitro con
controlando las concentraciones séricas máximas. La concentra-
etionamida, 2.5 mcg/mL o menos. Algunas otras especies de mico-
ción máxima se alcanza 2-4 horas después de la dosificación. El
bacterias también son inhibidas por etionamida, 10 mcg/mL. Las
rango recomendado de concentraciones pico es 20-35 mcg/mL.
concentraciones séricas en plasma y tejidos de aproximadamente
1-5 mcg/mL se logran con una dosis de 1 g/d. Las concentraciones Ácido aminosalicílico (PAS, aminosalicylic acid)
de líquido cefalorraquídeo son iguales a las del suero.
La etionamida se administra en una dosis inicial de 250 mg una El ácido aminosalicílico es un antagonista de la síntesis de folato
vez al día, que se incrementa en aumentos de 250 mg a la dosis re- que se activa casi exclusivamente contra M. tuberculosis. Es estruc-
comendada de 1 g/d (o 15 mg/kg/d), si es posible. La dosis de 1g/d, turalmente similar al ácido aminobenzoico-p (PABA, p-amino-ben-
aunque teóricamente deseable, es poco tolerada debido a la irrita- zoic acid) y se cree que tiene un mecanismo de acción similar a las
ción gástrica y los síntomas neurológicos, a menudo limitando la sulfonamidas (véase capítulo 46). En Estados Unidos, PAS está
dosis diaria tolerable a 500-750 mg. La etionamida también es he- disponible comercialmente como un paquete de 4 g de gránulos
patotóxica. Los síntomas neurológicos pueden ser aliviados por la de liberación retardada. Con el fin de proteger la integridad del
piridoxina. recubrimiento de liberación retardada, los gránulos se deben ad-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
848    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

ministrar rociados sobre compota de manzana o yogur, o revuel- preferiblemente dos o tres medicamentos más a los que el aislado
tos en jugo de fruta y tragados enteros. es susceptible para el tratamiento de casos resistentes a los medica-
mentos. La dosis recomendada es de 15 mg/kg una vez al día ini-
COOH cialmente, seguida de una dosificación intermitente dos o tres ve-
OH ces por semana.

Fluoroquinolonas
Además de su actividad contra muchas bacterias grampositivas y
NH2 gramnegativas (discutidas en el capítulo 46), la ciprofloxacina, la
Ácido aminosalicílico (PAS) levofloxacina, la gatifloxacina y la moxifloxacina inhiben las cepas
de M. tuberculosis en concentraciones inferiores a 2 mcg/mL. Tam-
Los bacilos tuberculosos son por lo general inhibidos in vitro bién son activos contra las micobacterias atípicas. La moxifloxaci-
por el ácido aminosalicílico, 1-5 mcg/mL. La formulación en gránu- na es la más activa contra M. tuberculosis in vitro. La levofloxacina
los del ácido aminosalicílico da como resultado una absorción me- tiende a ser un poco más activa que la ciprofloxacina contra M. tu-
jorada del tracto gastrointestinal. Se espera que los niveles séricos berculosis, mientras que la ciprofloxacina es un poco más activa
máximos sean de 20-60 mcg/mL 6 horas después de una dosis oral contra las micobacterias atípicas.
de 4 g. La dosis es de 8 a 12 g/d por vía oral para adultos y de 300 Las fluoroquinolonas son una adición importante a los medica-
mg/kg/d para niños, administrada en dos o tres dosis divididas. El mentos disponibles para la tuberculosis, en especial para las cepas
medicamento se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos que son resistentes a los agentes de primera línea. La Organización
corporales, excepto el líquido cefalorraquídeo. El ácido aminosali- Mundial de la Salud recomienda el uso de una fluoroquinolona de
cílico se excreta rápidamente en la orina, en parte como activo PAS última generación, como moxifloxacina o levofloxacina. La resis-
y en parte como compuesto acetilado y otros productos metabóli- tencia, que puede ser el resultado de una de varias mutaciones
cos. Para evitar la acumulación en la insuficiencia renal, la dosis puntuales únicas en la subunidad A de la girasa, se desarrolla rápi-
máxima es de 4 g dos veces al día cuando el aclaramiento de crea- damente si se usa una fluoroquinolona como agente único; por
tinina es inferior a 30 mL/min. Se alcanzan concentraciones muy tanto, el medicamento debe usarse en combinación con dos o más
altas de ácido aminosalicílico en la orina, lo que puede provocar agentes activos adicionales. Típicamente, la resistencia a una fluo-
cristaluria. roquinolona indica resistencia de clase. Sin embargo, la moxifloxa-
El ácido aminosalicílico se usa con poca frecuencia en Estados cina puede retener cierta actividad en cepas resistentes a la ofloxa-
Unidos porque otros medicamentos orales son mejor tolerados. cina. La dosis de levofloxacino es de 500-750 mg una vez al día, y
Los síntomas gastrointestinales son comunes, pero ocurren con algunos médicos aumentan a 1 000 mg diarios si se tolera. La dosis
menos frecuencia con los gránulos de liberación retardada; pueden de moxifloxacino es de 400 mg una vez al día. Algunos expertos re-
disminuir al administrar la droga con las comidas y con antiácidos. comiendan controlar las concentraciones séricas máximas. Los ni-
Pueden ocurrir ulceraciones y hemorragias pépticas. Las reaccio- veles esperados a aproximadamente 2 horas después de la dosis
nes de hipersensibilidad manifestadas por fiebre, dolores en las ar- son de 8-12 mcg/mL para levofloxacino y de 3-5 mcg/mL para
ticulaciones, erupciones cutáneas, hepatoesplenomegalia, hepati- moxifloxacino.
tis, adenopatía y granulocitopenia a menudo ocurren después de
3-8 semanas de tratamiento con PAS, por lo que es necesario sus- Linezolida
pender la administración temporal o permanentemente.
La linezolida (discutido en el capítulo 44) inhibe las cepas de M.
tuberculosis in vitro a concentraciones de 4-8 mcg/mL. Consigue
Kanamicina y amikacina
buenas concentraciones intracelulares y está activo en modelos
Los antibióticos aminoglucósidos se analizan en el capítulo 45. La murinos de tuberculosis. La linezolida se ha usado en combina-
kanamicina se usó para el tratamiento de la tuberculosis causada ción con otros medicamentos de segunda y terceras línea para tra-
por cepas resistentes a la estreptomicina, pero ya no está disponi- tar a pacientes con tuberculosis causada por cepas resistentes a
ble en Estados Unidos y se han tomado en su lugar alternativas me- múltiples fármacos. La conversión de cultivos de esputo a negati-
nos tóxicas (p. ej., capreomicina y amikacina). vo se asoció con el uso de linezolida en estos casos. Los efectos sig-
La amikacina desempeña un papel más importante en el trata- nificativos adversos, incluida la supresión de la médula ósea y la
miento de la tuberculosis debido a la prevalencia de cepas resisten- neuropatía periférica y óptica irreversible, se han informado con
tes a múltiples fármacos. La prevalencia de cepas resistentes a los tratamientos prolongados que son necesarios para el trata-
amikacina es baja (<5%) y la mayoría de las cepas multirresistentes miento de la tuberculosis. Una dosis de 600 mg (adultos) adminis-
son susceptibles a la amikacina. El M. tuberculosis se inhibe a con- trada una vez al día (la mitad de la utilizada para el tratamiento de
centraciones de 1 mcg/mL o menos. La amikacina también es acti- otras infecciones bacterianas) parece ser suficiente y puede limitar
va contra las micobacterias atípicas. No hay resistencia cruzada en- la aparición de estos efectos adversos. Los expertos recomiendan
tre la estreptomicina y la amikacina, pero la resistencia a la piridoxina suplementaria para pacientes tratados con linezolida.
kanamicina a menudo también indica resistencia a la amikacina. Aunque la linezolida puede demostrar ser un nuevo agente impor-
Se alcanzan concentraciones séricas máximas de 30-45 mcg/mL tante para el tratamiento de la tuberculosis, en este punto debe
30-60 minutos después de una infusión intravenosa de 15 mg/kg o usarse sólo para cepas resistentes a múltiples fármacos que tam-
inyección intramuscular. La amikacina está indicada para el trata- bién son resistentes a muchos otros agentes de primera y segunda
miento de la tuberculosis sospechosa o que se sabe que es causada líneas. Por lo general, se evita en pacientes con agentes serotoni-
por cepas resistentes a la estreptomicina o multirresistentes. Este nérgicos concomitantes debido a la preocupación por el síndrome
medicamento se debe usar en combinación con al menos uno y de serotonina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 47 Fármacos antimicobacterianos    849

Rifabutina Bedaquilina
La rifabutina se deriva de la rifamicina y está relacionada con la ri- La bedaquilina, una diarilquinolina, es el primer medicamento con
fampicina. Tiene una actividad significativa contra M. tuberculosis, un novedoso mecanismo de acción contra M. tuberculosis aprobado
MAC y Mycobacterium fortuitum (véase a continuación). Su activi- desde 1971. La bedaquilina inhibe la adenosina trifosfato-5’ (ATP,
dad es similar a la de la rifampicina, y la resistencia cruzada con ri- adenosine 5′-triphosphate) sintasa en micobacterias, tiene actividad
fampicina es prácticamente completa. Algunas cepas resistentes a in vitro contra bacilos replicantes y no replicantes, y tiene activi-
la rifampicina pueden parecer susceptibles a la rifabutina in vitro, dad bactericida y esterilizante en el modelo murino de tuberculo-
pero la respuesta clínica es poco probable debido a que la base mo- sis. Se ha informado resistencia cruzada entre bedaquilina y clofa-
lecular de la resistencia, la mutación rpoB, es la misma. La rifabuti- zimina, probablemente a través de la regulación positiva de la
na es sustrato e inductor de las enzimas del citocromo P450. De- bomba de efusión multisustrato, MmpL5. La concentración plas-
bido a que es un inductor menos potente, la rifabutina se usa a mática máxima y la exposición plasmática a bedaquilina aumentan
menudo en lugar de rifampicina para el tratamiento de la tubercu- aproximadamente el doble cuando se administran con alimentos
losis en pacientes con infección por VIH que están recibiendo tera- ricos en grasas. La bedaquilina está unida a proteínas (>99%), se
pia antirretroviral con un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo P450
la transcriptasa inversa no nucleósido (p. ej., efavirenz) o un inhibi- y se excreta principalmente a través de las heces. La semivida ter-
dor de transferencia de cadena integrasa (p. ej., dolutegravir), fár- minal media de la bedaquilina y su principal metabolito (M2), que
macos que también son sustratos del citocromo P450 o sustratos es de cuatro a seis veces menos activa en términos de potencia an-
(UGT) de glucuronosiltransferasa UDP. timicobacteriana, es de aproximadamente 5.5 meses. Esta larga fa-
La dosis típica de rifabutina es de 300 mg/d a menos que el pa- se de eliminación probablemente refleja la liberación lenta de be-
ciente esté recibiendo un inhibidor de la proteasa, en cuyo caso la daquilina y M2 de los tejidos periféricos. CYP3A4 es la principal
dosis debe reducirse, generalmente a la mitad. Si se usa efavirenz isoenzima implicada en el metabolismo de la bedaquilina, y poten-
(también un inductor del citocromo P450), la dosis recomendada tes inhibidores o inductores de esta enzima causan interacciones
de rifabutina es de 600 mg/d. La rifabutina puede acumularse en la medicamentosas clínicamente significativas.
insuficiencia renal grave, y la dosis debe reducirse a la mitad si el Las recomendaciones actuales establecen que la bedaquilina,
aclaramiento de creatinina es inferior a 30 mL/min. La rifabutina en combinación con al menos otros tres medicamentos activos,
se asocia con tasas similares de hepatotoxicidad o erupción en puede usarse durante 24 semanas de tratamiento en adultos con
comparación con la rifampicina; también puede causar leucopenia, tuberculosis pulmonar confirmada por laboratorio si el aislado es
trombocitopenia y neuritis óptica. resistente tanto a la isoniazida como a la rifampicina. La dosis reco-
mendada de bedaquilina es de 400 mg una vez al día por vía oral
Rifapentina durante 2 semanas, seguida de 200 mg tres veces por semana du-
La rifapentina es otro análogo de la rifampicina. Es activo contra M. rante 22 semanas por vía oral con alimentos para maximizar la ab-
tuberculosis y MAC. Como con todas las rifamicinas, es un inhibidor sorción. Los efectos adversos más comunes, que ocurren a tasas de
de la polimerasa RNA bacteriana, y la resistencia cruzada entre la ri- 25% o más, son náuseas, artralgia y dolor de cabeza. La bedaquili-
fampicina y la rifapentina es completa. Al igual que la rifampicina, na se ha asociado con hepatotoxicidad y toxicidad cardiaca. La Ad-
la rifapentina es un potente inductor de las enzimas del citocromo ministración de Alimentos y Medicamentos (FDA, Food and Drug
P450 y tiene el mismo perfil de interacción farmacológica; sin em- Administration) ha emitido una advertencia de caja negra relaciona-
bargo, cuando se administra rifapentina intermitentemente, la in- da con el riesgo de prolongación del QTc y mortalidad asociada.
ducción del metabolismo de otros medicamentos es menos pronun- Debe reservarse para pacientes que no tienen otras opciones de
ciada en comparación con la rifampicina. La toxicidad es similar a la tratamiento y que se usen con precaución en pacientes con otros
de la rifampicina. La rifapentina y su metabolito microbiológica- factores de riesgo de anomalías de la conducción cardiaca.
mente activo, 25-desacetilrifapentina, tienen una semivida de elimi-
nación de 13 horas. La rifapentina, 600 mg (10 mg/kg) una o dos ve-
ces a la semana, ha sido utilizada para tratar la tuberculosis causada
◼ FÁRMACOS ACTIVOS CONTRA
por cepas sensibles a la rifampicina durante la fase de continuación LA MICOBACTERIA NO
(es decir, después de los primeros 2 meses de tratamiento e ideal-
mente después de la conversión de cultivos de esputo a negativo);
TUBERCULOSA
sin embargo, este régimen ha disminuido la eficacia en compara- Muchas infecciones por micobacterias que se observan en la prác-
ción con el régimen estándar basado en rifampicina. Las directrices tica clínica en Estados Unidos son causadas por micobacterias no
revisadas para el tratamiento de la tuberculosis susceptible a los me- tuberculosas (NTM, nontuberculous mycobacteria), anteriormente
dicamentos publicadas en 2016 recomendaron lo contrario. En par- conocidas como “micobacterias atípicas”. Estos organismos tie-
ticular, se debe evitar su uso en pacientes con mayor riesgo de fraca- nen características distintivas de laboratorio, están presentes en el
so, incluidos aquellos con cultivos positivos al final de la fase de medio ambiente y por lo general no son transmisibles de persona
tratamiento intensivo y aquellos con evidencia de cavitación en las a persona. Como regla general, estas especies de micobacterias
radiografías de tórax. La rifapentina no debe usarse para tratar la tu- son menos susceptibles que M. tuberculosis a las drogas antitu-
berculosis activa en pacientes con infección por VIH debido a una berculosas. Por otro lado, los agentes como macrólidos, sulfona-
tasa de recaída inaceptablemente alta con organismos resistentes a midas y tetraciclinas, que no son activos contra M. tuberculosis,
la rifampicina. La rifapentina en combinación con isoniazida, gene- pueden ser efectivos para infecciones causadas por NTM. El surgi-
ralmente ambas dosificadas a 900 mg una vez a la semana durante miento de resistencia durante la terapia también es un problema
3 meses (12 dosis cada una en total), es un tratamiento de curso cor- con estas especies micobacterianas, y la infección activa se debe
to efectivo para la infección de tuberculosis latente. tratar con combinaciones de fármacos. M. kansasii es susceptible a

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
850    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 47-3 Características clínicas y opciones de tratamiento para infecciones con micobacterias atípicas

Especies Cuadro clínico Opciones de tratamiento

M. kansasii Se asemeja a la tuberculosis Amikacina, claritromicina, etambutol, isoniazida, moxi-

floxacina, rifampicina, estreptomicina, trimetoprim-sul-
fametoxazol
M. marinum Enfermedad granulomatosa cutánea Amikacina, claritromicina, etambutol, doxiciclina, levo-
floxacina, minociclina, rifampicina, trimetoprim-sulfame-
toxazol
M. scrofulaceum Adenitis cervical en niños Amikacina, eritromicina (u otros macrólidos), rifampici-
na, estreptomicina (la extirpación quirúrgica suele ser
curativa y el tratamiento de elección).
Complejo de M. avium (MAC) Enfermedad pulmonar en pacientes con Amikacina, azitromicina, claritromicina, etambutol,
padecimiento pulmonar crónico; infección moxifloxacina, rifabutina
diseminada en el sida
M. chelonae Absceso, tracto sinusal, úlcera; infección Amikacina, doxiciclina, imipenem, linezolida, macróli-
de huesos, articulaciones, tendones dos, tobramicina
M. fortuitum Absceso, tracto sinusal, úlcera; infección Amikacina, cefoxitina, ciprofloxacina, doxiciclina, imipe-
por huesos, articulaciones, tendones nem, minociclina, moxifloxacina, ofloxacina, trimeto-
prim-sulfametoxazol
M. ulcerans Úlceras cutáneas Claritromicina, isoniazida, estreptomicina, rifampicina,
minociclina, moxifloxacina (la extirpación quirúrgica
puede ser efectiva)

la rifampicina y al etambutol, parcialmente susceptible a la isonia- DAPSONA Y OTRAS SULFONAS

zida y completamente resistente a la pirazinamida. Una combina-
ción de tres medicamentos de isoniazida, rifampicina y etambutol Varios medicamentos estrechamente relacionados con las sulfona-
es el tratamiento convencional para la infección por M. kansasii. midas se han utilizado con eficacia en el tratamiento a largo plazo
En el cuadro 47-3 se dan algunos patógenos representativos, con de la lepra. El más utilizado es la dapsona (diaminodifenilsulfona).
la presentación clínica y los fármacos a los que a menudo son sus- Al igual que las sulfonamidas, inhibe la síntesis de folato. La resis-
ceptibles. tencia puede surgir en grandes poblaciones de M. leprae, por ejem-
El complejo M. avium (MAC), que incluye tanto M. avium como plo, en la lepra lepromatosa, en especial si se administran dosis ba-
M. intracellulare, es una causa importante y común de enfermedad jas. Por tanto, la combinación de dapsona, rifampicina y clofazimina
diseminada en etapas terminales del sida (recuentos de CD4 <50/ se recomienda para el tratamiento inicial de la lepra lepromatosa.
μL). El MAC es mucho menos susceptible que M. tuberculosis a la Una combinación de dapsona más rifampicina se usa comúnmen-
mayoría de los medicamentos antituberculosos. Se requieren com- te para la lepra con una carga más baja en el organismo. La dapso-
binaciones de agentes para suprimir la infección. La azitromicina, na también se puede usar para prevenir y tratar la neumonía por
500-600 mg una vez al día, o claritromicina, 500 mg dos veces al Pneumocystis jiroveci en pacientes con sida.
día, más etambutol, 15 mg/kg/d, es un régimen eficaz y bien tole-
O
rado para el tratamiento de la enfermedad diseminada. Algunas
autoridades recomiendan el uso de un tercer agente, en especial la NH2 S NH2
rifabutina, 300 mg una vez al día. Otros agentes que pueden ser
O
útiles se enumeran en el cuadro 47-3. La azitromicina y la claritro-
Dapsona
micina son los fármacos profilácticos de elección para prevenir el
MAC diseminado en pacientes con sida con recuentos de células Las sulfonas se absorben bien en el intestino y se distribuyen
CD4 menores a 50/μL. Se ha demostrado que la rifabutina en una ampliamente a través de los fluidos y tejidos corporales. La semivi-
sola dosis diaria de 300 mg reduce la incidencia de bacteriemia por da de la dapsona es de 1-2 días, y la droga tiende a retenerse en la
MAC, pero es menos efectiva que los macrólidos. piel, los músculos, el hígado y los riñones. La piel fuertemente in-
fectada con M. leprae puede contener varias veces más droga que la
◼ FÁRMACOS UTILIZADOS piel normal. Las sulfonas se excretan en la bilis y se reabsorben en
el intestino. La excreción en la orina es variable, y la mayoría del
EN LA LEPRA fármaco excretado está acetilado. En la insuficiencia renal, la dosis
La Mycobacterium leprae nunca se ha cultivado in vitro, pero los mo- debe ajustarse. La dosis usual en adultos para la lepra es de 100 mg
delos animales, como el crecimiento en almohadillas de ratón in- diarios. Para los niños, la dosis es proporcionalmente menor, se-
yectadas, han permitido la evaluación de laboratorio de los fárma- gún el peso.
cos. Sólo aquellos medicamentos con el uso clínico más amplio se La dapsona es por lo general bien tolerada. Muchos pacientes
presentan aquí. Debido a los informes crecientes de resistencia a la desarrollan algo de hemólisis, en particular si tienen deficiencia de
dapsona, se recomienda el tratamiento de la lepra con combinacio- glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. La metahemoglobinemia es co-
nes de los medicamentos que se enumeran a continuación. mún, pero por lo general no es clínicamente significativa. Puede

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 47 Fármacos antimicobacterianos    851

ocurrir intolerancia gastrointestinal, fiebre, prurito y erupción cu- tivo de cualquier sitio de infección. Su mecanismo de acción no ha
tánea. Durante el tratamiento con dapsona de la lepra lepromato- sido claramente establecido. La absorción de clofazimina del intes-
sa, a menudo se desarrolla eritema nodoso leproso. A veces es difí- tino es variable, y una porción importante del medicamento se ex-
cil distinguir las reacciones a la dapsona de las manifestaciones de creta en las heces. La clofazimina se almacena ampliamente en los
la enfermedad subyacente. El eritema nodoso leproso puede ser tejidos reticuloendoteliales y la piel, y sus cristales se pueden ver
suprimido por la talidomida (véase capítulo 55). dentro de las células reticuloendoteliales fagocíticas. Se libera len-
tamente de estos depósitos, por lo que la semivida en suero pue-
RIFAMPICINA de ser de 2 meses. Una dosis común de clofazimina es de 100-200
mg/d por vía oral. El efecto adverso más importante es la decolora-
La rifampicina (véase discusión anterior) en una dosis de 600 mg
ción de la piel y la conjuntiva. Los efectos secundarios gastrointes-
diarios es altamente efectiva en la lepra y se administra con al me-
tinales son comunes. Este medicamento ya no está disponible co-
nos otro medicamento para prevenir la aparición de resistencia. In-
mercialmente, pero se puede obtener a través de programas
cluso una dosis de 600 mg por mes puede ser beneficiosa en la te-
establecidos. Por ejemplo, se establece un programa de investiga-
rapia de combinación.
ción de nuevos medicamentos (IND, investigational new drug) en
CLOFAZIMINA Estados Unidos a través del Programa Nacional de Enfermedad de
Hansen. A nivel internacional, los ministerios de salud pueden
La clofazimina es un colorante de fenazina utilizado en el trata- realizar solicitudes directamente a la Organización Mundial de la
miento de la lepra multibacilar, que se define como un frotis posi- Salud.

RESUMEN Medicamentos antimicobacterianos de primera línea

Subclase, Mecanismo de Farmacocinética, toxicidad,
fármacos acción Efectos Aplicaciones clínicas interacciones

ISONIAZIDA

Inhibe la síntesis de Actividad bactericida contra Agente de primera línea Oral, IV • aclaramiento hepático
ácidos micólicos, un cepas susceptibles de M. para la tuberculosis • (semivida de 1 h) • reduce los
componente esencial tuberculosis tratamiento de la infección niveles de fenitoína • Toxicidad:
de las paredes latente • menos activo hepatotóxico, neuropatía periférica
celulares contra las micobacterias no (administrar piridoxina para
micobacterianas tuberculosas prevenir)

RIFAMICINAS

• Rifampicina Inhibe la RNA Actividad bactericida contra Agente de primera línea Oral, IV • depuración hepática
polimerasa bacterias y micobacterias para la tuberculosis • (semivida 3.5 h) • potente inductor
dependiente del DNA, susceptibles • la resistencia infecciones del citocromo P450 • convierte los
bloqueando así la emerge rápidamente cuando se micobacterianas no fluidos corporales en color naranja
producción de RNA usa como un solo fármaco en el tuberculosas • erradicación • Toxicidad: erupción, nefritis,
tratamiento de la infección activa de la colonización trombocitopenia, colestasis,
meningocócica, infecciones síndrome parecido a la gripe con
estafilocócicas administración intermitente

• Rifabutina: oral; similar a la inducción de rifampicina pero menos citocromo P450 y menos interacciones medicamentosas
• Rifapentina: oral; análogo de rifampicina de acción prolongada que puede administrarse una vez por semana en casos seleccionados durante la
fase de continuación del tratamiento de la tuberculosis o para el tratamiento de la tuberculosis latente

PIRAZINAMIDA No se entiende La actividad bacteriostática El agente “esterilizante” Oral • aclaramiento hepático

completamente • la contra cepas susceptibles de M. utilizado durante los (semivida de 9 h), pero los
pirazinamida se tuberculosis • puede ser primeros 2 meses de metabolitos se eliminan por vía
convierte en el ácido bactericida contra organismos tratamiento • permite renal; por tanto, use 3 dosis por
pirazinoico activo en que se dividen activamente acortar la duración total de semana si el aclaramiento de
condiciones ácidas en la terapia a 6 meses creatinina <30 mL/min • Toxicidad:
los lisosomas de los hepatotóxico, hiperuricemia
macrófagos

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
852    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

RESUMEN Medicamentos antimicobacterianos de primera línea (continuación)

Subclase, Mecanismo de Farmacocinética, toxicidad,
fármacos acción Efectos Aplicaciones clínicas interacciones

ETAMBUTOL Inhibe arabinosil Actividad bacteriostática contra Se administra en una Oral • aclaramiento mixto (semivida
transferasas micobacterias susceptibles terapia de combinación 4 h) • la dosis debe reducirse en la
micobacterianas, que inicial de cuatro fármacos insuficiencia renal • Toxicidad:
están involucradas en para la tuberculosis hasta neuritis retrobulbar
la reacción de que se conozcan las
polimerización de sensibilidades a los
arabinoglicano, un medicamentos. También se
componente esencial usa para las infecciones
de la pared celular por micobacterias no
micobacteriana tuberculosas

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: Adverse event
P R E P A R A C I O N E S data and revised American Thoracic Society/CDC recommendations
D I S P O N I B L E S* against the use of rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tu-
berculosis infection—United States; 2003. MMWR Morb Mortal Wkly
Rep 2003;52:735.
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO Curry International Tuberculosis Center and California Department of Pu-
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA TUBERCULOSIS blic Health; 2016. Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for
Ácido aminosalicílico Paser Clinicians, Third Edition [1-305].
Capreomicina Capastat Gillespie SH et al. Early bactericidal activity of a moxifloxacin and isoniazid
combination in smear-positive pulmonary tuberculosis. J Antimicrob
Estreptomicina Genérico
Chemother 2005; 56:1169.
Etambutol Genérico, Miambutol
Griffith DE et al. An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, treatment,
Etionamida Trecator, Trecator-SC and prevention of nontuberculous mycobacterial disease. Am J Respir
Fumarato bedaquilina Sirturo Crit Care Med 2007; 175:367.
Isoniazida Genérico Hugonnet J-E, et al. Meropenem-clavulanate is effective against extensively
Pirazinamida Genérico drugresistant Mycobacterium tuberculosis. Science 2009;323:1215.
Rifabutina Genérico, Micobutina Jasmer RM, Nahid P, Hopewell PC. Latent tuberculosis infection. N Engl J
Med 2002;347:1860.
Rifampicina Genérico, Rifadina, Rimactane
Kinzig-Schippers M, et al. Should we use N-acetyltransferase type 2 geno-
Rifapentina Priftin
typing to personalize isoniazid doses? Antimicrob Agents Chemother
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA LEPRA 2005;49:1733.
Clofazimina Lamprene Lee M, et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant
Dapsona Genérico tuberculosis. N Engl J Med 2012;367:1508.
Mitnick CD et al. Comprehensive treatment of extensively drug-resistant
* Los medicamentos utilizados contra las micobacterias no tuberculosas se
tuberculosis. N Engl J Med 2008;359:563.
enumeran en los capítulos 43-46.
Nahid P et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Con-
trol and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical
REFERENCIAS Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. Clin
Infect Dis 2016; 63:e147.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Provisional CDC Gui-
Sulochana S, Rahman F, Paramasivan CN. In vitro activity of fluoroquinolo-
delines for the use and safety monitoring of bedaquiline fumarate (Sir-
nes against Mycobacterium tuberculosis. J Chemother 2005;17:169.
turo) for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep 2013;62:1. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection.
Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(4 Part 2):S221.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for
use of an isoniazid-rifapentine regimen with direct observation to treat Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tu-
latent Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR Morb Mortal berculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13:1320.
Wkly Rep 2011; 60:1650. Zumla A, et al. Current concepts—Tuberculosis. N Engl J Med 2013;368:745.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El paciente debe comenzar una terapia con cuatro medicamen- Si se elige dolutegravir, debe administrarse dos veces al día
tos con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol. Él debido a la interacción con rifampicina; alternativamente, se
también debería comenzar la terapia antirretroviral para el VIH. puede usar rifabutina en lugar de rifampicina, y dolutegravir
Si se utiliza un régimen antirretroviral basado en inhibidores de se puede dosificar una vez al día. El paciente tiene un mayor
la proteasa para tratar su VIH, la rifabutina debe reemplazar a la riesgo de desarrollar hepatotoxicidad por isoniazida y pirazina-
rifampicina debido a las serias interacciones medicamentosas mida dado su historial de consumo de alcohol.
entre la rifampicina y los inhibidores de la proteasa.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Agentes antifúngicos
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix,
Pharm D
48
CASO DE ESTUDIO

El paciente es un afroamericano de 37 años que vive en San Jo- virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (HIV, human inmuno-
sé, California. Recientemente fue encarcelado cerca de Bakers- deficiency virus) es negativa, la prueba de la tuberculina cutánea
field, California, y regresó a Oakland hace unos 3 meses. Actual- es negativa, el antígeno de criptococos es negativo, y el gram del
mente está experimentando fuertes dolores de cabeza y visión líquido cefalorraquídeo es negativo. El paciente recibe terapia
doble, desde hace un mes. Tiene una temperatura de 38.6 °C empírica para la meningitis bacteriana con vancomicina y cef-
(101.5 °F) y el examen físico revela rigidez en la nuca y parálisis triaxona, y no mejora después de 72 horas de tratamiento. A los
del sexto par craneal derecho. La resonancia magnética de su ce- 3 días se identifica un moho blanco que crece a partir del cultivo
rebro es normal y la punción lumbar revela 330 de leucocitos de su líquido cerebroespinal. ¿Qué terapia médica sería ahora la
con 20% de eosinófilos, proteína 75 y glucosa 20. La prueba del más adecuada?

En los últimos años las infecciones fúngicas humanas se han incre- parenterales) para infecciones sistémicas, medicamentos sistémicos
mentado dramáticamente en incidencia y severidad, debido princi- orales y medicamentos tópicos para infecciones mucocutáneas.
palmente a los avances en la cirugía, el tratamiento del cáncer, el
tratamiento de pacientes con trasplante de órganos sólidos y mé- ◼ DROGAS ANTIFÚNGICAS
dula ósea, la epidemia de VIH y el uso creciente de terapias antimi-
crobianas de amplio espectro en pacientes con enfermedades críti- SISTÉMICAS PARA INFECCIONES
cas. Estos cambios han resultado en un aumento del número de SISTÉMICAS
pacientes que sufren infecciones micóticas.
Durante muchos años, la anfotericina B fue el único fármaco ANFOTERICINA B
fungicida eficaz disponible para uso sistémico. Si bien es muy efi-
caz en muchas infecciones graves, también es bastante tóxico. En Las anfotericinas A y B son antibióticos antifúngicos producidos por
las últimas décadas, la farmacoterapia de la enfermedad fúngica se el Streptomyces nodosus. La anfotericina A no está en uso clínico.
ha revolucionado con la introducción de medicamentos azoles, re-
lativamente no tóxicos (formulaciones orales y parenterales) y las
Química y farmacocinética
equinocandinas (sólo disponibles para administración parenteral). La anfotericina B es un macrólido de polieno anfótero (polieno =
Los nuevos agentes en estas clases ofrecen una terapia más dirigi- que contiene muchos enlaces dobles; macrólido = que contiene
da, y menos tóxica, que los agentes más antiguos —como la anfote- un anillo de lactona grande de 12 o más átomos). Es casi insolu-
ricina B— para pacientes con infecciones fúngicas sistémicas graves. ble en agua y, por tanto, se prepara como una suspensión coloidal
Se están reconsiderando terapias combinadas y están disponibles de anfotericina B y desoxicolato de sodio para inyección intrave-
nuevas formulaciones de agentes antiguos. Desafortunadamente, nosa. Se han desarrollado varias formulaciones en las que la an-
la aparición de organismos resistentes a las equinocandinas y los fotericina B para ser suministrada se combina con una fracción
azoles, así como también la cantidad de pacientes con riesgo de in- lipídica (cuadro 48-1 y recuadro: Formulación de lípidos de anfo-
fecciones micóticas, han creado nuevos desafíos. tericina B).
Los medicamentos antifúngicos actualmente disponibles se clasi- La anfotericina B se absorbe pobremente en el tracto gastroin-
fican en las siguientes categorías: medicamentos sistémicos (orales o testinal. Por tanto, la anfotericina B oral es eficaz sólo en hongos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
854    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 48-1 Propiedades de la anfotericina B convencional y algunas formulaciones de lípidos1

Medicamento Forma física Dosis (mg/kg/d) Cmáx Eliminación Nefrotoxicidad Toxicidad infusional Costo diario ($)

Formulación convencional
Fungizona Micelas 1 — — — — 24
Formulaciones lípidas
AmBisoma Esferas 3-5 ↑ ↓ ↓ ↓ 1 300

Amfotec Discos 5 ↓ ↑ ↓ ↑(?) 660

Abelcet Cintas 5 ↓ ↑ ↓ ↓(?) 570

1
Los cambios en Cmáx (concentración plasmática máxima), aclaramiento, nefrotoxicidad y toxicidad infusional son relativos a la anfotericina B convencional.

dentro de la luz del tracto y no se puede utilizar para el tratamien- Mecanismos de acción y resistencia
to de enfermedades sistémicas. La inyección intravenosa de 0.6
mg/kg/d de anfotericina B da como resultado niveles promedio en La anfotericina B es selectiva en su efecto fungicida, porque apro-
sangre de 0.3-1 mcg/mL; el fármaco está unido a proteínas séricas vecha la diferencia en la composición de lípidos en las membranas
en más de 90%. Aunque por lo general se metaboliza, parte de la celulares de hongos y mamíferos. El ergosterol, un esterol de mem-
anfotericina B se excreta lentamente en la orina durante un perio- brana celular, se encuentra en la membrana celular de los hongos,
do de varios días. La semivida en suero es de 15 días aproximada- mientras que el esterol predominante de las bacterias y las células
mente. La insuficiencia hepática, la insuficiencia renal y la diálisis humanas es el colesterol. La anfotericina B se une al ergosterol y al-
tienen poco impacto en las concentraciones del fármaco y, por tan- tera la permeabilidad de la célula, al formar poros asociados a la an-
to, no se requiere un ajuste de la dosis. El fármaco se distribuye am- fotericina B en la membrana celular (figura 48-1). Como sugiere su
pliamente en la mayoría de los tejidos, pero sólo 2-3% de los nive- química, la anfotericina B se combina ávidamente con los lípidos
les sanguíneos se alcanza en el líquido cefalorraquídeo, por lo que (ergosterol) a lo largo del lado de su estructura rica en enlaces do-
ocasionalmente se requiere de terapia intratecal para el tratamien- bles, y se asocia con moléculas de agua en el lado rico en hidroxilo.
to de ciertos tipos de meningitis fúngica. Esta característica anfipática facilita la formación de poros por
múltiples moléculas de anfotericina, con las porciones lipófilas al-
OH
rededor del exterior del poro y las regiones hidrófilas recubriendo
CH3 O 1 OH
37 el interior. El poro permite la fuga de iones y macromoléculas intra-
OH
HO O OH OH OH OH O celulares, lo que finalmente conduce a la muerte celular. Se pro-
CH3 COOH
OH duce alguna unión a los esteroles de membrana humanos, lo que
CH3 NH2 probablemente explica la destacada toxicidad del fármaco.
O
O OH Se produce resistencia a la anfotericina B si se reduce la unión
CH3
del ergosterol, ya sea disminuyendo la concentración del ergosterol
en la membrana, o modificando la molécula objetivo del esterol pa-
Anfotericina B ra reducir su afinidad por el fármaco.

Formulación de lípidos de anfotericina B

La terapia con anfotericina B a menudo está limitada por la toxi- sacrificar la eficacia, y permite el uso de dosis mayores. Además,
cidad, especialmente por la insuficiencia renal inducida por fár- algunos hongos contienen lipasas, que pueden liberar la anfote-
macos. Esto ha conducido al desarrollo de formulaciones de ricina B directamente en el sitio de la infección.
fármacos lipídicos, en la suposición de que el fármaco combina- Tres de estas formulaciones están ahora disponibles y tienen
do con lípidos se une a la membrana de los mamíferos en menor propiedades farmacológicas diferentes, como se resume en el
cantidad, lo que permite el uso de dosis terapéuticas con menor to- cuadro 48-1. Aunque los ensayos clínicos han demostrado dife-
xicidad. Las preparaciones de anfotericina liposomal empaque- rentes toxicidades renales y relacionadas a la infusión para estas
tan el fármaco activo en los vehículos de administración de preparaciones al compararlas con la anfotericina B regular, no
lípidos, en contraste con las suspensiones coloidales, que ante- hay ensayos que comparen las diferentes formulaciones entre sí.
riormente eran las únicas formas disponibles. La anfotericina se Estudios limitados han sugerido una mejoría moderada en la efi-
enlaza a los lípidos en estos vehículos, con una afinidad entre la cacia clínica de las formulaciones de lípidos, en comparación con
del ergosterol fúngico y la del colesterol humano. El vehículo lipí- la anfotericina B convencional. Debido a que las preparaciones
dico sirve entonces como un depósito de anfotericina, reducien- de lípidos son mucho más costosas, su uso por lo general se res-
do la unión no específica a las membranas celulares humanas. tringe a pacientes intolerantes, o que no responden al tratamien-
Esta unión preferencial permite una reducción de la toxicidad sin to convencional con anfotericina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 48 Agentes antifúngicos    855

Célula fúngica Membrana celular fúngica y pared celular

Proteínas

β -glucanos

Quitina

DNA, RNA
Síntesis

Membrana celular
–
bicapa

Flucitosina

β -glucano
Escualeno Anfotericina B, sintasa
Ergosterol
nistatina
– –
Terbinafina
– Azoles Equinocandinas
Escualeno epóxido Lanosterol

FIGURA 48-1 Objetivos de los medicamentos antifúngicos. A excepción de la flucitosina (y posiblemente la griseofulvina, no
mostrada), todos los antifúngicos disponibles en la actualidad se dirigen a la membrana de la célula fúngica o pared celular.

Actividad antifúngica y usos clínicos da, y está plagada de dificultades relacionadas con el manteni-
miento del acceso al líquido cefalorraquídeo. Por tanto, la terapia
La anfotericina B sigue siendo el agente antifúngico con el mayor intratecal con anfotericina B está siendo cada vez más suplantada
espectro de acción. Tiene actividad contra las levaduras clínica- por otras terapias, pero sigue siendo una opción en casos de infec-
mente significativas, incluyendo Candida albicans y Cryptococcus ciones micóticas del sistema nervioso central que no han respondi-
neoformans; los organismos causantes de micosis endémicas, inclu- do a otros agentes.
yendo Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidioi- La administración local o tópica de la anfotericina B se ha utiliza-
des immitis, y los mohos patógenos, como el Aspergillus fumigatus y do con éxito. Las úlceras corneales micóticas y la queratitis se pue-
los agentes de la mucormicosis. Algunos organismos fúngicos, co- den curar con gotas tópicas y mediante inyección subconjuntival di-
mo la Candida lusitaniae y Pseudallescheria boydii, muestran resisten- recta. La artritis fúngica se ha tratado con inyección local adyuvante
cia intrínseca a la anfotericina B. directamente en la articulación. La candiduria responde a la irriga-
Debido a su amplio espectro de actividad y acción fungicida, la ción de la vejiga con anfotericina B y se ha demostrado que esta vía
anfotericina B sigue siendo un agente útil para casi todas las infec- de administración no produce toxicidad sistémica significativa.
ciones micóticas potencialmente mortales, aunque en la mayoría
de las afecciones los agentes más nuevos y menos tóxicos la han re- Efectos adversos
emplazado en gran parte. La anfotericina B se usa a menudo como La toxicidad de la anfotericina B se puede dividir en dos grandes
un régimen de inducción inicial, para reducir rápidamente la carga categorías: reacciones inmediatas, relacionadas con la infusión del
fúngica, y luego se reemplaza por uno de los nuevos fármacos azó- fármaco y las que ocurren más lentamente.
licos (descritos a continuación) para la terapia crónica, o la preven-
ción de la recaída. Tal terapia de inducción es de especial importan- A. Toxicidad relacionada con la infusión
cia en pacientes inmunosuprimidos, y aquellos con neumonía Las reacciones asociadas con la infusión son casi universales y con-
fúngica grave, meningitis criptocócica severa, e infecciones disemi- sisten en fiebre, escalofríos, espasmos musculares, vómitos, dolor
nadas con una de las micosis endémicas como histoplasmosis o de cabeza e hipotensión. Estas reacciones pueden mejorar redu-
coccidioidomicosis. Una vez que se ha obtenido una respuesta clí- ciendo la velocidad de infusión o disminuyendo la dosis diaria.
nica, estos pacientes a menudo continúan la terapia de manteni- Puede ser provechosa la premedicación con antipiréticos, antihis-
miento con un azol; en pacientes con alto riesgo de recaída de la tamínicos, meperidina, o corticosteroides. Muchos clínicos, para
enfermedad la terapia puede durar toda la vida. Para el tratamien- valorar la severidad de la reacción, administran una dosis de prue-
to de la enfermedad fúngica sistémica, la anfotericina B se adminis- ba de 1 mg por vía intravenosa al comenzar la terapia. Esto puede
tra por infusión intravenosa lenta a una dosis de 0.5-1 mg/kg/d. La servir de guía para el régimen inicial de dosificación y la estrategia
terapia intratecal para la meningitis fúngica es escasamente tolera- de premedicación.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
856    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

B. Toxicidad acumulativa Mecanismos de acción y resistencia

El daño renal es la reacción tóxica más importante. El deterioro re- La flucitosina es absorbida por las células fúngicas a través de la en-
nal ocurre en casi todos los pacientes tratados con dosis clínica- zima citosinapermeasa. Primero se convierte intracelularmente en
mente significativas de anfotericina. El grado de azotemia es varia- 5-FU, y luego en fluorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP) y fluo-
ble, y a menudo se estabiliza durante la terapia, pero puede llegar rouridina trifosfato (FUTP), que inhiben la síntesis de DNA y RNA,
a ser lo suficientemente grave como para necesitar diálisis. Un respectivamente (figura 48-1). Las células humanas son incapaces
componente reversible está asociado con la disminución de la per- de convertir el medicamento original a sus metabolitos activos, lo
fusión renal y representa una forma de insuficiencia renal prerre- que resulta en una toxicidad selectiva.
nal. Un componente irreversible es el resultado de una lesión tubu- La sinergia con la anfotericina B se ha demostrado tanto in vitro
lar renal y una disfunción posterior. La forma irreversible de como in vivo. Puede estar relacionada con una mayor penetración
nefrotoxicidad de la anfotericina ocurre por lo general en el contex- de la flucitosina a través de las membranas de las células fúngicas,
to de una administración prolongada (>4 g de dosis acumulada). La dañadas por la anfotericina. También se ha observado la sinergia in
toxicidad renal se manifiesta con frecuencia como acidosis tubular vitro con los fármacos azólicos, aunque el mecanismo no está claro.
renal y pérdida grave de potasio y magnesio. Existen evidencias de Se piensa que la resistencia está mediada por el cambio en el
que el componente prerrenal se puede atenuar con la carga de so- metabolismo de la flucitosina y, aunque no es común en aislamien-
dio y es una práctica común administrar la dosis diaria de anfoteri- tos primarios, se desarrolla con rapidez en el curso de la monotera-
cina B en infusión con solución salina. A veces se observan anoma- pia de flucitosina.
lías en las pruebas de la función hepática, así como un grado
variable de anemia, a causa de la producción reducida de eritropo- Usos clínicos y efectos adversos
yetina por las células tubulares renales dañadas. Después de la te-
El espectro de actividad de la flucitosina está restringido a la C. neo-
rapia intratecal con anfotericina, se pueden desarrollar convulsio-
formans, algunas Candida sp., y a los moldes dematiáceos que cau-
nes y una aracnoiditis química, a menudo con serias secuelas
san la cromoblastomicosis. La flucitosina rara vez se usa como
neurológicas.
agente único debido a su sinergia demostrada con otros agentes y
para evitar el desarrollo de resistencias secundarias. En la actuali-
FLUCITOSINA dad el uso clínico se limita a la terapia combinada con anfotericina
B para la meningitis por criptococos, o con itraconazol para la cro-
Química y farmacocinética moblastomicosis. La flucitosina también tiene utilidad limitada co-
La flucitosina (5-FC) se descubrió en 1957 durante una búsqueda mo monoterapia, para las infecciones por cándidas del tracto uri-
de nuevos agentes antineoplásicos. Aunque carente de propieda- nario resistentes al fluconazol.
des anticancerígenas, se hizo evidente que es un potente agente Los efectos adversos de la flucitosina son el resultado del metabo-
antifúngico. La flucitosina es un análogo de la pirimidina soluble lismo (posiblemente por la flora intestinal) y del compuesto tóxico
en agua, relacionada con el agente terapéutico 5-fluorouracilo (5- antineoplásico del fluorouracilo. La toxicidad de la médula ósea con
FU). Su espectro de acción es mucho más estrecho que el de la an- anemia, leucopenia y trombocitopenia son los efectos adversos más
fotericina B. comunes, la alteración de las enzimas hepáticas ocurre con menos
frecuencia. Puede ocurrir una forma de enterocolitis tóxica. Parece
haber una estrecha ventana terapéutica y resistencia con un mayor
H riesgo de toxicidad a niveles más altos del fármaco que se desarrolla
N rápidamente en concentraciones subterapéuticas. El uso de las me-
O
diciones de la concentración del fármaco puede ser útil para reducir
la incidencia de reacciones tóxicas, especialmente cuando la flucito-
N sina se combina con agentes nefrotóxicos como la anfotericina B.
F

NH2
AZOLES
Flucitosina
Química y farmacocinética
Los azoles son compuestos sintéticos que se pueden clasificar co-
En Norteamérica la flucitosina está actualmente disponible mo imidazoles o triazoles, de acuerdo con el número de átomos de
sólo en formulación oral. La dosis es de 100 mg/kg/d, en dosis di- nitrógeno en el anillo azólico de cinco miembros, como se indica a
vididas en pacientes con función renal normal. Se absorbe bien continuación. Los imidazoles consisten en el ketoconazol, micona-
(>90%), con concentraciones séricas que alcanzan un máximo 1-2 zol y clotrimazol (figura 48-2). Los últimos dos medicamentos aho-
horas después de una dosis oral. Está pobremente unida a proteí- ra se usan sólo en terapia tópica. Los triazoles incluyen el itracona-
nas, y penetra bien en todos los fluidos corporales, incluido el lí- zol, fluconazol, voriconazol, isavuconazol y posaconazol. Otros
quido cefalorraquídeo. Se elimina por filtración glomerular con triazoles están actualmente bajo investigación.
una semivida de 3-4 horas, y es removida por la hemodiálisis. Los
niveles aumentan rápidamente con la insuficiencia renal y pue- R
den conducir a la toxicidad. La toxicidad es más probable que N
ocurra en pacientes con sida, y aquellos con insuficiencia renal. X X = C, imidazol
Las concentraciones séricas picos se deben medir periódicamen- X = N, triazol
te en pacientes con insuficiencia renal y mantenerse entre 50 y N
100 mcg/mL. Núcleo azólico

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 48 Agentes antifúngicos    857

N
N CH3 F
Cl N HO
N N
N H
H2C C O CH2 Cl N N N
C F
Cl
Cl

F
Cl
Clotrimazol Miconazol Voriconazol

N
N

CH2 CH3
O
Cl C O N CH CH2 CH3

O CH2 O N N N
Cl
N
Itraconazol

N
OH N
N
Cl
N N CH2 C CH2 N
N
H2C N F
Cl

O O O

CH2 O N N C CH3
F

Ketoconazol Fluconazol

FIGURA 48-2 Fórmulas estructurales de algunos azoles antifúngicos.

La farmacología de cada uno de los azoles es única y explica algu- Usos clínicos, efectos adversos e interacciones
nas de las variaciones en el uso clínico. El cuadro 48-2 resume las farmacológicas
diferencias entre seis de los azoles.
El espectro de acción de los fármacos azoles es amplio, incluyendo
muchas especies de Candida, C. neoformans, las micosis endémicas
Mecanismos de acción y resistencia (blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis), los dermatofi-
La actividad antifúngica de los fármacos azólicos es el resultado de la tos y, en el caso del itraconazol, posaconazol, isavuconazol y vori-
reducción en la síntesis de ergosterol, mediante la inhibición conazol, incluso las infecciones por Aspergillus. También son útiles
de las enzimas fúngicas del citocromo P450 (figura 48-1). La toxici- en el tratamiento de organismos intrínsecamente resistentes a la
dad selectiva de los fármacos azólicos proviene de su mayor afinidad anfotericina, como el P. boydii.
por las enzimas fúngicas del citocromo P450 que por las humanas. Como grupo, los azoles son relativamente no tóxicos. La reac-
Los imidazoles exhiben un menor grado de selectividad que los ción adversa más común es el malestar gastrointestinal relativa-
triazoles, lo que explica su mayor incidencia de interacciones far- mente leve. Se ha informado que todos los azoles causan anomalías
macológicas y efectos adversos. en las enzimas hepáticas y, muy raramente, hepatitis clínicas. Los
La resistencia a los azoles ocurre a través de múltiples mecanis- efectos adversos específicos de los agentes individuales se analizan
mos. Se ha reportado un número creciente de cepas resistentes, al- a continuación.
go que una vez fuera poco común, lo que sugiere que el uso cre- Todos los fármacos azólicos son propensos a interacciones far-
ciente de estos agentes para la profilaxis y la terapia, en ciertas macológicas porque afectan en cierta medida el sistema enzimático
condiciones, puede favorecer la resistencia clínica a los medica- del citocromo P450 de los mamíferos. Las reacciones más significa-
mentos. tivas se indican a continuación.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
858    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 48-2 Propiedades farmacológicas de seis fármacos azólicos sistémicos

CSF/suero
Solubilidad en agua Absorción Relación de concentración t½ (horas) Eliminación Formulaciones

Ketoconazol Baja Variable <0.1 7-10 Hepática Oral

Itraconazol Baja Variable <0.01 24-42 Hepática Oral, IV
Fluconazol Alta Alta >0.7 22-31 Renal Oral, IV
Voriconazol Alta Alta >0.21 6 Hepática Oral, IV
Posaconazol Baja Alta – 25 Hepática Oral, IV
Isavuconazol Alta Alta – 130 Hepática Oral, IV

KETOCONAZOL fluconazol tiene el índice terapéutico más amplio de los azoles, lo

que permite una dosificación más agresiva en una variedad de in-
El ketoconazol fue el primer azol oral introducido en el uso clínico. fecciones fúngicas. El medicamento está disponible en formulacio-
Se distingue de los triazoles por su mayor propensión a inhibir las nes orales e intravenosas y se usa a una dosis de 100-800 mg/d.
enzimas del citocromo P450 de los mamíferos, es decir, es menos El fluconazol es el azol de elección en el tratamiento y la profi-
selectivo para el P450 fúngico que los azoles más nuevos. Como re- laxis secundaria de la meningitis criptocócica. Se ha demostrado
sultado, el ketoconazol sistémico ha caído fuera del uso clínico en que el fluconazol intravenoso es equivalente a la anfotericina B en
Estados Unidos y no se analiza en detalle aquí. Ya no se recomien- el tratamiento de la candidemia en pacientes de cuidados intensi-
da para el tratamiento de infecciones por hongos en la piel o las vos con conteo normal de leucocitos, aunque las equinocandinas
uñas. pueden presentar una actividad superior para esta indicación. El
fluconazol es el agente más común utilizado en el tratamiento de la
ITRACONAZOL candidiasis mucocutánea. La actividad contra los hongos dimórfi-
cos se limita principalmente a la enfermedad coccidioidal y en par-
El itraconazol está disponible en formulaciones orales e intraveno- ticular a la meningitis, donde las dosis altas de fluconazol a menu-
sas y se utiliza en dosis de 100-400 mg/d. La absorción del medica- do obvian la necesidad de anfotericina B intratecal. El fluconazol
mento en cápsulas aumenta con los alimentos y con un pH gástri- no muestra actividad contra el Aspergillus u otros hongos filamen-
co bajo. Al igual que otros azoles solubles en lípidos, interactúa con tosos.
las enzimas microsómicas hepáticas, aunque en menor grado que Se ha demostrado que el uso profiláctico del fluconazol reduce la
el ketoconazol. Una actividad farmacológica importante es la bio- enfermedad fúngica en los receptores de trasplante de médula ósea
disponibilidad reducida del itraconazol cuando se toma con rifami- y en los pacientes con sida, pero la aparición de hongos resistentes al
cinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina). No afecta la síntesis de fluconazol plantea inquietudes acerca de esta indicación.
esteroides mamíferos, y sus efectos sobre el metabolismo de otros
medicamentos depurados por vía hepática son mucho menores VORICONAZOL
que los del ketoconazol. Si bien el itraconazol muestra una poten-
te actividad antifúngica, la efectividad se puede ver limitada por El voriconazol está disponible en formulación intravenosa y oral.
una biodisponibilidad reducida. Las nuevas formulaciones, que in- La dosis recomendada es de 400 mg/d. El fármaco se absorbe bien,
cluyen un líquido oral y una preparación intravenosa, han utilizado con una biodisponibilidad superior a 90% y presenta menos unión
la ciclodextrina como molécula transportadora para aumentar la a proteínas que el itraconazol. El metabolismo es de predominio
solubilidad y la biodisponibilidad. Al igual que el ketoconazol, el hepático. El voriconazol es un inhibidor clínicamente relevante del
itraconazol penetra poco en el líquido cefalorraquídeo. El itracona- CYP3A4 en los mamíferos y se requiere la reducción de la dosis de
zol es el azol de elección para el tratamiento de la enfermedad cau- una cantidad de diversos medicamentos cuando se inicia su admi-
sada por los hongos dimórficos Histoplasma, Blastomyces y Spo- nistración. Éstos incluyen los inhibidores de la ciclosporina, el ta-
rothrix. El itraconazol tiene actividad contra el Aspergillus sp., pero crolimús y la HMG-CoA reductasa.
ha sido reemplazado por el voriconazol como el azol de elección Las toxicidades observadas incluyen erupción cutánea y enzi-
para la aspergilosis. El itraconazol se usa ampliamente en el trata- mas hepáticas elevadas. Las alteraciones visuales son comunes,
miento de las dermatofitosis y onicomicosis. ocurren en hasta 30% de los pacientes que reciben voriconazol por
vía intravenosa, e incluyen imágenes borrosas y cambios en la vi-
FLUCONAZOL sión o el brillo del color. Estos cambios visuales ocurren por lo ge-
neral inmediatamente después de una dosis de voriconazol y se re-
El fluconazol muestra un alto grado de solubilidad en agua y una suelven dentro de 30 minutos. La dermatitis por fotosensibilidad se
buena penetración en el líquido cefalorraquídeo. A diferencia del observa comúnmente en pacientes que reciben terapia oral crónica.
ketoconazol y el itraconazol, su biodisponibilidad oral es alta. Las El voriconazol es similar al itraconazol en su espectro de acción
interacciones medicamentosas también son menos frecuentes, y tiene una actividad excelente contra la Candida sp. (incluyendo al-
porque el fluconazol tiene el menor efecto de todos los azoles en gunas especies resistentes al fluconazol como la Candida krusei) y
las enzimas microsomales hepáticas. Debido a la menor interac- los hongos dimórficos. El voriconazol es menos tóxico que la anfo-
ción de la enzima hepática y la mejor tolerancia gastrointestinal, el tericina B, y es el tratamiento de elección para la aspergilosis inva-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 48 Agentes antifúngicos    859

lente a 100 mg de isavuconazol. Se presenta como cápsulas orales

Meningitis fúngica iatrogénica altamente biodisponibles y en una formulación intravenosa. Des-
pués de una dosis de carga de 372 mg administrada cada 8 horas
En septiembre de 2012 los Centros para el Control y Preven- durante 2 días, el sulfato de isavuconazonio se administra en una
ción de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos, en Atlanta, sola dosis diaria de 372 mg. Los alimentos no tienen un impacto
recibieron informes de varios casos de meningitis fúngica en significativo en la absorción oral del sulfato de isavuconazonio. No
pacientes que habían recibido inyecciones con el corticoste- se ha demostrado que sea beneficiosa la medición de los niveles de
roide metilprednisolona. Una investigación reveló un brote en isavuconazol. No se recomienda la administración con inhibidores
múltiples estados de artritis séptica, infecciones paravertebra- fuertes de la 3A4 (p. ej., ritonavir) o inductores (p. ej., rifampicina).
les y meningitis, debido a mohos ambientales, siendo el moho El isavuconazol tiene un espectro antifúngico similar al del po-
negro Exserohilum rostratum la especie aislada más común. El saconazol. Actualmente tiene licencia para el tratamiento de la as-
brote se localizó en una inyección de metilprednisolona que pergilosis invasiva y la mucormicosis invasiva. Los datos de ensa-
fue contaminada durante su preparación en un complejo de yos clínicos publicados son limitados. La evidencia preliminar
instalaciones farmacéuticas en Nueva Inglaterra. Las inyeccio- indica que es mejor tolerado que el voriconazol.
nes de metilprednisolona se administran comúnmente a pa-
cientes con artritis articular o artrósica posterior y en los casos
afectados los pacientes no sólo fueron inyectados inadvertida- EQUINOCANDINAS
mente con esporas de mohos ambientales, sino que la res-
puesta inmune normal a esta infección se inhibió por el poten-
Química y farmacocinética
te efecto inmunosupresor del corticosteroide. A partir de Las equinocandinas son la clase más nueva de agentes antifúngicos
noviembre de 2013, se habían identificado más de 750 casos en ser desarrollados. Son grandes péptidos cíclicos unidos a un áci-
de infección por hongos en 20 estados, con más de 60 muer- do graso de cadena larga. La caspofungina, la micafungina y la ani-
tes. El tratamiento de estas infecciones fue un reto y el CDC re- dulafungina son los únicos agentes autorizados en esta categoría de
comendó el uso de voriconazol intravenoso como terapia de antifúngicos, aunque los fármacos están bajo investigación activa.
primera línea, con la adición de anfotericina B liposomal en los Estos agentes son activos frente a Candida y Aspergillus, pero no fren-
casos de infección grave. te a C. neoformans, ni a los agentes de zigomicosis y mucormicosis.
Las equinocandinas están disponibles sólo en formulaciones in-
travenosas. El caspofungin se administra como una dosis de carga
siva y algunos mohos ambientales (véase recuadro: Meningitis fún- única de 70 mg, seguida de una dosis diaria de 50 mg. El caspofun-
gica iatrogénica). La medición de los niveles de voriconazol puede gin es soluble en agua y muy ligado a proteínas. La semivida es de
predecir la toxicidad y la eficacia clínica, especialmente en pacien- 9-11 horas y los metabolitos se excretan por los riñones y el tracto
tes inmunocomprometidos. Los niveles mínimos terapéuticos de- gastrointestinal. Se requieren ajustes de dosis sólo en presencia de
ben estar entre 1 y 5 mcg/mL. insuficiencia hepática grave. La micafungina muestra propiedades
similares, con una semivida de 11-15 horas, y se usa a una dosis de
POSACONAZOL 150 mg/d en el tratamiento de la candidiasis esofágica, 100 mg/d
para el tratamiento de la recaída y 50 mg/d para la profilaxis de in-
Originalmente el posaconazol estaba disponible sólo en una for- fecciones fúngicas. El anidulafungin tiene una semivida de 24-48
mulación oral líquida, a 800 mg/d, dividida en dos o cuatro dosis. horas. Para la estenosis esofágica se administra por vía intravenosa
La absorción mejora cuando se toma con comidas altas en grasa. Ya a 100 mg el primer día y 50 mg/d a partir de entonces, durante 14
se encuentran disponibles una forma intravenosa de posaconazol y días. Para la candidemia se recomienda una dosis de carga de 200
una tableta de acción sostenida con mayor biodisponibilidad. El mg, con 100 mg/d de ahí en adelante, al menos hasta 14 días des-
posaconazol se distribuye rápidamente en los tejidos, dando como pués del último hemocultivo positivo.
resultado niveles elevados en los tejidos, pero bajos niveles relati-
vos en sangre. La medición de los niveles de posaconazol se reco- Mecanismo de acción
mienda en pacientes con infecciones fúngicas invasivas serias (so- Las equinocandinas actúan a nivel de la pared celular fúngica al in-
bre todo infecciones de mohos), los niveles estables de posaconazol hibir la síntesis del β(1-3)-glucano (figura 48-1). Esto provoca la dis-
deberían estar entre 0.5 y 1.5 mcg/mL. Se han documentado in- rupción de la pared celular de los hongos y la muerte celular.
teracciones medicamentosas con niveles crecientes de sustratos
CYP3A4, como el tacrolimús y la ciclosporina. Usos clínicos y efectos adversos
El posaconazol es el miembro de espectro más amplio de la fa-
Actualmente, la caspofungina está autorizada para las infecciones
milia de los azoles, con actividad contra la mayoría de las especies
por candidiasis diseminadas y mucocutáneas, así como para la te-
de Candida y Aspergillus. Es el primer azol con actividad significati-
rapia antifúngica empírica durante la neutropenia febril, y ha re-
va contra los agentes de la mucormicosis. En la actualidad, tiene li-
emplazado en gran medida a la anfotericina B para esta última in-
cencia para la terapia de rescate en la aspergilosis invasiva, así co-
dicación. Es de destacar que la caspofungina está autorizada para
mo en la profilaxis de infecciones fúngicas durante la quimioterapia
su uso en la aspergilosis invasiva sólo como terapia de rescate, en
de inducción para la leucemia y para pacientes con trasplante de
pacientes hospitalizados que no han respondido a la anfotericina
médula ósea alogénica con la enfermedad injerto contra huésped.
B, y no como terapia primaria. La micafungina está autorizada pa-
ISAVUCONAZOL (ISAVUCONAZONIO SULFATO) ra la candidiasis mucocutánea, candidemia y profilaxis de infeccio-
nes por Candida en pacientes con trasplante de médula ósea. La
El sulfato de isavuconazonio es el profármaco del triazol más nue- anidulafungina está aprobada para el uso en la candidiasis esofági-
vo, isavuconazol; 186 mg del profármaco soluble en agua es equiva- ca y la candidiasis invasiva, incluida la candidemia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
860    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Las equinocandinas son extremadamente bien toleradas, con P450, la terbinafina inhibe la enzima fúngica escualeno epoxidasa
efectos secundarios gastrointestinales menores y enrojecimientos (figura 48-1). Esto lleva a la acumulación del escualeno esterol, que
de la piel reportados con poca frecuencia. Se han observado eleva- es tóxico para el organismo. Una tableta de 250 mg administrada
das enzimas hepáticas en varios pacientes que reciben caspofungi- diariamente durante 12 semanas logra una tasa de curación de has-
na en combinación con ciclosporina y esta combinación se debe ta 90% para la onicomicosis y es más efectiva que la griseofulvina o
evitar. Se ha demostrado que la micafungina aumenta los niveles el itraconazol. Los efectos adversos son raros, y consisten princi-
de nifedipino, ciclosporina y sirolimús. La anidulafungina no pare- palmente en malestar gastrointestinal y cefalea, pero se ha reporta-
ce tener interacciones farmacológicas significativas, pero se puede do hepatoxicidad grave. La terbinafina no parece afectar el sistema
producir una liberación de histamina durante la infusión intrave- P450 y no ha demostrado interacciones medicamentosas significa-
nosa. La resistencia clínicamente significativa a las equinocandinas tivas hasta la fecha.
es un problema emergente, especialmente con infecciones invasi-
vas por Candida glabrata en pacientes inmunocomprometidos. ◼ TERAPIA ANTIFÚNGICA TÓPICA
◼ MEDICAMENTOS SISTÉMICOS NISTATINA
ORALES ANTIFÚNGICOS PARA La nistatina es un polieno macrólido muy parecido a la anfoterici-
INFECCIONES MUCOCUTÁNEAS na B. Es demasiado tóxico para la administración parenteral y sólo
se usa por vía tópica. Actualmente, la nistatina está disponible en
GRISEOFULVINA cremas, ungüentos, supositorios y otras formas de aplicación en la
piel y las membranas mucosas. No se absorbe por la piel en un gra-
La griseofulvina es un fármaco fungistático muy insoluble deriva- do significativo, las membranas mucosas o el tracto gastrointesti-
do de una especie de Penicillium. Su único uso es en el tratamiento nal. Como resultado, la nistatina tiene poca toxicidad, aunque el
sistémico de la dermatofitosis (véase capítulo 61). Se administra en uso oral a menudo está limitado por el sabor desagradable.
una forma microcristalina oral a una dosis de hasta 1 g/d. La absor- La nistatina es activa contra la mayoría de las Candida sp. y se
ción se mejora cuando se administra con alimentos grasos. El me- usa con mayor frecuencia para la supresión de las infecciones loca-
canismo de acción de la griseofulvina a nivel celular no está claro, les por Candida. Algunas indicaciones comunes incluyen aftas oro-
pero se deposita en una nueva formación de la piel donde se une a faríngeas, candidiasis vaginal e infecciones por candidiasis intertri-
la queratina, protegiendo la piel de una nueva infección. Debido a ginosas.
que su acción es prevenir la infección de estas nuevas estructuras
de la piel, la griseofulvina debe administrarse durante 2 a 6 sema-
nas para las infecciones de la piel y el cabello, para permitir la sus-
AZOLES TÓPICOS
titución de la queratina infectada por las estructuras resistentes. Los dos azoles más comúnmente usados tópicamente son clotrima-
Las infecciones de las uñas pueden requerir terapia durante meses zol y miconazol; varios otros están disponibles (véanse preparacio-
para permitir el rebrote de la nueva uña protegida, y a menudo son nes disponibles). Ambos están disponibles en venta libre y se utili-
seguidas de una recaída. Los efectos adversos incluyen un síndro- zan a menudo para la candidiasis vulvovaginal. Pastillas para chupar
me analérgico muy parecido a la enfermedad del suero, reacciones de clotrimazol oral están disponibles para el tratamiento de hongos
cutáneas graves, un síndrome similar al lupus, hepatotoxicidad, e orales y son una alternativa de sabor agradable a la nistatina. En
interacciones medicamentosas con la warfarina y el fenobarbital. forma de crema, ambos agentes son útiles para las infecciones der-
La griseofulvina ha sido reemplazada en gran medida por medica- matofíticas, que incluyen tinea corporis, tinea pedis y tinea cruris.
mentos antifúngicos más nuevos, como el itraconazol y la terbina- La absorción es insignificante, y los efectos adversos son raros.
fina. Formas tópicas y de champú de ketoconazol también están dis-
ponibles y son útiles en el tratamiento de la dermatitis seborreica y
TERBINAFINA la pitiriasis versicolor. Varios otros azoles están disponibles para
uso tópico (véanse preparativos disponibles).
La terbinafina es una alilamina sintética que está disponible en una
formulación oral y se utiliza en una dosis de 250 mg/d. Se utiliza en
el tratamiento de dermatofitosis, especialmente onicomicosis (véa-
ALILAMINAS TÓPICAS
se capítulo 61). Al igual que la griseofulvina, la terbinafina es una La terbinafina y la naftifina son alilaminas disponibles como cre-
medicación queratofílica, pero a diferencia de la griseofulvina, es mas tópicas (véase capítulo 61). Ambas son efectivas para el trata-
fungicida. Al igual que los fármacos tiazoles, interfiere con la bio- miento de la tinea cruris y la tinea corporis. Éstos son medicamen-
síntesis de ergosterol, pero en lugar de interactuar con el sistema tos de prescripción en Estados Unidos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 48 Agentes antifúngicos    861

RESUMEN Medicamentos antifúngicos

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
Subclase, fármacos acción Efectos clínicas interacciones

POLIENO MACRÓLIDO

• Anfotericina B Forma poros en La pérdida de Candidiasis La forma oral no se absorbe • IV para

membranas de contenido intracelular a sistémica y uso sistémico • intratecal para
hongos (que través de los poros es localizada meningitis fúngica • tópico para
contienen ergosterol) fungicida • amplio • Cryptococcus infecciones oculares y de la vejiga
pero no en espectro de acción • Histoplasma • duración, días • Toxicidad: reacciones
membranas de • Blastomyces a la infusión • deterioro renal
mamíferos (que • Coccidioides • Interacciones: aditivo con otros
contienen colesterol) • Aspergillus fármacos renales tóxicos

• Formulaciones de lípidos: menor toxicidad, se pueden usar dosis más altas

ANÁLOGO DE LA PIRIMIDINA

• Flucitosina Interfiere Sinérgico con Infecciones de Oral • duración, horas • excreción renal
selectivamente con la anfotericina • toxicidad Cryptococcus y • Toxicidad: mielosupresión
síntesis del DNA y el sistémica en el cromoblastomicosis
RNA en hongos huésped debido a
efectos de RNA y DNA

AZOLES

• Ketoconazol Bloquea enzimas Pobremente selectivo Amplio espectro Oral, tópico • Toxicidad e interacciones:
P450 fúngicas e • también interfiere con pero la toxicidad interfiere con síntesis de hormona
interfiere con síntesis la función P450 en restringe el uso a esteroidea y metabolismo de fármacos
de ergosterol mamíferos terapia tópica de fase I

• Itraconazol Igual que el Mucho más selectivo Amplio espectro: Oral e IV • duración, 1-2 días • entrada
ketoconazol que el ketoconazol Candida, deficiente en el sistema nervioso
Cryptococcus, central (SNC) • Toxicidad e
blastomicosis, interacciones: baja toxicidad
coccidioidomicosis,
histoplasmosis

• Fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol: el fluconazol tiene una excelente penetración en el SNC, usado en la meningitis fúngica

EQUINOCANDINAS

• Caspofungina Bloquea la β-glucano Impide la síntesis de la Fungicida Candida Sólo IV • duración, 11-15 horas
sintasa membrana celular de sp. también se usa • Toxicidad: efectos gastrointestinales
hongos en la aspergilosis menores, enrojecimiento
• Interacciones: aumenta los niveles de
ciclosporina (evitar la combinación)

• Micafungina, anidulafungina: la micafungina aumenta los niveles de nifedipino, ciclosporina, sirolimús; la anidulafungina está relativamente libre de
esta interacción

ALILAMINA

• Terbinafina Inhibe la epoxidación Reduce el ergosterol Infecciones fúngicas Oral • duración, días • Toxicidad:
de escualenos en • impide la síntesis de mucocutáneas malestar gastrointestinal, dolor de
hongos • los niveles membrana celular cabeza, hepatoxicidad • Interacciones:
aumentados son fúngica ninguna reportada
tóxicos para los
hongos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
862    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

P R E P A R A C I O N E S REFERENCIAS
D I S P O N I B L E S* Ashbee HR, et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents:
Guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob
Chemother 2014;69:1162.
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO Cornely OA, et al. Posazonacole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis
Anfotericina B in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348.
Parenteral: Diekema DJ, et al. Activities of caspofungin, itraconazole, posaconazole, ra-
Formulación convencional Genérico vuconazole, voriconazole, and amphotericin B against 448 recent clini-
cal isolates of filamentous fungi. J Clin Microbiol 2003;41:3623.
Formulaciones de lípidos Abelcet, AmBisome
Felton T, Troke PF, Hope WW. Tissue penetration of antifungal agents. Clin
Anidulafungina Eraxis
Microbiol Rev 2014:27:68.
Butenafina Mentax Herbrecht R, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy
Butoconazol Gynazole-1 of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408.
Caspofungina Cancidas Lewis RE. Current concepts in antifungal pharmacology. Mayo Clin Proc
Clotrimazol Genérico, Lotrimin, Mycelex, otros 2011;86:805.
Econazol Genérico, Ecoza Nett JE, Andes DR. Antifungal agents: Spectrum of activity, pharmacology,
and clinical indications. Infect Dis Clin North Am 2016;30:51.
Fluconazol Genérico, Diflucan
Pasqualotto AC, Denning DW. New and emerging treatments for fungal in-
Flucitosina Genérico, Ancobon fection. J Antimicrob Chemother 2008;61(Suppl 1):i19.
Griseofulvina Grifulvin, Gris-Peg Perlin DS. Echinocandin resistance, susceptibility testing and prophylaxis:
Itraconazol Genérico, Sporanox, Onmel Implications for patient management. Drugs 2014;74:1573.
Ketoconazol Genérico, Nizoral, otros Rogers TR. Treatment of zygomycosis: Current and new options. J Antimi-
Micafungina Mycamine crob Chemother 2008;61(Suppl 1):i35.
Miconazol Genérico, Oravig, Micatin
Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ. Lipid formulations of ampho-
tericin B: Clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis 1998;27:603.
Naftifina Naftin
Natamicina Natacyn
Nistatina Genérico
Oxiconazol Genérico, Oxistat, otros
Posaconazol Noxafil
Sulconazol Exelderm
Terbinafina Genérico, Lamisil
Terconazol Genérico, Terazol 3, Terazol 7
Tioconazol Vagistat-1, Monistat 1
Tolnaftato Genérico, Aftate, Tinactin, otros
Voriconazol Genérico, Vfend

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El hongo aislado con posterioridad del líquido cefalorraquídeo de México y de Centro y Suramérica. La terapia oral con fluco-
del paciente se identificó como Coccidioides immitis. Los pacien- nazol se inició con una dosis de 800 mg/d y el dolor de cabeza,
tes de ascendencia afroamericana y del sudeste asiático, así co- la fiebre y la doble visión del paciente se resolvieron en 7 días.
mo los pacientes inmunocomprometidos, tienen un mayor ries- Los pacientes que experimentan fracaso del tratamiento con flu-
go de desarrollar formas crónicas de coccidioidomicosis como la conazol pueden requerir tratamiento con anfotericina B intrate-
meningitis. El C. immitis es un hongo dimorfo que crece en el cal. En general, la meningitis coccidioidal requiere terapia de por
suelo del valle de San Joaquín, California, mientras que el estre- vida, debido a la alta incidencia de recaída de la enfermedad con
chamente relacionado C. posadasii se encuentra en otras partes de la interrupción del tratamiento y es 100% fatal sin el tratamiento
las regiones desérticas del suroeste de Estados Unidos, partes antifúngico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Agentes antivirales
Sharon Safrin, MD
49
CASO DE ESTUDIO

Una mujer blanca de 35 años de edad, que recientemente dio po- recuento de leucocitos es de 5 800 células/mm3 con un diferen-
sitivo en la prueba para el VIH y el antígeno de superficie del vi- cial normal, la hemoglobina es de 11.8 g/dL, todas las pruebas
rus de la hepatitis B, se remite para su evaluación. En general se hepáticas se encuentran dentro de los límites normales, el re-
siente bien, pero informa un historial de tabaquismo de 25 pa- cuento de células CD4 es de 278 células/mm3 y la carga viral
quetes al año. Bebe tres a cuatro cervezas por semana, y no tie- (VIH RNA) es de 110 000 copias/mL. ¿Qué otras pruebas de la-
ne alergias conocidas a medicamentos. Presenta un historial de boratorio deben ser ordenadas? ¿Qué medicamentos antirretro-
consumo de heroína y actualmente recibe metadona. El examen virales comenzaría usted?
físico revela signos vitales normales, y ninguna anormalidad. El

Los virus son parásitos intracelulares por obligación; su replica- ra la terapia antiviral. Las investigaciones recientes se han centrado
ción depende principalmente de procesos de síntesis en la célula en identificar agentes con mayor selectividad, mayor potencia, esta-
huésped. Por tanto, para ser efectivos, los agentes antivirales de- bilidad in vivo y toxicidad reducida. La terapia antiviral ahora está
ben bloquear la entrada o salida viral de la célula, o estar activos disponible para el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex vi-
dentro de la célula huésped. Como consecuencia, los inhibidores rus), citomegalovirus (CMV, cytomegalovirus), virus varicela zóster
no selectivos de la replicación del virus pueden interferir con la (VZV, varicella zoster virus), virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C
función de la célula huésped, y dar toxicidad como resultado. virus), virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), influenza, vi-
El progreso en la quimioterapia antiviral comenzó a principios rus de la inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodeficiency
de la década de 1950, cuando la búsqueda de fármacos contra el virus) y el virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial vi-
cáncer generó varios compuestos nuevos capaces de inhibir la sín- rus). Los medicamentos antivirales comparten la propiedad común
tesis del ácido desoxirribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid) vi- de ser virustáticos; sólo son activos contra los virus replicantes y
ral. Los dos agentes antivirales de primera generación, 5-yododes- no afectan los virus latentes. Mientras que algunas infecciones re-
oxiuridina y trifluorotimidina, tenían una especificidad pobre (es quieren monoterapia durante breves periodos (p. ej., HSV, gripe),
decir, inhibían el DNA de la célula huésped así como el DNA viral) otras requieren terapia farmacológica múltiple durante periodos in-
que los volvía demasiado tóxicos para el uso sistémico. Sin embar- definidos (VIH). En enfermedades crónicas, como la hepatitis viral
go, ambos agentes son efectivos cuando se usan de forma tópica y la infección por VIH, la inhibición potente de la replicación viral
para el tratamiento de la queratitis por herpes. es crucial para limitar el alcance del daño sistémico.
El conocimiento de los mecanismos de replicación viral ha pro- La replicación viral requiere varios pasos (consultar la figura 49-
porcionado una percepción más clara de los pasos críticos en el ci- 1). Los agentes antivirales pueden potencialmente dirigirse a cual-
clo de vida viral, que pueden servir como objetivos potenciales pa- quiera de estos pasos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
864    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

ACRÓNIMOS Y OTROS NOMBRES ◼ AGENTES PARA TRATAR VIRUS

3TC Lamivudina HERPES SIMPLE (HSV) Y VIRUS
AZT Zidovudina (previamente azidotimidina) VARICELA-ZÓSTER (VZV)
CMV Citomegalovirus
CYP Citocromo P450 Tres análogos de nucleósidos orales tienen licencia para el trata-
miento de las infecciones por HSV y VZV: aciclovir, valaciclovir y
d4T Estavudina
famciclovir. Tienen mecanismos de acción similares e indicaciones
ddC Zalcitabina
comparables para el uso clínico (véase cuadro 49-1); todos son bien
ddI Didanosina tolerados.
EBV Virus Epstein-Barr Ensayos comparativos han demostrado eficacias similares de es-
FTC Emtricitabina tos tres agentes para el tratamiento del HSV, con un acortamiento
HBeAg Antígeno E de la hepatitis B de la duración de los síntomas de 2 días aproximadamente, tiem-
HBV, HCV Virus de la hepatitis B, virus C po de curación de la lesión a los 4 días, y la duración de la elimina-
HHV-6,-8 Herpesvirus humano-6, herpesvirus humano-8 ción viral a los 7 días en primeros episodios de herpes genital, y re-
ducción del tiempo global en 1-2 días en el herpes genital recurrente.
VIH Virus de inmunodeficiencia humana
El tratamiento del primer episodio de herpes genital no altera la
HSV Virus herpes simple
frecuencia o la gravedad de los brotes recurrentes. La supresión a
INSTI Inhibidor integrasa de transferencia de cadena largo plazo con agentes antiherpes, en pacientes con recurrencias
NNRTI Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa frecuentes de herpes genital, disminuye la frecuencia de recurren-
cias sintomáticas y la dispersión viral asintomática, disminuyendo
NRTI Nucleósido/nucleótido inhibidor de la transcriptasa
inversa así la frecuencia de transmisión sexual. Sin embargo, los brotes
pueden reaparecer al suspenderse la supresión. La eficacia de los
PI Inhibidor proteasa
agentes antiherpes en el herpes orolabial es por lo general menor
RSV Virus sincitial respiratorio que en el herpes anogenital.
SVR Respuesta viral sostenida Los agentes antiherpes disminuyen significativamente el núme-
UGT1A1 UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 ro total de lesiones, la duración de los síntomas, y la diseminación
del virus en pacientes con varicela (si se comienza dentro de las 24
VZV Virus varicela-zóster horas posteriores al inicio de la erupción) o zóster cutáneo (si se co-

Bloqueado por
enfuvirtida (VIH); Bloqueado por
docosanol (HSV), amantadina,
maraviroc (VIH), rimantadina
palivizumab (RSV) (influenza)

Fijación Penetración
viral
y entrada Descubrimiento
Bloqueado por
interferón-alfa
(HBV, HCV)
Bloqueado por NRTI,
Célula Síntesis de NNRTI (VIH),
de mamífero ácidos nucleicos Nucleósido/nucleótido
Bloqueado por análogos (HSV, HBV)
inhibidores de
neuraminidasa Embalaje
(influenza) y Integración
ensamblaje (retrovirus)
Liberación
viral Transcripción
Síntesis de
proteína viral Bloqueado por INSTI (VIH)

Bloqueado por PI
(VIH, HCV)

FIGURA 49-1 Principales sitios de acción de medicamentos antivirales. Nota: Se especula que los alfas interferón tienen múltiples
sitios de acción. (Modificada y reproducida, con permiso, de Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB. Pharmacology: Examination & Board Review. 9a. ed. McGraw-
Hill; 2010. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    865

CUADRO 49-1 Agentes para tratar o prevenir el virus del herpes simple (HSV) y las infecciones
por el virus varicela-zóster (VZV)

Agente Tratamiento del primer episodio Tratamiento de episodios recurrentes Supresión

Herpes genital
Aciclovir, oral1 400 mg tres veces al día × 7-10 800 mg tres veces al día × 2 días u 400-800 mg dos o
días o 200 mg 5 veces al día 800 mg dos veces al día × 5 días o tres veces al día2
400 mg tres veces al día × 5 días
Famciclovir, oral1 250 mg tres veces al día × 7-10 1 000 mg dos veces al día × 1 día o 250-500 mg dos ve-
días 125 mg dos veces al día × 5 días o ces al día2
500 mg una vez y luego 250 mg dos
veces al día por 2 días2
Valaciclovir, oral1 1 000 mg dos veces al día × 10 500 mg dos veces al día × 3 días o 500- 1 000 mg una
días 1 g una vez al día × 5 días vez o dos veces al
día2
Herpes orolabial
Aciclovir, oral1 400 mg tres veces al día × 7-10 200-400 mg 5 veces al día × 5 días 400-800 mg dos o
días o 200 mg 5 veces al día tres veces al dia2
Famciclovir, oral1 500 mg tres veces al día × 7-10 1 500 mg una vez o 750 mg dos veces 500 mg dos veces al
días al día día
Valaciclovir, oral1 1 g dos veces al día × 7-10 días 2 g dos veces al día × 1 día 500-1 000 mg una
vez al día
Aciclovir, tópico (crema al 5%) 5 veces al día × 4 días
Docosanol, tópico (crema al 10%) 5 veces al día
Penciclovir, tópico (crema al 1%) Cada 2 horas mientras se está des-
pierto
Proctitis herpética, tratamiento
Aciclovir, oral1 400 mg 5 veces al día hasta que
sane
Infección por HSV grave, o infección por HSV en el huésped inmunocomprometido, tratamiento
Aciclovir, IV1 5-10 mg/kg cada 8 h × 7-14 días
Encefalitis herpética, tratamiento
Aciclovir, IV1 10-15 mg/kg cada 8 h × 21 días
Infección neonatal por HSV, tratamiento
Aciclovir, IV1 10-20 mg/kg cada 8 h × 14-21 días
Queratoconjuntivitis herpética, tratamiento
Ganciclovir, tópico (gel 0.15%) 5 veces al día
Trifluridina tópica (solución al 1%) Cada 2 horas mientras esté des-
pierto
Infección por varicela, tratamiento
Aciclovir, oral1 20 mg/kg (800 mg máximo) cuatro
veces al día × 5 días
Valaciclovir, oral1 20 mg/kg (máximo, 1 g) tres veces
al día × 5 días
Infección zóster, tratamiento
Aciclovir, oral1 800 mg 5 veces al día × 7-10 días
Famciclovir, oral 1
500 mg tres veces al día × 7 días
Valaciclovir, oral1 1 g tres veces al día × 7 días
Infección por VZV grave o infección por VZV en el huésped inmunocomprometido, tratamiento
Aciclovir, IV1 10-15 mg/kg cada 8 h × ≥7 días
Infección por HSV o VZV resistente al aciclovir, tratamiento
Foscarnet, IV1 40-60 mg/kg cada 8 h hasta que
sane2
1
El ajuste de la dosis es necesario en la insuficiencia renal.
2
Dosis más altas pueden ser necesarias en pacientes infectados por VIH.
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; HSV, virus del herpes simple; IV (intravenous): intravenosa; VZV, virus varicela-zóster.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
866    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

mienza dentro de las 72 horas); el riesgo de neuralgia posherpética La biodisponibilidad del aciclovir oral es baja (15-20%) y no se
también se reduce si el tratamiento se inicia temprano. En ensayos ve afectada por los alimentos. Las formulaciones tópicas producen
comparativos con aciclovir para el tratamiento de pacientes con altas concentraciones en lesiones herpéticas, pero las concentra-
zóster, las fracciones de curación cutánea con valaciclovir o famci- ciones sistémicas son indetectables por esta ruta.
clovir fueron similares, pero los últimos agentes se asociaron con El aciclovir se aclara principalmente por filtración glomerular y
una menor duración del dolor asociado con el zóster. Debido a que secreción tubular. La semivida es de 2.5-3 horas en pacientes con
el VZV es menos susceptible a los agentes antiherpes que el HSV, función renal normal, y de 20 horas en pacientes con anuria. El aci-
se requieren dosis más altas (cuadro 49-1). clovir se difunde fácilmente en la mayoría de los tejidos y fluidos
Los agentes antiherpes también se pueden administrar, de for- corporales. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son
ma profiláctica para la prevención de la infección por HSV o VZV 20-50% de los valores séricos.
en pacientes sometidos a trasplante de órganos, así como para el El aciclovir es el único de los tres agentes antiherpes que está
tratamiento de estas infecciones en caso de que ocurran. disponible para uso intravenoso en Estados Unidos. El aciclovir por
vía intravenosa es el tratamiento de elección para la encefalitis sim-
ACICLOVIR ple por herpes, para la infección por HSV neonatal, y para las in-
fecciones graves por HSV o VZV (cuadro 49-1). En neonatos con
El aciclovir es un derivado acíclico de la guanosina, con actividad
HSV en el sistema nervioso central, la supresión oral de aciclovir
clínica contra el HSV-1, HSV-2 y VZV, pero es aproximadamente
durante 6 meses después del tratamiento agudo mejora los resulta-
10 veces más potente contra el HSV-1 y HSV-2 que contra el VZV.
dos del desarrollo neurológico. En pacientes inmunocomprometi-
La actividad in vitro está presente pero es más débil contra el virus
dos con infección por VZV, el aciclovir intravenoso reduce la inci-
de Epstein-Barr (EBV), el citomegalovirus (CMV) y el herpesvirus
dencia de diseminación cutánea y visceral.
humano 6 (HHV-6).
La crema tópica de aciclovir es sustancialmente menos efectiva
El aciclovir requiere tres pasos de fosforilación para su activa-
que la terapia oral para la infección primaria por HSV. No presen-
ción. Primero se convierte en el derivado de monofosfato por el vi-
ta beneficios para tratar el herpes genital recurrente.
rus especificado timidina cinasa, y luego en los compuestos di- y
Se puede desarrollar resistencia al aciclovir en el HSV o el VZV
trifosfato por las enzimas de la célula huésped (figura 49-2). Debi-
por alteraciones en la timidina cinasa viral o en la polimerasa DNA,
do a que requiere la cinasa viral para la fosforilación inicial, el aci-
y se han notificado infecciones clínicamente resistentes en huéspe-
clovir se activa selectivamente, y el metabolito activo se acumula
des inmunocomprometidos. La mayoría de los aislados clínicos
sólo en las células infectadas. El trifosfato de aciclovir inhibe la sín-
son resistentes sobre la base de una deficiente actividad de la timi-
tesis de DNA viral por dos mecanismos: la competencia con el
dina cinasa, y por tanto presentan resistencia cruzada al valaciclovir,
deoxiGTP por la polimerasa DNA viral, lo que resulta en la unión
famciclovir y ganciclovir. Agentes como el foscarnet, cidofovir y tri-
a la plantilla de DNA como un complejo irreversible, y terminación
fluridina no requieren activación por la timidina cinasa viral, y por
de la cadena tras la incorporación en el DNA viral.
tanto conservan su actividad contra las cepas más prevalentes re-
sistentes al aciclovir (figura 49-2).
Nucleósido
Bloqueado por Enzimas específicadas El aciclovir por lo general es bien tolerado, aunque puede cau-
aciclovir, sar náuseas, diarrea y dolor de cabeza. La infusión intravenosa
penciclovir, por el virus puede estar asociada con toxicidad renal reversible (es decir, nefro-
ganciclovir (p. ej., timidina cinasa,
UL97) patía cristalina o nefritis intersticial), o con efectos neurológicos (p.
Monofosfato ej., temblores, delirio, convulsiones). Sin embargo, éstos son poco
comunes con una hidratación adecuada, y evitando las velocidades
de infusión rápidas. Altas dosis de aciclovir causan daño cromosó-
Bloqueado
mico y atrofia testicular en ratas, pero no ha habido evidencia de
por trifluridina, teratogenicidad, reducción de la producción de esperma, o altera-
Cinasas ciones citogenéticas en linfocitos de sangre periférica en pacientes
cidofovir
del huésped
que han recibido supresión diaria de herpes genital durante más de
10 años. Un estudio reciente no encontró evidencia de aumento en
Difosfato los defectos de nacimiento en bebés expuestos al aciclovir durante
el primer trimestre. De hecho, el Colegio Americano de Obstetras
Bloqueado por y Ginecólogos recomienda la terapia supresora con aciclovir a par-
foscarnet tir de la semana 36, en mujeres embarazadas con herpes genital re-
currente activo para reducir el riesgo de recurrencia en el parto y
Trifosfato posiblemente la necesidad de una cesárea.
El uso combinado de agentes nefrotóxicos puede aumentar el
potencial de nefrotoxicidad. El probenecid y la cimetidina disminu-
Incorporación en Inhibe la yen el aclaramiento del aciclovir y aumentan la exposición. Somno-
el DNA viral polimerasa DNA viral lencia y letargia pueden ocurrir en pacientes que reciben zidovudi-
na y aciclovir concomitantes.

Final de VALACICLOVIR
la cadena
El valaciclovir es el éster l-valil del aciclovir. Se convierte rápida-
FIGURA 49-2 Mecanismo de acción de agentes antiherpes. mente en aciclovir después de la administración oral a través de la

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    867

hidrólisis enzimática de primer paso en el hígado e intestinos, dan- DOCOSANOL

do como resultado niveles séricos de tres a cinco veces mayores
que los alcanzados con el aciclovir oral, y aproximadamente los al- El docosanol es un alcohol alifático saturado de 22 carbonos que in-
canzados con el aciclovir intravenoso. La biodisponibilidad oral es hibe la fusión entre la membrana plasmática de la célula huésped y
54-70%, y los niveles de líquido cefalorraquídeo son 50% aproxima- la envoltura HSV, evitando así la entrada viral en las células y la
damente de los niveles séricos. La semivida de eliminación es de posterior replicación viral. La crema tópica de docosanol al 10% es-
2.5 a 3.3 horas. tá disponible sin receta. Cuando se aplicó dentro de las 12 horas
Por lo general el valaciclovir es bien tolerado, aunque puede del establecimiento de los síntomas prodrómicos, cinco veces al
causar náuseas, dolor de cabeza, vómitos o erupción cutánea. día, el tiempo medio de cicatrización se acortó en 18 horas en com-
En dosis altas se ha informado de confusión, alucinaciones y paración con el placebo. Reacciones en el sitio de aplicación ocu-
convulsiones. Los pacientes con sida que recibieron valaciclovir rren en ~2%.
en dosis alta crónica (es decir, 8 g/d) tuvieron aumento de into-
lerancia gastrointestinal, así como síndrome hemolítico urémico TRIFLURIDINA
y púrpura trombocitopénica trombótica; esta dosis también se
La trifluridina (trifluorotimidina) es un nucleósido fluorado de pi-
ha asociado con confusión y alucinaciones en pacientes tras-
rimidina que inhibe la síntesis del DNA viral en HSV-1, HSV-2,
plantados. No hay evidencia de un aumento en el riesgo de de-
CMV, vaccinia y algunos adenovirus. Se fosforila intracelularmen-
fectos de nacimiento en bebés expuestos a valaciclovir durante
te por las enzimas de la célula huésped, y luego compite con la ti-
el embarazo.
midina trifosfato para la incorporación de la polimerasa DNA viral
FAMCICLOVIR (figura 49-2). La incorporación de trifluridina trifosfato en ambos,
el DNA viral y el del huésped, previene su uso sistémico. La aplica-
El famciclovir es el profármaco del éster de diacetilo del 6-deoxy- ción de una solución al 1% es eficaz para tratar la queratoconjunti-
penciclovir, análogo de la guanosina acíclica. Después de la admi- vitis y la queratitis epitelial recurrente debida a HSV-1 o HSV-2. La
nistración oral, el famciclovir se desacetila rápidamente y se oxida aplicación cutánea de la disolución de trifluridina, sola o en combi-
con el metabolismo de primer paso a penciclovir. Es activo in vi- nación con interferón alfa, se ha utilizado con éxito en el trata-
tro contra el HSV-1, HSV-2, VZV, EBV y HBV. Al igual que con el miento de infecciones por HSV resistentes al aciclovir.
aciclovir, la activación por fosforilación se cataliza mediante el vi-
rus especificado timidina cinasa en las células infectadas, seguida AGENTES EN INVESTIGACIÓN
de una inhibición competitiva de la polimerasa DNA viral para blo-
quear la síntesis del DNA. Sin embargo, a diferencia del aciclovir, Dos compuestos (pritelivir y amenamevir) pertenecen a la nueva
el penciclovir no provoca la terminación de la cadena. El trifosfato clase de inhibidores de helicasa-primasa y están en desarrollo para
de penciclovir tiene una menor afinidad por la DNA polimerasa vi- la infección por HSV. El valomaciclovir, un inhibidor de la polime-
ral que el trifosfato de aciclovir, pero logra concentraciones intrace- rasa DNA viral, se encuentra actualmente en evaluación clínica pa-
lulares más altas.Los mutantes clínicos más frecuentes del HSV ra el tratamiento de pacientes con zóster agudo e infección aguda
son deficientes en timidina cinasa; éstos presentan resistencia cru- por EBV (mononucleosis infecciosa).
zada al aciclovir y famciclovir.
La biodisponibilidad del penciclovir a partir del famciclovir ad- ◼ AGENTES PARA EL TRATAMIENTO
ministrado por vía oral es de 70%. La semivida intracelular del tri-
fosfato de penciclovir se prolonga a 7-20 horas. El penciclovir se ex- DE LAS INFECCIONES POR
creta principalmente en la orina. CITOMEGALOVIRUS (CMV)
El famciclovir oral por lo general es bien tolerado, aunque pue-
de causar dolor de cabeza, náuseas o diarrea. Al igual que con el Las infecciones por CMV ocurren principalmente en el contexto de
aciclovir, se ha demostrado toxicidad testicular en animales que re- la inmunosupresión avanzada y, por lo general, se deben a la reac-
ciben dosis repetidas. Sin embargo, los hombres que recibieron tivación de la infección latente. La diseminación de la infección
diariamente famciclovir durante 18 semanas (250 mg cada 12 ho- produce una enfermedad de órgano terminal, que incluye retinitis,
ras) no tuvieron cambios en la morfología o motilidad de los esper- colitis, esofagitis, enfermedad del sistema nervioso central y neu-
matozoides. En el estudio no hubo evidencia de aumento de los monitis. Aunque la incidencia en pacientes infectados por VIH ha
defectos de nacimiento en los bebés expuestos al famciclovir du- disminuido notablemente con el advenimiento de la terapia anti-
rante el primer trimestre. La incidencia de adenocarcinoma ma- rretroviral potente, la reactivación clínica de la infección por CMV
mario aumentó en ratas hembras que recibieron famciclovir du- después del trasplante de órganos sigue siendo frecuente.
rante 2 años. La disponibilidad del valganciclovir oral ha disminuido el uso
del ganciclovir, foscarnet y cidofovir intravenosos para la profilaxis
PENCICLOVIR y el tratamiento de la enfermedad CMV de órganos terminales
(cuadro 49-2). El valganciclovir oral ha reemplazado al ganciclovir
El análogo de la guanosina penciclovir, el metabolito activo del fam- oral debido a su menor carga de píldoras.
ciclovir, está disponible para uso tópico. La crema de penciclovir
(1%) acortó la duración media del herpes labial recurrente en apro- GANCICLOVIR
ximadamente 17 horas en comparación con el placebo, cuando se
aplicó dentro de la hora de inicio de los síntomas prodrómicos y El ganciclovir es un análogo acíclico de la guanosina, que requiere
se continuó cada 2 horas durante las horas de vigilia, durante 4 días. activación por trifosforilación antes de inhibir la polimerasa DNA
Los efectos adversos son poco comunes, aparte de las reacciones en viral. La fosforilación inicial es catalizada por el virus especificado
el sitio de aplicación ~1%. de la proteína cinasa fosfotransferasa UL97 en las células infecta-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
868    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 49-2 Agentes para tratar la infección por citomegalovirus (CMV)

Agente Ruta de administración Uso Dosis recomendada para adultos

Valganciclovir 1
Oral Tratamiento de retinitis CMV Indicación: 900 mg dos veces al día × 21
días. Mantenimiento: 900 mg al día
Oral Profilaxis de CMV (pacientes de trasplante) 900 mg al día
Ganciclovir1 Intravenosa Tratamiento de retinitis CMV Indicación: 5 mg/kg cada 12 h × 14-21 días.
Mantenimiento: 5 mg/kg/d o 6 mg/kg cinco
veces por semana
Foscarnet1 Intravenosa Tratamiento de retinitis CMV Indicación: 60 mg/kg cada 8 h o 90 mg/kg
cada 12 h × 14-21 días. Mantenimiento: 90-
120 mg/kg/d
Cidofovir1 Intravenosa Tratamiento de retinitis por CMV Indicación: 5 mg/kg/sem × 2 semanas. Man-
tenimiento: 5 mg/kg cada semana
1
La dosis se debe reducir en pacientes con insuficiencia renal.

das por CMV. El compuesto activado inhibe competitivamente la da con el cidofovir y el foscarnet. Se recomienda la prueba de sen-
polimerasa DNA viral, y causa la terminación del alargamiento del sibilidad antiviral en pacientes en los que se sospecha resistencia
DNA viral (figura 49-2). El ganciclovir tiene actividad in vitro con- clínicamente.
tra el CMV, HSV, VZV, EBV, HHV-6 y HHV-8. Su actividad contra El efecto adverso más común del tratamiento con ganciclovir in-
el CMV es hasta 100 veces mayor que la del aciclovir. travenoso es la mielosupresión, que aunque reversible puede ser li-
El ganciclovir se administra por vía intravenosa; la biodisponi- mitante de la dosis. Otros posibles efectos adversos son náuseas,
bilidad del ganciclovir oral es deficiente, y ya no está disponible diarrea, fiebre, erupción cutánea, dolor de cabeza, insomnio y neu-
en Estados Unidos. El gel de ganciclovir está disponible para el ropatía periférica. La toxicidad del sistema nervioso central (confu-
tratamiento de la queratitis herpética aguda. Las concentraciones sión, convulsiones, trastornos psiquiátricos) y la hepatotoxicidad
de líquido cefalorraquídeo son aproximadamente de 50% de las rara vez se han reportado. El ganciclovir intravítreo se ha asociado
concentraciones séricas. La semivida de eliminación es de 4 ho- con hemorragia vítrea y desprendimiento de retina. El ganciclovir
ras, y la semivida intracelular se prolonga a 16-24 horas. La elimi- es mutagénico en mamíferos, y carcinógeno y embriotóxico a altas
nación del fármaco está relacionada linealmente con el aclara- dosis en animales, y causa aspermatogénesis; la importancia clíni-
miento de la creatinina. El ganciclovir se elimina fácilmente por ca de estos datos preclínicos no está clara.
hemodiálisis. Los niveles de ganciclovir pueden aumentar en pacientes que
Se ha demostrado que el ganciclovir intravenoso retrasa la pro- reciben simultáneamente probenecid o trimetoprim. El uso combi-
gresión de la retinitis por CMV en pacientes inmunocomprometi- nado del ganciclovir con la didanosina puede dar como resultado
dos. En pacientes con sida, la terapia dual con foscarnet y ganciclo- un aumento en los niveles de didanosina.
vir es más efectiva para retrasar la progresión de la retinitis que
cualquier fármaco por si solo (véase foscarnet), aunque también se VALGANCICLOVIR
combinan los efectos adversos. El ganciclovir intravenoso también
El valganciclovir es un l-valil éster profármaco del ganciclovir, que
se usa para tratar la colitis por CMV, la esofagitis y la neumonitis
existe como una mezcla de dos diastereómeros. Después de la ad-
(esta última a menudo en combinación con inmunoglobulina cito-
ministración oral, ambos diastereómeros se hidrolizan rápidamen-
megalovirus vía intravenosa) en pacientes inmunocomprometidos.
te a ganciclovir por esterasas en la pared intestinal y el hígado.
El ganciclovir intravenoso, seguido de ganciclovir oral o de aciclo-
El valganciclovir tiene una biodisponibilidad de 60% y se debe
vir oral en dosis altas, reduce el riesgo de infección por CMV en los
tomar con alimentos. El AUC0-24h que resulta del valganciclovir oral
receptores de trasplantes. Los datos limitados en niños con enfer-
(900 mg una vez al día) es similar al de 5 mg/kg una vez al día de
medad neurológica congénita por CMV sintomática sugieren que
ganciclovir intravenoso, y aproximadamente 1.65 veces al de ganci-
el tratamiento con ganciclovir puede reducir la pérdida de audi-
clovir oral. La principal vía de eliminación es renal, a través de fil-
ción. El riesgo de sarcoma de Kaposi se reduce en los pacientes con
tración glomerular y secreción tubular activa. Las concentraciones
sida que reciben ganciclovir a largo plazo, presumiblemente debi-
plasmáticas de valganciclovir se reducen ~50% por hemodiálisis.
do a la actividad contra el HHV-8.
El valganciclovir es tan eficaz como el ganciclovir intravenoso
Las inyecciones intravítreas de ganciclovir, o el implante de
para el tratamiento de la retinitis por CMV, y también está indica-
ganciclovir intraocular, se pueden usar para tratar la retinitis por
do para la prevención de la enfermedad por CMV en receptores de
CMV. La terapia combinada con un agente sistémico anti-CMV es
órganos sólidos, y trasplantes de médula ósea de alto riesgo. Los
necesaria para prevenir otros sitios de enfermedad de CMV de ór-
efectos adversos, las interacciones medicamentosas y los patrones
gano terminal.
de resistencia son los mismos que los asociados con el ganciclovir.
La resistencia al ganciclovir aumenta con la duración del uso.
La mutación más común, en UL97, da como resultado niveles dis- FOSCARNET
minuidos de la forma trifosforilada (es decir, activa) del ganciclovir.
La mutación menos común UL54 en la polimerasa DNA produce El foscarnet (ácido fosfonofórmico) es un análogo inorgánico del
niveles más altos de resistencia, y una potencial resistencia cruza- pirofosfato, que inhibe el herpesvirus polimerasa DNA, la polime-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    869

rasa del ácido ribonucleico (RNA, ribonucleic acid) y la transcripta- CIDOFOVIR

sa inversa VIH directamente, sin requerir la activación por fosfori-
lación. El foscarnet bloquea el sitio de unión del pirofosfato en El cidofovir es un análogo del nucleótido de citosina con actividad
estas enzimas, e inhibe la escisión del pirofosfato de los desoxinu- in vitro contra el CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8,
cleótidos trifosfatos. Tiene actividad in vitro contra el HSV, VZV, adenovirus, poxvirus, poliomavirus y virus del papiloma humano.
CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, VIH-1 y VIH-2. A diferencia del ganciclovir, la fosforilación del cidofovir al difosfa-
El foscarnet está disponible sólo en formulación intravenosa; to activo es independiente de las enzimas virales (figura 49-2), por
la pobre biodisponibilidad oral y la intolerancia gastrointestinal im- lo que se mantiene la actividad contra la timidina deficiente en ci-
piden el uso oral. Las concentraciones de líquido cefalorraquídeo nasa, o las cepas alteradas de CMV o HSV. El difosfato de cidofovir
son de 43-67% de las concentraciones séricas estables. Aunque la se- actúa como un inhibidor potente y como un sustrato alternativo pa-
mivida plasmática media es de 3-7 horas, hasta 30% del foscarnet ra la DNA polimerasa viral, inhibiendo competitivamente la síntesis
se puede depositar en el hueso, con una semivida de varios meses. de DNA e incorporándose a la cadena del DNA viral. Los aislados
Las repercusiones clínicas de esto son desconocidas. El aclaramien- resistentes al cidofovir tienden a ser resistentes cruzados con el gan-
to del foscarnet es principalmente renal, y es directamente propor- ciclovir, pero pueden mantener la susceptibilidad al foscarnet.
cional al aclaramiento de la creatinina. Las concentraciones séricas Aunque la semivida terminal de cidofovir es de aproximada-
del fármaco se reducen ~50% por hemodiálisis. mente 2.6 horas, el metabolito activo difosfato de cidofovir tiene
El foscarnet es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de ór- una semivida intracelular prolongada de 17-65 horas, permitiendo
ganos terminales por CMV (es decir, retinitis, colitis y esofagitis), una dosificación esporádica. Un metabolito separado, el cidofovir
incluida la enfermedad resistente al ganciclovir; también es efecti- fosfocolina, tiene una semivida de al menos 87 horas, y puede ser-
vo contra las infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir. vir como depósito intracelular del fármaco activo. La penetración
Antes de cada infusión la dosis de foscarnet se debe titrar, de en el líquido cefalorraquídeo es deficiente. La eliminación es por se-
acuerdo con el aclaramiento de creatinina calculado para el pa- creción tubular renal activa. La hemodiálisis de alto flujo reduce los
ciente. El uso de una bomba de infusión para controlar la veloci- niveles séricos de cidofovir en 75% aproximadamente.
dad de infusión es importante para evitar la toxicidad, y se requie- El cidofovir por vía intravenosa es eficaz para el tratamiento de
ren grandes volúmenes de líquido debido a la escasa solubilidad la retinitis por CMV, y se usa experimentalmente para tratar infec-
del medicamento. La combinación de ganciclovir y foscarnet es si- ciones por adenovirus, virus del papiloma humano, poliomavirus
nérgica in vitro contra el CMV, y se ha demostrado que es superior BK, vaccinia e infecciones por poxvirus. El cidofovir intravenoso se
a cualquiera de los agentes por sí solos en retrasar la progresión de debe administrar con dosis altas de probenecid, que bloquea la se-
la retinitis; sin embargo, la toxicidad también aumenta cuando creción tubular activa y disminuye la nefrotoxicidad (2 g, 3 horas
estos agentes se administran al mismo tiempo. Al igual que con antes de la infusión, y 1 g a las 2 y 8 horas después). Antes de cada
el ganciclovir, se ha observado una disminución en la incidencia infusión, la dosis de cidofovir se debe ajustar para evitar la depura-
del sarcoma de Kaposi en pacientes que han recibido foscarnet a ción calculada de creatinina o la presencia de proteína en la orina,
largo plazo. y se requiere una hidratación coadyuvante agresiva. El inicio de la
El foscarnet se ha administrado por vía intravítrea para el trata- terapia con cidofovir está contraindicado en pacientes en que exis-
miento de la retinitis por CMV en pacientes con sida, pero los da- te insuficiencia renal. No se recomienda la administración intraví-
tos relativos a la eficacia y seguridad son incompletos. trea directa de cidofovir debido a la toxicidad ocular.
La resistencia al foscarnet en aislados de HSV y CMV se debe a El efecto adverso primario del cidofovir intravenoso es una ne-
mutaciones puntuales en el gen de la polimerasa DNA, y es típico frotoxicidad tubular proximal dosis-dependiente, que se puede re-
que esté asociada con la exposición prolongada o repetida al fárma- ducir con la prehidratación de solución salina normal. Pueden apa-
co. También se han descrito mutaciones en el gen de la transcripta- recer proteinuria, azotemia, acidosis metabólica y síndrome de
sa inversa del VIH-1. Aunque los aislados de CMV resistentes al Fanconi. Se debe evitar la administración combinada de otros
foscarnet son usualmente de resistencia cruzada al ganciclovir, la agentes potencialmente nefrotóxicos (p. ej., anfotericina B, amino-
actividad del foscarnet por lo general se mantiene contra los aisla- glucósidos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pentamidina,
dos de CMV resistentes al ganciclovir y cidofovir. foscarnet). La administración previa de foscarnet puede aumentar el
Los posibles efectos adversos del foscarnet incluyen insuficien- riesgo de nefrotoxicidad. Otros efectos adversos potenciales inclu-
cia renal, hipo o hipercalcemia, hipo o hiperfosfatemia, hipopota- yen uveítis, hipotonía ocular y neutropenia (15-24%). El uso com-
semia e hipomagnesemia. La precarga de solución salina ayuda a binado del probenecid puede resultar en otras toxicidades o in-
prevenir la nefrotoxicidad, al igual que evitar la administración teracciones medicamentosas (véase capítulo 36). El cidofovir es
combinada de fármacos con potencial nefrotóxico (p. ej., anfoteri- mutagénico, gonadotóxico y embriotóxico, y causa hipospermia y
cina B, pentamidina, aminoglucósidos). El riesgo de hipocalcemia adenocarcinomas mamarios en animales.
grave, causada por la quelación de cationes divalentes, aumenta
con el uso combinado de pentamidina. Las ulceraciones genitales AGENTES EXPERIMENTALES
asociadas con la terapia de foscarnet se pueden deber a los altos El brincidofovir es un agente nucleósido con actividad contra el
niveles de fármaco ionizado en la orina. Se han informado náu- HSV, CMV, adenovirus, virus BK y poxvirus. En la actualidad se
seas, vómitos, anemia, aumento de las enzimas hepáticas y fatiga; encuentra bajo investigación subclínica para infecciones por CMV
el riesgo de anemia puede ser aditivo en pacientes que reciben zi- y adenovirus.
dovudina simultáneamente. La toxicidad en el sistema nervioso
central incluye dolor de cabeza, alucinaciones y convulsiones; el
riesgo de convulsiones puede aumentar con el uso simultáneo de
◼ AGENTES ANTIRRETROVIRALES
imipenem. El foscarnet causó daños cromosómicos en estudios Se han logrado avances sustanciales en las terapias antirretrovira-
preclínicos. les desde la introducción del primer agente, zidovudina, en 1987.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
870    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

En la actualidad, hay seis clases de agentes antirretrovirales dispo- Todos los NRTI pueden estar asociados con toxicidad mito-
nibles: inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa condrial, que se puede manifestar como neuropatía periférica,
inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa in- pancreatitis, lipoatrofia y esteatosis hepática. Con menos fre-
versa (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI), inhibidores de la cuencia puede ocurrir acidosis láctica, lo que puede ser fatal. El
fusión, antagonistas del correceptor CCR5, e inhibidores de la trans- tratamiento con NRTI se debe suspender si se establecen niveles
ferencia de la cadena de integrasa (INSTI) (cuadro 49-3). Estos de aminotransferasas en rápido aumento, hepatomegalia progre-
agentes inhiben la replicación del VIH en diferentes partes del ci- siva, o acidosis metabólica de causa desconocida. La lipoatrofia y
clo (figura 49-3). la resistencia a la insulina pueden ocurrir con mayor frecuencia
El conocimiento de la dinámica viral mediante el uso de carga con el uso de los análogos de timidina, estavudina y zidovudina,
viral y pruebas de resistencia ha dejado en claro que la terapia com- y con menos frecuencia con el uso de tenofovir, lamivudina, em-
binada con agentes de máxima potencia reducirá la replicación vi- tricitabina y abacavir.
ral al nivel más bajo posible, reduciendo el número de mutaciones
acumulativas y disminuyendo la probabilidad de aparición de resis- ABACAVIR
tencias. Por tanto, la administración de terapia antirretroviral com-
El abacavir es un análogo de la guanosina, que se absorbe bien des-
binada, que por lo general incluye al menos tres agentes antirretro-
pués de la administración oral (83%) y no se ve afectado por los ali-
virales con diferentes patrones de susceptibilidad, se ha convertido
mentos. La semivida en suero es de 1.5 horas. El medicamento se
en el estándar para la asistencia médica. La susceptibilidad viral a
somete a glucuronidación hepática y carboxilación. Se recomienda
agentes específicos varía entre los pacientes, y puede cambiar con
la reducción de la dosis en el daño hepático leve; no hay datos dis-
el tiempo. Por tanto, tales combinaciones deben ser elegidas con cui-
ponibles para pacientes con enfermedad hepática moderada o gra-
dado y adaptadas a la persona, al igual que los cambios a un régi-
ve. Dado que el fármaco es metabolizado por la alcohol deshidro-
men dado. Además de la potencia y la susceptibilidad, los factores
genasa, los niveles séricos de abacavir pueden aumentar con la
importantes en la selección de agentes para cualquier paciente son
ingestión combinada de alcohol (es decir, etanol). Los niveles en el
la tolerabilidad, la conveniencia y la optimización de la adherencia.
líquido cefalorraquídeo se aproximan a un tercio de los del plasma.
Nuevos fármacos con alta potencia, baja toxicidad y buena tolerabi-
El abacavir es uno de los agentes NRTI recomendados para su uso
lidad aumentan la posibilidad de un tratamiento temprano y per-
en el embarazo (cuadro 49-5).
manente. A medida que se dispone de nuevos agentes, muchos de
Las reacciones de hipersensibilidad, ocasionalmente fatales, se
los anteriores han disminuido su uso debido a inferior seguridad o
menor eficacia. La zalcitabina (ddC; dideoxicitidina) ya no se co- han reportado hasta en 8% de los pacientes que reciben abacavir, y
mercializa, y los regímenes que contienen zidovudina (AZT; azido- pueden ser más graves en asociación con la dosis de una vez al día.
timidina), ddI (didanosina) o estavudina (d4T) se recomiendan con Los síntomas, que por lo general ocurren dentro de las primeras 6
poca frecuencia como regímenes de primera línea. semanas del tratamiento, incluyen fiebre, fatiga, náuseas, vómitos,
La disminución de la carga viral circulante por la terapia anti- diarrea y dolor abdominal. También pueden estar presentes la dis-
rretroviral se correlacionó con una mayor supervivencia y una dis- nea, faringitis y tos, y elevaciones en los niveles séricos de amino-
minución de la morbilidad. Además, el uso de la terapia antirretro- transferasa o creatina cinasa, con erupción cutánea en ~50% de los
viral reduce en gran medida el riesgo de transmisión del VIH entre pacientes. Reintentar su uso está contraindicado. El pesquisaje de
personas del mismo sexo y heterosexuales. HLA-B*5701 antes del inicio de la terapia con abacavir es impor-
La discusión de los agentes antirretrovirales en este capítulo es tante para identificar a los pacientes con un mayor riesgo de reac-
específica para el VIH-1. Los patrones de susceptibilidad del VIH-2 ción de hipersensibilidad asociada al abacavir (véase el cuadro 5-4).
a estos agentes pueden variar; sin embargo, existe una resistencia Aunque el valor predictivo positivo de esta prueba es sólo de 50%
innata a los NNRTI y la enfuvirtida, así como una menor barrera de aproximadamente, tiene un valor predictivo negativo cercano al
resistencia a los NRTI y PI. 100%.
La erupción cutánea ocurre en alrededor de 5% de los pacien-
tes, por lo general en las primeras 6 semanas de tratamiento. Los
NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS eventos adversos menos frecuentes son fiebre, náuseas, vómitos,
INHIBIDORES DE LA diarrea, dolor de cabeza, disnea, fatiga y pancreatitis. En algunos
estudios, pero no en otros, el abacavir se ha asociado con un mayor
TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI) riesgo de infarto de miocardio. Los efectos de clase de la toxicidad
Los NRTI actúan por inhibición competitiva de la transcriptasa in- mitocondrial, y los trastornos del metabolismo lipídico, parecen
versa del VIH-1; la incorporación a la cadena de DNA viral en cre- ser menos frecuentes con el abacavir que con otros análogos de nu-
cimiento provoca la terminación prematura de la cadena, debido a cleósidos.
la inhibición de la unión con el nucleótido entrante (figura 49-3). DIDANOSINA
Cada agente requiere activación intracitoplásmica a la forma trifos-
fato, a través de la fosforilación por enzimas celulares. La didanosina (ddI) es un análogo sintético de la desoxiadeno-
Las mutaciones típicas de resistencia incluyen la M184V, L74V, sina. La biodisponibilidad oral es de 40% aproximadamente. Las
D67N y M41L. Es tendencia seleccionar la terapia con lamivudina formulaciones tamponadas o con revestimiento entérico son nece-
o emtricitabina para la mutación M184V, en regímenes que no son sarias para evitar la inactivación por ácido gástrico. Las concentra-
completamente supresores. Si bien la mutación M184V confiere ciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo son de alrededor
una susceptibilidad reducida al abacavir, didanosina y zalcitabina, de 20% de las concentraciones séricas. La semivida en suero es de
su presencia puede restablecer la susceptibilidad fenotípica a la zi- 1.5 horas, pero la semivida intracelular del compuesto activado es
dovudina. La mutación K65R/N se asocia con una susceptibilidad de 20-24 horas. El fármaco se elimina tanto por el metabolismo ce-
reducida al tenofovir, abacavir, lamivudina y emtricitabina. lular como por la excreción renal.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CUADRO 49-3 Agentes antirretrovirales disponibles en la actualidad

Clase de Recomendación de
Agente agente Dosis recomendada para adultos administración Efectos adversos característicos Comentarios
1
Abacavir NRTI 300 mg dos veces al día o 600 mg una Prueba para descartar la Erupción, reacción de hipersensibi- Evitar el alcohol
vez al día presencia del alelo HLA- lidad, náuseas, posible aumento
B5701 antes del inicio de del infarto de miocardio
la terapia
Atazanavir PI2 400 mg una vez al día o 300 mg una vez Tomar con la comida. Evite Náuseas, erupción cutánea, mial- Véase nota 4. Evitar elvitegravir/cobi-
al día con ritonavir 100 mg una vez al día o los antiácidos concomitan- gia, hiperbilirrubinemia indirecta, cistat, etravirina, fosamprenavir, nevi-
cobicistat 150 mg una vez al día; ajustar la tes. Separe las dosis de diarrea, ↑ enzimas hepáticas, inter- rapina, tipranavir. Evitar en la insufi-
dosis en la insuficiencia hepática agentes acidulantes por valo PR prolongado ciencia hepática grave. El polvo oral
≥10 h contiene fenilalanina
Darunavir PI2 Sin tratamiento previo: 800 mg una vez al Tomar con la comida Diarrea, dolor de cabeza, náuseas, Véase nota 4. Evitar el vitegravir/cobi-
día con ritonavir 100 mg una vez al día o erupción cutánea, hiperlipidemia, ↑ cistat y simeprevir. Evitar en pacientes
cobicistat 150 mg una vez al día. Con ex- enzimas hepáticas, ↑ amilasa sérica alérgicos a las sulfas
periencia en el tratamiento: 600 mg dos
veces al día con 100 mg de ricotavir dos ve-
ces al día
Delavirdina NNRTI 400 mg tres veces al día Dosificación separada de Erupción cutánea, ↑ enzimas hepá- Véase la nota 4. Evitar el fosamprena-
ddI o antiácidos por ≥1 h ticas, dolor de cabeza, náuseas, vir combinado. Teratogénico en ratas
diarrea
Didanosina NRTI1 Tabletas, 400 mg una vez al día o 200 mg Tomar con el estómago Neuropatía periférica, pancreatitis, Evitar los medicamentos neuropáticos
(ddI) dos veces al día3 ajustado por peso. vacío diarrea concurrentes (p. ej., estavudina, zalci-
Polvo búfer, 250 mg dos veces al día3 tabina, isoniazida), ribavirina, o alopu-
rinol. Las tabletas masticables contie-
nen fenilalanina

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ

Dolutegra- INSTI INSTI sin tratamiento previo: 50 mg una Dosificación separada de Insomnio, dolor de cabeza, reac- Evitar la carbamazepina, la dofetilida,
vir vez al día. antiácidos y cationes poli- ción de hipersensibilidad, ↑ enzi- la nevirapina, el fenobarbital y la feni-
Si se coadministra con efavirenz, fosam- valentes por ≥2 h mas hepáticas toína
prenavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, o ri-
fampicina, o ciertas mutaciones de INSTI:
50 mg dos veces al día
Efavirenz NNRTI 600 mg una vez al día Tomar con el estómago Síntomas neuropsiquiátricos, erup- Véase nota 4. Evitar elvitegravir/cobi-
vacío, a la hora de acos- ción cutánea, ↑ enzimas hepáticas, cistat, etravirina, indinavir, simeprevir.
tarse dolor de cabeza, náuseas Teratogénico en primates
Elvitegravir INSTI Sin tratamiento previo: 150 mg una vez al Tomar con la comida. Do- Diarrea, erupción cutánea, ↑ enzi- Véase nota 4. Evitar efavirenz y nevi-
día con cobicistat 150, emtricitabina 200 y sificación separada de an- mas hepáticas rapina
tenofovir. tiácidos por ≥2 h
Experiencia en el tratamiento: 85-150 mg
una vez al día con un inhibidor de la pro-
teasa
Emtricitabina  NRTI1 200 mg una vez al día3 Dolor de cabeza, diarrea, náuseas, Evitar administrar con lamivudina
erupción cutánea, hiperpigmenta-
ción

(continúa)
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    871
 CUADRO 49-3 Agentes antirretrovirales disponibles en la actualidad (continuación)

Clase de Recomendación de
Agente agente Dosis recomendada para adultos administración Efectos adversos característicos Comentarios

Enfuvirtide Inhibidor 90 mg por vía subcutánea dos veces al Reacciones en el sitio de inyec-
de fusión día ción, reacción de hipersensibilidad,
insomnio, dolor de cabeza, ma-
reos, náuseas, eosinofilia, posible
neumonía bacteriana
Etravirina NNRTI 200 mg dos veces al día Tomar con la comida Erupción cutánea, náusea, diarrea Véase nota 4. Evitar atazanavir, efavi-
renz, elvitegravir/cobicistat, fosampre-
navir, indinavir, tipranavir
Fosampre- PI2 1 400 mg dos veces al día o 700 mg dos Erupción, diarrea, náuseas, dolor Véase nota 4. Evitar elvitegravir/cobi-
navir veces al día con ritonavir, 100 mg dos ve- de cabeza, ↑ enzimas hepáticas cistat, etravirina, lopinavir/ritonavir,
ces al día, o 1 400 mg diarios con ritonavir nevirapina. Evitar en pacientes con
100-200 mg una vez al día; ajustar la dosis alergia a sulfas o insuficiencia hepáti-
en la insuficiencia hepática ca grave. Evitar cimetidina, disulfiram,
metronidazol, vitamina E, solución
oral de ritonavir, y alcohol con la solu-
872    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

ción oral
Indinavir  PI2 800 mg tres veces al día, u 800 mg dos Mejor con el estómago va- Nefrolitiasis, náuseas, hiperbilirru- Véase nota 4. Evitar efavirenz y etravi-
veces al día con ritonavir 100-200 mg dos cío. Beba al menos 48 oz binemia indirecta, dolor de cabeza, rina
veces al día; ajustar la dosis en cirrosis de líquido al día. Separar diarrea; posible aumento en el in-
dosificación de ddI por farto de miocardio
≥1 h
Lamivudina NRTI1 150 mg dos veces al día o 300 mg una vez Náuseas, dolor de cabeza, mareos, No administrar con emtricitabina o
al día3 fatiga zalcitabina
Lopinavir/ri- PI/PI2 400/100 mg 2 veces al día o 800/200 mg Dosificación separada de Diarrea, náuseas, hipertrigliceride- Véase nota 4. Evitar darunavir, elvite-

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ

tonavir una vez al día ddI por 1 h mia, ↑ enzimas hepáticas; posible gravir/cobicistat, fosamprenavir, tipra-
aumento en infarto de miocardio navir. Evitar disulfiram y metronidazol
con solución oral
Maraviroc Inhibidor 300 mg dos veces al día; 150 dos veces al Tos, dolor muscular, diarrea, altera- Véase nota 4. No administrar a pa-
de CCR5 día con inhibidores de CYP3A; 600 mg ción del sueño, ↑ enzimas hepáti- cientes hospitalizados con disfunción
dos veces al día con inductores de CYP3A cas; posible aumento en renal severa
infarto de miocardio
Nelfinavir PI2 750 mg tres veces al día o 1 250 mg dos Tomar con la comida Diarrea, náusea, flatulencia Véase nota 4. El polvo oral contiene
veces al día fenilalanina
Nevirapina NNRTI 200 mg dos veces al día Escalar la dosis de 200 Erupción cutánea, hepatitis (a ve- Véase nota 4. Evitar atazanavir, dolu-
mg a lo largo de 14 días ces fulminante), náuseas, dolor de tegravir, elvitegravir/cobicistat, fosam-
cabeza prenavir. Contraindicado con insufi-
ciencia hepática moderada o grave
Raltegravir INSTI 400 mg dos veces al día Náuseas, dolor de cabeza, fatiga, Las tabletas masticables contienen
dolores musculares, ↑ niveles de fenilalanina
amilasa, ↑ enzimas hepáticas
 Rilpivirina NNRTI 25 mg una vez al día Tomar con la comida. Se- Dolor de cabeza, insomnio, depre- Véase nota 4
parar de antiácidos o blo- sión, erupción cutánea, ↑ enzimas
queadores H2 por ≥4 h hepáticas
Rilpivirina PI2 1 000 mg 2 veces al día con ritonavir 100 Tómelo dentro de las 2 h Náuseas, diarrea, dolor abdominal, Véase nota 4. Evitar el darunavir, cáp-
mg dos veces al día de una comida completa dispepsia, erupción sulas de ajo, tipranavir y medicamen-
tos que aumentan el intervalo QT. Evi-
tar en la insuficiencia hepática grave
Stavudina NRTI1 30-40 mg dos veces al día, en dependen- Neuropatía periférica, pancreatitis, Evitar la zidovudina y los medicamen-
cia del peso3 debilidad neuromuscular ascen- tos neuropáticos (p. ej., ddI, zalcitabi-
dente rápidamente progresiva (ra- na, isoniazida)
ra)
Tenofovir NRTI1 10 mg una vez al día con emtricitabina más Síntomas gastrointestinales, dolor Evitar los inductores de p-glucoproteí-
alafenami- elvitegravir/cobicistat; 25 mg una vez al de cabeza, ↑ creatinina, proteinuria na (rifampicina, rifabutina, fenitoína,
da día con emtricitabina ± fenobarbital, hierba de San Juan, ti-
rilpivirina pranavir/ritonavir). Evitar también en
la insuficiencia renal severa
Tenofovir NRTI1 300 mg una vez al dia3 Náuseas, diarrea, vómitos, flatulen- Evitar atazanavir, didanosina, probe-
disoproxil cia, dolor de cabeza, insuficiencia necid
fumarato renal
Tipranavir PI2 500 mg dos veces al día con ritonavir 200 Tomar con la comida. Se- Diarrea, náuseas, vómitos, dolor Véase nota 4. Evitar atazanavir, elvite-
mg dos veces al día parado de ddI por ≥2 h. abdominal, erupción cutánea, ↑ en- gravir/cobicistat, etravirina, fosampre-
Evitar antiácidos. zimas hepáticas, hiperlipidemia navir, lopinavir/ritonavir, saquinavir.
Evitar en pacientes con insuficiencia
hepática severa, que estén en riesgo
de hemorragia, o con alergia a las sul-
fas. Evitar la vitamina E con la solu-
ción oral

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ

Zidovudina NRTI1 200 mg tres veces al día o 300 mg dos Anemia macrocítica, neutropenia, Evitar estavudina y medicamentos
veces al dia3 náuseas, dolor de cabeza, insom- mielosupresores concurrentes (p. ej.,
nio, miopatía ganciclovir, ribavirina).
1
Todos los agentes NRTI tienen el riesgo de acidosis láctica, con esteatosis hepática como un posible evento adverso.
2
Todos los agentes de PI conllevan el riesgo de hiperlipidemia, mala distribución de grasas, hiperglucemia y resistencia a la insulina como posibles eventos adversos.
3
Ajustar la dosis en insuficiencia renal.
4
Debido a exposiciones sistémicas alteradas, los medicamentos concurrentes que interactúan con el sistema CYP3A4 se deben usar con precaución, incluyendo la alfuzosina, amiodarona, aprepitant, arteméter/lume-
fantrina, astemizol, atovacuona, benzodiacepinas (diazepam, midazolam, triazolam), bexaroteno, bepridil, bosentán, bupropión, bloqueadores del canal de calcio (diltiazem, felodipina, nifedipina, nimodipina, verapamilo),
carbamazepina, ceritinib, cimetidina, cisaprida, clopidogrel, colchicina, conivaptan, corticosteroides, ciclosporina, dabrafenib, dapsona, desipramina, inhibidores directos del factor Xa (apixaban, rivaroxaban), disopirami-
da, dofetilida, dronedarona, enzalutamida, derivados del alcaloide del cornezuelo, acetato de etinilestradiol/noretindrona, flecainida, fluticasona, gestodeno, idelalisib, irinotecán, ivacaftor, levodopa, lidocaína, lumacaftor,
lurasidona, agentes macrólidos (claritromicina, telitromicina), metadona, mitotano, nafcilina, inhibidores de PDE5, fenobarbital, fenitoína, pimozida, primidona, propafenona, inhibidores de la bomba de protones, quinidina,
ranolazina, rifabutina, salmeterol, espironolactona, agentes de estatina, hierba de San Juan, tacrolimús, agentes antifúngicos triazólicos (itraconazol ketoconazol, posaconazol, voriconazol), terfenadina y warfarina.
INSTI, inhibidor de la transferencia de cadena integrasa; NNRTI, inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido; NRTI, inhibidor nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa; PI, inhibidor de proteasa.
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    873
 ERRNVPHGLFRVRUJ
874    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

gp41
gp120

Bloqueado por
antagonistas del receptor CCR5

Membrana de la célula huésped

Enlace

Receptores de quimiocinas

CD4 Fusión y eliminación

Bloqueado de cubierta
por inhibidores
de fusión
RNA

Bloqueado por Transcripción

NRTI, NNRTI inversa

DNA
Integración
Bloqueado por inhibidores de integrasa

Transcripción Traslación

RNA Reunión
de viriones
Núcleo
Florecimiento
y maduración
Bloqueado por
inhibidores de proteasa

FIGURA 49-3 Ciclo de vida del VIH. La unión de las glucoproteínas virales a los receptores CD4 y quimiocina de la célula
hospedadora conduce a la fusión de las membranas viral y de la célula huésped vía gp41, y a la entrada del virión en la célula. Después
de la desprotección, la transcripción inversa copia el genoma de RNA del VIH monocatenario en DNA bicatenario, que está integrado
en el genoma de la célula huésped. La transcripción génica por enzimas de la célula huésped produce RNA mensajero, que se traduce en
proteínas que se ensamblan en viriones inmaduros no infecciosos, que brotan de la membrana de la célula huésped. La maduración
en viriones completamente infecciosos se realiza a través de la escisión proteolítica. NNRTI, no nucleósidos inhibidores de
transcriptasa inversa; NRTI, nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa.

Las principales toxicidades clínicas asociadas con la terapia con ulceración esofágica, cardiomiopatía, toxicidad del sistema nervioso
didanosina son la neuropatía sensitiva distal periférica y la pancrea- central (dolor de cabeza, irritabilidad, insomnio) e hipertrigliceride-
titis dependiente de la dosis. Por tanto, se debe evitar la administra- mia. La estavudina combinada aumenta el riesgo de acidosis láctica.
ción combinada con medicamentos o afecciones que aumenten el Los informes de cambios intestinales y neuritis óptica en pacientes
riesgo de alguna de ellas (p. ej., abuso de alcohol, hipertrigliceride- que reciben didanosina, particularmente en adultos que reciben do-
mia, embarazo, zalcitabina, estavudina, isoniacida, vincristina, riba- sis altas, y en niños, requieren exámenes periódicos de retina.
virina e hidroxiurea). Otros efectos adversos informados incluyen El aumento de los niveles de didanosina cuando se administra
diarrea (particularmente con la formulación amortiguada), hepatitis, con tenofovir necesita de una reducción de la dosis. El alopurinol

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    875

combinado o la ribavirina están contraindicados. El buffer en table- ras y las concentraciones medias de líquido cerebroespinal son 55%
tas de didanosina interfiere con la absorción de la delavirdina y el de las del plasma. La excreción es por secreción tubular activa y fil-
nelfinavir, necesitando una separación en el tiempo. Las tabletas tración glomerular.
masticables contienen fenilalanina, que puede ser perjudicial para La principal toxicidad es una neuropatía sensorial periférica re-
los pacientes con fenilcetonuria. lacionada con la dosis; la incidencia puede aumentar con fármacos
neurotóxicos concomitantes como la didanosina, vincristina, iso-
EMTRICITABINA niazida o ribavirina, o en pacientes con inmunosupresión avanza-
da. Otros posibles efectos adversos son pancreatitis, artralgias y au-
La emtricitabina (FTC) es un análogo fluorado de la lamivudina mento de las aminotransferasas en suero. Se recomienda precaución
con una semivida intracelular prolongada (>24 horas), que permite
en pacientes con disfunción hepática. Un efecto adverso poco fre-
la administración una vez al día. La biodisponibilidad oral de las
cuente es una debilidad neuromuscular creciente, rápidamente
cápsulas es de 93% y no se ve afectada por los alimentos, pero la pe-
progresiva. La acidosis láctica con esteatosis hepática, así como la
netración en el líquido cefalorraquídeo es baja. La eliminación se
lipodistrofia, parecen ocurrir con mayor frecuencia en los pacien-
realiza mediante filtración glomerular y secreción tubular activa.
tes que reciben estavudina que en aquellos que reciben otros
La semivida en suero es de aproximadamente 10 horas.
agentes NRTI. La estavudina no se debe administrar con didanosi-
La emtricitabina es uno de los agentes NRTI recomendados pa-
na debido al aumento del riesgo de acidosis láctica y pancreatitis.
ra el uso en el embarazo (cuadro 49-5). La combinación de tenofo-
Esta combinación ha sido implicada en varias muertes en mujeres
vir y emtricitabina se recomienda como profilaxis previa a la expo-
embarazadas infectadas por el VIH. Dado que la zidovudina puede
sición, para reducir la adquisición de VIH en personas de alto
reducir la fosforilación intracelular de la estavudina, estos dos
riesgo.
medicamentos no se deben usar en conjunto.
Tanto la emtricitabina como la lamivudina pueden ser selec-
tivas para la mutación M184V/I y, por tanto, no se deben usar TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO
juntas.
Los efectos adversos más comunes observados en pacientes que El tenofovir es un nucleósido fosfonato acíclico (es decir, nucleóti-
reciben emtricitabina son dolor de cabeza, diarrea, náuseas y erup- do) análogo de la adenosina, con actividad contra el VIH y el HBV.
ción cutánea. Se puede observar hiperpigmentación de las pal- Al igual que los análogos de los nucleósidos, el tenofovir inhibe
mas o plantas (~3%), particularmente en los afroamericanos (hasta competitivamente la transcriptasa reversa del VIH, y causa la ter-
13%). No se han identificado interacciones farmacológicas clínica- minación de la cadena después de la incorporación en el DNA. Sin
mente significativas con la emtricitabina. Debido a su actividad embargo, sólo se requieren dos fosforilaciones intracelulares, y no
contra el HBV, se puede producir una exacerbación de la HBV si se tres, para la inhibición activa de la síntesis de DNA.
interrumpe o detiene el tratamiento en pacientes coinfectados con El tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco soluble en
VIH. agua del tenofovir. La biodisponibilidad oral aumenta de 25%
en estado de ayuno a 39% después de una comida rica en grasas.
LAMIVUDINA El suero prolongado (12-17 horas) y las semividas intracelulares
permiten la administración una vez al día. La eliminación ocurre
La lamivudina (3TC) es un análogo de la citosina con actividad in
tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa,
vitro contra el VIH-1 y el HBV.
y se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
La biodisponibilidad oral supera 80% y no depende de los ali-
El tenofovir disoproxil fumarato es uno de los agentes NRTI re-
mentos. La proporción media de líquido cerebroespinal/plasma de
comendados para el embarazo (cuadro 49-5). La combinación de
lamivudina es de 0.1-0.2. La semivida sérica es de 2.5 horas, mien-
tenofovir y emtricitabina se recomienda como profilaxis, previa a
tras que la semivida intracelular del compuesto trifosforilado es de
la exposición, para reducir la adquisición del VIH en personas de
11-14 horas. La lamivudina se elimina predominantemente en la
alto riesgo.
orina, por la secreción de cationes orgánicos activos.
Las molestias gastrointestinales (p. ej., náuseas, diarrea, vómi-
La lamivudina es uno de los agentes recomendados de NRTI
tos, flatulencia) son los efectos adversos más frecuentes, pero rara-
para mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
mente requieren una descontinuación. Debido a que la formula-
Los efectos adversos son poco comunes, pero incluyen dolor de
ción del tenofovir incluye lactosa, las molestias pueden ocurrir con
cabeza, mareos, insomnio, fatiga, sequedad de boca y malestar gas-
mayor frecuencia en pacientes con intolerancia a la lactosa. Se ha
trointestinal. Debido a su actividad contra el HBV, se puede produ-
observado una pérdida cumulativa de la función renal, posible-
cir una exacerbación del HBV si se interrumpe o detiene el trata-
mente aumentada con el uso combinado de regímenes incremen-
miento en pacientes coinfectados con VIH y HBV. Debido a que
tados de PI. También se ha reportado insuficiencia renal aguda y
tanto la emtricitabina como la lamivudina pueden seleccionar la
síndrome de Fanconi. Por esta razón, el tenofovir se debe usar con
mutación M184V/I, estos agentes no se deben usar en conjunto.
precaución en pacientes con riesgo de disfunción renal. Los niveles
Los niveles de lamivudina pueden aumentar cuando se administra
séricos de creatinina se deben monitorear durante el tratamiento y
con trimetoprim-sulfametoxazol. La lamivudina y la zalcitabina
el tenofovir debe descontinuarse para una nueva proteinuria, glu-
pueden inhibir la fosforilación intracelular la una a la otra; por tan-
cosuria o una velocidad de filtración glomerular calculada <30 mL/
to, si es posible se debe evitar su uso simultáneo.
min. La tubulopatía renal proximal asociada al tenofovir causa pér-
ESTAVUDINA didas excesivas de fosfato y calcio y defectos de 1-hidroxilación de
la vitamina D; se han reportado la pérdida de densidad mineral
La estavudina análoga de la timidina (d4T) tiene una alta biodispo- ósea y osteomalacia. El tenofovir puede competir con otros medica-
nibilidad oral (86%) que no depende de los alimentos. La semivida mentos secretados de manera local por los riñones como el cidofo-
en suero es de 1.1 horas, la semivida intracelular es de 3.0-3.5 ho- vir, aciclovir y ganciclovir. El uso combinado del probenecid está

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
876    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

contraindicado. Cuando estos agentes se administran conjunta- La inducción o inhibición de la glucuronidación puede alterar
mente, los niveles de tenofovir pueden aumentar, y los niveles de los niveles séricos de zidovudina cuando se coadministra con ato-
telaprevir disminuyen. Debido a su actividad contra el HVB, puede vacuona, lopinavir/ritonavir, probenecid, o ácido valproico. La es-
producirse una exacerbación del HBV si se interrumpe o se detie- tavudina combinada está contraindicada, debido a la inhibición
ne el tratamiento en pacientes coinfectados con VIH y HBV. competitiva de la fosforilación intracelular.

TENOFOVIR ALAFENAMIDA INHIBIDORES DE LA

El tenofovir alafenamida es un profármaco de fosfonoamidato que TRANSCRIPTASA INVERSA NO
a menudo está disponible en coformulación con otros agentes an-
tirretrovirales (con emtricitabina, con elvitegravir más cobicistat
NUCLEÓSIDA (NNRTI)
más emtricitabina, y con rilpivirina más emtricitabina). Los niveles Los NNRTI se unen directamente a la transcriptasa inversa del
plasmáticos del tenofovir activo en el área plasmática son aproxi- VIH-1 (figura 49-3), dando como resultado la inhibición alostérica
madamente un 90% más bajos con tenofovir alafenamida que con de la actividad de la DNA polimerasa dependiente de RNA y DNA.
tenofovir disoproxil, ya que el metabolismo se produce en los linfo- El sitio de unión de los NNRTI es cercano, pero distinto al de los
citos y macrófagos (así como en los hepatocitos y algunas otras cé- NRTI. A diferencia de los agentes NRTI, los NNRTI no compiten
lulas), en lugar de en la sangre. con los nucleósidos trifosfatos ni requieren que la fosforilación sea
El tenofovir alafenamida es un sustrato de la P-glucoproteína, y activa.
los niveles de tenofovir se pueden ver afectados por inhibidores o Los NNRTI de segunda generación (etravirina, rilpivirina) tie-
inductores de la P-glucoproteína. El ritonavir y el cobicistat pueden nen mayor potencia, semividas más largas y perfiles de efectos se-
aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir, mientras cundarios reducidos en comparación con los NNRTI más antiguos
que el darunavir puede disminuir las concentraciones de tenofovir. (delavirdina, efavirenz, nevirapina).
El tenofovir alafenamida parece tener menos toxicidad renal y Se recomienda realizar pruebas genotípicas basales antes de
ósea que tenofovir disoproxil fumarato; sin embargo, esto aún no iniciar el tratamiento con los NNRTI, ya que las fracciones de resis-
está siendo investigado. No se requiere ajuste de dosis en pacientes tencia primaria varían entre aproximadamente 2 a 8%. La resisten-
con aclaramiento de creatinina >30 mL/min. cia al NNRTI ocurre rápidamente con la monoterapia, y puede ser
El tenofovir alafenamida es un sustrato de la P-glucoproteína, y el resultado de una sola mutación. Las mutaciones K103N y Y181C
los niveles de tenofovir se pueden ver afectados por inhibidores o confieren resistencia a los NNRTI de primera generación, pero no
inductores de la P-glucoproteína. El ritonavir y el cobicistat pueden a la etravirina o la rilpivirina. Otras mutaciones (p. ej., L100I,
aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir, mientras Y188C, G190A) también pueden conferir resistencia cruzada entre
que el darunavir puede disminuir las concentraciones de tenofovir. la clase de los NNRTI. Sin embargo, no hay resistencia cruzada
Los efectos adversos parecen ser poco comunes, pero pueden entre los NNRTI y NRTI; de hecho, algunos virus resistentes a los
incluir síntomas gastrointestinales o dolor de cabeza. El tenofovir nucleósidos exhiben hipersusceptibilidad a los NNRTI.
alafenamida es activo contra la hepatitis B, y está aprobado para el Como clase, los agentes NNRTI tienden a asociarse con diferen-
tratamiento de la infección por HBV. tes niveles de intolerancia gastrointestinal y erupción cutánea, la
última de las cuales puede ser grave con poca frecuencia (p. ej., sín-
ZIDOVUDINA drome de Stevens-Johnson). Una limitación adicional del uso de
los agentes NNRTI como componente de la terapia antirretroviral
La zidovudina (azidotimidina; AZT) es un análogo de la desoxitimi- es su metabolismo por el sistema CYP450, lo que da lugar a innu-
dina que se absorbe bien (63%) y se distribuye en la mayoría de los merables interacciones potenciales entre medicamentos (cuadros
tejidos y fluidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, don- 49-3 y 49-4). Todos los agentes NNRTI son sustratos para la
de los niveles de fármaco son de 60-65% de los niveles séricos. Aun- CYP3A4, y pueden actuar como inductores (nevirapina), inhibido-
que la semivida en suero promedia 1 hora, la semivida intracelular res (delavirdina) o inductores mixtos e inhibidores (efavirenz, etra-
del compuesto fosforilado es de 3-4 horas, lo que permite la dosifica- virina).
ción dos veces al día. La zidovudina se elimina principalmente por Dado el gran número de medicamentos no relacionados con el
excreción renal, luego de la glucuronidación en el hígado. VIH que se metabolizan por esta vía (véase capítulo 4), se deben es-
La zidovudina fue el primer agente antirretroviral aprobado, y perar y buscar interacciones entre medicamentos; con frecuencia
ha sido bien estudiada. Los estudios que evaluaron el uso de zido- se requieren ajustes de dosis y algunas combinaciones están con-
vudina durante el embarazo, el trabajo de parto y el posparto mos- traindicadas.
traron reducciones significativas en la fracción de transmisión ver-
tical, y la zidovudina permanece como uno de los agentes NRTI DELAVIRDINA
recomendados para el uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
La zidovudina también se recomienda como una opción para la La delavirdina tiene una biodisponibilidad oral de alrededor de
profilaxis de posexposición en personas expuestas al VIH. 85%, pero se reduce con antiácidos o bloqueadores H2. Está exten-
Los efectos adversos más comunes de la zidovudina son la ane- samente unida a las proteínas plasmáticas (~98%), y tiene niveles
mia macrocítica (1-4%) y la neutropenia (2-8%). Puede haber intole- en correspondencia bajos en líquido cefalorraquídeo. La semivi-
rancia gastrointestinal, dolores de cabeza e insomnio, pero tienden da en suero es de aproximadamente 6 horas.
a resolverse durante la terapia. Con el uso prolongado puede ocu- La erupción cutánea ocurre en hasta 38% de los pacientes que
rrir una miopatía sintomática. La lipoatrofia parece ser más común reciben delavirdina; es típico que ocurra durante las primeras 1-3
en pacientes hospitalizados que reciben zidovudina u otros análo- semanas de terapia y no excluye la reexposición. Sin embargo, se
gos de timidina. Las altas dosis pueden causar ansiedad, confusión han reportado erupciones severas como eritema multiforme y sín-
y temblores. drome de Stevens-Johnson. Otros posibles efectos adversos son do-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    877

CUADRO 49-4 Interacciones fármaco-fármaco clínicamente significativas pertenecientes a combinaciones

de dos fármacos antirretrovirales 1

Agente Fármacos que aumentan sus niveles séricos Fármacos que disminuyen sus niveles séricos

Atazanavir Ritonavir Didanosina, efavirenz, elvitegravir/cobicistat, etravirina,

fosamprenavir, nevirapina, estavudina, tenofovir, tipra-
navir
Darunavir Indinavir Efavirenz, lopinavir/ritonavir, saquinavir
Delavirdina2 Didanosina, fosamprenavir
Didanosina Tenofovir Atazanavir, ritonavir
Dolutegravir Efavirenz, etravirina, nevirapina
2
Efavirenz Darunavir
3
Elvitegravir Ritonavir Efavirenz, nevirapina
Etravirina Atazanavir, delavirdina, indinavir, lopinavir/ritonavir Efavirenz, nevirapina, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Fosamprenavir Atazanavir, delavirdina, etravirina, ritonavir Didanosina, efavirenz, lopinavir/ritonavir, maraviroc, ne-
virapina, tipranavir
Indinavir Darunavir, delavirdina, nelfinavir, ritonavir Didanosina, efavirenz, etravirina, nevirapina
Lopinavir/ritonavir  Darunavir Didanosina, efavirenz, fosamprenavir, nelfinavir, nevira-
pina, tipranavir
Maraviroc Atazanavir, darunavir, lopinavir/ritonavir, nevirapina, Efavirenz, etravirina, tipranavir
saquinavir, ritonavir
Nelfinavir Delavirdina, indinavir, ritonavir, saquinavir
Nevirapina2 Fosamprenavir
Raltegravir Atazanavir Etravirina, tipranavir
Rilpivirina2 Darunavir, lopinavir/ritonavir
Saquinavir Atazanavir, delavirdina, indinavir, lopinavir/ritonavir, Efavirenz, etravirina, nevirapina, tipranavir
nelfinavir, ritonavir
Tenofovir alafenamida Ritonavir Darunavir

Tenofovir disoproxil Atazanavir

fumarato
Tipranavir Efavirenz
1
El ajuste de la dosis puede ser necesario si se coadministran.
2
Las interacciones NNRTI-NNRTI fármaco-fármaco no se incluyen en la lista.
3
Las interacciones fármaco-fármaco son raras con el elvitegravir como agente único, pero múltiples si se coadministra con cobicistat o ritonavir.

lor de cabeza, fatiga, náuseas, diarrea y aumento de los niveles sé- una administración oral (45%). Dado que la toxicidad puede au-
ricos de aminotransferasas. Se ha demostrado que la delavirdina es mentar debido a la mayor biodisponibilidad después de una comi-
teratogénica en ratas, causando defectos del tabique ventricular y da rica en grasas, el efavirenz se debe tomar con el estómago vacío.
otras malformaciones en dosis no muy diferentes a las que se lo- El efavirenz se metaboliza principalmente por la CYP3A4 y
gran en humanos. Por tanto, el embarazo se debe evitar al tomar CYP2B6 a metabolitos hidroxilados inactivos, el resto se elimina en
delavirdina. las heces como fármaco inalterado. Está altamente ligado a la albú-
La delavirdina se metaboliza ampliamente por las enzimas mina (~99%), y los niveles de líquido cefalorraquídeo varían de 0.3
CYP3A y CYP2D6. Por tanto, hay numerosas interacciones poten- a 1.2% de los niveles plasmáticos.
ciales de fármaco-fármaco para considerar (cuadros 49-3 y 49-4). Los principales efectos adversos del efavirenz involucran al sis-
No se recomienda el uso combinado de la delavirdina con el fosam- tema nervioso central. Los mareos, la somnolencia, el insomnio,
prenavir, debido a las interacciones bidireccionales. La coadminis- las pesadillas y el dolor de cabeza tienden a disminuir con la tera-
tración de delavirdina con indinavir o saquinavir prolonga la semi- pia continuada; la dosificación en el horario de la siesta también
vida de eliminación de estos últimos agentes, lo que permite que se puede ser útil. Se han observado síntomas psiquiátricos como de-
dosifiquen dos veces en lugar de tres veces al día. presión, manía y psicosis en las semanas posteriores al inicio, y
puede ser necesario suspender la terapia. La erupción de la piel se
EFAVIRENZ había informado en los inicios de la terapia en hasta 28% de los pa-
cientes; la erupción cutánea es por lo general de intensidad leve a
El efavirenz se puede administrar una vez al día debido a su larga moderada, y es usual que se resuelva a pesar de la continuación.
semivida (40-55 horas). Se absorbe moderadamente bien luego de En raras ocasiones, la erupción ha sido grave o potencialmente

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
878    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

mortal. Otras posibles reacciones adversas son náuseas, vómitos, Una sola dosis simple de nevirapina (200 mg) es efectiva en la
diarrea, cristaluria, enzimas hepáticas elevadas y un aumento del prevención de la transmisión del VIH de la madre al recién nacido,
colesterol sérico total en 10-20%. En monas embarazadas expues- cuando se administra al inicio del parto y es seguida de una dosis
tas a efavirenz, con dosis aproximadamente equivalentes a las do- de 2 mg/kg al neonato dentro de los 3 días posteriores al parto. Sin
sis humanas, se produjeron altos cocientes de anomalías fetales embargo, la nevirapina no se recomienda para su uso en el emba-
como defectos del tubo neural; varios casos de anomalías congé- razo, debido a los posibles eventos adversos y baja barrera a la re-
nitas se han reportado en humanos. El efavirenz es uno de los sistencia.
agentes NNRTI recomendados para uso en el embarazo (cuadro La erupción cutánea, usualmente una erupción maculopapular
49-5), pero se debe iniciar después de las primeras 8 semanas, que preserva las palmas y las plantas, ocurre hasta en un 20% de
debido a los defectos de nacimiento observados en un estudio de los pacientes, por lo general en las primeras 4 a 6 semanas de tra-
primates. tamiento. Aunque lo típico es que sea leve y autolimitada, la erup-
Como inductor e inhibidor de la CYP3A4, el efavirenz produce ción cutánea es dosis limitante en aproximadamente 7% de los
su propio metabolismo e interactúa con el metabolismo de muchos pacientes. Las mujeres parecen tener una mayor incidencia de
otros fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). La coadministración con bo- erupción cutánea. Al iniciar la terapia, se recomienda un aumento
ceprevir, elvitegravir/cobicistat, etravirina, indinavir, itraconazol, gradual de la dosis durante 14 días para disminuir la incidencia de
ketoconazol y simeprevir está contraindicada. Los niveles de efavi- la erupción. Las erupciones cutáneas graves y potencialmente mor-
renz se pueden ver reducidos por la nevirapina combinada. Los tales, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epi-
niveles de lopinavir/ritonavir, maraviroc, metadona y telaprevir se dérmica tóxica, son más comunes que con otros NNRTI. La terapia
pueden reducir cuando se administran con efavirenz. con nevirapina se debe interrumpir de inmediato en pacientes con
erupción cutánea severa, y en aquellos con síntomas constituciona-
ETRAVIRINA les acompañantes; dado que la erupción puede acompañar a la he-
patotoxicidad, se deben evaluar las pruebas hepáticas. La toxicidad
La etravirina, una diarilpirimidina, se diseñó para ser eficaz con-
hepática sintomática puede ocurrir en hasta 4% de los pacientes,
tra las cepas del VIH que habían desarrollado resistencia a los NNRT
puede ser grave y es más frecuente en aquellos con recuentos de
de primera generación, debido a mutaciones como K103N y Y181C.
células CD4 más altas (es decir, >250 células/mm3 en mujeres y
Aunque la etravirina tiene una barrera genética a la resistencia más
>400 células/mm3 en hombres), en las mujeres, y en aquellos con
alta que las otras NNRTI las mutaciones seleccionadas por etraviri-
coinfección por HBV o HCV. Se ha reportado hepatitis fulminante
na por lo general están asociadas con la resistencia al efavirenz, ne-
que pone en peligro la vida, por lo general dentro de las primeras
virapina y delavirdina.
18 semanas de tratamiento. Los efectos secundarios incluyen fie-
La etravirina se debe tomar con una comida para aumentar la
bre, náuseas, dolor de cabeza y somnolencia.
exposición al sistema. Está altamente unido a proteínas y se meta-
La nevirapina es un inductor moderado del metabolismo de la
boliza principalmente por el hígado. La semivida terminal es de
CYP3A, lo que resulta en numerosas interacciones farmacológicas
~41 horas.
potenciales (véanse cuadros 49-3 y 49-4). Se debe evitar la adminis-
Los efectos adversos más comunes de etravirina son erupción
tración combinada de arteméter/lumefantrina, atazanavir, dolute-
cutánea, náuseas y diarrea. La erupción suele ser leve y por lo ge-
gravir, elvitegravir/cobicistat, fosamprenavir, ketoconazol y rifam-
neral se resuelve después de 1 a 2 semanas sin interrupción de la
picina.
terapia. En raras ocasiones, la erupción ha sido severa o poten-
cialmente mortal. Las anormalidades de laboratorio incluyen ele-
vaciones en los niveles de colesterol sérico, triglicéridos, glucosa RILPIVIRINA
y aminotransferasa hepática. Los aumentos de aminotransfera-
La rilpivirina, una diarilpirimidina, se debe administrar con una
sas son más comunes en pacientes con coinfección por HBV o
comida (preferiblemente alta en grasa o >400 kcal). Su biodisponi-
HCV.
bilidad oral depende de un entorno gástrico ácido para una absor-
La etravirina es un sustrato, así como un inductor, de la
ción óptima, por lo que los antiácidos y los antagonistas de los re-
CYP3A4, e inhibidor de la CYP2C9 y CYP2C19, y por tanto tiene
ceptores H2 deben separarse entre sí, y los inhibidores de la bomba
potencial para numerosas interacciones medicamentosas (cuadros
de protones están contraindicados. El fármaco está unido a proteí-
49-3 y 49-4). Algunas de las interacciones son difíciles de predecir.
nas y la semivida de eliminación terminal es de 50 horas.
Por ejemplo, la etravirina puede disminuir las concentraciones
La rilpivirina es uno de los agentes NNRTI recomendados para
de itraconazol y ketoconazol, pero aumenta las concentraciones de
el uso en el embarazo (cuadro 49-5). La rilpivirina se metaboliza
voriconazol. La etravirina no se debe administrar con atazanavir,
principalmente por la CYP3A4, y los medicamentos que inducen o
clopidogrel, efavirenz, elvitegravir/cobicistat, fosamprenavir, indi-
inhiben la CYP3A4 pueden afectar la eliminación de rilpivirina
navir y tipranavir. Además, de ser posible la coadministración con
(véase cuadro 49-3). Sin embargo, hasta la fecha no se han identifi-
la claritromicina, o con el arteméter/lumefantrina antimalárico se
cado interacciones farmacológicas clínicamente significativas con
debe evitar.
otros antirretrovirales.
NEVIRAPINA Los efectos adversos más comunes asociados con la terapia de
rilpivirina son la erupción cutánea, depresión, dolor de cabeza, in-
La biodisponibilidad oral de la nevirapina es excelente (>90%) y no somnio y aumento de aminotransferasas. También se ha infor-
depende de los alimentos. El fármaco es altamente lipofílico y al- mado un aumento del colesterol sérico y del síndrome de redis-
canza niveles en líquido cefalorraquídeo que son 45% de los del tribución de la grasa. Las dosis más altas se han asociado con la
plasma. La vida útil en suero es de 25-30 horas. Se metaboliza am- prolongación del QTc. La inhibición de la secreción de creatinina
pliamente por la isoforma CYP3A a los metabolitos hidroxilados y renal-tubular provoca un aumento reversible de la creatinina en el
luego se excreta, principalmente en la orina. interior, pero la tasa de filtración glomerular no se ve afectada.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    879

CUADRO 49-5 Uso de agentes antirretrovirales durante jugada puede ocurrir con atazanavir o con indinavir. Se está inves-
el embarazo tigando si los agentes de PI están asociados con la pérdida ósea y la
osteoporosis después del uso a largo plazo. Los PI se han asociado
Agentes recomendados Agentes alternos con un aumento del sangramiento espontáneo en pacientes con
hemofilia A o B; se ha informado un aumento del riesgo de hemo-
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa rragia intracraneal en pacientes que reciben tipranavir/ritonavir. El
(NRTI) darunavir, amprenavir, fosamprenavir y tipranavir son sulfonami-
Abacavir, emtricitabina, lamivudina, te- das; se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de
nofovir disoproxil fumarato, zidovudina alergia a las sulfas.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Todos los PI antirretrovirales son ampliamente metabolizados
(NNRTI) por la CYP3A4, el ritonavir con el efecto inhibidor más pronuncia-
Efavirenz Rilpivirina do y el saquinavir con el mínimo. Algunos agentes PI, como el am-
prenavir y ritonavir, también son inductores de isoformas específi-
Inhibidores de la proteasa (PI)
cas de CYP. Como resultado, existe un enorme potencial de
Atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir interacciones fármaco-fármaco con otros agentes antirretrovirales
Inhibidores de integrasa y otros medicamentos de uso común (cuadros 49-3 y 49-4). Se de-
ben consultar las fuentes de expertos sobre interacciones medica-
Raltegravir
mentosas, ya que con frecuencia se requieren ajustes de dosis y al-
gunas combinaciones están contraindicadas. Es de destacar que las
potentes propiedades inhibidoras de ritonavir de la CYP3A4 se
INHIBIDORES DE PROTEASA (PI) usan para obtener una ventaja clínica al “aumentar” el nivel de
otros agentes PI cuando se administran en combinación, actuando
Durante las últimas etapas del ciclo de crecimiento del VIH, los así como un potenciador farmacocinético en lugar de un agente an-
productos de los genes gag y gag-pol se traducen en poliproteínas, y tirretroviral. El refuerzo con ritonavir aumenta la exposición al fár-
éstas se convierten en partículas gemadas inmaduras. La proteasa maco, lo que prolonga la semivida del medicamento y permite la
del VIH es responsable de dividir estas moléculas precursoras para reducción de la frecuencia; además, se eleva la barrera genética
producir las proteínas estructurales finales del núcleo del virión a la resistencia.
maduro. Al prevenir la escisión postraduccional de la poliproteína
Gag-Pol, los inhibidores de la proteasa (PI) evitan el procesamiento ATAZANAVIR
de las proteínas virales en conformaciones funcionales, lo que re-
sulta en la producción de partículas virales inmaduras y no infec- El atazanavir es un PI azapéptido con un perfil farmacocinético
ciosas (figura 49-3). A diferencia de los NRTI, los PI no necesitan que permite la dosificación una vez al día. El atazanavir requiere
activación intracelular. un medio ácido para la absorción, y presenta una solubilidad acuo-
Las alteraciones genotípicas específicas que confieren resisten- sa dependiente del pH; por tanto, se debe tomar con las comidas.
cia fenotípica son bastante comunes con estos agentes, lo que con- Se recomienda la separación de la ingestión de agentes reductores
traindica la monoterapia. Algunas de las mutaciones más comunes de ácidos en al menos 12 horas, y están contraindicados los inhibi-
que confieren amplia resistencia a los PI son las sustituciones en dores concurrentes de la bomba de protones. El atazanavir puede
los codones 10, 46, 54, 82, 84 y 90; el número de mutaciones pue- penetrar el líquido cefalorraquídeo y seminal. La semivida plasmá-
de predecir el nivel de resistencia fenotípica. La sustitución I50L tica es de 6-7 horas, que aumenta a aproximadamente 11 horas
que surge durante la terapia atazanavir se ha asociado con una ma- cuando se coadministra con ritonavir. La ruta principal de elimina-
yor susceptibilidad a otros PI. El darunavir y el tipranavir parecen ción es biliar; el atazanavir no se debe administrar a pacientes con
haber mejorado la virología en pacientes con VIH-1 resistente a insuficiencia hepática grave.
otros PI. El atazanavir reforzado es uno de los agentes de PI recomenda-
Como clase, los PI se asocian con intolerancia gastrointestinal, dos para el uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
que puede ser limitante de la dosis, y lipodistrofia, que incluye tras- Los efectos adversos más comunes en pacientes que reciben
tornos metabólicos (hiperglucemia, hiperlipidemia) y morfológicos atazanavir son diarrea y náuseas; también pueden presentarse vó-
(lipoatrofia, deposición de grasa). Se ha observado un síndrome de mitos, dolor abdominal, dolor de cabeza y neuropatía periférica.
redistribución y acumulación de grasa corporal que produce obesi- La erupción cutánea, informada en ~20% de los pacientes, es leve
dad central, agrandamiento de la grasa dorsocervical (joroba de por lo general; sin embargo, se han reportado erupción cutánea
búfalo), pérdida periférica y facial, agrandamiento de las mamas y severa y síndrome de Stevens-Johnson. Al igual que con el indina-
apariencia cushingoide, menos común con el atazanavir. Los PI vir, la hiperbilirrubinemia indirecta con ictericia manifiesta puede
pueden estar asociados con anormalidades de la conducción car- ocurrir en aproximadamente 10% de los pacientes, debido a la in-
diaca, incluyendo la prolongación de los intervalos PR y QT. Se de- hibición de la enzima de glucuronidación UGT1A1. El aumento
be considerar un electrocardiograma basal y evitar el uso de otros de las aminotransferasas séricas se ha observado por separado,
agentes que causen intervalos prolongados de PR o QT. El abaca- por lo general en pacientes con coinfección por HBV o HCV sub-
vir, lopinavir/ritonavir y fosamprenavir/ritonavir se han asociado yacente. También se han reportado cálculos renales, cálculos bilia-
con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos es- res, prolongación del PR y disminución de la densidad mineral
tudios, pero no en todos. La hepatitis inducida por fármacos y la ósea. A diferencia de otros PI, el atazanavir no parece estar asocia-
hepatotoxicidad severa rara han sido reportadas a grados variables do con dislipidemia o hiperglucemia. El polvo oral contiene feni-
con todos los PI; la frecuencia de eventos hepáticos es mayor con ti- lalanina, que puede ser dañina para los pacientes con fenilceto-
pranavir/ritonavir que con otros PI. La hiperbilirrubinemia no con- nuria.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
880    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Como inhibidor de la CYP3A4, CYP2C9 y UGT1A1, el potencial El amprenavir es tanto un inductor como un inhibidor de la
de interacción fármaco-fármaco con atazanavir es excelente (cua- CYP3A4 (cuadros 49-3 y 49-4). La administración combinada de el-
dros 49-3 y 49-4). Debido a la disminución de los niveles de ataza- vitegravir/cobicistat, etravirina, lopinavir/ritonavir, nevirapina,
navir, el atazanavir no se debe administrar con bosentán, elvitegra- posaconazol y ranolazina está contraindicada. La suspensión oral,
vir/cobicistat, etravirina, fosamprenavir, nevirapina, inhibidores de que contiene propilenglicol, está contraindicada en niños peque-
la bomba de protones o tipranavir. El tenofovir y el efavirenz no de- ños, mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia renal o he-
ben ser administrados con atazanavir, a menos que se agregue rito- pática, y aquellos que usan metronidazol o disulfiram. Además, las
navir para aumentar los niveles. Además, la administración combi- soluciones orales de amprenavir y ritonavir no se deben coadminis-
nada de atazanavir con otros medicamentos que inhiben la trar, porque el propilenglicol en una, y el etanol en la otra, pueden
UGT1A1, como el irinotecán, puede aumentar sus niveles. Los nive- competir por la misma vía metabólica, lo que lleva a la acumula-
les de atovacuona y voriconazol pueden disminuir con la adminis- ción de cualquiera de ellos. Como la solución oral contiene vitami-
tración, y los niveles de maraviroc y ranolazina pueden aumentar. na E en varias veces la dosis diaria recomendada, se debe evitar la
vitamina E complementaria.
DARUNAVIR
INDINAVIR
El darunavir debe ser coadministrado con ritonavir o cobicistat. El
darunavir se debe tomar con las comidas para mejorar la biodispo- El indinavir requiere de un ambiente ácido para una solubilidad
nibilidad. Está altamente enlazado a proteínas y es metabolizado óptima y, por tanto, se debe consumir con el estómago vacío para
principalmente por el hígado. una absorción máxima (60-65%), o con una comida pequeña baja
El darunavir reforzado es uno de los agentes PI recomendados en grasa y baja en proteínas. La semivida en suero es de 1.5-2 ho-
para usar en el embarazo (cuadro 49-5). ras, la unión a proteínas es ~60%, y el fármaco tiene un alto nivel
Los efectos adversos incluyen diarrea, náuseas, dolor de cabeza de penetración en líquido cefalorraquídeo (hasta 76% de los niveles
y aumento en los niveles de amilasa y aminotransferasa hepática. séricos). La excreción es principalmente fecal. En un escenario de
Ocurre erupción cutánea en 2-7% de los pacientes, y ocasional- insuficiencia hepática, un aumento en el AUC en 60% y en la semi-
mente puede ser severa. Se ha reportado toxicidad en el hígado, in- vida a 2.8 horas requiere una reducción de la dosis.
cluida la hepatitis grave, de manera que se deben controlar las Los efectos adversos más comunes del indinavir son hiperbili-
pruebas de función hepática; el riesgo puede ser mayor para las per- rrubinemia no conjugada y nefrolitiasis, a causa de la cristalización
sonas con HBV, HCV u otra enfermedad hepática crónica. El daru- urinaria del fármaco. La nefrolitiasis puede ocurrir un día después
navir contiene un resto sulfonamida y puede causar una reacción de iniciar la terapia, con una incidencia estimada de alrededor de
de hipersensibilidad, particularmente en pacientes con alergia a 10%. También se han reportado insuficiencia renal aguda y fibrosis
las sulfas. intersticial. El consumo de no menos de 48 onzas de agua al día es
El darunavir tanto es inhibido como metabolizado por el siste- importante para mantener una hidratación adecuada, y se deben
ma enzimático CYP3, lo que le confiere muchas interacciones far- controlar los niveles séricos de creatinina. También se han reporta-
macológicas (cuadros 49-3 y 49-4). Además, el ritonavir coadminis- do náuseas, diarrea, síndrome de sicca, dolor de cabeza, visión bo-
trado es un potente inhibidor de las CYP3A y CYP2D6, y un rrosa y elevaciones de los niveles de aminotransferasa sérica. La re-
inhibidor de otros sistemas de enzimas hepáticas. La coadministra- sistencia a la insulina puede ser más común con indinavir que con
ción con el vitegravir/cobicistat o simeprevir está contraindicada, los otros PI, y ocurre en 3-5% de los pacientes. En algunos estudios,
debido a interacciones bidireccionales fármaco-fármaco. Los nive- pero no en otros, indinavir se ha asociado con un mayor riesgo de
les de ciclofosfamida, digoxina y simeprevir pueden incrementarse infarto de miocardio. También ha habido casos raros de anemia he-
cuando se administran con darunavir, y los niveles de paroxetina y molítica aguda.
sertralina pueden disminuir. Dado que el indinavir es un inhibidor de la CYP3A4, se pueden
producir numerosas interacciones complejas medicamentosas
FOSAMPRENAVIR (cuadros 49-3 y 49-4). El refuerzo con ritonavir permite una dosifi-
cación dos veces al día en lugar de tres veces, y elimina la restric-
El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir, hidrolizado rá-
ción alimentaria asociada con el uso del indinavir. Sin embargo,
pidamente por enzimas en el epitelio intestinal. Debido a su signi-
existe la posibilidad de un aumento en la nefrolitiasis con esta com-
ficativa menor carga diaria de píldoras, las tabletas de fosamprena-
binación, en comparación con el indinavir solo; por tanto, se reco-
vir reemplazaron a las cápsulas de amprenavir para adultos. El
mienda una alta ingesta de líquidos (1.5-2 L/d). El indinavir no se
fosamprenavir se administra a menudo en combinación con dosis
debe administrar conjuntamente con astemizol, cerivastatina, efa-
bajas de ritonavir.
virenz, ergotamina, etravirina, lovastatina, pimozida, rifampicina,
Tras la hidrólisis del fosamprenavir, el amprenavir se absorbe
simvastatina, terfenadina o triazolam. Los niveles de amlodipino,
rápidamente en el tracto gastrointestinal, y su profármaco se pue-
levodopa y trazodona pueden aumentar con la administración
de tomar con o sin alimentos. Sin embargo, las comidas con alto
combinada de indinavir.
contenido de grasas disminuyen la absorción, y por tanto se deben
evitar. La semivida plasmática es relativamente larga (7-11 horas). LOPINAVIR
El amprenavir se metaboliza en el hígado y se debe usar con pre-
caución en el contexto de insuficiencia hepática. El lopinavir sólo está disponible en combinación con ritonavir a do-
Los efectos adversos más comunes de fosamprenavir son dolor sis bajas como un “refuerzo” farmacológico, a través de la inhibi-
de cabeza, náuseas, diarrea, parestesias periorales y depresión. El ción de su metabolismo mediado por la CYP3A, lo que resulta en
fosamprenavir contiene un residuo sulfa, y puede causar erupción una mayor exposición y una disminución de la carga de píldoras.
cutánea en hasta 19% de los pacientes, a veces suficientemente gra- El lopinavir está muy unido a proteínas (98-99%) y su semivida
ve como para justificar la interrupción del medicamento. es de 5-6 horas. Se metaboliza extensamente por la CYP3A, que es

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    881

inhibida por el ritonavir. El lopinavir/ritonavir es uno de los agen- El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A4, lo que resul-
tes antirretrovirales recomendados para el uso en mujeres embara- ta en muchas interacciones potenciales de medicamentos (cuadros
zadas (cuadro 49-5). 49-3 y 49-4). Sin embargo, esta característica se ha utilizado con
Los efectos adversos más comunes del lopinavir son diarrea, gran ventaja cuando se administra ritonavir en dosis bajas (100-200
náuseas, vómitos, aumento de los lípidos séricos, y aumento de las mg dos veces al día) en combinación con cualquiera de los otros
aminotransferasas en el suero (más común en pacientes coinfecta- agentes PI, para permitir una dosificación más baja o menos fre-
dos por HBV o HCV). La prolongación del intervalo PR y/o QT cuente (o ambas) con mayor tolerabilidad, así como un potencial de
puede ocurrir. En algunos estudios, pero no en otros, el lopinavir/ mayor eficacia contra virus resistentes. Los niveles terapéuticos
ritonavir se ha asociado con un mayor riesgo del infarto de miocar- de digoxina y teofilina se deben controlar cuando se administran
dio. La pancreatitis raramente ha sido reportada. Es más común con ritonavir. El uso combinado de saquinavir y ritonavir está con-
que el lopinavir potenciado con ritonavir se pueda asociar con traindicado, debido a un mayor riesgo de prolongación del QT (con
eventos adversos gastrointestinales que otros PI. arritmia de torsades de pointes) y prolongación del PR. El simepre-
Las posibles interacciones fármaco-fármaco son extensas (cua- vir combinado también está contraindicado.
dros 49-3 y 49-4). Los niveles de lamotrigina y metadona se pue-
den reducir con la coadministración, y los niveles de bosentán SAQUINAVIR
pueden aumentar. El uso combinado de darunavir, elvitegravir/cobi-
En su formulación original como una cápsula de gel duro, el saqui-
cistat, fosamprenavir y tipranavir está contraindicado. Dado que la
navir oral era poco biodisponible (~4% después de la comida). Sin
solución oral de lopinavir/ritonavir contiene alcohol, el uso simultá-
embargo, la reformulación de saquinavir para la administración
neo de disulfiram y metronidazol está contraindicado. La solución
una vez al día, en combinación con dosis bajas de ritonavir, mejora
oral también contiene propilenglicol, lo que se opone a la coadminis-
la eficacia antiviral y disminuye los efectos adversos gastrointesti-
tración de otros medicamentos que contienen propilenglicol.
nales. Ya no está disponible una formulación anterior con cápsulas
NELFINAVIR de gelatina blanda de saquinavir.
Para mejorar la absorción, el saquinavir se debe tomar dentro
El nelfinavir tiene una alta absorción después de comer (70-80%), de las 2 horas posteriores a una comida grasosa. El saquinavir tie-
se metaboliza por la CYP3A y se excreta principalmente en las he- ne un 97% de unión a proteínas, y la vida útil del suero es de apro-
ces. La semivida plasmática en humanos es de 3.5 a 5 horas, y el ximadamente 2 horas. El saquinavir tiene un gran volumen de dis-
fármaco tiene más de 98% de unión a proteínas. tribución, pero la penetración en el líquido cefalorraquídeo es
Los efectos adversos más comunes asociados con el nelfinavir insignificante. La excreción es principalmente en las heces. Puede
(10-30%) son diarrea y flatulencia. La diarrea responde a medica- causar malestar gastrointestinal (náuseas, diarrea, malestar abdo-
mentos antidiarreicos, pero puede limitar la dosis. El nelfinavir es minal, dispepsia). Cuando se administra en combinación con dosis
un inhibidor del sistema CYP3A, y se pueden producir interaccio- bajas de ritonavir, parece haber menos dislipidemia o toxicidad
nes farmacológicas múltiples (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda gastrointestinal que con algunos de los otros regímenes potencia-
una dosis aumentada de nelfinavir cuando se coadministra con ri- dos de PI. Dado que raras veces se ha reportado la prolongación del
fabutina (con una dosis disminuida de rifabutina), mientras que intervalo QT y torsade des pointes, el saquinavir no se debe usar en
se sugiere una disminución de la dosis en saquinavir con el nelfi- pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, bloqueo AV,
navir agregado. No coadministrar con astemizol, cerivastatina, hipopotasemia refractaria o hipomagnesemia, o en combinación
cisaprida, ergotamina, lovastatina, omeprazol, pimozida, quinidi- con fármacos que aumentan las concentraciones plasmáticas de sa-
na, rifampicina, simvastatina o terfenadina. El polvo oral contiene quinavir y prolongan el intervalo QT. El uso combinado de saqui-
fenilalanina, que puede ser perjudicial para los pacientes con fe- navir y ritonavir puede conllevar un mayor riesgo de prolongación
nilcetonuria. del QT o PR.
El saquinavir está sujeto a un extenso metabolismo de primer
RITONAVIR paso por la CYP3A4, y funciona como un inhibidor de CYP3A4 y
también como sustrato; por tanto, hay muchas interacciones po-
El ritonavir tiene una alta biodisponibilidad (~75%) que aumenta
tenciales entre medicamentos (cuadros 49-3 y 49-4). El aumento de
con la comida. Tiene un 98% de proteínas y una semivida en sue-
los niveles de saquinavir cuando se administra conjuntamente con
ro de 3-5 horas. El metabolismo a un metabolito activo ocurre a tra-
omeprazol requiere una monitorización estrecha de la toxicidad.
vés de las isoformas CYP3A y CYP2D6; la excreción es principal-
Los niveles de digoxina se deben monitorear. Si se coadministra sa-
mente en las heces. El ritonavir, como un “refuerzo” farmacológico,
quinavir con delavirdina o rifampicina se deben monitorear las
es uno de los agentes antirretrovirales recomendados para el uso
pruebas hepáticas. El darunavir o tipranavir combinado está con-
en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
traindicado.
Los efectos adversos de la dosis completa de ritonavir incluyen
astenia, trastornos gastrointestinales y hepatitis; éstos se reducen TIPRANAVIR
en gran medida con las dosis más bajas utilizadas como refuerzo.
La escalada de la dosis durante 1-2 semanas disminuye estos efec- El tipranavir es un nuevo PI indicado para el uso en pacientes con
tos secundarios. Otros efectos adversos potenciales incluyen el sa- experiencia en el tratamiento, y que albergan cepas resistentes a
bor alterado, parestesias (circumoral o periférica), niveles elvados otros agentes PI. Se usa en combinación con el ritonavir para lograr
de lípidos y aminotransferasas, dolor de cabeza, aumento de la niveles séricos efectivos.
creatina cinasa en el suero y pancreatitis. La inhibición de la secre- La biodisponibilidad es baja, pero aumenta cuando se toma con
ción tubular renal de creatinina causa un aumento reversible en la una comida rica en grasas. El medicamento es metabolizado por el
creatinina sérica, pero la tasa de filtración glomerular no se ve sistema microsomal hepático, y está contraindicado en pacientes
afectada. con insuficiencia hepática. El tipranavir contiene un resto de sulfo-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
882    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

namida, por lo que no se debe administrar a pacientes con alergia dad pueden ocurrir rara vez, son de diversa gravedad y pueden re-
conocida a las sulfas. aparecer al volver a intentar la terapia. La eosinofilia es la anomalía
Los efectos adversos más comunes del tipranavir son diarrea, primaria de laboratorio observada con la administración de enfu-
náuseas, vómitos y dolor abdominal. Se produce una erupción ur- virtida. En los estudios de fase 3, en los pacientes que recibieron
ticarial o maculopapular en 10-14%, y puede ser más común con el enfuvirtida se observó neumonía bacteriana con mayor frecuencia
etinilestradiol administrado en conjunto por vía intravenosa. Se ha que en aquellos que no la recibieron. No se han identificado inte-
observado toxicidad hepática, incluida la descompensación hepáti- racciones farmacológicas que requieran la alteración de la dosis de
ca que pone en peligro la vida, y puede ser más frecuente que con antirretrovirales afines u otros fármacos.
otros PI, especialmente en pacientes con infección crónica por
HBV o HCV. Debido a un mayor riesgo de hemorragia intracraneal
en pacientes que reciben tipranavir/ritonavir, el medicamento se
INHIBIDORES DE LA ENTRADA
debe evitar en pacientes con traumatismo craneoencefálico o diáte- MARAVIROC
sis hemorrágica. Otros efectos adversos potenciales incluyen la de-
presión, aumento de la amilasa sérica, aumento de los lípidos séri- El maraviroc está aprobado para su uso en combinación con otros
cos y disminución del recuento de leucocitos. agentes antirretrovirales, en pacientes adultos infectados única-
El tipranavir tanto inhibe como induce el sistema CYP3A4. mente con el VIH-CCR5-triciclo-1. El maraviroc se une de forma es-
Cuando se usa en combinación con el ritonavir, su efecto neto es la pecífica y selectiva a la proteína del huésped CCR5, uno de los dos
inhibición. El tipranavir también induce el transportador de gluco- receptores de quimiocinas necesarios para la transmisión del VIH a
proteína P, y esto puede alterar la disposición de muchos otros fár- las células CD4+. Dado que el maraviroc es activo contra el VIH que
macos (cuadros 49-3 y 49-4). Se debe evitar su uso con atazanavir, utiliza el correceptor CCR5 exclusivamente, y no contra las cepas
elvitegravir/cobicistat, etravirina, fosamprenavir, lopinavir/ritona- del VIH con tropismo CXCR4 dual o mixto, el correceptor se de-
vir y saquinavir. La vitamina E suplementaria está contraindicada be determinar mediante pruebas específicas antes de comenzar
en pacientes que reciben la solución oral. el maraviroc. Es probable que una proporción sustancial de pacien-
tes, particularmente aquellos con infección avanzada por VIH, ten-
gan un virus que no sea exclusivamente CCR5-trópico.
INHIBIDORES DE FUSIÓN La absorción del maraviroc es rápida pero variable, con un
El proceso de entrada del VIH-1 en las células huésped es comple- tiempo hasta la absorción máxima de por lo general 1-4 horas tras
jo; cada paso representa un objetivo potencial para la inhibición. la ingestión del medicamento. La mayor parte del medicamento
La unión viral a la célula del huésped implica la unión del comple- (≥75%) se excreta en las heces, mientras que aproximadamente
jo glucoproteico de la envoltura viral gp160 (que consta de gp120 y 20% se excreta en la orina. La dosis recomendada de maraviroc va-
gp41), a su receptor celular CD4. Esta unión induce cambios con- ría de acuerdo con la función renal y el uso combinado de inducto-
formacionales en la gp120 que facilita el acceso a los receptores de res o inhibidores de la CYP3A (cuadro 49-3). El maraviroc está con-
quimiocinas CCR5 o CXCR4. La unión al receptor de quimiocinas traindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o terminal, y
induce cambios conformacionales adicionales en la gp120, lo que se recomienda precaución cuando se utiliza en pacientes con insu-
permite la exposición a la gp41 y conduce a la fusión de la envoltu- ficiencia hepática preexistente, y en aquellos coinfectados con
ra viral con la membrana de la célula huésped, y la posterior entra- HBV o HCV. El maraviroc tiene una excelente penetración en el
da del núcleo viral en el citoplasma celular. fluido cervicovaginal, con niveles casi cuatro veces superiores a las
concentraciones correspondientes en el plasma sanguíneo.
ENFUVIRTIDA La resistencia al maraviroc se asocia con una o más mutaciones
en el bucle V3 de la gp120. Sin embargo, la aparición del virus
La enfuvirtida es un inhibidor sintético de la fusión del péptido de CXCR4 (ya sea no detectado previamente o desarrollado reciente-
36 aminoácidos que bloquea la entrada del VIH en la célula (figura mente) parece ser una causa más común de falla virológica que el
49-3). La enfuvirtida se une a la subunidad gp41 de la glucoproteí- desarrollo de mutaciones de resistencia. No parece haber resisten-
na de la envoltura viral, evitando los cambios conformacionales ne- cia cruzada con medicamentos de ninguna otra clase, incluyendo
cesarios para la fusión de las membranas virales y celulares. el inhibidor de fusión enfuvirtida.
La enfuvirtida, que se debe administrar por inyección subcutá- El maraviroc es un sustrato para la CYP3A4 y, por tanto, requie-
nea, es el único agente antirretroviral que se administra por vía pa- re un ajuste en presencia de medicamentos que interactúan con es-
renteral. El metabolismo parece ser por hidrólisis proteolítica, sin tas enzimas (cuadros 49-3 y 49-4). También es un sustrato para la
participación del sistema CYP450. La semivida de eliminación es glucoproteína P, que limita las concentraciones intracelulares del
de 3.8 horas. fármaco. La dosis de maraviroc se debe reducir si se coadministra
La resistencia a la enfuvirtida puede ser el resultado de muta- con inhibidores fuertes de la CYP3A (p. ej., delavirdina, ketocona-
ciones en la gp41; la frecuencia e importancia de este fenómeno se zol, itraconazol, claritromicina, o cualquier inhibidor de la protea-
está investigando. Sin embargo, la enfuvirtida carece de resistencia sa que no sea tipranavir) y se debe aumentar si se administra de
cruzada con otras clases de medicamentos antirretrovirales apro- conjunto con inductores de la CYP3A (p. ej., efavirenz, etravirina,
bados en la actualidad. carbamazepina, fenitoína o la hierba de San Juan). El uso combina-
Los efectos adversos más comunes son las reacciones locales en do con rifampicina está contraindicado.
el lugar de la inyección, que consisten en nódulos eritematosos do- Los posibles efectos adversos del maraviroc incluyen infección
lorosos. Aunque son frecuentes, éstos son usualmente de severi- del tracto respiratorio superior, tos, pirexia, erupción cutánea, ma-
dad leve a moderada, y raramente conducen a la interrupción de la reos, dolor en los músculos y las articulaciones, diarrea, trastornos
terapia. Otros posibles efectos secundarios incluyen insomnio, do- del sueño y elevación de las aminotransferasas séricas. Se ha infor-
lor de cabeza, mareos y náuseas. Las reacciones de hipersensibili- mado hepatotoxicidad, que puede ser precedida por una reacción

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    883

alérgica sistémica (es decir, exantema pruriginoso, eosinofilia o IgE o del potenciador, o de ambos. La coadministración con los induc-
elevada); la descontinuación del maraviroc debe ser inmediata si tores metabólicos oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, carbama-
ocurre esta constelación. Se ha observado isquemia e infarto de zepina y hierba de San Juan se debe evitar. El dolutegravir inhibe
miocardio en pacientes que reciben maraviroc, por lo que se reco- el transportador catiónico orgánico OCT2, lo que aumenta las con-
mienda precaución en pacientes con aumento de riesgo cardiovas- centraciones plasmáticas de fármacos eliminados a través del
cular. Existe un mayor riesgo de hipotensión postural en pacientes OCT2, como la dofetilida y la metformina. Por este motivo, la coad-
con insuficiencia renal grave. ministración con dofetilida está contraindicada, y se recomienda
Ha existido la preocupación de que el bloqueo del receptor una monitorización estrecha, con un posible ajuste de la dosis para
CCR5 de quimiocina —una proteína humana— pueda dar como re- su coadministración con metformina.
sultado una disminución de la vigilancia inmunitaria, con un au-
mento posterior del riesgo de malignidad o infección. Hasta la fe- ELVITEGRAVIR
cha, sin embargo, no ha habido evidencia de un mayor riesgo de
El elvitegravir se debe tomar con alimentos, y 2 horas antes o 6 ho-
malignidad o infección en pacientes que reciben maraviroc.
ras después de los antiácidos o laxantes que contienen cationes, su-
cralfato, suplementos orales de hierro, suplementos orales de
INHIBIDORES DE TRANSFERENCIA calcio o medicamentos con buffer. Los niveles máximos ocurren
DE LA HEBRA INTEGRASA (INSTI) dentro de las 4 horas de la ingestión; elvitegravir está unido a pro-
teínas en muy gran medida (>98%).
Esta clase de agentes se enlaza a la integrasa, una enzima viral El elvitegravir requiere un refuerzo con un medicamento adi-
esencial para la replicación tanto del VIH-1 como del VIH-2. Al ha- cional como el cobicistat (un potenciador farmacocinético que inhi-
cerlo, inhibe la transferencia de cadena, el tercer y último paso de be la CYP3A4 y ciertas proteínas de transporte intestinal) o el rito-
la integración del provirus, lo que interfiere con la integración del navir. El cobicistat inhibe la secreción tubular renal de creatinina;
DNA de VIH inversamente transcripto en los cromosomas de las por tanto, las combinaciones de dosis fijas se deben ajustar para la
células hospedadoras (figura 49-3). Como consecuencia, estos función renal.
agentes tienden a ser bien tolerados, y los efectos gastrointestinales Al parecer hay pocos efectos adversos asociados con el elvite-
y de cefalea son los eventos adversos más frecuentes. Su uso en re- gravir en sí, pero pueden incluir diarrea, erupción cutánea y au-
gímenes antirretrovirales combinados o con cobicistat (es decir, el- mento de las aminotransferasas hepáticas.
vitegravir) significa que también se deben considerar eventos ad- El elvitegravir se metaboliza principalmente por las enzimas
versos adicionales y/o interacciones medicamentosas. Los datos CYP3A, de manera que los medicamentos que inducen o inhiben
disponibles sugieren que los efectos sobre el metabolismo de los lí- la acción de la CYP3A pueden afectar los niveles séricos del elvite-
pidos son favorables en comparación con el efavirenz y los PI. Los gravir (cuadros 49-3 y 49-4). Además, el cobicistat y el ritonavir in-
eventos severos raros incluyen reacciones de hipersensibilidad sis- hiben fuertemente la CYP3A. Los niveles de elvitegravir pueden
témica y rabdomiólisis. ser reducidos por el efavirenz o la nevirapina, rifampicina, rifabuti-
na, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan coincidente. El
DOLUTEGRAVIR uso combinado de medicamentos antifúngicos azoicos está contra-
indicado debido a un aumento potencial en los niveles de elvitegra-
La frecuencia de dosificación del dolutegravir depende de la pre-
vir; los niveles de rifabutina también pueden aumentar con el elvi-
sencia o ausencia de mutaciones de resistencia, asociadas con el in-
tegravir combinado. El elvitegravir también induce la CYP2D9, y
hibidor de la integrasa y el uso combinado de efavirenz, fosampre-
puede reducir las concentraciones de sustratos de esta enzima. En
navir/ritonavir, tipranavir/ritonavir o rifampicina. El dolutegravir
la combinación de dosis fija, la administración paralela de alfuzosi-
se debe tomar 2 horas antes, o 6 horas después, de los antiácidos o
na o atazanavir, cisaprida, darunavir, efavirenz, etravirina, fosam-
laxantes que contienen cationes, sucralfato, suplementos orales de
prenavir, ledipasvir, lopinavir/ritonavir, metilprednisolona, midazo-
hierro, suplementos orales de calcio o medicamentos amortigua-
lam, nevirapina, pimozida, prednisolona, rifampicina y rifabutina
dos. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de
está contraindicada.
las 2-3 horas de la ingestión. El dolutegravir está altamente unido
a proteínas (99%). La semivida terminal es ~14 horas. Los niveles RALTEGRAVIR
séricos se pueden reducir en pacientes con insuficiencia renal
grave. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del análogo de
Los efectos adversos del dolutegravir son poco frecuentes, pero la pirimidinona raltegravir, pero no parece depender de los alimen-
pueden incluir insomnio, dolor de cabeza, aumento de los niveles tos. La semivida terminal es ~9 horas. El fármaco no interactúa con
de aminotransferasa sérica y, en raras ocasiones, erupción cutánea. el sistema del citocromo P450, pero se metaboliza por glucuronida-
Se reportó una reacción de hipersensibilidad que incluye erupción ción, particularmente por la UGT1A1. Por tanto, el uso combinado
y síntomas sistémicos; el medicamento se debe suspender de inme- de inductores o inhibidores de la UGT1A1, como la rifampicina y
diato si esto ocurre, y no reiniciarse. El dolutegravir aumenta la la rifapentina, puede hacer innecesario el ajuste de la dosis de ral-
creatinina sérica al inhibir la secreción tubular de creatinina, pero tegravir. Las tabletas masticables contienen fenilalanina, que pue-
no tiene efecto sobre la velocidad real de filtración glomerular. de ser perjudicial para los pacientes con fenilcetonuria.
El dolutegravir se metaboliza principalmente a través de la El raltegravir es uno de los agentes antirretrovirales recomenda-
UGT1A1 con alguna contribución de la CYP3A. Por tanto, pueden dos para usar en el embarazo (cuadro 49-5).
ocurrir interacciones con múltiples fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). Los efectos adversos de raltegravir son poco comunes, pero in-
Los niveles de dolutegravir pueden disminuir cuando se los combi- cluyen náuseas, dolor de cabeza, fatiga, dolores musculares y au-
na con efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina o rifapentina, mento de los niveles séricos de amilasa y aminotransferasa. Se han
y en algunos casos se requiere aumentar las dosis de dolutegravir, notificado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales y

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
884    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

fatales, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de hi- dad fagocítica realzada de macrófagos, y aumento de la prolifera-
persensibilidad y necrólisis epidérmica tóxica. ción y la supervivencia de las células T citotóxicas.
El interferón alfa-2b tiene licencia para el tratamiento de la in-
fección crónica por HBV; el interferón alfa-2a, el interferón alfa-2b
◼ AGENTES ANTIHEPATITIS y el interferón alfacon-1 están autorizados para el tratamiento de la
Las ventajas de la terapia de nucleósidos/nucleótidos análogos infección crónica por HCV (cuadro 49-6). El interferón alfa-2a y el
(NA, nucleoside/nucleotide analogs) de la hepatitis frente a los inter- interferón alfa-2b se pueden administrar por vía subcutánea o in-
ferones (IFN, interferons) incluyen menos efectos adversos y admi- tramuscular, la semivida es de 2-5 horas, dependiendo de la vía de
nistración oral de una píldora al día. Las principales ventajas del administración. Los interferones alfa se filtran en el glomérulo y
IFN sobre las NA son la ausencia de resistencia y el logro de mayo- sufren una degradación proteolítica insuficiente durante la reab-
res fracciones de reducción de la aglutinina viral. Sin embargo, las sorción tubular, de manera que la detección en la circulación sisté-
desventajas del IFN son que menos de 50% de las personas tratadas mica es insignificante. El metabolismo hepático y la posterior ex-
responderán positivamente, su alto costo, la administración por in- creción biliar se consideran vías mínimas.
yección y efectos adversos comunes que impiden su uso en muchas La pegilación (unión del polietilenglicol a una proteína) reduce
personas, particularmente en entornos de recursos limitados. Tam- la tasa de absorción después de la inyección subcutánea, reduce el
bién existe un número de contraindicaciones absolutas y relativas aclaramiento renal y celular, y disminuye la inmunogenicidad de la
para el IFN, que incluyen la presencia de cirrosis descompensada e proteína, lo que resulta en una semivida más prolongada y concen-
hiperesplenismo, enfermedad tiroidea, enfermedades autoinmu- traciones plasmáticas más estables. La eliminación renal del inter-
nes, enfermedad coronaria severa, enfermedad del trasplante re- ferón alfa-2a vinculado, e interferón alfa-2b vinculado, responde
nal, embarazo, convulsiones y enfermedad psiquiátrica, uso com- por 30% del aclaramiento aproximadamente; la dosis se debe ajus-
binado de ciertos medicamentos, retinopatía, trombocitopenia y tar en caso de insuficiencia suprarrenal debido a la disminución
leucopenia. El IFN tampoco se puede usar en bebés menores de 1 del aclaramiento. El resto de polietilenglicol es un polímero no tó-
año, ni en mujeres embarazadas. xico que se excreta con rapidez en la orina.
El interferón alfa-2a pegilado tiene licencia para tratar la infec-
INTERFERÓN ALFA ción crónica por HBV y HCV; el interferón vinculado alfa-2b tiene
licencia para tratar la infección crónica por HCV. Sin embargo, la
Los interferones son citocinas del huésped que ejercen acciones disponibilidad de nuevos agentes antivirales altamente eficaces pa-
antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas complejas ra la infección por HCV ha disminuido en gran medida el uso de
(véase el capítulo 55). El interferón alfa parece funcionar por induc- los interferones para esta indicación.
ción de señales intracelulares tras unirse a receptores específicos Los efectos adversos del interferón alfa incluyen un síndrome
de la membrana celular, lo que resulta en la inhibición de la penetra- similar a la gripe (es decir, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, mial-
ción viral, traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, gias y malestar) que ocurre dentro de las 6 horas después de la ad-
maduración y liberación, así como una mayor expresión en el hués- ministración en más de 30% de los pacientes, y que tiende a resol-
ped de antígenos complejos de mayor histocompatibilidad, activi- verse con la administración continuada. Las elevaciones de la

CUADRO 49-6 Fármacos utilizados para tratar la infección crónica por el virus de la hepatitis B

Agente Dosis recomendada para adultos Posibles efectos adversos

Nucleósidos/nucleótidos análogos
Entecavir1 500 o 1 000 mg una vez al día por vía oral Dolor de cabeza, fatiga, dolor abdominal superior;
acidosis láctica
Tenofovir alafenamida fumarato 25 mg una vez al día por vía oral Náuseas, dolor abdominal, diarrea, mareos, fatiga,
nefropatía, acidosis láctica
Tenofovir disoproxil1 300 mg una vez al día por vía oral Náuseas, dolor abdominal, diarrea, mareos, fatiga,
nefropatía, acidosis láctica
Adefovir dipivoxil1 10 mg una vez al día por vía oral Disfunción renal, acidosis láctica
1
Lamivudina 100 mg una vez al día por vía oral Dolor de cabeza, náuseas, diarrea, mareos, mial-
gia y malestar general, acidosis láctica
Telbivudina1 600 mg una vez al día por vía oral Fatiga, dolor de cabeza, tos, náuseas, diarrea, mio-
patía, neuropatía periférica, acidosis láctica
Interferón alfa-2b 5 millones de UI/d o 10 millones de UI tres veces Síntomas similares a la gripe, fatiga, alteraciones
a la semana, por vía subcutánea o intramuscular del estado de ánimo, citopenias, trastornos autoin-
munes
Interferón alfa-2a pegilado1 180 mcg una vez por semana por vía subcutánea Síntomas similares a la gripe, fatiga, alteraciones
del estado de ánimo, citopenias, trastornos autoin-
munes
1
La dosis se debe reducir en pacientes con insuficiencia renal.
UI: unidades internacionales (IU: international units).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    885

CUADRO 49-7 Regímenes de combinación antivirales de acción directa para el tratamiento de la infección
crónica por hepatitis C en pacientes adultos sin cirrosis1

Régimen Clase de agente(s) Genotipo(s) HCV

Velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg, una vez al día Inhibidor de la NS5A/inhibidor de la polimerasa NS5B 1, 2, 3, 4, 5, 6
× 12 semanas
Elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg, una vez al día × 12 Inhibidor de la NS5A/NS3/4A inhibidor de proteasa 1a, 1b, 4
semanas2
Ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg, una vez al día Inhibidor de la NS5A/inhibidor de la polimerasa NS5B 1a, 1b, 4, 5, 6
× 12 semanas
Paritaprevir 150/ritonavir 100/ombitasvir 25, una vez al Inhibidor de la proteasa NS3/4A/inhibidor de la NS5A, 1a, 1b
día, más dasabuvir 250 mg dos veces al día, más ribaviri- más inhibidor de la polimerasa NS5B, más análogo de la
na basada en el peso × 12 semanas guanina
Paritaprevir 150/ritonavir 100/ombitasvir 25 una vez al Inhibidor de la proteasa NS3/4A/inhibidor de la NS5A 4
día, más ribavirina basada en peso × 12 semanas más análogo de la guanosina
Simeprevir 150 mg más sofosbuvir 400 mg una vez al día Inhibidor de la proteasa NS3/4A más inhibidor de poli- 1a, 1b
× 12 semanas merasa NS5B
Daclatasvir 60 mg3 más sofosbuvir 400 mg una vez al día Inhibidor de la NS5A más inhibidor de la polimerasa 1a, 1b, 2, 3
× 12 semanas NS5B
Sofosbuvir 400 mg una vez al día, más ribavirina basada Inhibidor de la polimerasa NS5B, más análogo de guano- 2, 3
en peso × 12 semanas sina
1
Los regímenes pueden diferir en presencia de cirrosis.
2
Como régimen alternativo, se puede administrar elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg una vez al día, en combinación con ribavirina basada en peso, durante 16 se-
manas.
3
Es posible que se requiera un ajuste de la dosis si se coadministra con un sustrato CYP3A.

enzima transitoria hepática pueden ocurrir en las primeras 8-12 se- los niveles elevados de aminotransferasa. Estos criterios de valora-
manas de tratamiento, y parecen ser más comunes en los pacientes ción se correlacionan con una mejoría en la enfermedad necroin-
que responden a la terapia. Los efectos adversos potenciales duran- flamatoria, una disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular
te la terapia crónica incluyen neurotoxicidad (trastornos del estado y cirrosis, y una menor necesidad de trasplante hepático. Todas las
de ánimo, depresión, somnolencia, confusión, convulsiones), mie- terapias actualmente autorizadas alcanzan estos objetivos. En con-
losupresión, fatiga profunda, pérdida de peso, erupción cutánea, traste con el tratamiento de la infección por HCV, la cura es rara
tos, mialgia, alopecia, tinnitus, pérdida auditiva reversible, retino- (véase a continuación). Además, debido a que las terapias actuales
patía, neumonitis y posiblemente cardiotoxicidad. Se puede pro- aumentan la replicación del HBV sin erradicar el virus, las respues-
ducir la inducción de autoanticuerpos, lo que provoca una exacer- tas iniciales pueden no ser duraderas. El DNA viral circular cerra-
bación o desenmascaramiento de enfermedades autoinmunes do en forma covalente (ccc, covalently closed circular) existe indefi-
(particularmente la tiroiditis). nidamente en forma estable dentro de la célula, sirviendo como un
Las contraindicaciones para el tratamiento con interferón alfa reservorio para el HBV a lo largo de la vida de la célula, y resultan-
incluyen descompensación hepática, enfermedad autoinmune y do en la capacidad de reactivación. La recaída es más común en pa-
antecedentes de arritmia cardiaca. Se recomienda precaución en cientes coinfectados con el virus de la hepatitis D.
caso de enfermedad psiquiátrica, epilepsia, enfermedad tiroidea, A partir de 2017 se aprobaron ocho fármacos para el tratamien-
enfermedad cardiaca isquémica, insuficiencia renal grave y citope- to de la infección crónica por HBV en Estados Unidos: cinco nucleó-
nia. Los interferones alfa son abortivos en primates, y no deben ad- sidos/nucleótidos análogos orales (lamivudina, adefovir dipivoxil,
ministrarse durante el embarazo. Las interacciones potenciales en- tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida, entecavir, telbivudina)
tre medicamentos incluyen un aumento en los niveles de teofilina y dos fármacos de interferón inyectables (interferón alfa-2b e inter-
y metadona. No se recomienda la administración combinada con ferón alfa-2a pegilado) (cuadro 49-6). El uso del interferón estándar
didanosina debido a un riesgo de falla hepática, y la administración ha sido suplantado por el peginterferón de acción prolongada, que
combinada con zidovudina puede exacerbar las citopenias. permite una dosificación semanal en vez de la diaria o tres veces
por semana. Las ventajas del interferón son su duración de trata-
miento finita, la ausencia de selección de variantes resistentes, y
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN una respuesta más duradera. Sin embargo, los efectos adversos del
POR VIRUS DE HEPATITIS B interferón son más frecuentes, y pueden ser graves. Además, el in-
terferón no se puede usar en pacientes con enfermedad descom-
No hay ningún tratamiento específico disponible para el tratamien- pensada. En general, las terapias de nucleósidos/nucleótidos análo-
to de la infección aguda de hepatitis B, que con mucha frecuencia gos tienen una mejor tolerabilidad, producen una tasa de respuesta
se resuelve espontáneamente. más alta que los interferones, y ahora se consideran la primera línea
Los objetivos del tratamiento crónico del HBV son la supresión de terapia. Las terapias de combinación pueden reducir el desarro-
del DNA HBV a niveles indetectables, la seroconversión de HBeAg llo de resistencias. La duración óptima de la terapia sigue siendo
(o más raramente, HBsAg) de positivo a negativo, y la reducción de desconocida.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
886    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Varios agentes anti-HBV también tienen actividad anti-VIH, to, el entecavir se debe tomar con el estómago vacío. La semivida
que incluyen el tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida, lami- intracelular del compuesto fosforilado activo es de 15 horas, y la se-
vudina y andefovir dipivoxil. La emtricitabina, un NRTI usado en mivida plasmática se prolonga a las 128-149 horas, lo que permite
la infección por VIH, ha resultado en una excelente mejora bioquí- la administración una vez al día. Se excreta por el riñón, sometién-
mica, virológica e histológica en pacientes con infección crónica dose a filtración glomerular y secreción tubular neta, y la dosifica-
por HBV, aunque no está aprobado para esta indicación. Aunque ción se debe ajustar en caso de insuficiencia renal.
los agentes con doble actividad de HBV y VIH son particularmen- En ensayos comparativos la supresión de los niveles de HBV
te útiles como parte de un régimen de primera línea en pacientes DNA fue mayor con el entecavir que con la lamivudina o el adefo-
coinfectados, es importante tener en cuenta que se puede producir vir. El entecavir parece tener una mayor barrera para la aparición
una exacerbación aguda de la hepatitis al interrumpir o retirar es- de resistencia que la lamivudina. Aunque la selección de aislados
tos agentes; esto puede ser grave o incluso fatal. resistentes con la mutación S202G se ha documentado durante la
terapia, la resistencia clínica es rara (<1% a los 5 años). Sin embar-
ADEFOVIR DIPIVOXIL go, la resistencia es más frecuente en pacientes refractarios a la la-
mivudina (~50% a los 5 años). El entecavir tiene una débil actividad
Aunque inicialmente se desarrolló para el tratamiento de la infec-
anti-VIH y puede inducir el desarrollo de la variante M184V en pa-
ción por VIH sin éxito, a dosis menores y menos tóxicas el adefo-
cientes coinfectados con HBV/VIH, lo que resulta en resistencia a
vir dipivoxil obtuvo la aprobación para el tratamiento de la infec-
la emtricitabina y lamivudina.
ción por HBV. El adefovir dipivoxil es el profármaco diéster del
El entecavir se tolera bien. Los eventos adversos potenciales son
adefovir, un análogo del nucleótido acíclico fosfonado de la adeni-
dolor de cabeza, fatiga, mareos, náuseas y dolor en la parte supe-
na. Es fosforilado por las cinasas celulares al metabolito activo de
rior del abdomen. La coadministración de entecavir con medica-
difosfato y luego inhibe competitivamente la polimerasa del DNA
mentos que reducen la función renal, o compiten por la secreción
del VHB y causa la terminación de la cadena después de su incor-
tubular activa, puede aumentar las concentraciones séricas de en-
poración en el DNA viral. El adefovir es activo in vitro frente a una
tecavir o del fármaco coadministrado. Se informó acidosis láctica
amplia gama de virus de DNA y RNA, incluidos el HBV, el VIH y
severa en una serie de casos de entecavir; por tanto, se recomienda
los herpesvirus.
precaución para la administración en el contexto de una descom-
La biodisponibilidad oral del adefovir dipivoxil es de ~59%, y no
pensación hepática grave. Se han observado adenomas y carcino-
se ve afectada por las comidas; se hidroliza rápida y completamen-
mas pulmonares en ratones, adenomas y carcinomas hepáticos en
te al compuesto original mediante esterasas intestinales y sanguí-
ratas y ratones, tumores vasculares en ratones, y glioma cerebral y
neas. La unión a proteínas es baja (<5%). La semivida intracelular
fibromas cutáneos en ratas a diferentes exposiciones, aunque se
del difosfato se prolonga, variando de 5 a 18 horas en diversas cé-
desconoce la relevancia clínica.
lulas; esto hace que sea factible la dosificación diaria. El adefovir se
excreta por filtración glomerular y secreción tubular activa, y re-
quiere ajuste de dosis para la disfunción renal; sin embargo, se pue-
LAMIVUDINA
de administrar a pacientes con enfermedad hepática descompen-
La farmacocinética de la lamivudina se describió anteriormente en
sada.
este capítulo (véase “Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la
De los agentes orales, el adefovir puede ser más lento para su-
transcriptasa inversa”). La semivida intracelular, más prolongada
primir los niveles de DNA del HVB y el menos propenso a inducir
en líneas celulares infectadas por HBV (17-19 horas) que en líneas
la seroconversión del HBeAg. La aparición de resistencia es de has-
celulares infectadas por VIH (10.5-15.5 horas), permite dosis más
ta 29% después de 5 años de uso. Sin embargo, no hay resistencia
bajas y una administración menos frecuente. La lamivudina se pue-
cruzada entre el adefovir y la lamivudina, o el entecavir.
de administrar con seguridad a pacientes con enfermedad hepáti-
El adefovir es bien tolerado en las dosis usadas para tratar la in-
ca descompensada. Se ha demostrado que el tratamiento prolonga-
fección por HBV. Se ha informado un aumento reversible en la
do disminuye la progresión clínica del HBV, así como el desarrollo
creatinina sérica en 3-9% de los pacientes tras 4-5 años de trata-
de cáncer hepatocelular en 50% aproximadamente. Además, la la-
miento. Otros posibles efectos adversos son dolor de cabeza, dia-
mivudina ha sido efectiva para prevenir la transmisión vertical del
rrea, astenia y dolor abdominal. Al igual que con otros agentes de
HBV de la madre al recién nacido, cuando se administra en las úl-
NRTI, la acidosis láctica y la esteatosis hepática son un riesgo debi-
timas 4 semanas de gestación.
do a la disfunción mitocondrial. El ácido piválico, un subproducto
La lamivudina inhibe la DNA polimerasa del HBV y la trans-
del metabolismo del adefovir, puede esterificar la carnitina libre y
criptasa inversa del VIH, compitiendo con la desoxicitidina trifos-
dar como resultado una disminución de los niveles de carnitina.
fato para su incorporación en el DNA viral, lo que da como resulta-
Sin embargo, no es necesario administrar suplementos de carniti-
do la terminación de la cadena. Aunque la lamivudina produce una
na con las bajas dosis utilizadas para tratar a los pacientes con HBV
supresión viral rápida y potente, la terapia crónica está limitada
(10 mg/d). El adefovir es embriotóxico en ratas en dosis altas, y es
por la aparición de aislados de HBV resistentes a la lamivudina (p.
genotóxico en estudios preclínicos.
ej., L180M o M204I/V), que se estima ocurren en 15-30% de los pa-
ENTECAVIR cientes al año, y hasta 65% después de 5 años de terapia. La resis-
tencia se ha asociado con brotes de hepatitis y enfermedad hepáti-
El entecavir es un análogo del nucleósido de guanosina ciclopentil ca progresiva. Puede haber resistencia cruzada entre la lamivudina
administrado por vía oral que inhibe competitivamente las tres y la emtricitabina o el entecavir; sin embargo, el adefovir y el teno-
funciones de la polimerasa del DNA del HBV, incluido el primer fovir mantienen la actividad contra las cepas de HBV resistentes a
iniciador de base, la transcripción reversa de la cadena negativa, y lamivudina.
la síntesis de la cadena positiva del HBV DNA. La biodisponibili- En las dosis utilizadas para la infección por HBV, la lamivudina
dad oral se aproxima a 100%, pero se reduce por la comida; por tan- tiene un excelente perfil de seguridad. El dolor de cabeza, las náu-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    887

seas, diarrea, mareos, mialgia y malestar son raros. La coinfección AGENTES EXPERIMENTALES
por el VIH puede aumentar el riesgo de pancreatitis.
El nucleósido análogo emtricitabina (véase “VIH”) se encuentra ba-
TELBIVUDINA jo investigación clínica para el tratamiento de la infección por HBV.
Los inhibidores de entrada mircludex B y ciclosporina, así como los
La telbivudina es un análogo de nucleósido de timidina con activi- inhibidores de cccDNA, se están evaluando. También se están lle-
dad contra la polimerasa DNA de HVB. Se fosforila mediante cina- vando a cabo investigaciones para desarrollar y probar nuevos
sas celulares a la forma activa de trifosfato, que tiene una semivida agentes que puedan “curar” el HBV al eliminar todas las formas
intracelular de 14 horas. El compuesto fosforilado inhibe competi- replicantes, incluido el DNA circular cerrado covalentemente
tivamente la polimerasa DNA de HBV, dando como resultado la in- (cccDNA). Las estrategias antivirales ampliamente depuradas inclu-
corporación en el DNA viral y la terminación de la cadena. No es yen agentes que podrían dirigirse directamente a las células infecta-
activo in vitro contra el VIH-1. das, así como nuevas estrategias inmunoterapéuticas que estimulan
La biodisponibilidad oral no se ve afectada por los alimentos. La las respuestas inmunes adaptativas específicas del HBV, o activan la
unión a proteínas plasmáticas es baja (3%), y de distribución am- inmunidad innata intrahepática. Las nuevas moléculas bajo investi-
plia. La semivida sérica es de aproximadamente 15 horas, y la ex- gación incluyen inhibidores de entrada y RNA de interferencia cor-
creción es renal. No se conocen metabolitos ni interacciones cono- ta (siRNAs, short-interfering RNAs) e inhibidores de la cápside.
cidas con el sistema CYP450 u otros fármacos.
La telbivudina indujo mayores cocientes de respuesta virológica
que la lamivudina, o el adefovir, en ensayos comparativos. Sin em- TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN
bargo, la aparición de resistencia, por lo general debido a la muta-
ción M204I, puede ocurrir hasta en 22% de los pacientes con una DE HEPATITIS C
duración de tratamiento que puede llegar a 1 año, y puede provo-
En contraste con el tratamiento de los pacientes con infección cró-
car un rebote virológico. La telbivudina no es efectiva en pacientes
nica por HBV, el objetivo principal del tratamiento en pacientes
con HBV resistente a la lamivudina.
con infección por HCV es la erradicación viral. En ensayos clínicos,
Los efectos adversos son leves; incluyen fatiga, dolor de cabeza,
el típico objetivo final primario de eficacia es el logro de la respues-
tos, náuseas y diarrea. Se han notificado casos de mialgia y miopa-
ta viral sostenida (SVR), definida como la ausencia de viremia de-
tía no complicadas con niveles elevados de creatinina cinasa, así
tectable 24 semanas después de la finalización de la terapia. La
como neuropatía periférica. Al igual que con otros análogos de nu-
SVR se asocia con mejoría en la histología hepática, reducción del
cleósidos, la acidosis láctica y la hepatomegalia severa con esteato-
riesgo de enfermedad hepática en etapa terminal y carcinoma he-
sis pueden ocurrir durante la terapia, así como brotes de hepatitis
patocelular, y ocasionalmente también con regresión de la cirrosis.
después de la interrupción.
Se produce un retraso tardío en menos de 5% de los pacientes que
TENOFOVIR DISOPROXIL alcanzan la SVR.
En la hepatitis C aguda, la fracción de eliminación del virus sin
El tenofovir, un nucleótido análogo de la adenosina en uso como terapia se estima en 20-35%. Por tanto, la mayoría de los médicos
agente antirretroviral, tiene una potente actividad contra el HBV. eligen retrasar la terapia por un mínimo de 6 meses después de la
Las características del tenofovir disoproxil se describieron anterior- infección inicial. Si el tratamiento se inicia a partir de entonces de-
mente en este capítulo. El tenofovir mantiene la actividad contra bido a la viremia persistente del RNA del HVC, los regímenes son
los aislados de virus de hepatitis resistentes a la lamivudina y ente- los mismos que los que se administran en la infección crónica por
cavir. Aunque su estructura es similar a la del adefovir dipivoxilo, HCV.
los ensayos comparativos muestran una fracción mayor de res- El advenimiento de los agentes antivirales de acción directa de
puesta virológica y mejoría histológica, y una frecuencia menor de primera generación (DAA) boceprevir y telaprevir, alteró drástica-
emergencias de resistencia en pacientes con infección crónica por mente el panorama para el tratamiento óptimo de la infección cró-
HBV. La resistencia al tenofovir no se ha documentado en ensayos nica por HCV, que se trató previamente con la combinación de in-
clínicos, incluso entre pacientes que han sido tratados con tenofo- terferón alfa (reemplazado por peginterferón alfa) y la ribavirina.
vir hasta por 8 años. Sin embargo, la eficacia es menor en pacien- Dado que los regímenes que contienen interferón tienden a aso-
tes que tienen resistencia al adefovir y mutaciones dobles (A181T/V ciarse con cocientes más altos de eventos adversos graves (inclu-
y N236T). yendo anemia y erupción), duraciones más largas de tratamiento,
Los efectos adversos más comunes del tenofovir en pacientes dosis más frecuentes, e interacciones fármaco-fármaco clínicamen-
con infección por HBV son náuseas, dolor abdominal, diarrea, ma- te significativas, se reemplazan gradualmente por regímenes com-
reos y fatiga. Se puede producir insuficiencia renal crónica secun- binados de DAA (véase cuadro 49-7). Aún más, mientras que los
daria a una tubulopatía proximal, y puede progresar a insuficiencia inhibidores de proteasa HCV de primera generación (es decir, bo-
renal. En pacientes infectados por HBV, tratados con tenofovir di- ceprevir, telaprevir) mejoraron notablemente la efectividad del
soproxilo, no se han descrito disminuciones en la densidad mine- peginterferón más ribavirina, en los últimos 2 años se han reem-
ral ósea y síndrome de Fanconi, como se observan en pacientes con plazado por nuevos DAA que se pueden administrar en forma
infección por VIH que recibieron tenofovir. El fumarato de tenofo- completamente oral, en combinaciones libres de interferón —con o
vir alafenamida (TAF, tenofovir alafenamide fumarate) es un profár- sin ribavirina— con una mejor eficacia y tolerabilidad, mejores es-
maco de tenofovir, biodisponible por vía oral, que permite una ad- quemas de dosificación, menor especificidad de genotipo, y menos
ministración mejorada del nucleótido parental, y su metabolito interacciones potenciales fármaco-fármaco. Sin embargo, los regí-
activo difosfato, en las células linfáticas y hepatocitos, de modo que menes DAA son caros.
la dosis de tenofovir se puede reducir y las toxicidades se pueden Existen cuatro clases actuales de DAA, que se definen por su
disminuir al mínimo. mecanismo de acción y objetivo terapéutico: inhibidores de la

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
888    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

proteasa de proteína no estructural (NS, nonstructural protein) be administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave o mo-
3/4A, inhibidores de polimerasa NS5B nucleósido, inhibidores derada, o de conjunto con inhibidores polipéptidos transportadores
no nucleósidos de la polimerasa NS5B e inhibidores de la proteí- de anión orgánico 1B1/3 (OATP1B1/3), inductores potentes o inhi-
na NS5A. Los principales objetivos de los DAA son las proteínas bidores de la CYP3A, o efavirenz.
codificadas por HCV, vitales para la replicación del virus (figura Los efectos secundarios más comunes reportados durante el
49-1). tratamiento con elbasvir/grazoprevir fueron fatiga, dolor de cabe-
Los perfiles de seguridad de todos los regímenes de combina- za y náuseas. Se pueden producir aumentos de las aminotransfera-
ción (véase cuadro 49-7) son por lo general excelentes, con eventos sas séricas.
adversos de severidad leve, y cocientes muy bajos de interrupción
por eventos adversos en ensayos clínicos con ausencia del uso com- Ledipasvir
binado de ribavirina. El ledipasvir fue el primer inhibidor de la NS5A disponible en Es-
tados Unidos. Está disponible en una combinación de dosis fija con
INHIBIDORES DE LA NS5A el sofosbuvir. El ledipasvir no se recomienda para el tratamiento de
la infección por HCV genotipo 2 (ya que la potencia se pierde en
La proteína NS5A realiza un papel tanto en la replicación viral co- presencia del polimorfismo L31M altamente prevalente) o el geno-
mo en el ensamblaje del HCV; sin embargo, el mecanismo exacto tipo 3 (debido a la disponibilidad de terapias más eficaces, véase el
de acción de los inhibidores de la NS5A de HCV continúa sin es- cuadro 49-7).
clarecer. El ledipasvir no se ve afectado por la ingesta de alimentos. La
Daclatasvir media de las concentraciones plasmáticas máximas se produce
4-4.5 horas después de la administración oral de ledipasvir/sofos-
El daclatasvir se usa en combinación con el sofosbuvir para el tra- buvir. Está altamente unida a las proteínas plasmáticas (>99.8%); el
tamiento de los genotipos 1, 2 y 3 del HCV. Se puede tomar con o ledipasvir inalterado es la principal especie presente en las heces.
sin alimentos, y no requiere ajuste por insuficiencia renal o hepáti- La semivida terminal media de ledipasvir después de la adminis-
ca. La exposición de daclatasvir fue similar entre sujetos sanos e in- tración de ledipasvir/sofosbuvir es de 47 horas. No se requiere
fectados con HCV. La unión a proteínas es ~99%. Se metaboliza a ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal leve o moderada, o in-
través de la CYP3A y se excreta principalmente en las heces. La se- suficiencia hepática leve, moderada o grave. La dosis en pacientes
mivida de eliminación terminal es de 12-15 horas. con insuficiencia renal grave aún no se ha determinado.
El daclatasvir por lo general es bien tolerado. Los efectos adver- El ledipasvir es un inhibidor de los transportadores de fármacos
sos más comunes en pacientes que recibieron daclatasvir/sofosbu- P-gp y BCRP, y puede incrementar la absorción intestinal de los
vir fueron dolor de cabeza y fatiga, por lo general de gravedad leve sustratos coadministrados para estos transportadores. Además, la
o moderada. Se ha informado bradicardia gravemente sintomática coadministración de inductores de P-gp con el ledipasvir/sofosbu-
en pacientes que recibieron daclatasvir con sofosbuvir y amiodaro- vir (p. ej., rifampicina o hierba de San Juan) puede disminuir la
na. concentración en plasma de ambos agentes.
El daclatasvir se metaboliza principalmente a través del meta- Las reacciones adversas más comunes en los pacientes que reci-
bolismo de la CYP3A, y no se debe administrar con inductores po- bieron ledipasvir/sofosbuvir fueron fatiga, dolor de cabeza y aste-
tentes de esta enzima. Además, se requiere un ajuste de la dosis nia. Se ha reportado bradicardia seria sintomática en pacientes que
cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes de reciben sulipasvir con sofosbuvir y amiodarona.
la CYP3A, o inductores moderados de la CYP3A. El daclatasvir es
un inhibidor del transportador de glucoproteína P (P-gp), del poli- Ombitasvir
péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, y El ombitasvir sólo está disponible como una combinación de dosis
de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, breast can- fija, con parprevir y ritonavir, para el tratamiento del genotipo 4
cer resistance protein). del HCV, y se administra en combinación con el dasabuvir, parita-
previr y ritonavir para tratar el genotipo 1 (véase cuadro 49-7). Al
Elbasvir igual que en la infección por VIH, el ritonavir se administra como
El elbasvir tiene actividad in vitro contra la mayoría de los princi- un “refuerzo” farmacológico para aumentar las concentraciones
pales genotipos de HCV, así como contra algunas variantes vira- plasmáticas de paritaprevir a través de su efecto sobre la CYP3A,
les resistentes a los anteriores inhibidores de la NS5A. Sólo está aunque no tiene actividad contra el HCV.
disponible como una combinación de dosis fija con grazoprevir, La biodisponibilidad absoluta del ombitasvir es de 48%. Las
recomendada para el tratamiento de los genotipos 1 y 4 del HCV concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 5 horas después
(véase cuadro 49-7). de la ingestión de la combinación. Está enlazada a proteína al
La presencia de variantes asociadas a la resistencia de la línea 99.9%; la ruta del metabolismo es vía excreción biliar. El ombitas-
base NS5A (RAV), en pacientes con genotipo 1a, redujo en forma vir/paritaprevir/ritonavir está contraindicado en pacientes con in-
significativa las fracciones de SVR a las 12 semanas de usar el régi- suficiencia hepática moderada o severa.
men de elbasvir/grazoprevir. Dado que entre 10 y 15% de los pa- El ombitasvir es un inhibidor de la UGT1A1. Aunque el ombi-
cientes sin exposición previa tendrán RAV de NS5A, se debe con- tasvir no es metabolizado por el sistema CYP3A, el paritaprevir,
siderar realizar una prueba inicial antes del inicio de la terapia. ritonavir y dasabuvir lo son, con el resultante potencial para múl-
La absorción no depende de los alimentos. Las concentraciones tiples interacciones fármaco-fármaco. Está contraindicado coad-
máximas después de la ingestión se producen en una media de ministrar la combinación con fármacos muy dependientes de la
3 horas. El elbasvir está muy unido a las proteínas plasmáticas CYP3A para el aclaramiento, con inductores moderados o fuertes
(>99.9%), se elimina parcialmente por metabolismo oxidativo y se ex- de la CYP3A, con inductores potentes de la CYP2C8, o con inhi-
creta principalmente en las heces. El elbasvir/grazoprevir no se de- bidores potentes de la CYP2C8.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    889

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en El metabolismo del paritaprevir, ritonavir y dasabuvir por el sis-
pacientes que recibieron ombitasvir fueron náuseas, prurito e in- tema CYP3A tiene múltiples interacciones potenciales fármaco-fár-
somnio. También se han notificado casos de aumento de amino- maco. Está contraindicada la coadministración de la combinación
transferasas, especialmente en mujeres que usan conjuntamente con medicamentos muy dependientes de la CYP3A para el aclara-
medicamentos anticonceptivos que contienen etinilestradiol. miento, con inductores moderados o fuertes de la CYP3A, con in-
ductores potentes de la CYP2C8, o con inhibidores potentes de la
Velpatasvir CYP2C8.
El velpatasvir sólo está disponible en una combinación de dosis fija Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia en
con el sofosbuvir. Es el primer régimen de tableta única, una vez al pacientes que recibieron dasabuvir fueron náuseas, prurito e in-
día, con actividad pangenotípica. No se requiere ajuste de dosis para somnio. También se han reportado casos de aumento de amino-
pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, o cualquier grado transferasas, especialmente en mujeres que usan conjuntamente
de alteración hepática. La exposición alsofosbuvir aumenta en pa- medicamentos anticonceptivos que contienen etinilestradiol.
cientes con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos en diálisis.
El velpatasvir se administra sin tomar en cuenta los alimentos;
Sofosbuvir
las concentraciones máximas en plasma se observan a las 3 horas El nucleótido análogo de sofosbuvir se administra en combinación
después de la dosis. Está >99% unido a proteínas plasmáticas. El con varios otros medicamentos anti-HCV, que incluyen el daclatas-
metabolismo es por CYP2B6 CYP2C8 y CYP3A4. Sus semividas vir, simeprevir, peginterferón-alfa más ribavirina, o ribavirina sola.
promedio terminales son de 15 horas. También está disponible en una combinación de dosis fija con ledi-
El velpatasvir y el sofosbuvir son sustratos de P-gp y BCRP; el pasvir para el tratamiento de los genotipos 1, 4, 5 y 6 del HCV (véa-
velpatasvir también es transportado por las OATP1B1 y OATP1B3. se cuadro 49-7).
Los inductores de P-gp y/o los inductores moderados o potentes de El sofosbuvir es un profármaco que tras la ingestión se convier-
las CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (p. ej., rifampicina, hierba de San te rápidamente en GS-331007, que es absorbido de manera eficien-
Juan, carbamazepina) pueden disminuir las concentraciones plas- te por los hepatocitos, y convertido por la cinasa celular a su forma
máticas de velpatasvir y/o sofosbuvir; la administración combina- farmacológica activa uridina análoga 5’-trifosfato GS-461203. El tri-
da con medicamentos que inhiben las P-gp y/o BCRP puede incre- fosfato se incorpora por la HCV RNA polimerasa en el elemento
mentar las concentraciones de velpatasvir y/o sofosbuvir, y los iniciador alargado de la cadena del RNA, dando como resultado la
fármacos que inhiben las CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 pueden au- terminación de la cadena.
mentar la concentración plasmática de velpatasvir. El sofosbuvir se administra sin considerar los alimentos; las con-
Los eventos adversos más comunes en pacientes que recibieron centraciones plasmáticas máximas se observan a 0.5-1 hora des-
velpatasvir/sofosbuvir fueron dolor de cabeza y fatiga. pués de la dosis. Está enlazado en 61-65% a proteínas plasmáticas,
y se metaboliza en el hígado. La eliminación renal es la principal
INHIBIDORES DE POLIMERASA NS5B RNA vía de eliminación para el GS-331007. Las semividas terminales
medias del sofosbuvir y GS-331007 son de 0.4 y 27 horas, respecti-
La NS5B es una RNA polimerasa RNA-dependiente implicada en vamente. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insufi-
el procesamiento postraduccional necesario para la replicación del ciencia renal leve o moderada, o cualquier grado de insuficiencia
HCV. La enzima tiene un sitio catalítico para la unión de nucleósi- hepática. La exposición alsofosbuvir aumenta en pacientes hospita-
dos, y al menos otros cuatro sitios en los que un compuesto no nu- lizados con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos en diálisis.
cleósido puede unirse y causar una alteración alostérica. La estruc- El sofosbuvir es un sustrato del transportador de fármacos P-gp;
tura de la enzima está altamente conservada en todos los genotipos por tanto, los inductores potentes de P-gp en el intestino pueden
de HCV, lo que proporciona agentes que inhiben la eficacia de la disminuir las concentraciones de sofosbuvir, y no deben ser coad-
NS5B frente a los seis genotipos. ministrados.
Hay dos clases de inhibidores de la polimerasa; éstos actúan en El sofosbuvir por lo general es bien tolerado. Los efectos adver-
etapas diferentes de la síntesis de RNA. Los análogos de nucleósi- sos específicos del fármaco son difíciles de discernir, ya que siem-
dos/nucleótidos (p. ej., sofosbuvir) se dirigen al sitio catalítico de la pre se administra con otros agentes antivirales. En los pacientes
NS5B y se activan dentro del hepatocito por fosforilación a trifosfa- que recibieron sofosbuvir con ledipasvir, los efectos adversos noti-
to de nucleósido, que compite con los nucleótidos, lo que da como ficados con mayor frecuencia fueron fatiga, dolor de cabeza y aste-
resultado la autoincrustación. Los análogos no nucleósidos (p. ej., nia. Se han notificado casos raros de bradicardia sintomática en pa-
dasabuvir) actúan como inhibidores alostéricos de la NS5B. cientes que toman combinación de sofosbuvir y amiodarona con
Dasabuvir otros DAA, especialmente en pacientes que también reciben blo-
queadores beta, o en aquellos con comorbilidades cardiacas subya-
El dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la NS5B polimerasa, centes y/o enfermedad hepática avanzada.
disponible sólo como una combinación de dosis fija con ombitas-
vir, paritaprevir y ritonavir, para el tratamiento del genotipo 1 del INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4A
HCV. El ritonavir funciona como un refuerzo farmacológico para
aumentar las concentraciones de paritaprevir en el plasma. Los inhibidores de la proteasa NS3/4A son inhibidores de la pro-
La biodisponibilidad absoluta del dasabuvir es de 70%. Las con- teasa NS3/4A serina, una enzima involucrada en el procesamiento
centraciones máximas en plasma se alcanzan 4 horas después de la postraduccional y la replicación del HCV (figura 49-4).
ingestión de la combinación. Tiene >99.5% de unión a proteínas.
La ruta principal de metabolismo es a través de la CYP2C8, así co-
Grazoprevir
mo de la CYP3A. Esta combinación está contraindicada en pacien- El grazoprevir es un potente, pan-genotípico inhibidor de la pro-
tes con alteración hepática moderada o grave. teasa, que se une reversiblemente a la proteasa NS3/4A del HCV.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
890    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

5’ NTR Proteínas estructurales Proteínas no estructurales 3’ NTR

Metaloproteasa
Envoltura Proteasa serina Polimerasa
Cápside glucoproteínas RNA helicasa Cofactores RNA

C E1 E2 NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

NS3/4A proteasa NS5A inhibidores NS5B inhibidores de

inhibidores “... previr” “... asvir” polimerasa “... buvir”
Telaprevir Daclatasvir Nucleósidos No
Boceprevir Ledipasvir Sofosbuvir nucleósidos
Simeprevir Velpatasvir Dasabuvir
Paritaprevir Ombitasvir
Grazoprevir Elbasvir

FIGURA 49-4 Genoma del HCV y posibles objetivos de la acción del fármaco. C, E1, E2, etc., productos proteicos de genes
específicos; Nucs (nucleoside inhibitors): inhibidores de nucleósidos; Non-Nucs (nonnucleoside inhibitors): inhibidores no nucleósidos.
(Adaptada, con autorización, de Asselah T, Marcelino P. Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: One pill a day for tomorrow. Liver Int 2012;32
Suppl1:88.)

Es distinto de los inhibidores de la proteasa de última generación efecto sobre el metabolismo del CYP, aunque no tiene actividad
debido a su actividad genotípica general, así como a la actividad contra el HCV.
contra algunas de las principales variantes asociadas a la resisten- La biodisponibilidad absoluta de paritaprevir es de 53%. Las
cia (R155K y D168Y), que da como resultado el fracaso con los in- concentraciones máximas de plasma se alcanzan 4-5 horas después
hibidores de proteasa de primera generación. Sólo está disponible de la ingestión de la combinación. Está unido ~98% a proteínas. La
en combinación con elbasvir para el tratamiento de los genotipos 1 ruta principal del metabolismo es a través de la CYP3A4, así como
y 4 del HCV. de la CYP3A5. El ombitasvir/paritaprevir/ritonavir está contraindi-
El grazoprevir se puede ingerir sin tomar en cuenta la comida. cado en pacientes con insuficiencia hepática de grave a moderada.
Las exposiciones orales son ~2 veces mayores en sujetos infectados El metabolismo del paritaprevir, ritonavir y dasabuvir mediante
por el HCV que en sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas el sistema CYP3A provoca múltiples interacciones potenciales fár-
máximas se alcanzan en una media de 2 horas tras de la ingestión. maco-fármaco. Está contraindicada la coadministración de la com-
El grazoprevir se une extensamente a las proteínas plasmáticas binación con medicamentos altamente dependientes de la CYP3A
(98.8%) y se distribuye con predominio hacia el hígado, probable- para el aclaramiento, con inductores moderados o fuertes de la
mente facilitado por el transporte activo a través del transportador CYP3A, con inductores potentes de la CYP2C8, o con inhibidores
OATP1B1/3 de absorción del hígado. Se elimina parcialmente por potentes de la CYP2C8.
metabolismo oxidativo, principalmente por la CYP3A y se elimina Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en
mayormente en las heces. Su semivida terminal geométrica es de pacientes que recibieron paritaprevir fueron náuseas, prurito e in-
31 horas. somnio. También se ha reportado el aumento de aminotransferasas
El elbasvir/grazoprevir no se debe administrar a pacientes séricas, particularmente en mujeres que usan conjuntamente me-
con insuficiencia hepática moderada o grave, o junto con inhibi- dicamentos anticonceptivos que contienen etinilestradiol.
dores polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1/3
(OATP1B1/3), inductores potentes o inhibidores de la CYP3A, o Simeprevir
efavirenz. El simeprevir fue uno de los primeros inhibidores de la proteasa dis-
Los efectos secundarios más comunes reportados durante el ponibles; sin embargo, se considera un inhibidor de la proteasa del
tratamiento con elbasvir/grazoprevir fueron fatiga, dolor de cabe- HCV de segunda generación, debido a la mayor afinidad de unión
za y náuseas. Se pueden producir elevaciones de las aminotransfe- y especificidad por la NS3/4A. Se usa en combinación con el sofos-
rasas séricas. buvir, con o sin ribavirina, para el tratamiento del genotipo 1 de
HCV, o se puede administrar en combinación con interferón alfa y
Paritaprevir ribavirina. El simeprevir se debe tomar con alimentos para maximi-
El paritaprevir sólo está disponible como una combinación de do- zar la absorción. La biodisponibilidad absoluta media es de 62%.
sis fija con ombitasvir y ritonavir para el tratamiento del genotipo Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 4-6 horas
4 del HCV, y se administra en combinación con el dasabuvir para después de la ingestión. Se une extensamente a las proteínas del
la infección del genotipo 1. El ritonavir funciona como un refuerzo plasma (>99%), se metaboliza en el hígado mediante las vías de la
farmacológico de las concentraciones de paritaprevir a través de su CYP3A y se somete a excreción biliar. El simeprevir no se reco-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    891

mienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, ◼ AGENTES ANTIINFLUENZA

debido a aumentos de la exposición de dos a cinco veces. Además,
las exposiciones medias a simeprevir son más de tres veces mayores Las cepas del virus de la influenza se clasifican por sus proteínas
en pacientes de ascendencia asiática que en caucásicos, lo que con- centrales (es decir, A, B o C), por las especies de origen (p. ej., aves,
duce a frecuencias potencialmente más altas de eventos adversos. cerdos) y por el sitio geográfico de aislamiento. La influenza A, la
El simeprevir es un sustrato e inhibidor leve de la CYP3A y un única cepa que causa pandemias, se clasifica en subtipos conocidos
sustrato inhibidor de la P-gp y OATP1B1/3. La coadministración de 16 H (hemaglutinina) y 9 N (neuraminidasa), basados en proteí-
con inhibidores moderados o fuertes, o inductores de la CYP3A, nas de superficie. A pesar de que los virus de la influenza B por lo
puede aumentar o disminuir significativamente la concentración general infectan sólo a las personas, los virus de la influenza A pue-
plasmática de simeprevir. den contener una gran variedad de hospedadores animales, inclui-
En pacientes con el genotipo 1a, la presencia de un polimorfis- das las aves, que proporcionan un reservorio extenso. Los subtipos
mo NS3A de referencia Q80K se asoció con una reducción signifi- actuales de influenza A que circulan entre las poblaciones mundia-
cativa de la RSV a las 12 semanas en pacientes tratados con sime- les incluyen H1N1, H1N2 y H3N2. Aunque es típico que los subti-
previr más peginterferón y ribavirina. Por tanto, se recomienda el pos de influenza aviar sean altamente específicos de una especie,
pesquisaje de línea base para la mutación Q80K antes del inicio de en raras ocasiones han cruzado la especie para infectar a humanos
la terapia. y gatos. Los virus de los subtipos H5 y H7 (p. ej., H5N1, H7N9)
El simeprevir por lo general se tolera bien. Se ha reportado fo- pueden mutar rápidamente dentro de las parvadas de aves de co-
tosensibilidad y erupción cutánea, severos ocasionalmente; tam- rral de una forma patogénica de baja a alta, y recientemente han
bién pueden ocurrir prurito o náuseas. Elevaciones leves y transi- expandido su rango de hospederos para causar enfermedades avia-
torias de la bilirrubina se han observado con el simeprevir, debido res y humanas. Sin embargo, la propagación de estos virus aviares
a la disminución de la eliminación de bilirrubina relacionada con la de persona a persona hasta la fecha ha sido rara, limitada y no sos-
inhibición de los transportadores hepáticos OATP1B1 y MRP2, pe- tenida.
ro no se observó ningún patrón que sugiera toxicidad hepática. De- Existen cinco medicamentos contra la influenza aprobados pa-
bido a que el simeprevir contiene un grupo sulfa, se debe tener ra su uso: tres inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir oral,
precaución en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfas. zanamivir inhalado, IV peramivir) y dos adamantanos (amantadi-
na, rimantadina). El tratamiento se recomienda para personas con
RIBAVIRINA infección grave o con alto riesgo de complicaciones. Los inhibido-
La ribavirina es un análogo de la guanosina que se fosforila intra- res de la neuraminidasa tienen actividad contra la influenza A y la
celularmente por las enzimas de la célula huésped. Aunque su me- influenza B, y en la actualidad existe un bajo nivel de resistencia.
canismo de acción no se ha explicado, parece interferir con la sín- Los adamantanos tienen actividad contra los virus de la influenza
tesis del trifosfato de guanosina, inhibir el taponamiento del RNA A solamente, y en las últimas temporadas hubo un alto nivel de re-
mensajero viral, e inhibir la polimerasa viral dependiente de RNA de sistencia (>99%) tanto entre la influenza H3N2 como en la A H1N1.
ciertos virus. El trifosfato de ribavirina inhibe la replicación de una
amplia gama de virus de DNA y RNA, incluidos la influenza A y B, OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR
para influenza, virus sincitial respiratorio, paramixovirus, HCV y Los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir, aná-
VIH-1. logos del ácido siálico, interfieren con la liberación de la progenie
La biodisponibilidad oral absoluta de la ribavirina es de 45-64%, del virus de la influenza A y B de las células huésped infectadas,
aumenta con las comidas con alto contenido de grasas, y disminu- deteniendo así la propagación de la infección dentro del tracto res-
ye con la coadministración de antiácidos. La unión a proteínas piratorio. Estos agentes interaccionan competitiva e irreversible-
plasmáticas es insignificante, el volumen de distribución es grande mente con el sitio de la enzima activa, para inhibir la actividad de
y los niveles de líquido cefalorraquídeo son aproximadamente 70% la neuraminidasa viral a bajas concentraciones nanomolares, lo
de los del plasma. La eliminación de ribavirina se produce princi- que resulta en el agrupamiento de los viriones de la gripe recién li-
palmente a través de la laurina; por tanto, la depuración disminu- berados, unos con otros y en la membrana de la célula infectada.
ye en pacientes con niveles de creatinina <30 mL/min. La administración temprana es crucial porque la replicación del vi-
Dosis más altas de ribavirina (es decir, 1 000-1 200 mg/d en lu- rus de la influenza alcanza su punto máximo a las 24-72 horas des-
gar de 800 mg/d), y/o una duración más prolongada de la terapia pués del comienzo de la enfermedad. El inicio de un tratamiento
pueden ser más eficaces, pero también aumenta el riesgo de toxici- de 5 días dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la enferme-
dad. Una anemia hemolítica dependiente de la dosis ocurre en 10- dad (75 mg dos veces al día) disminuye modestamente la duración
20% de los pacientes, por lo general durante las primeras semanas de los síntomas, así como la duración de la dispersión viral y la ti-
de tratamiento. Otros posibles efectos adversos son depresión, fati- tración viral; algunos estudios también han mostrado una disminu-
ga, irritabilidad, erupción cutánea, tos, insomnio, náuseas y prurito. ción en la incidencia de complicaciones. La profilaxis una al día (75
Las contraindicaciones incluyen anemia, insuficiencia renal termi- mg una vez al día) es 70-90% efectiva para prevenir la enfermedad
nal, enfermedad vascular isquémica y embarazo. La ribavirina este- después de la exposición.
ratogénica y embriotóxica en los animales, así como mutagénica en El oseltamivir es un profármaco administrado por vía oral, que
las células mamarias. Por tanto, dos formas efectivas de anticoncep- se activa por las esterasas hepáticas y se distribuye ampliamente en
ción deben ser utilizadas por ambos miembros de la pareja sexual, todo el cuerpo. La biodisponibilidad oral es ~80%, la unión a pro-
durante el tratamiento y por varios meses de ahí en adelante. teínas plasmáticas es baja, y las concentraciones en el oído medio y
La coadministración de ribavirina con didanosina causa niveles el fluido sinusal son similares a las del plasma. La semivida del
significativamente aumentados de didanosina; la coadministración oseltamivir es de 6-10 horas, y la secreción es por filtración glome-
con azatioprina puede provocar mielotoxicidad debido a la acumu- rular y secreción tubular. El probenecid reduce el aclaramiento re-
lación de azatioprina. nal en un 50%. Las concentraciones séricas de oseltamivir carboxi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
892    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

lato, el metabolito activo del oseltamivir, aumentan con la función medio 50% más altas que las del plasma, y los niveles de líquido ce-
renal en declive; por tanto, la dosis se debe ajustar en pacientes con falorraquídeo son 52-96% de los niveles séricos. La amantadina se
insuficiencia renal. Los posibles efectos adversos incluyen náuseas, excreta inalterada en la orina, mientras que la rimantadina experi-
vómitos y dolor de cabeza. Ingerir oseltamivir con los alimentos no menta un metabolismo extenso por hidroxilación, conjugación y
interfiere con la absorción, y puede disminuir el consumo y el vó- glucuronidación antes de la excreción urinaria. Se requieren re-
mito. La fatiga y la diarrea también se han notificado, y parecen ser ducciones de dosis de ambos agentes en los ancianos y en los pa-
más comunes con el uso profiláctico. La erupción cutánea es rara. cientes con insuficiencia renal, y para la rimantadina en pacientes
Se han reportado eventos neuropsiquiátricos (autolesión o delirio), con insuficiencia hepática grave.
particularmente en adolescentes y adultos que viven en Japón. En ausencia de resistencia, tanto la amantadina como la riman-
El zanamivir se administra directamente en el tracto respirato- tadina tienen una protección de 70-90% en la prevención de la en-
rio a través de la inhalación. Del compuesto activo, 10-20% llega a fermedad clínica cuando se inician antes de la exposición, y limitan
los pulmones, el resto se deposita en la orofaringe. Se estima que la la duración de la enfermedad clínica en 1-2 días cuando se adminis-
concentración del fármaco en el tracto respiratorio es más de 1 000 tran como tratamiento. Sin embargo, debido a las altas fracciones
veces la concentración inhibidora de 50% para la neuraminidasa, y de resistencia de los virus H1N1 y H3N2, estos agentes ya no se re-
la semivida pulmonar es de 2.8 horas. De la dosis total (10 mg dos comiendan para la prevención o el tratamiento de la influenza.
veces al día durante 5 días para el tratamiento o 10 mg una vez al Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (náu-
día para la prevención), un 5-15% se absorbe y se excreta en la ori- seas, anorexia) y en el sistema nervioso central (nerviosismo, difi-
na con un metabolismo mínimo. Los efectos adversos potenciales cultad para concentrarse, insomnio, aturdimiento). Los efectos
incluyen tos, broncoespasmo (ocasionalmente grave), disminución secundarios más graves (p. ej., cambios marcados en el comporta-
reversible de la función pulmonar y molestias transitorias nasales y miento, delirio, alucinaciones, agitación y convulsiones) pueden
de garganta. La administración de zanamivir no se recomienda pa- deberse a la alteración de la neurotransmisión de dopamina (véa-
ra pacientes con enfermedad subyacente de las vías respiratorias. se capítulo 28); son menos frecuentes con rimantadina que con
Aunque la resistencia al oseltamivir y al zanamivir puede surgir amantadina; están asociados con altas concentraciones de plasma;
durante la terapia y ser transmisible, >98% de las cepas H1N1 y pueden ocurrir con mayor frecuencia en pacientes con insuficien-
H3N2 así como 100% del virus de la influenza B analizados por el cia suprarrenal, trastornos convulsivos o edad avanzada, y pueden
Centro para el Control de Enfermedades en la temporada 2014- aumentar con antihistamínicos concomitantes, fármacos anticoli-
2015 conservaron la susceptibilidad a ambos agentes. nérgicos, hidroclorotiazida y trimetoprim-sulfametoxazol. Las ma-
nifestaciones clínicas de la actividad anticolinérgica tienden a estar
PERAMIVIR presentes en las sobredosis agudas de amantadina. Ambos agentes
son teratogénicos y embriotóxicos en roedores, y se han notificado
El inhibidor de neuraminidasa peramivir, un análogo del ciclopen-
defectos de nacimiento tras la exposición durante el embarazo.
tano, tiene actividad frente a los virus de influenza A y B, y está
aprobado como una única dosis intravenosa de 600 mg para el tra- AGENTES DE INVESTIGACIÓN
tamiento de la influenza aguda no complicada en adultos. Al igual
que con otros inhibidores de la neuraminidasa, el tratamiento pre- Una formulación IV de zanamivir está siendo evaluada en ensayos
coz es óptimo (es decir, dentro de las 48 horas). clínicos y está disponible para uso compasivo por el fabricante. Un
Menos de 30% del peramivir está unido a proteínas. El perami- inhibidor de la neuraminidasa de acción prolongada, el octanoato
vir no se metaboliza significativamente en humanos y la principal de laninamivir, puede conservar la actividad contra el virus resis-
vía de eliminación es el riñón. Se requiere ajuste de la dosis para la tente al oseltamivir. El DAS181 es un agente antiviral dirigido al
insuficiencia renal. La semivida de eliminación después de la ad- huésped, con actividad contra la influenza y la gripe, que actúa al
ministración IV es ~20 horas. eliminar el ácido siálico receptor del virus de las estructuras de glu-
El principal efecto secundario potencial es la diarrea, aunque se canos adyacentes.
han reportado raras veces reacciones graves de hipersensibilidad
cutánea (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson, eritema multifor- ◼ OTROS AGENTES ANTIVIRALES
me). Además, al igual que con los otros inhibidores de la neurami-
nidasa, se ha informado un mayor riesgo de alucinaciones, delirio INTERFERONES
y comportamiento anormal en pacientes con influenza que reciben
el peramivir. Los interferones se han estudiado para numerosas indicaciones clí-
nicas. Además de las infecciones por HBV y HCV (véase “Agentes
AMANTADINA Y RIMANTADINA antihepatitis”), la inyección intralesional de interferón alfa-2b o al-
fa-n3 se puede usar para el tratamiento de las verrugas genitales
La amantadina (1-aminoadamantano hidrocloruro) y su derivado (véase capítulo 61).
α-metilo, rimantadina, son aminas tricíclicas de la familia adaman-
tano que bloquean el canal de iones protón M2 de la partícula viral, RIBAVIRINA
e inhiben la eliminación del RNA viral dentro de las células hués-
ped infectadas, evitando así su replicación. Sólo son activos contra Además de la administración oral para infección por HCV en com-
la gripe A. La rimantadina es de cuatro a 10 veces más activa que la binación con interferón alfa (véase “Agentes antihepatitis”), se ad-
amantadina in vitro. La amantadina se absorbe bien y está unida en ministra ribavirina en aerosol con nebulizador (20 mg/mL durante
un 67% a proteínas, con una semivida plasmática de 12-18 horas, 12-18 horas continuas al día) a niños y bebés con bronquiolitis por
que varía según el aclaramiento de la creatinina. La rimantadina virus sincitial respiratorio (RSV) grave, o neumonía, para reducir la
tiene un 40% de límite de proteína, y una semivida de 24-36 horas. gravedad y la duración de la enfermedad. La absorción sistémica es
Las concentraciones de rimantadina en el moco nasal son en pro- baja (<1%). La ribavirina en aerosol puede causar irritación conjun-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    893

tival o bronquial, y el fármaco aerosolizado puede precipitar en los infección del tracto respiratorio superior, fiebre, rinitis, erupción
lentes de contacto. La ribavirina es teratógena y embriotóxica. Los cutánea, diarrea, vómitos, tos, otitis media y un aumento de los ni-
trabajadores de la salud y las mujeres embarazadas se deben prote- veles de aminotransferasas séricas.
ger contra la exposición por inhalación. Los agentes bajo investigación para el tratamiento o profilaxis
La ribavirina tiene actividad in vitro contra varios virus, inclui- de pacientes con infección por RSV incluyen inhibidores de molé-
dos Lassa, West Nile, sarampión, influenza y parainfluenza. Sin culas pequeñas que interfieren con la fusión de RSV a través de la
embargo, faltan datos clínicos con respecto a su efectividad. interacción con la proteína F del RSV (p. ej., GS-5806), y el análo-
go de nucleósido oral ALS-008176.
PALIVIZUMAB
IMIQUIMOD
El palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido
contra un epítopo en el sitio del antígeno A, sobre la proteína F de El imiquimod es un modificador de la respuesta inmune que ha de-
superficie del RSV. Está autorizado para la prevención de la infec- mostrado ser eficaz en el tratamiento tópico de las verrugas genita-
ción por RSV en niños y bebés de alto riesgo, como bebés prema- les y perianales externas (es decir, condiloma acuminado, véase el
turos, y aquellos con displasia broncopulmonar o enfermedad car- capítulo 61). La crema al 5% se aplica tres veces a la semana, y se re-
diaca congénita. Un ensayo controlado con placebo que usó tira a las 6-10 horas tras la aplicación. Las recurrencias parecen ser
inyecciones intramusculares una vez al mes (15 mg/kg) durante 5 menos comunes después de las terapias de ablación. El imiquimod
meses, desde el inicio de la temporada del VRS, demostró una re- también puede ser efectivo contra el molusco contagioso, pero no
ducción de 55% en el riesgo de hospitalización por RSV en los pa- está autorizado en Estados Unidos para esta indicación. Las reac-
cientes tratados, así como una disminución en la necesidad para el ciones cutáneas locales son el efecto adverso más común; éstas
oxígeno complementario, el puntaje de gravedad de la enferme- tienden a resolverse unas semanas después de la terapia. Sin em-
dad, y la necesidad de cuidados intensivos. Aunque se han aislado bargo, los cambios pigmentarios de la piel pueden persistir. Oca-
cepas resistentes en el laboratorio, aún no se han identificado ais- sionalmente se han reportado efectos adversos sistémicos como fa-
lados clínicos resistentes. Los posibles efectos adversos incluyen tiga y síndrome similar a la influenza.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
Abacavir Genérico, Ziagen Interferón alfa-2b Intron-A
Abacavir/lamivudina Epzicom Interferón alfa-2b/ribavirina Rebetron
Abacavir/lamivudina/zidovudina Trizivir Interferón alfacon-1 Infergen
Acyclovir Genérico, Zovirax Interferón alfa-n3 Alferon N
Adefovir Genérico, Hepsera Lamivudina Genérico, Epivir, Epivir-HBV
Amantadina Genérico, Symmetrel Lamivudina/abacavir/zidovudina Trizivir
Atazanavir Reyataz Lamivudina/zidovudina Combivir
Atazanavir Reyataz
Lopinavir/ritonavir Kaletra
Boceprevir Victrelis
Maraviroc Selzentry
Cidofovir Genérico, Vistide
Nelfinavir Viracept
Darunavir Prezista (se debe tomar con ritonavir)
Nevirapina Genérico, Viramune
Delavirdina Rescriptor
Oseltamivir Tamiflu
Didanosina (dideoxinosina, ddI) Genérico, Videx, Videx-EC
Palivizumab Synagis
Docosanol Abreva (venta libre)
Peginterferón alfa-2a (interferón Pegasys
Efavirenz Sustiva
alfa-2a pegilado)
Emtricitabina Emtriva
PEG-Intron
Emtricitabina/tenofovir Truvada Peginterferón alfa-2b
(interferón alfa-2b pegilado)
Emtricitabina/tenofovir/efavirenz Atripla
Penciclovir Denavir
Enfuvirtida Fuzeon
Raltegravir Isentress
Entecavir Baraclude
Ribavirin Genérico, Rebetol
Estavudina Genérico, Zerit, Zerit XR
Etravirina Intelence Ribavirin Aerosol Virazole

Famciclovir Genérico, Famvir Ribavirin/Interferón alfa-2b Rebetron

Fosamprenavir Lexiva Rilpivirina Edurant

Foscarnet Genérico, Foscavir Rilpivirina/emtricitabina/tenofovir Complera
Ganciclovir Genérico, Cytovene Rimantadina Genérico, Flumadine
Imiquimod Genérico, Aldara, otros Ritonavir Norvir
Indinavir Crixivan Saquinavir Invirase
Interferón alfa-2a Roferon-A Sofosbuvir Sovaldi

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
894    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO

Telaprevir Incivek Valganciclovir Valcyte
Telbivudina Tyzeka Zalcitabina (dideoxicitidine, ddC) Hivid (retirado)
Tenofovir Viread Zanamivir Relenza
Tipranavir Aptivus Zidovudina (azidotimidina, AZT) Genérico, Retrovir
Trifluridina Genérico, Viroptic Zidovudina/lamivudina Combivir
Valacyclovir Genérico, Valtrex Zidovudina/lamivudina/abacavir Trizivir

REFERENCIAS Drugs in Pregnant VIH-1-Infected Women for Maternal Health and In-
terventions to Reduce Perinatal VIH Transmission in the United States.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)-Infectious https://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/PerinatalGL.
Diseases Society of America (IDSA). Recommendations for testing, ma- pdf.
naging, and treating hepatitis C. www.hcvguidelines.org. Terrault NA et al. AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B.
Günthard HF et al. Antiretroviral Treatment of Adult VIH Infection: 2014 Hepatology 2016;63:261.
Recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel.
JAMA 2014;312:410.
Medical Letter. Antiviral drugs. Med Lett Drugs Ther 2013;11:19. Sitios web relevantes
Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines https://www.aidsinfo.nih.gov
for the use of antiretroviral agents in VIH-1 infected adults and adoles-
cents. Department of Health and Human Services. https://www.aidsin- www.hiv-druginteractions.org
fo.nih.gov/guidelines. www.hivinsite.com
Panel on Treatment of VIH-Infected Pregnant Women and Prevention www.iasusa.org
of Perinatal Transmission. Recommendations for Use of Antiretroviral www.hepatitisc.uw.edu/page/treatment/drugs

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

La terapia antiviral combinada contra el VIH y el virus de la he- ritonavir. También hay otras alternativas. Antes de iniciar este
patitis B (HBV) está indicada en este paciente, dada la alta carga régimen se debe controlar la función renal y hepática, evaluar el
viral y el bajo recuento de células CD4. Sin embargo, el uso de nivel de DNA del HBV, examinar al paciente para detectar la in-
metadona, y posiblemente un consumo excesivo de alcohol, re- fección por hepatitis A y HCV, y se debe considerar una prue-
quiere de mucho cuidado. El tenofovir más la emtricitabina (dos ba de densidad mineral ósea. Se debe descartar el embarazo, y
nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inver- se debe aconsejar al paciente que el efavirenz no se debe tomar
sa) serían excelentes opciones como la “columna vertebral” del durante el embarazo. Se debe recomendar evitar el alcohol. El
NRTI de un régimen totalmente supresorio, ya que ambos son potencial para reducir los niveles de metadona con darunavir, si
activos contra el VIH-1 y el HBV, no interactúan con la metado- se utiliza, requiere de una estrecha vigilancia y posiblemente
na, y están disponibles para una vez al día en combinación de una mayor dosis de metadona. Finalmente, el paciente debe ser
dosis fija. Se podría agregar un inhibidor de cadena como ralte- consciente de que el cese brusco de estos medicamentos puede
gravir o dolutegravir, o la combinación potenciada de darunavir/ precipitar un brote agudo de hepatitis.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Agentes antimicrobianos
misceláneos;
desinfectantes,
50
antisépticos y esterilizantes
Camille E. Beauduy, PharmD y Lisa G. Winston, MD*

CASO DE ESTUDIO

Un hombre de 56 años ingresa en la unidad de cuidados intensi- clínicamente estable. Se confirma infección por Clostridium
vos de un hospital para el tratamiento de la neumonía adquirida difficile mediante pruebas de heces. ¿Cuál sería un tratamiento
en la comunidad. Recibe ceftriaxona y azitromicina en el momen- adecuado para la diarrea del paciente? El paciente es transferi-
to de la admisión, mejora rápidamente y es transferido a una sa- do a una habitación individual. El personal de limpieza pregun-
la semiprivada. El día 7 de su hospitalización, desarrolla una ta qué producto debería utilizarse para limpiar la habitación del
diarrea copiosa con ocho deposiciones, pero por lo demás está paciente.

◼ METRONIDAZOL, FIDAXOMICINA, Los metabolitos del metronidazol se absorben en el DNA bacteria-

no, formando moléculas inestables. Esta acción ocurre sólo cuando
RIFAXIMINA, MUPIROCINA, el metronidazol se reduce parcialmente y, debido a que esta reduc-
POLIMIXINAS Y ANTISÉPTICOS ción generalmente ocurre sólo en células anaeróbicas, tiene un
efecto relativamente pequeño sobre las células humanas o las bac-
URINARIOS terias aeróbicas.
El metronidazol se absorbe bien después de la administración
METRONIDAZOL oral, se distribuye ampliamente en los tejidos y alcanza niveles sé-
El metronidazol es un fármaco antiprotozoario de nitroimidazol ricos de 4-6 mcg/mL después de una dosis oral de 250 mg. Tam-
(véase capítulo 52) que también posee una potente actividad anti- bién se puede administrar por vía intravenosa. El medicamento pe-
bacteriana contra los anaerobios, incluidas las especies de Bacteroi- netra bien en el líquido cefalorraquídeo y el cerebro, alcanzando
des y Clostridium. El metronidazol es absorbido selectivamente por niveles similares a los del suero. El metronidazol se metaboliza en
las bacterias anaeróbicas y protozoos sensibles. Una vez absorbido el hígado, proceso que puede verse afectado en caso de insuficien-
por los anaerobios, se reduce de forma no enzimática al reaccionar cia hepática.
con ferredoxina reducida. Esta reducción da como resultado pro- El metronidazol está indicado para el tratamiento de infeccio-
ductos que se acumulan y son tóxicos para las células anaeróbicas. nes intraabdominales anaeróbicas o mixtas (en combinación con
otros agentes con actividad contra organismos aeróbicos), vagi-
nitis (infección por trichomonas, vaginosis bacteriana), infección
* Los autores agradecen a Henry F. Chambers, MD, y Daniel H. Deck, PharmD, por Clostridium difficile y absceso cerebral. La dosis habitual es de
por sus contribuciones a ediciones anteriores de este capítulo. 500 mg tres veces al día por vía oral o intravenosa (30 mg/kg/d).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
896    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

La vaginitis puede tratarse con dosis única de 2 g. Se dispone de ción mínima inhibitoria (MIC) de hasta 100 mcg/mL, se debe a
un gel vaginal para uso tópico. una mutación puntual en el gen de la enzima blanco. Se ha obser-
Los efectos adversos incluyen náuseas, diarrea, estomatitis y vado resistencia de bajo nivel después de un uso prolongado. Sin
neuropatía periférica cuando su uso es prologado. El metronidazol embargo, las concentraciones locales logradas con la aplicación tó-
produce un efecto tipo disulfiram, y los pacientes deben ser infor- pica están muy por encima de esta MIC, y este nivel de resistencia
mados sobre el riesgo que representa la ingestión de bebidas alco- no conduce a la falla clínica. La resistencia de alto nivel, con MIC
hólicas. Aunque es teratogénico en algunos animales, el metroni- que exceden 1 000 mcg/mL, se debe a la presencia de un segundo
dazol no se ha asociado con este efecto en humanos. Otras gen de la isoleucil tRNA sintetasa que codifica un plásmido. La
propiedades del metronidazol se discuten en el capítulo 52. resistencia de alto nivel da como resultado la pérdida completa de
Un agente estructuralmente similar, el tinidazol, es un medica- actividad. Las cepas con altos niveles de resistencia han causado
mento que se administra una vez al día, aprobado para el trata- brotes de infección por estafilococos asociados a hospitales y colo-
miento de la infección por trichomonas, giardiasis, amebiasis y va- nización. Aunque se encuentran mayores tasas de resistencia con
ginosis bacteriana. También es activo contra bacterias anaeróbicas, el uso extensivo de mupirocina, la mayoría de los aislamientos es-
pero no está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de in- tafilocócicos son todavía susceptibles.
fecciones anaeróbicas. La mupirocina está indicada para el tratamiento tópico de infec-
ciones menores de la piel, como el impétigo (véase capítulo 61). La
FIDAXOMICINA aplicación tópica en grandes áreas abiertas, como las úlceras por
presión o heridas quirúrgicas, es un factor importante que condu-
La fidaxomicina es un antibiótico macrocíclico de espectro estre- ce a la aparición de cepas resistentes a la mupirocina y no se reco-
cho que es activo contra aerobios grampositivos y los anaerobios, mienda. La mupirocina elimina temporalmente la portación nasal
pero carece de actividad contra bacterias gramnegativas. La fidaxo- de S. aureus en pacientes o trabajadores de la salud, pero los resul-
micina inhibe la síntesis de proteínas bacterianas uniéndose a la tados son variables con respecto a su capacidad para prevenir una
subunidad sigma de la RNA polimerasa. Cuando se administra por infección estafilocócica posterior. Los pacientes con mayor proba-
vía oral, la absorción sistémica es insignificante, pero las concen- bilidad de beneficiarse de la descolonización son los que se some-
traciones fecales son altas. La fidaxomicina ha sido aprobada por la ten a procedimientos ortopédicos o cardiotorácicos.
Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA)
para el tratamiento de la infección por C. difficile en adultos. Es tan POLIMIXINAS
efectiva como la vancomicina oral, y puede estar asociada con tasas
más bajas de enfermedad recurrente. La fidaxomicina se adminis- Las polimixinas son un grupo de péptidos básicos activos contra
tra por vía oral en tabletas de 200 mg dos veces al día durante 10 bacterias gramnegativas e incluyen polimixina B y polimixina E
días. (colistina). Las polimixinas actúan como detergentes catiónicos. Se
adhieren y rompen las membranas de las células bacterianas. Tam-
RIFAXIMINA bién se unen e inactivan la endotoxina. Los organismos gramposi-
tivos, Proteus sp. y Neisseria sp., son resistentes.
La rifaximina es un derivado de la rifampina. Es activo contra los Debido a su toxicidad significativa con la administración sisté-
aerobios grampositivos y gramnegativos y los anaerobios. La rifaxi- mica (especialmente nefrotoxicidad), las polimixinas estuvieron,
mina inhibe la síntesis de proteínas bacterianas uniéndose a la su- hasta hace poco, ampliamente restringidas al uso tópico. Los un-
bunidad beta de la RNA polimerasa dependiente del DNA. Cuan- güentos que contienen polimixina B, 5 000 unidades/g, en mezclas
do se administra por vía oral, la absorción sistémica es <0.5%, pero con bacitracina o neomicina (o ambos) se aplican comúnmente a
las concentraciones fecales son altas; después de tres días de trata- las lesiones cutáneas superficiales infectadas. La aparición de ce-
miento por la diarrea del viajero, las concentraciones fecales fue-
pas de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Entero-
ron de 8 000 mcg/g. La rifaximina fue aprobada originalmente por
bacteriaceae que son resistentes a todos los demás agentes ha reno-
la FDA para el tratamiento de la diarrea del viajero, y ahora se uti-
vado el interés en las polimixinas como agentes parenterales para
liza en el tratamiento de la encefalopatía hepática, el síndrome del
el tratamiento de reparación de las infecciones causadas por estos
intestino irritable con diarrea y, ocasionalmente, como un comple-
organismos.
mento en casos de infección por C. difficile recurrente o refractaria
en adultos. Las dosis habituales de rifaximina varían de 200 a 550 ANTISÉPTICOS URINARIOS
mg, administrados por vía oral de dos a tres veces al día dependien-
do de la indicación. A diferencia de otras rifamicinas, no se cree Los antisépticos urinarios son agentes orales que ejercen actividad
que la rifaximina se asocie con las interacciones medicamentosas antibacteriana en la orina pero tienen poco o ningún efecto anti-
mediadas por el citocromo P450, debido a su absorción limitada. bacteriano sistémico. Su utilidad se limita a las infecciones del trac-
to urinario inferior.
MUPIROCINA
Nitrofurantoína
La mupirocina (ácido pseudomónico) es una sustancia natural pro-
ducida por Pseudomonas fluorescens. Se inactiva rápidamente des- En dosis terapéuticas, la nitrofurantoína es bactericida para mu-
pués de la absorción y los niveles sistémicos son indetectables. Es- chas bacterias grampositivas y gramnegativas; sin embargo, P.
tá disponible como una pomada para aplicación tópica. aeruginosa y muchas cepas de Proteus son inherentemente resisten-
La mupirocina es activa contra los cocos grampositivos, incluidos tes. La nitrofurantoína tiene un complejo mecanismo de acción
las cepas de Staphylococcus aureus susceptibles y resistentes a la me- que no se ha podido explicar totalmente. La actividad antibacteria-
ticilina. La mupirocina inhibe la isoleucil RNAt sintetasa estafilo- na parece correlacionarse con la conversión intracelular rápida de
cócica. La resistencia de bajo nivel, definida como una concentra- nitrofurantoína a productos intermedios altamente reactivos me-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 50 Agentes antimicrobianos misceláneos; desinfectantes, antisépticos y esterilizantes    897

diante reductasas bacterianas. Estos compuestos intermedios reac- El mandelato de metenamina, 1 g cuatro veces al día o hipurato
cionan inespecíficamente con muchas proteínas ribosomales e in- de metenamina, 1 g dos veces al día por vía oral (en niños de 6 a 12
terrumpen los procesos metabólicos y la síntesis de proteínas, años, 500 mg cuatro veces al día o dos veces al día, respectivamen-
RNA y DNA. No se sabe cuál de las acciones múltiples de la nitro- te), se usa únicamente como antiséptico urinario para prevenir, no
furantoína es la principal responsable de su actividad bactericida. tratar, infección sintomática del tracto urinario. Los agentes acidi-
No existe resistencia cruzada entre la nitrofurantoína y otros ficantes (p. ej., ácido ascórbico, 4-12 g/d) se pueden administrar
agentes antimicrobianos, y la resistencia emerge lentamente. Co- para reducir el pH urinario por debajo de 5.5. Las sulfonamidas no
mo la resistencia a trimetoprim-sulfametoxazol y fluoroquinolonas se deben administrar al mismo tiempo porque pueden formar un
se ha vuelto más común en Escherichia coli, la nitrofurantoína se ha compuesto insoluble con el formaldehído liberado por la metena-
convertido en un importante agente oral alternativo para el trata- mina. Las personas que toman mandelato de metenamina pueden
miento de la infección no complicada del tracto urinario. mostrar resultados falsamente elevados en las pruebas para meta-
La nitrofurantoína se absorbe bien después de la ingestión; se bolitos de las catecolaminas.
metaboliza y se excreta tan rápidamente que no se logra una acción
antibacteriana sistémica. El fármaco se excreta en la orina median- ◼ DESINFECTANTES,
te filtración glomerular y la secreción tubular. Con dosis diarias
promedio se alcanzan concentraciones de 200 mcg/mL en la orina. ANTISÉPTICOS Y
En la insuficiencia renal, los niveles en orina son insuficientes pa- ESTERILIZANTES
ra la acción antibacteriana, pero los niveles elevados en sangre
pueden causar toxicidad. La nitrofurantoína está contraindicada Los desinfectantes son agentes químicos o procedimientos físicos
en pacientes con insuficiencia renal severa. Las recomendaciones que inhiben o eliminan microorganismos (cuadro 50-1). Los anti-
tradicionales son evitar el uso en pacientes con eliminación de sépticos son agentes desinfectantes químicos con efectos tóxicos
creatinina <60 mL/min; sin embargo, algunos datos sugieren que tan leves para las células del hospedador que pueden utilizarse di-
el tratamiento con nitrofurantoína a corto plazo es aceptable en pa- rectamente sobre la piel, las membranas mucosas o las heridas. Los
cientes con una eliminación de creatinina >30 mL/min. esterilizantes matan tanto las células vegetativas como las esporas
La dosis para la infección del tracto urinario en adultos es de cuando se aplican a materiales por periodos adecuados y con tem-
100 mg por vía oral cuatro veces al día. Una formulación de acción peraturas apropiadas. Algunos de los términos utilizados en este
prolongada (Macrobid) puede tomarse dos veces al día. Cada cáp- contexto se definen en el cuadro 50-2.
sula de acción prolongada contiene dos formas de nitrofurantoína: La desinfección previene las infecciones reduciendo el núme-
la nitrofurantoína macrocristalina, que tiene una disolución y ab- ro de organismos potencialmente infecciosos, al eliminarlos o di-
sorción más lenta que el monohidrato de nitrofurantoína y consti- luirlos. La desinfección se puede lograr mediante la aplicación de
tuye 25%; el restante 75% es monohidrato de nitrofurantoína con- agentes químicos o el uso de agentes físicos como radiación ioni-
tenido en una mezcla en polvo, que, al exponerse a los fluidos zante, calor seco o húmedo o vapor sobrecalentado (autoclave, 120 °C)
gástricos e intestinales, forma una matriz de gel que libera nitrofu- para matar microorganismos. A menudo se usa una combinación
rantoína a lo largo del tiempo. de agentes, por ejemplo, agua y calor moderado a lo largo del tiem-
El medicamento no debe usarse para tratar la infección del po (pasteurización), óxido de etileno y calor húmedo (un esterili-
tracto urinario superior. Es conveniente mantener un pH urinario zante), o adición de desinfectante a un detergente. La prevención
por debajo de 5.5, lo que incrementa considerablemente la efecti- de la infección también puede lograrse mediante lavado, lo que di-
vidad del fármaco. Una dosis diaria única de nitrofurantoína de luye el organismo potencialmente infeccioso.
100 mg puede prevenir las infecciones recurrentes del tracto urina- La higiene de las manos es probablemente el medio más impor-
rio en algunas mujeres. tante para prevenir la transmisión de agentes infecciosos de perso-
La anorexia, las náuseas y los vómitos son los principales efec- na a persona o de regiones de alta carga microbiana, por ejemplo,
tos secundarios de la nitrofurantoína. Pueden aparecer neuropa- boca, nariz o intestino, a posibles sitios de infección. Para eliminar
tías y toxicidades pulmonares, particularmente con el uso prolon- las bacterias se frotan las manos con alcohol, jabón y agua tibia.
gado o en pacientes con insuficiencia renal. La anemia hemolítica Los desinfectantes para la piel junto con el detergente y el agua son
puede ocurrir en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato usados normalmente por los cirujanos en el proceso preoperatorio
deshidrogenasa. La nitrofurantoína antagoniza la acción del ácido como exfoliante quirúrgico para las manos.
nalidíxico. Se han reportado erupciones, infiltración pulmonar y fi- La evaluación de la efectividad de antisépticos, desinfectantes y
brosis, y otras reacciones de hipersensibilidad. esterilizantes, aunque aparentemente simple en principio, es muy
compleja. Los factores en cualquier evaluación incluyen la resisten-
Mandelato de metenamina e hipurato cia intrínseca del microorganismo, la cantidad de microorganismos
de metenamina presentes, las poblaciones mixtas de organismos, la cantidad de
material orgánico presente (p. ej., sangre, heces, tejido), la concen-
El mandelato de metenamina es la sal del ácido mandélico y la me- tración y estabilidad del desinfectante o esterilizante, el tiempo y la
tenamina y posee propiedades de estos dos antisépticos urinarios. temperatura de exposición, pH e hidratación y unión del agente a
El hipurato de metenamina es la sal del ácido hipúrico y la metena- las superficies. Se definen ensayos de actividad específicos y estan-
mina. Con un pH por debajo de 5.5, la metenamina libera formal- darizados para cada uso. La toxicidad para los humanos también
dehído, que es antibacteriano (véase “Aldehídos”, a continuación). debe ser evaluada. En Estados Unidos, la Agencia de Protección
El ácido mandélico oral o el ácido hipúrico se absorben y se excre- Ambiental (EPA) regula los desinfectantes y esterilizantes y la FDA
tan sin cambios en la orina. Estos medicamentos son bactericidas regula los antisépticos.
para algunas bacterias gramnegativas cuando el pH de la orina es Los usuarios de antisépticos, desinfectantes y esterilizantes de-
inferior a 5.5. ben considerar su toxicidad a corto y largo plazos porque pueden te-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
898    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 50-1 Actividades de los desinfectantes

Bacteria Virus Otros

Grampo- Gramne- Ácido Quistes
sitivas gativas graso Esporas Lipofílico Hidrofílico Hongos amebianos Priones
Alcoholes (isopro- HS HS S R S V — — R
panol, etanol)
Aldehídos (gluta- HS HS MS S (lento) S MS S — R
raldehído, formal-
dehído)
Gluconato de HS MS R R V R — — R
clorhexidina
Hipoclorito de so- HS HS MS S S S (a alta MS S MS (a alta
dio, dióxido de (pH 7.6) conc) conc)
cloro
Hexaclorofeno S (lento) R R R R R R R R
Povidona yodada HS HS S S (a alta S R S S R
conc)

Fenoles, com- HS HS MS R S R S — R
puestos de amo-
niocuaternario
Conc: concentración; HS: altamente susceptible; MS: moderadamente susceptible; —: sin datos; R: resistente; S: susceptible; V: variable.

ner actividad biocida general y pueden acumularse en el medio mite al lector a las referencias generales para descripciones de mé-
ambiente o en el cuerpo. Los desinfectantes y antisépticos también todos de desinfección física y esterilización.
pueden contaminarse con microorganismos resistentes, por ejem-
plo, esporas, P. aeruginosa o Serratia marcescens, y transmitir una in- ALCOHOLES
fección. La mayor parte de los antisépticos tópicos interfiere en Los dos alcoholes utilizados con mayor frecuencia para la antisep-
cierto grado con la cicatrización de las heridas. La limpieza de he- sia y la desinfección son el etanol y el alcohol isopropílico (isopro-
ridas con agua y jabón puede ser menos dañina que la aplicación panol). Son rápidamente activos, matando bacterias vegetativas,
de antisépticos. Mycobacterium tuberculosis y muchos hongos, e inactivando virus li-
Algunas de las clases químicas de antisépticos, desinfectantes y pofílicos. La concentración bactericida óptima es 60-90% en volu-
esterilizantes se describen brevemente en el texto que sigue. Se re- men en agua. Probablemente actúen por desnaturalización de
proteínas. No se usan como esterilizantes porque no son espori-
CUADRO 50-2 Términos de uso común relacionados cidas, no penetran en materia orgánica que contenga proteínas y
con la eliminación química y física de pueden no ser activos contra los virus hidrofílicos. Su efecto de se-
microorganismos cado de la piel se puede aliviar mediante la adición de emolientes a
la formulación. Se ha demostrado que el uso de desinfectantes a ba-
Antisepsia Aplicación de un agente al tejido vivo con se de alcohol para las manos reduce la transmisión de agentes pató-
el fin de prevenir la infección
genos bacterianos asociados a la atención médica y es recomenda-
Descontaminación Proceso que produce una marcada reduc- do por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
ción en el número o actividad de microor- (CDC) como el método preferido de descontaminación de las ma-
ganismos nos en entornos de atención médica. Frotarse las manos a base de
Desinfección Tratamiento químico o físico que destruye alcohol no es efectivo contra las esporas de C. difficile, y se requiere
la mayoría de los microbios y virus vegeta- lavarse las manos con agua y jabón para su descontaminación, des-
tivos, pero no las esporas, en o sobre su-
pués de cuidar a un paciente con infección por este organismo.
perficies inanimadas
Los alcoholes son inflamables y deben almacenarse en áreas
Saneamiento Reducción de la carga microbiana en una
frescas y bien ventiladas. Deben dejarse evaporar antes de la cau-
superficie inanimada a un nivel considera-
do aceptable para fines de salud pública terización, la electrocirugía o la cirugía con láser. Los alcoholes
pueden ser dañinos si se aplican directamente al tejido corneal. Por
Esterilización Un proceso destinado a matar o eliminar
todo tipo de microorganismos, incluidas tanto, los instrumentos como los tonómetros que se han desin-
las esporas, y que generalmente incluye fectado en alcohol se deben enjuagar con agua estéril, o se debe
virus, con una probabilidad aceptablemen- permitir que el alcohol se evapore antes de usarlos.
te baja de supervivencia
Pasteurización Un proceso que mata microorganismos no
CLORHEXIDINA
esporulantes con agua caliente o vapor a La clorhexidina es una biguanida catiónica con muy baja solubilidad
65-100 °C en agua. El digluconato de clorhexidina soluble en agua se usa en

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 50 Agentes antimicrobianos misceláneos; desinfectantes, antisépticos y esterilizantes    899

formulaciones a base de agua como antiséptico. Es activo contra centración exacta debe verificarse en la etiqueta. Una dilución 1:10
bacterias vegetativas y micobacterias y tiene actividad variable con- de lejía de uso doméstico (que produce una concentración de
tra hongos y virus. Adsorbe fuertemente a las membranas bacteria- 0.525%) proporciona 5 000 ppm de cloro disponible. Los Centros
nas, causando la fuga de moléculas pequeñas y la precipitación para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomien-
de proteínas citoplásmicas. Es activo a un pH 5.5-7.0. El gluconato de dan esta concentración en la desinfección de derrames de sangre.
clorhexidina es más lento en su acción que los alcoholes, pero, debi- Menos de 5 ppm mata las bacterias vegetativas, mientras que has-
do a su persistencia, tiene actividad residual, produciendo una ac- ta 5 000 ppm son necesarias para matar las esporas bacterianas.
ción bactericida equivalente a los alcoholes. Es más eficaz contra los Una concentración de 1 000-10 000 ppm es tuberculocida. Cien
cocos grampositivos y menos activo contra los bacilos grampositivos ppm matan las células fúngicas vegetativas en 1 hora, pero las es-
y gramnegativos. La germinación de esporas es inhibida por la clor- poras de hongos requieren 500 ppm. Los virus se inactivan en 200-
hexidina. El digluconato de clorhexidina es resistente a la inhibición 500 ppm. Las diluciones de hipoclorito de sodio compuestas por
por sangre y materiales orgánicos. Sin embargo, los agentes anióni- un pH de 7.5-8.0 del agua del grifo conservan su actividad durante
cos y no iónicos en humectantes, jabones neutros y surfactantes meses cuando se mantienen en recipientes opacos y bien cerrados.
pueden neutralizar su acción. Las formulaciones de digluconato de La apertura y el cierre frecuentes del contenedor reducen notable-
clorhexidina de 4% de concentración tienen una actividad antibac- mente la actividad.
teriana ligeramente mayor que las formulaciones al 2% más nuevas. Debido a que el cloro es inactivado por la sangre, el suero, las
La combinación de gluconato de clorhexidina en alcohol al 70%, dis- heces y los materiales que contienen proteínas, las superficies de-
ponible en algunos países, incluido Estados Unidos, es el agente ben limpiarse antes de aplicar el desinfectante de cloro. El ácido hi-
preferido para la antisepsia cutánea en muchos procedimientos qui- pocloroso no asociado (HOCl) es el agente biocida activo. Cuando
rúrgicos y percutáneos. La ventaja de esta combinación sobre la yo- se aumenta el pH, se forma el ion de hipoclorito menos activo,
dopovidona puede derivarse de su acción más rápida después de la OCl–. Cuando las soluciones de hipoclorito entran en contacto con
aplicación, su actividad retenida después de la exposición a fluidos el formaldehído, se forma el carcinógeno bisclorometilo. La rápida
corporales y su actividad persistente en la piel. La clorhexidina tie- evolución del cloro gaseoso irritante se produce cuando las solucio-
ne una capacidad irritante o sensibilizante de la piel muy baja. La to- nes de hipoclorito se mezclan con ácido y orina. Las soluciones son
xicidad oral es baja porque se absorbe pobremente en el tracto ali- corrosivas para el aluminio, la plata y el acero inoxidable.
mentario. La clorhexidina no debe usarse durante la cirugía en el Los compuestos alternativos liberadores de cloro incluyen dió-
oído medio porque causa sordera neurosensorial. Durante la neuro- xido de cloro y cloramina-T. Estos agentes tienen una acción bacte-
cirugía se puede encontrar una toxicidad neural similar. ricida prolongada.

HALÓGENOS FENÓLICOS
El fenol en sí (quizás el más antiguo de los antisépticos quirúrgicos)
Yodo
ya no se usa como desinfectante debido a su efecto corrosivo sobre los
El yodo en una solución 1:20 000 es bactericida en 1 minuto y mata tejidos, su toxicidad cuando se absorbe y su efecto carcinogénico. Es-
las esporas en 15 minutos. La tintura de yodo USP contiene 2% de yo- tas acciones adversas disminuyen al formar derivados en los que un
do y 2.4% de yoduro de sodio en alcohol. Es el antiséptico más activo grupo funcional reemplaza un átomo de hidrógeno en el anillo aro-
para la piel no dañada. No se usa comúnmente debido a reacciones mático. Los agentes fenólicos más comúnmente usados son o-fenilfe-
de hipersensibilidad graves y porque mancha la ropa y los vendajes. nol, o-bencil-p-clorofenol y p amilfenol-terciario. Las mezclas de de-
rivados fenólicos se usan a menudo y algunas de éstas se derivan de
Yodóforos destilados de alquitrán de hulla, por ejemplo, cresoles y xilenos. La
absorción e irritación de la piel ocurren incluso con estos derivados,
Los yodóforos son complejos de yodo con un agente tensioactivo co-
y es necesario un cuidado apropiado en su uso. A menudo se agregan
mo la polivinilpirrolidona (PVP, yodo-povidona). Los yodóforos re-
detergentes a las formulaciones para limpiar y eliminar el material or-
tienen la actividad del yodo; matan bacterias vegetativas, micobacte-
gánico que puede disminuir la actividad de un compuesto fenólico.
rias, hongos y virus que contienen lípidos. Pueden ser esporicidas
Los compuestos fenólicos interrumpen las paredes celulares y las
con exposición prolongada. Los yodóforos pueden usarse como an-
membranas, precipitan las proteínas e inactivan las enzimas. Son
tisépticos o desinfectantes, estos últimos contienen más yodo. La
bactericidas (incluyendo micobacterias) y fungicidas, y son capaces
cantidad de yodo libre es baja, pero se libera a medida que se diluye
de inactivar virus lipofílicos. No son esporicidas. Se deben seguir las
la solución. Una solución de yodóforo debe diluirse de acuerdo con
recomendaciones de dilución y tiempo de exposición del fabricante.
las instrucciones del fabricante para obtener una actividad completa.
Los desinfectantes fenólicos se usan para la descontaminación
Los yodóforos son menos irritantes y menos propensos a pro-
de superficies duras en hospitales y laboratorios, por ejemplo, pi-
ducir hipersensibilidad cutánea que la tintura de yodo. Requieren
sos, camas y mesetas o bancos. No se recomienda su uso en guar-
tiempo de secado en la piel antes de activarse, lo que puede ser una
derías y especialmente cerca de los bebés, donde su empleo se ha
desventaja. Aunque los yodóforos tienen un espectro de actividad
asociado con hiperbilirrubinemia. El uso de hexaclorofeno como
algo más amplio que la clorhexidina, incluida la acción esporicida,
desinfectante de la piel ha causado edema cerebral y convulsiones
carecen de su actividad persistente en la piel.
en bebés prematuros y, ocasionalmente, en adultos. Ya no está dis-
Cloro ponible en Estados Unidos.
El cloro es un fuerte agente oxidante y un desinfectante universal COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO
que comúnmente se proporciona como una solución de hipoclori-
to de sodio al 5.25%, una formulación típica para el blanqueador Los compuestos de amonio cuaternario (“quats”) son detergentes
doméstico. Debido a que las formulaciones pueden variar, la con- catiónicos tensioactivos. El catión activo tiene al menos una cade-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
900    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

na larga de hidrocarburos hidrófugos, que hace que las moléculas filos. El glutaraldehído tiene una mayor actividad esporicida que el
se concentren como una capa orientada en la superficie de las so- formaldehído, pero puede tener menos actividad tuberculocida. La
luciones y las partículas coloidales o suspendidas. La porción de ni- acción letal contra las micobacterias y las esporas puede requerir
trógeno cargada del catión tiene una alta afinidad por el agua y evi- una exposición prolongada. Una vez activadas, las soluciones tie-
ta la separación fuera de la solución. La acción bactericida de los nen una vida útil de 14 días, luego de lo cual la polimerización re-
compuestos cuaternarios se ha atribuido a la inactivación de las en- duce la actividad. Otros medios de activación y estabilización
zimas productoras de energía, la desnaturalización de proteínas y pueden aumentar la vida útil. Debido a que las soluciones de glu-
la alteración de la membrana celular. Estos agentes son fungistáti- taraldehído se reutilizan con frecuencia, la razón más común pa-
cos y esporostáticos y también inhiben las algas. Son bactericidas ra la pérdida de actividad es la dilución y la exposición a material
para las bacterias grampositivas y moderadamente activos contra orgánico. Se recomiendan tiras de prueba para medir la actividad
bacterias gramnegativas. Los virus lipofílicos están inactivados. No residual.
son tuberculocidas o esporicidas, y no inactivan los virus hidrofíli- El formaldehído tiene un olor acre característico y es altamente
cos. Los compuestos de amonio cuaternario se unen a la superficie irritante para las membranas mucosas respiratorias y los ojos en
de la proteína coloidal en sangre, suero y leche y a las fibras en al- concentraciones de 2-5 ppm. La Administración de Seguridad y
godón, trapeadores, paños y toallas de papel utilizados para apli- Salud Ocupacional de Estados Unidos (OSHA) ha declarado que el
carlos, lo que puede causar la inactivación del agente al eliminarlo formaldehído es un carcinógeno potencial y ha establecido un es-
de la solución. Son inactivados por detergentes aniónicos (jabo- tándar de exposición del empleado que limita la exposición prome-
nes), por muchos detergentes no iónicos y por iones de calcio, dio ponderada en el tiempo (TWA) de 8 horas a 0.75 ppm. Es acon-
magnesio, férrico y aluminio. sejable proteger a los trabajadores de la salud de la exposición a
Los compuestos cuaternarios se usan para el saneamiento de concentraciones de glutaraldehído superiores a 0.2 ppm. Es posi-
superficies no críticas (pisos, bancos, etc.). Su baja toxicidad ha lle- ble que sea necesario aumentar el intercambio de aire, el cierre en
vado a su uso como desinfectantes en las instalaciones de produc- campanas con escapes, las tapas ajustadas en los dispositivos de
ción de alimentos. El CDC recomienda que los compuestos de exposición y el uso de equipo de protección personal, como gafas
amonio cuaternario como el cloruro de benzalconio no se usen co- de protección, respiradores y guantes, para lograr estos límites de
mo antisépticos porque se han producido varios brotes de infeccio- exposición.
nes debidas al crecimiento de Pseudomonas y otras bacterias gram- El ortoftalaldehído (OPA) es un esterilizante químico de dialde-
negativas en soluciones antisépticas de amonio cuaternario. hído fenólico con un espectro de actividad comparable al glutaral-
dehído, aunque actúa con mayor frecuencia como un rápido bacte-
ALDEHÍDOS ricida. La solución OPA normalmente contiene 0.55% de OPA. Su
etiqueta afirma que la desinfección de alto nivel se puede lograr en
El formaldehído y el glutaraldehído se usan para la desinfección o 12 minutos a temperatura ambiente en comparación con 45 minu-
esterilización de instrumentos como los endoscopios de fibra ópti- tos para glutaraldehído al 2.4%. A diferencia del glutaraldehído,
ca, equipos de terapia respiratoria, hemodializadores e instrumen- OPA no requiere activación, es menos irritante para las membra-
tos dentales que no pueden resistir la exposición a las altas tempe- nas mucosas y no requiere monitoreo de exposición. Tiene una
raturas de la esterilización con vapor. No son corrosivos para buena compatibilidad de materiales y un perfil de seguridad am-
metal, plástico o caucho. Estos agentes tienen un amplio espectro biental aceptable. OPA es útil para la desinfección o esterilización
de actividad contra microorganismos. Actúan por alquilación de de endoscopios, instrumentos quirúrgicos y otros dispositivos mé-
grupos químicos en proteínas y ácidos nucleicos. Las fallas de des- dicos.
infección o esterilización pueden ocurrir como resultado de la dilu-
ción por debajo de la concentración efectiva conocida, la presencia AGUA SUPEROXIDIZADA
de material orgánico y la falla del líquido para penetrar en peque-
La electrólisis de solución salina produce una mezcla de oxidantes,
ños canales en los instrumentos. Existen baños de circulación auto-
principalmente ácido hipocloroso y cloro, con potentes propieda-
máticos que aumentan la penetración de la solución de aldehído en
des desinfectantes y esterilizantes. La solución generada por el pro-
el instrumento y disminuyen la exposición del operador a humos
ceso, que ha sido comercializada y distribuida como Sterilox para
irritantes.
la desinfección de endoscopios y materiales dentales, es rápida-
El formaldehído está disponible como una solución al 40% en
mente bactericida, fungicida, tuberculocida y esporicida. La desin-
peso por volumen en agua (100% de formalina). Una solución de
fección de alto nivel se logra con un tiempo de contacto de 10 minu-
formaldehído al 8% en agua tiene un amplio espectro de actividad
tos. La solución no es tóxica ni irritante, y no requiere precauciones
contra bacterias, hongos y virus. La actividad esporicida puede tar-
especiales de disposición.
dar hasta 18 horas. Su rapidez de acción se ve incrementada por la
solución en isopropanol al 70%. Las soluciones de formaldehído se COMPUESTOS DE PEROXÍGENO
usan para la desinfección de alto nivel de los hemodializadores, la
preparación de vacunas y la preservación y el embalsamamiento de Los compuestos de peroxígeno, peróxido de hidrógeno y ácido pe-
los tejidos. Las soluciones de formaldehído al 4% (formalina al 10%) racético tienen una alta actividad de eliminación y un amplio es-
utilizadas para la fijación de tejidos y el embalsamamiento pueden pectro contra bacterias, esporas, virus y hongos cuando se usan en
no ser micobactericidas. concentraciones apropiadas. Tienen la ventaja de que sus produc-
El glutaraldehído es un dialdehído (1.5-pentanedial). Las solu- tos de descomposición no son tóxicos y no dañan el medio ambien-
ciones de 2% en peso por volumen de glutaraldehído son las más te. Son poderosos oxidantes que se utilizan principalmente como
comúnmente usadas. La solución debe alcalinizarse a pH 7.4-8.5 desinfectantes y esterilizantes.
para la activación. Las soluciones activadas son bactericidas, espo- El peróxido de hidrógeno es un desinfectante muy efectivo
ricidas, fungicidas y viricidas tanto para virus lipófilos como hidró- cuando se usa para objetos inanimados o materiales con bajo con-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 50 Agentes antimicrobianos misceláneos; desinfectantes, antisépticos y esterilizantes    901

tenido orgánico como agua. Los sistemas que producen vapor de han desarrollado resistencia mediada por plásmidos a los mercu-
peróxido de hidrógeno o niebla seca ahora están disponibles para riales. La hipersensibilidad al timerosal es común, posiblemente
la descontaminación de las salas en las instalaciones de salud. Los en hasta un 40% de la población. Estos compuestos se absorben
organismos que producen las enzimas catalasa y peroxidasa degra- de la solución mediante cierres de goma y plástico. El timerosal
dan rápidamente el peróxido de hidrógeno. Los productos inocuos 0.001-0.004% sigue siendo utilizado de manera segura como con-
de degradación son el oxígeno y el agua. Las soluciones concentra- servante de vacunas, antitoxinas y suero inmune. A pesar de que
das que contienen 90% en peso por volumen de H2O2 se preparan nunca se ha logrado demostrar una asociación causal con casos de
electroquímicamente. Cuando se diluyen en agua desionizada de autismo, y que las demandas originales sobre su relación con esta
alta calidad al 6 y 3% y se colocan en recipientes limpios, los pro- enfermedad resultaron ser fraudulentas, las vacunas libres de ti-
ductos se mantienen estables. Las concentraciones de peróxido de merosal están disponibles para su uso en niños y mujeres embara-
hidrógeno al 10-25% son esporicidas. El peróxido de hidrógeno en zadas.
fase de vapor (VPHP) es un esterilizante gaseoso frío que tiene el Las sales de plata inorgánicas son fuertemente bactericidas. El
potencial de reemplazar los gases tóxicos o cancerígenos del óxido nitrato de plata, 1:1 000, se había usado con mayor frecuencia, es-
de etileno y el formaldehído. VPHP no requiere una cámara presu- pecialmente como preventivo de la oftalmitis gonocócica en los re-
rizada y está activo a temperaturas tan bajas como 4 °C y concen- cién nacidos. Los ungüentos antibióticos han reemplazado al ni-
traciones tan bajas como 4 mg/L. Es incompatible con líquidos y trato de plata para esta indicación. La sulfadiazina de plata libera
productos de celulosa. Penetra en la superficie de algunos plásti- lentamente plata y se usa para suprimir el crecimiento bacteriano
cos. Para la esterilización de endoscopios se encuentran disponi- en las quemaduras (véase capítulo 46).
bles equipos automatizados que utilizan peróxido de hidrógeno va-
porizado o peróxido de hidrógeno mezclado con ácido fórmico. ESTERILANTES
El ácido peracético (CH3COOOH) se prepara comercialmente a
Durante muchos años, el vapor de agua presurizado (autoclave) a
partir de peróxido de hidrógeno, ácido acético y un catalizador tal
120 °C durante 30 minutos ha sido el método básico para esterilizar
como ácido sulfúrico. Es explosivo en su forma pura. Por lo gene-
instrumentos y otros materiales resistentes al calor. Cuando no es
ral, se usa en solución diluida y se transporta en contenedores con
posible el tratamiento en autoclave, como con instrumentos con
tapas ventiladas para evitar el aumento de la presión a medida que
lente y materiales que contienen plástico y caucho, el óxido de eti-
se libera el oxígeno. El ácido peracético es más activo que el peróxi-
leno, diluido con fluorocarbono o dióxido de carbono para dismi-
do de hidrógeno como agente bactericida y esporicida. Las concen-
nuir el riesgo de explosión, se ha utilizado a 440-1 200 mg/L a 45-
traciones de 250-500 ppm son eficaces contra una amplia gama de
60 °C con 30-60% de humedad relativa. Las concentraciones más
bacterias en 5 minutos a pH 7.0 a 20 °C. Las esporas bacterianas
altas se han utilizado para aumentar la penetración.
son inactivadas por el ácido peracético de 500 a 30 000 ppm. Sólo
El óxido de etileno se clasifica como mutágeno y carcinógeno.
se requieren concentraciones ligeramente elevadas en presencia de
El límite de exposición permisible (PEL) de OSHA para óxido de
materia orgánica. Los virus requieren exposiciones variables. Los
etileno es 1 ppm calculado como un promedio ponderado en el
enterovirus requieren 2 000 ppm durante 15 a 30 minutos para la
tiempo. Entre los esterilizantes alternativos que se utilizan cada
inactivación.
vez más se incluyen el peróxido de hidrógeno en fase de vapor, el
Se ha desarrollado una máquina automática que utiliza líquido
ácido peracético, el ozono, el plasma de gas, el dióxido de cloro,
de ácido peracético tamponado con una concentración de 0.1 a
el formaldehído y el óxido de propileno. Cada uno de estos este-
0.5% para la esterilización de instrumentos médicos, quirúrgicos y
rilizantes tiene posibles ventajas y problemas. Los sistemas auto-
dentales. Los sistemas de esterilización con ácido peracético tam-
máticos de ácido peracético se utilizan cada vez más para la des-
bién se han adoptado para hemodializadores. Las industrias de
contaminación de alto nivel y la esterilización de endoscopios y
procesamiento de alimentos y bebidas utilizan extensamente el áci-
hemodializadores debido a su efectividad, características automa-
do paracético, ya que los productos de descomposición en alta di-
tizadas y la baja toxicidad de los productos residuales de la esteri-
lución no producen un olor, sabor o toxicidad desagradable, y no
lización.
es necesario enjuagar.
El ácido peracético es un potente promotor tumoral pero un CONSERVANTES
carcinógeno débil. No es mutagénico en la prueba de Ames.
Los desinfectantes se usan como conservantes para evitar el creci-
IRRADIACIÓN ULTRAVIOLETA miento excesivo de bacterias y hongos en productos farmacéuticos,
sueros y reactivos de laboratorio, productos cosméticos y lentes de
La irradiación ultravioleta se utiliza en algunas instalaciones de aten-
contacto. Los frascos de medicamentos de uso múltiple que pue-
ción médica como un modo alternativo de desinfección para las
den reingresarse a través de un diafragma de goma, gotas para los
áreas de atención al paciente. Normalmente se emplea a través de un
ojos y gotas nasales requieren conservantes. Los conservantes no
sistema automatizado, lo que permite una menor exposición del per-
deben ser irritantes ni tóxicos para los tejidos en los que se aplica-
sonal a los productos de descontaminación. Tiene una rápida activi-
rán, deben ser eficaces para evitar el crecimiento de microorganis-
dad cidal contra numerosos patógenos, proporcionando una des-
mos que puedan contaminar las soluciones, y deben tener suficien-
contaminación efectiva para la mayoría de las bacterias vegetativas
te solubilidad y estabilidad para mantenerse activos.
en menos de 25 minutos y contra C. difficile en menos de una hora.
Los agentes conservantes comúnmente usados incluyen ácidos
METALES PESADOS orgánicos como el ácido benzoico y las sales, los parabenos (éste-
res alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico), ácido sórbico y sales,
En la actualidad los metales pesados, principalmente el mercurio compuestos fenólicos, compuestos de amonio cuaternario, alco-
y la plata, son usados con poca frecuencia como desinfectantes. El holes y mercuriales como el timerosal en 0.001-0.004% de concen-
mercurio es un peligro ambiental, y algunas bacterias patógenas tración.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
902    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

RESUMEN Antimicrobianos misceláneos

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
Subclase, fármacos acción Efectos clínicas interacciones

NITROIMIDAZOL

• Metronidazol Interrupción de la Actividad bactericida Infecciones Oral o IV • eliminación hepática (t½ 8 h)

cadena de transporte contra bacterias anaeróbicas • • reacción similar a disulfiram cuando se
de electrones anaerobias vaginitis • colitis administra con alcohol • Toxicidad:
susceptibles y por C. difficile malestar gastrointestinal • sabor
protozoos metálico • neuropatía • convulsiones

• Tinidazol: oral; similar al metronidazol pero dosificado una vez al día; aprobado para trichomonas, giardiasis y amebiasis

MACRÓLIDOS

• Fidaxomicina Inhibe la RNA Bactericida en Colitis por C. Oral • niveles sanguíneos insignificantes
polimerasa bacterias grampositivas difficile • Toxicidad: malestar gastrointestinal
bacteriana inespecífico

RIFAMICINA

• Rifaximina Inhibe la RNA Actividad bactericida Diarrea del Oral • niveles sanguíneos insignificantes
polimerasa en bacterias viajero, • Toxicidad: náuseas
bacteriana grampositivas y encefalopatía
gramnegativas hepática, colitis
por síndrome del
intestino irritable

ANTISÉPTICOS URINARIOS

• Nitrofurantoína No se entiende Actividad Infecciones del Oral • eliminación renal rápida (t½ 0.5 h)
completamente bacteriostática tracto urinario no • los niveles sanguíneos son
• interrumpe la o bactericida contra complicadas insignificantes • está contraindicado en
síntesis de proteínas bacterias susceptibles • profilaxis a largo la insuficiencia renal • Toxicidad:
e inhibe múltiples plazo malestar gastrointestinal • neuropatías
sistemas de enzimas • neumonitis por hipersensibilidad
bacterianos

• Hipurato de metenamina y mandelato de metenamina: oral; liberar formaldehído a pH ácido en la orina; usado sólo para profilaxis, no tratamiento, de
infecciones del tracto urinario

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS VARIOS Gluconato de clorhexidina tópico Genérico, Hibiclens,
Colistimetato de sodio Genérico, Coly-Mycin M Betasept, otros
Fidaxomicina Dificid Glutaraldehído Cidex
Hipurato de metenamina Genérico, Hiprex Nitrato de plata Genérico
Mandelato de metenamina Genérico, Mandelamina
Nitrofurazona Generic, Furacina
Metronidazol Genérico, Flagyl, Metro
Orto-ftalaldehido Cidex OPA
Mupirocina Genérico, Bactroban, Centany
Nitrofurantoína Genérico, Macrodantina, Macrobid Peróxido de benzoilo Genérico
Polimixina B (sulfato de polimixina B) Genérico Povidona yodada Genérico, Betadine
DESINFECTANTES, ANTISÉPTICOS Y ESTERILANTES Timerosal Genérico, Mersol
Benzalconio Genérico, Zefiran
Tintura de yodo Genérico
Gluconato de clorhexidina, Peridex, Periogard
enjuague bucal: 0.12% Yodo acuoso Genérico, Solución de Lugol

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 50 Agentes antimicrobianos misceláneos; desinfectantes, antisépticos y esterilizantes    903

REFERENCIAS Medical Letter. Tinidazole (Tindamax)—a new anti-protozoal drug. Med Lett
Drugs Ther 2004;46:70.
Bischoff WE, et al. Handwashing compliance by health care workers: The Meyer GW. Endoscopedisinfection. www.uptodate.com/contents/endos-
impact of introducing an accessible, alcohol-based hand antiseptic. cope-disinfection. UpToDate 2017.
Arch Intern Med 2000;160:1017. Noorani A, et al. Systematicreview and meta-analysis of preoperativeanti-
Chambers HF, Winston LG. Mupirocin prophylaxis misses by a nose. Ann sepsiswithchlorhexidine versus povidone-iodine in clean-contamina-
Intern Med 2004;140:484. tedsurgery. Br J Surg 2010;97:1614.
Gordin FM, et al. Reduction in nosocomial transmission of drug-resistant Rutala WA, Weber DJ. Disinfection and sterilization in health care facilities:
bacteria after introduction of an alcohol-based hand-rub. Infect Control an overview and current issues. Infect Dis Clin N Am 2016;30:609.
Hosp Epidemiol 2005;26:650. Rutala WA, Weber DJ. New disinfection and sterilization methods. Emerg
Hoonmo LK, DuPont HL. Rifaximin: A unique gastrointestinal-selective Infect Dis 2001;7:348.
antibiotic for enteric diseases. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:17. Widmer AF, Frei R. Decontamination, disinfection, and sterilization. En: Mu-
Humphreys PN. Testing standards for sporicides. J Hosp Infect 2011;77:193. rray PR, et al. (eds.). Manual of Clinical Microbiology. 7th ed. American
Louie TJ, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile in- Society for Microbiology; 1999.
fection. N Engl J Med 2011;364:422.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El paciente puede ser tratado con metronidazol oral, que es un para la infección por C. difficile, pero es más costoso que otros
medicamento apropiado para casos leves a moderados de infec- medicamentos de primera línea. La habitación debe limpiarse
ción por C. difficile. La vancomicina oral también es una alterna- con una solución de cloro (5 000 ppm) porque es esporicida.
tiva razonable y es el tratamiento preferido para casos graves y Otros desinfectantes esporicidas también pueden ser efectivos.
pacientes mayores. La fidaxomicina es un tratamiento efectivo

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

51 Uso clínico de agentes

antimicrobianos
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix,
Pharm D

CASO DE ESTUDIO

Un hombre de 65 años se somete a una cistoscopia debido a la un pulso de 120, una temperatura de 38.5 °C y frecuencia respi-
presencia de hematuria microscópica para descartar una neopla- ratoria de 24. El paciente está desorientado, pero en el examen
sia urológica. El paciente tiene disuria y piuria leves y recibe em- físico no se halla nada que llame la atención. Las pruebas de la-
píricamente terapia oral con ciprofloxacina para la presunta in- boratorio muestran WBC 24 000/mm3 y lactato sérico elevado; el
fección del tracto urinario antes del procedimiento, el cual tolera análisis de orina muestra 300 WBC por campo y bacterias 4+.
bien. Aproximadamente 48 horas después del procedimiento, el ¿Qué posibles organismos pueden ser responsables de los sínto-
paciente acude al servicio de urgencias con confusión, disuria y mas del paciente? En este punto, ¿qué antibiótico(s) elegiría pa-
escalofríos. El examen físico revela una presión arterial de 90/50, ra la terapia inicial de esta infección potencialmente mortal?

El desarrollo de medicamentos antimicrobianos representa uno de 5. ¿Existe evidencia clínica (p. ej., de ensayos clínicos bien ejecu-
los avances más importantes en terapéutica, tanto en el control o la tados) de que la terapia antimicrobiana conferirá un beneficio
cura de infecciones graves como en la prevención y tratamiento de clínico para el paciente?
complicaciones infecciosas de otras modalidades terapéuticas como Una vez que se identifica una causa específica basada en prue-
la quimioterapia contra el cáncer, la inmunosupresión y la cirugía. bas microbiológicas específicas, se deben considerar las siguientes
Sin embargo, existen pruebas contundentes de que los antimicro- preguntas adicionales:
bianos están ampliamente sobreprescritos en pacientes ambulato-
1. Si se identifica un patógeno microbiano específico, ¿se puede
rios en Estados Unidos y la disponibilidad de agentes antimicrobia-
sustituir un agente de espectro más estrecho por el fármaco em-
nos sin prescripción en muchos países en desarrollo, al facilitar el
pírico inicial?
desarrollo de la resistencia, ha limitado severamente las opciones
2. ¿Es necesario un agente o una combinación de agentes?
terapéuticas en el tratamiento de infecciones que constituyen un
3. ¿Cuál es la dosis óptima, la vía de administración y la duración
riesgo para la vida. Por tanto, el médico debe determinar primero
de la terapia?
si la terapia antimicrobiana está justificada para un paciente deter-
4. ¿Qué pruebas específicas (p. ej., prueba de sensibilidad) debe-
minado. Las preguntas específicas que uno debe hacer son las si-
rían tomarse para identificar a los pacientes que no responde-
guientes:
rán al tratamiento?
1. ¿Se indica un agente antimicrobiano sobre la base de hallazgos 5. ¿Qué medidas complementarias se pueden tomar para erradicar
clínicos? ¿O es prudente esperar hasta que los hallazgos clínicos la infección? Por ejemplo, ¿es factible la cirugía para la extrac-
se vuelvan evidentes? ción de tejido desvitalizado o cuerpos extraños —o el drenaje de
2. ¿Se han obtenido muestras clínicas apropiadas para establecer un absceso —en los que los agentes antimicrobianos pueden ser
un diagnóstico microbiológico? incapaces de penetrar? ¿Es posible disminuir la dosis de terapia
3. ¿Cuáles son los agentes etiológicos probables para la enferme- inmunosupresora en pacientes que se han sometido a un tras-
dad del paciente? plante de órganos? ¿Es posible reducir la morbilidad o la morta-
4. ¿Qué medidas deberían tomarse para proteger a las personas lidad debido a la infección al reducir la respuesta inmunitaria
expuestas al primer caso para evitar casos secundarios y qué del huésped a la infección (p. ej., mediante el uso de corticoste-
medidas deberían implementarse para evitar una mayor expo- roides para el tratamiento de una neumonía grave por Pneumo-
sición? cystis jiroveci o meningitis por Streptococcus pneumoniae)?

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 51 Uso clínico de agentes antimicrobianos    905

◼ TERAPIA ANTIMICROBIANA celulares, el patógeno más probable es Neisseria gonorrhoeae. Sin

embargo, en este último caso, el médico debe tener en cuenta que
EMPÍRICA un número significativo de pacientes con uretritis gonocócica tie-
nen tinciones gramnegativas para el organismo y que un número
Los agentes antimicrobianos se usan frecuentemente antes de que significativo de pacientes con uretritis gonocócica albergan una in-
se conozca el patógeno responsable de una enfermedad particular fección por clamidia concurrente que no se demuestra en el frotis
o la sensibilidad a un agente antimicrobiano particular. Este uso de con tinción Gram.
agentes antimicrobianos se denomina terapia empírica (o presunti-
va) y se basa en la experiencia con una entidad clínica particular. D. Determinación de la necesidad de terapia
La justificación usual para la terapia empírica es la esperanza de empírica
que la intervención temprana mejore el resultado; en los mejores El inicio de la terapia empírica es una decisión clínica importante
casos, esto se ha establecido mediante ensayos clínicos prospecti- basada por un lado en la experiencia y por otro en los datos de los
vos, controlados con placebo y doble ciego. Por ejemplo, se ha de- ensayos clínicos. La terapia empírica está indicada cuando existe
mostrado que el tratamiento de los episodios febriles en pacientes un riesgo significativo de morbilidad o mortalidad graves si la tera-
neutropénicos con cáncer mediante terapia antimicrobiana empíri- pia se detiene hasta que el laboratorio clínico detecte un patógeno
ca tiene beneficios impresionantes en la morbilidad y la mortali- específico.
dad, aunque el agente bacteriano específico responsable de la fie- En otros contextos, la terapia empírica puede estar indicada por
bre se determina sólo en una minoría de dichos episodios. razones de salud pública más que por un resultado superior de-
Finalmente, hay muchas entidades clínicas, como ciertos episo- mostrado de la terapia en un paciente específico. Por ejemplo, la
dios de neumonía adquirida en la comunidad, en los cuales es difí- uretritis en un hombre joven sexualmente activo generalmente re-
cil identificar un patógeno específico. En tales casos, una respues- quiere tratamiento para N. gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis a
ta clínica a la terapia empírica puede ser una pista importante del pesar de la ausencia de confirmación microbiológica en el momen-
patógeno probable. to del diagnóstico. Debido a que el riesgo de incumplimiento de las
Con frecuencia, los signos y síntomas de la infección disminu- visitas de seguimiento en esta población de pacientes puede con-
yen como resultado de la terapia empírica, y los resultados de las ducir a una mayor transmisión de estos patógenos de transmisión
pruebas microbiológicas deben estar disponibles para establecer sexual, se justifica la terapia empírica.
un diagnóstico microbiológico específico. En el momento en que se
identifica el organismo patógeno responsable de la enfermedad, la E. Iniciación del tratamiento
terapia empírica se modifica de manera óptima para la terapia de- La selección de la terapia empírica puede basarse en el diagnóstico
finitiva, que es generalmente más estrecha en cobertura y se admi- microbiológico o un diagnóstico clínico sin pistas microbiológicas
nistra por un periodo adecuado en función de los resultados de los disponibles. Si no se dispone de información microbiológica, el es-
ensayos clínicos, o de la experiencia cuando los datos de los ensa- pectro antimicrobiano del agente o agentes elegidos debe ser nece-
yos clínicos no están disponibles. sariamente más amplio, teniendo en cuenta los patógenos más
probables responsables de la enfermedad del paciente.
Acercamiento a la terapia empírica
Elección del agente antimicrobiano
La iniciación de la terapia empírica debe seguir un enfoque especí-
fico y sistemático. La selección entre varios medicamentos depende de factores del
huésped que incluyen los siguientes: 1) enfermedades concomitantes
A. Formulación de un diagnóstico clínico (p. ej., síndrome de inmunodeficiencia adquirida [sida]), neutrope-
de infección microbiana nia debido al uso de quimioterapia citotóxica, trasplante de órga-
Usando todos los datos disponibles, el médico debe determinar nos, enfermedad hepática o renal crónica grave) o el uso de me-
que existe un síndrome clínico compatible con la infección (p. ej., dicamentos inmunosupresores; 2) efectos adversos previos del
neumonía, celulitis, sinusitis). medicamento; 3) eliminación o desintoxicación alterada del fárma-
co (puede estar genéticamente predeterminada, pero con mayor
B. Obtención de muestras para el examen frecuencia se asocia con un deterioro de la función renal o hepáti-
de laboratorio ca debido a una enfermedad subyacente); 4) edad del paciente; 5)
El examen de las muestras teñidas por microscopía o el simple exa- estado de gestación; y 6) exposición epidemiológica (p. ej., contac-
men de una muestra de orina no centrifugada en busca de glóbu- to con familiares enfermos o mascotas, hospitalización reciente,
los blancos y bacterias puede proporcionar importantes pistas etio- viajes recientes, exposición ocupacional o nueva pareja sexual).
lógicas inmediatas. Los cultivos de sitios anatómicos seleccionados Los factores farmacológicos incluyen 1) la cinética de absor-
(sangre, esputo, orina, líquido cefalorraquídeo y heces) y los méto- ción, distribución y eliminación; 2) la capacidad del medicamento
dos no cultivables (prueba de antígeno, reacción en cadena de la para ser enviado al sitio de la infección; 3) la toxicidad potencial de
polimerasa y serología) también pueden confirmar agentes etioló- un agente; y 4) interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas
gicos específicos. con otros fármacos.
El conocimiento de la sensibilidad de un organismo a un agen-
C. Formulación de un diagnóstico microbiológico te específico en un entorno hospitalario o comunitario es impor-
La historia, el examen físico y los resultados de laboratorio dispo- tante en la selección de la terapia empírica. Las diferencias far-
nibles de inmediato (p. ej., tinción de Gram de la orina o el esputo) macocinéticas entre los agentes con espectros antimicrobianos
pueden proporcionar información altamente específica. Por ejem- similares pueden aprovecharse para reducir la frecuencia de la
plo, en un hombre joven con uretritis y un frotis con tinción Gram dosificación (p. ej., la ceftriaxona, ertapenem o la daptomicina pue-
del meato uretral que demuestra diplococos gramnegativos intra- den administrarse de manera conveniente una vez cada 24 horas).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
906    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Finalmente, se está dando mayor consideración al costo de la tera- en el huésped granulocitopénico), las mediciones de MBC pueden
pia antimicrobiana, especialmente cuando se dispone de agentes ser ocasionalmente útiles.
múltiples con eficacia y toxicidad comparable para una infección
específica. El cambio de antibióticos intravenosos a orales para una Métodos de análisis especializado
administración prolongada puede ser particularmente rentable. A. Análisis de Betalactamasa
En los cuadros 51-1 y 51-2 se ofrecen guías breves para la tera- Para algunas bacterias (p. ej., especies de Haemophilus), los patro-
pia empírica basada en el presunto diagnóstico microbiano y el si- nes de susceptibilidad de las cepas son similares excepto por la
tio de la infección. producción de betalactamasa. En estos casos, es posible que no se
requiera una prueba de sensibilidad extensa, y se pueda sustituir
◼ TERAPIA ANTIMICROBIANA DE una prueba directa de betalactamasa utilizando un sustrato de be-
talactama cromogénico (disco de nitrocefina).
INFECCIONES CON ETIOLOGÍA
CONOCIDA B. Estudios de sinergia
Los estudios de sinergia son pruebas in vitro que intentan medir in-
INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS teracciones medicamentosas sinérgicas, aditivas, indiferentes o an-
DEL CULTIVO tagonistas. En general, estas pruebas no se han estandarizado y no
se han correlacionado bien con el resultado clínico (véase la sec-
Las muestras debidamente obtenidas y procesadas para el cultivo ción sobre combinaciones de fármacos antimicrobianos para más
producen a menudo una información confiable sobre la causa de la detalles).
infección. La falta de un diagnóstico microbiológico confirmatorio
puede deberse a lo siguiente: MONITOREO DE LA RESPUESTA TERAPÉUTICA:
1. Error de muestra, por ejemplo, obtención de cultivos después DURACIÓN DE LA TERAPIA
de que se hayan administrado agentes antimicrobianos, volu-
men o cantidad inadecuadas de muestras obtenidas, o contami- La respuesta terapéutica puede controlarse microbiológicamente o
nación de muestras enviadas para el cultivo. clínicamente. Los cultivos de muestras tomadas de sitios infectados
2. Organismos no cultivables o de crecimiento lento (Histoplasma se vuelven eventualmente estériles o demuestran la erradicación
capsulatum, especies de Bartonella o Brucella), en los que a menu- del patógeno y son útiles para documentar la recurrencia o la re-
do se descartan los cultivos antes de que haya ocurrido un cre- caída. Los cultivos de seguimiento también pueden ser útiles para
cimiento suficiente para la detección. detectar superinfecciones o el desarrollo de resistencia. Clínica-
3. Solicitud de cultivos bacterianos cuando la infección se debe a mente, las manifestaciones sistémicas de infección del paciente
otros organismos. (malestar, fiebre, leucocitosis) deberían disminuir, y los hallazgos
4. No se reconoce la necesidad de medios especiales o técnicas de clínicos deberían mejorar (p. ej., como se muestra al eliminar
aislamiento (p. ej., el agar del extracto de levadura de carbón los infiltrados radiográficos o al disminuir la hipoxemia en la neu-
para el aislamiento de especies de Legionella, sistema de cultivo monía).
de tejidos de depósito y viales para el aislamiento rápido de ci- La duración de la terapia definitiva requerida para la curación
tomegalovirus). depende del patógeno, el sitio de infección y los factores del hués-
ped (los pacientes inmunocomprometidos generalmente requieren
Incluso en el contexto de una enfermedad infecciosa clásica pa-
ciclos de tratamiento más largos). Existen datos precisos sobre la
ra la que se han establecido técnicas de aislamiento durante déca-
duración de la terapia para algunas infecciones (p. ej., faringitis por
das (p. ej., neumonía neumocócica, tuberculosis pulmonar, faringi-
estreptococos, sífilis, gonorrea, tuberculosis y meningitis criptocó-
tis estreptocócica), la sensibilidad de la técnica de cultivo puede ser
cica). En muchas otras situaciones, la duración de la terapia se de-
insuficiente para identificar todos los casos de la enfermedad.
termina empíricamente. Minimizar la duración de la terapia anti-
microbiana para infecciones específicas es una intervención que
GUÍA DE TERAPIA ANTIMICROBIANA
puede ayudar a prevenir el desarrollo de resistencia a los antimi-
DE INFECCIONES ESTABLECIDAS crobianos. Para muchas infecciones, puede requerirse un enfoque
combinado médico-quirúrgico para la curación clínica.
Prueba de sensibilidad
La prueba de patógenos bacterianos in vitro es, por su susceptibili- Fracaso clínico de la terapia antimicrobiana
dad a los agentes antimicrobianos, extremadamente valiosa para Cuando el paciente tiene una respuesta clínica o microbiológica in-
confirmar la sensibilidad, idealmente para un fármaco antimicro- adecuada a la terapia antimicrobiana seleccionada mediante prue-
biano no tóxico de espectro estrecho. bas de susceptibilidad in vitro, se debe realizar una investigación
Las pruebas miden la concentración de fármaco requerida para sistemática para determinar la causa de la falla. Los errores en las
inhibir el crecimiento del organismo (concentración inhibitoria mí- pruebas de susceptibilidad son raros, pero los resultados originales
nima [MIC, minimal inhibitory concentration]) o para matar el or- deben confirmarse mediante pruebas repetidas. La dosificación y
ganismo (concentración mínima bactericida [MBC, minimal bacte- la absorción del fármaco deben examinarse y probarse directamen-
ricidal concentration]). Los resultados de estas pruebas pueden te con mediciones de suero, recuento de píldoras o terapia de ob-
correlacionarse con concentraciones conocidas de medicamentos servación directa.
en diversos compartimentos corporales. Sólo las MIC se miden de Los datos clínicos deben revisarse para determinar si la función
forma rutinaria en la mayoría de las infecciones, mientras que en inmune del paciente es adecuada y, de no ser así, qué se puede ha-
infecciones en las que se requiere tratamiento bactericida para la cer para maximizarla. Por ejemplo, ¿hay un número adecuado de
erradicación de la infección (p. ej., meningitis, endocarditis, sepsis granulocitos presente y hay inmunodeficiencia no diagnosticada,

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 51 Uso clínico de agentes antimicrobianos    907

CUADRO 51-1 Terapia antimicrobiana empírica basada en la etiología microbiológica

Enfermedad o patógeno sospechados

o comprobados Fármacos de primera elección Fármacos alternativos
Cocos gramnegativos (aeróbicos)
Moraxella (Branhamella) catarrhalis TMP-SMZ1, cefalosporina (segunda o ter- Quinolonas,3 macrólidos4
cera generación)2
Neisseria gonorrhoeae Ceftriaxona, cefixima Espectinomicina, azitromicina
Neisseria meningitidis Penicilina G Cloranfenicol, ceftriaxona, cefotaxima
Bacilos gramnegativos (aeróbicos)
E. coli, Klebsiella, Proteus Cefalosporina (primera o segunda gene- Quinolonas,3 aminoglucósido5
ración),2 TMP-SMZ1
Enterobacter, Citrobacter, Serratia TMP-SMZ,1 quinolonas,3 carbapenem6 Penicilina antipseudomónica,7 aminoglucósido,5
cefepima
Shigella Quinolonas3 TMP-SMZ,1, ampcilina, azitromicina, ceftriaxona
3
Salmonella Quinolonas, ceftriaxonea Cloranfenicol, ampicilina, TMP-SMZ1
Campylobacter jejuni Eritromicina o azitromicina Tetraciclina, quinilonas3
Brucella species Doxiciclina + rifampicina o aminoglucósi- Cloranfenicol + aminoglucósido5 o TMP-SMZ1
do5
Helicobacter pylori Inhibidor de la bomba de protones + Bismuto + metronidazol + tetraciclina + inhibidor
amoxicilina + claritromicina de la bomba de protones
Vibrio species Tetraciclina Quinolonas,3 TMP-SMZ1
Pseudomonas aeruginosa Penicilina antipseudomónica + aminoglu- Penicilina antipseudomónica ± quinolonas,3 ce-
cósido5 fepima, ceftazimida, carbapenem antipseudo-
mónico,6 o aztreonam ± aminoglucósido5
Burkholderia cepacia (anteriormente TMP-SMZ1 Ceftazidima, cloranfenicol
Pseudomonas cepacia)
Stenotrophomonas maltophilia (ante- TMP-SMZ1 Minociclina, ticarcilina-clavulanato, tigeciclina,
riormente Xanthomonas maltophilia) ceftazidima, quinolonas3
Legionella species Azitromicia o quinolonas3 Claritromicina, eritromicina
Cocos grampositivos (aeróbicos)
Streptococcus pneumoniae Penicilina8 Doxiciclina, ceftriaxona, quinolonas antipneumo-
cócicas,3 macrólidos,4 linezolid
Streptococcus pyogenes (group A) Penicilina, clindamicina Eritromicina, cefalosporina (primera genera-
ción)2
Streptococcus agalactiae (group B) Penicilina (± aminoglucósido5) Vancomicina
Viridans streptococci Penicilina Cefalosporina (primera o tercera generación),2
vancomicina
Staphylococcus aureus
Betalactamasa negativa Penicilina Cefalosporina (primera generación),2 vancomicina
Betalactamasa positiva Penicilina resistente a la penicilinasa9 Igual que arriba
Resistente a la meticilina Vancomicina TMP-SMZ1, minociclina, linezolid, daptomicina, ti-
geciclina
Especies de Enterococcus10 Penicilina + aminoglucósido5 Vancomicina + aminoglucósido5
Bacilos grampositivos (aeróbicos)
Especies de Bacillus (no anthrasis) Vancomicina Imipenem, quinolonas,3 clindamicina
Especies de Listeria Ampicilina (± aminoglucósido5) TMP-SMZ1
1
Especies de Nocardia Sulfadiazina, TMP-SMZ Minociclina, imipenem, amikacina, linezolid
Bacterias anaeróbicas
Grampositivas (clostridia, Peptococcus, Pencilina, clidamicina Vancomicina, carbapenem,6 cloranfenicol
Actinomyces, Peptostreptococcus)
Clostridium difficile Metronidazol Vancomicina, bacitracina

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
908    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 51-1 Terapia antimicrobiana empírica basada en la etiología microbiológica (continuación)

Enfermedad o patógeno sospechados

o comprobados Fármacos de primera elección Fármacos alternativos

Bacteroides fragilis Metronidazol Cloranfenicol, carbapenem,6 betalactama —com-

binaciones de inhibidores de betalactamasa,
clindamicina
Fusobacterium, Prevotella, Porphyro- Metronidazol, clindamicina, penicilina Igual que para B fragilis
monas
Micobacterias
Mycobacterium tuberculosis Isoniazida + rifampicina + etambutol + pi- Estreptomicina, moxifloxacina, amikacina, etio-
razinamida namida, cicloserina, PAS, linezolid
Mycobacterium leprae
Multibacilar Dapsona + rifampicina + clofazimina
Paucibacilar Dapsona + rifampicina
Mycoplasma pneumoniae Tetraciclina, eritromicina Azitromicina, claritromicina, quinolonas3
Clamidia
C. trachomatis Tetraciclina, azitromicina Clindamicina, ofloxacina
C. pneumoniae Tetraciclina, eritromicina Claritromicina, azitromicina
C. psittaci Tetraciclina Cloranfenicol
Espiroquetas
Borrelia recurrentis Doxiciclina Eritromicina, cloranfenicol, penicilina
Borrelia burgdorferi
Temprano Doxiciclia, amoxicilina Cefuroxima acetilo, penicilina
Tarde Ceftriaxona
Leptospira species Penicilina Tetraciclina
Treponema species Penicilina Tetraciclina, azitromicina, ceftriaxona
Hongos
Aspergillus species Voriconazol Anfotericina B, itraconazol, caspofungin, isavu-
conazol
Blastomyces species Anfotericina B Itraconazol, fluconazol
Candida species Anfotericina B, equinocandina11 Fluconazol, itraconazol, voriconazol
Cryptococcus neoformans Anfotericina B ± flucitosina (5-FC) Fluconazol, voriconazol
Coccidioides immitis Anfotericina B Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posacona-
zol
Histoplasma capsulatum Anfotericina B Itraconazol
Mucoraceae (Rhizopus, Absidia) Anfotericina B Posaconazol, isavuconazol
Sporothrix schenckii Anfotericina B Itraconazol
1
El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMZ) es una mezcla de una parte de trimetoprima más cinco partes de sulfametoxazol.
2
Cefalosporinas de primera generación: cefazolina para administración parenteral; cefadroxilo o cefalexina para administración oral. Cefalosporinas de segunda
generación: cefuroxima para administración parenteral; cefaclor, cefuroxima acetilo, cefprozil para administración oral. Cefalosporinas de tercera generación: ceftazi-
dima, cefotaxima, ceftriaxona para administración parenteral; cefixima, cefpodoxima, ceftibuten, cefdinir, cefditoren para administración oral. Cefalosporina de cuarta
generación: cefepima para administración parenteral. Cefamicinas: cefoxitin y cefotetan para administración parenteral.
3
Quinolonas: ciprofloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina. La norfloxacina no es efectiva para el tratamiento de infecciones
sistémicas. La gemifloxacina, la levofloxacina y la moxifloxacina tienen una excelente actividad contra los neumococos. La ciprofloxacina y la levofloxacina tienen una
buena actividad contra Pseudomonas aeruginosa.
4
Macrólidos: azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina.
5
Por lo general, la estreptomicina y la gentamicina se usan para tratar infecciones con organismos grampositivos, mientras que la gentamicina, la tobramicina y la
amicacina se usan para tratar infecciones con gramnegativos.
6
Carbapenems: doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem. El ertapenem carece de actividad contra enterococos, Acinetobacter y P. aeruginosa.
7
Penicilina antipseudomónica: piperacilina, piperacilina/tazobactam, ticarcilina/ácido clavulánico.
8
Véase la nota al pie 3 en el cuadro 51-2 para ver las pautas sobre el tratamiento de la meningitis neumocócica resistente a la penicilina.
9
Nafcilina por vía parenteral o oxacilina; dicloxacilina oral.
10
No existe un régimen que sea confiadamente bactericida para los enterococos resistentes a la vancomicina, para los cuales existe una amplia experiencia clínica;
la daptomicina tiene actividad bactericida in vitro. Los regímenes que se han reportado como eficaces incluyen la nitrofurantoína (para la infección del tracto urinario);
regímenes potenciales para bacteriemia incluyen daptomicina, linezolid y dalfopristina/quinupristina.
11
Equinocandinas: anidulafungina, caspofungina, micafungina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 51 Uso clínico de agentes antimicrobianos    909

CUADRO 51-2 Terapia antimicrobiana empírica basada en el sitio de la infección

Supuesto sitio de
infección Patógenos comunes Fármacos de primera elección Fármacos alternativos

Endocarditis bacteriana
Aguda Staphylococcus aureus Vancomicina + ceftriaxona Penicilina resistente a la
penicilinasa1 + gentamicina
Subaguda Estreptococos Viridans, enteroco- Penicilina + gentamicina Vancomicina + gentamicina
cos
Artritis séptica
Niño Haemophilus influenzae, S. aureus, Vancomicina + ceftriaxona Vancomicina + ampicilina-
estreptococos betahemolíticos sulbactam o ertapenem
Adulto S. aureus, Enterobacteriaceae, Vancomicina + ceftriaxona Vancomicina + ertapenem,
Neisseria gonorrhoeae o quinilonas
Otitis media aguda, H. influenzae, Streptococcus pneu- Amoxicilina Amoxicilina-clavulanato,
sinusitis moniae, Moraxella catarrhalis cefuroxima acetilo, TNP-
SMZ
Celulitis S. aureus, estreptococos del grupo Penicilina resistente a la penicilinasa, Vancomicina, clindamicina,
A cefalosporina (primera generación)2 linezolid, daptomicina
Meningitis
Neonato Estreptococo del grupo B, Escheri- Ampicilina + cefalosporina (tercera ge- Ampicilina + aminoglucósi-
chia coli, Listeria neración) do, cloranfenicol, merope-
nem
Niño H. influenzae, pneumococo, menin- Ceftriaxona o cefotaxima ± vacomicina3 Cloranfenicol, meropenem
gococo
Adulto Pneumococo, meningococo Ceftriaxona, cefotaxima Vancomicina + ceftriaxona
o cefotaxima3
Peritonitis por rotura Coliformes, Bacteroides fragilis Metronidazol + cefalosporina (tercera Carbapenem, tigeciclina
de víscera generación), piperacilina/tazobactam
Neumonía
Neonato Igual que en la meningitis neonatal
Niño Pneumococcus, S. aureus, H. in- Ceftriaxona, cefuroxime, cefotaxima Ampicilina-sulbactam
fluenzae
Adulto (adquirida en Pneumococo, Mycoplasma, Legio- Paciente ambulatorio: Macrólidos,4 Paciente ambulatorio: Qui-
la comunidad) nella, H. influenzae, S. aureus, Chla- amoxicilina, tetraciclina nolonas
mydophila pneumonia, coliformas
Paciente hospitalizado: Macrólidos4 Paciente hospitalizado:
+ cefotaxima, ceftriaxona, ertapenem o Doxiciclina + cefotaxima,
ampicilina ceftriaxona, ertapenem, o
ampicilina; quinolonas res-
piratorias5
Septicemia6 Cualquiera Vancomicina + cefalosporina (tercera generación) o piperacilina/tazo-
bactam o imipenem o meropenem
Septicemia con granu- Cualquiera Penicilina antipseudomónica + aminoglucósido; ceftazidima; cefepima;
locitopenia imipenem o meropenem; considere la incorporación de una terapia an-
tifúngica sistémica si la fiebre persiste más allá de 5 días de terapia em-
pírica
1
Véase la nota 9, cuadro 51-1.
2
Véase la nota 2, cuadro 51-1.
3
Cuando se sospecha de meningitis con neumococo resistente a la penicilina, se recomienda el tratamiento empírico con este régimen.
4
Se puede usar eritromicina, claritromicina o azitromicina (un macrólido).
5
Las quinolonas utilizadas para tratar las infecciones por pneumonococos incluyen levofloxacina, moxifloxacina y gemifloxacina.
6
Los fármacos inmunomoduladores complementarios como drotrecogina-alfa también se pueden considerar para pacientes con sepsis severa.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
910    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

malignidad o malnutrición? También se debe considerar la presen- que las defensas locales o sistémicas del huésped están dañadas. Se
cia de abscesos o cuerpos extraños. Finalmente, las pruebas de cul- requieren agentes bactericidas para el tratamiento de la endocardi-
tivo y sensibilidad deben repetirse para determinar si se ha produ- tis y otras infecciones endovasculares, meningitis e infecciones en
cido una sobreinfección con otro organismo o si el patógeno pacientes neutropénicos con cáncer.
original ha desarrollado resistencia a los medicamentos. Los agentes bactericidas se pueden dividir en dos grupos:
agentes que muestran una acción bactericida dependiente de la
FARMACODINÁMICA ANTIMICROBIANA concentración (p. ej., aminoglucósidos y quinolonas) y agentes
que muestran una acción bactericida dependiente del tiempo (p. ej.,
El curso temporal de la concentración del fármaco está estrecha- betalactamas y vancomicina). Para los fármacos cuya acción des-
mente relacionado con el efecto antimicrobiano en el sitio de la in- tructora depende de la concentración, la velocidad y el alcance de la
fección y con cualquier efecto tóxico. Los factores farmacodinámi- destrucción aumentan al aumentar las concentraciones del fárma-
cos incluyen la prueba de sensibilidad patógena, la actividad co. La destrucción dependiente de la concentración es uno de los
bactericida del fármaco frente a la actividad bacteriostática, la si- factores farmacodinámicos responsables de la eficacia de la dosifi-
nergia del fármaco, el antagonismo y los efectos posantibióticos. cación de aminoglucósidos una vez al día. Para los fármacos cuya
Junto con la farmacocinética, la información farmacodinámica per- acción destructora depende del tiempo, la actividad bactericida
mite la selección de regímenes de dosificación antimicrobianos óp- continúa siempre que las concentraciones séricas sean mayores
timos. que la MBC.
Actividad bacteriostática versus bactericida Efecto posantibiótico
Los agentes antibacterianos se pueden clasificar como bacterios- La supresión persistente del crecimiento bacteriano después de
táticos o bactericidas (cuadro 51-3). Para los agentes que son prin- una exposición limitada a un agente antimicrobiano se conoce co-
cipalmente bacteriostáticos, las concentraciones de fármacos inhi- mo efecto posantibiótico (PAE, postantibiotic effect). El PAE se pue-
bidores son mucho más bajas que las concentraciones de fármacos de expresar matemáticamente de la siguiente manera:
bactericidas. En general, los agentes activos de la pared celular
son bactericidas, y los fármacos que inhiben la síntesis de proteí- PAE = T − C
nas son bacteriostáticos.
La clasificación de agentes antibacterianos como bactericidas o donde T es el tiempo requerido para que el recuento viable en el
bacteriostáticos tiene limitaciones. Algunos agentes que se consi- cultivo de prueba (in vitro) se multiplique diez veces por encima
deran bacteriostáticos pueden ser bactericidas contra organismos del recuento observado inmediatamente antes de la eliminación del
específicos. Por otro lado, los enterococos son inhibidos pero no fármaco, y C es el tiempo requerido para que el recuento en un cul-
destruidos por la vancomicina, la penicilina o la ampicilina utiliza- tivo no tratado se multiplique por diez por encima del recuento ob-
das como agentes únicos. servado inmediatamente después de completar el mismo procedi-
Los agentes bacteriostáticos y bactericidas son equivalentes pa-
ra el tratamiento de la mayoría de las enfermedades infecciosas en
huéspedes inmunocompetentes. Los agentes bactericidas deben CUADRO 51-4 Agentes antibacterianos con efectos
seleccionarse sobre los bacteriostáticos en circunstancias en las posantibióticos in vitro ≥1.5 horas

Contra cocos grampositivos Contra bacilos gramnegativos

CUADRO 51-3 Agentes antibacterianos bactericidas Aminoglucósidos Aminoglucósidos
y bacteriostáticos
Carbapenémicos Carbapenémicos
Cefalosporinas Cloranfenicol
Agentes bactericidas Agentes bacteriostáticos
Cloranfenicol Quinolonas
Aminoglucósidos Cloranfenicol
Clindamicina Rifampicina
Bacitracina Clindamicina
Daptomicina Tetraciclinas
Antibióticos betalactámicos Etambutol
Antibióticos glicopéptios Tigecilina
Daptomicina Macrólidos
Ketólidos
Fosfomicina Nitrofurantoína
Macrólidos
Antibióticos glicopéptidos Novobiocina
Oxazolidinonas
Isoniazida Oxazolidinonas
Penicilinas
Ketólidos Sulfonamidas
Quinolonas
Metronidazol Tetraciclinas
Rifampicina
Polimixinas Tigeciclina Estreptograminas
Pirazinamida Trimetoprim Sulfonamidas
Quinolonas Tetraciclinas
Rifampicina Tigecilina
Estreptograminas Trimetoprim

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 51 Uso clínico de agentes antimicrobianos    911

miento utilizado en el cultivo de prueba. El PAE refleja el tiempo re- Condiciones que alteran la farmacocinética
querido para que las bacterias vuelvan al crecimiento logarítmico.
de los antimicrobianos
Los mecanismos propuestos incluyen: 1) recuperación lenta
después del daño reversible no letal a las estructuras celulares; 2) Diversas enfermedades y estados fisiológicos alteran la farmacoci-
persistencia del fármaco en un sitio de unión o dentro del espacio nética de los agentes antimicrobianos. La alteración de la función
periplásmico; y 3) la necesidad de sintetizar nuevas enzimas antes renal o hepática puede provocar una disminución de la elimina-
de que el crecimiento pueda reanudarse. La mayoría de los antimi- ción. El cuadro 51-5 enumera los fármacos que requieren una re-
crobianos poseen PAE in vitro significativos (≥1.5 horas) contra co- ducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
cos grampositivos sensibles (cuadro 51-4). Los antimicrobianos con Un fallo en la reducción de la dosificación del agente antimicrobia-
PAE significativos contra bacilos gramnegativos sensibles se limi- no en tales pacientes puede causar efectos tóxicos. Por el contrario,
tan a los carbapenémicos y agentes que inhiben la síntesis de pro- los pacientes con quemaduras, fibrosis quística o trauma pueden
teínas o DNA. tener mayores requisitos de dosificación para los agentes seleccio-
Los PAE in vivo suelen ser mucho más largos que los PAE in vi- nados. La farmacocinética de los antimicrobianos también se alte-
tro. Se cree que esto se debe a la mejora de los leucocitos posantibió- ra en los ancianos (véase el capítulo 60), en los recién nacidos (véa-
ticos (PALE, postantibiotic leukocyte enhancement) y la exposición se el capítulo 59) y en el embarazo.
de las bacterias a las concentraciones de antibióticos subinhibito-
rios. La eficacia de los regímenes de dosificación una vez al día se Concentraciones de fármacos en fluidos
debe en parte al PAE. Los aminoglucósidos y las quinolonas po- corporales
seen PAE dependientes de la concentración; por tanto, dosis altas La mayoría de los agentes antimicrobianos están bien distribuidos
de aminoglucósidos suministrados una vez al día dan como resul- en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. La penetración en
tado una actividad bactericida potenciada y PAE extendidos. Esta el líquido cefalorraquídeo es una excepción. La mayoría no penetra
combinación de efectos farmacodinámicos permite que las concen- en las meninges no inflamadas en una medida apreciable. Sin em-
traciones séricas de aminoglucósidos que están por debajo de las bargo, en presencia de meningitis, aumentan las concentraciones de
MIC de los organismos blanco permanezcan efectivas durante lar- muchos antimicrobianos en el líquido cefalorraquídeo (cuadro 51-6).
gos periodos.
Monitoreo de las concentraciones séricas
CONSIDERACIONES FARMACOCINÉTICAS de agentes antimicrobianos
Para la mayoría de los agentes antimicrobianos, la relación entre la
Vía de administración dosis y el resultado terapéutico está bien establecida y la monitori-
Muchos agentes antimicrobianos tienen propiedades farmacociné- zación de la concentración sérica es innecesaria para estos fárma-
ticas similares cuando se administran por vía oral o parenteral (es cos. Para justificar la monitorización de rutina de la concentración
decir, tetraciclinas, trimetoprofim-sulfametoxazol, quinolonas, me- sérica, debe comprobarse: 1) que existe una relación directa entre
tronidazol, clindamicina, rifampicina, linezolid y fluconazol). En la las concentraciones del fármaco y la eficacia o toxicidad; 2) que
mayoría de los casos, la terapia oral con estos medicamentos es existe una variabilidad sustancial de las concentraciones séricas en
igualmente efectiva, es menos costosa y produce menos complica- dosis estándar entre pacientes; 3) que existe una pequeña diferen-
ciones que la terapia parenteral. cia entre las concentraciones séricas terapéuticas y tóxicas; 4) que
La vía intravenosa es preferible en las siguientes situaciones: 1) la eficacia clínica o toxicidad del fármaco se retrasa o es difícil de
para pacientes críticamente enfermos; 2) para pacientes con me- medir; y 5) que hay un análisis preciso disponible.
ningitis bacteriana o endocarditis; 3) para pacientes con náuseas, En la práctica clínica, la monitorización de la concentración sé-
vómitos, gastrectomía, íleo o enfermedades que pueden afectar la rica se realiza rutinariamente en pacientes que reciben aminoglu-
absorción oral; y 4) cuando se administran antimicrobianos que cósidos o vancomicina. Se ha demostrado que la monitorización de
se absorben poco después de la administración oral. la concentración sérica de flucitosina reduce la toxicidad cuando

CUADRO 51-5 Agentes antimicrobianos que requieren ajuste de dosis o están contraindicados en pacientes
con daño renal o hepático

Contraindicado en el Ajuste necesario de la

Ajuste de la dosis necesario en la insuficiencia renal daño renal dosis en el daño hepático

Aciclovir, amantadina, aminoglucósidos, aztreonam, carbapenémicos, cafalospori- Cidofovir, metenamina, Abacavir, atazanavir, cas-
nas,1 claritromicina, colistina, clicloserina, dalbavancina, daptomicina, didanosina, ácido nalidíxico, nitro- pofungin, cloranfenicol,
emtricitabina, etambutol, etionamida, famciclovir, fluconazol, flucitosina, foscarnet, furantína, sulfonamidas clindamicina, eritromicina,
ganciclovir, lamivudina, oseltamivir, penicilinas,2 peramivir, polimixin B, pirazinami- (acción-prolongada), fosamprenavir, indinavir,
da, quinolonas,3 ribavirin, rifabutin, rimantadina, estavudina, telavancina, telbivudi- tetraciclinas4 metronidazol, rimantadina,
na, telitromicina, tenofovir, terbinafina, trimetoprim-sulfametoxazol, valaciclovir, tigeciclina
vancomicina, zidovudina
1
Excepto la ceftriaxona.
2
Excepto las penicilinas antiestafilocócicas (p. ej., nafcilina y dicloxacilina).
3
Excepto la moxifloxacina.
4
Excepto la doxiciclina y la minociclina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
912    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 51-6 Penetración en el líquido Las reacciones adversas a los antimicrobianos se producen con
cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal mayor frecuencia en varios grupos, incluyendo neonatos, pacien-
fluid ) de antimicrobianos seleccionados tes geriátricos, pacientes con insuficiencia renal y pacientes con si-
da. El ajuste de la dosis de los medicamentos enumerados en el
Concentración de Concentración de cuadro 51-5 es esencial para la prevención de efectos adversos en
CSF (meninges CSF (meninges pacientes con insuficiencia renal. Además, varios agentes están
no inflamadas) inflamadas) contraindicados en pacientes con insuficiencia renal debido al au-
como % de como % de mento de las tasas de toxicidad grave (cuadro 51-5). Vea los capítu-
Agente concentración concentración los anteriores para las discusiones sobre medicamentos específicos.
antimicrobiano sérica sérica

Ampicilina 2-3 2-100 ◼ COMBINACIONES

Aztreonam 2 5 DE MEDICAMENTOS
Cefepima 0-2 4-12
ANTIMICROBIANOS
Cefotaxima 22.5 27-36
Ceftazidima 0.7 20-40
RAZONES DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA
COMBINADA
Ceftriaxona 0.8-1.6 16
Cefuroxima 20 17-88 La mayoría de las infecciones deben tratarse con un solo agente an-
timicrobiano. Aunque existen indicaciones para la terapia de com-
Ciprofloxacina 6-27 26-37
binación, las combinaciones antimicrobianas a menudo se usan en
Imipenem 3.1 11-41 exceso en la práctica clínica. El uso innecesario de combinaciones
Meropenem 0-7 1-52 antimicrobianas aumenta la toxicidad y los costos y ocasionalmen-
Nafcilina 2-15 5-27 te puede dar como resultado una eficacia reducida debido al anta-
gonismo de un fármaco por otro. Las combinaciones antimicrobia-
Penicilina G 1-2 8-18 nas deben seleccionarse por uno o más de los siguientes motivos:
Sulfametoxazol 40 12-47
1. Para proporcionar terapia empírica de amplio espectro en pa-
Trimetoprim <41 12-69 cientes gravemente enfermos.
Vancomicina 0 1-53 2. Para tratar infecciones polimicrobianas (como abscesos intraab-
dominales, que normalmente se deben a una combinación de
microorganismos gramnegativos aerobios y anaerobios y ente-
rococos). La combinación antimicrobiana elegida debe cubrir los
las dosis se ajustan para mantener concentraciones máximas por patógenos conocidos o sospechosos más comunes, pero no es
debajo de 100 mcg/mL. necesario que cubra todos los posibles patógenos. La disponibi-
lidad de antimicrobianos con una excelente cobertura polimi-
◼ MANEJO DE LA TOXICIDAD crobiana (p. ej., combinaciones de inhibidores de betalactama-
sa o carbapenémicos) puede reducir la necesidad de una terapia
DE LOS MEDICAMENTOS de combinación en el contexto de infecciones polimicrobianas.
ANTIMICROBIANOS 3. Para disminuir la aparición de cepas resistentes. El valor de la
terapia combinada en este contexto se ha demostrado clara-
Debido a la gran cantidad de antimicrobianos disponibles, general- mente para la tuberculosis.
mente es posible seleccionar una alternativa efectiva en pacientes 4. Para disminuir la toxicidad relacionada con la dosis mediante el
que desarrollan toxicidad grave por medicamentos (cuadro 51-1). uso de dosis reducidas de uno o más componentes del régimen
Sin embargo, para algunas infecciones no existen alternativas efec- de medicamentos. El uso de flucitosina en combinación con an-
tivas al medicamento de elección. Por ejemplo, en pacientes con fotericina B para el tratamiento de la meningitis criptocócica en
neurosífilis que tienen antecedentes de anafilaxia a la penicilina, es pacientes no infectados por el virus de inmunodeficiencia hu-
necesario realizar pruebas cutáneas y desensibilización a la penici- mana (VIH) permite una reducción de la dosis de anfotericina
lina. Es importante obtener un historial claro de alergia a los medi- B con una disminución de la nefrotoxicidad inducida por la an-
camentos y otras reacciones adversas a estos. Un paciente con una fotericina B.
alergia antimicrobiana documentada debe llevar una tarjeta con el 5. Para obtener una mejora en la inhibición o la destrucción. Este
nombre del fármaco y una descripción de la reacción. La reactivi- uso de combinaciones antimicrobianas se analiza en los párra-
dad cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas es inferior a fos que siguen.
10%. Las cefalosporinas se pueden administrar a pacientes con
erupciones maculopapulares inducidas por penicilina, pero se de- SINERGISMO Y ANTAGONISMO
ben evitar en pacientes con antecedentes de reacciones de hiper-
sensibilidad inmediata inducidas por penicilina. Por otro lado, el Cuando los efectos inhibidores o destructores de dos o más anti-
aztreonam no reacciona de forma cruzada con las penicilinas y microbianos usados juntos son significativamente mayores de lo
puede administrarse con seguridad a pacientes con antecedentes esperado en comparación con sus efectos cuando se usan indivi-
de anafilaxia inducida por penicilina. Para las reacciones leves, es dualmente, se dice que se produce sinergismo. El sinergismo se ca-
posible continuar la terapia con el uso de agentes complementarios racteriza por una reducción cuádruple o mayor en la MIC o MBC
o la reducción de la dosis. de cada fármaco cuando se usa en combinación a diferencia de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 51 Uso clínico de agentes antimicrobianos    913

cuando se usa solo. El antagonismo se produce cuando los efectos rapia con penicilina (ilustrando el primer mecanismo que se expo-
combinados inhibidores o destructores de dos o más fármacos an- ne más abajo).
timicrobianos son significativamente menores que los observados El uso de una combinación antimicrobiana antagónica no ex-
al usarlos individualmente. cluye otras interacciones beneficiosas potenciales. Por ejemplo, la
rifampicina puede antagonizar la acción de las penicilinas antiesta-
Mecanismos de acción sinérgica filocócicas o la vancomicina contra los estafilococos. Sin embargo,
La necesidad de combinaciones sinérgicas de antimicrobianos se los antimicrobianos antes mencionados pueden evitar la aparición
ha establecido claramente para el tratamiento de la endocarditis de resistencia a la rifampicina.
enterocócica. La actividad bactericida es esencial para el manejo Se han establecido dos mecanismos principales de antagonis-
óptimo de la endocarditis bacteriana. La penicilina o ampicilina en mo antimicrobiano:
combinación con gentamicina o estreptomicina es superior a la 1. Inhibición de la actividad bactericida por agentes bacteriostáti-
monoterapia con penicilina o vancomicina. Cuando se prueban so- cos: Los agentes bacteriostáticos como las tetraciclinas y el clo-
las, las penicilinas y la vancomicina son sólo bacteriostáticas contra ranfenicol pueden antagonizar la acción de los agentes bacteri-
aislados sensibles de enterococos. Sin embargo, cuando estos cidas activos de la pared celular porque los agentes activos de la
agentes se combinan con un aminoglucósido, se produce una acti- pared celular requieren que las bacterias crezcan y se dividan
vidad bactericida. La adición de gentamicina o estreptomicina a la activamente.
penicilina permite una reducción en la duración de la terapia para 2. Inducción de la inactivación enzimática: Algunos bacilos gram-
pacientes seleccionados con endocarditis estreptocócica viridans. negativos, incluyendo las especies de Enterobacter, P. aerugino-
Se ha demostrado que otras combinaciones antimicrobianas si- sa, Serratia marcescens y Citrobacter freundii, poseen betalactama-
nérgicas son más efectivas que la monoterapia con componentes sas inducibles. Los antibióticos betalactámicos como imipenem,
individuales. El trimetoprim-sulfametoxazol se ha usado con éxito cefoxitina y ampicilina son potentes inductores de la produc-
en el tratamiento de infecciones bacterianas y neumonía por P. jiro- ción de betalactamasa. Si un agente inductor se combina con
veci (carinii).* Los inhibidores de la betalactamasa restauran la ac- una betalactama intrínsecamente activa, pero hidrolizable tal
tividad de las betalactamas intrínsecamente activas pero hidroli- como la piperacilina, puede producirse antagonismo.
zables contra organismos como Staphylococcus aureus y Bacteroides
fragilis. Se han establecido tres principales mecanismos de sinergia
antimicrobiana: ◼ PROFILAXIS ANTIMICROBIANA
1. Bloqueo de pasos secuenciales en una secuencia metabólica: El Los agentes antimicrobianos son efectivos para prevenir infeccio-
trimetoprim-sulfametoxazol es el mejor ejemplo conocido de nes en muchos entornos. La profilaxis antimicrobiana se debe uti-
este mecanismo de sinergia (véase el capítulo 46). El bloqueo de lizar en circunstancias en las que se ha demostrado la eficacia y los
los dos pasos secuenciales en la vía del ácido fólico mediante tri- beneficios superan los riesgos de la profilaxis. La profilaxis antimi-
metoprim-sulfametoxazol produce una inhibición mucho más crobiana se puede dividir en profilaxis quirúrgica y profilaxis no
completa del crecimiento que la lograda por cualquiera de los quirúrgica.
componentes por sí solo.
2. Inhibición de la inactivación enzimática: La inactivación enzi- Profilaxis quirúrgica
mática de los antibióticos betalactámicos es un mecanismo Las infecciones por heridas quirúrgicas son una categoría princi-
principal de resistencia a los antibióticos. La inhibición de beta- pal de infecciones nosocomiales. El costo anual estimado de las in-
lactamasa por fármacos inhibidores de betalactamasa (p. ej., fecciones por heridas quirúrgicas en Estados Unidos es de más de
sulbactam) provoca sinergismo. $1.5 mil millones.
3. Mejora de la captura del agente antimicrobiano: las penicilinas Los criterios de clasificación de heridas del Consejo Nacional
y otros agentes activos de la pared celular pueden aumentar la de Investigación (NRC, National Research Council) han servido co-
captura de aminoglucósidos por varias bacterias, incluidos esta- mo base para recomendar la profilaxis antimicrobiana. Los crite-
filococos, enterococos, estreptococos y P. aeruginosa. Se cree rios del NRC constan de cuatro clases (véase el recuadro: Criterios
que los enterococos son intrínsecamente resistentes a los ami- de clasificación de heridas del Consejo Nacional de Investigación
noglucósidos debido a las barreras de permeabilidad. Del mis- [NRC]).
mo modo, se piensa que la anfotericina B mejora la captura de El Estudio de la Eficacia del Control de Infección Nosocomial
la flucitosina por hongos. (SENIC, Efficacy of Nosocomial Infection Control) identificó cuatro
factores de riesgo independientes para infecciones de heridas po-
Mecanismos de acción antagónica
soperatorias: operaciones en el abdomen, operaciones que duran
Existen pocos ejemplos clínicamente relevantes de antagonismo más de 2 horas, clasificación de heridas contaminadas o sucias y al
antimicrobiano. El ejemplo más sorprendente se informó en un es- menos tres diagnósticos médicos. Los pacientes con al menos dos
tudio de pacientes con meningitis neumocócica. Los pacientes que factores de riesgo del SENIC que se someten a procedimientos qui-
fueron tratados con la combinación de penicilina y clortetraciclina rúrgicos limpios tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones
tuvieron una tasa de mortalidad de 79% en comparación con una de heridas quirúrgicas y deben recibir profilaxis antimicrobiana.
tasa de mortalidad de 21% en los pacientes que recibieron monote- Los procedimientos quirúrgicos que requieren el uso de profi-
laxis antimicrobiana incluyen operaciones contaminadas y limpias-
contaminadas, operaciones seleccionadas en las que la infección
postoperatoria puede ser catastrófica, como la cirugía a corazón
* El Pneumocystis jiroveci es un organismo fúngico encontrado en humanos (el P.
carinii infecta a los animales) que responde a los fármacos antiprotozoarios. Véa- abierto, procedimientos limpios que involucran la colocación de
se el capítulo 52 materiales protésicos y cualquier procedimiento en un huésped in-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
914    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

1. El antibiótico debe ser activo contra patógenos comunes de he-

Criterios de clasificación de heridas del ridas quirúrgicas; se debe evitar una cobertura innecesariamen-
Consejo Nacional de Investigación (NRC) te amplia.
2. El antibiótico debería haber demostrado eficacia en ensayos clí-
nicos.
Limpia: Electivo, procedimiento principalmente cerrado; sin
entrada al tracto respiratorio, gastrointestinal, biliar, genitouri-
3. El antibiótico debe alcanzar concentraciones superiores a la
nario u orofaríngeo, sin inflamación aguda y sin interrupción en MIC de los patógenos sospechosos y estas concentraciones de-
la técnica; nivel de infección esperado ≤2%. ben estar presentes en el momento de la incisión.
Limpia contaminada: Caso urgente o de emergencia que de 4. Se debe usar el curso más breve posible, idealmente una dosis
otro modo estaría limpio; apertura electiva y controlada del única, del antibiótico más eficaz y menos tóxico.
tracto respiratorio, gastrointestinal, biliar u orofaríngeo, derra- 5. Los nuevos antibióticos de amplio espectro deben reservarse
me mínimo o pequeña interrupción en la técnica; nivel de in- para la terapia de infecciones resistentes.
fección esperado ≤10%. 6. Si todos los demás factores son iguales, se debe usar el agente
Contaminada: Inflamación no purulenta aguda; interrupción menos costoso.
de la técnica principal o derrame importante del órgano hueco,
La selección y administración adecuada de la profilaxis antimi-
trauma penetrante con menos de 4 horas de iniciado, heridas
crobiana son de suma importancia. Las indicaciones comunes para
crónicas abiertas para ser injertadas o cubiertas; nivel de infec-
ción esperado de alrededor de 20%.
la profilaxis quirúrgica se muestran en el cuadro 51-7. La cefazolina
Sucia: Purulencia o absceso, perforación preoperatoria del es el agente profiláctico de elección para los procedimientos de cabe-
tracto respiratorio, gastrointestinal, biliar u orofaríngeo; trauma za y cuello, gastroduodenal, del tracto biliar, ginecológico y de lim-
penetrante con más de 4 horas de iniciado; nivel de infección pieza. Se deben considerar los patrones locales de infección de la
esperado de alrededor de 40%. herida al seleccionar la profilaxis antimicrobiana. La selección de
la vancomicina sobre la cefazolina puede ser necesaria en hospita-
les con altas tasas de infecciones por S. aureus o S. epidermidis resis-
munocomprometido. La operación debería acarrear un riesgo sig- tentes a la meticilina. El antibiótico debe estar presente en concen-
nificativo de infección postoperatoria en el sitio o causar una con- traciones adecuadas en el sitio operatorio antes de la incisión y
taminación bacteriana significativa. durante todo el procedimiento; la dosificación inicial depende del
Los principios generales de la profilaxis quirúrgica antimicro- volumen de distribución, los niveles máximos, el aclaramiento, la
biana incluyen los siguientes: unión a proteínas y la biodisponibilidad. Los agentes parenterales

CUADRO 51-7 Recomendaciones para la profilaxis antimicrobiana quirúrgica

Tipo de operación Patógenos comunes Fármaco de elección

Cardiaca (con esternotomía media) Estafilococos, bacilos gramnegativos entéricos Cefazolina

No cardiaca, torácica Estafilococs, estreptococos, bacilos gramnegati- Cefazolina

vos entéricos
Vascular (abdominal y extremidad Estafilococos, bacilos gramnegativos entéricos Cefazolina
inferior)
Neuroquirúrgica (craneotomía) Estafilococos Cefazolina
Ortopédica (con inserción de Estafilococos Cefazolina
hardware)
Cabeza y cuello (con entrada en Staphylococcus aureus, flora oral Cefazolina + metronidazol
la orofaringe)
Gastroduodenal S. aureus, flora oral, bacilos gramnegativos en- Cefazolina
téricos
Tracto biliar S. aureus, flora oral, bacilos gramnegativos en- Cefazolina
téricos
Colorectal (cirugía electiva) Bacilos gramnegativos entéricos, anaerobios Eritromicina oral + neomicina1
Colorectal (cirugía de urgencia u Bacilos gramnegativos entéricos, anaerobios Cefoxitina, cefotetán, ertapenem, o cefazolina +
obstrucción) metronidazol
Apendicectomía, no perforada Bacilos gramnegativos entéricos, anaerobios Cefoxitina, cefotetán, o cefazolina + metronidazol
Histerectomía Bacilos gramnegativos entéricos, anaerobios, Cefazolina, cefotetan, o cefoxitina
enterococos, estreptococos del grupo B
Cesárea Bacilos gramnegativos entéricos, anaerobios, Cefazolina
enterococos, estreptococos del grupo B
1
En conjunción con la preparación mecánica del intestino.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 51 Uso clínico de agentes antimicrobianos    915

CUADRO 51-8 Recomendaciones para la profilaxis antimicrobiana no quirúrgica

Infección a prevenir Indicación(es) Fármaco de elección Eficacia
Ántrax Sospecha de exposición Ciprofloxacina o doxi- Propuesta como
ciclina efectiva
Cólera Contactos cercanos de un caso Tetraciclina Propuesta como
efectiva
Difteria Contactos no inmunizados Penicilina o eritromici- Propuesta como
na efectiva
Endocarditis Procedimientos dentales, orales o del tracto respiratorio superior1 Amoxicilina o clinda- Propuesta como
en pacientes en riesgo2 micina efectiva
Herpes simple genital Infección recurrente (≥4 episodios por año) Aciclovir Excelente
Infección perinatal por Madres con HSV primario o HSV genital frecuente recurrente Aciclovir Propuesto como
herpes simple tipo 2 efectivo
Infección por estrepto- Madres con colonización cervical o vaginal de GBS y sus recién Ampicilina o penicilina Excelente
cocos del grupo B nacidos con uno o más de los siguientes elementos: a) inicio del
(GBS) parto o ruptura prematura de membranas antes de la semana 37
de gestación, b) ruptura prolongada de membranas (> 12 horas), c)
fiebre materna intraparto, d) antecedentes de bacteriuria por GBS
durante el embarazo, e) madres que han dado a luz a bebés que
tuvieron una enfermedad por GBS temprana o con antecedentes
de bacteriuria por estreptococos durante el embarazo
Infección por Haemo- Contactos cercanos de un caso en niños inmunizados de manera Rifampicina Excelente
philus influenzae tipo B incompleta (> 48 meses de edad)
Infección por VIH Trabajadores de la salud en contacto con sangre después de una Tenofovir/emtricitabi- Buena
lesión por pinchazo con aguja na y raltegravir
Mujeres embarazadas infectadas por VIH que tienen ≥14 semanas HAART3 Excelente
de gestación; recién nacidos de mujeres infectadas por VIH du-
rante las primeras 6 semanas de vida, comenzando 8-12 horas
después del nacimiento
Influenza A y B Pacientes geriátricos no vacunados, huéspedes inmunocompro- Oseltamivir Buena
metidos y trabajadores de la salud durante los brotes
Malaria Viajeros que visitan áreas endémicas de enfermedad sensible a Cloroquina Excelente
la cloroquina
Viajeros que visitan áreas endémicas de enfermedad resistente a Mefloquina, doxicicli- Excelente
la cloroquina na, o atovaquona/pro-
guanil
Infección meningocó- Contactos cercanos de un caso Rifampin, ciprofloxaci- Excelente
cica na, o ceftriaxona
Complejo Mycobacte- Pacientes infectados por VIH con recuento de CD4 <75/μL Azitromicina, claritro- Excelente
rium avium micina, o rifabutina
Otitis media Infección recurrente Amoxicilina Buena
Pertusis Contactos cercanos de un caso Azitromicina Excelente
Peste Contactos cercanos de un caso Tetraciclina Propuesta como
efectiva
Plaga Contactos cercanos de un caso Tetraciclina Propuesta como
efectiva
Neumococemia Niños con drepanocitosis o asplenia Penicilina Excelente
Neumonía por Pneu- Pacientes de alto riesgo (p. ej., SIDA, leucemia, trasplante) Trimetoprim-sulfame- Excelente
mocystis jiroveci (PCP, toxazol, dapsona, o
Pneumocystis jiroveci atovaquona
pneumonia)
Fiebre reumática Historial de fiebre reumática o enfermedad cardiaca reumática Penicilina benzatínica Excelente
conocida
Toxoplasmosis Pacientes infectados por VIH con anticuerpo IgG contra Toxoplas- Trimetoprim-sulfame- Buena
ma y recuento de CD4 <100/μL toxazol
Tuberculosis Personas con pruebas cutáneas positivas de tuberculina y una o más Isoniazida o rifampici- Excelente
de las siguientes condiciones: a) infección por VIH, b) contactos cer- na o isoniazida + rifa-
canos con enfermedades recientemente diagnosticadas, c) conver- pentina
sión reciente de pruebas cutáneas, d) condiciones médicas que au-
mentan el riesgo de desarrollar tuberculosis, e) edad <35 años
Infecciones del tracto Infección recurrente Trimetoprim-sulfame- Excelente
urinario (UTI) toxazol
1
Se recomienda la profilaxis para lo siguiente: procedimientos dentales que implican manipulación del tejido gingival o la región periapical de los dientes o perforación
de la mucosa oral y procedimiento invasivo del tracto respiratorio que implica la incisión o biopsia de la mucosa respiratoria, como amigdalectomía y adenoidectomía.
2
La profilaxis debe dirigirse a aquellos con los siguientes factores de riesgo: válvulas cardiacas protésicas, endocarditis bacteriana previa, malformaciones congéni-
tas cardiacas, pacientes con trasplante cardiaco que desarrollan valvulopatía cardiaca.
3
Terapia antirretroviral muy activa. Véase aidsinfo.nih.gov/ para pautas actualizadas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
916    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

deben administrarse durante el intervalo que comienza 60 minutos Profilaxis no quirúrgica

antes de la incisión. En la cesárea, el antibiótico se administra des-
pués de fijar el cordón umbilical. Para muchos agentes antimicro- La profilaxis no quirúrgica incluye la administración de antimicro-
bianos, las dosis deben repetirse si el procedimiento sobrepasa las bianos para prevenir la colonización o la infección asintomática,
dos a seis horas de duración. La profilaxis de dosis única es eficaz así como la administración de fármacos después de la colonización
para la mayoría de los procedimientos y reduce la toxicidad y la re- o la inoculación de patógenos, pero antes del desarrollo de la enfer-
sistencia a los antimicrobianos. medad. La profilaxis no quirúrgica está indicada en individuos que
La administración inadecuada de profilaxis antimicrobiana tienen un alto riesgo de exposición temporal a patógenos virulen-
conduce a niveles excesivos de infección de la herida quirúrgica. tos seleccionados y en pacientes que tienen un mayor riesgo de de-
Los errores comunes en la profilaxis con antibióticos incluyen la sarrollar una infección debido a una enfermedad subyacente (p.
selección del antibiótico incorrecto, la administración de la prime- ej., huéspedes inmunocomprometidos). La profilaxis es más efecti-
ra dosis demasiado temprano o demasiado tarde, la falta de repe- va cuando se dirige contra organismos que son predeciblemente
tición de la dosis durante los procedimientos prolongados, la dura- susceptibles a los agentes antimicrobianos. Las indicaciones comu-
ción excesiva de la profilaxis y el uso inadecuado de antibióticos de nes y los medicamentos para la profilaxis no quirúrgica se enume-
amplio espectro. ran en el cuadro 51-8.

REFERENCIAS Martin RF. Surgical infections. Surg Clin North Am 2014;94:1135.

Mirakian R, et al. Management of allergy to penicillins and other beta-lac-
Baddour LM, et al. Infective endocarditis: Diagnosis, antimicrobial therapy, tams. Clin Exp Allergy 2015;45:300.
and management of complications. Circulation 2015;132:1435. National Nosocomial Infections Surveillance System: National Nosocomial
Baron EJ, et al. Guide to utilization of the microbiology laboratory for diag- Infections Surveillance (NNIS) System Report, Data Summary from
nosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious January 1992–June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004;
Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Mi- 32:470.
crobiology (ASM). Clin Infect Dis 2013;57:e22. Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents:
Blumberg HM, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Con- Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections
trol and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment in HIV-infected adults and adolescents: Recommendations from the
of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603. Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of
Boucher HW. 10 × ‘20 Progress—Development of new drugs active against Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases
gram-negative bacilli: An update from the Infectious Diseases Society Society of America. Available at: https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/
of America. Clin Infect Dis 2013;56:1685. lvguidelines/adult_oi.pdf.
Bratzler DW, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis Peleg AY, et al. Hospital-acquired infections due to gram negative bacteria.
in surgery. Am J Health Syst Pharm 2013;70:195. N Engl J Med 2010;362:1804.
Chow AW, et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosi- Simons FE. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2010;125(Suppl 2):S161.
nusitis in children and adults. Clin Infect Dis 2012;54:e72. Spellberg B, et al. The future of antibiotics and resistance. N Engl J Med 2013;
Holmes AH, et al. Understanding the mechanisms and drivers of antimi- 368:299.
crobial resistance. Lancet 2016;387:176. Tunkel AR, et al. Practice guidelines for the management of bacterial me-
Kalil AC, et al. Management of adults with hospital-acquired and ventilator- ningitis. Clin Infect Dis 2004;39:1267.
associated pneumonia: 2016 Clinical practice guidelines by the Infec- Wilson W, et al. Prevention of infective endocarditis: Guidelines from the
tious Disease Society of America and the American Thoracic Society. American Heart Association. Circulation 2007;116:1736.
Clin Infect Dis 2016;63:e61. Workowski KA, Bolan GA. Sexually transmitted diseases treatment guide-
Kaye KS, Kaye D. Antibacterial therapy and newer agents. Infect Dis Clin lines 2015. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb
North Am 2009;23:757. Mortal Wkly Rep 2015;64(RR-3):1.
Mandell LA, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thora-
cic Society Consensus guidelines on the management of community-
acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007;44:S27.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Este paciente está experimentando una infección del tracto uri- Pseudomonas aeruginosa. El paciente fue tratado con vancomicina
nario posterior al procedimiento, cuyo germen puede haberse y meropenem y los cultivos de sangre y orina fueron positivos
introducido en el torrente sanguíneo en el momento de la cistos- para la E. coli ESBL-positiva que era resistente a ciprofloxacina.
copia. Es probable que el paciente experimente un síndrome si- La fiebre del paciente fue disminuyendo y éste se estabilizó
milar a la sepsis y tenga una infección sistémica con un patóge- hemodinámicamente durante las siguientes 48 horas. La E. coli
no urinario que sea resistente al antibiótico que ha recibido. Las ESBL-positiva es un patógeno emergente del tracto urinario que
posibles bacterias responsables de los síntomas del paciente son puede adquirirse en el entorno ambulatorio y el tratamiento con
Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, Enterococcus sp. antibióticos orales puede que no sea eficaz; se recomienda la
y bacilos gramnegativos entéricos que son resistentes a la cipro- terapia empírica con carbapenémicos (ertapenem, doripenem,
floxacina como E. coli ESBL-positiva o Klebsiella pneumoniae u meropenem, imipenem) para infecciones graves debidas a este
otros organismos gramnegativos adquiridos en el hospital como organismo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Fármacos antiprotozoarios
Philip J. Rosenthal, MD
52
CASO DE ESTUDIO

Una niña estadounidense de 5 años se presenta con anteceden- latorios y se le diagnosticó un síndrome viral. El examen revela
tes de 1 semana con escalofríos intermitentes, fiebre y sudora- una niña letárgica, con una temperatura de 39.8 °C (103.6 °F) y
ciones. Ella había regresado a su hogar 2 semanas antes, des- esplenomegalia. Ella no tiene erupción en la piel, ni linfade-
pués de salir de Estados Unidos por primera vez para pasar 3 nopatía. Los estudios iniciales de laboratorio son notables con
semanas con sus abuelos en Nigeria. Recibió todas las inmuniza- un hematocrito en 29.8%, plaquetas 45 000/mm3, creatinina 2.5
ciones infantiles estándar, pero ningún tratamiento adicional mg/dL (220 μmol/L) y bilirrubina y transaminasas levemente
antes del viaje, debido a que sus padres han regresado a su Ni- elevadas. Un frotis de sangre muestra formas de anillo de Plas-
geria natal con frecuencia sin consecuencias médicas. Hace tres modium falciparum con 1.5% de parasitemia. ¿Con qué tratamien-
días, la niña fue observada en una clínica para pacientes ambu- to se debería comenzar?

◼ MALARIA dos por los mosquitos, donde se convierten en esporozoitos

infectantes.
La malaria es la enfermedad parasitaria más importante de los hu- En la infección por el P. falciparum y el P. malariae, sólo se produ-
manos y causa cientos de millones de enfermos por año. Cuatro es- ce un ciclo de invasión y multiplicación en las células hepáticas y la
pecies de plasmodium típicamente causan la malaria humana: el infección hepática cesa espontáneamente en menos de 4 semanas.
Plasmodium falciparum, el P. vivax, el P. malariae y el P. ovale. Una Por tanto, el tratamiento que elimina los parásitos eritrocíticos cu-
quinta especie, el P. knowlesi, es principalmente un patógeno de los rará estas infecciones. En las infecciones por el P. vivax y el P. ova-
monos, pero recientemente se ha reconocido que causa enferme- le, la mayoría de los medicamentos no erradican un estadio hepáti-
dades en humanos, incluidas enfermedades graves, en Asia. Aun- co latente, el hipnozoito, y pueden producirse recaídas después del
que todas estas últimas especies pueden causar enfermedades im- tratamiento dirigido contra los parásitos eritrocíticos. Se requiere
portantes, el P. falciparum es responsable de la mayoría de las la erradicación tanto de los parásitos eritrocíticos como hepáticos
complicaciones y muertes graves. La resistencia a los medicamen- para curar estas infecciones.
tos es un problema terapéutico importante, sobre todo con el P. fal-
ciparum. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS
CICLO DE VIDA DEL PARÁSITO Varias clases de medicamentos antimaláricos están disponibles
(cuadro 52-1 y figura 52-2). Los medicamentos que eliminan las
Un mosquito anopheles inocula los esporozoitos de plasmodium pa- formas hepáticas en desarrollo o latentes se denominan esquizon-
ra iniciar la infección humana (figura 52-1). Los esporozoitos circu- ticidas tisulares; aquellos que actúan sobre los parásitos eritrocíti-
lantes invaden rápidamente las células hepáticas y los esquizontes cos son los esquizonticidas sanguíneos; y aquellos que matan las
tisulares en estado exoeritrocítico maduran en el hígado. Los mero- etapas sexuales y previenen la transmisión a los mosquitos son los
zoitos se liberan posteriormente del hígado e invaden los eritroci- gametocidas. Ningún agente disponible individual puede efectuar
tos. Sólo los parásitos eritrocíticos causan enfermedad clínica. Los con seguridad una curación radical, es decir, eliminar las etapas he-
ciclos repetidos de infección pueden conducir a la infección de mu- páticas y eritrocíticas. Pocos agentes disponibles son fármacos pro-
chos eritrocitos y a enfermedad grave. Los gametocitos en etapa se- filácticos causales, es decir, capaces de prevenir la infección eritro-
xual también se desarrollan en los eritrocitos antes de ser absorbi- cítica. Sin embargo, todos los agentes quimioprofilácticos eficaces

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
918    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

tratamiento incluyen nuevas terapias combinadas basadas en la

artemisinina (véase a continuación), que están ampliamente dis-
ponibles a nivel internacional (y, en el caso del Coartem,2 en Esta-
dos Unidos); Malarone; la mefloquina; y la quinina. La mayoría de
las autoridades no recomiendan la quimioprofilaxis terminal de ru-
tina con la primaquina para erradicar las etapas hepáticas latentes
del P. vivax y el P. ovale después del viaje, pero esto puede ser apro-
Esquizonticidas piado en algunas circunstancias, especialmente para los viajeros
sanguíneo Gametocida con mayor exposición a estos parásitos.
Múltiples medicamentos están disponibles para el tratamiento
de la malaria que se presenta en Estados Unidos (cuadro 52-3). La
Sangre
mayoría de las infecciones por malaria no por el falciparum y por el
Hígado falciparum en áreas sin resistencia conocida deben tratarse con la
cloroquina. Para la malaria por el vivax en áreas con sospecha de
Esquizontes resistencia a la cloroquina, incluidas Indonesia y Papúa Nueva Gui-
nea, se pueden utilizar otras terapias efectivas contra la malaria por
el falciparum. La malaria por el vivax y el ovale deben tratarse pos-
Esquizonte
teriormente con la primaquina para erradicar las formas hepáticas.
tisular La malaria por el falciparum sin complicaciones de la mayoría de las
áreas se trata con mayor frecuencia con Malarone, pero las nuevas
combinaciones basadas en la artemisinina son cada vez más el es-
tándar internacional de atención, y una combinación, el Coartem,
Hipnozoitos
actualmente está disponible en Estados Unidos. Otros agentes que
FIGURA 52-1 Ciclo de vida de los parásitos de la malaria. generalmente son eficaces contra la malaria resistente por el falci-
Sólo el estadio de infección eritrocítica asexual causa la malaria parum incluyen la mefloquina, la quinina y la halofantrina, todas
clínica. Todos los tratamientos antimaláricos efectivos son las cuales tienen problemas de toxicidad con las dosis del trata-
esquizonticidas sanguíneos que matan esta etapa. (Reproducida de miento. La malaria grave por el falciparum se trata con el artesuna-
Baird JK. Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J Med 2005;352:1565) to intravenoso, la quinidina o la quinina (la quinina intravenosa no
está disponible en Estados Unidos).

matan a los parásitos eritrocíticos, antes de que aumenten lo sufi- CLOROQUINA

ciente en cantidad como para causar una enfermedad clínica. La cloroquina ha sido un fármaco de elección para el tratamiento y
la quimioprofilaxis de la malaria desde la década de 1940, pero su
QUIMIOPROFILAXIS Y TRATAMIENTO utilidad contra el P. falciparum se ha visto seriamente comprometi-
Cuando se aconseja a los pacientes sobre la prevención de la mala- da por la resistencia a los medicamentos. Sigue siendo el fármaco
ria, es imperativo enfatizar las medidas para prevenir las picaduras de elección en el tratamiento del P. falciparum sensible y otras espe-
de los mosquitos (p. ej., con los repelentes de insectos, los insecti- cies de parásitos de la malaria humana.
cidas y los mosquiteros), porque los parásitos son cada vez más re-
Química y farmacocinética
sistentes a múltiples medicamentos y el régimen no quimioprofi-
láctico es completamente protector. Las recomendaciones actuales La cloroquina es una 4-aminoquinolina sintética (figura 52-2) for-
de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades mulada con sal fosfato para uso oral. Se absorbe rápida y casi com-
(CDC, Centers for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos pletamente del tracto gastrointestinal, alcanza concentraciones
incluyen el uso de la cloroquina para la quimioprofilaxis en las po- plasmáticas máximas en aproximadamente 3 horas y se distribuye
cas áreas infestadas sólo por los parásitos de la malaria sensibles a rápidamente por los tejidos. Tiene un gran volumen de distribu-
la cloroquina (principalmente La Española y América Central al ción aparente de 100-1 000 L/kg y se libera lentamente desde los
oeste del Canal de Panamá) y la mefloquina, Malarone,1 o la doxi- tejidos y se metaboliza. La cloroquina se excreta principalmente en
ciclina para la mayoría de las otras áreas maláricas, prefiriéndose la la orina con una inicial de 3-5 días, pero una semivida de elimina-
doxiciclina para áreas con una alta prevalencia de la malaria por el ción terminal mucho más larga de 1-2 meses.
falciparum resistente a múltiples fármacos (principalmente en las
zonas fronterizas de Tailandia) (cuadro 52-2). Las recomendacio- Acción antimalárica y resistencia
nes del CDC deben verificarse regularmente (teléfono: 770-488- Cuando no está limitado por la resistencia, la cloroquina es un es-
7788, después de las horas laborables 770-488-7100; Internet: quizonticida sanguíneo altamente efectivo. La cloroquina no es
www.cdc.gov/malaria), porque éstos pueden variar en respuesta a confiablemente activa contra los parásitos o gametocitos en el esta-
los patrones cambiantes de resistencia y al aumento de la experien- dio hepático. El medicamento probablemente actúa concentrando
cia con los medicamentos nuevos. En algunas circunstancias, pue- las vacuolas de los alimentos del parásito, evitando la biocristaliza-
de ser apropiado que los viajeros lleven suministros de fármacos ción del producto de degradación de la hemoglobina, hem, en he-
con ellos, en caso de que desarrollen una enfermedad febril cuan- mozoína, y por tanto provoca toxicidad parasitaria debido a la acu-
do la atención médica no está disponible. Los regímenes de auto- mulación de hem libre.

1 2
El Malarone es una combinación patentada de atovaquona más proguanil. El Coartem es una formulación patentada de arteméter y lumefantrina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    919

CH3 H2N
C2H5 N Cl
NH CH CH2 CH2 CH2 N
C2H5 Cl NH2

N
C2H5 Cl Cl
Cl
N Pirimetamina (antagonista de folato)
Cloroquina (4-aminoquinolina)
HO CH3
H3C CH3 N
CH3
HC N
NH OH
Lumefantrina (metanol fenantreno)
Cl NH NH2
C2H5 Cl
CH2 N N
C2H5 H2N
Cl
N Proguanil (antagonista de folato)
Amodiaquina (4-aminoquinolina) O

N CH CH2
N CH2
N N CH2 OH
O
HO CH N
Atovaquona (quinona)
N CH3O
Cl
CH3
N
Cl N
Quinina (quinolinametanol) H3C O

Piperaquina (4-aminoquinolina) O
O
HO

HC O
CH3O CH3
N R2 R1
H
Artemisinina (endoperóxidos)
N CF3
(estructuras múltiples)
N
NH CH CH2 CH2 CH2 NH2
CF3
CH3 Mefloquina (quinolina metanol) N

Primaquina (8-aminoquinolina)
CH2CH2CH2CH3 OH
HOCHCH2CH2N
CH2CH2CH2CH3
Cl N
N N
O O HN
S
OCH3 N OCH3
N
H
OCH3
H2 N F3C Cl
Cl
Sulfadoxina (antagonista de folato) Halofantrina (metanol fenantreno) N
Pironaridina

FIGURA 52-2 Fórmulas estructurales de algunos medicamentos antimaláricos

La resistencia a la cloroquina es ahora muy común entre las ce- principalmente las terapias combinadas basadas en la artemisi-
pas del P. falciparum, y poco común, pero en aumento para el P. vi- nina, como la terapia estándar para tratar la malaria por el falci-
vax. En el P. falciparum, las mutaciones en un transportador putati- parum en la mayoría de los países endémicos. La cloroquina no
vo, el PfCRT, son los principales mediadores de resistencia. La elimina las formas hepáticas latentes del P. vivax y el P. ovale y
resistencia a la cloroquina puede revertirse por ciertos agentes, co- por esa razón se debe agregar la primaquina para la curación ra-
mo el verapamilo, la desipramina y la clorfeniramina, pero en la clí- dical de estas especies.
nica el valor de los medicamentos que revierten la resistencia no
está establecido. 2. Quimioprofilaxis: La cloroquina es el agente quimioprofi-
láctico preferido en regiones sin resistencia a la malaria por el fal-
Usos clínicos ciparum. La erradicación del P. vivax y P. ovale requiere un ciclo
1. Tratamiento: La cloroquina es el fármaco de elección en el de primaquina para eliminar las etapas hepáticas.
tratamiento de la malaria no causada por falciparum sin compli-
caciones y de la malaria causada por falciparum sensible. Termi- 3. Absceso hepático amebiano: La cloroquina alcanza al-
na rápidamente la fiebre (generalmente de 24-48 horas) y elimina tas concentraciones en el hígado y puede usarse para abscesos
la parasitemia (de 48-72 horas) causada por parásitos sensibles. amebianos cuando se falla con la terapia inicial con el metroni-
La cloroquina ha sido reemplazada por otros medicamentos, dazol (véase a continuación).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
920    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 52-1 Principales medicamentos antimaláricos

Medicamento Clase Uso

Cloroquina 4-Aminoquinolina Tratamiento y quimioprofilaxis de la infección por parásitos sensibles

1
Amodiaquina 4-Aminoquinolina Tratamiento de la infección por algunas cepas del P. falciparum resis-
tentes a la cloroquina y en combinación fija con el artesunato
Piperaquina1 Bisquinolina Tratamiento de la infección por el P. falciparum en combinación fija con
la dihidroartemisinina
Quinina Metanolquinolina Tratamiento oral e intravenoso1 de infecciones por el P. falciparum
Quinidina Metanolquinolina La terapia intravenosa de infecciones graves por el P. falciparum
Mefloquina Metanol quinolina Quimioprofilaxis y tratamiento de infecciones por el P. falciparum
Primaquina 8-Aminoquinolina Curación radical y profilaxis terminal de infecciones por el P. vivax y el
P. ovale; quimioprofilaxis alternativa para todas las especies
Sulfadoxina-pirimetamina (Fansi- Combinación de antago- Tratamiento de infecciones por el P. falciparum resistente a alguna clo-
dar) nistas de folato roquina, incluida la combinación con el artesunato; la terapia preventiva
intermitente en áreas endémicas
Atovaquona-proguanil (Malarone) Combinación de antago- Tratamiento y quimioprofilaxis de la infección por el P. falciparum
nistas de quinona y folato
Doxiciclina Tetraciclina Tratamiento (con la quinina) de infecciones por el P. falciparum; quimio-
profilaxis
Halofantrina1 Metanol fenantreno Tratamiento de infecciones por el P. falciparum
2
Lumefantrina Alcohol amílico Tratamiento de la malaria por el P. falciparum en combinación fija con el
arteméter (Coartem)
Pironaridina Acridina de base de Man- Tratamiento de la malaria por el P. falciparum en combinación fija con el
nich artesunato (Pyramax)
Artemisininas Endoperóxidos sesquiter- Tratamiento de infecciones por el P. falciparum; las terapias de combi-
(artesunato, arteméter,2 dihidroar- peno lactona nación oral para la enfermedad no complicada; el artesunato intraveno-
temisinina1) so para la enfermedad grave
1
No disponible en Estados Unidos.
2
Disponible sólo en Estados Unidos como la combinación fija Coartem.

CUADRO 52-2 Medicamentos para la prevención de la malaria en viajeros1

Medicamento Uso2 Dosificación para adultos3

Cloroquina Zonas sin resistencia al P. falciparum 500 mg semanales

Malarone Zonas con el P. falciparum resistente a la cloroquina 1 tableta (250 mg de atovaquona/100 mg de proguanil) diaria

Mefloquina Zonas con el P. falciparum resistente a la cloroquina 250 mg semanales

Doxiciclina Áreas con el P. falciparum resistente a múltiples fár- 100 mg diario
macos
Primaquina4 Profilaxis terminal de infecciones por el P. vivax y el 52.6 mg (30 mg base) diario durante 14 días después del viaje;
P. ovale; alternativa para la prevención primaria para la prevención primaria 52.6 mg (30 mg base) diario
1
Las recomendaciones pueden cambiar, a medida que aumenta la resistencia a todos los medicamentos disponibles. Consúltese el texto para obtener información
adicional sobre toxicidades y precauciones. Para obtener detalles adicionales y la dosificación pediátrica, consúltese las pautas del CDC (teléfono: 877-FYI-TRIP; www.
cdc.gov). Los viajeros a áreas remotas deben considerar llevar una terapia efectiva (véase texto) para usar, si desarrollan una enfermedad febril y no pueden obtener
atención médica rápidamente.
2
Las áreas sin el P. falciparum resistente a la cloroquina conocidas son: América Central al oeste del Canal de Panamá, Haití, República Dominicana, Egipto y la
mayoría de los países maláricos del Oriente Medio. El malarone o la mefloquina se recomiendan actualmente para otras áreas de malaria, excepto en las zonas
fronterizas de Tailandia, donde se recomienda la doxiciclina.
3
Para medicamentos distintos a la primaquina, comience 1 o 2 semanas antes de la partida (excepto 2 días antes para la doxiciclina y el Malarone) y continúe duran-
te 4 semanas después de abandonar el área endémica (excepto 1 semana para el Malarone). Todas las dosis se refieren a sales.
4
Pesquisar la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) antes de usar la primaquina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    921

CUADRO 52-3 Tratamiento de la malaria

Entorno clínico Terapia medicamentosa1 Medicamentos alternativos

Infecciones por el P. falci- Fosfato de cloroquina, 1 g, seguido de 500 mg

parum y el P. malariae a las 6, 24 y 48 horas
sensibles a la cloroquina o
Fosfato de cloroquina, 1 g a las 0 y 24 horas,
luego 0.5 g a las 48 horas
Infecciones por el Cloroquina (como se indicó arriba), luego (si es Para infecciones en Indonesia, Papúa Nueva Guinea y
P. vivax y el P. ovale normal la G6P) primaquina, 52.6 mg (30 mg otras áreas con sospecha de resistencia: terapias registra-
base) durante 14 días das para el P. falciparum sin complicaciones resistente a la
cloroquina más la primaquina
Infecciones sin complica- Coartem (arteméter, 20 mg, más lumefantrina, Malarone, cuatro tabletas (total de 1 g de atovaquona, 400
ciones el por P. falcipa- 120 mg), cuatro tabletas dos veces al día du- mg de proguanil) diarias durante 3 días
rum resistente a la cloro- rante 3 días o
quina Mefloquina, 15 mg/kg una vez o 750 mg, luego 500 mg en
6-8 horas
o
Sulfato de quinina, 650 mg 3 veces al día durante 3 días,
más doxiciclina, 100 mg dos veces al día durante 7 días, o
clindamicina, 600 mg dos veces al día durante 7 días
o
Otros regímenes de combinación basados en la artemisini-
na (véase cuadro 52-4)
Infecciones graves o Artesunato,2 2.4 mg/kg IV, cada 12 horas du- Arteméter,3 3.2 mg/kg IM, luego 1.6 mg/kg/d IM; seguir con
complicadas por el P. fal- rante 1 día, luego diariamente durante 2 días la terapia oral en cuanto al artesunato
ciparum adicionales; seguir con un curso oral de 7 días o
de doxiciclina o clindamicina o un curso de tra- Dihidrocloruro de quinina,3-5 20 mg/kg IV, luego 10 mg/kg
tamiento completo con el Coartem, el Malaro- cada 8 horas
ne o la mefloquina
o
Gluconato de quinidina,4,5 10 mg/kg IV durante
1 a 2 horas, luego 0.02 mg/kg IV/min
o
Gluconato de quinidina4,5 15 mg/kg IV durante
4 horas, luego 7.5 mg/kg IV durante 4 horas
cada 8 horas
1
Todas las dosis son orales y se refieren a sales a menos que se indique lo contrario. Consúltese el texto para obtener información adicional sobre todos los agentes,
incluidas las toxicidades y precauciones. Véase las pautas del CDC (teléfono: 770-488-7788; www.cdc.gov) para obtener información adicional y la dosificación pe-
diátrica.
2
Disponible en Estados Unidos sólo sobre la base de investigación a través del CDC (teléfono: 770-488-7788).
3
No disponible en Estados Unidos.
4
La monitorización cardiaca debe realizarse durante la administración intravenosa de la quinidina o la quinina. Cambie a un régimen oral tan pronto como el pacien-
te pueda tolerarlo.
5
Evite dosis de carga en personas que hayan recibido quinina, quinidina o mefloquina en las últimas 24 horas.
G6PD: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Efectos adversos con las dosis semanales de quimioprofilaxis estándar. Las inyeccio-
nes intramusculares o las infusiones intravenosas de hidrocloruro
La cloroquina generalmente es muy bien tolerada, incluso con un de cloroquina pueden provocar hipotensión grave y paro cardiaco
uso prolongado. El prurito es común, principalmente en los africa- y respiratorio y deben evitarse.
nos. Las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, la cefalea, la
anorexia, el malestar general, la visión borrosa y la urticaria son
Contraindicaciones y precauciones
poco comunes. La dosificación después de las comidas puede redu-
cir algunos efectos adversos. Las reacciones raras incluyen hemóli- La cloroquina está contraindicada en pacientes con psoriasis o
sis en personas con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa porfiria. Por lo general, no debe usarse en personas con anomalías
(G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase), problemas de audición, retinianas o de campo visual o miopatía, y debe usarse con precau-
confusión, psicosis, convulsiones, agranulocitosis, dermatitis exfo- ción en pacientes con trastornos hepáticos, neurológicos o hema-
liativa, alopecia, blanqueamiento del cabello, hipotensión y cam- tológicos. El agente antidiarreico caolín y los antiácidos que con-
bios electrocardiográficos. La administración a largo plazo de altas tienen calcio y magnesio interfieren con la absorción de la
dosis de cloroquina para las enfermedades reumatológicas (véase cloroquina y no deben administrarse conjuntamente. La cloroqui-
capítulo 36) puede ocasionar ototoxicidad irreversible, retinopatía, na se considera segura durante el embarazo y para los niños pe-
miopatía y neuropatía periférica, pero éstas raramente se observan queños.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
922    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 52-4 Recomendaciones de la WHO para el les basadas en la artemisinina; esta característica debería ser
tratamiento de la malaria por falciparum particularmente ventajosa en áreas de alta transmisión. La dihi-
droartemisinina-piperaquina es actualmente la terapia de primera
Régimen Notas línea para el tratamiento de la malaria no complicada por el falcipa-
Combinado; tratamiento de primera rum en algunos países de Asia. Como la dihidroartemisinina-pipe-
Arteméter-lumefantrina
línea en muchos países; aprobado raquina ofrece una protección extendida contra la malaria, existe
(Coartem, Riamet)
en Estados Unidos interés en la quimioprevención con la dosificación mensual del me-
Artesunato-amodiaquina dicamento, que ha demostrado una excelente eficacia en niños y
Combinado; tratamiento de primera
(ASAQ, Arsucam, Coar- en mujeres embarazadas en África.
línea en muchos países de África
sucam)
Combinado; tratamiento de primera ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS
Artesunato-mefloquina línea en partes del Sudeste Asiático
y América del Sur La artemisinina (qinghaosu) es un endoperóxido de lactona sesqui-
Dihidrioartemisina-pipe- Combinado; tratamiento de primera terpénica (figura 52-2), el componente activo de un medicamento a
raquina (Artekin, Duoco- línea en algunos países del Sudeste base de hierbas que se ha utilizado como antipirético en China du-
tecxin) Asiático rante más de 2000 años. La artemisinina es insoluble y sólo puede
Artesunato-sulfadoxina-
Tratamiento de primera línea en algu- usarse por vía oral. Los análogos se han sintetizado para incremen-
nos países, pero menos eficaz que tar la solubilidad y mejorar la eficacia antimalárica. Los más impor-
pirimetamina
otros regímenes en muchas áreas tantes de estos análogos son el artesunato (soluble en agua; admi-
Datos de la Organización Mundial de la Salud: Guidelines for the Treatment of nistración oral, intravenosa, intramuscular y rectal), el arteméter
Malaria. 3rd ed. World Health Organization, Geneva; 2015. (soluble en lípidos; administración oral, intramuscular y rectal), y
la dihidroartemisinina (soluble en agua; administración oral).

OTRAS QUINOLINAS Química y farmacocinética

La amodiaquina está estrechamente relacionada con la cloroquina La artemisinina y sus análogos son estructuras complejas de tres y
y probablemente comparte mecanismos de acción y resistencia. La cuatro anillos (figura 52-2). Se absorben rápidamente, con niveles
amodiaquina se utilizó ampliamente para tratar la malaria debido a plasmáticos máximos que se producen con prontitud. Las semividas
su bajo costo, toxicidad limitada y, en algunas áreas, y eficacia con- después de la administración oral son de 30-60 minutos para el arte-
tra las cepas del P. falciparum resistentes a la cloroquina, pero las to- sunato y la dihidroartemisinina, y de 2-3 horas para el arteméter. La
xicidades, que incluyen agranulocitosis, anemia aplásica y hepato- artemisinina, el artesunato y el arteméter se metabolizan rápida-
toxicidad, han limitado su uso. Sin embargo, la reevaluación mente al metabolito activo dihidroartemisinina. Los niveles de medi-
reciente ha demostrado que la toxicidad grave de la amodiaquina camentos parecen disminuir después de varios días de terapia.
es poco común. El uso actual más importante de la amodiaquina es
en la terapia de combinación. La Organización Mundial de la Salud
Acción antimalárica y resistencia
(WHO, World Health Organization) inscribe al artesunato más la Las artemisininas ahora están ampliamente disponibles, pero se
amodiaquina como la terapia recomendada para la malaria por el P. desaconseja enfáticamente la monoterapia para el tratamiento de la
falciparum (cuadro 52-4). Esta combinación ahora está disponible malaria no complicada. Por el contrario, se recomiendan las tera-
como una sola tableta (ASAQ, Arsucam, Coarsucam) y es la terapia pias combinadas basadas en fórmulas con la artemisinina para me-
de primera línea para el tratamiento de la malaria no complicada jorar la eficacia y prevenir la selección de parásitos resistentes a la
por el falciparum en muchos países de África. La quimioprofilaxis a artemisinina. El régimen de combinación oral Coartem (arteméter-
largo plazo con la amodiaquina es mejor evitarla debido a su apa- lumefantrina) fue aprobado por la Administración de Alimentos y
rente aumento de la toxicidad con el uso a largo plazo, pero a cor- Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administra-
to plazo la quimioprevención estacional de la malaria con la amo- tion) en 2009, y puede considerarse la nueva terapia de primera lí-
diaquina más la sulfadoxina-pirimetamina (dosis mensuales de nea en Estados Unidos para la malaria no complicada por el falcipa-
tratamiento de 3-4 meses durante la temporada de transmisión) rum, aunque puede no estar ampliamente disponible. El artesunato
ahora se recomienda por la WHO para la subregión del Sahel en intravenoso está disponible por el CDC; el uso se inicia contactan-
África. do al CDC, que lo entregará para las indicaciones apropiadas (mala-
La piperaquina es una bisquinolina que se usó ampliamente pa- ria por el falciparum con signos de enfermedad grave o incapacidad
ra tratar la malaria por el falciparum resistente a la cloroquina en para tomar medicamentos orales) de las existencias almacenadas en
China en los años setenta y ochenta, pero su uso disminuyó des- Estados Unidos.
pués de que la resistencia se generalizó. Más recientemente, la pi- La artemisinina y sus análogos son esquizonticidas sanguíneos
peraquina combinada con la dihidroartemisinina (Artekin, Duoco- de acción muy rápida contra todos los parásitos de la malaria huma-
tecxin) mostró una excelente eficacia y seguridad para el tratamiento na. Las artemisininas no tienen efecto sobre las etapas hepáticas.
de la malaria por el falciparum, aunque recientemente se ha obser- Son activas contra los gametocitos jóvenes, pero no los maduros. La
vado una disminución de la eficacia en el sudeste asiático, relacio- actividad antimalárica de las artemisininas parece ser el resultado
nada con el decrecimiento de la actividad de ambos componentes de la producción de radicales libres, que sigue a la escisión cataliza-
de la combinación. La piperaquina tiene una semivida más larga da por el hierro del puente de endoperóxido de la artemisinina. La
(∼28 días) que la amodiaquina (∼14 días), la mefloquina (∼14 días) resistencia a la artemisinina aún no es un problema generalizado,
o la lumefantrina (∼4 días), lo que conduce a un periodo más pro- pero la eliminación retardada de las infecciones por el P. falciparum
longado de profilaxis posterior al tratamiento con la dihidroarte- y la disminución de la eficacia del tratamiento en partes del sudes-
misinina-piperaquina, que con las otras combinaciones principa- te de Asia, demuestran un foco preocupante de resistencia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    923

Usos clínicos tos, diarrea y mareos, y estos a menudo se deben a la malaria sub-
yacente, en vez de a los medicamentos. Las toxicidades serias raras
La terapia combinada basada en la artemisinina es actualmente el incluyen la neutropenia, la anemia, la hemólisis, las enzimas hepá-
tratamiento estándar para el tratamiento de la malaria no complica- ticas elevadas y las reacciones alérgicas. Además, la hemólisis tar-
da por el falciparum, en casi todas las áreas endémicas. Los regíme- día después de la artemisinina por la malaria severa parece ser bas-
nes principales son altamente eficaces, seguros y bien tolerados. Es- tante común (se estima en 13% de los casos), por lo general,
tos regímenes se desarrollaron porque las semividas plasmáticas comienza de 2-3 semanas después de la terapia, con 73% de los ca-
cortas de las artemisininas condujeron a tasas de recrudescencia in- sos identificados que requieren de transfusión. Se ha observado
aceptablemente altas, después de la terapia de corta duración, que se neurotoxicidad irreversible en animales, pero sólo después de do-
revirtieron mediante la inclusión de fármacos de acción más prolon- sis mucho más altas, que las usadas para tratar la malaria. Las arte-
gada. La terapia de combinación también ayuda a proteger contra la misininas han sido embriotóxicas en estudios con animales, pero
selección de la resistencia a la artemisinina. Sin embargo, con el fin las tasas de anormalidades congénitas, nacimientos de bebés
de la dosificación después de 3 días, los componentes de la artemisi- muertos y abortos no fueron elevados en las mujeres que recibie-
nina se eliminan rápidamente, por lo que la selección de la resisten- ron artemisininas durante el embarazo, en comparación con las de
cia a los medicamentos asociados es motivo de preocupación. los controles. Basado en esta información y el riesgo significativo
La WHO recomienda cinco combinaciones basadas en la arte- de la malaria durante el embarazo, la WHO recomienda terapias
misinina para el tratamiento de la malaria no complicada por el fal- combinadas basadas en la artemisinina para el tratamiento de la
ciparum (cuadro 52-4). Uno de estos, la artesunato-sulfadoxina-piri- malaria no complicada por el falciparum durante el segundo y ter-
metamina no se recomienda en muchas áreas debido a los niveles cer trimestre del embarazo (se recomienda la quinina más la clin-
inaceptables de resistencia a la sulfadoxina-pirimetamina, pero es damicina durante el primer trimestre) y el artesunato intravenoso
la terapia de primera línea en algunos países. Los otros regímenes para el tratamiento de la malaria severa durante todas las etapas
recomendados están disponibles como formulaciones de combi- del embarazo.
nación, aunque los estándares de fabricación pueden variar. La art-
esunato-mefloquina es altamente efectiva en el sudeste asiático, QUININA Y QUINIDINA
donde la resistencia a muchos antimaláricos es común; es la terapia
de primera línea en algunos países del sudeste de Asia y América del La quinina y la quinidina siguen siendo terapias importantes para
Sur. Este régimen es menos práctico para otras áreas, particular- la malaria por el falciparum, —especialmente la enfermedad grave—,
mente África, debido a su costo relativamente alto y su poca tole- aunque la toxicidad puede complicar la terapia.
rancia. Ya sea la artesunato-amodiaquina o la arteméter-lumefan-
trina es el tratamiento estándar para la malaria no complicada por Química y farmacocinética
el falciparum, en la mayoría de los países de África y algunos países La quinina se deriva de la corteza del árbol de la cinchona, un reme-
endémicos adicionales en otros continentes. La dihidroartemisini- dio tradicional para las fiebres intermitentes de América del Sur. El
na-piperaquina es un régimen más nuevo que ha demostrado una alcaloide quinina se purificó en 1820 y se ha utilizado en el trata-
excelente eficacia; es una terapia de primera línea para la malaria miento y la prevención de la malaria desde ese momento. La quini-
por el falciparum en zonas del sudeste de Asia. El artesunato-piro- dina, el estereoisómero dextrógiro de la quinina, es al menos tan
naridina (Pyramax) fue aprobado recientemente, y parece ofrecer eficaz como la quinina parenteral en el tratamiento de la malaria
una eficacia similar a la de otras combinaciones, pero los datos son grave por el falciparum. Después de la administración oral, la quini-
limitados, especialmente para los niños pequeños. Es preocupante na se absorbe rápidamente, alcanza los niveles plasmáticos máxi-
que en los últimos tiempos se haya informado un incremento en las mos de 1-3 horas, y se distribuye ampliamente en los tejidos corpo-
tasas de fracaso de la artesunato-mefloquina y la dihidroartemisini- rales. El uso de una dosis de carga en la malaria grave permite
na-piperaquina en zonas del sudeste asiático, en el marco de la dis- alcanzar los niveles máximos en unas pocas horas. Los individuos
minución de la actividad de ambos componentes en los regímenes. con malaria desarrollan mayores niveles plasmáticos de quinina
Las artemisininas también tienen una excelente eficacia en el que los controles sanos, pero la toxicidad no aumenta, aparente-
tratamiento de la malaria complicada por el falciparum. Los nume- mente debido al incremento de la unión a las proteínas. La semivi-
rosos ensayos aleatorizados y los metaanálisis han demostrado que da de la quinina también es más prolongada en aquellos con mala-
el arteméter intramuscular tiene una eficacia equivalente a la de la ria grave (18 horas), que en los controles sanos (11 horas). La
quinina, y que el artesunato intravenoso es superior a la quinina in- quinidina tiene una semivida más corta que la quinina, principal-
travenosa en términos de tiempo de eliminación del parásito y, lo mente como resultado de la reducción de la unión a las proteínas.
más importante, en la supervivencia del paciente. El artesunato in- La quinina se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta
travenoso también tiene un perfil superior de efectos secundarios, en la orina.
cuando se compara con la quinina o la quinidina intravenosa. Por
tanto, el artesunato intravenoso ha reemplazado a la quinina como Acción antimalárica y resistencia
el estándar de atención para el tratamiento de la malaria grave por La quinina es un esquizonticida sanguíneo, altamente eficaz y de
el falciparum. El artesunato y el arteméter también han sido efica- acción rápida contra las cuatro especies de parásitos de la malaria
ces en el tratamiento de la malaria grave, cuando se administran humana. El medicamento es gametocida contra el P. vivax y el P.
por vía rectal, al ofrecer una modalidad de tratamiento valiosa ovale, pero no contra el P. falciparum. No es activo contra los parási-
cuando no se dispone de la terapia parenteral. tos del estadio hepático. El mecanismo de acción de la quinina es
desconocido. La resistencia a la quinina es común en algunas áreas
Efectos adversos y precauciones
del sureste asiático, especialmente las áreas fronterizas de Tailan-
Las artemisininas generalmente son muy bien toleradas. Los efec- dia, donde el medicamento puede fallar, si se usa sólo para tratar la
tos adversos reportados con mayor frecuencia son náuseas, vómi- malaria por el falciparum. Sin embargo, la quinina todavía propor-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
924    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

ciona al menos un efecto terapéutico parcial en la mayoría de los Las infusiones intravenosas de los medicamentos pueden causar
pacientes. tromboflebitis.
La hipotensión grave puede seguir a las infusiones intravenosas
Usos clínicos demasiado rápidas de quinina o quinidina. Las anormalidades
1. Tratamiento parenteral de la malaria grave por el electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT) son bastante
falciparum: Durante muchos años, el dihidrocloruro de quini- comunes con la quinidina intravenosa, pero las arritmias peligro-
na o el gluconato de quinidina fueron los tratamientos de elec- sas son poco comunes cuando el medicamento se administra ade-
ción para la malaria grave por el falciparum, aunque actualmente cuadamente en un ambiente monitorizado.
se prefiere el artesunato intravenoso. La quinina puede adminis- La fiebre de aguas negras es una rara enfermedad grave que in-
trarse lentamente por vía intravenosa o, en una solución diluida, cluye hemólisis marcada y hemoglobinuria en el marco de la tera-
por vía intramuscular, pero las preparaciones parenterales no es- pia con quinina para la malaria. Parece ser debido a una reacción
tán disponibles en Estados Unidos. La quinidina está disponible de hipersensibilidad al medicamento, aunque su patogenia es in-
(aunque no siempre con fácil acceso) en Estados Unidos para el cierta.
tratamiento parenteral de la malaria grave por el falciparum. La
quinidina se puede administrar en dosis divididas o por infusión Contraindicaciones y precauciones
intravenosa continua; el tratamiento debe comenzar con una do- La quinina (o quinidina) debe suspenderse, si aparecen signos de
sis de carga para lograr rápidamente concentraciones plasmáti- cinconismo severo, hemólisis o hipersensibilidad. Debe evitarse, si
cas efectivas. Debido a su toxicidad cardiaca (véase capítulo 14) es posible, en pacientes con problemas visuales o auditivos sub-
y la relativa imprevisibilidad de su farmacocinética, la quinidina yacentes. Debe emplearse con gran precaución en aquellos con
intravenosa debe administrarse lentamente con la monitoriza- anomalías cardiacas subyacentes. La quinina no debe administrar-
ción cardiaca. La terapia debe cambiarse a un agente oral efecti- se junto con la mefloquina y debe usarse con precaución en un pa-
vo, tan pronto como el paciente haya mejorado lo suficiente. ciente con malaria, que haya recibido mefloquina recientemente.
La absorción puede ser bloqueada por los antiácidos que contienen
2. Tratamiento oral de la malaria por el falciparum: El aluminio. La quinina puede elevar los niveles plasmáticos de la
sulfato de quinina es la terapia apropiada para la malaria por el warfarina y la digoxina. La dosis debe reducirse en la insuficiencia
falciparumn o complicada, excepto cuando la infección se trans- renal.
mitió en un área sin resistencia a la cloroquina documentada. La
quinina se usa comúnmente con un segundo medicamento (con MEFLOQUINA
mayor frecuencia la doxiciclina o, en niños, la clindamicina) pa-
ra acortar la duración del uso (generalmente hasta 3 días) y limi- La mefloquina es una terapia eficaz para muchas cepas del P. falci-
tar la toxicidad. La quinina generalmente no se usa para tratar la parum resistentes a la cloroquina y contra otras especies. Aunque la
malaria no causada por el falciparum. toxicidad es una preocupación, la mefloquina es uno de los medi-
camentos quimioprofilácticos recomendados para su uso en la ma-
3. Quimioprofilaxis contra la malaria: La quinina general- yoría de las regiones endémicas de la malaria con cepas resistentes
mente no se utiliza en la quimioprofilaxis debido a su toxicidad, a la cloroquina.
aunque una dosis de 325 mg diaria es efectiva.
Química y farmacocinética
4. Babesiosis: La quinina es la terapia de primera línea, en El hidrocloruro de mefloquina es un 4-quinolina metanol sintético
combinación con la clindamicina, en el tratamiento de la infec- químicamente relacionado con la quinina. Sólo se puede adminis-
ción con la Babesia microti, u otras infecciones bacterianas huma- trar por vía oral debido a que se produce una irritación local grave
nas. con el uso parenteral. Se absorbe bien, y las concentraciones plas-
máticas máximas se alcanzan en aproximadamente 18 horas. La
Efectos adversos mefloquina está altamente unida a las proteínas, se distribuye am-
Las dosis terapéuticas de quinina y quinidina comúnmente causan pliamente en los tejidos y se elimina lentamente, lo que permite un
tinnitus, cefalea, náuseas, mareos, sofocos y alteraciones visuales, régimen de tratamiento de dosis única. La semivida de eliminación
una constelación de síntomas llamada cinconismo. Los síntomas terminal es de aproximadamente 20 días, lo que permite una dosi-
leves del cinconismo no justifican la interrupción de la terapia. Los ficación semanal para la quimioprofilaxis. Con la dosificación se-
hallazgos más graves, a menudo después de una terapia prolonga- manal, los niveles de fármaco en estado estable se alcanzan a lo lar-
da, incluyen anomalías visuales y auditivas más pronunciadas, vó- go de varias semanas. La mefloquina y sus metabolitos se excretan
mitos, diarrea y dolor abdominal. Las reacciones de hipersensibili- lentamente, principalmente en las heces.
dad contemplan erupciones cutáneas, urticaria, angioedema y
broncoespasmo. Las anomalías hematológicas incluyen hemólisis Acción antimalárica y resistencia
(especialmente con deficiencia de la G6PD), leucopenia, agranulo- La mefloquina tiene una fuerte actividad esquizonticida sanguínea
citosis y trombocitopenia. Las dosis terapéuticas pueden causar hi- contra el P. falciparum y el P. vivax, pero no es activa contra las eta-
poglucemia a través de la estimulación de la liberación de insulina; pas hepáticas o los gametocitos. El mecanismo de acción es desco-
este es un problema particular en las infecciones graves y en las pa- nocido. La resistencia esporádica a la mefloquina se ha informado
cientes embarazadas, que pueden tener una mayor sensibilidad a en muchas áreas, pero la resistencia parece ser poco común, excep-
la insulina. La quinina puede estimular las contracciones uterinas, to en las regiones del sudeste asiático con altas tasas de resistencia
especialmente en el tercer trimestre. Sin embargo, este efecto es le- a múltiples fármacos (especialmente en las zonas fronterizas de
ve, y la quinina y la quinidina siguen siendo apropiadas para el tra- Tailandia). La resistencia a la mefloquina no parece estar asociada
tamiento de la malaria grave por el falciparum durante el embarazo. con la resistencia a la cloroquina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    925

Usos clínicos se debe administrar concomitantemente con la quinina, la quini-

dina o la halofantrina, y se requiere precaución, si se usa la qui-
1. Quimioprofilaxis: La mefloquina es eficaz en la profilaxis nina o la quinidina para tratar la malaria después de la quimiopro-
contra la mayoría de las cepas del P. falciparum y probablemente filaxis con la mefloquina. El CDC ya no aconseja contra el uso de
todas las demás especies de la malaria humana. Por tanto, la me- la mefloquina en pacientes que reciben antagonistas de los adre-
floquina se encuentra entre los medicamentos recomendados norreceptores beta. Actualmente, la mefloquina también se consi-
por los CDC para la quimioprofilaxis en todas las áreas de mala- dera segura en niños pequeños, y es el único quimioprofiláctico,
ria, excepto en aquellas que no tienen resistencia a la cloroquina además de la cloroquina, aprobada para niños que pesen menos
(donde se prefiere la cloroquina) y en algunas áreas rurales del de 5 kg y para mujeres embarazadas. Los datos disponibles sugie-
sudeste Asia con una alta prevalencia de resistencia a la meflo- ren que la mefloquina es segura durante todo el embarazo, aun-
quina. Al igual que con la cloroquina, la erradicación del P. vivax que la experiencia en el primer trimestre es limitada. Una reco-
y el P. ovale requiere un ciclo de primaquina. mendación anterior para evitar el uso de la mefloquina en aquellos
que requieren habilidades motoras finas (por ejemplo, los pilotos de
2. Tratamiento: La mefloquina es efectiva en el tratamiento de líneas aéreas) es controversial. La quimioprofilaxis con la meflo-
la malaria no complicada por el falciparum. El medicamento no
quina debe suspenderse si se desarrollan síntomas neuropsiquiá-
es apropiado para el tratamiento de personas con malaria grave
tricos significativos.
o complicada, debido a que la quinina, la quinidina y la artemi-
sinina se activan más rápidamente y la resistencia a los medica- PRIMAQUINA
mentos es menos probable con esos agentes. La combinación del
artesunato más la mefloquina mostró una excelente eficacia an- La primaquina es el fármaco de elección para la erradicación de las
timalárica en regiones del sudeste asiático con cierta resistencia formas hepáticas latentes del P. vivax y el P. ovale, y también se pue-
a la mefloquina, y este régimen es actualmente una de las tera- de utilizar para la quimioprofilaxis contra todas las especies de ma-
pias combinadas recomendadas por la WHO para el tratamiento laria.
de la malaria no complicada por el falciparum (cuadro 52-4). El
artesunato-mefloquina es la terapia de primera línea para la ma- Química y farmacocinética
laria no complicada por el falciparum en varios países de Asia y El fosfato de primaquina es una 8-aminoquinolina sintética (figura
América del Sur. 52-2). El fármaco se absorbe bien por vía oral, alcanzando los nive-
les plasmáticos máximos de 1-2 horas. La semivida plasmática es
Efectos adversos de 3 a 8 horas. La primaquina se distribuye ampliamente a los teji-
La dosificación semanal de la mefloquina para la quimioprofilaxis dos, pero sólo una pequeña cantidad se une allí. Se metaboliza rá-
puede causar náuseas, vómitos, mareos, trastornos del sueño y del pidamente y se excreta en la orina.
comportamiento, dolor epigástrico, diarrea, dolor abdominal, cefa-
lea, erupción cutánea y mareos. Las toxicidades neuropsiquiátricas Acción antimalárica y resistencia
han recibido mucha publicidad, pero a pesar de los frecuentes in- La primaquina es activa contra las etapas hepáticas de todos los pa-
formes anecdóticos de convulsiones y psicosis, varios estudios con- rásitos humanos de la malaria. Es el único agente disponible activo
trolados han encontrado que la frecuencia de los efectos adversos contra las etapas latentes de hipnozoito del P. vivax y el P. ovale. El
graves de la mefloquina es similar a la de otros síntomas comunes medicamento también es gametocida contra las cuatro especies de
a los regímenes quimioprofilácticos antimaláricos. Sin embargo, la la malaria humana, y tiene una actividad débil contra los parásitos
preocupación por los efectos a largo plazo informados del uso a en etapa eritrocítica. El mecanismo de la acción antimalárica es
corto plazo de la mefloquina condujo en 2013, a que la FDA aña- desconocido.
diera una advertencia de caja negra con respecto a posibles toxici- Algunas cepas del P. vivax en Nueva Guinea, sudeste de Asia,
dades neurológicas y psiquiátricas. La leucocitosis, la trombocito- América Central y del Sur, y otras áreas son relativamente resisten-
penia, y las elevaciones de las aminotransferasas también se han tes a la primaquina. Las formas hepáticas de estas cepas no pueden
reportado. ser erradicadas por un sólo tratamiento estándar y pueden reque-
Los efectos adversos son más comunes con las dosis más altas rir terapia repetida.
de mefloquina requeridas para el tratamiento. Estos efectos pue-
den atenuarse con la administración del medicamento en dos dosis Usos clínicos
separadas por 6-8 horas. La incidencia de síntomas neuropsiquiá- 1. Terapia (curación radical) de la malaria aguda por
tricos parece ser aproximadamente diez veces mayor, que con la el vivax y el ovale: La terapia estándar para estas infecciones
dosis quimioprofiláctica, con frecuencias ampliamente variables de incluye la cloroquina para erradicar las formas eritrocíticas y la
hasta aproximadamente 50%. Se han notificado toxicidades neu- primaquina para eliminar los hipnozoitos del hígado y prevenir
ropsiquiátricas graves (depresión, confusión, psicosis aguda o con- una recaída posterior. La cloroquina se administra de forma agu-
vulsiones) en menos de 1 de cada 1 000 tratamientos, pero algunas da y se suspende la terapia con la primaquina hasta que se cono-
autoridades creen que estas toxicidades son en realidad más comu- ce el estado de la G6PD del paciente. Si el nivel de la G6PD es
nes. La mefloquina también puede alterar la conducción cardiaca, normal, se administra un ciclo de 14 días de primaquina. La
y se han reportado arritmias y bradicardia. pronta evaluación del nivel de la G6PD es útil, debido a que la
primaquina parece ser más efectiva cuando se instituye antes de
Contraindicaciones y precauciones
completar la dosificación con la cloroquina.
La mefloquina está contraindicada en un paciente con anteceden-
tes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, arritmias, defectos de la 2. Profilaxis terminal de la malaria por el vivax y el
conducción cardiaca o sensibilidad a fármacos relacionados. No ovale: La quimioprofilaxis estándar no previene una recaída de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
926    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

la malaria por el vivax y el ovale, debido a que las formas de hip- ATOVAQUONA
nozoito de estos parásitos no son erradicadas por los esquizonti-
cidas sanguíneos disponibles. Para disminuir la probabilidad de La atovaquona, una hidroxinaftoquinona (figura 52-2), es un com-
recaída, algunas autoridades abogan por el uso de la primaquina ponente del Malarone, que se recomienda para el tratamiento y la
después de completar el viaje a un área endémica. prevención de la malaria. La atovaquona también ha sido aproba-
da por la FDA para el tratamiento de la neumonía P. jirovecii de le-
3. Quimioprofilaxis de la malaria: El tratamiento diario ve a moderada.
con 30 mg (0.5 mg/kg) de primaquina base proporcionó una El medicamento sólo se administra por vía oral. Su biodisponi-
buena protección contra la malaria por el P. falciparum y el vivax, bilidad es baja y errática, pero la absorción aumenta con los ali-
y el medicamento ahora figura como un régimen quimioprofilác- mentos grasos. El medicamento está fuertemente unido a las pro-
tico alternativo por parte del CDC. teínas, tiene una semivida de 2 a 3 días y, mayormente, se elimina
inalterado en las heces. La atovaquona actúa contra los plasmodios
4. Acción gametocida: La primaquina contribuye a que los al interrumpir el transporte mitocondrial de electrones. Es activa
gametocitos del P. falciparum no sean infecciosos para los mos- contra los esquizontes eritrocitarios y tisulares, lo que permite in-
quitos. La inclusión de la primaquina con el tratamiento de la terrumpir la quimioprofilaxis sólo 1 semana después del final de
malaria por el P. falciparum se utiliza en algunas áreas para dis- la exposición (en comparación con 4 semanas para la mefloquina
minuir la transmisión, y se está estudiando la inclusión sistemá- o la doxiciclina, que carecen de actividad contra los esquizontes
tica de dosis únicas bajas de primaquina (que puede ser segura tisulares).
sin pruebas de deficiencia de la G6PD). El uso inicial de la atovaquona para tratar la malaria condujo a
decepcionantes resultados, con fallas frecuentes debido a la selec-
5. Infección por Pneumocystis jirovecii: La combinación ción de parásitos resistentes durante la terapia. Por el contrario, el
de la clindamicina y la primaquina es un régimen alternativo en Malarone, una combinación fija de la atovaquona (250 mg) y el
el tratamiento de la neumocistosis, particularmente de la enfer- proguanil (100 mg), es altamente eficaz tanto para el tratamiento
medad leve a moderada. Este régimen ofrece una tolerancia me- como para la quimioprofilaxis de la malariapor el falciparum, y aho-
jorada en comparación con dosis altas de trimetoprim-sulfame- ra está aprobado para ambas indicaciones en Estados Unidos. Para
toxazol o pentamidina, aunque su eficacia contra la neumonía la quimioprofilaxis, el Malarone debe tomarse diariamente (cuadro
neumocística grave no se ha estudiado bien. 52-2). Tiene una ventaja sobre la mefloquina y la doxiciclina al re-
Efectos adversos querir periodos de tratamiento más cortos antes y después del pe-
riodo de riesgo de transmisión de la malaria, pero es más costoso
La primaquina en las dosis recomendadas generalmente es bien to- que los otros agentes. Debe tomarse con la comida.
lerada. Raramente causa náuseas, dolor epigástrico, calambres abdo- La atovaquona es una terapia alternativa para la infección por P.
minales y cefalea, y estos síntomas son más comunes con dosis más jirovecii, aunque su eficacia es menor que la del trimetoprim-sulfa-
altas, y cuando el medicamento se toma con el estómago vacío. Los metoxazol. La dosificación estándar es de 750 mg tomados con ali-
efectos adversos más graves, pero poco frecuentes son la leucopenia, mentos dos veces al día durante 21 días. La atovaquona también ha
la agranulocitosis, la leucocitosis y las arritmias cardiacas. Las dosis sido efectiva en una pequeña cantidad de pacientes inmunocom-
estándar de primaquina pueden causar hemólisis o metahemoglobi- prometidos con toxoplasmosis que no responde a otros agentes.
nemia (manifestada por la cianosis), especialmente en personas con El Malarone es generalmente bien tolerado. Los efectos adver-
déficit de la G6PD u otros defectos metabólicos hereditarios. sos incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, cefalea,
insomnio y erupción cutánea, y estos son más comunes con la do-
Contraindicaciones y precauciones sis más alta requerida para el tratamiento. Se han reportado eleva-
La primaquina debe evitarse en pacientes con antecedentes de gra- ciones reversibles en las enzimas hepáticas. La seguridad de la ato-
nulocitopenia o metahemoglobinemia, en aquellos que reciben fár- vaquona en el embarazo es desconocida y su uso no se recomienda
macos potencialmente mielosupresores (p. ej., la quinidina) y en en mujeres embarazadas. Se considera seguro para su uso en niños
aquellos con trastornos que comúnmente incluyen la mielosupre- con un peso corporal superior a 5 kg. Las concentraciones plasmá-
sión. ticas de la atovaquona disminuyen alrededor de 50% mediante la
Los pacientes deben someterse a pruebas de deficiencia de la administración conjunta de la tetraciclina o la rifampicina.
G6PD antes de recetar la primaquina. Cuando un paciente tiene
déficit de la G6PD, las estrategias de tratamiento pueden incluir la INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE FOLATO
suspensión de la terapia y el tratamiento de las recaídas posterio-
res, si ocurren, con la cloroquina; tratar a los pacientes con dosifi- Los inhibidores de las enzimas involucradas en el metabolismo del
cación estándar, prestando especial atención a su estado hematoló- folato se usan, generalmente en regímenes combinados, en el tra-
gico; o tratar semanalmentecon la primaquina (45 mg base) tamiento y prevención de la malaria
durante 8 semanas. Los individuos deficientes de la G6PD del Me-
Química y farmacocinética
diterráneo y de ascendencia asiática es más probable que tengan
una deficiencia grave, mientras que los de ascendencia africana La pirimetamina es una 2.4-diaminopirimidina relacionada con el
suelen tener un defecto bioquímico más leve. Esta diferencia se trimetoprim (véase capítulo 46). El proguanil es un derivado de la
puede tener en cuenta al elegir una estrategia de tratamiento. En biguanida (figura 52-2). Ambos medicamentos se absorben lenta,
cualquier caso, la primaquina debe suspenderse, si hay evidencia pero adecuadamente en el tracto gastrointestinal. La pirimetamina
de hemólisis o anemia. La primaquina debe evitarse durante el em- alcanza niveles plasmáticos máximos de 2-6 horas después de una
barazo porque el feto es relativamente deficiente de la G6PD y, por dosis oral, se une a proteínas plasmáticas y tiene una semivida de
tanto, con riesgo de hemólisis. eliminación de aproximadamente 3.5 días. El proguanil alcanza los

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    927

niveles plasmáticos máximos aproximadamente 5 horas después de resistencia a los antifolatos es relativamente poco común. En la
una dosis oral y tiene una semivida de eliminación de aproximada- mayoría de las otras áreas, la resistencia a los medicamentos li-
mente 16 horas. Por tanto, el proguanil debe administrarse diaria- mita seriamente la eficacia preventiva de los antifolatos.
mente para la quimioprofilaxis, mientras que la pirimetamina pue-
de administrarse una vez a la semana. La pirimetamina se 3. Tratamiento de la malaria por el Plasmodium falci-
metaboliza ampliamente antes de la excreción. El proguanil es un parum resistente a la cloroquina: El Fansidar ya no es una
profármaco; su metabolitotriazina, el cicloguanil, es activo. El Fan- terapia recomendada para la malaria y, en particular, no debe
sidar, una combinación fija de la sulfonamida sulfadoxina (500 mg utilizarse para la malaria grave, debido a que es de acción más
por tableta) y la pirimetamina (25 mg por tableta), se absorbe bien; lenta que otros agentes disponibles. El Fansidar tampoco es con-
sus componentes muestran niveles plasmáticos máximos dentro de fiablemente eficaz en la malaria por el vivax y su utilidad contra
2-8 horas y se excretan principalmente por los riñones. La semivida el P. ovale y el P. malariae no se ha estudiado adecuadamente. La
promedio de la sulfadoxina es de aproximadamente 170 horas. WHO inscribe el artesunato más la sulfadoxina-pirimetamina
para tratar la malaria por el P. falciparum (cuadro 52-4), pero ge-
Acción antimalárica y resistencia neralmente se prefieren otras combinaciones basadas en la arte-
misinina.
La pirimetamina y el proguanil actúan lentamente contra las for-
mas eritrocíticas de las cepas susceptibles de las cuatro especies 4. Toxoplasmosis: La pirimetamina, en combinación con la
humanas de malaria. El proguanil también tiene actividad contra sulfadiazina, es la terapia de primera línea en el tratamiento de
las formas hepáticas. Ninguno de los dos medicamentos es adecua- la toxoplasmosis, que incluye la infección aguda, la infección
damente gametocida o efectivo contra los hipnozoitos del P. vivax o congénita y la enfermedad en pacientes inmunocomprometidos.
el P. ovale. Las sulfonamidas y las sulfonas son débilmente activas Para los pacientes inmunocomprometidos, se requiere la terapia
contra los esquizontes eritrocíticos, pero no contra los estadios he- de dosis alta seguida de la terapia supresora crónica. El ácido fo-
páticos o los gametocitos. línico está incluido para limitar la mielosupresión. El reemplazo
La pirimetamina y el proguanil inhiben la dihidrofolato reduc- de la sulfadiazina por la clindamicina proporciona un régimen
tasa del plasmodio, una enzima clave en la ruta para la síntesis de alternativo efectivo. Los problemas recientes con la fijación de
folato. Las sulfonamidas y las sulfonas inhiben otra enzima en la precios y la disponibilidad de la pirimetamina en Estados Unidos
ruta del folato, la dihidropteroato sintasa. Como se describe en el dificultan el uso de este medicamento.
capítulo 46, los inhibidores de estas dos enzimas proporcionan ac-
tividad sinérgica cuando se usan juntos (véase figura 46-2). 5. Neumocistosis: El P. jirovecii es la causa de la neumocisto-
La resistencia del P. falciparum a los antagonistas del folato y a sis humana y en la actualidad se reconoce como un hongo, pero
las sulfonamidas es común en muchas áreas. La resistencia se debe este organismo se discute en este capítulo porque responde a los
principalmente a las mutaciones en la dihidrofolato reductasa y la medicamentos antiprotozoarios, no a los antifúngicos. La terapia
dihidropteroato sintasa, con un número creciente de mutaciones de primera línea de la neumocistosis es el trimetoprim más el
que conducen a un aumento de los niveles de resistencia. La resis- sulfametoxazol (véase también capítulo 46). El tratamiento es-
tencia limita seriamente la eficacia de la sulfadoxina-pirimetamina tándar incluye la terapia intravenosa u oral a altas dosis (15 mg/
para el tratamiento de la malaria en la mayoría de las áreas, pero en kg de trimetoprim y 75 mg/kg de sulfametoxazol por día en tres
África la mayoría de los parásitos presentan un nivel intermedio de o cuatro dosis divididas) durante 21 días. La terapia de dosis al-
resistencia, por lo que los antifolatos pueden seguir ofreciendo ta conlleva a una toxicidad significativa, especialmente en los pa-
cierta eficacia preventiva. cientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS,
acquired immune deficiency sindrome). Las toxicidades importan-
Usos clínicos tes incluyen náuseas, vómitos, fiebre, erupción cutánea, leuco-
1. Quimioprofilaxis: La quimioprofilaxis con los antagonistas penia, hiponatremia, enzimas hepáticas elevadas, azoemia, ane-
simples del folato ya no se recomienda debido a la resistencia y mia y trombocitopenia. Los efectos menos comunes incluyen
toxicidad frecuentes. Sin embargo, la combinación antifolato tri- reacciones cutáneas graves, cambios en el estado mental, pan-
metoprim-sulfametoxazol se usa comúnmente como terapia pro- creatitis e hipocalcemia. El trimetoprim-sulfametoxazol es tam-
filáctica diaria para pacientes infectados por el VIH en países en bién el fármaco quimioprofiláctico estándar para la prevención
desarrollo y este régimen ofrece una eficacia preventiva parcial de la infección por el P. jirovecii en individuos inmunocompro-
contra la malaria en África. metidos. La dosificación es una tableta de doble potencia diaria
o tres veces por semana. El programa de dosificación quimiopro-
2. Terapia preventiva intermitente: Una nueva estrategia filáctica se tolera mucho mejor que el tratamiento con dosis al-
para el control de la malaria es la terapia preventiva intermiten- tas, pero la erupción, la fiebre, la leucopenia o la hepatitis pue-
te, en la que los pacientes de alto riesgo reciben tratamiento in- den requerir el cambio a otro medicamento.
termitente para la malaria, independientemente de su estado de
infección. Esta práctica es más aceptada en el embarazo, con el
Efectos adversos y precauciones
uso de dos o más dosis de sulfadoxina-pirimetamina después de La mayoría de los pacientes tolera bien la pirimetamina y el pro-
la política estándar actual del primer trimestre en África, aunque guanil. Los síntomas gastrointestinales, erupciones cutáneas y pru-
la eficacia es limitada. En los niños, la terapia preventiva intermi- rito son poco frecuentes. Se han descrito úlceras bucales y alopecia
tente no ha sido ampliamente aceptada, pero la WHO recomien- con el proguanil. El Fansidar pocas veces causa reacciones cutá-
da actualmente la quimioprevención estacional de la malaria con neas severas, incluyendo el eritema multiforme, el síndrome de
la amodiaquina más la sulfadoxina-pirimetamina en la subregión Stevens-Johnson y la necrólisis tóxica epidérmica. Las reacciones
del Sahel en África, donde la malaria es altamente estacional y la graves parecen ser mucho menos comunes con la terapia de dosis

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
928    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

única o intermitente, en comparación con la quimioprofilaxis regu- pecies humanas de malaria. La absorción oral es variable y aumen-
lar, y el uso del fármaco se ha justificado por los riesgos asociados ta con los alimentos. Debido a problemas de toxicidad, no debe to-
con la malaria por el falciparum. marse con las comidas. La semivida es de aproximadamente 4 días
Los efectos adversos pocos frecuentes con el Fansidar son y la excreción se produce principalmente en las heces. La halo-
aquellos asociados con otras sulfonamidas, que incluyen toxicidad fantrina no está disponible en Estados Unidos (aunque ha sido
hematológica, gastrointestinal, del sistema nervioso central, der- aprobado por la FDA), pero está disponible en países con malaria
matológica y renal. Los antagonistas del folato deben usarse con endémica.
precaución en presencia de la disfunción renal o hepática. Aunque La halofantrina (tres dosis de 500 mg a intervalos de 6 horas,
la pirimetamina es teratogénica en animales, el Fansidar se ha uti- repetidas en 1 semana para individuos no inmunes) es rápida-
lizado con seguridad durante el embarazo. El Proguanil es conside- mente efectiva contra el P. falciparum, pero su uso está limitado
rado seguro en el embarazo. En mujeres embarazadas que reciben por la toxicidad cardiaca. En general es bien tolerada. Los efectos
la terapia preventiva con el Fansidar, la administración de suple- adversos más comunes son dolor abdominal, diarrea, vómitos,
mentos de folato en dosis altas (por ejemplo, 5 mg diarios) debe tos, erupción cutánea, cefalea, prurito y enzimas hepáticas eleva-
reemplazarse por la dosis estándar recomendada (0.4-0.6 mg dia- das. De mayor preocupación, el fármaco altera la conducción car-
rios) para evitar la posible pérdida de eficacia protectora. diaca, con una prolongación de los intervalos QT y PR relaciona-
da con la dosis. Se han informado casos poco frecuentes de
ANTIBIÓTICOS arritmias peligrosas y muertes. El medicamento está contraindi-
cado en pacientes que tienen defectos de la conducción cardiaca
Varios antibióticos son antimaláricos moderadamente activos. Los o que han tomado la mefloquina recientemente. La halofantrina
inhibidores de la síntesis proteica bacteriana parecen actuar contra es embriotóxica en animales y, por tanto, está contraindicada du-
los parásitos de la malaria mediante la inhibición de la síntesis de rante el embarazo.
proteínas en un organelo de tipo procariota del plasmodio, el api- La lumefantrina, un alcohol arílico, está disponible sólo como
coplasto. Ninguno de los antibióticos debe usarse como agentes una combinación de dosis fija con el arteméter (Coartem, Riamet),
únicos en el tratamiento de la malaria, porque su acción es mucho que ahora es la terapia de primera línea en muchos países para la
más lenta que la de los antimaláricos estándares. malaria no complicada por el falciparum. Además, el Coartem está
La tetraciclina y la doxiciclina (véase capítulo 44) son activas aprobado en muchos países no endémicos, incluyendo a Estados
contra los esquizontes eritrocíticos de todos los parásitos de la ma- Unidos. La semivida de la lumefantrina, cuando se usa en combi-
laria humana. No son activos contra las etapas hepáticas. La doxi- nación, es de 3-4 días. Los niveles de los medicamentos pueden al-
ciclina se usa en el tratamiento de la malaria por el falciparum jun- terarse por las interacciones con otros medicamentos, incluidos
to con la quinina, lo que permite un curso más breve y mejor aquellos que afectan el metabolismo del CYP3A4. La absorción
tolerado de ese medicamento. La doxiciclina también se usa para oral es variable y mejora cuando el medicamento se toma con los
completar los cursos de tratamiento después del tratamiento inicial alimentos. Debido a que la lumefantrina no está asociada con
de la malaria grave con la quinina, la quinidina o el artesunato in- los problemas de toxicidad de la halofantrina, el Coartem debe
travenoso. En todos estos casos, se lleva a cabo un ciclo de trata- administrarse con alimentos grasos para maximizar la eficacia an-
miento de 1 semana con la doxiciclina. La doxiciclina también se timalárica.
ha convertido en un fármaco quimioprofiláctico estándar, especial- El Coartem es muy eficaz en el tratamiento de la malaria por el
mente para su uso en áreas del sudeste asiático con altas tasas de falciparum cuando se administra dos veces al día durante 3 días. El
resistencia a otros antimaláricos, incluida la mefloquina. Los efec- Coartem puede causar una prolongación menor del intervalo QT,
tos adversos de la doxiciclina incluyen síntomas gastrointestinales, pero esto parece ser clínicamente insignificante y el fármaco no
esofagitis, vaginitis por candida y fotosensibilidad. La clindamicina conlleva el riesgo de arritmias peligrosas observadas con la halo-
(véase capítulo 44) es lentamente activa contra los esquizontes eri- fantrina y la quinidina.
trocíticos y puede usarse después de tratamientos con la quinina, El Coartem se tolera muy bien. Los eventos adversos notifica-
la quinidina o el artesunato, en aquellos para quienes no se reco- dos con más frecuencia han sido trastornos gastrointestinales, cefa-
mienda la doxiciclina, como los niños y las mujeres embarazadas. lea, mareos, erupción cutánea y prurito, y en muchos casos estas
También se ha demostrado la actividad antimalárica de la azitromi- toxicidades pueden deberse a la malaria subyacente o a medica-
cina y las fluoroquinolonas, pero la eficacia para el tratamiento o la mentos concomitantes en lugar del Coartem.
quimioprofilaxis de la malaria ha sido subóptima. La pironaridina, una acridina de base Mannich, se ha estudia-
Los antibióticos también son activos contra otros protozoos. La do como un antimalárico durante muchos años y se ha utilizado
tetraciclina y la eritromicina son terapias alternativas para el trata- como monoterapia en China. Actualmente está disponible en
miento de la amebiasis intestinal. La clindamicina, en combinación combinación con el artesunato como Pyramax. La pironaridina se
con otros agentes, es una terapia eficaz para la toxoplasmosis, la absorbe bien por vía oral sin efectos importantes con los alimen-
neumocistosis y la babesiosis. La espiramicina es un antibiótico tos. Tiene una semivida de aproximadamente 8 días, con elimina-
macrólido que se usa para tratar la toxoplasmosis primaria adquiri- ción principalmente renal. El artesunato-pironaridina general-
da durante el embarazo. El tratamiento reduce el riesgo del desa- mente ha demostrado una excelente eficacia contra la malaria por
rrollo de toxoplasmosis congénita. el falciparum y el vivax, aunque un informe reciente mostró una
menor eficacia en Camboya. En general, ha sido bien tolerado.
HALOFANTRINA, LUMEFANTRINA Los eventos adversos han incluido la eosinofilia y alteraciones en
Y PIRONARIDINA las transaminasas. Una recomendación general para el uso del ar-
tesunato-pironaridina para tratar la malaria en los niños espera
El clorhidrato de halofantrina, un fenantreno metanol, es eficaz una mayor evaluación de la eficacia y de la posible toxicidad he-
contra las etapas eritrocíticas (pero no para otras) de las cuatro es- pática.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    929

CUADRO 52-5 Tratamiento de la amebiasis. No todas las preparaciones están disponibles en Estados Unidos1

Entorno clínico Medicamentos de elección y dosis para adultos Medicamentos alternativos y dosis para adultos
2
Infección intestinal Agente luminal: Furoato de diloxanida, 500 mg 3 veces
asintomática al día durante 10 días
o
Yodoquinol, 650 mg 3 veces al día durante 21 días
o
Paromomicina, 10 mg/kg 3 veces al día durante 7 días
Infección intestinal Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada Agente luminal (véase arriba)
de leve a modera- 6 horas) durante 10 días más
da o Tetraciclina, 250 mg 3 veces al día durante 10 días
Tinidazol, 2 g diarios durante 3 días o
más Eritromicina, 500 mg 4 veces al día durante 10 días
Agente luminal (véase arriba)
Infección intestinal Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada Agente luminal (véase arriba)
grave 6 horas) durante 10 días más
o Tetraciclina, 250 mg 3 veces al día durante 10 días
Tinidazol, 2 g diarios durante 3 días o
más Deshidroemetina2 o emetina,2 1 mg/kg SC o IM durante
Agente luminal (véase arriba) 3-5 días
Absceso hepático, Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada Deshidroemetina2 o emetina,2 1 mg/kg SC o IM durante
ameboma y otras 6 horas) durante 10 días 8-10 días, seguido de cloroquina, (para absceso hepático
enfermedades ex- o solamente) 500 mg dos veces al día durante 2 días, lue-
traintestinales Tinidazol, 2 g diarios durante 5 días go 500 mg diarios durante 21 días
más más
Agente luminal (véase arriba) Agente luminal (véase arriba)
1
La vía es oral a menos que se indique lo contrario. Véase texto para detalles adicionales y precauciones.
2
No disponible en Estados Unidos.

◼ AMEBIASIS amebicida luminal. Un ciclo de 10 días de metronidazol cura más

de 95% de los abscesos hepáticos no complicados. Para casos in-
La amebiasis es una infección por la Entamoeba histolytica. Este or- usuales en los que la terapia inicial con metronidazol ha fallado,
ganismo puede causar infección intestinal asintomática, colitis de deberían considerarse la aspiración del absceso y la adición de la
leve a moderada, infección intestinal grave (disentería), ameboma, cloroquina a un ciclo repetido de metronidazol. La deshidroeme-
absceso hepático y otras infecciones extraintestinales. La elección tina y la emetina son medicamentos tóxicos alternativos.
de los medicamentos para la amebiasis depende de la presentación
clínica (cuadro 52-5). METRONIDAZOL Y TINIDAZOL
Tratamiento de las formas específicas El metronidazol, un nitroimidazol (figura 52-3), es el fármaco de
de la amebiasis elección en el tratamiento de la amebiasis extraluminal; elimina a
los trofozoítos, pero no a los quistes de la E. histolytica y erradica
1. Infección intestinal asintomática: Los portadores asin-
eficazmente las infecciones tisulares intestinales y extraintestina-
tomáticos generalmente no son tratados en las áreas endémicas,
les. El tinidazol, un nitroimidazol relacionado, parece tener una ac-
pero en las áreas no endémicas son tratados con un amebicida
tividad similar y un mejor perfil de toxicidad. Ofrece regímenes de
luminal. Un fármaco amebicida tisular es innecesario. Los ame-
dosificación más simples y puede ser sustituido por las indicacio-
bicidas luminales estándar son el furoato de diloxanida, el yodo-
nes que se enumeran a continuación.
quinol y la paromomicina. Cada medicamento erradica la trasmi-
sión en aproximadamente 80-90% de los pacientes. La terapia Farmacocinética y mecanismo de acción
con un amebicida luminal también se requiere en el tratamiento
de todas las otras formas de la amebiasis. El metronidazol y el tinidazol por la vía oral se absorben fácilmen-
te y penetran todos los tejidos por difusión simple. Las concentra-
2. Colitis amebiana: El metronidazol más un amebicida lumi- ciones intracelulares se acercan rápidamente a los niveles extrace-
nal es el tratamiento de elección para la colitis amebiana y la di- lulares. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en
sentería. Las tetraciclinas y la eritromicina son fármacos alternati- 1-3 horas. La unión a las proteínas de ambos fármacos es baja (10-
vos para la colitis moderada, pero no son efectivos contra la 20%); la semivida del medicamento inalterado es de 7.5 horas pa-
enfermedad extraintestinal. La deshidroemetina o la emetina tam- ra el metronidazol y de 12-14 horas para el tinidazol. El metroni-
bién se pueden usar, pero es mejor evitarlas debido a la toxicidad. dazol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. El
aclaramiento plasmático del metronidazol disminuye en pacientes
3. Infecciones extraintestinales: El tratamiento de elección con insuficiencia hepática. El grupo nitro del metronidazol se re-
para las infecciones extraintestinales es el metronidazol más un duce químicamente en bacterias anaerobias y protozoos sensibles.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
930    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

I
N
H C
C CH3
O2N C
N I N
CH2CH2OH OH

Metronidazol Yodoquinol

OH
CH2OH H 2N NH2
O H2N OH

O OH COO N COCHCl2
OH
HO O
CH2NH2 O
O O O
CH3
NH2
OH
CH2OH
Furoato de diloxanida

Paromomicina

CH2OH HOH2C

CHOH HOHC
HN NH
–
CHO OH O OHC
C OCH2(CH2)3CH2O C
H2N NH2 CHO Sb O Sb OHC 3Na+

Pentamidina CHO OHC

– –
COO OOC

Estibogluconato de sodio

FIGURA 52-3 Fórmulas estructurales de otros medicamentos antiprotozoarios

Los productos de reducción reactiva parecen ser los responsables Efectos adversos y precauciones
de la actividad antiprotozoaria y antibacteriana. Se supone que el
mecanismo del tinidazol es el mismo. Ocurren comúnmente náuseas, cefalea, sequedad bucal y un sabor
metálico en la boca. Los efectos adversos infrecuentes incluyen vó-
Usos clínicos mitos, diarrea, insomnio, debilidad, mareos, aftas, erupción cutá-
nea, disuria, orina oscura, vértigo, parestesias, encefalopatía y neu-
1. Amebiasis: El metronidazol o el tinidazol es el fármaco de
tropenia. La administración del medicamento con las comidas
elección en el tratamiento de todas las infecciones tisulares por
disminuye la irritación gastrointestinal.
E. histolytica. Ninguno de los dos fármacos es confiablemente efi-
La pancreatitis y la toxicidad grave del sistema nervioso central
caz contra los parásitos luminales, por lo que se debe utilizar con
(ataxia, encefalopatía, convulsiones) son raras. El metronidazol tie-
un amebicida luminal para garantizar la erradicación de la infec-
ne un efecto similar al disulfiram, por lo que pueden producirse
ción.
náuseas y vómitos si se ingiere alcohol durante la terapia. El medi-
2. Giardiasis: El metronidazol es el tratamiento de elección pa- camento debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad
ra la giardiasis. La dosis para la giardiasis es mucho más baja que del sistema nervioso central. Las infusiones intravenosas rara vez
la de la amebiasis y, por tanto, el medicamento es mejor tolera- han causado convulsiones o neuropatía periférica. La dosis debe
do. La eficacia después de un solo tratamiento es aproximada- ajustarse para pacientes con enfermedad hepática o renal grave. El
mente 90%. El tinidazol es al menos igualmente eficaz y se pue- tinidazol tiene un perfil de efectos adversos similar, aunque parece
de usar como una dosis única. ser mejor tolerado que el metronidazol.
Se ha informado que el metronidazol potencia el efecto anticoa-
3. Tricomoniasis: El metronidazol es el tratamiento de elec- gulante de los anticoagulantes de tipo cumarina. La fenitoína y el
ción. Una sola dosis de 2 g es efectiva. Los organismos resisten- fenobarbital pueden acelerar la eliminación del fármaco, mientras
tes al metronidazol pueden provocar fallas en el tratamiento. El que la cimetidina puede disminuir el aclaramiento plasmático. La
tinidazol puede ser efectivo contra algunos de estos organismos toxicidad por litio puede ocurrir cuando el medicamento se usa
resistentes. con el metronidazol. El metronidazol y sus metabolitos son muta-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    931

génicos en las bacterias y tumorigénicos en los ratones. Los datos dad absorbida se excreta lentamente sin cambios, principalmente
sobre la teratogenicidad son inconsistentes. Por tanto, es mejor evi- por filtración glomerular. Sin embargo, el medicamento puede
tar el metronidazol en mujeres embarazadas o en la lactancia, aun- acumularse en la insuficiencia renal y contribuir a la toxicidad re-
que las anomalías congénitas no se han asociado claramente con su nal. La paromomicina parece tener una eficacia similar y menos to-
uso en humanos. xicidad que otros agentes luminales; en un estudio fue superior al
furoato de diloxanida para eliminar infecciones asintomáticas. Co-
YODOQUINOL mo está disponible, la paromomicina puede considerarse el agente
luminal antiamebiano de elección en Estados Unidos. Los efectos
El yodoquinol (diyodohidroxiquina), una hidroxiquinolina haloge- adversos incluyen dolor abdominal ocasional y diarrea. La paromo-
nada, es un amebicida luminal efectivo. Los datos farmacocinéticos micina parenteral actualmente se usa para tratar la leishmaniasis
son incompletos, pero 90% del fármaco se retiene en el intestino y visceral y se analiza por separado en el texto que sigue.
se excreta en las heces. El resto ingresa a la circulación, tiene una
semivida de 11 a 14 horas y se excreta en la orina como glucuróni- EMETINA Y DESHIDROEMETINA
dos. El yodoquinol es efectivo contra los organismos en la luz intes-
tinal, pero no contra los trofozoítos. La emetina, un alcaloide derivado de la ipecacuana, y la deshidro-
Los efectos adversos infrecuentes incluyen diarrea —que gene- emetina, un análogo sintético, son efectivos contra los trofozoítos
ralmente se detiene después de varios días—, anorexia, náuseas, de E. histolytica, pero debido a su mayor toxicidad, su uso se limita
vómitos, dolor abdominal, cefalea, erupción cutánea y prurito. Al- a circunstancias inusuales en las que la amebiasis grave requiere un
gunas hidroxiquinolinas halogenadas pueden producir neurotoxi- tratamiento eficaz, y no se puede usar el metronidazol. Se prefiere
cidad severa con el uso prolongado. No se conoce que el yodoqui- la deshidroemetina debido a su perfil de toxicidad algo mejor. Los
nol produzca estos efectos a la dosis recomendada y esta dosis medicamentos deben usarse durante el periodo mínimo necesario
(cuadro 52-5) nunca debe excederse. El yodoquinol se debe tomar para aliviar los síntomas graves (por lo general de 3 a 5 días) y ad-
con las comidas para limitar la toxicidad gastrointestinal. Debe ministrarse por vía subcutánea (preferentemente) o intramuscular
usarse con precaución en pacientes con neuropatía óptica, enfer- en un entorno supervisado. Los efectos adversos, que generalmen-
medad renal o tiroidea, o enfermedad hepática no amebiana. El te son leves con el uso durante 3-5 días, pero aumentan con el tiem-
fármaco debe suspenderse si produce diarrea persistente o signos po, incluyen dolor, sensibilidad y abscesos estériles en el sitio de la
de toxicidad por el yodo (dermatitis, urticaria, prurito, fiebre). Está inyección; diarrea, náuseas y vómitos; debilidad muscular y males-
contraindicado en pacientes con intolerancia al yodo. tar; y cambios electrocardiográficos menores. Las toxicidades gra-
ves contemplan arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca e hipo-
FUROATO DE DILOXANIDA tensión.

El furoato de diloxanida es un derivado de la dicloroacetamida. Es

un amebicida luminal efectivo, pero no es activo contra los trofo- ◼ OTROS FÁRMACOS
zoítos. En el intestino, el furoato de diloxanida se divide en diloxa- ANTIPROTOZOARIOS
nida y ácido furoico; aproximadamente 90% de la diloxanida se ab-
sorbe rápidamente y luego se conjuga para formar el glucurónido, Los principales medicamentos utilizados para tratar la tripanoso-
que se excreta rápidamente en la orina. La diloxanida no absorbida miasis africana se enumeran en el cuadro 52-6, y los de otras infec-
es la sustancia activa antiamebiana. El furoato de diloxanida no es- ciones por protozoos se ilustran en el cuadro 52-7. Los medicamen-
tá disponible comercialmente en Estados Unidos, pero puede obte- tos antiprotozoarios importantes que no se incluyen en otros
nerse en algunas farmacias de compuestos. No produce efectos ad- lugares se discuten a continuación.
versos graves. La flatulencia es común, pero las náuseas y los
calambres abdominales son poco frecuentes y las erupciones son PENTAMIDINA
raras. El medicamento no se recomienda en el embarazo.
La pentamidina tiene actividad contra los protozoos tripanosomá-
tidos y contra el P. jirovecii, pero la toxicidad es significativa.
SULFATO DE PAROMOMICINA
El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido (véa-
Química y farmacocinética
se también capítulo 45), que no se absorbe significativamente en el La pentamidina es una diamidina aromática (figura 52-3) formula-
tracto gastrointestinal. Se usa como amebicida luminal y no tiene da como una sal de isetionato. El medicamento sólo se administra
efecto contra los organismos extraintestinales. La pequeña canti- por vía parenteral. Abandona la circulación rápidamente, con una

CUADRO 52-6 Tratamiento de la tripanosomiasis africana

Enfermedad Estadio Medicamentos de primera Medicamentos alternativos

línea

África occidental Temprano Pentamidina Suramina, eflornitina

Implicación del SNC Eflornitina Melarsoprol,1 eflornitina-nifurti-
mox1
África oriental Temprano Suramina1 Pentamidina
Implicación del SNC Melarsoprol1
1
Disponible en Estados Unidos del Servicio de Medicamentos, CDC, Atlanta, Georgia (teléfono: 404-639-3670; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
932    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 52-7 Tratamiento de otras infecciones por protozoos. No todas las preparaciones están
disponibles en Estados Unidos1

Organismo o entorno clínico Fármaco de elección2 Fármacos alternativos

Especie de Babesia Clindamicina, 600 mg 3 veces al día durante 7 Atovaquona o azitromicina

días
más
Quinina, 650 mg por 7 días
Balantidium coli Tetraciclina, 500 mg 4 veces al día durante 10 Metronidazol, 750 mg 3 veces al día durante 5 días
días
Especies de Cryptosporidium Paromomicina, 500-750 mg 3 o 4 veces al día Azitromicina, 500 mg al día durante 21 días
durante 10 días
Cyclospora cayetanensis Trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de
doble potencia 4 veces al día durante 7-14
días
Dientamoeba fragilis Yodoquinol, 650 mg 3 veces al día durante 20 Tetraciclina, 500 mg 4 veces al día durante 10 días
días o
Paromomicina, 500 mg 3 veces al día durante 7 días
Giardia lamblia Metronidazol, 250 mg 3 veces al día o 500 Furazolidona, 100 mg 4 veces al día durante 7 días
mg dos veces al día durante 5 días o
o Albendazol, 400 mg diarios durante 5 días
Tinidazol, 2 g una vez
Isospora belli Trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de Pirimetamina, 75 mg al día durante 14 días
doble potencia 4 veces al día durante 10 días, más
luego dos veces al día durante 21 días Ácido folínico, 10 mg diarios durante 14 días
Microsporidia Albendazol, 400 mg dos veces al día durante
20-30 días
Leishmaniasis3
Visceral (L donovani, Estibogluconato de sodio, 20 mg/kg/d IV o IM Antimoniato de meglumina
L chagasi, L infantum) durante 28 días o
o mucosa (L braziliensis) o Pentamidina, 2-4 mg/kg IM diaria o cada dos días hasta
Anfotericina (se prefieren las preparaciones li- 15 dosis
posómicas (3 mg/kg/d IV los días 1-5, 14 y 21)); o
varios otros regímenes de dosificación, inclu- Combinaciones de medicamentos listados
yendo dosis única
o
Miltefosina, 2.5 mg/kg/d durante 28 días
o
Paromomicina, 15 mg/kg durante 21 días
Cutáneo (L mayor, Estibogluconato sódico, 20 mg/kg/d IV o IM Antimoniato de meglumina
L tropica, L mexicana, durante 20 días o
L braziliensis) Miltefosina
o
Terapias tópicas o intralesionales
Pneumocystis jirovecii, P cari- Trimetoprim-sulfametoxazol, 15-20 mg de Pentamidina
nii4 componente de trimetoprim/kg/d IV, o dos ta- o
bletas de doble potencia cada 8 horas duran- Trimetoprim-dapsona
te 21 días o
Clindamicina más primaquina
o
Atovaquona
Toxoplasma gondii
Inmunocomprometido agudo, Pirimetamina más clindamicina más ácido folí- Pirimetamina más sulfadiazina más ácido folínico
congénito nico
Embarazo Espiramicina, 3 g al día hasta el parto
Tricomonas vaginalis Metronidazol, 2 g una vez o 250 mg 3 veces
al día durante 7 días
o
Tinidazol, 2 g una vez

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    933

CUADRO 52-7 Tratamiento de otras infecciones por protozoos. No todas las preparaciones están
disponibles en Estados Unidos1 (continuación)

Organismo o entorno clínico Fármaco de elección2 Fármacos alternativos

Trypanosoma cruzi Nifurtimox

o
Benzinidazol
1
Se puede obtener información adicional del Servicio de Medicamentos de Enfermedades Parasitarias, División de Enfermedades Parasitarias, CDC, Atlanta, Georgia
(teléfono: 404-639-3670; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/).
2
Se proporcionan regímenes de dosificación relativamente simples. La vía es oral a menos que se indique lo contrario. Consúltese el texto para obtener información
adicional sobre toxicidades, precauciones y discusiones sobre la dosificación de los medicamentos que se usan con menos frecuencia, muchos de los cuales son
altamente tóxicos.
3
Las recomendaciones específicas para la leishmaniasis varían geográficamente. Los regímenes de combinación se usan cada vez más.
4
El Pjirovecii (carinii en animales) se ha considerado tradicionalmente un protozoo debido a su morfología y sensibilidad a los medicamentos, pero los análisis molecu-
lares han demostrado que está más estrechamente relacionado con los hongos.

semivida inicial de alrededor de 6 horas, pero se une ávidamente a 3. Leishmaniasis: La pentamidina es una alternativa al estibo-
los tejidos. La pentamidina se acumula y se elimina muy lentamen- gluconato de sodio y agentes más nuevos para el tratamiento de
te, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamen- la leishmaniasis visceral. El medicamento ha sido exitoso en al-
te 12 días. Sólo pequeñas cantidades de pentamidina aparecen en gunos casos en que ha fracasado la terapia con los antimoniales.
el sistema nervioso central, por lo que no es eficaz contra la tripa- La dosis es de 2-4 mg/kg por vía intramuscular diariamente, o
nosomiasis africana del sistema nervioso central SNC (CNS, central cada dos días con hasta 15 dosis, y puede ser necesario un se-
nervous system). La pentamidina también se puede inhalar como gundo ciclo. La pentamidina también ha demostrado tener éxito
un polvo nebulizado para la prevención de la neumocistosis. La ab- contra la leishmaniasis cutánea, pero no se usa de forma rutina-
sorción en la circulación sistémica después de la inhalación parece ria con este propósito.
ser mínima. Se desconoce el mecanismo de acción de la pentami-
dina. Efectos adversos y precauciones
Usos clínicos La pentamidina es un fármaco altamente tóxico, con efectos adver-
sos observados en aproximadamente 50% de los pacientes,que reci-
1. Neumocistosis: La pentamidina es una terapia alternativa ben 4 mg/kg/d. La administración intravenosa rápida puede provo-
bien establecida para la enfermedad pulmonar y extrapulmonar car hipotensión grave, taquicardia, mareos y disnea, por lo que el
causada por el P. jirovecii. El medicamento tiene una eficacia al- medicamento debe administrarse lentamente (más de 2 horas), y los
go menor y una mayor toxicidad que el trimetoprim-sulfame- pacientes deben estar recostados y con estrecho control durante el
toxazol. La dosis estándar es de 3 mg/kg/d por vía intravenosa tratamiento. Con la administración intramuscular, el dolor en el sitio
durante 21 días. Las reacciones adversas significativas son comu- de la inyección es común, y pueden desarrollarse abscesos estériles.
nes, y con múltiples regímenes disponibles ahora para tratar la La toxicidad pancreática es común. La hipoglucemia debido a
infección por el P. jirovecii, la pentamidina se reserva mejor para una liberación inapropiada de insulina, que a menudo aparece de
los pacientes con enfermedad grave, que no pueden tolerar otros 5 a 7 días después del inicio del tratamiento, puede persistir duran-
medicamentos. te días hasta varias semanas, y puede estar seguida de hiperglucemia.
La pentamidina es también un agente alternativo para la profi- La insuficiencia renal reversible también es común. Otros efectos
laxis primaria o secundaria contra la neumocistosis en individuos adversos incluyen erupción cutánea, sabor metálico, fiebre, sín-
inmunocomprometidos, incluidos los pacientes con sida avanzado. tomas gastrointestinales, pruebas anormales de función hepática,
Para esta indicación, la pentamidina se administra como un aero- pancreatitis aguda, hipocalcemia, trombocitopenia, alucinaciones
sol inhalado (300 mg inhalados mensualmente). El medicamento y arritmias cardiacas. La pentamidina inhalada generalmente se to-
se tolera bien en esta forma. Su eficacia es buena, pero menor que lera bien, pero puede causar tos, disnea y broncoespasmo.
la del trimetoprim-sulfametoxazol diario.
ESTIBOGLUCONATO DE SODIO
2. Tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño):
La pentamidina se ha utilizado desde 1940 y es el fármaco de Los antimoniales pentavalentes, incluidos el estibogluconato sódi-
elección para tratar el estadio hemolinfático temprano de la en- co (el pentostam, figura 52-3) y el antimoniato de meglumina, son
fermedad causada por el Trypanosoma brucei gambiense (enferme- agentes de primera línea para la leishmaniasis cutánea y visceral,
dad del sueño del África occidental). El medicamento es inferior excepto en partes de India, donde la eficacia de estos fármacos ha
a la suramina para el tratamiento temprano de la enfermedad del disminuido considerablemente. Los fármacos se absorben rápida-
sueño en África Oriental. La pentamidina no debe usarse para mente y se distribuyen después de la administración intravenosa
tratar la tripanosomiasis tardía con afectación del sistema ner- (preferida) o intramuscular y se eliminan en dos fases, con una se-
vioso central. Se han descrito varios regímenes de dosificación, mivida inicial corta (alrededor de 2 horas) y semivida terminal (>24
que generalmente proporcionan de 2-4 mg/kg diarios o en días horas) mucho más larga. El tratamiento se administra en una dosis
alternos para un total de 10-15 dosis. La pentamidina también se de 20 mg/kg una vez al día por vía intravenosa o intramuscular du-
ha utilizado para la quimioprofilaxis contra la tripanosomiasis rante 20 días en la leishmaniasis cutánea y 28 días en la enferme-
africana, con una dosis de 4 mg/kg cada 3-6 meses. dad visceral y mucocutánea.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
934    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

El mecanismo de acción de los antimoniales es desconocido. Su La suramina se administra después de una dosis de prueba in-
eficacia contra diferentes especies puede variar, posiblemente en travenosa de 200 mg. Los regímenes que se han utilizado incluyen
función de los patrones locales de resistencia a los medicamentos. 1 g los días 1, 3, 7, 14 y 21 o 1 g cada semana durante 5 semanas. La
Las tasas de curación son generalmente bastante buenas, pero la terapia de combinación con la pentamidina puede mejorar la efica-
resistencia al estibogluconato sódico está aumentando en algunas cia. La suramina también puede usarse para la quimioprofilaxis
áreas endémicas, especialmente en India, donde generalmente se contra la tripanosomiasis africana. Los efectos adversos son comu-
recomiendan otros agentes (p. ej., la anfotericina o la miltefosina). nes. Las reacciones inmediatas pueden incluir fatiga, náuseas, vó-
Inicialmente ocurren pocos efectos adversos, pero la toxicidad mitos y, más raramente, convulsiones, choque y muerte. Las reac-
del estibogluconato incrementa en el curso de la terapia. Los más ciones posteriores incluyen fiebre, erupción cutánea, cefalea,
comunes son síntomas gastrointestinales, fiebre, cefalea, mialgias, parestesias, neuropatías, anomalías renales que incluyen proteinu-
artralgias y erupción cutánea. Las inyecciones intramusculares ria, diarrea crónica, anemia hemolítica y agranulocitosis.
pueden ser muy dolorosas y conducir a abscesos estériles. Pueden
producirse cambios electrocardiográficos, con mayor frecuencia Melarsoprol
cambios en la onda T y la prolongación del intervalo QT. Estos
El melarsoprol es un arsénico trivalente que ha estado disponible
cambios son generalmente reversibles, pero la terapia continuada
desde 1949 y es la terapia de primera línea para la tripanosomiasis
puede producir arritmias peligrosas. Por tanto, el electrocardiogra-
avanzada del sistema nervioso central, del África oriental y la tera-
ma debe controlarse durante la terapia. La anemia hemolítica y los
pia de segunda línea (después de la eflornitina) para la tripanoso-
graves efectos hepáticos, renales y cardiacos, son poco frecuentes.
miasis avanzada del África occidental. Después de la administra-
ción intravenosa, se excreta rápidamente, pero se acumulan
NITAZOXANIDA
concentraciones clínicamente relevantes en el sistema nervioso
La nitazoxanida es un profármaco de nitrotiazolil-sialicilamida. Es- central en 4 días. El melarsoprol se administra como propilenglicol
tá aprobada en Estados Unidos para su uso contra la Giardia lamblia por infusión intravenosa lenta a una dosis de 3.6 mg/kg/día duran-
y el Cryptosporidium parvum. Se absorbe rápidamente y se convier- te 3-4 días, con ciclos repetidos a intervalos semanales, si es nece-
te en tizoxanida y conjugados de tizoxanida y, que posteriormente sario. Un nuevo régimen de 2.2 mg/kg diarios durante 10 días tuvo
se excretan en la orina y las heces. El metabolito activo, la tizoxani- una eficacia y toxicidad similar a la observada con tres ciclos du-
da, inhibe la ruta piruvato-ferredoxin oxidorreductasa. La nita- rante 26 días. El melarsoprol es extremadamente tóxico. El uso de
zoxanida parece tener actividad contra las cepas de protozoos re- tal medicamento tóxico se justifica sólo por la severidad de la tripa-
sistentes al metronidazol y es bien tolerada. A diferencia del nosomiasis avanzada y la falta de alternativas disponibles. Los
metronidazol, la nitazoxanida y sus metabolitos parecen estar li- efectos adversos inmediatos incluyen fiebre, vómitos, dolor abdo-
bres de efectos mutagénicos. Otros organismos que pueden ser minal y artralgias. La toxicidad más importante es una encefalopa-
susceptibles a la nitazoxanida incluyen a la E. histolytica, el Helico- tía reactiva, que generalmente aparece dentro de la primera sema-
bacter pylori, el Ascaris lumbricoides, a varias tenias y a la Fasciola he- na de la terapia (en 5-10% de los pacientes) y probablemente se
pática. La dosis recomendada para adultos es de 500 mg dos veces deba a una alteración de los tripanosomas en el sistema nervioso
al día durante 3 días. central. La coadministración de los corticosteroides puede dismi-
nuir la probabilidad de encefalopatía. Las consecuencias comunes
OTROS MEDICAMENTOS PARA LA de la encefalopatía incluyen edema cerebral, convulsiones, coma y
TRIPANOSOMIASIS Y LA LEISHMANIASIS muerte. Otras toxicidades graves incluyen enfermedad renal y car-
diaca y reacciones de hipersensibilidad. Las tasas de fracaso con el
Las terapias actuales para todas las formas de tripanosomiasis son melarsoprol parecen haber aumentado recientemente en algunas
seriamente deficientes en eficacia, seguridad o ambas. La disponi- partes de África, lo que sugiere resistencia a los medicamentos.
bilidad de estas terapias también es una preocupación, debido a
que se suministran por compañías farmacéuticas, principalmente Eflornitina
a través de la donación o la producción sin fines de lucro. Para la
La eflornitina (difluorometilornitina), un inhibidor de la ornitina
leishmaniasis visceral, son efectivas la anfotericina liposomal,la mil-
descarboxilasa, es el único medicamento nuevo registrado para tra-
tefosina y la paromomicina, y las combinaciones de estos agentes
tar la tripanosomiasis africana en el último medio siglo. Ahora es el
han mostrado resultados prometedores.
medicamento de primera línea para la tripanosomiasis avanzada
de África occidental, pero no es efectiva para la enfermedad en el
Suramina
este de África. La eflornitina se administra por vía intravenosa y se
La suramina es una naftilamina sulfatada que se introdujo en la dé- logran buenos niveles de fármaco en el sistema nervioso central.
cada de los años veinte. Es la terapia de primera línea para la tripa- La semivida de eliminación es de aproximadamente 3 horas. El ré-
nosomiasis hemolinfática temprana de África Oriental (infección gimen habitual es de 100 mg/kg por vía intravenosa cada 6 horas
por el T. brucei rhodesiense), pero como no ingresa al sistema ner- durante 7-14 días (14 días fue superior para una infección recién
vioso central, no es efectiva contra la enfermedad avanzada. La su- diagnosticada). La eflornitina parece ser tan efectiva como el me-
ramina es menos efectiva que la pentamidina para la tripanosomia- larsoprol contra la infección avanzada por el T. brucei gambiense, pe-
sis temprana de África occidental. Se desconoce el mecanismo de ro su eficacia contra el T. brucei rhodesiense está limitada por la re-
acción del medicamento. Se administra por vía intravenosa y mues- sistencia a los medicamentos. La combinación de la eflornitina con
tra una farmacocinética compleja con una unión a las proteínas un ciclo de 10 días de nifurtimox proporcionó eficacia contra la tri-
muy estrecha. La suramina tiene una semivida inicial corta, pero panosomiasis de África occidental similar a un régimen de 14 días
una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 50 de eflornitina sola, con un tratamiento más simple y más corto (in-
días. El medicamento se elimina lentamente por excreción renal. yecciones cada 12 horas durante 7 días). La toxicidad de la eflorni-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    935

tina es significativa, pero considerablemente menor que la del me- Miltefosina

larsoprol. Los efectos adversos incluyen diarrea, vómitos, anemia,
La miltefosina es un análogo de la alquilfosfocolina que es el pri-
trombocitopenia, leucopenia y convulsiones. Estos efectos son ge-
mer fármaco oral eficaz contra la leishmaniasis visceral. Reciente-
neralmente reversibles. Una mayor experiencia con la eflornitina y
mente ha demostrado una excelente eficacia en el tratamiento de la
una mayor disponibilidad del compuesto en áreas endémicas pue-
leishmaniasis visceral en India, donde se administra por vía oral
den llevar al reemplazo de la suramina, la pentamidina y el melar-
(2.5 mg/kg/día con diversos esquemas de dosificación) durante 28
soprol en el tratamiento de la infección por el T. brucei gambiense.
días. También se ha demostrado recientemente que es eficaz en re-
Benzinidazol gímenes que incluyen una dosis única de anfotericina liposomal se-
guida de 7-14 días de miltefosina. Un ciclo de 28 días de miltefosi-
El benzinidazol es un nitroimidazol administrado por vía oral para na (2.5 mg/kg/d) también fue efectivo para el tratamiento de la
el tratamiento de la tripanosomiasis americana (enfermedad de leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo. Los vómitos y la diarrea
Chagas) que probablemente haya mejorado la eficacia y la seguri- son comunes, pero en general son toxicidades de corta duración.
dad en comparación con el nifurtimox. Estos medicamentos pue- También se observan aumentos transitorios en las enzimas hepáti-
den eliminar parásitos y prevenir la progresión cuando se usan pa- cas y la nefrotoxicidad. El medicamento debe evitarse durante el
ra tratar infecciones agudas, pero la actividad contra la enfermedad embarazo (o en mujeres que pueden quedar embarazadas dentro
de Chagas crónica es subóptima. En un ensayo reciente aleatorio, de los 2 meses posteriores al tratamiento) debido a sus efectos tera-
el tratamiento de la miocardiopatía de Chagas con el benzinidazol togénicos. La miltefosina está registrada para el tratamiento de la
no ofreció beneficio clínico. La dosificación estándar es de 5 mg/ leishmaniasis visceral en India y en otros países, y —teniendo en
kg/d en dos o tres dosis divididas durante 60 días, administrada cuenta las serias limitaciones de otros medicamentos, incluida la
con las comidas. Las toxicidades importantes, que generalmente administración parenteral, la toxicidad y la resistencia— puede con-
son reversibles, incluyen erupción cutánea (en 20-30% de los pa- vertirse en el tratamiento de elección para esa enfermedad. La mil-
cientes tratados), neuropatía periférica, síntomas gastrointestina- tefosina también puede tener una función en el tratamiento de la
les y mielosupresión. leishmaniasis cutánea; el fármaco no fue inferior a la meglumina
antimoniada para esta indicación en niños sudamericanos. La re-
Nifurtimox sistencia a la miltefosina se desarrolla fácilmente in vitro.
El nifurtimox, un nitrofurano, es un medicamento estándar para la
enfermedad de Chagas. El nifurtimox también se usa en el trata- Paromomicina
miento de la tripanosomiasis africana en combinación con la eflor- El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido que
nitina. El nifurtimox se absorbe bien después de la administración hasta hace poco se utilizaba en parasitología, sólo para el trata-
oral y se elimina con una semivida plasmática de aproximadamen- miento oral de las infecciones parasitarias intestinales (véase texto
te 3 horas. El medicamento se administra a una dosis de 8-10 mg/ anterior). Recientemente se ha desarrollado para el tratamiento de
kg/d en tres dosis divididas con comidas durante 60-90 días. La to- la leishmaniasis visceral. Es mucho menos costoso que la anfoteri-
xicidad relacionada con el nifurtimox es común. Los efectos adver- cina o la miltefosina. Un ensayo en India mostró una excelente efi-
sos incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, erupción cacia, con una dosis intramuscular diaria de 11 mg/kg durante 21
cutánea, cefalea, inquietud, insomnio, neuropatías y convulsiones. días, produciendo una tasa de curación de 95%, y no inferioridad
Estos efectos son generalmente reversibles, pero a menudo condu- en comparación con la anfotericina. Sin embargo, un ensayo re-
cen a la interrupción de la terapia antes de completar un curso es- ciente mostró una peor eficacia en África, con una tasa de curación
tándar. para la paromomicina significativamente inferior a la del estiboglu-
conato de sodio. En estudios iniciales, la paromomicina fue bien to-
Anfotericina lerada, con un común dolor leve por la inyección, ototoxicidad po-
Este importante medicamento antimicótico (véase capítulo 48) es co común y elevaciones de las enzimas hepáticas reversibles y sin
una terapia alternativa para la leishmaniasis visceral, especialmen- nefrotoxicidad. La paromomicina también ha demostrado una bue-
te en partes de India con alto nivel de resistencia al estiboglucona- na eficacia cuando se aplica por vía tópica, sola o con gentamicina,
to de sodio. La anfotericina liposomal ha demostrado una excelen- para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea.
te eficacia a una dosis de 3 mg/kg/d por vía intravenosa en los días
Combinaciones de medicamentos usados
1-5, 14 y 21. Otros regímenes que han demostrado buena eficacia
en India incluyen 4 dosis de 5 mg/kg durante 4-10 días y una dosis en el tratamiento de la leishmaniasis visceral
única de 15 mg/kg. Con la terapia de dosis única, una emulsión de El uso de combinaciones de medicamentos para mejorar la eficacia
anfotericina lipídica tuvo una eficacia similar a la de la formulación del tratamiento, acortar los ciclos de tratamiento y reducir la selec-
liposomal. La eficacia de la anfotericina parece ser menor en Áfri- ción de parásitos resistentes ha sido un área activa de investiga-
ca. La anfotericina no liposomal (1 mg/kg por vía intravenosa cada ción. En un ensayo reciente en India, en comparación con un cur-
dos días durante 30 días) es más tóxica, menos costosa, también so estándar de anfotericina de 30 días (tratamiento en días
eficaz y ampliamente utilizada en India. Sin embargo, en un ensa- alternos), se observó una eficacia no inferior y una disminución de
yo en India, una sola infusión de anfotericina liposomal mostró los eventos adversos con una sola dosis de anfotericina liposomal
una eficacia no inferior y costo reducido en comparación con un más un ciclo de 7 días de miltefosina, una dosis única de anfoteri-
curso estándar de anfotericina de 30 días. La anfotericina también cina liposomal más un ciclo de 10 días de paromomicina, o un ciclo
se usa para la leishmaniasis cutánea en algunas áreas. El uso de la de 10 días de miltefosina más la paromomicina. En un ensayo en el
anfotericina, y especialmente de las preparaciones liposomales, es este de África, en comparación con un curso estándar de 30 días de
limitado en los países en desarrollo por dificultad de administra- estibogluconato de sodio, se observó una eficacia similar con un ci-
ción, costo y toxicidad. clo de 17 días de estibogluconato de sodio más paromomicina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
936    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Efferth T, Kaina B. Toxicity of the antimalarial artemisinin and its derivati-

P R E P A R A C I O N E S ves. Crit Rev Toxicol 2010;40:405.
D I S P O N I B L E S German PI, Aweeka FT. Clinical pharmacology of artemisinin-based combi-
nation therapies. Clin Pharmacokinet 2008;47:91.
Hill DR, et al. Primaquine: Report from CDC expert meeting on malaria
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
chemoprophylaxis I. Am J Trop Med Hyg 2006;75:402.
Arteméter/lumefantrina Coartem, Riamet
John GK, et al. Primaquine radical cure of Plasmodium vivax: A critical re-
Artesunato* view of the literature. Malar J 2012;11:280.
Artesunato-pironaridina Pyramax McGready R, et al. Adverse effects of falciparum and vivax malaria and the
Atovaquona Genérico, Mepron safety of antimalarial treatment in early pregnancy: A population-based
study. Lancet Infect Dis 2012;12:388.
Atovaquona-proguanil Malarone
Morris CA, et al. Review of the clinical pharmacokinetics of artesunate and
Benzinidazol*
its active metabolite dihydroartemisinin following intravenous, intra-
Clindamicina Genérico, Cleocin muscular, oral or rectal administration. Malar J 2011;10:263.
Cloroquina Genérico, Aralen Nadjm B, Behrens RH. Malaria: An update for physicians. Infect Dis Clin
Doxiciclina Genérico, Vibramycin North Am 2012;26:243.
Eflornitina Vaniqa, Ornidyl Nosten F, et al. Antimalarial drugs in pregnancy: A review. Curr Drug Saf
2006;1:1.
Estibogluconato de sodio*
Rehman K, et al. Haemolysis associated with the treatment of malaria with
Gluconato de quinidina Genérico
artemisinin derivatives: a systematic review of current evidence. Int J In-
Mefloquina Genérico, Lariam fect Dis 2014;29:268.
Melarsoprol* Mel B Rosenthal PJ. Artesunate for the treatment of severe falciparum malaria. N
Metronidazol Genérico, Flagyl Engl J Med 2008;358:1829.
Nifurtimox* Rosenthal PJ. The interplay between drug resistance and fitness in malaria
parasites. Mol Microbiol 2013;89:1025.
Nitazoxanida Alinia
Stepniewska K, White NJ. Pharmacokinetic determinants of the window of
Paromomicina Genérico, Humatin
selection for antimalarial drug resistance. Antimicrob Agents Chemother
Pentamidina Pentam 300, Pentacarinat, 2008;52:1589.
pentamidina isetionato, Nebupent
Taylor WR, White NJ. Antimalarial drug toxicity: A review. Drug Saf
(aerosol)
2004;27:25.
Pirimetamina Daraprim
Tilley L, et al. Artemisinin Action and Resistance in Plasmodium falciparum.
Primaquina Genérico Trends Parasitol 2016 32:682.
Quinina Genérico White NJ. Cardiotoxicity of antimalarial drugs. Lancet Infect Dis 2007;7:549.
Sulfadoxina-pirimetamina Fansidar White NJ, et al. Malaria. Lancet 2014;383:723.
Suramina* Whitty CJ, Chiodini PL, Lalloo DG. Investigation and treatment of impor-
Tinidazol Genérico, Tindamax ted malaria in non-endemic countries. BMJ 2013;346:f2900.
Yodoquinol Diquinol, Yodoxin World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria. Gene-
va.2015. Available at: www.who.int/malaria/publications/atoz/97892415
* Disponible sólo en Estados Unidos del Servicio de Medicamentos, CDC, Atlan- 49127/en/.
ta, Georgia (teléfono: 404-639-3670; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/).

Infecciones intestinales protozoarias

REFERENCIAS Fox LM, Saravolatz LD. Nitazoxanide: A new thiazolide antiparasitic agent.
Clin Infect Dis 2005;40:1173.
Granados CE, et al. Drugs for treating giardiasis. Cochrane Database Syst Rev
General 2012;(12):CD007787.
Leitsch D. Drug resistance in the microaerophilic parasite Giardia lamblia.
Kappagoda S, Singh U, Blackburn BG. Antiparasitic therapy. Mayo Clin
Curr Trop Med Rep 2015;2:128.
Proc 2011;86:561.
Marcos LA, Gotuzzo E. Intestinal protozoan infections in the immunocom-
Medical Letter.Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2013;
promised host. Curr Opin Infect Dis 2013;26:295.
Supplement.
Pierce KK, et al. Update on human infections caused by intestinal protozoa.
Curr Opin Gastroenterol 2009;25:12.
Malaria Pritt BS, Clark DG. Amebiasis. Mayo Clin Proc 2008;83:1154.
Ashley EA, et al. Tracking Resistance to Artemisinin Collaboration (TRAC). Ross AG, et al. Enteropathogens and chronic illness in returning travelers.
Spread of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. N N Engl J Med 2013;368:1817.
Engl J Med 2014;371:411. Rossignol JF. Cryptosporidium and Giardia: Treatment options and prospects
Baird KJ, Maguire JD, Price RN. Diagnosis and treatment of Plasmodium vi- for new drugs. Exp Parasitol 2010;124:45.
vax malaria. Adv Parasitol 2012;80:203. Wright SG. Protozoan infections of the gastrointestinal tract. Infect Dis Clin
Boggild AK, et al. Atovaquone-proguanil: Report from the CDC expert North Am 2012;26:323.
meeting on malaria chemoprophylaxis (II). Am J Trop Med Hyg
2007;76:208.
Tripanosomiasis y Leishmaniasis
Bukirwa H, et al. Artesunate plus pyronaridine for treating uncomplicated
Plasmodium falciparum malaria. Cochrane Database Syst Rev 2014;(3): Aronson NE, et al. A randomized controlled trial of local heat therapy ver-
CD006404. sus intravenous sodium stibogluconate for the treatment of cutaneous
Dondorp AM, et al. Artesunate versus quinine in the treatment of severe Leishmania major infection. PLoS Negl Trop Dis 2010;4:e628.
falciparum malaria in African children (AQUAMAT): An open-label, Ben Salah A, et al. Topical paromomycin with or without gentamicin for cu-
randomised trial. Lancet 2010;376:1647. taneous leishmaniasis. N Engl J Med 2013;368:524.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    937

Bern C. Chagas’ disease. N Engl J Med 2015;373:456. Priotto G, et al. Nifurtimox-eflornithine combination therapy for second-
Bhattacharya SK, et al. Phase 4 trial of miltefosine for the treatment of In- stage African Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis: A multi-
dian visceral leishmaniasis. J Infect Dis 2007;196:591. centre, randomised, phase III, non-inferiority trial. Lancet 2009;374:56.
Bisser S, et al. Equivalence trial of melarsoprol and nifurtimox monothera- Rassi A Jr, Rassi A, Marcondes de Rezende J. American trypanosomiasis
py and combination therapy for the treatment of second-stage Trypano- (Chagas disease). Infect Dis Clin North Am 2012;26:275.
soma brucei gambiense sleeping sickness. J Infect Dis 2007;195:322. Rassi A, et al. C hagas disease. Lancet 2010;375:1388.
Brun R, Blum J. Human African trypanosomiasis. Infect Dis Clin North Am Rubiano LC, et al. Noninferiority of miltefosine versus meglumine antimo-
2012;26:261. niate for cutaneous leishmaniasis in children. J Infect Dis 2012;205:684.
Brun R, et al. Human African trypanosomiasis. Lancet 2010;375:148. Sosa N, et al. Randomized, double-blinded, phase 2 trial of WR 279,396
Burza S, et al. Five-year field results and long-term effectiveness of 20 mg/ (paromomycin and gentamicin) for cutaneous leishmaniasis in Panama.
kg liposomal amphotericin B (Ambisome) for visceral leishmaniasis in Am J Trop Med Hyg 2013;89:557.
Bihar, India. PLoS Negl Trop Dis 2014;8:e2603. Sundar S, et al. Comparison of short-course multidrug treatment with stan-
Goto H, Lauletta Lindoso JA. Cutaneous and mucocutaneous leishmania- dard therapy for visceral leishmaniasis in India: An open-label, non-in-
sis. Infect Dis Clin North Am 2012;26:293. feriority, randomised controlled trial. Lancet 2011;377:477.
Hailu A, et al. Geographical variation in the response of visceral leishma- Sundar S, et al: Efficacy of miltefosine in the treatment of visceral leishma-
niasis to paromomycin in East Africa: A multicentre, open-label, rando- niasis in India after a decade of use. Clin Infect Dis 2012;55:543.
mized trial. PLoS Negl Trop Dis 2010;4:e709. Sundar S, et al. Efficacy and safety of amphotericin B emulsion versus lipo-
Jackson Y, et al. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic somal formulation in Indian patients with visceral leishmaniasis: a ran-
Chagas disease. Clin Infect Dis 2010;51:e69. domized, open-label study. PLoS Negl Trop Dis 2014;8:e3169.
Kennedy PG. Clinical features, diagnosis, and treatment of human African Sundar S, Singh A. Recent developments and future prospects in the
trypanosomiasis (sleeping sickness). Lancet Neurol 2013;12:186. treatment of visceral leishmaniasis. Ther Adv Infect Dis 2016;3:98.
Lescure FX, et al. Chagas disease: Changes in knowledge and management. Sundar S, et al. Single-dose liposomal amphotericin B for visceral leishma-
Lancet Infect Dis 2010;10:556. niasis in India. N Engl J Med 2010;362:504.
Lutje V, Seixas J, Kennedy A. Chemotherapy for second-stage human Afri- van Griensven J, Diro E. Visceral leishmaniasis. Infect Dis Clin North Am
can trypanosomiasis. Cochrane Database Syst Rev 2013;(6):CD006201. 2012;26:309.
Morillo CA, et al. Randomized trial of benznidazole for chronic Chagas’ van Griensven J, et al. Combination therapy for visceral leishmaniasis. Lan-
cardiomyopathy. N Engl J Med 2015;373:1295. cet Infect Dis 2010;10:184.
Murray HW. Leishmaniasis in the United States: Treatment in 2012. Am J Vélez I, et al. Efficacy of miltefosine for the treatment of American cuta-
Trop Med Hyg 2012;86:434. neous leishmaniasis. Am J Trop Med Hyg 2010;83:351.
Murray HW, et al. Advances in leishmaniasis. Lancet 2005;366:1561.
Musa A, et al.Sodium stibogluconate (SSG) & paromomycin combination
compared to SSG for visceral leishmaniasis in East Africa: A randomi-
sed controlled trial. PLoS Negl Trop Dis 2012;6:e1674.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Esta niña tiene malaria aguda por el falciparum y su letargo y las cerca para detectar la progresión de la malaria grave, en particu-
pruebas de laboratorio anormales son consistentes con la pro- lar las complicaciones neurológicas, renales o pulmonares, y si
gresión a la enfermedad grave. Debe ser hospitalizada y tratada se trata con la quinina o la quinidina, debe realizarse un control
con urgencia con el artesunato intravenoso o, si no está disponi- cardiaco para detectar posibles efectos tóxicos.
ble, la quinina o la quinidina intravenosa. Se le debe seguir de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

53 Farmacología clínica
de los fármacos
antihelmínticos
Philip J. Rosenthal, MD

CASO DE ESTUDIO

Un hombre peruano de 29 años de edad presenta el descubri- ciente emigró a Estados Unidos hace 10 años de un área rural del
miento incidental de un quiste hepático de 10 × 8 × 8 cm en una Perú donde su familia comercia con pieles de oveja. Su padre y
tomografía computarizada (CT, computed tomography) abdominal. su hermana han sido sometidos a la extirpación de masas abdo-
El paciente había notado desde hacía dos días dolor abdominal y minales, pero los detalles de sus diagnósticos no están disponi-
fiebre, y su evaluación clínica y de la tomografía computarizada bles. ¿Cuál es su diagnóstico diferencial? ¿Cuáles son sus planes
se correspondieron con apendicitis. Sus resultados clínicos se diagnóstico y terapéutico?
resolvieron después de la apendicectomía laparoscópica. El pa-

◼ QUIMIOTERAPIA DE LAS ALBENDAZOL

INFECCIONES HELMINTICAS El albendazol, un antihelmíntico oral de amplio espectro, es el fár-
maco de elección y está aprobado en Estados Unidos para el trata-
Los helmintos (gusanos) son organismos multicelulares que infec- miento de la hidatidosis y la cisticercosis. También se usa en el tra-
tan a un gran número de humanos y causan una amplia gama de tamiento de las infecciones debido a la lombriz intestinal y los
enfermedades. Más de mil millones de personas están infectadas anquilostomas, la ascariasis, la tricuriasis y la estrongiloidiasis.
con nemátodos intestinales, y muchos millones están infectados con
nemátodos filariales, duelas y tenias en otros órganos. Muchos fár-
Farmacología básica
macos, dirigidos contra una serie de objetivos diferentes, están dis- El albendazol es un carbamato de bencimidazol. Después de la ad-
ponibles para tratar las infecciones helmínticas. En muchos casos, ministración oral, se absorbe erráticamente (aumenta con una co-
especialmente en el mundo en desarrollo, el objetivo es el control mida rica en grasas) y luego se metaboliza rápidamente en el meta-
de la infección, con la eliminación de la mayoría de los parásitos, bolismo de primer paso en el hígado dando el metabolito activo
aliviando los síntomas de la enfermedad y disminuyendo la trans- albendazol sulfóxido. Alcanza concentraciones plasmáticas máxi-
misión de la infección. En otros casos, la meta de la terapia es la eli- mas variables aproximadamente 3 horas después de una dosis oral
minación completa de los parásitos, aunque este objetivo puede ser de 400 mg, y su semivida plasmática es de 8 a 12 horas. El sulfóxi-
desafiante con ciertas infecciones helmínticas, debido tanto a la do está principalmente unido a las proteínas, se distribuye bien en
eficacia limitada de los fármacos como a la reinfección frecuente en los tejidos y entra en la bilis, el líquido cefalorraquídeo y los quistes
áreas endémicas después del tratamiento. hidatídicos. Los metabolitos del albendazol se excretan en la orina.
El cuadro 53-1 enumera las principales infecciones helmínticas Se cree que los benzimidazoles actúan contra los nemátodos al
y proporciona una guía sobre el fármaco de elección y los fármacos inhibir la síntesis de los microtúbulos. El albendazol también tiene
alternativos para cada infección. En el texto que sigue, estos medi- efectos larvicidas en la enfermedad hidatídica, cisticercosis, asca-
camentos están ordenados alfabéticamente. En general, los parási- riasis y anquilostomiasis y efectos ovicidales en la ascariasis, la an-
tos deben identificarse antes de comenzar el tratamiento. quilostomiasis y la tricuriasis.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 53 Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos    939

CUADRO 53-1 Fármacos para el tratamiento de las infecciones helmínticas1

Organismo infectante Fármaco de elección Fármacos alternativos

Lombrices intestinales (nemátodos)
Ascaris lumbricoides (lombriz intestinal) Albendazol o pamoato de pirantel o me- Ivermectina, piperazina
bendazol
Trichuris trichiura (tricocéfalos) Mebendazol o albendazol Ivermectina, pamoato de oxantel,
combinaciones de fármacos
Necator americanus (anquilostoma); Ancylostoma duo- Albendazol o mebendazol o pamoato
denale (anquilostoma) de pirantel
Strongyloides stercoralis (lombriz) Ivermectina Albendazol o tiabendazol
Enterobius vermicularis (lombriz intestinal) Mebendazol o pamoato de pirantel Albendazol
Trichinella spiralis (triquinosis) Mebendazol o albendazol; agregue los
corticosteroides para la infección severa
Especies Trichostrongylus Pamoato de pirantel o mebendazol Albendazol
Larva migrans cutánea (erupción progresiva) Albendazol o ivermectina Tiabendazol (tópico)
Larva visceral migrans Albendazol Mebendazol
Angiostrongylus cantonensis Albendazol o mebendazol
Wuchereria bancrofti (filariasis); Brugia malayi (filaria- Dietilcarbamazina Ivermectina
sis); eosinofilia tropical; Loa loa (loiasis)
Onchocerca volvulus (oncocercosis) Ivermectina
Dracunculus medinensis (gusano de Guinea) Metronidazol Tiabendazol o mebendazol
Capillaria philippinensis (capilariasis intestinal) Albendazol Mebendazol
Duelas (tremátodos)
Schistosoma haematobium (bilharziasis) Praziquantel Metrifonato
Schistosoma mansoni Praziquantel Oxamniquina
Schistosoma japonicum Praziquantel
Clonorchis sinensis (duela hepática); Especies de Praziquantel Albendazol
Opisthorchis
Paragonimus westermani (duela pulmonar) Praziquantel Bitionol
Fasciola hepática (duela de hígado de oveja) Bitionol o triclabendazol
Fasciolopsis buski (duela intestinal grande) Praziquantel o niclosamida
Heterophyes heterophyes; Metagonimus yokogawai Praziquantel o niclosamida
(duelas del intestino delgado)
Tenias (céstodos)
Taenia saginata (tenia de res) Praziquantel o niclosamida Mebendazol
Diphyllobothrium latum (tenia de pescado) Praziquantel o niclosamida
Taenia solium (tenia de cerdo) Praziquantel o niclosamida
Cisticercosis (etapa larval de la tenia del cerdo) Albendazol Praziquantel
Hymenolepis nana (tenia enana) Praziquantel Niclosamida, nitazoxanida
Echinococcus granulosus (enfermedad hidatídica); Echi- Albendazol
nococcus multilocularis
1
Se puede obtener información adicional del Servicio de Fármacos para Enfermedades Parasitarias, Sección de Enfermedades Parasitarias, Centros para el Control
y la Prevención de Enfermedades, Atlanta, Georgia, 30333. Teléfono: (404) 639-3670. Algunos de los medicamentos enumerados generalmente no están disponibles
en Estados Unidos.

Usos clínicos de 2 años con infecciones por ascariasis y lombrices intestinales,

el tratamiento para la ascariasis es una dosis única de 400 mg por
El albendazol se administra con el estómago vacío cuando se usa vía oral (se repite diariamente durante 2 a 3 días para infecciones
contra parásitos intraluminales pero con una comida grasa cuando fuertes y en 2 semanas para infecciones por oxiuros). Estos trata-
se usa contra parásitos tisulares. mientos generalmente logran buenas tasas de curación y una
marcada reducción en los conteos de huevos en aquellos que no
1. Ascariasis, tricuriasis e infecciones por anquilosto- se curan. Para las infecciones por anquilostoma y la tricuriasis,
mas y lombrices intestinales: Para adultos y niños mayores ahora se recomienda albendazol a 400 mg por vía oral una vez al

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
940    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

día durante 3 días, y el albendazol muestra una eficacia mejorada y transitorio, diarrea, dolor de cabeza, náuseas, mareos, lasitud e
con respecto al mebendazol. Para la tricuriasis, la combinación de insomnio. En el uso a largo plazo para la enfermedad hidatídica, el
mebendazol o albendazol con ivermectina y la combinación de al- albendazol es bien tolerado, pero puede causar malestar abdomi-
bendazol con pamoato de oxantel mejoró notablemente los resul- nal, dolores de cabeza, fiebre, fatiga, alopecia, aumentos en las en-
tados del tratamiento. zimas hepáticas y pancitopenia.
Los recuentos sanguíneos y la función hepática deben contro-
2. Enfermedad hidatídica: El albendazol es el tratamiento larse durante la terapia a largo plazo. El medicamento no se debe
de elección para la terapia médica y es un complemento útil pa- administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida a otros me-
ra la eliminación quirúrgica o la aspiración de los quistes. Es más dicamentos con benzimidazol o a aquellos con cirrosis. La seguri-
activo contra Echinococcus granulosus que contra Echinococcus dad del albendazol en el embarazo y en niños menores de 2 años
multilocularis. La dosis es de 400 mg dos veces al día con las co- no ha sido establecida. La dexametasona, el praziquantel y la cime-
midas durante 1 mes o más. La terapia diaria por más de 6 me- tidina aumentan la exposición al albendazol y la fenitoína, el feno-
ses ha sido bien tolerada. Un reporte sobre la estrategia terapéu- barbital, la carbamazepina y el ritonavir la disminuyen.
tica consiste en tratar con albendazol y praziquantel, para
evaluar la respuesta después de 1 mes o más, y, dependiendo de BITIONOL
la respuesta, tratar al paciente con quimioterapia continua o te-
rapia quirúrgica y farmacológica combinada. El bitionol es una alternativa al triclabendazol para el tratamiento
de la fascioliasis (tremátodo del hígado de las ovejas) y una alterna-
3. Neurocisticercosis: Las indicaciones para el tratamiento tiva al praziquantel para el tratamiento de la paragonimiasis.
médico de la neurocisticercosis son controvertidas, ya que la te-
rapia antihelmíntica no es claramente superior a la terapia con Farmacología básica y usos clínicos
corticosteroides sólos y puede exacerbar la enfermedad neuroló- Después de la ingestión, el bitionol alcanza los niveles sanguíneos
gica. La terapia es probablemente la más adecuada para los quis- máximos en 4-8 horas. La excreción parece ser principalmente a
tes parenquimatosos o intraventriculares sintomáticos. Los corti- través del riñón.
costeroides generalmente se administran con el medicamento Para el tratamiento de la paragonimiasis y la fascioliasis, la do-
antihelmíntico para disminuir la inflamación causada por los or- sis de bitionol es de 30-50 mg/kg en dos o tres dosis divididas, ad-
ganismos moribundos. Actualmente, el albendazol se considera ministradas por vía oral después de las comidas en días alternos
el fármaco de elección frente al praziquantel debido a su curso durante 10 a 15 dosis. Para la paragonimiasis pulmonar, las tasas de
más corto, menor costo, penetración mejorada en el espacio curación son superiores a 90%. Para la paragonimiasis cerebral,
subaracnoideo y aumento de los niveles del fármaco (en oposi- puede ser necesario repetir los cursos de tratamiento.
ción a los niveles disminuidos del praziquantel) cuando se admi-
nistra con corticosteroides. El albendazol se administra en una Reacciones adversas, contraindicaciones
dosis de 400 mg dos veces al día hasta los 21 días. El albendazol y precauciones
combinado con praziquantel mejora la eficacia en pacientes con Los efectos adversos, que ocurren hasta en 40% de los pacientes,
quistes cerebrales múltiples. son generalmente leves y transitorios, pero ocasionalmente su
gravedad requiere la interrupción de la terapia. Estos problemas
4. Otras infecciones: El albendazol es el fármaco de elección
incluyen diarrea, calambres abdominales, anorexia, náuseas, vó-
en el tratamiento de la larva migrans cutánea (400 mg diarios
mitos, mareos y dolor de cabeza. Las erupciones cutáneas pueden
durante 3 días), la larva migrans visceral (400 mg dos veces al día
ocurrir después de una semana o más de terapia, lo que sugiere
durante 5 días), la capilariasis intestinal (400 mg al día durante
una reacción a los antígenos liberados por los gusanos moribun-
10 días), las infecciones microsporidiales (400 mg dos veces al
dos. El bitionol debe usarse con precaución en niños menores de
día durante 2 semanas o más) y gnatostomiasis (400 mg dos ve-
8 años porque hay una experiencia limitada en este grupo de
ces al día durante 3 semanas). También tiene actividad contra la
edad.
teniasis (400 mg al día durante 3 días), la triquinosis (400 mg dos
veces al día durante 1 a 2 semanas) y la clonorquiasis (400 mg
DIETILCARBAMAZINA CITRATO
dos veces al día durante 1 semana). Ha habido informes de efec-
tividad en el tratamiento de la opistorquiasis, la toxocariasis y la La dietilcarbamazina es un fármaco de elección en el tratamiento
loiasis. El albendazol está incluido en los programas para contro- de la filariasis, la loiasis y la eosinofilia tropical. Ha sido reemplaza-
lar la filariasis linfática. Parece ser menos activo que la dietilcar- do por la ivermectina para el tratamiento de la oncocercosis.
bamazina o la ivermectina para este fin, pero se incluye en com-
binación con cualquiera de esos medicamentos en los programas Farmacología básica
de control. El albendazol se ha recomendado como terapia em- La dietilcarbamazina, un derivado sintético de la piperazina, se ab-
pírica para tratar a los que regresan de los trópicos con eosinofi- sorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal; después de una do-
lia inexplicable persistente. El albendazol tiene actividad contra sis de 0.5 mg/kg, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan den-
la giardiasis, pero con una eficacia disminuida en comparación tro de 1 a 2 horas. La semivida plasmática es de 2 a 3 horas en
con el tinidazol. presencia de orina ácida, pero alrededor de 10 horas si la orina es
Reacciones adversas, contraindicaciones alcalina, un efecto de atrapamiento de Henderson-Hasselbalch
(véase capítulo 1). El medicamento se equilibra rápidamente en to-
y precauciones dos los tejidos excepto en la grasa. Se excreta, principalmente en la
Cuando se usa durante 1-3 días, el albendazol está casi libre de orina, como fármaco inalterado y metabolito de N-óxido. La dosis
efectos adversos significativos. Puede haber dolor epigástrico leve debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 53 Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos    941

La dietilcarbamazina inmoviliza las microfilarias y altera su es- reacciones a las microfilarias moribundas suelen ser leves en W.
tructura superficial, desplazándolas de los tejidos y haciéndolas bancrofti, más intensas en B. malayi y ocasionalmente graves en las
más susceptibles a la destrucción por los mecanismos de defensa infecciones por L. loa. Las reacciones incluyen fiebre, malestar ge-
del huésped. Se desconoce el modo de acción contra los gusanos neral, erupción papular, dolor de cabeza, síntomas gastrointestina-
adultos. les, tos, dolor en el pecho y dolor muscular o articular. La leucoci-
tosis es común y la eosinofilia puede aumentar con el tratamiento.
Usos clínicos La proteinuria también puede ocurrir. Es más probable que los sín-
El medicamento debe tomarse después de las comidas. tomas ocurran en pacientes con grandes cargas de microfilarias. Se
han descrito hemorragias retinianas y, en raras ocasiones, encefa-
1. Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori lopatía. Las reacciones locales pueden ocurrir cerca de los gusanos
y Loa loa: La dietilcarbamazina es el fármaco de elección para adultos o inmaduros moribundos. Estos incluyen linfangitis con in-
el tratamiento de infecciones con estos parásitos debido a su efi- flamaciones localizadas en W. bancrofti y B. malayi, pequeñas ron-
cacia y falta de toxicidad grave. Las microfilarias de todas las es- chas en la piel en L. loa, y pápulas planas en las infecciones por M.
pecies son rápidamente destruidas; los parásitos adultos son des- streptocerca. Los pacientes con ataques de linfangitis por W. ban-
truidos más lentamente, a menudo requieren varios cursos de crofti o B. malayi deben tratarse durante un periodo de inactividad
tratamiento. La droga es altamente efectiva contra L. loa adulta. entre los ataques. Se recomienda precaución cuando se usa dietil-
Se desconoce hasta qué punto se destruyen los adultos de W. carbamazina en pacientes con hipertensión o enfermedad renal.
bancrofti y B. malayi, pero después de la terapia adecuada, las mi-
crofilarias no reaparecen en la mayoría de los pacientes. La fila- DOXICICLINA
riasis linfática se trata con 2 mg/kg tres veces al día durante 12
días, y la loiasis se trata con el mismo régimen durante 2 a 3 se- Este antibiótico de la familia de las tetraciclinas se describe con
manas. Se pueden administrar antihistamínicos durante los pri- más detalle en el capítulo 44. Se ha demostrado recientemente que
meros días de la terapia para limitar las reacciones alérgicas, y se la doxiciclina tiene una actividad macrofilaricida significativa con-
deben iniciar los corticosteroides, y las dosis de dietilcarbamazi- tra W. bancrofti, lo que sugiere una mejor actividad que cualquier
na disminuyen o se interrumpen si se producen reacciones se- otro fármaco disponible contra los gusanos adultos. La actividad
veras. Las curas pueden requerir varios cursos de tratamiento. también se observa contra la oncocercosis. La doxiciclina actúa de
Para pacientes con cargas altas de gusanos L. loa (más de 2 500 forma indirecta, matando a la Wolbachia, un simbionte bacteriano
parásitos circulantes/mL), las estrategias para disminuir el riesgo intracelular de los parásitos filáricos. Puede demostrar ser un fár-
de toxicidad severa incluyen a) aféresis, si está disponible, para maco importante para la filariasis y la oncocercosis, tanto para el
eliminar las microfilarias antes del tratamiento con dietilcarba- tratamiento de la enfermedad activa como en campañas masivas
mazina, o b) terapia con albendazol, que es de acción más lenta de quimioterapia.
y mejor tolerado, seguido de terapia con dietilcarbamazina o
ivermectina. La dietilcarbamazina también se puede usar para la
IVERMECTINA
quimioprofilaxis contra las infecciones por filarias (300 mg se- La ivermectina es el fármaco de elección en la estrongiloidiasis y la
manales o 300 mg en 3 días sucesivos cada mes para la loiasis, oncocercosis. También es un medicamento alternativo para varias
50 mg mensuales para la filariasis de bancroft y Malaya). otras infecciones por helmintos (cuadro 53-1).
2. Otros usos: Para la eosinofilia tropical, la dietilcarbamazina Farmacología básica
se administra por vía oral a una dosis de 2 mg/kg tres veces al La ivermectina, una lactona macrocíclica semisintética derivada
día durante 2 a 3 semanas. La dietilcarbamazina es efectiva en del actinomiceto del suelo Streptomyces avermitilis, es una mezcla
las infecciones por Mansonella streptocerca, ya que mata tanto a de la avermectina B1a y B1b. La ivermectina está disponible sólo pa-
los adultos como a las microfilarias. Sin embargo, información li- ra administración oral en humanos. El fármaco se absorbe rápida-
mitada sugiere que el medicamento no es efectivo contra Manso- mente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas 4 horas
nella ozzardi o Mansonella perstans adultas y que tiene actividad después de una dosis de 12 mg. La ivermectina tiene una amplia
limitada contra las microfilarias de estos parásitos. Una aplica- distribución tisular y un volumen de distribución de aproximada-
ción importante de la dietilcarbamazina ha sido el tratamiento mente 50 L. Su semivida es de aproximadamente 16 horas. La ex-
masivo para reducir la prevalencia de infección por W. bancrofti, creción de la droga y sus metabolitos es casi exclusivamente en las
generalmente en combinación con ivermectina o albendazol. Es- heces.
ta estrategia ha llevado a un excelente progreso en el control de La ivermectina parece paralizar a los nemátodos y artrópodos
la enfermedad en varios países. mediante la intensificación de la transmisión de señales mediadas
Reacciones adversas, contraindicaciones por el ácido γ-aminobutírico (GABA) en los nervios periféricos. En
la oncocercosis, la ivermectina es microfilaricida. No mata efectiva-
y precauciones mente a los gusanos adultos, pero bloquea la liberación de las mi-
Las reacciones a la dietilcarbamazina, que generalmente son leves crofilarias hasta algunos meses después de la terapia. Después de
y transitorias, incluyen dolor de cabeza, malestar general, anore- una única dosis estándar, las microfilarias en la piel disminuyen rá-
xia, debilidad, náuseas, vómitos y mareos. También se producen pidamente en 2-3 días, permanecen bajas durante meses y luego
efectos adversos como resultado de la liberación de las proteínas de aumentan gradualmente; las microfilarias en la cámara anterior del
las microfilarias moribundas o de los gusanos adultos. Las reaccio- ojo disminuyen lentamente durante meses, finalmente desapare-
nes pueden ser particularmente severas en la oncocercosis, pero cen y luego vuelven gradualmente. Con dosis repetidas de la iver-
la dietilcarbamazina ya no se usa comúnmente para esta infección mectina, el fármaco parece tener una acción macrofilaricida de ba-
porque la ivermectina es igualmente eficaz y menos tóxica. Las jo nivel y reducir permanentemente la producción de microfilarias.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
942    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Usos clínicos tina con otros medicamentos que mejoran la actividad de GABA,
por ejemplo, barbitúricos, benzodiacepinas y ácido valpróico. La
1. Oncocercosis: El tratamiento se realiza con una sola dosis ivermectina no debe usarse durante el embarazo. La seguridad en
oral de ivermectina, 150 mcg/kg, con agua, con el estómago va- niños menores de 5 años no ha sido establecida.
cío. Las dosis se repiten; los regímenes varían de programas
mensuales a menos frecuentes (cada 6-12 meses). Después de la MEBENDAZOL
terapia aguda, el tratamiento se repite a intervalos de 12 meses
hasta que los gusanos adultos mueren, lo que puede demorar 10 El mebendazol es un benzimidazol sintético que tiene un amplio
años o más. Sólo con el primer tratamiento, los pacientes con las espectro de actividad antihelmíntica y una baja incidencia de efec-
microfilarias en la córnea o en la cámara anterior pueden tratar- tos adversos.
se con corticosteroides para evitar reacciones inflamatorias ocu-
lares. Farmacología básica
La ivermectina también juega ahora un papel clave en el control Menos de 10% del mebendazol administrado por vía oral se absor-
de la oncocercosis. Los tratamientos masivos anuales han conduci- be. El fármaco absorbido está unido a las proteínas (>90%), se con-
do a importantes reducciones en la transmisión de la enfermedad. vierte rápidamente en metabolitos inactivos (principalmente du-
Sin embargo, la evidencia de una capacidad de respuesta disminui- rante su primer paso en el hígado) y tiene una semivida de 2-6
da después de la administración masiva de la ivermectina ha gene- horas. Se excreta mayormente en la orina, principalmente como
rado preocupación con respecto a la selección de parásitos resisten- derivados descarboxilados, así como en la bilis. La absorción au-
tes a los medicamentos. menta si el medicamento se ingiere con una comida rica en grasas.
El mebendazol probablemente actúa inhibiendo la síntesis de
2. Estrongiloidiasis: El tratamiento consiste en 200 mcg/kg los microtúbulos; el medicamento original parece ser la forma acti-
una vez al día durante 2 días. En pacientes inmunodeprimidos va. La eficacia del fármaco varía con el tiempo de tránsito gastroin-
con infección diseminada, a menudo se necesita un tratamiento testinal, con la intensidad de la infección, y tal vez con la cepa del
repetido y es posible que no sea posible la curación. En este ca- parásito. La droga mata los huevos de anquilostoma, Ascaris y Tri-
so, puede ser útil la terapia supresiva, es decir, una vez al mes. churis.
3. Otros parásitos: La ivermectina reduce las microfilarias en Usos clínicos
las infecciones por B. malayi y M. ozzardi, pero no en las infecciones
por M. perstans. Se ha utilizado con dietilcarbamazina y albenda- El mebendazol está indicado para su uso en infecciones por asca-
zol para el control de W. bancrofti, pero no mata a los gusanos riasis, tricuriasis, anquilostomas y oxiuros, y algunas otras infeccio-
adultos. En la loiasis, aunque el fármaco reduce las concentracio- nes por helmintos. Se puede tomar antes o después de las comidas;
nes de microfilaria, ocasionalmente puede provocar reacciones las tabletas deben masticarse antes de tragarlas. Para la infección
graves y parece ser más peligroso en este sentido que la dietilcar- con la lombriz intestinal, la dosis es de 100 mg una vez, repetida a
bamazina. La ivermectina también es efectiva en el control de la las 2 semanas. Para las infecciones por ascariasis, tricuriasis, anqui-
sarna, los piojos y la larva migrans cutánea y en la eliminación de lostomas y Trichostrongylus, se usa una dosis de 100 mg dos veces al
una gran proporción de los gusanos de los ácaros. día durante 3 días para adultos y para niños mayores de 2 años. Las
tasas de curación son buenas para las infecciones por parásitos y la
Reacciones adversas, contraindicaciones ascariasis, pero han sido decepcionantes en estudios recientes de
y precauciones tricuriasis, aunque la eficacia para la tricuriasis es mejor que la del
albendazol. Las tasas de curación también son bajas para las infec-
En el tratamiento de la estrongiloidiasis, los efectos adversos infre-
ciones por anquilostomas, pero se produce una marcada reducción
cuentes de la ivermectina incluyen fatiga, mareos, náuseas, vómi-
en la carga de gusanos en las personas que no se curan. Para la ca-
tos, dolor abdominal y erupciones cutáneas. En el tratamiento de la
pilariasis intestinal, el mebendazol se usa a una dosis de 200 mg
oncocercosis, los efectos adversos provienen principalmente de la
dos veces al día durante 21 o más días. En la triquinosis, informes
muerte de las microfilarias y pueden incluir fiebre, dolor de cabeza,
limitados sugieren la eficacia contra los gusanos adultos en el trac-
mareos, somnolencia, debilidad, erupción cutánea, aumento del
to intestinal y las larvas en los tejidos. El tratamiento es tres veces
prurito, diarrea, dolores articulares y musculares, hipotensión, ta-
al día, con alimentos grasos, a 200 a 400 mg por dosis durante 3
quicardia, linfadenitis, linfangitis y edema. Esta reacción comienza
días y luego a 400 a 500 mg por dosis durante 10 días; los corticos-
el primer día y alcanza su punto máximo el segundo día después del
teroides deben ser coadministrados para infecciones severas.
tratamiento. Ocurre en 5-30% de las personas y generalmente es le-
ve, pero puede ser más frecuente y más grave en individuos que no Reacciones adversas, contraindicaciones
son residentes de largo tiempo en las áreas con oncocercosis endé-
y precauciones
mica. Una reacción más intensa se produce en 1-3% de las personas
y una reacción grave en 0.1%, que incluye fiebre alta, hipotensión y El tratamiento a corto plazo con mebendazol para los nemátodos
broncoespasmo. Los corticosteroides están indicados en estos ca- intestinales está casi libre de efectos adversos. Se han notificado
sos, a veces durante varios días. La toxicidad disminuye con la dosi- con poca frecuencia casos de náuseas leves, vómitos, diarrea y do-
ficación repetida. Las inflamaciones y los abscesos ocasionalmente lor abdominal. Los efectos secundarios raros, generalmente con te-
ocurren de 1-3 semanas, presumiblemente en los sitios de los gusa- rapia de dosis alta, son reacciones de hipersensibilidad (erupción
nos adultos. Algunos pacientes desarrollan opacidades corneales y cutánea, urticaria), agranulocitosis, alopecia y elevación de las en-
otras lesiones oculares varios días después del tratamiento. Raras zimas hepáticas.
veces son graves y generalmente se resuelven sin tratamiento con El mebendazol es teratogénico en animales y, por tanto, se con-
corticosteroides. Lo mejor es evitar el uso concomitante de ivermec- traindica durante el embarazo. Se debe utilizar con precaución en

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 53 Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos    943

niños menores de 2 años debido a la experiencia limitada y los in- gusanos adultos (pero no los óvulos) se matan rápidamente, presu-
formes inusuales de convulsiones en este grupo de edad. Los nive- miblemente debido a la inhibición de la fosforilación oxidativa o la
les plasmáticos pueden disminuir con el uso concomitante de la estimulación de la actividad de ATPasa.
carbamazepina, la fenitoína o el ritonavir, y aumentarse con la ci-
metidina. El mebendazol debe usarse con precaución en pacientes Usos clínicos
con cirrosis. La dosis para adultos de la niclosamida es de 2 g una vez, adminis-
trada por la mañana con el estómago vacío. Las tabletas deben
METRIFONATO (TRICLORFON) masticarse completamente y luego tragarse con agua.
El metrifonato es un fármaco alternativo seguro y de bajo costo pa- 1. Taenia saginata (tenia de la carne), Taenia solium
ra el tratamiento de infecciones por Schistosoma haematobium. No es (tenia del cerdo) y Diphyllobothrium latum (tenia del
activo contra Schistosoma mansoni o Schistosoma japonicum. No está pescado): Una dosis única de 2 g de la niclosamida da como re-
disponible en Estados Unidos. sultado tasas de curación de más de 85% para D. latum y alrede-
dor de 95% para T. saginata. Probablemente sea igualmente efec-
Farmacología básica tivo contra T. solium. Teóricamente puede ocurrir la cisticercosis
El metrifonato, un organofosforado, se absorbe rápidamente des- después del tratamiento de las infecciones por T. solium, porque
pués de la administración oral. Después de la dosis oral estándar, los óvulos viables se liberan en la luz intestinal después de la di-
los niveles máximos en sangre se alcanzan en 1-2 horas; la semivi- gestión de los segmentos, pero no se han informado casos de es-
da es de unas 1.5 horas. La eliminación parece ser a través de la te tipo.
transformación no enzimática a diclorvos, su metabolito activo. El
metrifonato y el diclorvos se distribuyen bien en los tejidos y se eli- 2. Otras tenias: La mayoría de los pacientes tratados con la ni-
minan por completo en 24-48 horas. closamida para Hymenolepis diminuta y las infecciones por Dipyli-
Se piensa que el modo de acción es la inhibición de la colineste- dium caninum se curan con un ciclo de tratamiento de 7 días; al-
rasa, que paraliza temporalmente a los gusanos adultos, lo que da gunos requieren un segundo curso. El praziquantel es superior
lugar a su tránsito desde la vasculatura vesical a las pequeñas arte- para la infección por Hymenolepis nana (tenia enana). La niclosa-
riolas en los pulmones, donde son eliminados. El medicamento no mida no es efectiva contra la cisticercosis o la hidatidosis.
es efectivo contra los huevos de S. haematobium; los huevos vivos
continúan pasando a la orina durante varios meses después de que 3. Infecciones de tremátodos intestinales: La niclosami-
todos los gusanos adultos han sido eliminados. da puede usarse como un fármaco alternativo en el tratamiento
de las infecciones por Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes
Usos clínicos y Metagonimus yokogawai. La dosis estándar se administra cada
dos días durante tres dosis.
En el tratamiento de S. haematobium, se administra una dosis oral
de 7.5-10 mg/kg tres veces a intervalos de 14 días. Las tasas de cu- Reacciones adversas, contraindicaciones
ración en este programa son de 44-93%, con marcadas reducciones y precauciones
en los recuentos de huevos en los que no se curan. El metrifonato
también fue efectivo como agente profiláctico cuando se adminis- Los eventos adversos son infrecuentes, leves y transitorios, inclu-
tra mensualmente a niños en un área altamente endémica, y se ha yen náuseas, vómitos, diarrea e incomodidad abdominal. El alco-
utilizado en programas de tratamiento masivo. En infecciones mix- hol no debe consumirse durante el tratamiento ni un día después
tas con S. haematobium y S. mansoni, el metrifonato se ha combina- de este. No se ha establecido la seguridad durante el embarazo o
do con éxito con la oxamniquina. para niños menores de dos años.

Reacciones adversas, contraindicaciones OXAMNIQUINA

y precauciones La oxamniquina es una alternativa al praziquantel para el trata-
Algunos estudios notan síntomas colinérgicos leves y transitorios, miento de las infecciones por S. mansoni. También se ha usado am-
que incluyen náuseas y vómitos, diarrea, dolor abdominal, bronco- pliamente para el tratamiento masivo. No es efectivo contra S. hae-
espasmo, dolor de cabeza, sudoración, fatiga, debilidad, mareos y matobium o S. japonicum. No está disponible en Estados Unidos.
vértigo. El metrifonato no debe usarse después de la exposición re-
ciente a insecticidas o drogas que puedan potenciar la inhibición
Farmacología básica
de la colinesterasa. Está contraindicado en el embarazo. La oxamniquina, una tetrahidroquinolina semisintética, se absorbe
fácilmente por vía oral; debe tomarse con la comida. Su semivida
NICLOSAMIDA en el plasma es de aproximadamente 2.5 horas. El fármaco se me-
taboliza extensamente a metabolitos inactivos y se excreta en la ori-
La niclosamida es un medicamento de segunda línea para el trata- na, hasta 75% en las primeras 24 horas. Se han observado variacio-
miento de la mayoría de las infecciones por tenias, pero no está dis- nes intersubjetos en la concentración sérica, lo que puede explicar
ponible en Estados Unidos. algunos fallos del tratamiento.
La oxamniquina es activa contra las etapas maduras e inmadu-
Farmacología básica
ras de S. mansoni, pero no parece ser cercaricida. El mecanismo de
La niclosamida es un derivado de la salicilamida. Parece que se ab- acción es desconocido. La contracción y la parálisis de las lombri-
sorbe mínimamente en el tracto gastrointestinal; ni el medicamen- ces resultan en el desprendimiento de las vénulas terminales en el
to ni sus metabolitos se han recuperado de la sangre o la orina. Los mesenterio y el tránsito al hígado, donde muchas mueren; las hem-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
944    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

bras supervivientes regresan a los vasos mesentéricos, pero dejan PRAZIQUANTEL

de poner huevos. Las cepas de S. mansoni en diferentes partes del
mundo varían en susceptibilidad. La oxamniquina ha sido efectiva El praziquantel es eficaz en el tratamiento de las infecciones por
en casos de resistencia al praziquantel. esquistosomas de todas las especies y la mayoría de las otras in-
fecciones por tremátodos y cestodos, incluida la cisticercosis. La
Usos clínicos seguridad y efectividad del fármaco como una sola dosis oral tam-
La oxamniquina es segura y efectiva en todas las etapas de la enfer- bién lo han hecho útil en el tratamiento masivo de varias infeccio-
medad con S. mansoni, incluida la hepatoesplenomegalia avanza- nes.
da. El medicamento generalmente es menos efectivo en niños, que
requieren dosis más altas que los adultos. Es mejor tolerado con los
Farmacología básica
alimentos. El praziquantel es un derivado sintético de la isoquinolina-pirazi-
Los horarios óptimos de dosificación varían para las diferentes na. Se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad de alrede-
regiones del mundo. En el hemisferio occidental y África occiden- dor de 80% después de la administración oral. Las concentraciones
tal, la dosis de oxamniquina para adultos es de 12-15 mg/kg admi- séricas máximas se alcanzan 1 a 3 horas después de una dosis tera-
nistrada de una vez. En el norte y el sur de África, los esquemas es- péutica. Las concentraciones de praziquantel en el líquido cefalo-
tándar son 15 mg/kg dos veces al día durante dos días. En África rraquídeo alcanzan 14-20% de la concentración plasmática del fár-
oriental y la península arábiga, la dosis estándar es de 15-20 mg/kg maco. Aproximadamente 80% del fármaco está unido a las proteínas
dos veces en un día. Las tasas de curación son de 70-95%, con mar- plasmáticas. La mayoría del medicamento se metaboliza rápida-
cada reducción en la excreción de los huevos en aquellos que no se mente a productos inactivos mono y polihidroxilados después de
curan. En las infecciones mixtas de esquistosomas, la oxamniquina un primer paso en el hígado. La semivida es de 0.8-1.5 horas. La
se ha utilizado con éxito en combinación con el metrifonato. excreción se produce principalmente a través de los riñones (60-
80%) y la bilis (15-35%). Las concentraciones plasmáticas del pra-
Reacciones adversas, contraindicaciones ziquantel aumentan cuando el medicamento se toma con una co-
y precauciones mida rica en carbohidratos o con cimetidina; la biodisponibilidad
Se producen síntomas leves en más de un tercio de los pacientes se reduce notablemente por la fenitoína, la carbamazepina o los
que reciben oxamniquina. Los síntomas del sistema nervioso cen- corticosteroides.
tral (mareos, dolor de cabeza, somnolencia) son los más comunes, El praziquantel parece aumentar la permeabilidad de las mem-
también náuseas y vómitos, diarrea, cólicos, prurito y urticaria. Los branas celulares de los tremátodos y los cestodos al calcio, lo que
efectos adversos infrecuentes son la fiebre baja, coloración de la produce parálisis, desaparición y muerte. En las infecciones por es-
orina de naranja a rojo, proteinuria, hematuria microscópica y leu- quistosomas en animales experimentales, el prazicuantel es eficaz
copenia transitoria. Las convulsiones se han reportado raramente. contra gusanos adultos y estados inmaduros, y tiene un efecto pro-
Debido a que la droga produce mareos o adormece a muchos filáctico contra la infección por cercaria.
pacientes, se debe usar con precaución en pacientes cuyo trabajo o
Usos clínicos
actividad requiera estado de alerta mental (p. ej., no conducir du-
rante 24 horas). Debe usarse con precaución en aquellos con ante- Las tabletas de praziquantel se toman con líquido después de una
cedentes de epilepsia. La oxamniquina está contraindicada en el comida; deben tragarse sin masticar, ya que su sabor amargo pue-
embarazo. de provocar arcadas y vómitos.

PIPERAZINA 1. Esquistosomiasis: El praziquantel es el fármaco de elec-

ción para todas las formas de esquistosomiasis. La dosis es de 20
La piperazina es una alternativa para el tratamiento de la ascaria- mg/kg por dosis para dos (S. mansoni y S. haematobium) o tres (S.
sis, con tasas de curación superiores a 90% cuando se toma duran- japonicum y S. mekongi) dosis a intervalos de 4-6 horas. Se alcan-
te dos días, pero no se recomienda para otras infecciones por hel- zan altas tasas de curación (75-95%) cuando los pacientes se eva-
mintos. La piperazina está disponible como el hexahidrato y como lúan a los 3-6 meses; hay una marcada reducción en los conteos
una variedad de sales. Se absorbe fácilmente y los niveles plasmá- de huevos en aquellos que no se curan. El fármaco es eficaz en
ticos máximos se alcanzan en 2-4 horas. La mayor parte del fárma- adultos y niños y generalmente es bien tolerado por los pacien-
co se excreta sin cambios en la orina en 2-6 horas, y la excreción se tes en el estadio hepatoesplénico de la enfermedad avanzada. No
completa dentro de las 24 horas. La piperazina causa la parálisis existe un régimen estándar para la esquistosomiasis aguda (sín-
del ascaris al bloquear la acetilcolina en la unión mioneural; los gu- drome de Katayama), pero se recomiendan las dosis estándar
sanos vivos son expulsados por peristalsis. descritas anteriormente, a menudo con corticosteroides para li-
Para la ascariasis, la dosificación de la piperazina (como el mitar la inflamación a partir de la respuesta inmune aguda y de
hexahidrato) es de 75 mg/kg (dosis máxima, 3.5 g) por vía oral una los gusanos moribundos. El aumento de la evidencia indica una
vez al día durante dos días. Para infecciones graves, el tratamiento resistencia rara al fármaco por parte de S. mansoni, que puede
debe continuarse durante 3-4 días o repetirse después de una se- contrarrestarse con cursos de terapia prolongados (p. ej., 3-6 días
mana. con la dosificación estándar) o tratamiento con oxamniquina. La
Los efectos adversos leves y ocasionales incluyen náuseas, vó- efectividad del praziquantel para la quimioprofilaxis no ha sido
mitos, diarrea, dolor abdominal, mareos y dolor de cabeza. La neu- establecida.
rotoxicidad y las reacciones alérgicas son raras. La piperazina no
debe administrarse a mujeres embarazadas, pacientes con insufi- 2. Clonorquiasis, opistorquiasis y paragonimiasis: La
ciencia renal o función hepática, o aquellos con antecedentes de dosificación estándar es de 25 mg/kg tres veces al día durante 2
epilepsia o enfermedad neurológica crónica. días por cada una de estas infecciones del tremátodo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 53 Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos    945

3. Taeniasis y difilobotriasis: Una dosis única de praziquan- parásitos moribundos. Los resultados comunes en pacientes que
tel, 5 a 10 mg/kg, resulta en tasas de curación de casi 100% para no reciben corticosteroides, generalmente durante o poco después
las infecciones con T. saginata, T. solium y D. latum. Debido a que del tratamiento, son dolor de cabeza, meningismo, náuseas, vómi-
el praziquantel no mata los huevos, es teóricamente posible que tos, cambios mentales y convulsiones (a menudo acompañadas de
las larvas de T. solium liberadas de los huevos en el intestino un aumento de la pleocitosis del líquido cefalorraquídeo). También
grueso puedan penetrar en la pared intestinal y dar lugar a cisti- pueden ocurrir reacciones más graves, que incluyen aracnoiditis,
cercosis, pero este riesgo es probablemente mínimo. hipertermia e hipertensión intracraneal. Los corticosteroides se
utilizan comúnmente con el praziquantel en el tratamiento de la
4. Neurocisticercosis: El albendazol es ahora el fármaco pre- neurocisticercosis para disminuir la respuesta inflamatoria, pero
ferido, pero cuando no es apropiado o no está disponible, el pra- esto es controvertido y complicado por el conocimiento de que los
ziquantel tiene una eficacia similar. Las indicaciones para el corticosteroides disminuyen el nivel plasmático del praziquantel
praziquantel son similares a las del albendazol. La dosis de pra- hasta en un 50%. El praziquantel está contraindicado en la cisticer-
ziquantel es de 100 mg/kg/d en tres dosis divididas durante un cosis ocular, porque la destrucción del parásito en el ojo puede cau-
día, luego 50 mg/kg/d para completar un ciclo de 2 a 4 semanas. sar daños irreparables. Algunos investigadores también advierten
Las respuestas clínicas a la terapia varían desde mejoras dramá- contra el uso del fármaco en la neurocisticercosis espinal.
ticas de las convulsiones y otros resultados neurológicos hasta El praziquantel es seguro y bien tolerado en niños. Datos re-
la ausencia de respuesta e incluso la progresión de la enferme- cientes sugieren que el medicamento puede administrarse de ma-
dad. El praziquantel, pero no el albendazol, tiene una biodispo- nera segura durante el embarazo. Debido a que el praziquantel in-
nibilidad disminuida cuando se toma al mismo tiempo que un duce mareos y somnolencia, los pacientes no deben conducir
corticosteroide. Las recomendaciones sobre el uso de los anti- durante la terapia y deben ser advertidos sobre las actividades que
helmínticos y los corticosteroides en la neurocisticercosis va- requieren una coordinación física especial o estado de alerta.
rían.
PAMOATO DE PYRANTEL
5. Hymenolepis nana: El praziquantel es el fármaco de elec-
ción para las infecciones por H. nana y el primer fármaco en ser El pamoato de pirantel es un antihelmíntico de amplio espectro al-
altamente efectivo. Una dosis única de 25 mg/kg se toma inicial- tamente eficaz para el tratamiento de las infecciones por oxiuros,
mente y se repite en una semana. ascaris y Trichostrongylus orientalis. Es moderadamente efectivo
contra ambas especies de anquilostoma. No es efectivo en tricuria-
6. Enfermedad hidatídica: En la hidatidosis, el prazicuantel sis o estrongiloidiasis. El pamoato de oxantel, un análogo del piran-
mata las protoscolezas pero no afecta la membrana germinal. El tel no disponible en Estados Unidos, ha demostrado una mejor efi-
praziquantel se puede usar como un complemento con el alben- cacia contra la tricuriasis que cualquier otro agente único y una
dazol antes y después de la cirugía. Además de su acción direc- actividad prometedora en combinación con el albendazol o la iver-
ta, el praziquantel mejora la concentración plasmática del alben- mectina para esta indicación. Las combinaciones de pamoato de
dazol. pirantel/pamoato de oxantel son ampliamente utilizadas en medi-
cina veterinaria y se han estudiado para algunas indicaciones en
7. Otros parásitos: Ensayos limitados demostraron la eficacia humanos.
del praziquantel a una dosis de 25 mg/kg tres veces al día duran-
te 1-2 días contra la fasciolopsiasis, la metagonimiasis y otras for- Farmacología básica
mas de heterofiasis. Sin embargo, el praziquantel no fue eficaz El pamoato de pirantel es un derivado de la tetrahidropirimidina.
para la fascioliasis, incluso a dosis tan altas como 25 mg/kg tres Se absorbe poco en el tracto gastrointestinal y es activo principal-
veces al día durante 3-7 días. mente contra los organismos luminales. Los niveles plasmáticos
máximos se alcanzan en 1-3 horas. Más de la mitad de la dosis ad-
Reacciones adversas, contraindicaciones ministrada se recupera sin cambios en las heces. El pirantel es efec-
y precauciones tivo contra formas maduras e inmaduras de helmintos susceptibles
Los efectos adversos leves y transitorios son comunes. Comienzan dentro del tracto intestinal, pero no contra etapas migratorias en
pocas horas después de la ingestión del praziquantel y pueden per- los tejidos o contra los óvulos. El fármaco es un agente bloqueante
sistir durante aproximadamente un día. Los más comunes son do- neuromuscular que causa la liberación de la acetilcolina y la inhibi-
lor de cabeza, mareos, somnolencia y lasitud; otros incluyen náu- ción de la colinesterasa; esto da como resultado la parálisis de los
seas, vómitos, dolor abdominal, heces blandas, prurito, urticaria, gusanos, seguida de la expulsión.
artralgias, mialgias y fiebre baja. Se han informado elevaciones le-
ves y transitorias de las enzimas hepáticas. Varios días después de Usos clínicos
comenzar con el praziquantel, puede aparecer fiebre leve, prurito La dosis estándar es de 11 mg (base)/kg (máximo, 1 g), administra-
y erupciones cutáneas (macular y urticariana), a veces asociadas da por vía oral una vez con o sin alimentos. Para la lombriz intesti-
con el empeoramiento de la eosinofilia, probablemente debido a la nal, la dosis se repite en dos semanas y las tasas de curación son su-
liberación de las proteínas de los gusanos moribundos en lugar de periores a 95%. El medicamento está disponible en Estados Unidos
a la toxicidad directa del medicamento. La intensidad y la frecuen- sin receta médica para esta indicación.
cia de los efectos adversos aumentan con la dosis, de modo que se Para la ascariasis, una sola dosis produce tasas de curación de
producen hasta en 50% de los pacientes que reciben 25 mg/kg tres 85-100%. El tratamiento debe repetirse si los huevos se encuentran
veces al día. dos semanas después del tratamiento. Para las infecciones por an-
En la neurocisticercosis, las anomalías neurológicas pueden quilostoma, una sola dosis es efectiva contra infecciones leves; pe-
verse exacerbadas por las reacciones inflamatorias en torno a los ro para las infecciones graves, especialmente con Necator ameri-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
946    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

canus, es necesario un curso de tres días para lograr tasas de

curación de 90%. Un curso de tratamiento se puede repetir en dos
P R E P A R A C I O N E S
semanas. D I S P O N I B L E S
Reacciones adversas, contraindicaciones NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
y precauciones Albendazol Albenza
Bitionol Bitin
Los efectos adversos del pirantel son infrecuentes, leves y transito-
Dietilcarbamazina Hetrazan
rios. Pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdomi-
Ivermectina Mectizan, Stromectol
nales, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, erupción
Mebendazol Genérico, Vermox
cutánea, fiebre y debilidad. El pirantel debe usarse con precaución
en pacientes con disfunción hepática, ya que se han observado ele- Metrifonato Triclorfon, Bilarcil

vaciones transitorias de las aminotransferasas. La experiencia con Niclosamida Niciclocida

el medicamento en mujeres embarazadas y niños menores de dos Oxamniquina Vansil, Mansil
años es limitada. Oxantel/pamoato de pirantel Telopar
Pamoato de oxantel Quantrel
TIABENDAZOL Pamoato de pirantel Ascarel, Pamix, Pin Rid, Pin-X
Piperazina Genérico, Vermizine
El tiabendazol es una alternativa a la ivermectina o al albendazol pa- Praziquantel Biltricide; otros fuera de Estados
ra el tratamiento de la estrongiloidiasis y la larva migrans cutánea. Unidos
Tiabendazol Mintezol
Farmacología básica
El tiabendazol es un compuesto del bencimidazol. Aunque es un
agente quelante que forma complejos estables con varios metales,
incluido el hierro, no se une al calcio. El tiabendazol se absorbe rá-
pidamente después de la ingestión. Con una dosis estándar, las REFERENCIAS
concentraciones pico del fármaco en el plasma ocurren de 1-2 ho-
ras; la semivida es de 1.2 horas. El fármaco se metaboliza casi por Ashrafi K, et al. Fascioliasis: A worldwide parasitic disease of importance in
travel medicine. Travel Med Infect Dis 2014;12:636.
completo en el hígado a la forma 5-hidroxi; 90% se excreta en la ori-
Bagheri H, et al. Adverse drug reactions to anthelmintics. Ann Pharmacother
na en 48 horas, en gran medida como glucurónido o conjugado de 2004;38:383.
sulfonato. El tiabendazol también se puede absorber de la piel. El Brunetti E, White AC Jr. Cesto de infestations: Hydatid disease and cysti-
mecanismo de acción del tiabendazol es probablemente el mismo cercosis. Infect Dis Clin North Am 2012;26:421.
que el de otros benzimidazoles (inhibición de la síntesis de los mi- Colley DG, et al. Human schistosomiasis. Lancet 2014;383:2253.
crotúbulos). El fármaco tiene efectos ovicidales contra algunos pa- Danso-Appiah A, et al. Drugs for treating Schistosoma mansoni infection.
rásitos. Cochrane Database Syst Rev 2013;2:CD000528.
Debrah AY, et al. Doxycycline leads to sterility and enhanced killing of fe-
Usos clínicos male Onchocerca volvulus worms in an area with persistent microfilari-
dermia after repeated ivermectin treatment: A randomized, placebo-
La dosis estándar, 25 mg/kg (máximo 1.5 g) dos veces al día, debe controlled, double- blind trial. Clin Infect Dis 2015;61:517.
administrarse después de las comidas. Las tabletas deben masticar- Del Brutto OH. Clinical management of neurocysticercosis. Expert Rev Neu-
se. Para la infección por Strongyloides, el tratamiento es por dos rother 2014;14:389.
días. Las tasas de curación son, según los informes, de 93%. Un Fox LM. Ivermectin: Uses and impact 20 years on. Curr Opin Infect Dis 2006;
curso puede repetirse en una semana si está indicado. En pacientes 19:588.
con síndrome de hiperinfección, la dosis estándar se continúa dos Fürst T, et al. Manifestation, diagnosis, and management of foodborne tre-
veces al día durante 5-7 días. Para la larva migrans cutánea, la cre- matodiasis. BMJ 2012;344:e4093.
ma de tiabendazol se puede aplicar por vía tópica, o el fármaco por Garcia HH, et al. Efficacy of combined antiparasitic therapy with prazi-
quantel and albendazole for neurocysticercosis: A double-blind, rando-
vía oral puede administrarse durante dos días (aunque el albenda- mised controlled trial. Lancet Infect Dis 2014;14:687.
zol es menos tóxico y, por tanto, se prefiere). Henriquez-Camacho C, et al. Ivermectin versus albendazole or thiabendazo-
le for Strongyloides stercoralis infection. Cochrane Database Syst Rev 2016:
Reacciones adversas, contraindicaciones CD007745.
y precauciones Kappagoda S, Singh U, Blackburn BG. Antiparasitic therapy. Mayo Clin
Proc 2011;86:561.
El tiabendazol es mucho más tóxico que otros benzimidazoles y Keiser J, Utzinger J. Efficacy of current drugs against soil-transmitted hel-
más tóxico que la ivermectina, por lo que ahora se prefieren otros minth infections: Systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;
agentes para la mayoría de las indicaciones. Los efectos adversos 299:1937.
comunes incluyen mareos, anorexia, náuseas y vómitos. Los pro- Kincaid L, et al. Management of imported cutaneous larva migrans: A case
blemas menos comunes son dolor epigástrico, calambres abdomi- series and mini-review. Travel Med Infect Dis 2015;13:382.
nales, diarrea, prurito, dolor de cabeza, somnolencia y síntomas Knopp S, et al. Albendazole and mebendazole administered alone or in
combination with ivermectin against Trichuris trichiura: A randomized
neuropsiquiátricos. Se informaron casos de insuficiencia hepática controlled trial. Clin Infect Dis 2010;51:1420.
irreversible y síndrome fatal de Stevens-Johnson. La experiencia Knopp S, et al. Nematode infections: Filariases. Infect Dis Clin North Am 2012;
con tiabendazol es limitada en niños que pesan menos de 15 kg. El 26:359.
medicamento no debe usarse durante el embarazo o en presencia Knopp S, et al. Nematode infections: Soil-transmitted helminths and trichi-
de enfermedad hepática o renal. nella. Infect Dis Clin North Am 2012;26:341.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 53 Farmacología clínica de los fármacos antihelmínticos    947

Levecke B, et al. Assessment of anthelmintic efficacy of mebendazole in Qian MB, et al. Clonorchiasis. Lancet 2016;387:800.
school children in six countries where soil-transmitted helminths are Reddy M, et al. Oral drug therapy for multiple neglected tropical diseases:
endemic. PLoS Negl Trop Dis 2014;8:e3204. A systematic review. JAMA 2007;298:1911.
Matthaiou DK, et al. Albendazole versus praziquantel in the treatment of Soukhathammavong PA, et al. Low efficacy of single-dose albendazole and
neurocysticercosis: A meta-analysis of comparative trials. PLoS Negl Trop mebendazole against hookworm and effect on concomitant helminth
Dis 2008;2:e194. infection in Lao PDR. PLoS Negl Trop Dis 2012;6:e1417.
McManus DP, et al. Diagnosis, treatment, and management of echinococco- Speich B, et al. Efficacy and safety of albendazole plus ivermectin, albenda-
sis. BMJ 2012;344:e3866. zole plus mebendazole, albendazole plus oxantel pamoate, and meben-
Medical Letter. Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2013; dazole alone against Trichuris trichiura and concomitant soil-transmit-
Supplement. ted helminth infec- tions: A four-arm, randomised controlled trial.
Mejia R, Nutman TB. Screening, prevention, and treatment for hyperinfec- Lancet Infect Dis 2015;15:277.
tion syndrome and disseminated infections caused by Strongyloides ster- Speich B, et al. Oxantel pamoate-albendazole for Trichuris trichiura infec-
coralis. Curr Opin Infect Dis 2012;25:458. tion. N Engl J Med 2014;370:610.
Metzger WG, Mordmüller B. Loa loa-does it deserve to be neglected? Lancet Steinmann P, et al. Efficacy of single-dose and triple-dose albendazole and
Infect Dis 2014;14:353. mebendazole against soil-transmitted helminths and Taenia spp.: A ran-
Moser W, et al. Efficacy and safety of oxantel pamoate in school-aged chil- domized controlled trial. PLoS One 2011;6:e25003.
dren infected with Trichuris trichiura on Pemba Island, Tanzania: A pa- Supali T, et al. Doxycycline treatment of Brugia malayi-infected persons re-
rallel, randomised, controlled, dose-ranging study. Lancet Infect Dis 2016; duces microfilaremia and adverse reactions after diethylcarbamazine
16:53. and albendazole treatment. Clin Infect Dis 2008;46:1385.
Nash TE, Garcia HH. Diagnosis and treatment of neurocysticercosis. Nat Tamarozzi F, et al. Acceptance of standardized ultrasound classification, use
Rev Neurol 2011;7:584. of albendazole, and long-term follow-up in clinical management of cystic
Olveda RM, et al. Efficacy and safety of praziquantel for the treatment of echinococcosis: A systematic review. Curr Opin Infect Dis 2014;27:425.
human schistosomiasis during pregnancy: A phase 2, randomised, dou- Taylor MJ, et al. Lymphatic filariasis and onchocerciasis. Lancet 2010;376:
ble-blind, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis 2016;16:199. 1175.
Pawluk SA, et al. A review of pharmacokinetic drug-drug interactions with Zwang J, Olliaro PL. Clinical efficacy and tolerability of praziquantel for in-
the anthelmintic medications albendazole and mebendazole. Clin Phar- testinal and urinary schistosomiasis-a meta-analysis of comparative and
macokinet 2015;54:371. non-comparative clinical trials. PLoS Negl Trop Dis 2014;8:e3286.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

La presentación es altamente sugestiva de la enfermedad hidatí- apoya el diagnóstico una lesión quística típica y la serología po-
dica quística (infección con Echinococcus granulosus), que se trans- sitiva, el tratamiento generalmente implica el albendazol junto
mite por los huevos en las heces de los perros en contacto con el con una cirugía preventiva o la aspiración percutánea. Un enfo-
ganado. Otras causas para las acumulaciones de líquido hepáti- que implica el tratamiento con el albendazol seguido de la aspi-
co incluyen los abscesos amebianos y piógenos, pero estos gene- ración para confirmar el diagnóstico y, si se confirma, para elimi-
ralmente no son de apariencia quística. Para la equinococosis, nar la mayoría de los gusanos infectantes.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

54 Cáncer de quimioterapia
Edward Chu, MD

CASO DE ESTUDIO

Un hombre de 55 años se presenta con un aumento de la fatiga, bles beneficios de la quimioterapia adyuvante? El paciente reci-
una pérdida de peso de 15 libras y una anemia microcítica. La be una combinación de 5-fluorouracilo (5-FU, 5-fluorouracil), leu-
colonoscopia identifica una masa en el colon ascendente, y las covorina y oxaliplatino (FOLFOX) como terapia adyuvante. Una
muestras de biopsia revelan cáncer colorrectal bien diferenciado semana después de recibir el primer ciclo de terapia, experimen-
(CRC, colorectal cancer). Se somete a una resección quirúrgica y ta una toxicidad significativa en forma de mielosupresión, dia-
se encuentra que tiene un CRC en estadio III de alto riesgo con rrea y alteración del estado mental. ¿Cuál es la explicación más
cinco ganglios linfáticos positivos. Después de la cirugía, se sien- probable para este aumento de la toxicidad? ¿Hay alguna fun-
te completamente bien sin síntomas. Debe señalarse que él no ción para las pruebas genéticas para determinar la etiología del
tiene otras enfermedades. ¿Cuál es el pronóstico general de este aumento de la toxicidad?
paciente? De acuerdo con su pronóstico, ¿Cuáles son los posi-

En 2016, aproximadamente 1.68 millones de nuevos casos de cán- metabólicas asociadas con el cáncer, provocan síntomas relaciona-
cer fueron diagnosticados en Estados Unidos y se espera que casi dos con el tumor y la muerte del paciente, a menos que la neopla-
600 000 personas mueran a causa de esta enfermedad. El cáncer es sia se pueda erradicar con tratamiento.
la segunda causa de muerte más común en Estados Unidos y repre-
senta una de cada cuatro muertes. Es una enfermedad caracteriza- CAUSAS DEL CÁNCER
da por un defecto en los mecanismos de control normales que go-
biernan la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Las La incidencia, la distribución geográfica y el comportamiento de ti-
células que se han sometido a una transformación neoplásica por pos específicos de cáncer están relacionados con múltiples factores
lo general expresan antígenos de la superficie celular que pueden incluidos el sexo, la edad, la raza, la predisposición genética y la ex-
ser de tipo fetal normal y pueden mostrar otros signos de aparente posición a carcinógenos ambientales. De estos factores, la exposi-
inmadurez. Pueden exhibir anomalías cromosómicas cualitativas o ción ambiental es probablemente la más importante. La exposición
cuantitativas que incluyen diversas translocaciones y la aparición a la radiación ionizante ha sido bien documentada como un factor
de secuencias de genes amplificados. Ahora está bien establecido de riesgo significativo para una serie de cánceres, incluyendo leuce-
que una pequeña subpoblación de células, denominadas células mias agudas, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de pul-
madre tumorales, residen dentro de una masa tumoral. Mantienen món, sarcoma de tejidos blandos y cánceres de piel de células basa-
la capacidad de experimentar ciclos repetidos de proliferación, así les y de células escamosas. Los carcinógenos químicos (en especial
como de migrar a sitios distantes en el cuerpo para colonizar varios los que se encuentran en el humo del tabaco), así como los coloran-
órganos en el proceso llamado metástasis. Tales células madre tu- tes azoicos, las aflatoxinas, asbestos, el benceno y el radón han sido
morales pueden expresar capacidad clonogénica (formación de co- bien registrados ya que conducen a una amplia gama de cánceres
lonias) y se caracterizan por anomalías cromosómicas que reflejan humanos.
su inestabilidad genética, lo que conduce a la selección progresiva Varios virus han sido implicados en la etiología de diversos cán-
de subclones que pueden sobrevivir más fácilmente en el entorno ceres humanos. Por ejemplo, la hepatitis B (HBV, hepatitis B) y la
multicelular del huésped. Esta inestabilidad genética también les hepatitis C (HCV, hepatitis C) están asociadas con el desarrollo de
permite hacerse resistente a la quimioterapia y la radioterapia. Los cáncer hepatocelular; el HIV está asociado con linfomas de Hodg-
procesos invasivos y metastásicos, así como una serie de anomalías kin y no Hodgkin; el virus del papiloma humano (HPV human pa-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    949

SIGLAS do identificado hasta la fecha y el gen natural de tipo salvaje pare-

ce desempeñar un papel importante en la supresión de la transfor-
ABVD Doxorrubicina (adriamicina, hidroxidaunorrubicina), mación maligna. Es de destacar que p53 está mutado en hasta 50%
bleomicina, vinblastina, dacarbazina de todos los tumores sólidos humanos, incluidos el hígado, mama,
BCNU Carmustina colon, pulmón, cuello uterino, vejiga, próstata y piel.
CCNU Lomustina
MODALIDADES DE TRATAMIENTO DEL CÁNCER
CHOP Ciclofosfamida, doxorrubicina (adriamicina, hidroxi-
daunorrubicina), vincristina (oncovin), prednisona Con los métodos actuales de tratamiento, cuando el tumor perma-
CMF Ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo nece localizado en el momento del diagnóstico, aproximadamente
un tercio de los pacientes se cura con estrategias de tratamiento lo-
COP Ciclofosfamida, vincristina (oncovin), prednisona
cal, como cirugía o radioterapia. El diagnóstico temprano puede
CRC Cáncer colorrectal conducir a un aumento de las tasas de curación con dicho trata-
FAC 5-Fluorouracilo, doxorrubicina (adriamicina, hidroxi- miento local. En los casos restantes, sin embargo, la micrometásta-
daunorrubicina), ciclofosfamida sis temprana es un rasgo característico, lo que indica que se requie-
FEC 5-Fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfamida re un enfoque sistémico con quimioterapia para un tratamiento
eficaz del cáncer. En pacientes con enfermedad localmente avanza-
5-FU 5-Fluorouracilo
da, la quimioterapia a menudo se combina con radioterapia para
FOLFIRI 5-Fluorouracilo, leucovorina, irinotecán permitir la posterior resección quirúrgica, y tal enfoque de modali-
FOLFOX 5-Fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino dad combinada ha llevado a mejores resultados clínicos. En la ac-
tualidad, casi 50% de los pacientes diagnosticados inicialmente con
MP Melfalan, prednisona
cáncer se pueden curar. En contraste, la quimioterapia sola es ca-
6-MP 6-Mercaptopurine paz de curar a menos del 10% de todos los pacientes con cáncer
MOPP Mecloretamina, vincristina (oncovin), procarbazina, cuando el tumor se diagnostica en una etapa avanzada.
prednisona La quimioterapia en la actualidad se usa en tres entornos clíni-
MTX Metotrexato cos principales: 1) tratamiento de inducción primaria para la enfer-
medad avanzada o para cánceres para los cuales no hay otros enfo-
NSCLC Cáncer de pulmón no microcítico
ques de tratamiento efectivos, 2) tratamiento neoadyuvante para
PCV Procarbazina, lomustina, vincristina pacientes que presentan enfermedad localizada, para quienes las
PEB Cisplatino (platino), etopósido, bleomicina formas locales de la terapia como la cirugía o la radiación, o ambas,
6-TG 6-tioguanina son inadecuadas por sí mismas, 3) tratamiento adyuvante para los
métodos locales de tratamiento, incluida la cirugía, la radioterapia
VAD Vincristina, doxorrubicina (adriamicina, hidroxidau-
o ambas.
norrubicina), dexametasona
La quimioterapia primaria se refiere a la quimioterapia admi-
XELOX Capecitabina, oxaliplatino nistrada como tratamiento primario en pacientes que presentan
cáncer avanzado para el que no existe tratamiento alternativo. Este
ha sido el enfoque principal en el tratamiento de pacientes con en-
pillomavirus) se asocia con cáncer de cuello uterino, cáncer anal y fermedad metastásica avanzada, y en la mayoría de los casos, los
de pene, y cáncer de cabeza y cuello orofaringeo; el virus de objetivos de la terapia son aliviar los síntomas relacionados con el
Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), también conocido como her- tumor, mejorar la calidad de vida general y prolongar el tiempo
pes-virus humano 4 (HHV-4, human herpesvirus 4), se asocia con hasta la progresión tumoral. Los estudios en una amplia gama de
cáncer nasofaríngeo, linfoma de Burkitt y linfoma de Hodgkin; y el tumores sólidos han demostrado que la quimioterapia en pacientes
poliomavirus de células de Merkel (MCV, Merkel cell polyomavirus) con enfermedad avanzada confiere un beneficio de supervivencia
causa el cáncer de células de Merkel, una forma rara pero agresiva en comparación con la atención de apoyo, proporcionando una ba-
de cáncer de piel. La expresión de neoplasias inducidas por virus se sólida para el inicio temprano del tratamiento farmacológico.
también puede depender de factores hospedadores y ambientales Sin embargo, la quimioterapia contra el cáncer puede ser curativa
adicionales que modulen el proceso de transformación. Se cono- sólo en un pequeño subconjunto de pacientes que presentan enfer-
cen genes celulares que son homólogos a los genes transformantes medad avanzada. En los adultos, estos cánceres curables incluyen
de los retrovirus, una familia de virus RNA, e inducen la transfor- linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, leucemia mielógena aguda,
mación oncogénica. Se ha demostrado que estos genes celulares cáncer de células germinales y coriocarcinoma, mientras que los
de mamíferos, conocidos como oncogenes, codifican factores de cánceres infantiles curables incluyen leucemia linfoblástica aguda,
crecimiento específicos y sus correspondientes receptores. Estos linfoma de Burkitt, tumor de Wilms y rabdomiosarcoma embrio-
genes pueden amplificarse (aumentar el número de copias de ge- nario.
nes) o mutarse, lo que puede conducir a la sobreexpresión consti- La quimioterapia neoadyuvante se refiere al uso de quimiotera-
tutiva en células malignas. La familia de genes bcl-2 representa una pia en pacientes que presentan cáncer localizado para el cual exis-
serie de genes pro-supervivencia que promueve la supervivencia al ten terapias locales alternativas, como la cirugía, pero que han de-
inhibir directamente la apoptosis, una vía clave de la muerte celu- mostrado ser menos que completamente efectivas. En la actualidad,
lar programada. la terapia neoadyuvante se administra con mayor frecuencia en el
Otra clase de genes, conocidos como genes supresores de tu- tratamiento del cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de mama,
mores, puede eliminarse o mutarse, lo que da lugar al fenotipo cáncer gastroesofágico, cáncer de laringe, cáncer de pulmón no mi-
neoplásico. El gen p53 es el gen supresor tumoral mejor estableci- crocítico (NSCLC) localmente avanzado, sarcoma osteogénico y

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
950    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

cáncer rectal localmente avanzado. Para enfermedades como el cán-

Muerte
cer anal, cáncer gastroesofágico, cáncer de laringe, NSCLC y cáncer 1012
de recto, se obtiene un beneficio clínico óptimo cuando la quimio-
terapia se administra con radioterapia de forma concurrente o se- Síntomas

Número de células cancerosas (escala logarítmica)

cuencial. El objetivo del enfoque neoadyuvante es reducir el tama- 1010
ño del tumor primario para que la resección quirúrgica se pueda Diagnóstico
hacer más fácil y más efectiva. Además, con cáncer rectal y cáncer
de laringe, la administración de la terapia de modalidad combi-

Subclínico
nada antes de la cirugía puede dar como resultado la preservación 108
de órganos vitales normales, como el recto o la laringe. En general,
se administra quimioterapia adicional durante un periodo defini-
do, por lo general de 3 a 4 meses, después de que se haya realizado 106
la cirugía.
Uno de los roles más importantes para la quimioterapia del cán-
cer es como un adyuvante de las modalidades de tratamiento local, Cirugía
104
como la cirugía, y esto se ha denominado quimioterapia adyuvan-
te. En este contexto, la quimioterapia se administra después de la
cirugía y el objetivo de la quimioterapia es reducir la incidencia de
102
la reaparición local y sistémica y mejorar la supervivencia general
de los pacientes. En general, los regímenes de quimioterapia con
actividad clínica contra la enfermedad avanzada pueden tener un
100
potencial curativo después de la resección quirúrgica del tumor Hora
primario, siempre que se administre la dosis y el programa apro-
piados. La quimioterapia adyuvante es eficaz para prolongar la su- FIGURA 54-1 Hipótesis Log-kill: relación del número de
pervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival) y la supervi- células tumorales para medir el diagnóstico, los síntomas, el
vencia general (OS, overall survival) en pacientes con cáncer de tratamiento y la supervivencia. Se muestran tres enfoques
mama, cáncer de colon, cáncer gástrico, NSCLC, tumor de Wilms, alternativos al tratamiento farmacológico para comparar con el
astrocitoma anaplásico y sarcoma osteogénico. Los pacientes con curso del crecimiento tumoral cuando no se administra ningún
melanoma maligno primario con alto riesgo de recurrencia local o tratamiento (línea punteada). En el protocolo diagramado en la
sistémica obtienen beneficios clínicos del tratamiento adyuvante parte superior, el tratamiento (indicado por las flechas) se
con el agente biológico interferón α (IFN-α, interferon α), aunque administra con poca frecuencia, y el resultado se manifiesta
este tratamiento debe administrarse durante un año para la máxi- como la prolongación de la supervivencia, pero con la
recurrencia de los síntomas entre los ciclos de tratamiento y la
ma eficacia clínica. Finalmente, los agentes antihormonales ta-
muerte del paciente. El tratamiento combinado de quimioterapia
moxifeno, anastrozol y letrozol son efectivos en la terapia adyuvan-
diagramado en la sección central se inició antes y es más
te de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa
intensivo. La muerte de las células tumorales excede el rebrote,
inicial cuyos tumores de mama expresan el receptor de estrógeno la resistencia a los medicamentos no se desarrolla y da como
(véase el capítulo 40 para obtener detalles adicionales). Sin embar- resultado la “cura”. En este ejemplo, el tratamiento se ha
go, debido a que estos agentes son citostáticos en lugar de citoci- prolongado mucho después de que todas las pruebas clínicas de
das, deben administrarse a largo plazo, siendo la recomendación cáncer hayan desaparecido (1 a 3 años). Este enfoque se ha
estándar de 5 años de duración. establecido como eficaz en el tratamiento de la leucemia aguda
infantil, el cáncer testicular y el linfoma de Hodgkin. En el
EL PAPEL DE LA CINÉTICA DEL CICLO CELULAR tratamiento diagramado cerca de la parte inferior del gráfico, se
Y EL EFECTO ANTICÁNCER utilizó cirugía temprana para extirpar el tumor primario y se
administró quimioterapia adyuvante intensiva durante el tiempo
Los principios clave de la cinética del ciclo celular se desarrollaron suficiente (hasta 1 año) para erradicar las células tumorales
inicialmente utilizando la leucemia murina L1210 como el sistema restantes que comprenden las micrometástasis ocultas.
modelo experimental (figura 54-1). Sin embargo, el tratamiento
farmacológico de los cánceres humanos requiere una comprensión
clara de las diferencias entre las características de esta leucemia de
roedores y de los cánceres humanos, así como una comprensión de una fracción constante de células en oposición a un número cons-
las diferencias en las tasas de crecimiento de los tejidos blanco nor- tante.
males entre ratones y humanos. Por ejemplo, L1210 es una leuce- Por tanto, si una dosis particular de un fármaco individual con-
mia de rápido crecimiento con un alto porcentaje de células que duce a una muerte de 3 logaritmos de células cancerosas y reduce
sintetizan DNA, medida por la absorción de timidina tritiada (el ín- la carga tumoral de 1010 a 107 células, la misma dosis utilizada en
dice etiquetado). Debido a que la leucemia L1210 tiene una frac- una carga tumoral de 105 células reduce la masa tumoral a 102 célu-
ción de crecimiento del 100% (es decir, todas sus células están pro- las. La muerte celular es, por tanto, proporcional, independiente-
gresando activamente a través del ciclo celular), su ciclo de vida es mente de la carga tumoral. La regla cardinal de la quimioterapia, la
constante y predecible. relación inversa invariable entre el número de células y la curabili-
Con base en el modelo murino L1210, los efectos citotóxicos de dad, se estableció con el modelo de leucemia murina L1210, y esta
los fármacos anticancerosos siguen la cinética de logaritmo de cé- relación es claramente aplicable a las neoplasias malignas hemato-
lulas muertas. Como tal, se predice que un agente dado matará a lógicas, como las leucemias y los linfomas agudos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    951

Aunque el crecimiento de las leucemias murinas simula la ci- CUADRO 54-1 Efectos del ciclo celular de las
nética celular exponencial, los datos de modelos matemáticos su- principales clases de fármacos contra
gieren que la mayoría los tumores sólidos humanos no crecen de el cáncer
manera exponencial. Por el contrario, los datos experimentales en
cánceres sólidos humanos apoyan un modelo de Gompertzian de Agentes específicos del Agentes no específicos
crecimiento y regresión tumoral. La distinción crítica entre Gom- ciclo celular (CCS) del ciclo celular (CCNS)
pertzian y crecimiento exponencial es que la fracción de crecimien-
to del tumor no es constante con la cinética de Gompertzian pero Antimetabolitos (fase S) Agentes alquilantes
en cambio disminuye exponencialmente con el tiempo (crecimien- Capecitabina Altretamina
to exponencial se combina con retraso exponencial de crecimiento, Cladribina Bendamustina
debido a limitaciones de suministro de sangre y otros factores). La
Clofarabina Busulfano
fracción de crecimiento alcanza su máximo cuando el tumor es
aproximadamente de un tercio de su tamaño máximo. Según el Citarabina (ara-C) Carmustina
modelo de Gompertzian, cuando se trata a un paciente con cáncer Fludarabina Clorambucil
avanzado, la masa tumoral es más grande, su fracción de creci-
5-Fluorouracilo Ciclofosfamida
miento es baja y, por tanto, la fracción de células muertas es peque-
ña. Una característica importante del crecimiento de Gompertzian Gemcitabina Dacarbazina
es que la respuesta a la quimioterapia en tumores sensibles a los 6-Mercaptopurina Lomustina
medicamentos depende, en gran medida, de dónde se encuentra el Metotrexato Mecloretamina
tumor en su curva de crecimiento particular.
La información sobre la cinética celular y poblacional de las cé- Nelarabina Melfalan
lulas cancerosas explica, en parte, la efectividad limitada de la ma- Pralatrexato Temozolomida
yoría de los medicamentos contra el cáncer disponibles. En la figu- 6-tioguanina Tiotepa
ra 54-2 se presenta un resumen esquemático de la cinética del ciclo
Inhibidora de Topoisomerasa II Antibióticos antitumoral
celular. Esta información es relevante para el modo de acción, las
(fase G1-S) Dactinomicina
indicaciones y la programación de los fármacos específicos del ci-
clo celular (CCS, cell cycle–specific) y del ciclo celular no específico Etopósido Mitomicina
(CCNS, cell cycle–nonspecific). Los agentes que se incluyen en estas Inhibidores de la Topoisomera- Análogos de platino
dos clases principales se resumen en el cuadro 54-1. sa I (camptotecinas, G2-M) Carboplatino
Irinotecán Cisplatino

2% Topotecán Oxaliplatino
Síntesis de de mitosis Diferenciación
componentes Taxanos (Fase M) Antraciclinas
celulares para Paclitaxel unido a albúmina Daunorrubicina
M G0
la mitosis
G2 Cabazitaxel Doxorrubicina
19% Docetaxel Epirrubicina
G1 Síntesis de los Paclitaxel Idarubicina
El ciclo 40% componentes Alcaloides de la vinca (fase M) Mitoxantrona
Síntes

celular celulares
necesarios Vinblastina
s para la síntesis
i

de Vincristina
DNA de DNA
39%
S Vinorelbina
Inhibidor de antimicrotúbulos (fase M)
Replicación del
genoma de DNA Ixabepilona
Eribulina
FIGURA 54-2 Ciclo celular y cáncer. Una representación
conceptual de las fases del ciclo celular que todas las células, Antibióticos antitumorales (fase G2-M)
normales y neoplásicas, deben atravesar antes y durante la Bleomicina
división celular. Los porcentajes dados representan el porcentaje
aproximado de tiempo pasado en cada fase por una célula
maligna típica; la duración de G1, sin embargo, puede variar La función de las combinaciones de fármacos
notablemente. Muchos de los fármacos anticancerígenos
efectivos ejercen su acción sobre las células que atraviesan el Con raras excepciones (p. ej., coriocarcinoma y linfoma de Burkitt),
ciclo celular y se denominan fármacos específicos del ciclo los medicamentos individuales no pueden curar el cáncer cuando
celular (CCS) (véase el cuadro 54-1). Un segundo grupo de se encuentran en una etapa avanzada. En la década de 1960 y prin-
agentes llamados fármacos no específicos del ciclo celular cipios de 1970, los regímenes de combinación de fármacos se desa-
(CCNS) puede esterilizar células tumorales ya sea que estén rrollaron basado en las acciones bioquímicas conocidas de los fár-
ciclando o descansando en el compartimiento G0. Los fármacos macos anticáncer disponibles más que en su eficacia clínica. Tales
CCNS pueden matar células ambas G0 y cíclicas (aunque las regímenes fueron, sin embargo, en gran medida ineficaces. La era
células cíclicas son más sensibles). de la quimioterapia combinada efectiva comenzó cuando varios

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
952    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

medicamentos activos de diferentes clases se volvieron disponibles respuesta en los sistemas biológicos suele ser de forma sigmoidal,
para su uso en combinación en el tratamiento de leucemias y linfo- con un umbral, una fase lineal y una fase de meseta. Para la qui-
mas agudos. Después de este éxito inicial con neoplasias malignas mioterapia, la selectividad terapéutica depende de la diferencia en-
hematológicas, la quimioterapia combinada se amplió al tratamien- tre las curvas dosis-respuesta de los tejidos normales y tumorales.
to de tumores sólidos. En modelos de animales experimentales, la curva dosis-respuesta
El uso de quimioterapia combinada es importante por varias suele ser pronunciada en la fase lineal, y una reducción en la dosis
razones. En primer lugar, proporciona la muerte celular máxima cuando el tumor se encuentra en la fase lineal de la curva dosis-res-
dentro del rango de toxicidad tolerado por el huésped para cada puesta casi siempre da como resultado una pérdida en la capacidad
medicamento siempre que la dosificación no se vea comprometida. para curar el tumor de manera efectiva antes de que se observe una
En segundo lugar, proporciona un rango más amplio de interac- reducción en la actividad antitumoral. Aunque pueden continuar
ción entre los fármacos y las células tumorales con diferentes anoma- observándose remisiones completas con reducciones de dosis tan
lías genéticas en una población tumoral heterogénea. Finalmente, bajas como 20% de la dosis óptima, las células tumorales residuales
puede prevenir y/o ralentizar el posterior desarrollo de la resisten- pueden no eliminarse por completo, lo que permite una eventual
cia a los medicamentos celulares. Cabe destacar que estos mismos recaída. Debido a que las toxicidades por lo general se asocian con
conceptos se aplican a la terapia de infecciones crónicas, como el medicamentos contra el cáncer, a menudo es conveniente para los
HIV y la tuberculosis. médicos evitar la toxicidad aguda simplemente reduciendo la dosis
Ciertos principios han guiado la selección de medicamentos en y/o aumentando el intervalo de tiempo entre cada ciclo de trata-
las combinaciones de medicamentos más efectivas, y proporcionan miento. Sin embargo, tales modificaciones empíricas en la dosis re-
un paradigma para el desarrollo de nuevos programas terapéuticos presentan una causa importante de fracaso del tratamiento, espe-
de drogas. cialmente en pacientes con tumores sensibles a los medicamentos.
Se ha documentado una relación positiva entre la intensidad de
1. Eficacia: Sólo los fármacos que se sabe que tienen algún nivel
la dosis y la eficacia clínica en varios tumores sólidos, incluidos
de eficacia clínica cuando se usan solos contra un tumor dado
cánceres avanzados de ovario, mama, pulmón y colon, así como en
deben seleccionarse para su uso en combinación. Si está dispo-
neoplasias hematológicas, como los linfomas. En la actualidad,
nible, los medicamentos que producen remisión completa en
existen tres enfoques principales para la administración intensa
una fracción de pacientes son preferibles a aquellos que produ-
de dosis de quimioterapia. El primer enfoque, la intensificación de
cen sólo respuestas parciales.
la dosis, implica aumentar las dosis de los respectivos agentes anti-
2. Toxicidad: Cuando varios medicamentos de una clase dada es-
cancerosos. La segunda estrategia es la administración de agentes
tán disponibles y son igualmente efectivos, un medicamento
anticancerígenos de una manera intensa en cuanto a la dosis me-
debe seleccionarse en función de la toxicidad que no se super-
diante la reducción del intervalo entre los ciclos de tratamiento,
pone con la toxicidad de otros medicamentos en la combina-
mientras que el tercer enfoque implica la programación secuencial
ción. Aunque tal selección conduce a una gama más amplia de
de cualquiera de los agentes o regímenes de combinación. Cada
efectos adversos, minimiza el riesgo de un efecto letal causado
una de estas estrategias se está aplicando actualmente para el trata-
por múltiples insultos al mismo sistema orgánico por diferentes
miento de una amplia gama de cánceres sólidos, incluidos los de
fármacos y permite maximizar la intensidad de la dosis.
mama, colorrectal y NSCLC, y, en general, tales regímenes inten-
3. Programación óptima: Los medicamentos deben usarse en su
sos en dosis han mejorado los resultados clínicos de manera signi-
dosis y horario óptimos, y las combinaciones de medicamentos
ficativa
deben administrarse a intervalos regulares. Debido a que los in-
tervalos largos entre ciclos afectan de manera negativa a la inten-
RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS
sidad de la dosis, el intervalo libre de tratamiento entre ciclos
debe ser el menor tiempo necesario para la recuperación del Un problema fundamental en la quimioterapia del cáncer es el de-
tejido objetivo normal más sensible, que por lo general es la sarrollo de resistencia celular a los medicamentos. La resistencia pri-
médula ósea. maria o inherente se refiere a la resistencia a los medicamentos en
4. Mecanismo de interacción: Debe haber una comprensión clara ausencia de una exposición previa a los agentes estándar disponi-
de los mecanismos bioquímicos, moleculares y farmacocinéti- bles. Goldie y Coleman propusieron por primera vez la presencia
cos de interacción entre los fármacos individuales en una com- de resistencia farmacológica inherente a principios de la década de
binación dada, para permitir el máximo efecto antitumoral. La 1980 y se pensó que era el resultado de la inestabilidad genómica
omisión de un medicamento de una combinación puede permi- asociada con el desarrollo de la mayoría de los cánceres. Por ejem-
tir el crecimiento excesivo de un clon tumoral sensible a ese me- plo, las mutaciones en el gen supresor tumoral p53 ocurren en has-
dicamento sólo y resistente a otros medicamentos en la combi- ta 50% de todos los tumores humanos. Los estudios preclínicos y
nación. clínicos han demostrado que la pérdida de la función de p53 con-
5. Evitar cambios arbitrarios de dosis: Una reducción arbitraria en duce a la resistencia a la radioterapia, así como a la resistencia a
la dosis de un fármaco eficaz para agregar otros medicamentos una amplia gama de agentes anticancerosos. Los defectos en la fa-
menos efectivos puede reducir la dosis del agente más eficaz milia de enzimas reparadoras de desajustes, que están estrecha-
por debajo del umbral de eficacia y destruir la capacidad de la mente vinculados con el desarrollo de cáncer colorrectal familiar y
combinación para curar enfermedades en un paciente dado. esporádico, se asocian con resistencia a varios agentes anticancerí-
genos no relacionados, como fluoropirimidinas, tiopurinas y cis-
Factores de dosificación platino/carboplatino. A diferencia de la resistencia primaria, la re-
La intensidad de la dosis es uno de los principales factores que li- sistencia adquirida se desarrolla en respuesta a la exposición a un
mitan la capacidad de la quimioterapia o la radioterapia para lograr agente anticancerígeno dado. Experimentalmente, la resistencia a
la curación. Como se describe en el capítulo 2, la curva de dosis- los medicamentos puede ser altamente específica para un solo fár-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    953

maco y, por lo general, se basa en un cambio específico en la ma- tes. Entre las bis (cloroetil) aminas, la ciclofosfamida, la mecloreta-
quinaria genética de una célula tumoral dada con amplificación o mina, el melfalán y el clorambucilo son los más útiles. La ifosfami-
expresión aumentada de uno o más genes. En otros casos, se pro- da está estrechamente relacionada con la ciclofosfamida, pero
duce un fenotipo resistente a múltiples fármacos, asociado con una tiene un espectro de actividad y toxicidad algo diferente. La tiotepa
mayor expresión del gen MDR1, que codifica una glucoproteína y busulfan se usan para tratar el cáncer de mama y de ovario y la
transportadora de la superficie celular (glucoproteína P, véase el ca- leucemia mieloide crónica, respectivamente. Las principales nitro-
pítulo 5). Esta forma de resistencia a los fármacos conduce a un flu- soureas son carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU).
jo de salida mejorado del fármaco y una menor acumulación intra-
celular de una amplia gama de agentes anticancerígenos no Mecanismo de acción
relacionados estructuralmente, que incluyen las antraciclinas, los Como clase, los agentes alquilantes ejercen sus efectos citotóxicos
alcaloides de la vinca, los taxanos, las camptotecinas, las epipodo- mediante la transferencia de sus grupos alquilo a diversos constitu-
filotoxinas e incluso los inhibidores de moléculas pequeñas, como yentes celulares. La alquilación del DNA dentro del núcleo proba-
el imatinib. blemente represente la principal interacción que conduce a la
muerte celular. Sin embargo, estos fármacos reaccionan química-
◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA mente con grupos sulfhidrilo, amino, hidroxilo, carboxilo y fosfato
de otros nucleófilos celulares también. El mecanismo general de
DE LOS FÁRMACOS acción de estos fármacos implica la ciclación intramolecular para
QUIMIOTERAPÉUTICOS formar un ion etilenimonio que puede directamente o mediante la
formación de un ion carbonio transferir un grupo alquilo a un
DEL CÁNCER constituyente celular. Además de la alquilación, un mecanismo se-
cundario que se produce con nitrosoureas implica carbamoilación
AGENTES ALQUILANTES de residuos de lisina de proteínas a través de la formación de iso-
Los principales agentes alquilantes clínicamente útiles (figura 54-3) cianatos.
tienen una estructura que contiene un resto bis (cloroetil) amina, El sitio principal de alquilación dentro del DNA es la posición
etilenimina o nitrosourea, y se clasifican en varios grupos diferen- N7 de la guanina; sin embargo, otras bases también se alquilan

Aminas bis (cloroetil) Nitrosoureas Aziridinas

CH2CH2CI R

R N NH N

CH2CH2CI O C N P N

N CH2 CH2CI S
Donde R es:
O N Tiotepa
H
N O
P Donde R es:
N
O CH2CH2CI
Ciclofosfamida BCNU N N
(carmustina)

CH3 N N N

Mecloretamina
Trietilenmelamina

O
Alquilsulfonato
HOC (CH2)3 CCNU O
(lomustina)
CH2 O S CH3
Clorambucil
CH2 O

O NH2 CH2 O
CH3
HOC C CH2 CH2 O S CH3

H O
Metil-CCNU
Melfalán (semustina) Busulfán

FIGURA 54-3 Estructuras de las principales clases de agentes alquilantes.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
954    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

aunque en grados menores, incluyendo N1 y N3 de adenina, N3 de en tejidos que crecen de manera muy rápida, como la médula ósea
citosina y O6 de guanina, así como átomos de fosfato y proteínas (mielosupresión), el tracto gastrointestinal (diarrea) y el sistema re-
asociadas con DNA. Estas interacciones pueden ocurrir en una so- productivo. Las náuseas y los vómitos también pueden ser un pro-
la cadena o en ambas cadenas de DNA a través de enlaces cruza- blema grave con varios de estos agentes. Además, son potentes ve-
dos, ya que la mayoría de los principales agentes alquilantes son bi- sicantes y pueden dañar los tejidos en el sitio de administración así
funcionales, con dos grupos reactivos. La alquilación de guanina como también producir toxicidad sistémica. Como clase, los agen-
puede dar como resultado una codificación errónea a través del tes alquilantes son cancerígenos en la naturaleza, y existe un mayor
emparejamiento anormal de bases con timina o en la depurinación riesgo de neoplasias malignas secundarias, en especial leucemia
mediante la escisión de residuos de guanina. mielógena aguda.
El último efecto conduce a la ruptura de la cadena de DNA a tra- La ciclofosfamida es uno de los agentes alquilantes más amplia-
vés de la escisión de la cadena principal de azúcar y fosfato del mente utilizados. Una ventaja significativa de este compuesto se re-
DNA. La conexión a través DNA parece ser de gran importancia laciona con su alta biodisponibilidad oral. Como resultado, puede
para la acción citotóxica de los agentes alquilantes, y las células que administrarse por vía oral e intravenosa con igual eficacia clínica.
se replican son más susceptibles a estos fármacos. Por tanto, aun- Es inactivo en su forma original y debe activarse a metabolitos cito-
que los agentes alquilantes no son específicos del ciclo celular, las tóxicos por enzimas microsómicas hepáticas (figura 54-4). El siste-
células cancerosas son más susceptibles a esta clase de fármacos en ma de oxidasa de función mixta del citocromo P450 convierte la ci-
las últimas fases G1 y S del ciclo celular. clofosfamida en 4-hidroxiciclofosfamida, que está en equilibrio con
la aldofosfamida. Estos metabolitos activos se administran tanto en
Resistencia el tumor como en el tejido normal, donde se produce la escisión no
El mecanismo de resistencia adquirida a los agentes alquilantes enzimática de la aldofosfamida frente a las formas citotóxicas (mos-
puede implicar una mayor capacidad para reparar lesiones de DNA taza fosforamida y acroleína). El hígado parece estar protegido a
a través de una mayor expresión y actividad de las enzimas de re- través de la formación enzimática de los metabolitos inactivos 4-ce-
paración del DNA, disminución del transporte celular del fármaco tociclofosfamida y carboxifosfamida. Las principales toxicidades de
alquilante y aumento de la expresión o actividad del glutatión y las los agentes alquilantes individuales se resumen en el cuadro 54-2 y
se analizan a continuación.
proteínas asociadas al glutatión necesaria para conjugar el agente
alquilante, o la actividad aumentada de glutatión transferasa-S,
NITROSOUREAS
que cataliza la conjugación.
Estos medicamentos parecen no ser resistentes al cruzarlos con
Efectos adversos otros agentes alquilantes; todos requieren biotransformación, que
Los efectos adversos asociados con los agentes alquilantes por lo ocurre por descomposición no enzimática, a metabolitos con acti-
general están relacionados con la dosis y ocurren principalmente vidades de alquilación y carbamoilación. Las nitrosoureas son alta-

NH O

P O
O N(CH2CH2Cl)2
CH H 2N O
Ciclofosfamida
CH2 P

CH2 O N(CH2CH2Cl)2
Citocromo P450
oxidasa del Hígado Aldofosfamide
(activo)

OH
Aldehído oxidasa No enzimático
NH O

O N(CH2CH2Cl)2 H 2N O CH2 CH CHO

4-Hidroxiciclofosfamide O
Acroleína
P (citotóxica)
(activo)
HOC CH2 CH2 O N(CH2CH2Cl)2 +
O Carboxifosfamida
H 2N O
(inactiva)
NH O
P
P
HO N(CH2CH2Cl)2
O N(CH2CH2Cl)2
Mostaza de fosforamida
4-Ketociclofosfamide (citotóxica)
(inactive)

FIGURA 54-4 Metabolismo de ciclofosfamida.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    955

CUADRO 54-2 Agentes alquilantes y análogos de platino: actividad clínica y toxicidades

Agente
alquilante Mecanismo de acción Aplicaciones clínicas Toxicidad aguda Toxicidad tardía

Mecloretamina Forma enlaces cruzados Linfoma de Hodgkin y no Náuseas y vómitos Depresión moderada del he-
del DNA, lo que resulta en Hodgkin mograma completo periféri-
la inhibición de la síntesis co; las dosis excesivas pro-
y función del DNA ducen una depresión grave
de la médula ósea con leu-
Clorambucilo Igual que el anterior CLL y linfoma no Hodgkin Náuseas y vómitos
copenia, trombocitopenia y
Ciclofosfamida Igual que el anterior Cáncer de mama, cáncer de Náuseas y vómitos hemorragia; la alopecia y la
ovario, linfoma no-Hodgkin, cistitis hemorrágica de vez
CLL, sarcoma de tejidos blan- en cuando ocurren con ciclo-
dos, neuroblastoma, tumor de fosfamida; la cistitis se pue-
Wilms, rabdomiosarcoma de prevenir con una hidrata-
ción adecuada; el busulfan
se asocia con pigmentación
de la piel, fibrosis pulmonar,
y la insuficiencia suprarrenal
Bendamustina Igual que el anterior CLL y linfoma no Hodgkin Náuseas y vómitos
Melfalan Igual que el anterior Mieloma múltiple, cáncer de Náuseas y vómitos
mama, cáncer de ovario
Tiotepa Igual que el anterior Cáncer de mama, cáncer de Náuseas y vómitos
ovario, cáncer de vejiga su-
perficial
Busulfan Igual que el anterior CML Náuseas y vómitos
Carmustina Igual que el anterior Cáncer de cerebro, linfoma Náuseas y vómitos Mielosupresión; enfermedad
de Hodgkin y no Hodgkin pulmonar rara vez intersticial
y nefritis intersticial
Lomustina Igual que el anterior Cáncer de cerebro Náuseas y vómitos
Altretamina Igual que el anterior Cáncer de ovario Náuseas y vómitos Mielosupresión, neuropatía
periférica, DNA, síndrome de
tipo gripal
Temozolomida Metila DNA e inhibe la sín- Cáncer cerebral, melanoma Náuseas y los vómi- Mielosupresión, leve eleva-
tesis y función de DNA tos, dolor de cabeza ción en las pruebas de fun-
y fatiga ción hepática, fotosensibili-
dad
Procarbazina Metila DNA e inhibe la sín- Linfoma de Hodgkin y no Depresión del sistema Mielosupresión, reacciones
tesis y función de DNA Hodgkin, tumores cerebrales nervioso central de hipersensibilidad
Dacarbazina Metila DNA e inhibe la sín- Linfoma de Hodgkin melano- Náuseas y vómitos Mielosupresión, toxicidad del
tesis y función de DNA ma, sarcoma de tejidos blan- sistema nervioso central con
dos neuropatía, ataxia, letargo y
confusión
Cisplatino Forma enlaces cruzados Cáncer de pulmón de células Náuseas y vómitos Nefrotoxicidad,neuropatía
de DNA entre fibras; la pequeñas y no pequeñas, sensorial periférica, ototoxi-
unión a proteínas nuclea- cáncer de mama, cáncer de cidad, y disfunción del nervio
res y citoplasmáticas vejiga, colangiocarcinoma,
cáncer gastroesofágico, cán-
cer de cabeza y cuello,
cáncer de ovario, cáncer de
células germinales
Carboplatino Igual que el cisplatino Cáncer de pulmón de células Náuseas y vómitos Mielosupresión; neuropatía
pequeñas y no pequeñas, periférica en raras ocasio-
cáncer de mama, cáncer de nes, la toxicidad renal, dis-
vejiga, cáncer de cabeza y función hepática
cuello, cáncer de ovario
Oxaliplatino Igual que el cisplatino Cáncer colorrectal, cáncer Náuseas y los vómi- Mielosupresión; neuropatía
gastroesofágico, cáncer de tos, disestesias larin- sensorial periférica, diarrea
páncreas gofarínge,
CLL (chronic lymphocytic leukemia): leucemia linfocítica crónica; CML (chronic myelogenous leukemia): leucemia mielógena crónica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
956    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

mente solubles en lípidos y pueden atravesar de manera muy fácil genada. Al igual que con otros agentes alquilantes, forma enlaces
la barrera hematoencefálica, lo que las hace eficaces en el trata- cruzados con DNA que resulta en roturas monocatenarias y bicate-
miento de tumores cerebrales. Aunque la mayoría de las alquilacio- narias, que conducen a la inhibición de la síntesis y función del
nes por las nitrosoureas están en la posición N7 de la guanina en el DNA. Esta molécula también inhibe los puntos de control mitóti-
DNA, la alquilación crítica responsable de la citotoxicidad parece cos e induce una catástrofe mitótica, que conduce a la muerte celu-
estar en la posición O6 de la guanina, lo que conduce a enlaces cru- lar. Es de destacar que la resistencia cruzada entre bendamustina y
zados G-C en el DNA. Después de la administración oral de lomus- otros agentes alquilantes es sólo parcial, lo que proporciona un
tina, los niveles plasmáticos máximos de metabolitos aparecen fundamento para su actividad clínica a pesar del desarrollo de re-
dentro de 1-4 horas; las concentraciones del sistema nervioso cen- sistencia a otros agentes alquilantes. Este agente está aprobado pa-
tral alcanzan 30-40% de la actividad presente en el plasma. La ex- ra su uso en la leucemia linfocítica crónica, con actividad también
creción urinaria parece ser la principal vía de eliminación del cuer- observada en el linfoma de Hodgkin y el no Hodgkin, el mieloma
po. Una nitrosourea que contiene azúcar natural, la estreptozocina, múltiple y el cáncer de mama. Las principales toxicidades que limi-
es interesante porque tiene una toxicidad mínima en la médula tan la dosis incluyen mielosupresión, náuseas y vómitos leves. Las
ósea. Este agente tiene actividad en el tratamiento del carcinoma reacciones de infusión de hipersensibilidad, erupción cutánea y
de células de islotes secretor de insulina del páncreas. otras reacciones cutáneas ocurren en raras ocasiones.

AGENTES ALQUILANTES NO CLÁSICOS ANÁLOGOS DE PLATINO

Varios otros compuestos tienen mecanismos de acción que implican Actualmente se usan tres análogos de platino en la práctica clínica:
la alquilación del DNA como su mecanismo de acción citotóxico. Es- cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. El cisplatino (cis-diammine-
tos agentes incluyen procarbazina, dacarbazina y bendamustina. Sus dicloroplatino [II]) es un complejo de metal inorgánico que se des-
actividades clínicas y toxicidades se enumeran en el cuadro 54-2. cubrió inicialmente mediante la observación de que los complejos
neutros de platino inhibían la división y el crecimiento filamentoso
Procarbazina de Escherichia coli. Varios análogos de platino fueron sintetizados
La procarbazina es un derivado de metilhidrazina activo por vía posteriormente. Aunque el mecanismo preciso de acción de los
oral, y en el entorno clínico, se usa en regímenes de combinación análogos de platino no está claro, ejercen sus efectos citotóxicos de
para el linfoma Hodgkin y no Hodgkin, así como para los tumores la misma manera que los agentes alquilantes. Como tales, destru-
cerebrales. El mecanismo preciso de acción de la procarbazina es yen las células tumorales en todas las etapas del ciclo celular y
incierto; sin embargo, inhibe la biosíntesis de DNA, RNA y proteí- unen el DNA a través de la formación de enlaces cruzados intraca-
na; prolonga la interfase; y produce rupturas cromosómicas. El me- tenarios e intercalados, lo que conduce a la inhibición de la síntesis
tabolismo oxidativo de este fármaco por enzimas microsomales ge- y la función del DNA. El sitio de unión primario es la posición N7
nera azoprocarbazina y H2O2, que pueden ser responsables de la de la guanina, pero también puede producirse una interacción co-
escisión del filamento de DNA. Se forman una variedad de otros valente con la posición N3 de la adenina y la posición O6 de la ci-
metabolitos de fármacos que pueden ser citotóxicos. Un metaboli- tosina. Además de dirigirse al DNA, se ha demostrado que los aná-
to es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa (MAO, monoami- logos de platino se unen a proteínas tanto citoplásmicas como
ne oxidase) y pueden ocurrir eventos adversos cuando se administra nucleares, lo que también puede contribuir a sus efectos citotóxi-
procarbazina con otros inhibidores de la MAO y con agentes sim- cos y antitumorales. Los complejos de platino parecen sinergizar
paticomiméticos, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, de- con algunos otros medicamentos contra el cáncer, incluidos los
presores del sistema nervioso central, agentes antidiabéticos, alco- agentes alquilantes, fluoropirimidinas y taxanos. Las principales
hol y alimentos que contienen tiramina. toxicidades de los análogos de platino individuales se resumen en
Existe un mayor riesgo de cánceres secundarios en forma de el cuadro 54-2.
leucemia aguda, y se cree que su potencial carcinogénico es más al-
H3N Cl
to que el de otros agentes alquilantes.
Pt
Dacarbazina H3N Cl
La dacarbazina es un compuesto sintético que funciona como un Cisplatino
agente alquilante después de la activación metabólica en el híga-
do por N-desmetilación oxidativa al derivado de monometilo. Este El cisplatino tiene actividad antitumoral importante en una am-
metabolito se descompone espontáneamente en diazometano, que plia gama de tumores sólidos, que incluyen cáncer de pulmón no
genera un ion de metilcarbono que se cree que es la especie citotó- microcítico y de células pequeñas, cáncer esofágico y gástrico, co-
xica clave. La dacarbazina se administra por vía parenteral y se uti- langiocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello y cáncer genitourina-
liza en el tratamiento del melanoma maligno, el linfoma de Hodgkin, rio, en particular cáncer testicular, ovárico y de vejiga. Cuando se
los sarcomas de tejidos blandos y el neuroblastoma. La principal usa en regímenes combinados, la terapia basada en cisplatino ha
toxicidad limitante de la dosis es la mielosupresión, pero las náu- conducido a la cura del cáncer testicular no seminomatoso. El cis-
seas y los vómitos pueden ser graves en algunos casos. Este agente platino y los otros análogos de platino son eliminados por los riño-
es un potente vesicante, y se debe tener cuidado para evitar la ex- nes y se excretan en la orina. Como resultado, se requiere la modi-
travasación durante la administración del medicamento. ficación de la dosis en pacientes con disfunción renal.
El carboplatino es un análogo de platino de segunda genera-
Bendamustina ción cuyos mecanismos de acción citotóxica, mecanismos de resis-
La bendamustina es un agente alquilante bifuncional que consiste tencia y farmacología clínica son idénticos a los descritos para el
en un anillo de benzimidazol purínico y un resto de mostaza nitro- cisplatino. Al igual que con el cisplatino, el carboplatino tiene una

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    957

actividad de amplio espectro contra una amplia gama de tumores ción terapéutica de MTX, y este proceso es catalizado por la enzima
sólidos. Sin embargo, a diferencia del cisplatino, muestra signifi- folilpoliglutamato sintasa (FPGS, folylpolyglutamate synthase). Los
cativamente menos toxicidad renal y gastrointestinal. Su princi- poliglutamatos de MTX se retienen selectivamente dentro de las
pal toxicidad limitante de la dosis es la mielosupresión. Por tanto, células cancerosas y muestran un aumento de los efectos inhibido-
se ha usado ampliamente en los regímenes de trasplante para tra- res sobre las enzimas implicadas en la biosíntesis de nucleótidos de
tar neoplasias malignas hematológicas refractarias. Además, da- purina y timidilato de novo, lo que los convierte en determinantes
do que no se requiere una hidratación intravenosa vigorosa para importantes de la acción citotóxica del MTX.
la terapia con carboplatino, se considera que el carboplatino es
N N
un agente más fácil de administrar a los pacientes y, como tal, ha NH2
COOH H
reemplazado al cisplatino en varios regímenes de quimioterapia
de combinación. CH N C N C N
El oxaliplatino es un análogo de diaminociclohexano platino de H2 N
CH2 H O
tercera generación. Su mecanismo de acción y farmacología clínica OH
son idénticos a los de cisplatino y carboplatino. Sin embargo, los CH2
tumores que son resistentes a cisplatino o carboplatino con base en
COOH
defectos de reparación de apareamiento no son resistentes cruza-
dos a oxaliplatino, y este hallazgo puede explicar la actividad clíni- Ácido fólico
ca de este compuesto de platino en el cáncer colorrectal. El oxali-
platino fue aprobado inicialmente para su uso como tratamiento de
segunda línea en combinación con fluoropirimidina 5-fluorouraci- N N NH2
lo (5-FU) y leucovorina, denominado régimen FOLFOX, para el COOH CH3
cáncer colorrectal metastásico. Hay varias iteraciones del régimen CH N C N C N
FOLFOX, que ahora se han convertido en las combinaciones más H2 N
CH2 H O
utilizadas en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal NH2
avanzado. Este régimen también juega un papel importante en la CH2
terapia adyuvante del cáncer de colon en estadio III y el cáncer de
COOH
colon en estadio II de alto riesgo. La actividad clínica también se ha
observado en otros cánceres gastrointestinales, como el cáncer de Metotrexato
páncreas, gastroesofágico y hepatocelular. La neurotoxicidad es la
principal toxicidad limitante de la dosis y se manifiesta por una Se han identificado varios mecanismos de resistencia al MTX,
neuropatía sensorial periférica. Hay dos formas de neurotoxicidad, que incluyen 1) disminución del transporte del fármaco a través del
una forma aguda que a menudo se desencadena y empeora por la transportador reducido de folato o proteína del receptor de folato,
exposición al frío, y una forma crónica que depende de la dosis. 2) disminución de la formación de poliglutamatos MTX citotóxicos,
Aunque la forma crónica de la toxicidad de oxaliplatino depende 3) niveles aumentados de la enzima objetivo DHFR a través de la
de la dosis acumulada del fármaco administrado, tiende a ser más amplificación del gen y otros mecanismos genéticos y 4) proteína
fácilmente reversible que la observada con la neurotoxicidad indu- DHFR alterada con afinidad reducida por MTX. Estudios recientes
cida por cisplatino. han sugerido que una menor acumulación de fármaco a través de
la activación de la glucoproteína P170 transportadora de resisten-
cia a múltiples fármacos también puede dar como resultado la re-
ANTIMETABOLITOS sistencia a los fármacos.
Los antimetabolitos representan una clase importante de agentes El MTX se administra por vía intravenosa, intratecal u oral. Sin
que han sido racionalmente diseñados y sintetizados basado en el embargo, la biodisponibilidad oral es saturable y errática en dosis
conocimiento de los procesos celulares críticos implicados en la superiores a 25 mg/m2. La excreción renal es la vía principal de eli-
biosíntesis del DNA. Los antimetabolitos individuales y su respec- minación y está mediada por la filtración glomerular y la secreción
tivo espectro clínico y toxicidades se presentan en el cuadro 54-3 y tubular. Como resultado, se requiere la modificación de la dosis en
se analizan a continuación. el contexto de la disfunción renal. También se debe tener cuidado
cuando se usa MTX en presencia de medicamentos como aspirina,
ANTIFOLATOS agentes antiinflamatorios no esteroideos, penicilina y cefalospori-
nas, ya que estos agentes inhiben la excreción renal de MTX. Los
Metotrexato efectos biológicos de MTX pueden revertirse mediante la adminis-
El Metotrexato (MTX, Methotrexate) es un análogo de ácido fólico tración de leucovorina de folato reducido (5-formiltetrahidrofolato)
que se une con alta afinidad al sitio catalítico activo de la dihidrofo- o mediante L-leucovorina, que es el enantiómero activo. El rescate
lato reductasa (DHFR, dihydrofolate reductase). Esto da como resul- con leucovorina se usa junto con la terapia con dosis altas de MTX
tado la inhibición de la síntesis de tetrahidrofolato (THF, tetrahy- para rescatar a las células normales de una toxicidad indebida, y
drofolate), el transportador clave de un solo carbono para procesos también se ha usado en casos de sobredosis accidental de drogas.
enzimáticos implicados en la síntesis de novo del timidilato, nucleó- Los principales efectos adversos se enumeran en el cuadro 54-3.
tidos de purina y los aminoácidos serina y metionina. La inhibición
de estos procesos metabólicos interfiere con la formación de DNA,
Pemetrexed
RNA y proteínas celulares clave (véase la figura 33-3). La formación Pemetrexed es un análogo antifolato de pirrolopirimidina con acti-
intracelular de metabolitos de poliglutamato, con la adición de has- vidad en la fase S del ciclo celular. Como en el caso de MTX, es
ta 5-7 residuos de glutamato, es críticamente importante para la ac- transportado a la célula a través del transportador de folato reduci-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
958    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 54-3 Antimetabolitos: actividad clínica y toxicidades

Fármaco Mecanismo de acción Aplicaciones clínicas Toxicidad

Capecitabina Inhibe TS; la incorporación de FUTP en Cáncer de mama, cáncer colorrectal, Diarrea, síndrome mano-
RNA que da como resultado una altera- cáncer gastroesofágico, cáncer he- pie, mielosupresión, náu-
ción en el procesamiento del RNA; la in- patocelular, cáncer de páncreas seas y vómitos
corporación de FdUTP en el DNA que re-
sulta en la inhibición de la síntesis y
función del DNA
5-Fluorouracilo Inhibe la TS; la incorporación de FUTP en Cáncer colorrectal, cáncer anal, cán- Náuseas, mucositis, diarrea,
RNA que da como resultado una altera- cer de mama, cáncer gastroesofági- depresión de la médula
ción en el procesamiento del RNA; la in- co, cáncer de cabeza y cuello, cán- ósea, neurotoxicidad
corporación de FdUTP en el DNA que da cer hepatocelular
como resultado la inhibición de la sínte-
sis y función del DNA
Metotrexato Inhibe la DHFR; inhibe TS; inhibe la sínte- Cáncer de mama, cáncer de cabeza Mucositis, diarrea, mielosu-
sis de novo de nucleótidos de purina y cuello, sarcoma osteogénico, linfo- presión con neutropenia y
ma primario del sistema nervioso trombocitopenia
central, linfoma no Hodgkin, cáncer
de vejiga, coriocarcinoma
Pemetrexed Inhibe la síntesis de TS, DHFR y purina Mesotelioma, cáncer de pulmón de Mielosupresión, erupción
de nucleótidos células no pequeñas cutánea, mucositis, diarrea,
fatiga, síndrome de manos
y pies
Citarabina Inhibe el alargamiento de la cadena de AML, ALL, CML en crisis blástica Náuseas y vómitos, mielo-
DNA, la síntesis y reparación del DNA; in- supresión con neutropenia
hibe la ribonucleótido reductasa con for- y trombocitopenia, ataxia
mación reducida de dNTP; la incorpora- cerebelosa
ción de del citarabina trifosfato en el
DNA
Gemcitabina Inhibe la síntesis y reparación del DNA; Cáncer de páncreas, cáncer de veji- Náuseas, vómitos, diarrea,
inhibe la ribonucleótido reductasa con ga, cáncer de mama, cáncer de pul- mielosupresión
formación reducida de dNTP; la incorpo- món no microcítico, cáncer de ova-
ración de gemcitabina trifosfato en el rio, linfoma no Hodgkin, sarcoma de
DNA que resulta en la inhibición de la tejidos blandos
síntesis y función del DNA
Fludarabina Inhibe la síntesis y reparación de DNA; Linfoma no Hodgkin, CLL Mielosupresión, inmunosu-
inhibe la ribonucleótido reductasa; la in- presión, náuseas y vómitos,
corporación de trifosfato de fludarabina fiebre, mialgias, artralgias
en el DNA; la inducción de apoptosis
Cladribina Inhibe la síntesis y reparación del DNA; Leucemia de células pilosas, CLL, lin- Mielosupresión, náuseas y
inhibe la ribonucleótido reductasa; la in- foma no Hodgkin vómitos e inmunosupresión
corporación de cladribina trifosfato en el
DNA; la inducción de apoptosis
6-Mercaptopurina Inhibe la síntesis de novo de nucleótidos AML Mielosupresión, inmunosu-
(6-MP) de purina; la incorporación de trifosfato presión y hepatotoxicidad
en RNA; la incorporación de trifosfato en
el DNA
6-tioguanina Igual que6-MP ALL, AML Igual que 6-MP
ALL (acute lymphoblastic leukemia): leucemia linfoblástica aguda; AML (acute myelogenous leukemia): leucemia mielógena aguda; CLL (chronic lymphocytic leuke-
mia): leucemia linfocítica crónica; CML (chronic myelogenous leukemia): leucemia mielógena crónica; DHFR (dihydrofolate reductase): dihidrofolato reductasa; dNTP
(deoxyribonucleotide triphosphate): desoxirribonucleótido trifosfato; FdUTP (fluorodeoxyuridine-5’-triphosphate): 5-fluorodesoxiuridin-5’-trifosfato; FUTP (fluorouridi-
ne-5’-triphosphate): 5-fluorouridina-5’-trifosfato; TS (thymidylate synthase): timidilato sintasa.

do y requiere activación por FPGS para producir formas de poliglu- de segunda línea de NSCLC, en combinación con cisplatino para el
tamato superiores. Si bien este agente se dirige a la DHFR y las en- tratamiento de primera línea de NSCLC, y más recientemente, co-
zimas implicadas en la biosíntesis de novo de nucleótidos purina, mo terapia de mantenimiento en pacientes con NSCLC cuya enfer-
su principal mecanismo de acción es la inhibición de la timidilato medad no ha progresado después de cuatro ciclos de quimiotera-
sintasa (TS, thymidylate synthase). Actualmente, el pemetrexed está pia basada en platino. Al igual que con el MTX, el pemetrexed se
aprobado para su uso en combinación con cisplatino en el trata- excreta principalmente en la orina y se requiere una modificación
miento del mesotelioma, como un agente único en el tratamiento de la dosis en pacientes con disfunción renal. Los principales efec-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    959

tos adversos incluyen mielosupresión, erupción cutánea, mucosi- DPD que se observa hasta en 5% de los pacientes con cáncer. En es-
tis, diarrea, fatiga y síndrome mano-pie. Es de destacar que se ha te contexto particular, se observa una toxicidad severa y excesiva
demostrado que la suplementación de vitaminas con ácido fólico y con la tríada clásica de mielosupresión, toxicidad GI en forma de
vitamina B12 reduce significativamente las toxicidades asociadas diarrea y/o mucositis y neurotoxicidad.
con pemetrexed, sin interferir con la eficacia clínica. El síndrome
O O
mano-pie se manifiesta por eritema doloroso e hinchazón de las
manos y los pies, y el tratamiento con esteroides dexametasona es H F
HN HN
eficaz para reducir la incidencia y la gravedad de esta toxicidad cu-
tánea.
O O
N N
Pralatrexato H H

El pralatrexato es un análogo antifolato de 10-deaza-aminopteri- Uracilo 5-FU

na, y como en el caso del MTX, se transporta a la célula a través
El 5-FU sigue siendo el agente más utilizado en el tratamiento
del portador de folato reducido (RFC, reduced folate carrier) y re-
del cáncer colorrectal, tanto como terapia adyuvante como para la
quiere activación por FPGS para producir formas de poliglutama-
enfermedad avanzada. También tiene actividad contra una amplia
to superiores. Esta molécula se diseñó originalmente para ser un
gama de tumores sólidos, incluidos cánceres de mama, estómago,
sustrato más potente para la proteína transportadora RFC-1 y pa-
páncreas, esófago, hígado, cabeza y cuello y ano. Las principales
ra servir como un sustrato mejorado para FPGS. Este agente inhi-
toxicidades incluyen mielosupresión, toxicidad gastrointestinal en
be la DHFR, inhibe las enzimas implicadas en la biosíntesis de no-
forma de mucositis y diarrea, toxicidad cutánea manifestada por el
vo de nucleótidos de purina y también inhibe la TS. Actualmente,
síndrome mano-pie y neurotoxicidad.
el pralatrexato está aprobado para su uso en el tratamiento del lin-
foma de células T periférico recidivante o refractario. En conso- Capecitabina
nancia con otros análogos de antifolato, el pralatrexato se excreta
principalmente en la orina y se requiere una modificación de la La capecitabina es un profármaco de carbamato de fluoropirimidi-
dosis en la disfunción renal. Los principales efectos adversos in- na con 70-80% de biodisponibilidad oral. Al igual que con el 5-FU,
cluyen mielosupresión, erupción cutánea, mucositis, diarrea y fa- la capecitabina es inactiva en su forma original y experimenta un
tiga. Al igual que con el pemetrexed, la administración de suple- metabolismo extenso en el hígado por la enzima carboxilesterasa a
mentos vitamínicos con ácido fólico y vitamina B12 parece reducir un intermediario, 5’-desoxi-5-fluorocitidina. Este metabolito se
la toxicidad asociada con el pralatrexato, sin interferir con la efi- convierte luego en 5’-desoxi-5-fluorouridina por la enzima citidina
cacia clínica. deaminasa. Estos dos pasos iniciales ocurren principalmente en el
hígado. El metabolito 5’-desoxi-5-fluorouridina finalmente se hi-
FLUOROPIRIMIDINAS droliza por timidina fosforilasa a 5-FU directamente en el tumor.
La expresión de timidina fosforilasa ha demostrado ser significati-
5-fluorouracilo vamente más alta en una amplia gama de tumores sólidos que en el
El 5-fluorouracilo (5-FU) es inactivo en su forma original y requie- tejido normal correspondiente, particularmente en cáncer de ma-
re activación a través de una serie compleja de reacciones enzimá- ma y cáncer colorrectal (CRC).
ticas a los metabolitos de ribosilo y deoxiribosil nucleótido. Uno La capecitabina se usa en el tratamiento del cáncer de mama
de estos metabolitos, 5-fluoro-2’-desoxiuridina-5’-monofosfato metastásico como agente único o en combinación con otros agen-
(FdUMP, 5-fluoro-2′-deoxyuridine-5′-monophosphate), forma un com- tes anticancerosos, incluidos docetaxel, paclitaxel, lapatinib, ixabe-
plejo ternario unido covalentemente con la enzima TS y el folato pilona y trastuzumab. También está aprobado para su uso en la te-
reducido 5,10-metilentetrahidrofolato, una reacción crítica para rapia adyuvante de cáncer de colon en estadio III y alto en estadio
la síntesis de novo de timidilato. La formación de este complejo ter- II, y se usa en el tratamiento de CCR metastásico como monotera-
nario produce la inhibición de la síntesis de DNA a través de la pia o en combinación con otros agentes citotóxicos activos, como
“muerte sin timina”. El 5-FU se convierte en 5-fluorouridina- irinotecán y oxaliplatino. El régimen de capecitabina /oxaliplatino
5’trifosfato (FUTP, 5-fluorouridine-5′triphosphate), que luego se in- (XELOX) ahora se usa ampliamente para el tratamiento de primera
corpora al RNA, donde interfiere con el procesamiento del RNA y la línea de CRC metastásico, así como en el entorno adyuvante para
traducción del RNAm. El 5-FU también se convierte en 5-fluorodes- pacientes con cáncer de colon en estadio III y alto en estadio II. Las
oxiuridina-5’-trifosfato (FdUTP,5-fluorodeoxyuridine-5′-triphosphate), principales toxicidades de capecitabina incluyen diarrea y el sín-
que posteriormente se incorpora en el DNA celular, lo que resulta drome mano pie. Mientras que con capecitabina también se obser-
en la inhibición de la síntesis y la función del DNA. Por tanto, se va mielosupresión, náuseas y vómitos, mucositis y alopecia, su in-
piensa que la citotoxicidad del 5-FU está mediada por los efectos cidencia es significativamente menor que la observada con 5-FU
combinados de los eventos mediados por el DNA y el RNA. intravenoso.
El 5-FU se administra por vía intravenosa, y la actividad clínica
TAS-102
de este fármaco es altamente dependiente del cronograma. Debido
a su semivida extremadamente corta, de casi 10 a 15 minutos, los El TAS-102 es un análogo de fluoropirimidina oral aprobado en
programas de administración de la infusión por lo general se han 2015 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Esta-
visto favorecidos con respecto a los horarios del bolo. Hasta 80-85% dos Unidos (FDA, Food and Drug Administration) para el tratamien-
de una dosis administrada de 5-FU es catabolizada por la enzima to del CRC metastásico refractario progresivo. Al igual que con
dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD, dihydropyrimidine dehy- 5-FU, el TAS-102 está inactivo en su forma original. Está formado
drogenase). Existe un síndrome farmacogenético autosómico recesi- por trifluridina, un análogo de nucleósido de pirimidina fluorada,
vo que involucra una deficiencia parcial o completa de la enzima y tipiracil, un inhibidor de la timidina fosforilasa (TP, thymidine

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
960    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

phosphorylase), en una proporción de 1/0.5. La trifluridina se meta- Gemcitabina

boliza a la forma de monofosfato, que inhibe TS, aunque un inhibi-
dor de TS mucho más débil que FdUMP, y también a la forma de La gemcitabina es un análogo desoxicitidina sustituido con flúor
trifosfato, que se incorpora directamente en el DNA, lo que condu- que es fosforilatado inicialmente por la enzima desoxicitidina cina-
ce a la inhibición de la síntesis y función del DNA. El papel de tipi- sa a la forma de monofosfato y luego por otras nucleósido cinasas a
racil es inhibir TP, una enzima clave que degrada trifluridina a for- las formas de nucleótido difosfato y trifosfato. Se considera que el
mas inactivas. Por tanto, el tipiracil permite niveles más altos de efecto antitumoral es el resultado de varios mecanismos: inhibi-
trifluridina, que luego se puede activar a las formas de metabolitos ción de ribonucleótido reductasa por gemcitabina difosfato, que re-
activos. Las ventajas de TAS-102 son que retiene la actividad clíni- duce el nivel de desoxirribonucleósido trifosfato requerido para la
ca en tumores resistentes a 5-FU y muestra una actividad clínica si- síntesis de DNA; inhibición por gemcitabina trifosfato de DNA
milar en el contexto del cáncer colorrectal RAS de tipo salvaje y polimerasa-α y DNA polimerasa-β, lo que resulta en el bloqueo de
mutante. La principal toxicidad limitante de la dosis es la mielosu- la síntesis de DNA y la reparación del DNA; y la incorporación
presión, con neutropenia más comúnmente observada que la ane- de gemcitabina trifosfato en el DNA, lo que conduce a la inhibi-
mia y la trombocitopenia. Los otros efectos adversos comúnmente ción de la síntesis y la función del DNA.
observados con esta fluoropirimidina oral son la toxicidad GI con NH2
diarrea y náuseas/vómitos, fatiga y anorexia.
N
ANÁLOGOS DE DEOXICTITIDINA
O
Citarabina N
HOCH2
O
La citarabina (ara-C, Cytarabine) es un antimetabolito específico de
la fase S que se convierte por la desoxicitidina cinasa en el 5’-mo- F
nonucleótido (ara-CMP, 5′-mononucleotide). Ara-CMP se metaboli-
za adicionalmente a los metabolitos difosfato y trifosfato, y se pien- OH F
sa que el trifosfato ara-CTP es el principal metabolito citotóxico.
Gemcitabina
Ara-CTP inhibe competitivamente la DNA polimerasa-α y la DNA
polimerasa-β, lo que resulta en el bloqueo de la síntesis de DNA y A diferencia de la citarabina, que no tiene actividad en tumores
la reparación del DNA, respectivamente. Este metabolito también sólidos, la gemcitabina tiene actividad de amplio espectro contra
se incorpora en el RNA y el DNA. La incorporación en el DNA tumores sólidos y tumores malignos hematológicos. De hecho, es-
conduce a la interferencia con el alargamiento de la cadena y la li- te análogo de nucleósido fue aprobado inicialmente para uso en
gadura defectuosa de fragmentos de DNA recién sintetizado. La re- cáncer de páncreas avanzado y ahora se usa ampliamente para tra-
tención celular de ara-CTP parece correlacionarse con su letalidad tar una amplia gama de tumores malignos, incluidos NSCLC, cán-
para las células malignas. cer de vejiga, cáncer de ovario, sarcoma de tejidos blandos y linfo-
NH2 NH2 ma no Hodgkin. La mielosupresión en forma de neutropenia es la
principal toxicidad que limita la dosis. Las náuseas y los vómitos
N N ocurren en 70% de los pacientes y también se ha observado un
síndrome parecido a la gripe. En casos raros, se han reportado sín-
O O
dromes de microangiopatía renal, que incluyen el síndrome uré-
N N
mico hemolítico (HUS, hemolytic-uremic syndrome) y la púrpura
HOCH2 O HOCH2
O trombocitopénica trombótica (TTP, thrombotic thrombocytopenic
purpura).
HO

ANTAGONISTAS DE PURINA
HO HO
Deoxiribosida Arabinósido 6-Tiopurinas
citosina citosina (citarabina)
6-Mercaptopurina (6-MP) fue el primero de los análogos de tiopu-
Después de la administración intravenosa, el medicamento se rina que se encontró que tienen eficacia clínica en la terapia del
elimina rápidamente y la mayor parte de la dosis administrada cáncer. Este agente se usa principalmente en el tratamiento de la
se desamina en formas inactivas. El equilibrio estoiquiométrico en- leucemia aguda infantil, y un análogo estrechamente relacionado,
tre el nivel de activación y el catabolismo de la citarabina es impor- la azatioprina, se usa como un agente inmunosupresor (véase ca-
tante para determinar su posible citotoxicidad. La actividad clínica pítulo 55). Al igual que con otras tiopurinas, 6-MP es inactiva en
de la citarabina es altamente dependiente del cronograma y, debi- su forma original y debe ser metabolizada por la hipoxantina-gua-
do a su rápida degradación, por lo general se administra por infusión nina fosforribosil transferasa (HGPRT, hypoxanthine-guanine phos-
continua durante un periodo de 5 a 7 días. Su actividad se limita ex- phoribosyl transferase) para formar el monofosfato de ácido nucleo-
clusivamente a neoplasias malignas hematológicas, que incluyen tídico 6-tioinosínico, que a su vez inhibe varias enzimas de la
leucemia mielógena aguda y linfoma no Hodgkin. Este agente no síntesis de novo de nucleótidos purina (figura 54-6). La forma de
tiene absolutamente actividad en tumores sólidos. Los principales monofosfato finalmente se metaboliza a la forma de trifosfato, que
efectos adversos asociados con la terapia con citarabina incluyen luego se puede incorporar tanto en el RNA como en el DNA. Los
mielosupresión, mucositis, náuseas y vómitos, y neurotoxicidad niveles significativos de ácido tioguanílico y La 6-metilmercapto-
cuando se administra una terapia de dosis alta. purina ribotida (MMPR6-methylmercaptopurine ribotide) también

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    961

se forma a partir de 6-MP. Estos metabolitos pueden contribuir a ductasa, lo que conduce a la inhibición de los desoxirribonucleóti-
su acción citotóxica. dos trifosfatos esenciales. Finalmente, la fludarabina induce apop-
La 6-tioguanina (6-TG) también inhibe varias enzimas en la ru- tosis en células susceptibles a través de mecanismos aún no
ta biosintética de novo del nucleótido de la purina. Se producen di- determinados. Este análogo de nucleótido de purina se usa princi-
versas lesiones metabólicas, incluida la inhibición de la intercon- palmente en el tratamiento del linfoma de bajo grado no Hodgkin
versión de nucleótidos de purina; disminución en los niveles y la leucemia linfocítica crónica (CLL). Se administra por vía paren-
intracelulares de nucleótidos de guanina, lo que conduce a la inhi- teral y hasta 25-30% de los medicamentos originales se excreta en
bición de la síntesis de glucoproteínas; interferencia con la forma- la orina. La principal toxicidad limitante de la dosis es la mielosu-
ción de DNA y RNA; e incorporación de nucleótidos de tiopurina presión. Este agente es un potente inmunosupresor con efectos in-
en DNA y RNA. La 6-TG tiene una acción sinérgica cuando se usa hibidores sobre las células T CD4 y CD8. Los pacientes tienen un
junto con citarabina en el tratamiento de la leucemia aguda en mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluidos hongos, her-
adultos. pes y neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP, Pneumocystis jirove-
La 6-MP se convierte en un metabolito inactivo (ácido 6-tiorico) ci pneumonia). Los pacientes deben recibir profilaxis de PCP con
mediante una reacción de oxidación catalizada por xantina oxida- trimetoprim-sulfametoxazol (doble concentración) al menos tres
sa, mientras que el 6-TG se desamina. Esta es una diferencia impor- veces a la semana, y esto debe continuar durante un año después
tante porque el alopurinol análogo de purina, un potente inhibidor de suspender el tratamiento con fludarabina.
de la xantina oxidasa, se usa con frecuencia como una medida de
cuidado de apoyo en el tratamiento de leucemias agudas para pre- Cladribina
venir el desarrollo de hiperuricemia que a menudo ocurre con la li- La cladribina (2-chlorodeoxyadenosine) es un análogo de nucleósi-
sis de células tumorales. Debido a que el alopurinol inhibe la xan- do de purina con alta especificidad para células linfoides. Inactivo
tina oxidasa, el tratamiento simultáneo con alopurinol y 6-MP en su forma original, inicialmente se fosforila mediante desoxiciti-
daría como resultado niveles aumentados de 6-MP, lo que llevaría dina cinasa en forma de monofosfato y eventualmente se metabo-
a una toxicidad excesiva. En este contexto, la dosis de mercaptopu- liza en forma de trifosfato, que luego puede incorporarse al DNA.
rina debe reducirse en un 50-75%. Por el contrario, tal interacción El metabolito de trifosfato también puede interferir con la síntesis
no ocurre con 6-TG, que puede usarse en dosis completas con alo- de DNA y la reparación del DNA al inhibir la DNA polimerasa-α y
purinol. la DNA polimerasa-β, respectivamente. La cladribina está indicada
para el tratamiento de la leucemia de células pilosas, con actividad
OH SH OH
en otras neoplasias linfoides de bajo grado, como la CLL y el linfo-
N N ma de bajo grado no Hodgkin. Normalmente se administra como
N N N
N una única infusión continua de 7 días; bajo estas condiciones, tie-
ne un perfil de seguridad muy manejable con la toxicidad principal
N N N
N H N H N H que consiste en mielosupresión transitoria. Al igual que con otros
Hipoxantina 6-mercaptopurina Allopurinol análogos de nucleósidos de purina, tiene efectos inmunosupreso-
res, y se observa una disminución en las células T CD4 y CD8, que
dura más de un año, en los pacientes.
OH SH

N
N
N
N FÁRMACOS DE QUIMIOTERAPIA
CONTRA EL CÁNCER
H2N
N
N
H
H2N
N
N
H
DE PRODUCTO NATURAL
Guanina 6-tioguanina VINCA ALCALOIDES
Las tiopurinas también son metabolizadas por la enzima tiopu- Los alcaloides de la vinca inhiben el proceso de polimerización de
rina metiltransferasa (TPMT, thiopurine methyltransferase), en la la tubulina, lo que interrumpe el ensamblaje de los microtúbulos,
que un grupo metilo se une al anillo de tiopurina. Los pacientes en especial los que participan en el aparato del huso mitótico. Es-
que tienen un síndrome farmacogenético que implica una deficien- te efecto inhibidor da como resultado la detención mitótica en
cia parcial o completa de esta enzima tienen un mayor riesgo de de- metafase, deteniendo la división celular, que luego conduce a la
sarrollar toxicidades graves en forma de mielosupresión y toxici- muerte celular. Por tanto, los alcaloides de la vinca trabajan en
dad gastrointestinal con mucositis y diarrea. la fase M del ciclo celular. Los microtúbulos también juegan un
papel importante en el mantenimiento de la forma celular y la
Fludarabina motilidad celular, y facilitan el transporte intracelular de proteí-
El fosfato de fludarabina se desfosforila rápidamente a 2-fluoroara- nas celulares. Como tal, la inhibición de la formación de microtú-
binofuranosiladenosina y luego se fosforila intracelularmente por bulos tiene importantes consecuencias que pueden conducir a la
la desoxicitidina cinasa al monofosfato, que finalmente se convier- muerte celular.
te en el trifosfato. El trifosfato de fludarabina interfiere con los pro-
cesos de síntesis de DNA y reparación del DNA a través de la inhi- Vinblastina
bición de DNA polimerasa-α y DNA polimerasa-β. La forma del La vinblastina es un alcaloide derivado de la planta vincapervinca
trifosfato también se puede incorporar directamente en el DNA, lo Vinca rosea. La vinblastina y otros alcaloides de la vinca son meta-
que resulta en la inhibición de la síntesis y la función del DNA. El bolizados por el sistema hepático P450 y la mayoría del fármaco se
metabolito difosfato de la fludarabina inhibe la ribonucleótido re- excreta en las heces a través del sistema hepatobiliar. Como tal, se

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
962    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 54-4 Medicamentos de quimioterapia contra el cáncer de productos naturales: Actividad clínica y toxicidades

Fármaco Mecanismo de acción Aplicaciones clínicas Toxicidad aguda Toxicidad tardía

Bleomicina Oxígeno radicales libres se Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, cán- Reacciones alérgi- Toxicidad cutánea
unen al DNA causando rotu- cer de células germinales, cáncer de ca- cas, fiebre, hipo- fibrosis pulmonar,
ras de DNA de una o dos beza y cuello tensión mucositis, alopecia
cadenas
Daunorrubicina Los radicales libres de oxí- AML, ALL Náuseas y vómi- Cardiotoxicidad
geno se unen al DNA y pro- tos, fiebre, orina (véase texto), alope-
vocan roturas de DNA de roja (no hematuria) cia, mielosupresión
una o dos cadenas; inhibe la
topoisomerasa II; se interca-
la en el DNA
Docetaxel Inhibe la mitosis Cáncer de mama, cáncer de pulmón no Hipersensibilidad Neurotoxicidad, re-
microcítico, cáncer de próstata, cáncer tención de líquidos,
gástrico, cáncer de cabeza y cuello, mielosupresión con
cáncer de ovario, cáncer de vejiga neutropenia
Doxorrubicina Los radicales libres de oxí- Cáncer de mama, linfoma de Hodgkin y Náuseas, orina ro- Cardiotoxicidad
geno se unen al DNA cau- no Hodgkin, sarcoma de tejidos blan- ja (no hematuria) (véase texto ), alo-
sando roturas de DNA de dos, cáncer de ovario, cáncer de pul- pecia, mielosupre-
cadena simple y doble; inhi- món no microcítico y de células peque- sión, estomatitis
be la topoisomerasa II; se in- ñas, cáncer de tiroides, tumor de Wilms,
tercala en el DNA neuroblastoma
Etopósido Inhibe la topoisomerasa II Cáncer de pulmón no microcítico y de Náuseas, vómitos, Alopecia, mielosu-
células pequeñas; linfoma no Hodgkin, hipotensión presión
cáncer gástrico
Idarubicina Los radicales libres de oxí- AML, ALL, CML en crisis blástica Náuseas y vómitos Mielosupresión, mu-
geno se unen al DNA y pro- cositis, cardiotoxici-
vocan roturas del DNA de dad
cadena simple y doble; inhi-
be la topoisomerasa II; se in-
tercala en el DNA
Irinotecán Inhibe la topoisomerasa I Cáncer colorrectal, cáncer gastroesofá- Diarrea, náuseas, Diarrea, mielosupre-
gico, cáncer de pulmón de células no vómitos sión, náuseas y vó-
pequeñas y células pequeñas mitos
Mitomicina Actúa como un agente al- Cáncer superficial de vejiga, cáncer gás- Náuseas y vómitos Mielosupresión, mu-
quilante y forma enlaces trico, cáncer de mama, cáncer de pul- cositis, anorexia y
cruzados con el DNA; for- món no microcítico, cáncer de cabeza y fatiga, síndrome he-
mación de radicales libres cuello (en combinación con radioterapia) molítico-urémico
de oxígeno, que se dirigen
al DNA
Paclitaxel Inhibe la mitosis Cáncer de mama, cáncer de pulmón no Náuseas, vómitos, Mielosupresión,
microcítico y de células pequeñas, cán- hipotensión, arrit- neuropatía sensorial
cer de ovario, cáncer de esófago, prós- mias, hipersensibi- periférica
tata, vejiga, cáncer de cabeza y cuello lidad
Topotecán Inhibe la topoisomerasa I Cáncer de pulmón microcítico, cáncer Náuseas y vómitos Mielosupresión
de ovario
Vinblastina Inhibe la mitosis Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, cán- Náuseas y vómitos Mielosupresión, mu-
cer de células germinales, cáncer de cositis, alopecia,
mama, sarcoma de Kaposi síndrome de secre-
ción inadecuada de
hormona antidiuréti-
ca (SIADH) , eventos
vasculares
Vincristina Inhibe la mitosis ALL, Linfoma de Hodgkin no Hodgkin, Ninguna Neurotoxicidad con
rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tu- neuropatía periféri-
mor de Wilms ca, íleo paralítico,
mielosupresión, alo-
pecia, SIADH
Vinorelbina Inhibe la mitosis Cáncer de pulmón de células no peque- Náuseas y vómitos Mielosupresión, es-
ñas, cáncer de mama, cáncer de ovario treñimiento, SIADH
ALL: leucemia linfoblástica aguda; AML: leucemia mielógena aguda; CML: leucemia mielógena crónica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    963

requiere la modificación de la dosis en el contexto de la disfunción TAXANES Y OTROS FÁRMACOS

hepática. ANTIMICROTÚBULOS
Los principales efectos adversos se describen en el cuadro 54-4
e incluyen náuseas y vómitos, supresión de la médula ósea y alope- El paclitaxel es un éster alcaloide derivado del tejo del Pacífico (Ta-
cia. Este agente también es un potente vesicante, y se debe tener xus brevifolia) y el tejo europeo (Taxus baccata). La droga funciona
cuidado en su administración. Tiene actividad clínica en el trata- como un veneno del huso mitótico a través de una unión de alta afi-
miento de linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, cáncer de mama y nidad a los microtúbulos con mejora de la polimerización de tubu-
cáncer de células germinales. lina. Esta promoción del ensamblaje de microtúbulos por paclitaxel
produce la inhibición de la mitosis y la división celular. Como tal,
Vincristina el paclitaxel y los otros taxanos funcionan en la fase M del ciclo ce-
La vincristina es otro derivado alcaloide de Vinca rosea y está es- lular. El paclitaxel tiene una actividad significativa en una amplia
trechamente relacionada en estructura con la vinblastina. Su me- gama de tumores sólidos, incluidos cánceres de ovario, cáncer
canismo de acción, mecanismo de resistencia y farmacología clí- avanzado de mama, NSCLC y cáncer de pulmón de células peque-
nica son idénticos a los de vinblastina. A pesar de estas similitudes ñas (SCLC), cáncer de cabeza y cuello, esófago, próstata y vejiga,
con la vinblastina, la vincristina tiene un espectro sorprendente- así como el sarcoma de Kaposi relacionado con el sida. Se metabo-
mente diferente de actividad clínica y perfil de seguridad, que re- liza extensamente por el sistema hepático P450 y casi 80% del fár-
sulta, en gran parte, de su mayor afinidad por los microtúbulos maco se excreta en las heces a través de la ruta hepatobiliar. Se re-
axonales. quiere reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática.
Las principales toxicidades que limitan la dosis se enumeran en el
CH3O cuadro 54-4. Se pueden observar reacciones de hipersensibilidad
N en hasta 5% de los pacientes, pero la incidencia se reduce de ma-
C
nera significativa mediante la premedicación con dexametasona,
HO N
O
H N difenhidramina y un bloqueador H2.
CH3 CH2
H Una formulación de nanopartículas de paclitaxel unido a la al-
H
búmina (Abraxane) está aprobada para varios tumores sólidos, in-
CH2CH3 cluidos el cáncer de mama, el cáncer de páncreas y el cáncer de
OH
CH3O
pulmón de células no pequeñas. A diferencia del paclitaxel, esta
N OCOCH3
H H formulación de nanopartículas no está asociada con reacciones de
O C O CH3
R hipersensibilidad, y no se requiere premedicación para evitar tales
reacciones. Además, este agente ha reducido significativamente los
R: O C H R: CH3 efectos mielosupresores en comparación con el paclitaxel, y la neu-
Vincristina Vinblastina rotoxicidad que resulta parece ser más fácilmente reversible de lo
que se observa típicamente con paclitaxel.
La vincristina se ha combinado eficazmente con la prednisona El docetaxel es un taxano semisintético derivado del tejo euro-
para la inducción de la remisión en la leucemia linfoblástica aguda peo. Su mecanismo de acción, metabolismo y eliminación son
en niños. También está activo en diversas enfermedades malignas idénticos a los del paclitaxel. Está aprobado para su uso como tera-
hematológicas como los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, y el pia de segunda línea en cáncer de mama avanzado y NSCLC, y
mieloma múltiple, y en varios tumores pediátricos que incluyen también tiene una actividad importante en cáncer de cabeza y cue-
rabdomiosarcoma, neuroblastoma, sarcoma de Ewing y tumor de llo, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer gástrico, cáncer
Wilms. de ovario refractario al platino avanzado y cáncer de vejiga. Sus
La principal toxicidad limitante de dosis es la neurotoxicidad, principales toxicidades se enumeran en el cuadro 54-4.
generalmente expresada como una neuropatía sensorial periférica, El cabazitaxel es un taxano semisintético y su mecanismo de ac-
aunque se han observado disfunción del sistema nervioso autóno- ción, metabolismo y eliminación son idénticos a los de los otros ta-
mo con hipotensión ortostática, retención urinaria e íleo paralítico xanos. Sin embargo, a diferencia de otros taxanos, el cabazitaxel es
o estreñimiento, parálisis De nervios craneales, ataxia, convulsio- un sustrato deficiente para la bomba de eflujo de glucoproteína P
nes y coma. Si bien se produce mielosupresión, por lo general es con resistencia a múltiples fármacos y, por tanto, puede ser útil pa-
más leve y mucho menos importante que con vinblastina. El otro ra tratar tumores resistentes a múltiples fármacos. Está aprobado
efecto adverso que puede desarrollarse es el síndrome de secreción para su uso en combinación con prednisona en el tratamiento de
inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inap- segunda línea del cáncer de próstata metastásico refractario a hor-
propriate secretion of antidiuretic hormone). monas previamente tratado con un régimen que contiene doceta-
xel. Sus principales efectos tóxicos incluyen mielosupresión, neu-
Vinorelbina rotoxicidad y reacciones alérgicas.
La vinorelbina es un derivado semisintético de la vinblastina cuyo La ixabepilona es un análogo de epotilona B semisintético, no
mecanismo de acción es idéntico al de la vinblastina y la vincristi- un taxano, que funciona como un inhibidor de microtúbulos y se
na, es decir, la inhibición de la mitosis de las células en la fase M une de manera directa a las subunidades de β-tubulina en los mi-
mediante la inhibición de la polimerización de la tubulina. Este crotúbulos, lo que conduce a la inhibición de la dinámica normal
agente tiene actividad en NSCLC, cáncer de mama y cáncer de ova- de los microtúbulos. Como tal, está activo en la fase M del ciclo ce-
rio. La mielosupresión con neutropenia es la toxicidad limitante de lular. En la actualidad, este agente está aprobado para el cáncer de
la dosis, pero otros efectos adversos incluyen náuseas y vómitos, mama metastásico en combinación con la fluoropirimidina oral ca-
elevaciones transitorias de las pruebas de función hepática, neuro- pecitabina o como monoterapia. Es de destacar que este agente
toxicidad y SIADH. continúa teniendo actividad en tumores resistentes a fármacos que

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
964    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

sobreexpresan mutaciones de P-glucoproteína o tubulina. Los cazmente con atropina, y una forma tardía que por lo general ocu-
principales efectos adversos incluyen mielosupresión, reacciones rre de 2 a 10 días después del tratamiento. La diarrea tardía puede
de hipersensibilidad y neurotoxicidad en forma de neuropatía sen- ser grave, lo que conduce a un desequilibrio electrolítico significa-
sorial periférica. tivo y a la deshidratación en algunos casos.
La eribulina es un análogo sintético de la halichondrina B e in- El irinotecán liposomal está aprobado en combinación con
hibe la función de los microtúbulos, lo que lleva a un bloqueo en la 5-FU y leucovorina para el tratamiento del adenocarcinoma metas-
fase G2-M del ciclo celular. Este agente parece ser menos sensible a tásico de páncreas después de la progresión de la enfermedad lue-
la bomba de eflujo de glucoproteína P mediada por resistencia a go de la administración de la terapia basada en la gemcitabina. Los
múltiples fármacos, y una de las ventajas de este agente es que tie- principales efectos adversos asociados con la formulación liposo-
ne actividad en tumores resistentes a los medicamentos que sobre- mal son mielosupresión y toxicidad GI con diarrea y náuseas y vó-
expresan la P-glucoproteína. En la actualidad está aprobado para el mitos. Se sabe relativamente poco sobre la farmacología clínica y el
tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico. metabolismo de esta formulación liposomal de irinotecán.

EPIPODOFILOTOXINAS ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES

El etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina, que El análisis de productos microbianos condujo al descubrimiento de
se extrae de la raíz de la mayapla (Podophyllum peltatum). Las formu- una serie de compuestos inhibidores del crecimiento que han de-
laciones intravenosas y orales de etopósido están aprobadas para mostrado ser clínicamente útiles en la quimioterapia del cáncer.
uso clínico en Estados Unidos. La biodisponibilidad oral es alrede- Muchos de estos antibióticos se unen al DNA por intercalación en-
dor de 50%, requiriendo una dosificación oral que sea el doble que tre bases específicas y bloquean la síntesis de RNA, DNA o ambos;
la dosis intravenosa. Hasta 30-50% de una dosis administrada de causa la escisión del filamento de DNA; e interfiere con la replica-
fármaco se excreta en la orina, y se requiere una reducción de la do- ción celular. Todos los antibióticos contra el cáncer que ahora se
sis en pacientes con disfunción renal. El etopósido forma un com- utilizan en la práctica clínica son productos de diversas cepas del
plejo con la topoisomerasa II, la enzima responsable de cortar y re- microbio del suelo Streptomyces. Estos incluyen las antraciclinas, la
ligar el DNA bicatenario y el DNA, lo que conduce a la inhibición bleomicina y la mitomicina.
de la actividad funcional de la topoisomerasa II con la inhibición de
la síntesis y la función del DNA. El etopósido tiene actividad clínica ANTRACICLINAS
en cáncer de células germinales, células pequeñas y NSCLC, linfo-
mas de Hodgkin y no Hodgkin y cáncer gástrico. Las principales to- Los antibióticos de antraciclina, aislados de Streptomyces peucetius
xicidades se enumeran en el cuadro 54-4. var caesius, se encuentran entre los fármacos citotóxicos contra el
cáncer más ampliamente utilizados. Las estructuras de las dos an-
CAMPTOTECINAS traciclinas originales, doxorrubicina y daunorrubicina, se mues-
tran a continuación. Varios otros análogos de antraciclina han en-
Las camptotecinas son productos naturales derivados del árbol de
trado en la práctica clínica, incluyendo idarubicina, epirubicina y
Camptotheca acuminata encontrado originalmente en China; inhi-
mitoxantrona. Las antraciclinas ejercen su acción citotóxica a tra-
ben la actividad de la topoisomerasa I, la enzima clave responsable
vés de cuatro mecanismos principales: 1) inhibición de la topoiso-
de cortar y religar hebras únicas de DNA. La inhibición de esta en-
merasa II; 2) generación de radicales libres de semiquinona y radi-
zima produce daño en el DNA. El topotecán e irinotecán son los
cales libres de oxígeno a través de un proceso reductor mediado
dos análogos de camptotecina utilizados en la práctica clínica en
por enzimas dependiente de hierro; 3) unión de alta afinidad al
Estados Unidos. Aunque ambos inhiben el mismo objetivo molecu-
DNA a través de intercalación, con el consiguiente bloqueo de la
lar, su espectro de actividad clínica es bastante diferente. El topote-
síntesis de DNA y RNA, y escisión de cadena de DNA y 4) unión a
cán está indicado en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado
membranas celulares para alterar la fluidez y el transporte de io-
como tratamiento de segunda línea después del tratamiento inicial
nes. Si bien los mecanismos precisos por los cuales las antraciclinas
con quimioterapia basada en platino. También está aprobado como
ejercen sus efectos citotóxicos aún no se han definido en tumores
terapia de segunda línea para el cáncer de pulmón de células pe-
particulares, el mecanismo de radicales libres está bien establecido
queñas. La principal vía de eliminación es la excreción renal, y la
como la causa de la cardiotoxicidad asociada con las antraciclinas
dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. El irino-
(cuadro 54-4).
tecán es un profármaco que se convierte principalmente en el híga-
O OH
do por la enzima carboxilesterasa en el metabolito SN-38, que es
1 000 veces más potente como inhibidor de la topoisomerasa I que R
el compuesto original. A diferencia del topotecán, el irinotecán y el OH
SN-38 se eliminan principalmente en la bilis y las heces, y se re-
quiere una reducción de la dosis en el contexto de la disfunción he-
H
pática. El irinotecán se aprobó originalmente como monoterapia CH3 O O OH O
de segunda línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico O
que habían suspendido la terapia basada en fluorouracilo. Ahora CH3
está aprobado como terapia de primera línea cuando se usa en
HO
combinación con 5-FU y leucovorin, y esta combinación se conoce
como FOLFIRI. La mielosupresión y la diarrea son los dos eventos NH2
O O
adversos más comunes (cuadro 54-4). Hay dos formas de diarrea:
una forma precoz que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a la R: C CH3 R: C CH2OH

administración y se cree que es un evento colinérgico tratado efi- Daunorrubicina Doxorrubicina

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    965

Las antraciclinas se administran por vía intravenosa. Se meta- ralmente es transitoria y en la mayoría de los casos es asintomática.
bolizan extensamente en el hígado, con reducción e hidrólisis de La forma crónica es una miocardiopatía dilatada dependiente de la
los sustituyentes del anillo. El metabolito hidroxilado es una espe- dosis asociada con insuficiencia cardiaca. La toxicidad cardiaca
cie activa, mientras que el aglicón es inactivo. Hasta 50% del fárma- crónica parece ser el resultado de una mayor producción de oxíge-
co se elimina en las heces a través de la excreción biliar, y se requie- no radicales libre dentro del miocardio. Este efecto se observa en
re una reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática. raras ocasiones a dosis totales de doxorrubicina por debajo de 400-
Aunque las antraciclinas por lo general se administran en un pro- 450 mg/m2. El uso de dosis semanales más bajas o infusiones con-
grama cada 3 semanas, se ha demostrado que los horarios alterna- tinuas de doxorrubicina parece reducir la incidencia de toxicidad
tivos, como las infusiones continuas semanales bajas o las infusio- cardiaca. Además, en la actualidad se aprueba el tratamiento con
nes continuas de 72 a 96 horas, producen una eficacia clínica dexrazoxano (ICRF-187) para prevenir o reducir la cardiotoxicidad
equivalente con una toxicidad reducida. inducida por antraciclinas en mujeres con cáncer de mama metas-
La doxorrubicina es uno de los fármacos anticancerígenos más tásico que han recibido una dosis acumulativa total de doxorrubici-
importantes en la práctica clínica, con mayor actividad clínica en na de 300 mg/m2. Las antraciclinas también pueden producir una
cánceres de mama, endometrio, ovario, testículo, tiroides, estóma- “reacción de recuerdo de la radiación”, con eritema y descamación
go, vejiga, hígado y pulmón; en sarcomas de tejidos blandos; y en de la piel observada en sitios de radioterapia previa.
varios cánceres infantiles, incluyendo neuroblastoma, sarcoma de
Ewing, osteosarcoma y rabdomiosarcoma. También tiene actividad MITOMICINA
clínica en neoplasias malignas hematológicas, que incluyen leuce-
La mitomicina (mitomicina C) es un antibiótico aislado de Strep-
mia linfoblástica aguda, mieloma múltiple y linfomas de Hodgkin
tomyces caespitosus. Se somete a activación metabólica a través de
y no Hodgkin. Por lo general se usa en combinación con otros
una reducción mediada por enzimas para generar un agente alqui-
agentes anticancerosos (p. ej., ciclofosfamida, cisplatino y 5-FU), y
lante que se entrelaza con el DNA. Las células madre tumorales hi-
la actividad clínica mejora con los regímenes de combinación en
póxicas de tumores sólidos existen en un entorno propicio para las
comparación con la terapia con un solo agente.
reacciones reductoras y son más sensibles a los efectos citotóxicos
La daunorrubicina fue el primer agente de esta clase en aislar-
de la mitomicina que las células normales y las células tumorales
se, y todavía se usa en el tratamiento de la leucemia mieloide agu-
oxigenadas. Este agente está activo en todas las fases del ciclo celu-
da. A diferencia de la doxorrubicina, su eficacia en tumores sólidos
lar y es el mejor fármaco disponible para usar en combinación con
es limitada.
la radioterapia para atacar las células tumorales hipóxicas. Su uso
La idarubicina es un análogo de antraciclina semisintético de
clínico se limita principalmente al tratamiento del cáncer de célu-
daunorrubicina, y está aprobado para su uso en combinación con
las escamosas del ano en combinación con 5-FU y radioterapia.
citarabina para la terapia de inducción de la leucemia mieloide agu-
Una aplicación especial de la mitomicina ha sido en el tratamiento
da. Cuando se combina con citarabina, la idarubicina parece ser
intravesical del cáncer de vejiga superficial. Debido a que práctica-
más activa que la daunorrubicina para producir remisiones com-
mente ninguno de los agentes se absorbe, hay poca o ninguna toxi-
pletas y mejorar la supervivencia en pacientes con leucemia mieló-
cidad sistémica cuando se utiliza de esta manera.
gena aguda.
Los eventos adversos comunes de la mitomicina se describen
La epirrubicina es un análogo de la antraciclina cuyo mecanis-
en el cuadro 54-4. El síndrome urémico hemolítico, manifestado
mo de acción y farmacología clínica son idénticos a los de todas las
como anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e in-
otras antraciclinas. Inicialmente se aprobó su uso como un compo-
suficiencia renal, así como casos ocasionales de neumonitis inters-
nente de la terapia adyuvante en el cáncer de mama con ganglios
ticial han sido reportados.
positivos en estadio temprano, pero también se usa en el tratamien-
to del cáncer de mama metastásico y el cáncer gastroesofágico. BLEOMICINA
La mitoxantrona (dihidroxiantracendiona) es un compuesto de
antraceno cuya estructura se asemeja al anillo de antraciclina. Se La bleomicina es un pequeño péptido que contiene una región de
une al DNA para producir la rotura del filamento e inhibe la sínte- unión al DNA y un dominio de fijación del hierro en los extremos
sis de DNA y RNA. En la actualidad se utiliza en el tratamiento del opuestos de la molécula. Actúa uniéndose al DNA, lo que da como
cáncer de próstata avanzado y refractario a hormonas y del linfoma resultado roturas de cadenas simples y dobles después de la forma-
de bajo grado no Hodgkin. También está indicado en el cáncer de ción de radicales libres, y la inhibición de la biosíntesis del DNA. La
mama y en las leucemias mieloides agudas pediátricas y adultas. La fragmentación del DNA se debe a la oxidación de un complejo DNA-
mielosupresión con leucopenia es la toxicidad limitante de la dosis, bleomicina-Fe (II) y conduce a aberraciones cromosómicas. La bleo-
y también se producen náuseas y vómitos leves, mucositis y alope- micina es un fármaco específico para el ciclo celular que causa la acu-
cia. Aunque se cree que el fármaco es menos cardiotóxico que la mulación de células en la fase G2 del ciclo celular. La bleomicina está
doxorrubicina, se observan toxicidades cardiacas agudas y cróni- indicada para el tratamiento de linfomas de Hodgkin y no Hodgkin,
cas. Se observa una decoloración azul de las uñas de las manos, la tumores de células germinales, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de
esclerótica y la orina 1-2 días después de la administración del me- células escamosas de la piel, el cuello uterino y la vulva. Una ventaja
dicamento. de este agente es que puede administrarse por vía subcutánea, intra-
La principal toxicidad limitante de la dosis de todas las antraci- muscular o intravenosa. La eliminación de la bleomicina se produce
clinas es la mielosupresión, con neutropenia más comúnmente ob- principalmente a través de la excreción renal, y se recomienda la mo-
servada que la trombocitopenia. En algunos casos, la mucositis es dificación de la dosis en pacientes con disfunción renal.
limitante de la dosis. Se observan dos formas de cardiotoxicidad. La toxicidad pulmonar limita la dosis de bleomicina y por lo ge-
La forma aguda ocurre dentro de los primeros 2-3 días y se presen- neral se presenta como neumonitis con tos, disnea, crepitantes ins-
ta como arritmias y anomalías de la conducción, otros cambios piratorios secos en el examen físico e infiltrados en la radiografía
electrocardiográficos, pericarditis y miocarditis. Esta forma gene- de tórax.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
966    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 54-5 Varios fármacos contra el cáncer: actividad clínica y toxicidades

Toxicidad
Fármaco Mecanismo de acción1 Aplicaciones clínicas1 aguda Toxicidad tardía
Bortezomib Inhibidor del proteosoma 26S; resul- Mieloma múltiple, linfo- Náuseas y vó- Neuropatía periférica sensorial,
tados en la regulación negativa de la ma de células del manto mitos, fiebre diarrea, hipotensión ortostática,
vía de señalización de NF-κB fiebre, toxicidad pulmonar, leu-
coencefalopatía posterior re-
versible (RPLS, reversible pos-
terior leukoencephalopathy),
insuficiencia cardiaca congesti-
va (CHF, congestive heart failu-
re), casos raros de prolonga-
ción de QT
Carfilzomib Inhibidor del proteosoma26S ; da co- Mieloma múltiple Fiebre Fatiga, toxicidad cardiaca con
mo resultado una regulación a la baja CHF e infarto de miocardio,
de la ruta de señalización de NF-κB; mielosupresión, toxicidad pul-
mantiene la actividad en tumores re- monar, hepatotoxicidad, hipo-
sistentes a bortezomib tensión ortostática
Erlotinib Inhibe la tirosina cinasa de EGFR que Cáncer de pulmón no Diarrea Sarpullido en la piel, diarrea,
conduce a la inhibición de la señaliza- microcítico, cáncer de anorexia, enfermedad pulmo-
ción de EGFR páncreas nar intersticial
Imatinib Inhibe la tirosina cinasa Bcr-Abl y CML, tumor del estroma Náuseas y vó- Retención de líquidos con tobi-
otras tirosina cinasas receptoras, in- gastrointestinal (GIST, mitos llos y edema periorbitario, dia-
cluyendo PDGFR y c-kit gastrointestinal stromal rrea, mialgias, insuficiencia car-
tumor), ALL de cromo- diaca congestiva
soma positivo Filadelfia
Bosutinib Inhibe la tirosina cinasa Bcr-Abl y CML Náuseas y vó- Diarrea, retención de líquidos,
conserva la actividad en mutaciones mitos mielosupresión, erupción cutá-
Bcr-Abl resistentes a imatinib, excep- nea, hepatotoxicidad
to en las mutaciones T315I y V299L.
Inhibe las tirosina cinasas de la fami-
lia Src.
Cetuximab Se une a EGFR e inhibe la señaliza- Cáncer colorrectal, cán- Reacción a la Erupción cutánea, hipomagne-
ción de EGFR fluido abajo; mejora la cer de cabeza y cuello infusión semia, fatiga, enfermedad pul-
respuesta a la quimioterapia y la ra- (usado en combinación monar intersticial
dioterapia con radioterapia), cán-
cer de pulmón no mi-
crocítico
Panitumumab Se une a EGFR e inhibe la señaliza- Cáncer colorrectal Reacción a la Erupción cutánea, hipomagne-
ción EGFR fluido abajo; mejora la res- infusión (rara- semia, fatiga, enfermedad pul-
puesta a la quimioterapia y la radiote- mente) monar intersticial
rapia
Bevacizumab Inhibe la unión de VEGF-A a VEGFR, Cáncer colorrectal, cán- Hipertensión, Eventos tromboembólicos arte-
lo que conduce a la inhibición de la cer de mama, cáncer de reacción a la in- riales, perforaciones gastroin-
señalización de VEGF; inhibe la per- pulmón no microcítico, fusión testinales, complicaciones de
meabilidad vascular del tumor; mejo- cáncer de células rena- curación de heridas, complica-
ra el flujo sanguíneo tumoral y la ad- les, glioblastoma multi- ciones hemorrágicas, proteinu-
ministración de fármacos forme ria
Ziv-afliber- Inhibe la unión de VEGF-A, VEGF-B y Cáncer colorrectal Hipertensión Eventos tromboembólicos arte-
cept PlGF a VEGFR que conducen a la in- riales, perforaciones gastroin-
hibición de la señalización de VEGF; testinales, complicaciones de
inhibe la permeabilidad vascular del cicatrización de heridas, com-
tumor; mejora el flujo sanguíneo tu- plicaciones hemorrágicas, dia-
moral y la administración de fármacos rrea, mucositis, proteinuria
Sorafenib Inhibe múltiples RTK, incluida la cina- Cáncer de células rena- Náuseas, hiper- Erupción cutánea, fatiga y aste-
sa de raf, VEGF-R2, VEGF-R3 y les, cáncer hepatocelu- tensión nia, complicaciones hemorrági-
PDGFR-β que conduce a la inhibición lar cas, hipofosfatemia
de la angiogénesis, invasión y metás-
tasis
Sunitinib, pa- Inhibe múltiples RTK, incluidos VEGF- Cáncer de células rena- Hipertensión Salpullido, fatiga y astenia,
zopanib R1, VEGF-R2, VEGF-R3, PDGFR-α y les, GIST complicaciones hemorrágicas,
PDGFR-β que conducen a la inhibi- toxicidad cardiaca que condu-
ción de la angiogénesis, invasión y ce a insuficiencia cardiaca con-
metástasis gestiva en casos raros
1
Véase texto para siglas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    967

La incidencia de toxicidad pulmonar aumenta en pacientes ma- acelerada o en fase de explosión con resistencia o intolerancia a la
yores de 70 años, en aquellos que reciben dosis acumuladas de más terapia previa.
de 400 unidades, en aquellos con enfermedad pulmonar subyacen- El ponatinib es un potente inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-
te y en aquellos que han recibido irradiación mediastínica o toráci- Abl e inhibe todas las formas mutantes conocidas de BCR-ABL, in-
ca previa. En casos raros, la toxicidad pulmonar puede ser fatal. cluida la mutación T315I de guardián de puerta. Inhibe otras cina-
Otras toxicidades se enumeran en el cuadro 54-4. sas, que incluyen miembros de VEGF-R, PDGF, FGF, Flt3, TIE-2,
cinasas de la familia Src, Kit, TET y EPH. Actualmente, este agente
VARIAS DROGAS ANTICÁNCER está aprobado por la FDA para pacientes adultos con CML crónica,
acelerada o de fase blástica que es resistente o intolerante a la tera-
Una gran cantidad de medicamentos contra el cáncer que no se pia anterior con TKI y también aprobada para la ALL Ph + que es
ajustan a las categorías tradicionales han sido aprobados para uso resistente o intolerante a la terapia anterior con TKI.
clínico; se enumeran en el cuadro 54-5. El imatinib y los otros TKI se metabolizan en el hígado, princi-
palmente por las enzimas microsómicas hepáticas CYP3A4 y luego
IMATINIB Y OTROS INHIBIDORES DE LA eliminado en las heces a través de la ruta hepatobiliar. También es
TIROSINA CINASA (TKI, TYROSINE KINASE importante revisar la lista actual de medicamentos recetados y no
INHIBITORS) recetados del paciente porque estos agentes tienen interacciones
farmacológicas potenciales, en especial con aquellos que también
El imatinib es un inhibidor del dominio de tirosina cinasa de la son metabolizados por el sistema CYP3A4. Además, los pacientes
oncoproteína Bcr-Abl y evita la fosforilación del sustrato de cina- deben evitar los productos de pomelo, carambola y pomelos, ya
sa por el ATP. Está indicado para el tratamiento de la leucemia que pueden inhibir el metabolismo de estos inhibidores de molécu-
mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia), un tras- la pequeña, lo que lleva a un aumento de los niveles de fármaco y
torno de células madre hematopoyéticas pluripotentes caracteri- toxicidad (consulte el capítulo 4).
zado por la translocación cromosómica t(9:22) Filadelfia. Esta
translocación da como resultado la proteína de fusión Bcr-Abl, el INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR
agente causal en la CML, y está presente en hasta 95% de los pa- DE CRECIMIENTO
cientes con esta enfermedad. Este agente también inhibe otras ti-
rosinas cinasas receptoras para el receptor del factor de creci- Cetuximab, Panitumumab y Necitumumab
miento derivado de plaquetas (PDGFR, platelet-derived growth
factor receptor) y c-kit. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal
El imatinib se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en el hí- growth factor receptor) es un miembro de la familia erb-B de los re-
gado, con la eliminación de metabolitos que se producen principal- ceptores del factor de crecimiento, y se sobreexpresa en varios tu-
mente en las heces mediante la excreción biliar. Este agente está mores sólidos, incluido cáncer colorrectal, cabeza y cuello cáncer,
aprobado para su uso como tratamiento de primera línea en CML NSCLC y cáncer de páncreas. La activación de la ruta de señaliza-
de fase crónica, en crisis blástica y como terapia de segunda línea ción de EGFR da como resultado la activación cadena abajo de va-
para CML en fase crónica que ha progresado con anterior trata- rios eventos celulares clave implicados en el crecimiento y la proli-
miento con IFN-α. El imatinib también es eficaz en el tratamiento feración celular, la invasión y la metástasis, y la angiogénesis.
de tumores del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stro- Además, esta vía inhibe la actividad citotóxica de diversos agentes
mal tumors) que expresan c-kit tirosina cinasa. Los principales efec- anticancerígenos y la radioterapia, presumiblemente a través de la
tos adversos se enumeran en el cuadro 54-5. supresión de mecanismos apoptóticos clave, lo que conduce al de-
El dasatinib es un inhibidor oral de varias tirosinas cinasas, que sarrollo de resistencia celular a los fármacos.
incluyen Bcr-Abl, Src, c-kit y PDGFR-α. Difiere de imatinib en que El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido
se une a las conformaciones activas e inactivas del dominio Abl ci- contra el dominio extracelular del EGFR, y en la actualidad está
nasa y supera la resistencia a imatinib resultante de mutaciones en aprobado para su uso en combinación con irinotecán para el cáncer
la Bcr-Abl cinasa. Está aprobado para su uso en CML y en la leuce- de colon metastásico en el entorno refractario o como monoterapia
mia linfoblástica aguda (ALL) positiva para cromosoma Filadelfia en pacientes que se consideran irinotecánicos refractarios. Debido
(Ph +) con resistencia o intolerancia a la terapia con imatinib. a que el cetuximab es del isotipo G1, su actividad antitumoral tam-
El nilotinib es una molécula de fenilamino-pirimidina de segun- bién puede estar mediada, en parte, por mecanismos inmunológi-
da generación que inhibe las tirosinas cinasas Bcr-Abl, c-kit y cos mediados. Cada vez hay más pruebas de que el cetuximab pue-
PDGFR-β. Tiene una afinidad de unión más alta (hasta 20 a 50 ve- de combinarse eficaz y seguramente con quimioterapia basada en
ces) por la cinasa Abl en comparación con imatinib, y supera la re- irinotecán y oxaliplatino en el tratamiento de primera línea del cán-
sistencia a imatinib resultante de las mutaciones de Bcr-Abl. Origi- cer colorrectal metastásico. Es de destacar que la eficacia de cetuxi-
nalmente fue aprobado para CML de fase crónica y fase acelerada mab se restringe sólo a aquellos pacientes cuyos tumores expresan
con resistencia o intolerancia a la terapia previa que incluía imati- el gen RAS de tipo salvaje, que incluye tanto KRAS como NRAS. Los
nib y fue aprobado recientemente como terapia de primera línea regímenes combinados de cetuximab con quimioterapia citotóxica
de CML en fase crónica. pueden ser de particular beneficio en la terapia neoadyuvante de
El bosutinib es un potente inhibidor de la tirosina cinasa Bcr- pacientes con enfermedad hepática limitada. Aunque este anticuer-
Abl y conserva la actividad en 16 de 18 mutaciones Bcr-Abl resis- po se aprobó al inicio para administrarse en un programa semanal,
tentes a imatinib. Sin embargo, no es efectivo contra las mutacio- los estudios farmacocinéticos han demostrado que un programa ca-
nes T315I y V299L, que residen dentro del dominio de unión a ATP da 2 semanas proporciona el mismo nivel de actividad clínica que el
de la tirosina cinasa Abl. Actualmente está aprobado para el trata- programa semanal. Este agente también está aprobado para su uso
miento de pacientes adultos con CML con cromosoma Ph crónica, en combinación con radioterapia en pacientes con cáncer de cabe-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
968    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

za y cuello localmente avanzado. El cetuximab es bien tolerado, y El afatinib es un inhibidor de molécula pequeña de los domi-
los principales efectos adversos son una erupción cutánea en forma nios de tirosina cinasa asociados con EGFR, HER2 y HER4, y cau-
de acné, una reacción de hipersensibilidad a la infusión e hipomag- sa la inhibición de la señalización de ErbB flujo abajo. Está aproba-
nesemia. Sin embargo, cuando el cetuximab se combina con la ra- do para el tratamiento de primera línea de NSCLC metastásico con
dioterapia para el cáncer de cabeza y cuello, hay un riesgo muy ba- deleciones del exón 19 de EGFR o mutaciones de sustitución del
jo pero real (1%) de muerte súbita, lo que ha resultado en una exón 21. Las toxicidades asociadas con este agente son similares a
advertencia de recuadro negro para el medicamento. las observadas con erlotinib.
El panitumumab es un anticuerpo monoclonal completamente El osimertinib es un inhibidor de molécula pequeña aprobado
humano dirigido contra el EGFR y funciona mediante la inhibición en 2015 para el tratamiento del NSCLC mutante metastásico EGFR
de la vía de señalización de EGFR. En contraste con cetuximab, es- T790M después de la progresión en o después del tratamiento con
te anticuerpo es del isotipo G2 y, como tal, no se espera que ejerza inhibidores de la tirosina cinasa EGFR. Además de dirigirse al mu-
ningún efecto inmunológico. El panitumumab se aprobó original- tante T790M, este agente se dirige a las mutaciones L858R y exón
mente para pacientes con CRC metastásico refractario que han si- 19 EGFR. El perfil de efectos adversos es similar al erlotinib y al afa-
do tratados con todos los demás agentes activos. Sin embargo, aho- tinib, pero las toxicidades cardiacas únicas están asociadas con es-
ra también está aprobado para su uso en combinación con la te agente, incluida la prolongación del QTc y la miocardiopatía.
quimioterapia de FOLFOX en el tratamiento de primera línea de
CRC metastásico. Al igual que con cetuximab, este anticuerpo sólo Bevacizumab, Ziv-Aflibercept, Ramucirumab,
es efectivo en pacientes cuyos tumores expresan RAS de tipo salva- Sorafenib, Sunitinib y Pazopanib
je. Estudios clínicos recientes han demostrado que este anticuerpo
también se puede combinar de manera efectiva y segura con la qui- El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, Vascular en-
mioterapia basada en irinotecan en el tratamiento de segunda línea dothelial growth factor) es uno de los factores de crecimiento angio-
de CRC metastásico. La erupción cutánea en forma de acné y la hi- génicos más importantes. El crecimiento de tumores sólidos tanto
pomagnesemia son los dos principales efectos adversos asociados primarios como metastásicos requiere una vasculatura intacta; por
con su uso. A pesar de ser un anticuerpo completamente humano, tanto, la ruta de señalización de VEGF representa un objetivo
aún se pueden observar reacciones relacionadas con la infusión, atractivo para la quimioterapia. Se han tomado varios enfoques
aunque con mucha menos frecuencia que el cetuximab. para inhibir la señalización de VEGF; incluyen la inhibición de las
El necitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completa- interacciones de VEGF con su receptor al dirigirse al ligando de
mente humano dirigido contra EGFR. Al igual que cetuximab y pa- VEGF con anticuerpos o receptores señuelo quiméricos solubles,
nitumumab, funciona a través de la inhibición de la vía de señaliza- o mediante la inhibición directa de la actividad de la tirosina cina-
ción de EGFR. Sin embargo, al igual que con cetuximab, el sa asociada al receptor de VEGF por inhibidores de molécula pe-
necitumumab es del isotipo G1, y como tal, su actividad antitumo- queña.
ral también puede estar mediada, al menos en parte, a través de El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado re-
mecanismos inmunológicamente mediados. Está aprobado para su combinante que se dirige a todas las formas de VEGF-A. Este anti-
uso en combinación con quimioterapia con gemcitabina y cisplati- cuerpo se une y evita que el VEGF-A interactúe con los receptores
no para el tratamiento de NSCLC escamoso. Los principales efec- VEGF blanco. El bevacizumab puede combinarse de forma segura
tos adversos son los que se han descrito previamente para otros an- y eficaz con quimioterapia basada en 5-FU, irinotecán y oxaliplati-
ticuerpos anti-EGFR, y también se han descrito eventos tanto no en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. El bevaci-
venotrombólicos como arterioembólicos. zumab está aprobado por la FDA como tratamiento de primera lí-
nea para el cáncer colorrectal metastásico en combinación con
Erlotinib cualquier régimen que contenga fluoropirimidina por vía intrave-
El erlotinib es un inhibidor de molécula pequeña del dominio ti- nosa y ahora también está aprobado en combinación con quimiote-
rosina cinasa asociado con el EGFR. Ahora está aprobado como rapia para el NSCLC metastásico y el cáncer de mama. Una venta-
tratamiento de primera línea de NSCLC metastásico en pacientes ja potencial de este anticuerpo es que no parece exacerbar las
cuyos tumores tienen deleciones del exón 19 de EGFR o mutacio- toxicidades típicamente observadas con la quimioterapia citotóxi-
nes del exón 21 (L858R) y son refractarios a al menos un régimen ca. Las principales preocupaciones de seguridad asociadas con be-
de quimioterapia previo. También está aprobado para la terapia de vacizumab incluyen hipertensión, una mayor incidencia de even-
mantenimiento de pacientes con NSCLCmetastásico cuya enfer- tos tromboembólicos arteriales (ataque isquémico transitorio,
medad no ha progresado después de cuatro ciclos de quimiotera- accidente cerebrovascular, angina e infarto de miocardio), compli-
pia basada en platino. Los pacientes que no son fumadores y que caciones de curación de heridas, perforaciones gastrointestinales y
tienen un subtipo histológico broncoalveolar parecen ser más re- proteinuria.
ceptivos a estos agentes. Además, el erlotinib ha sido aprobado pa- El ziv-aflibercept es una proteína de fusión recombinante com-
ra su uso en combinación con gemcitabina para el tratamiento del puesta por porciones de los dominios extracelulares de los recepto-
cáncer de páncreas avanzado. Se metaboliza en el hígado por el sis- res VEGF humanos (VEGFR, VEGF receptors) 1 y 2 fusionados a la
tema enzimático CYP3A4, y la eliminación es principalmente he- porción Fc de la molécula IgG1 humana. Esta molécula sirve como
pática con excreción en las heces. Se debe tener precaución cuan- un receptor soluble de VEGFA, VEGF-B y factor de crecimiento
do se usan estos agentes con medicamentos que también son placentario (PlGF, placental growth factor), y se une con una afini-
metabolizados por el sistema hepático CYP3A4, como fenitoína y dad significativamente mayor a VEGF-A que el bevacizumab. Pre-
warfarina, y se debe evitar el uso de productos de pomelo. Una sumiblemente, la unión de los ligandos de VEGF evita sus interac-
erupción cutánea en forma de acné, diarrea, anorexia y fatiga son ciones posteriores con los receptores VEGF blanco, lo que da como
los efectos adversos más comunes observados con estas pequeñas resultado la inhibición de la señalización de VEGFR flujo abajo. Es-
moléculas (cuadro 54-5). te agente está aprobado por la FDA en combinación con el régimen

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    969

FOLFIRI para pacientes con cáncer colorrectal metastásico que ha Los niños con esta enfermedad ahora tienen un pronóstico relati-
progresado en la quimioterapia basada en oxaliplatino. Los princi- vamente bueno. Un subconjunto de pacientes con linfocitos
pales efectos adversos son similares a lo observado con bevacizu- neoplásicos que expresan características antigénicas superficiales
mab. de los linfocitos T tiene un mal pronóstico (véase capítulo 55). Una
El ramucirumab es un anticuerpo IgG1 que se dirige al recep- enzima citoplásmica expresada por timocitos normales, la desoxi-
tor VEGFR2. Este agente inhibe la unión de los ligandos de VEGF, citidil transferasa terminal (transferasa terminal), también se ex-
VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D, al receptor VEGF-R2 blanco, que presa en muchos casos de ALL. La ALL de células T también expre-
luego da como resultado la inhibición de la señalización de VEGFR sa altos niveles de la enzima adenosindesaminasa (ADA, adenosine
cadena abajo. Este agente ahora está aprobado por la FDA para deaminase). Esto condujo al interés en el uso del inhibidor de la
adenocarcinoma avanzado de unión gástrica o gastroesofágica, ADA pentostatina (desoxicoformicina) para el tratamiento de tales
NSCLC metastásico y CRC metastásico. Los principales eventos casos de células T. Hasta 1948, la duración media de supervivencia
adversos son similares a los observados con bevacizumab y otros en la ALL fue de 3 meses. Con la llegada del metotrexato, la du-
inhibidores de anti-VEGF. ración de la supervivencia aumentó considerablemente. Poste-
El sorafenib es una molécula pequeña que inhibe múltiples re- riormente, corticosteroides, 6-mercaptopurina, ciclofosfamida,
ceptores de tirosina cinasas (RTK receptor tyrosine kinases), en espe- vincristina, daunorrubicina y asparaginasa, todos se ha encontrado
cial VEGF-R2 y VEGF-R3, factor de crecimiento derivado de que son activos contra esta enfermedad. En la actualidad se usa
plaquetas-β (PDGFR-β, platelet-derived growth factor-β) y raf cinasa. una combinación de vincristina y prednisona más otros agentes
Inicialmente fue aprobado para el cáncer avanzado de células rena- para inducir la remisión. Más del 90% de los niños ingresan a la re-
les y también está aprobado para el cáncer hepatocelular avanzado. misión completa con esta terapia con una toxicidad mínima. Sin
El sunitinib es similar a sorafenib ya que inhibe múltiples RTK, embargo, las células leucémicas circulantes a menudo migran a si-
aunque los tipos específicos son algo diferentes. Incluyen PDGFR-α tios santuarios ubicados en el cerebro y los testículos. El valor del
y PDGFR-β, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGFR3 y c-kit. Está aprobado tratamiento profiláctico con metotrexato intratecal para la preven-
para el tratamiento del cáncer avanzado de células renales y para el ción de la leucemia del sistema nervioso central (un importante
tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal después de la mecanismo de recaída) se ha demostrado claramente. Por tanto, la
progresión de la enfermedad con o sin intolerancia al imatinib. terapia intratecal con metotrexato debe considerarse como un
El pazopanib es una molécula pequeña que inhibe múltiples componente estándar del régimen de inducción para niños con
RTK, en especial VEGF-R2 y VEGF-R3, PDGFR-β y raf cinasa. Este ALL.
agente oral está aprobado para el tratamiento del cáncer avanzado
de células renales. Leucemia en adultos
El sorafenib, sunitinib y pazopanib se metabolizan en el hígado La leucemia mielógena aguda (AML) es la leucemia más común en
por el sistema CYP3A4, y la eliminación es principalmente hepáti- adultos. El agente más activo para la AML es la citarabina; sin em-
ca con excreción en las heces. Por tanto, cada uno de estos agentes bargo, se usa mejor en combinación con una antraciclina, que con-
tiene interacciones potenciales con medicamentos que también duce a remisiones completas en aproximadamente 70% de los pa-
son metabolizados por el sistema CYP3A4, especialmente warfari- cientes. Si bien hay varias antraciclinas que pueden combinarse de
na. Además, los pacientes deben evitar los productos de pomelo, manera eficaz con citarabina, se prefiere la idarubicina.
carambola, pomelos y hierba de San Juan, ya que pueden alterar el Los pacientes a menudo requieren cuidados intensivos de apo-
metabolismo de estos agentes. La hipertensión, las complicaciones yo durante el periodo de quimioterapia de inducción. Tal cuidado
hemorrágicas y la fatiga son los efectos adversos más comunes que incluye transfusiones de plaquetas para prevenir hemorragias, el
se observan con estos medicamentos. Con respecto al sorafenib, se factor estimulante de colonias de granulocitos filgrastim para acor-
observa sarpullido en la piel y el síndrome mano-pie en hasta 30- tar periodos de neutropenia y antibióticos para combatir infeccio-
50% de los pacientes. Para sunitinib, también hay un mayor riesgo nes. Los pacientes más jóvenes (p. ej., <55 años) que están en remi-
de disfunción cardiaca, que en algunos casos puede conducir a in- sión completa y tienen un donante compatible con HLA son
suficiencia cardiaca congestiva. candidatos para un trasplante alogénico de médula ósea. El proce-
dimiento de trasplante está precedido por dosis altas de quimiote-
◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA rapia e irradiación corporal total seguida de inmunosupresión. Es-
te enfoque puede curar hasta 35-40% de los pacientes elegibles. Los
DE LOS FÁRMACOS pacientes mayores de 60 años responden peor a la quimioterapia,
QUIMIOTERAPÉUTICOS principalmente porque su tolerancia a la terapia agresiva y la resis-
tencia a la infección son menores. Una vez que se logra la remisión
DEL CÁNCER de la AML, se requiere quimioterapia de consolidación para man-
El uso de agentes citotóxicos y biológicos específicos para cada uno tener una remisión duradera e inducir la curación.
de los cánceres principales se analiza en las siguientes secciones.
LEUCEMIA MIELÓGENA CRÓNICA
LEUCEMIAS La leucemia mielógena crónica (CML) surge de una célula madre
hematopoyética cromosómicamente anormal en la que se observa
LEUCEMIA AGUDA una translocación equilibrada entre los brazos largos de los cromo-
somas 9 y 22, t(9:22), en 90-95% de los casos. Esta translocación da
Leucemia infantil como resultado la expresión constitutiva de la oncoproteína de fu-
La leucemia linfoblástica aguda (ALL) es la principal forma de leu- sión Bcr-Abl con un peso molecular de 210 kDa. Los síntomas y el
cemia en la niñez y es la forma más común de cáncer en los niños. curso clínico están relacionados con el recuento de glóbulos blan-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
970    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

cos y su tasa de aumento. La mayoría de los pacientes con recuen- pliamente reconocido como una neoplasia de células B en la que
tos de leucocitos superiores a 50 000/μL deben ser tratados. Los las células malignas de Reed-Sternberg han reorganizado los genes
objetivos del tratamiento son reducir los granulocitos a niveles nor- VH. Además, el genoma del virus Epstein-Barr ha sido identificado
males, aumentar la concentración de hemoglobina a niveles norma- en hasta 80% de las muestras tumorales.
les y aliviar los síntomas relacionados con la enfermedad. El inhibi- Se requiere una evaluación del estadio completo antes de que se
dor de la tirosina cinasa imatinib se considera una terapia estándar pueda realizar un plan de tratamiento definitivo. Para pacientes
de primera línea en pacientes no tratados previamente con CML con enfermedad en etapa I y etapa IIA, ha habido un cambio signi-
en fase crónica. Casi todos los pacientes tratados con imatinib ficativo en el enfoque de tratamiento. Inicialmente, estos pacientes
muestran una respuesta hematológica completa, y hasta 40-50% de fueron tratados con radioterapia de campo extendido. Sin embar-
los pacientes muestran una respuesta citogenética completa. Como go, dados los efectos tardíos bien documentados de la radioterapia,
se describió previamente, este medicamento por lo general se tole- que incluyen hipotiroidismo, un mayor riesgo de cánceres secun-
ra bien y se asocia con efectos adversos relativamente menores. En darios y enfermedad de la arteria coronaria, la terapia de modali-
su inicio, la dasatinib y nilotinib fueron aprobados para pacientes dad combinada con un breve curso de combinación la quimiotera-
que eran intolerantes o resistentes al imatinib; cada uno muestra pia y la radioterapia de campo involucrada es ahora el enfoque
actividad clínica, y ambos ahora también están indicados como tra- recomendado. El avance principal para los pacientes con linfoma
tamiento de primera línea de CML en fase crónica. Además de es- de Hodgkin avanzado en estadio III e IV vino con el desarrollo de
tos inhibidores de tirosina cinasa, otras opciones de tratamiento la quimioterapia MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina
incluyen IFN-α, busulfano, otros agentes alquilantes orales e hi- y prednisona) en la década de 1960. Este régimen dio como resul-
droxiurea. tado inicialmente altas tasas de respuesta completa, del orden del
80-90%, con curas en hasta 60% de los pacientes. Más recientemen-
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA te, se ha demostrado que el régimen que contiene antraciclina de-
nominado ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacar-
Los pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) en etapa tem-
bazina) es más efectivo y menos tóxico que el MOPP, en especialcon
prana tienen un pronóstico relativamente bueno, y la terapia no ha
respecto a la incidencia de infertilidad y neoplasias secundarias. En
cambiado el curso de la enfermedad. Sin embargo, en el caso de
general, se administran cuatro ciclos de ABVD a los pacientes. Un
una enfermedad de alto riesgo o en presencia de síntomas relacio-
régimen alternativo, denominado Stanford V, utiliza un ciclo de 12
nados con la enfermedad, está indicado el tratamiento.
semanas de quimioterapia combinada (doxorrubicina, vinblastina,
El clorambucil y la ciclofosfamida son los dos agentes alquilan-
mecloretamina, vincristina, bleomicina, etopósido y prednisona),
tes más utilizados para esta enfermedad. El clorambucil se combi-
seguida de radioterapia involucrada. Con todos estos regímenes, se
na frecuentemente con prednisona, aunque no hay pruebas claras
espera que más del 80% de los pacientes no tratados previamente
de que la combinación produzca mejores tasas de respuesta o su-
con linfoma de Hodgkin avanzado (etapas III y IV) lleguen a la re-
pervivencia en comparación con el clorambucil solo. En la mayoría
misión completa, con la desaparición de todos los síntomas relacio-
de los casos, la ciclofosfamida se combina con vincristina y predni-
nados con la enfermedad y la evidencia objetiva de la enfermedad.
sona (COP), o también se puede administrar con estos mismos me-
En general, aproximadamente 50-60% de todos los pacientes con
dicamentos junto con doxorrubicina (CHOP). La bendamustina es
linfoma de Hodgkin se curan de su enfermedad.
el agente alquilante más nuevo aprobado para su uso en esta enfer-
medad, ya sea como monoterapia o en combinación con predniso-
LINFOMA NO HODGKIN
na. El análogo de nucleósido de purina fludarabina también es efi-
caz en el tratamiento de CLL. Este agente puede administrarse El linfoma no Hodgkin es una enfermedad heterogénea, y las ca-
solo, en combinación con ciclofosfamida y con mitoxantrona y racterísticas clínicas de los subconjuntos de linfoma no Hodgkin
dexametasona, o combinado con rituximab. Las terapias dirigidas están relacionadas con las características histopatológicas subya-
a anticuerpos monoclonales están siendo ampliamente utilizadas centes y el grado de afectación de la enfermedad. En general, los
en la CLL, especialmente en enfermedades recurrentes o refracta- linfomas nodulares (o foliculares) tienen un pronóstico mucho me-
rias. El rituximab es un anticuerpo anti-CD20 que tiene actividad jor, con una mediana de supervivencia de hasta 7 años, en compa-
clínica documentada en este contexto. Este anticuerpo quimérico ración con los linfomas difusos, que tienen una mediana de supervi-
parece potenciar los efectos antitumorales de la quimioterapia cito- vencia de aproximadamente 1-2 años. La quimioterapia combinada
tóxica y también es efectivo en entornos en los que se ha desarro- es el tratamiento estándar para pacientes con linfoma difuso no
llado resistencia a la quimioterapia. El ofatumumab es un anticuer- Hodgkin. El régimen que contiene antraciclina CHOP (ciclofosfa-
po IgG1 completamente humano que se une a un epítopo diferente mida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) se ha considerado
de CD20 que el rituximab. Es de destacar que mantiene la activi- el mejor tratamiento en términos de terapia inicial. Los estudios
dad en tumores resistentes a rituximab, y en la actualidad está clínicos aleatorizados de fase III ahora han demostrado que la com-
aprobado para la CLL que es refractaria a la terapia con fludarabi- binación de CHOP con rituximab da como resultado mejores tasas
na y alemtuzumab. de respuesta, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia
global en comparación con la quimioterapia CHOP sola. Los linfo-
LINFOMA DE HODGKIN mas foliculares nodulares son tumores de bajo grado, de crecimien-
to relativamente lento que tienden a presentarse en una etapa
Y NO HODGKIN avanzada y por lo general se limitan a los ganglios linfáticos, la mé-
LINFOMA DE HODGKIN dula ósea y el bazo. Esta forma de linfoma no Hodgkin, cuando se
presenta en una etapa avanzada, se considera incurable, y el trata-
El tratamiento del linfoma de Hodgkin ha experimentado una evo- miento por lo general es paliativo. Hasta la fecha, no hay evidencia
lución dramática en los últimos 40 años. Este linfoma ahora es am- de que el tratamiento inmediato con quimioterapia combinada

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    971

ofrezca un beneficio clínico sobre la observación minuciosa y la do al menos dos terapias anteriores, incluido bortezomib y un
“espera vigilante” con el inicio de la quimioterapia al inicio de los agente inmunomodulador. Este agente es importante ya que es ca-
síntomas de la enfermedad. paz de superar la resistencia al bortezomib, y los estudios preclíni-
cos y clínicos sugieren que tiene actividad de amplio espectro en
MIELOMA MÚLTIPLE neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos. El ixazomib
es el inhibidor de proteosoma más nuevo aprobado para el mielo-
Esta neoplasia de células plasmáticas es uno de los modelos de en- ma múltiple y, a diferencia de otros inhibidores de proteosomas, se
fermedad neoplásica en humanos, ya que surge de una única célu- administra por vía oral con buena biodisponibilidad. Este agente
la madre tumoral. Además, las células tumorales producen una puede causar neuropatía sensorial periférica, pero también se aso-
proteína marcadora (mieloma inmunoglobulina) que permite cia con toxicidad GI en forma de diarrea y náuseas y vómitos, trom-
cuantificar la carga corporal total de las células tumorales. El mie- bocitopenia y hepatotoxicidad.
loma múltiple afecta en lo principal a la médula ósea y al hueso,
causando dolor óseo, lesiones líticas, fracturas óseas y anemia, así
como una mayor susceptibilidad a la infección. La mayoría de los CÁNCER DE MAMA
pacientes con mieloma múltiple son sintomáticos en el momento
del diagnóstico inicial y requieren tratamiento con quimioterapia
ENFERMEDAD EN LA ETAPA I Y II
citotóxica. El tratamiento con la combinación del agente alquilante El tratamiento del cáncer de mama primario ha experimentado
melfalán y prednisona (protocolo MP, MP protocol) ha sido un régi- una notable evolución como resultado de grandes esfuerzos en el
men estándar durante casi 30 años. Alrededor del 40% de los pa- diagnóstico precoz (mediante el fomento del autoexamen y me-
cientes responden a la combinación MP, y la duración media de la diante el uso de centros de detección de cáncer) y la implementa-
remisión es de 2-2.5 años. ción de enfoques de modalidad combinada que incorporan qui-
En pacientes que se consideran candidatos para terapia de do- mioterapia sistémica como adyuvante a la cirugía y radioterapia.
sis altas con trasplante de células madre, se deben evitar el melfa- Las mujeres con enfermedad en estadio I (tumores primarios pe-
lán y otros agentes alquilantes, ya que pueden afectar el éxito de la queños y disecciones negativas de los ganglios linfáticos axilares)
recolección de células madre. en la actualidad se tratan sólo con cirugía, y tienen un 80% de po-
La talidomida es un agente bien establecido para tratar la enfer- sibilidades de curación.
medad refractaria o recidivante, y aproximadamente el 30% de los Las mujeres con enfermedad con ganglios positivos tienen un
pacientes logrará una respuesta a esta terapia. Más recientemente, alto riesgo de recurrencia tanto local como sistémica. Por tanto, el
se ha usado talidomida en combinación con dexametasona, y se estado de los ganglios linfáticos indica directamente el riesgo de
han observado tasas de respuesta cercanas al 65%. Se están reali- micrometástasis distante oculta. En esta situación, se ha demostra-
zando estudios para comparar de manera directa la combinación do que el uso postoperatorio de quimioterapia adyuvante sistémica
de vincristina, doxorrubicina y dexametasona (protocolo VAD, con seis ciclos de ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (pro-
VAD protocol) con la combinación de talidomida y dexametasona. tocolo CMF, CMF protocol) o de fluorouracilo, doxorrubicina y ci-
En algunos pacientes, especialmente en aquellos con un estado clofosfamida (FAC) reduce significativamente la tasa de recaída y
funcional deficiente, la administración de una dosis semanal de prolonga la supervivencia. Los regímenes alternativos con benefi-
dexametasona de pulso como agente único puede ser efectiva para cio clínico equivalente incluyen cuatro ciclos de doxorrubicina y ci-
paliar los síntomas. clofosfamida y seis ciclos de fluorouracilo, epirrubicina y ciclofos-
La lenalidomida y pomalidomida son dos análogos inmunomo- famida (FEC). Cada uno de estos regímenes de quimioterapia ha
duladores (IMiDs, immunomodulatory) de la talidomida. La lenali- beneficiado a mujeres con cáncer de mama en estadio II con uno a
domida está aprobada en combinación con dexametasona para pa- tres ganglios linfáticos afectados. Las mujeres con cuatro o más
cientes con mieloma múltiple que han recibido al menos un ganglios afectados han tenido hasta ahora un beneficio limitado de
tratamiento previo, y los datos clínicos muestran que esta combina- la quimioterapia adyuvante. El análisis a largo plazo ha mostrado
ción es efectiva como terapia de primera línea. La pomalidomida es claramente mejores tasas de supervivencia en mujeres premeno-
el IMiD más reciente en recibir la aprobación, y este medicamento páusicas con ganglios positivos que han sido tratadas agresivamen-
puede superar la resistencia a la talidomida y la lenalidomida. Los te con quimioterapia combinada multiagente. Los resultados de
perfiles de efectos secundarios de estos IMiD parecen ser similares, tres ensayos clínicos aleatorizados muestran claramente que la adi-
aunque la neurotoxicidad se observa más comúnmente con la tali- ción de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el
domida, algo menos frecuente con la pomalidomida, y en raras receptor HER-2/neu, a la quimioterapia adyuvante que contiene
ocasiones con la lenalidomida. antraciclina y taxano beneficia a las mujeres con cáncer de mama
El bortezomib se aprobó por primera vez para su uso en el mie- que sobreexpresa HER-2 con respecto a remisión de enfermedad y
loma múltiple recurrente o refractario y ahora se usa ampliamente supervivencia global.
como terapia de primera línea. Se cree que este agente ejerce sus El cáncer de mama fue la primera neoplasia que se demostró
principales efectos citotóxicos a través de la inhibición del proteo- que responde a la manipulación hormonal. El tamoxifeno es bene-
soma 26S, dando como resultado una regulación negativa de la vía ficioso en mujeres posmenopáusicas cuando se usa solo o en com-
de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB), que se cree que binación con quimioterapia citotóxica. La presente recomendación
es una vía principal de señalización para esta enfermedad. Es de es administrar tamoxifeno durante 5 años de terapia continua des-
destacar que la inhibición de NF-κB también ha demostrado res- pués de la resección quirúrgica. Las duraciones más prolongadas
taurar la quimiosensibilidad. Una ventaja potencial de bortezomib de la terapia con tamoxifeno no parecen ofrecer un beneficio clíni-
es que puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea. El co adicional. Las mujeres posmenopáusicas que completan 5 años
carfilzomib es un inhibidor de proteosoma epoxicetona 26S que de terapia con tamoxifeno deben recibir un inhibidor de la aroma-
está aprobado para pacientes con mieloma múltiple que han recibi- tasa, como el anastrozol, durante al menos 2.5 años, aunque se

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
972    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

desconoce la duración óptima. En mujeres que han completado 2-3 Cerca del 50-60% de los pacientes con enfermedad metastásica
años de terapia con tamoxifeno, ahora se recomienda el tratamien- responden a la quimioterapia inicial. Una amplia gama de agentes
to con un inhibidor de la aromatasa por un total de 5 años de tera- anticancerígenos tiene actividad en esta enfermedad, incluidas las
pia hormonal (véase capítulo 40). Los resultados de varios ensayos antraciclinas (doxorrubicina, mitoxantrona y epirrubicina) y los ta-
aleatorizados para el cáncer de mama han establecido que la qui- xanos (docetaxel, paclitaxel y paclitaxel unido a la albúmina), jun-
mioterapia adyuvante para mujeres premenopáusicas y el tamoxi- to con el inhibidor de microtúbulos ixabepilona, navelbina, capeci-
feno adyuvante para mujeres posmenopáusicas son beneficiosas tabina, gemcitabina, ciclofosfamida, metotrexato y cisplatino. Las
para las mujeres con cáncer de mama en estadio I (nodo negativo). antraciclinas y los taxanos son dos de las clases más activas de fár-
Si bien este grupo de pacientes tiene el riesgo global más bajo de macos citotóxicos. Se ha encontrado que la quimioterapia combi-
recurrencia después de la cirugía sola (aproximadamente 35-50% nada induce remisiones más altas y duraderas en hasta 50-80% de
en 15 años), este riesgo se puede reducir aún más con el tratamien- los pacientes, y los regímenes que contienen antraciclinas ahora se
to adyuvante. consideran el estándar de atención en la terapia de primera línea.
Con la mayoría de las combinaciones los regímenes, las remisiones
ENFERMEDAD EN LA ETAPA III Y IV parciales tienen una duración media de aproximadamente 10 me-
ses y las remisiones completas tienen una duración de aproximada-
El enfoque para las mujeres con cáncer de mama avanzado sigue mente 15 meses. Desafortunadamente, sólo 10-20% de los pacien-
siendo un gran desafío, ya que las opciones de tratamiento actua- tes logran remisiones completas con cualquiera de estos regímenes,
les son sólo paliativas. La combinación de quimioterapia, terapia y como se indicó, las remisiones completas por lo general no son de
endocrina o una combinación de ambos resultados en tasas de res- larga duración.
puesta global de 40-50%, pero sólo un 10-20% de tasa de respuesta
completa. Los cánceres de mama que expresan receptores de estró-
geno (ER, estrogen receptors) o receptores de progesterona (PR, pro- CÁNCER DE PRÓSTATA
gesterone receptors) retienen las sensibilidades hormonales intrínse- El cáncer de próstata fue el segundo cáncer que se demostró que
cas de la mama normal, incluida la respuesta estimulante del responde a la manipulación hormonal. El tratamiento de elección
crecimiento a las hormonas ovárica, suprarrenal y pituitaria. Los para pacientes con cáncer de próstata metastásico es la eliminación
pacientes que muestran mejoría con los procedimientos ablativos de la producción de testosterona por los testículos a través de la
hormonales también responden a la adición de tamoxifeno. Los in- castración quirúrgica o química. La orquiectomía bilateral o la tera-
hibidores de la aromatasa anastrozol y letrozol ahora están aproba- pia con estrógenos en forma de dietilestilbestrol han sido utiliza-
dos como terapia de primera línea en mujeres con cáncer de mama dos previamente como terapia de primera línea. En la actualidad,
avanzado cuyos tumores son receptores hormonales positivos. el enfoque preferido es el uso de agonistas de la hormona liberado-
Además, estos agentes y el exemestano están aprobados como tera- ra de la hormona luteinizante (LHRH, luteinizing hormone-releasing
pia de segunda línea después del tratamiento con tamoxifeno. hormone), incluidos agonistas de leuprolida y goserelina, solos o en
Los pacientes con una implicación significativa del pulmón, el combinación con un antiandrógeno (p. ej., flutamida, bicalutami-
hígado o el cerebro y aquellos con enfermedad rápidamente pro- da o nilutamida) (véase capítulo 40). No parece haber una ventaja
gresiva rara vez se benefician de las maniobras hormonales, y la de supervivencia del bloqueo androgénico total usando una combi-
quimioterapia sistémica inicial está indicada en tales casos. Para nación de agonista de LHRH y agente antiandrógeno en compara-
25-30% de los pacientes con cáncer de mama cuyos tumores expre- ción con el tratamiento con agente único. La abiraterona, un inhi-
san el receptor de superficie celular HER-2/neu, el trastuzumab, es- bidor de la síntesis de esteroides (véase capítulo 39), ha sido
tá disponible para uso terapéutico solo o en combinación con qui- aprobada recientemente. El tratamiento hormonal reduce los sín-
mioterapia citotóxica. Otros agentes que se dirigen a la señalización tomas, en especial el dolor óseo, en 70-80% de los pacientes y pue-
de HER-2/neu incluyen pertuzumab, ado-trastuzumab emtansina y de causar una reducción significativa en el nivel de antígeno pros-
la molécula pequeña de lapatinib. El pertuzumab es un anticuerpo tático específico (PSA, prostatespecific antigen), que ahora se acepta
IgG1 humanizado que se dirige a un epítopo diferente en el recep- ampliamente como un marcador sustituto de la respuesta al trata-
tor HER-2/neu que el trastuzumab, y este anticuerpo inhibe la he- miento en cáncer de próstata. Aunque la manipulación hormonal
terodimerización de HER2 con otros miembros de la familia HER, inicial es capaz de controlar los síntomas hasta por 2 años, los pa-
incluidos EGFR, HER3 y HER4. Este medicamento se usa en com- cientes por lo general desarrollan una enfermedad progresiva. Las
binación con trastuzumab y docetaxel para el cáncer de mama me- terapias hormonales de segunda línea incluyen aminoglutetimida
tastásico de HER2-positivo en pacientes que no han recibido ante- más hidrocortisona, el agente antifúngico ketoconazol más hidro-
riormente quimioterapia anti-HER para la enfermedad metastásica. cortisona o hidrocortisona sola.
El ado-trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fárma- Desafortunadamente, casi todos los pacientes con cáncer de
co compuesto por trastuzumab y el inhibidor de microtúbulos próstata avanzado finalmente se vuelven refractarios a la terapia
DM1 de molécula pequeña; Está aprobado para mujeres con cán- hormonal. Un régimen de mitoxantrona y prednisona está aproba-
cer de mama metastásico de HER2 positivo que hayan recibido tra- do en pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas
tamiento previo con trastuzumab y quimioterapia basada en taxa- porque proporciona una paliación eficaz en aquellos que experi-
nos. Finalmente, el lapatinib es un inhibidor de molécula pequeña mentan dolor óseo significativo. La estramustina es un agente an-
de las tirosinas cinasas asociadas con EGFR (ErbB1) y HER2 timicrotúbulo que produce una tasa de respuesta de casi 20% como
(ErbB2), lo que resulta en la inhibición de la señalización flujo aba- agente único. Sin embargo, cuando se usan en combinación con
jo. Este agente se usa en combinación con la fluoropirimidina cape- etopósido o un taxano como docetaxel o paclitaxel, las tasas de res-
citabina oral para el cáncer de mama metastásico cuyos tumores puesta son más del doble a 40-50%. Recientemente se ha demostra-
sobreexpresan HER2 y que han recibido terapia previa con antraci- do que la combinación de docetaxel y prednisona confiere una
clina, taxano y trastuzumab. ventaja de supervivencia cuando se compara con el régimen de mi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    973

toxantrona-prednisona, y esta combinación se ha convertido en el ra los regímenes que se dirigen a los cánceres gastroesofágicos.
tratamiento estándar para el cáncer de próstata refractario a hor- Además, los regímenes basados en cisplatino en combinación con
monas. irinotecan o uno de los taxanos (paclitaxel o docetaxel) también ex-
hiben actividad clínica. Las tasas de respuesta en el rango de 40-
CÁNCER GASTROINTESTINAL 50% han sido reportadas en estos momentos. La adición del agen-
te biológico trastuzumab a los regímenes de quimioterapia que
El cáncer colorrectal (CRC) es el tipo más común de neoplasia gas- contienen cisplatino proporciona un beneficio clínico significativo
trointestinal. Cerca de 150 000 nuevos casos son diagnosticados ca- en pacientes con cáncer gástrico metastásico cuyos tumores sobre-
da año en Estados Unidos. En todo el mundo, cerca de 1.2 millones expresan el receptor HER-2/neu. En la actualidad, no se ha esta-
de casos se diagnostican anualmente. En el momento de la presen- blecido la estructura óptima de fluoropirimidina, y tanto el 5-FU
tación inicial, sólo alrededor del 40-45% de los pacientes son poten- infundido como la capecitabina oral pueden combinarse con cis-
cialmente curables con cirugía. Los pacientes que presentan enfer- platino más trastuzumab. Para la terapia de segunda línea, se reco-
medad en estadio II de alto riesgo y enfermedad en estadio III son mienda la combinación de ramucirumab más paclitaxel para pa-
candidatos para recibir quimioterapia adyuvante con un régimen cientes con un buen estado funcional y un perfil de comorbilidad
basado en oxaliplatino en combinación con 5-FU más leucovorina favorable. En pacientes que no pueden tolerar una terapia más in-
(FOLFOX) o con capecitabina (XELOX) y generalmente se tratan tensiva, el fármaco único ramucirumab o la monoterapia con pacli-
durante 6 meses después de la resección quirúrgica. El tratamiento taxel son opciones de tratamiento más apropiadas.
con este régimen de combinación reduce la tasa de recurrencia Aunque la gemcitabina está aprobada para su uso como agente
después de la cirugía en un 35% y mejora claramente la superviven- único en el cáncer de páncreas metastásico, la tasa de respuesta
cia general del paciente en comparación con la cirugía sola. global es baja a menos del 10%, siendo las respuestas completas ex-
Se han realizado avances significativos en los últimos 10 años tremadamente raras. Intensos esfuerzos se han centrado en la in-
con respecto al tratamiento de CRC metastásico. Cinco agentes corporación de gemcitabina en varios regímenes de combinación,
citotóxicos activos han sido aprobados durante este periodo de y en la actualidad, el régimen más utilizado para el tratamiento de
tiempo-5-FU, los análogos de fluoropirimidina oral capecitabina y primera línea del cáncer de páncreas metastásico es gemcitabina
TAS-102, oxaliplatino e irinotecán. Además, se han aprobado 5 más nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel
nuevos agentes biológicos y un inhibidor de moléculas pequeñas, [Abraxane]). En pacientes que pueden tolerar un enfoque más
incluido el anticuerpo anti-VEGF bevacizumab; la proteína de fu- agresivo, el régimen FOLFIRINOX, que incluye 5-FU intravenoso,
sión recombinante ziv-aflibercept, que se dirige a VEGF-A, VEGF-B irinotecán y oxaliplatino, se ha convertido en una terapia amplia-
y PlGF; el anticuerpo anti-VEGF-R2 ramucirumab, que inhibe la mente utilizada. Un irinotecán de agente único o irinotecán liposó-
unión de los ligandos de VEGF VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D; los mico en combinación con 5-FU intravenoso son opciones de trata-
dos anticuerpos anti-EGFR cetuximab y panitumumab; y el inhibidor miento apropiadas en el contexto de segunda línea. En pacientes
del regorafenib de la molécula pequeña TKI. En general, una fluo- con cáncer de páncreas en etapa inicial que se han sometido a una
ropirimidina, ya sea 5-FU intravenoso o capecitabina oral, sirve resección quirúrgica exitosa, se recomienda la quimioterapia adyu-
como la base principal de los regímenes de quimioterapia citotóxi- vante con gemcitabina de agente único o 5-FU/leucovorin.
ca. Estudios clínicos recientes han demostrado que en tumores con El cáncer hepatocelular (HCC, Hepatocellular cancer) ha sido un
KRAS y NRAS de tipo salvaje, los regímenes FOLFOX/ FOLFIRI en tumor relativamente difícil de tratar, ya que se produce con fre-
combinación con el anticuerpo bevacizumab del anti-VEGF cuencia en el contexto de la enfermedad hepática crónica y la cirro-
o con el anticuerpo cetuximab o panitumumab del anti-EGFR dan sis. Por lo general, se diagnostica tarde en el curso de una enferme-
como resultado una eficacia clínica significativamente mejorada dad hepática crónica, y la gran mayoría de los pacientes tiene una
sin el empeoramiento de las toxicidades normalmente observado función hepática deficiente y sólo una reserva hepática limitada.
con quimioterapia. Para que los pacientes obtengan el beneficio En general, se considera que el HCC es una enfermedad resistente
máximo, deben tratarse con cada uno de estos agentes activos en a la quimioterapia y, por lo general, no se recomienda la quimiote-
un enfoque de continuidad del cuidado. El regorafenib y TAS102 rapia paliativa como terapia de primera línea en pacientes con
están aprobados para el entorno de la enfermedad refractaria a la HCC irresecable o avanzado. El tratamiento con sorafenib como
quimioterapia, pero desafortunadamente, cada medicamento está fármaco único actualmente está aprobado para el HCC avanzado o
asociado con toxicidades significativas y una eficacia clínica limita- no resecable, y en pacientes que han progresado en el tratamiento
da con tasas de respuesta general muy bajas; la mediana de super- con sorafenib de primera línea, se recomienda el regorafenib inhi-
vivencia libre de progresión es de aproximadamente 2 meses. Da- bidor de la tirosina cinasa de molécula pequeña.
do todos los regímenes de tratamiento disponibles, la mediana de
supervivencia global para CRC metastásico se encuentra ahora en
el rango de 28 a 30 meses y, en algunos casos, se acerca o incluso
CÁNCER DE PULMÓN
supera los 3 años. El cáncer de pulmón se divide en dos subtipos histopatológicos
La incidencia de cáncer gástrico, cáncer de esófago y cáncer de principales, célula no pequeña y célula pequeña. El cáncer de pul-
páncreas es mucho menor que en el caso del CRC, pero estas enfer- món de células no pequeñas (NSCLC) representa aproximadamen-
medades malignas tienden a ser más agresivas y dar lugar a sínto- te 75-80% de todos los casos de cáncer de pulmón, y este grupo in-
mas relacionados con el tumor. En la mayoría de los casos, no se cluye adenocarcinoma, cáncer de células escamosas y cáncer de
pueden resecar de manera completa en la cirugía, ya que la mayo- células grandes, mientras que el cáncer de pulmón de células pe-
ría de los pacientes presentan enfermedad localmente avanzada o queñas (SCLC) constituye el resto 20-25%. Cuando el NSCLC se
metastásica en el momento de su diagnóstico inicial. La quimiote- diagnostica en una etapa avanzada con enfermedad metastásica, el
rapia basada en 5-FU, que usa 5-FU intravenoso o capecitabina pronóstico es extremadamente pobre, con una supervivencia me-
oral, por lo general se considera la columna vertebral principal pa- dia de alrededor de 8 meses. Está claro que la prevención (princi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
974    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

palmente mediante la prevención del tabaquismo) y la detección hibidor del punto de control inmunológico nivolumab para tratar el
temprana siguen siendo los medios de control más importantes. NSCLC de células escamosas metastásico cuyo cáncer ha progresa-
Cuando se diagnostica en una etapa temprana, la resección quirúr- do durante o después de la quimioterapia estándar basada en plati-
gica da como resultado la curación del paciente. Además, estudios no. Este agente se une al receptor PD-1 e inhibe la vía de señaliza-
recientes han demostrado que la quimioterapia adyuvante basada ción inmune PD-1, que luego conduce a la activación y proliferación
en platino proporciona un beneficio de supervivencia en pacientes de células T, así como a la inhibición de células reguladoras de T.
con enfermedad patológica en estadio IB, II y IIIA. Sin embargo, en El cáncer de pulmón de células pequeñas es la forma más
la mayoría de los casos, las metástasis a distancia se han producido agresiva de cáncer de pulmón. Suele ser delicadamente sensible,
en el momento del diagnóstico. En ciertos casos, se puede ofrecer al menos inicialmente, a esquemas de combinación platinados,
radioterapia para aliviar el dolor, la obstrucción de las vías respira- que incluyen cisplatino y etopósido o cisplatino e irinotecán. Des-
torias o el sangrado, y para tratar a pacientes cuyo estado de fun- afortunadamente, la resistencia a los medicamentos finalmente
cionamiento no permitiría tratamientos más agresivos. se desarrolla en casi todos los pacientes con enfermedad extensa.
En pacientes con enfermedad avanzada, por lo general se reco- Cuando se diagnostica en una etapa temprana, esta enfermedad es
mienda la quimioterapia sistémica. Los regímenes de combinación potencialmente curable usando quimioterapia combinada y radio-
que incluyen un agente de platino (“dobletes de platino”) parecen terapia. El topotecan se usa como monoterapia de segunda línea
superiores a los dobletes de no platino, y el cisplatino o el carbopla- en pacientes que han fallado en un régimen basado en platino.
tino son agentes de platino apropiados para dichos regímenes. Pa-
ra el segundo medicamento, paclitaxel y vinorelbina parecen tener
actividad independiente de la histología, mientras que el peme-
CÁNCER OVÁRICO
trexed antifolato debe usarse para el cáncer de células no escamo- En la mayoría de las pacientes, el cáncer de ovario permanece ocul-
sas y la gemcitabina para el cáncer de células escamosas. Para pa- to y se vuelve sintomático sólo después de que ya haya hecho me-
cientes con buen estado funcional y aquellos con histología no tástasis a la cavidad peritoneal. En esta etapa, por lo general se pre-
escamosa, la combinación del anticuerpo bevacizumab del anti- senta con ascitis maligna. Es importante diagnosticar con precisión
VEGF con carboplatino y paclitaxel es una opción de tratamiento este cáncer con laparoscopia, ultrasonido y tomografía computari-
estándar. En pacientes considerados no candidatos apropiados pa- zada. Las pacientes con enfermedad en estadio I parecen benefi-
ra el tratamiento con bevacizumab y aquellos con histología de cé- ciarse de la radioterapia de todo el abdomen y pueden recibir bene-
lulas escamosas, un régimen de quimioterapia basado en platino ficios adicionales de la quimioterapia combinada con cisplatino y
en combinación con el anticuerpo cetuximab del anti-EGFR es una ciclofosfamida. La quimioterapia de combinación es el enfoque es-
estrategia de tratamiento razonable. La quimioterapia de manteni- tándar para la enfermedad en estadio III y estadio IV. Los estudios
miento con pemetrexed ahora se usa en pacientes con NSCLC no clínicos aleatorizados han demostrado que la combinación de pa-
escamoso cuya enfermedad se ha mantenido estable después de clitaxel y cisplatino proporciona un beneficio de supervivencia en
cuatro ciclos de quimioterapia de primera línea basada en platino. comparación con la combinación estándar previa de cisplatino más
Los pacientes con NSCLC avanzado deben someterse a pruebas ciclofosfamida. Más recientemente, carboplatino más paclitaxel se
moleculares de su tumor. Los pacientes cuyos tumores contienen ha convertido en el tratamiento de elección. En pacientes que pre-
una mutación accionable deben recibir una terapia dirigida. Por sentan enfermedad recurrente, topotecán, altretamina o doxorru-
ejemplo, la terapia de primera línea con erlotinib mejora significati- bicina liposomal se usan como monoterapia de agente único.
vamente los resultados en pacientes con NSCLC avanzado con mu-
taciones de EGFR sensibilizantes, que incluyen deleciones del exón
19 o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R). El afatinib es
CÁNCER TESTICULAR
un inhibidor de molécula pequeña de EGFR, HER2 y HER4, y está La introducción de la quimioterapia combinada basada en platino
aprobado para el tratamiento de primera línea de NSCLC metastá- ha supuesto un cambio impresionante en el tratamiento de pacien-
sico cuyos tumores tienen deleciones del exón 19 de EGFR o muta- tes con cáncer testicular avanzado. En la actualidad, la quimiotera-
ciones del exón 21. El osimertinib está aprobado para el tratamien- pia se recomienda para pacientes con seminomas en estadio IIC o
to del NSCLC mutante metastásico EGFR T790M después de la estadio III y enfermedad no seminomatosa. Más del 90% de los pa-
progresión en o después de la terapia con EGFR TKI. Esta pequeña cientes responden a la quimioterapia y, dependiendo de la exten-
molécula es importante, ya que es capaz de superar la resistencia sión y la gravedad de la enfermedad, se observan remisiones com-
que surge de la aparición de la mutación del guardián T790M, ya pletas en 70-80% de los pacientes. Más del 50% de los pacientes
sea de novo o después de la terapia anterior EGFR TKI. En NSCLC que alcanzan la remisión completa se curan con quimioterapia. En
que es ALK-positivo, se han desarrollado tres nuevas moléculas pe- pacientes con buenas características de riesgo, tres ciclos de cispla-
queñas: crizotinib, ceritinib y alectinib. El crizotinib es el inhibidor tino, etopósido y bleomicina (protocolo PEB) o cuatro ciclos de cis-
de la ALK de primera generación, mientras que el ceritinib y el platino y etopósido producen resultados prácticamente idénticos.
alectinib tienen eficacia clínica en pacientes cuya enfermedad ha En pacientes con enfermedad de alto riesgo, se puede usar la com-
progresado o que han llegado a ser intolerantes al crizotinib. binación de cisplatino, etopósido e ifosfamida, así como etopósido
El NSCLC de células escamosas constituye aproximadamente y bleomicina con dosis altas de cisplatino.
30% de NSCLC. Esta forma de NSCLC responde a la quimioterapia
basada en platino con cisplatino o carboplatino en combinación con
gemcitabina. Estudios recientes han demostrado una actividad clí-
MELANOMA MALIGNO
nica superior cuando el cisplatino y la gemcitabina se combinan con El melanoma maligno es curable con resección quirúrgica cuando se
el anticuerpo necitumumab del anti-EGFR en comparación con la presenta localmente (véase también el capítulo 61). Sin embargo,
combinación de cisplatino y gemcitabina en el tratamiento de pri- una vez que ha ocurrido la metástasis, es uno de los cánceres más di-
mera línea de la enfermedad metastásica. En 2015, se aprobó el in- fíciles de tratar debido a la resistencia a los medicamentos. Mientras

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 54 Cáncer de quimioterapia    975

que la dacarbazina, la temozolomida y el cisplatino son los agentes sugieren que la actividad clínica más prometedora se observa cuan-
citotóxicos más activos para esta enfermedad, las tasas de respuesta do se usan en combinación con un inhibidor de BRAF.
global a estos agentes siguen siendo bajas. Los agentes biológicos,
incluidos el IFN-α y la interleucina 2 (IL-2), tienen una mayor activi- CÁNCER DE CEREBRO
dad que los agentes citotóxicos tradicionales, y el tratamiento con al-
tas dosis de IL-2 ha conducido a curas, aunque en un subconjunto En general, la quimioterapia ha tenido una eficacia limitada en el
relativamente pequeño de pacientes. El ipilimumab se une al antíge- tratamiento de los gliomas malignos. Debido a su capacidad para
no 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4, cytotoxic T-lympho- cruzar la barrera hematoencefálica, las nitrosoureas han sido histó-
cyte–associated), que se expresa en la superficie de las células T CD4 ricamente los agentes más activos en esta enfermedad. La carmus-
y CD8 activadas. CTLA-4 normalmente actúa como freno de la acti- tina (BCNU) se ha utilizado como un agente único, o lomustina
vidad antitumoral de las células T. La unión de ipilimumab da como (CCNU) se puede utilizar en combinación con procarbazina y vin-
resultado la inhibición de la interacción entre CTLA-4 y sus ligandos cristina (régimen de PCV). Además, el agente alquilante temozolo-
blanco CD80/ CD86 y de este modo mejora las respuestas inmunita- mida es activo cuando se combina con radioterapia y también se
rias de células T, que incluyen la activación y proliferación de células usa en pacientes con glioblastoma multiforme (GBM, glioblastoma
T. Este agente está aprobado para el tratamiento del melanoma me- multiforme) recién diagnosticado, así como en aquellos con enfer-
tastásico. Más recientemente, el ipilimumab es recomendado como medad recurrente. El subtipo oligodendroglioma histopatológico
terapia adyuvante para el melanoma cutáneo luego de una resección ha demostrado ser especialmente quimiosensible, y el régimen de
quirúrgica completa, con tratamiento hasta por 3 años. combinación de PCV es el tratamiento de elección para esta enfer-
El nivolumab y pembrolizumab son anticuerpos IgG4 que se medad. Ahora está bien establecido que el anticuerpo anti-VEGF
unen al receptor de muerte programado (PD, programmed death) -1, bevacizumab solo o en combinación con quimioterapia ha docu-
que se expresa en células T, e inhiben la interacción entre el ligan- mentado actividad clínica en GBM adulto. Actualmente, la bevaci-
do de muerte programado 1 (PD-L1, programmed death ligand 1) , el zumab está aprobada como agente único para la GBM en adultos
ligando 2 (PD-L2,programmed death ligand 2) y el receptor PD-1. La en el contexto de la enfermedad progresiva después de la quimio-
vía de señalización de PD-1 media un mecanismo de escape inmu- terapia de primera línea.
ne, y la inhibición de esta ruta aumenta la respuesta inmune de las
células T, lo que conduce a la activación y proliferación de las célu- MALIGNIDADES SECUNDARIAS
las T. Cada uno de estos agentes está aprobado para el melanoma
irresecable o metastásico como monoterapia. Además, el nivolu-
QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER
mab también está aprobado en combinación con ipilimumab para El desarrollo de neoplasias malignas secundarias es una complica-
el melanoma metastásico o irresecable con mutación BRAF V600. ción tardía de los agentes alquilantes y del etopósido epipodofiloto-
La mutación BRAF V600E ha sido identificada en la gran ma- xina. Para ambas clases de fármacos, la neoplasia maligna secunda-
yoría de los melanomas. Esta mutación da como resultado la ac- ria más frecuente es la leucemia mielógena aguda (AML). La AML se
tivación constitutiva de cinasa la BRAF, que luego conduce a la desarrolla en hasta 15% de pacientes con linfoma de Hodgkin que re-
activación de vías de señalización flujo abajo implicadas en el cre- cibieron radioterapia más quimioterapia MOPP y en pacientes con
cimiento y la proliferación celular. Dos inhibidores orales y alta- mieloma múltiple, carcinoma de ovario o carcinoma de mama trata-
mente selectivos de molécula pequeña de BRAF V600E están apro- do con melfalán. El mayor riesgo de AML se observa tan pronto co-
bados para el melanoma metastásico: vemurafenib y dabrafenib. mo 2-4 años después del inicio de la quimioterapia y, por lo general,
Se están realizando estudios para determinar su actividad en com- alcanza su punto máximo a los 5 y 9 años. Con las mejoras en la efi-
binación con otros agentes citotóxicos y biológicos para el melano- cacia clínica de varios regímenes de quimioterapia de combinación
ma metastásico, así como su papel potencial en el tratamiento ad- que resultan en una supervivencia prolongada y, en algunos casos, la
yuvante y neoadyuvante del melanoma en etapa inicial. El curación real del cáncer, la cuestión de cómo los segundos cánceres
trametinib y el cobimetinib son inhibidores reversibles de la cinasa pueden afectar la supervivencia a largo plazo adquiere una mayor
1 regulada por señal extracelular activada por mitógeno (MEK1, mi- importancia. Ciertos agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida) pue-
togen-activated extracellular signal-regulated kinase 1) y la cinasa 2 den ser menos carcinogénicos que otros (p. ej., melfalán). Además
(MEK2, mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase 2), y en de la AML, otras malignidades secundarias se han descrito bien, in-
combinación con una molécula inhibidora de BRAF, están aproba- cluido el linfoma no Hodgkin y el cáncer de vejiga, el último más tí-
dos para pacientes con melanoma metastásico cuyos tumores ex- picamente asociado con la terapia con ciclofosfamida. El etopósido
presan la mutación de BRAF V600E o V600K. Si bien estos agentes puede dar lugar a una translocación 11:23, que se ha asociado con el
tienen actividad clínica como monoterapias, los estudios clínicos desarrollo de los subtipos histológicos de AML M4 y M5.

RESUMEN Fármacos anticancerígenos

• Véase cuadros 54-2, 52-3, 52-4 y 52-5.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S

Se remite al lector a Internet y a la literatura de los fabricantes para obtener la información más reciente sobre preparaciones disponibles.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
976    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

REFERENCIAS Kelsen DP, et al. Gastrointestinal Oncology: Principles and Practices. 2nd ed.
Lippincott Williams & Wilkins; 2007.
Libros y monografías Kufe D, et al. Cancer Medicine. 7th ed. BC Decker; 2006.
Abeloff MD, et al. Clinical Oncology. 5th ed. Elsevier; 2014. Mendelsohn J, et al. The Molecular Basis of Cancer. 3rd ed. Saunders; 2008.
Barakat RR, et al. Principles and Practice of Gynecologic Oncology. 5th ed. Lip- Pass HI, et al. Principles and Practice of Lung Cancer: The Official Reference Text
pincott Williams & Wilkins; 2009. of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). 4th
ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2010.
Chabner BA, Longo DL. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and
Practice. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2011. Pizzo PA, Poplack AG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed.
Lippincott Williams & Wilkins; 2010. Weinberg RA.Biology of Cancer.
Chu E, DeVita VT Jr. Cancer Chemotherapy Drug Manual 2017. 17th ed. Jones 2nd ed. Taylor & Francis, 2013.
& Bartlett.
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: Principles and Practice of
Oncology. 10th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2015. Artículos y revistas
Harris JR, et al. Diseases of the Breast. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins; DeVita VT, Chu E. The history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;
2009. 68:8643.
Hoppe R, et al. Textbook of Radiation Oncology. 3rd ed. Elsevier; 2010. Redmond KM, et al. Resistance mechanisms to cancer chemotherapy. Front
Kantoff PW, et al. Prostate Cancer: Principles and Practice. Lippincott Williams Biosci 2008; 13:5138
& Wilkins; 2001.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

La tasa de supervivencia a 5 años para pacientes con CRC en es- gastrointestinal en forma de mucositis y diarrea, y neurotoxici-
tadio III de alto riesgo es del orden del 25-30%. Debido a que el dad. Este es un síndrome farmacogenético autosómico recesivo
paciente no presenta síntomas después de la cirugía y no tiene que está presente hasta en un 10% de la población de América
enfermedades comórbidas, sería un candidato apropiado para del Norte (véase capítulo 5). Aunque las mutaciones en DPD
recibir quimioterapia adyuvante agresiva. La quimioterapia ad- pueden identificarse en células mononucleares de sangre perifé-
yuvante por lo general se inicia de 4 a 6 semanas después de la rica, casi 50% de los pacientes que muestran toxicidad grave de
cirugía para permitir suficiente tiempo para que la herida qui- 5-FU no tienen una mutación definida en el gen DPD. Además,
rúrgica se cure. La recomendación habitual sería administrar 6 tales mutaciones pueden no dar como resultado una expresión
meses de quimioterapia basada en oxaliplatino usando 5-FU in- reducida de la proteína DPD o en una actividad enzimática alte-
travenoso o capecitabina oral como la base de fluoropirimidina rada. Por esta razón, las pruebas genéticas no se recomiendan
en combinación con oxaliplatino. Los pacientes con deficiencia en este momento como parte de la práctica clínica habitual. Aho-
parcial o completa en la enzima dihidropirimidina deshidroge- ra hay un inmunoensayo que puede medir niveles de fármaco
nasa (DPD) experimentan una mayor incidencia de toxicidad se- 5-FU en la sangre periférica que pueden ayudar a guiar la dosifi-
vera a fluoropirimidinas en forma de mielosupresión, toxicidad cación de 5-FU incluso en pacientes con deficiencia de DPD.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Inmunofarmacología
Douglas F. Lake, PhD y Adrienne D. Briggs, MD
55
CASO DE ESTUDIO

Un hombre de 45 años con leucemia mielógena aguda de alto contra huésped. Un mes después de la recuperación del recuen-
riesgo se somete a altas dosis de quimioterapia seguidas de un to sanguíneo, desarrolla una erupción cutánea a pesar de la te-
trasplante alogénico de células madre de un donante sin paren- rapia de tacrolimus en curso. Una biopsia de piel confirma en-
tesco de consanguinidad. Él recibe tacrolimus y una dosis baja fermedad injerto vs huésped aguda de grado II. ¿Cómo debe
de metotrexato como profilaxis para la enfermedad de injerto manejarse este caso farmacológicamente en este punto?

Los agentes que suprimen el sistema inmune desempeñan un pa- El sistema inmune innato
pel importante para prevenir el rechazo de injertos de órganos o te-
jidos y en el tratamiento de ciertas enfermedades que surgen de la El sistema inmune innato es la primera línea de defensa contra pa-
desregulación de la respuesta inmune. Si bien los detalles de los tógenos invasores (p. ej., bacterias, virus, hongos, parásitos) y con-
mecanismos de la acción de varios de estos agentes aún son desco- siste en componentes mecánicos, bioquímicos y celulares. Los
nocidos, el conocimiento de los elementos del sistema inmune es componentes mecánicos incluyen piel/epidermis y moco; los com-
útil para comprender sus efectos. Los agentes que aumentan la res- ponentes bioquímicos incluyen péptidos antimicrobianos y proteí-
puesta inmune o alteran selectivamente el equilibrio de varios nas (p. ej., defensinas), complemento, enzimas (p. ej., lisozima, hi-
componentes del sistema inmune también resultan importantes en drolasas ácidas), interferones, pH ácido y radicales libres (p. ej.,
el manejo de ciertas enfermedades como el cáncer, el síndrome de peróxido de hidrógeno, aniones superóxido); los componentes ce-
inmunodeficiencia adquirida sida (AIDS, acquired immune deficien- lulares incluyen neutrófilos, monocitos, macrófagos, células asesi-
cy sindrome) y enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Un nú- nas naturales (NK) y células asesinas naturales T (NKT). A diferen-
mero creciente de otras afecciones (infecciones, enfermedades car- cia de la inmunidad adaptativa, la respuesta inmune innata existe
diovasculares, trasplante de órganos) también son áreas para la antes de la infección, no se intensifica por infecciones repetidas y
manipulación inmune. generalmente no es antígeno-específico. Una piel o mucosa intacta
es la primera barrera para la infección. Cuando se rompe esta ba-
rrera, se provoca una respuesta inmune innata inmediata, conoci-
◼ ELEMENTOS DEL SISTEMA da como “inflamación”, y que finalmente conduce a la destrucción
INMUNE del patógeno. El proceso de destrucción de patógenos se puede lo-
grar, por ejemplo, mediante componentes bioquímicos como liso-
RESPUESTAS INMUNES NORMALES zima (que descompone el peptidoglucano, estructura básica de la
pared celular de las bacterias) y la activación del complemento. Los
El sistema inmune ha evolucionado para proteger al huésped de la componentes del complemento (véase figura 55-1) potencian la fa-
invasión de patógenos y eliminar la enfermedad. Cuando funciona gocitosis por macrófagos y neutrófilos a través de la acción de las
en condiciones óptimas, el sistema inmune responde excelente- opsoninas (C3b) y los quimioatrayentes (C3a, C5a), que reclutan
mente a la invasión de patógenos, al tiempo que conserva la capa- células inmunes del torrente sanguíneo al sitio de la infección. La
cidad de reconocer los tejidos propios y los antígenos a los que es activación del complemento finalmente conduce a la lisis de pató-
tolerante. La protección contra infecciones y enfermedades se pro- genos a través de la generación de un complejo de ataque de mem-
vee por los esfuerzos conjuntos de los sistemas inmune adaptativo brana que crea agujeros en la membrana del patógeno, eliminán-
e innato. dolo. Aunque la cascada de complemento ayuda a eliminar los

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
978    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Complemento (C1–C9)
C5 → C5a, C5b B
Lisis bacteriana
C5b, C6, C7, C8, C9
Quimiotaxis
(MAC)
C3a, C5a Eculizumab
Liberación de sales,
bloquea la
proteínas,agua,etc
escisión de
C5

A Sitio 3
inflamatorio C3a, Opsonización Destrucción bacterial
C5a C3b
2 Bacterias

Macrófago C3b

C3a, C
1
C5a

Receptor
Monocito Torrente sanguíneo C3b Macrófago
3

Célula endotelial

FIGURA 55-1 Función del complemento en la inmunidad innata. El complemento se compone de nueve proteínas (C1-C9), que se
dividen en fragmentos durante la activación. A: Los componentes del complemento (C3a, C5a) atraen a los fagocitos 1) a los sitios
inflamatorios 2), donde ingieren y degradan los patógenos 3). B: Los componentes del complemento C5b, C6, C7, C8 y C9 se asocian
para formar un complejo de ataque de membrana (MAC) que mediante la lisis provoca la destrucción de las bacterias. Eculizumab es un
anticuerpo monoclonal que bloquea la escisión de C5. C: El componente del complemento C3b es una opsonina que recubre las
bacterias 1) y facilita su ingestión 2) y la digestión 3) por los fagocitos.

patógenos invasores del huésped, en algunos individuos con defi- macrófagos tisulares así como las células dendríticas expresan re-
ciencia de inhibidor del complemento, el complemento puede lisar ceptores de reconocimiento de patrones (PRR) que incluyen recep-
los glóbulos rojos del huésped y causar una enfermedad llamada tores tipo Toll (TLR), receptores similares a dominios de oligomeriza-
hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). Estos pacientes pue- ción de unión a nucleótidos (NLR), receptores scavenger, receptores
den tratarse con un anticuerpo monoclonal (Mab) que se une al de manosa y proteína de unión a lipopolisacáridos (LPS), que reco-
componente C5 del complemento (véase la sección Mab a conti- noce los componentes clave del patógeno conservado evolutiva-
nuación), interrumpiendo la cascada lítica. Los pacientes que to- mente denominado patrón molecular asociado a patógenos
man un inhibidor de C5 corren el riesgo de contraer infecciones (PAMP). Los ejemplos de PAMP incluyen DNA no metilado deriva-
meningocóccicas potencialmente mortales. do de microbio CpG, flagelina, RNA bicatenario, peptidoglicano y
Durante la respuesta inflamatoria desencadenada por la infec- LPS. Los PRR reconocen los PAMP en varios componentes de pató-
ción, los neutrófilos y monocitos ingresan a los sitios tisulares de la genos y estimulan la liberación de citocinas proinflamatorias, qui-
circulación periférica. Esta afluencia celular está mediada por la ac- miocinas e interferones. Si la respuesta inmune innata se ejecuta
ción de las citocinas quimioatrayentes (quimiocinas) (p. ej., inter- con éxito, el patógeno invasor es ingerido, degradado y eliminado,
leucina-8 [IL-8; CXCL8], proteína quimiotáctica -1 [MCP-1; CCL2] y y la enfermedad se previene o es de corta duración.
citocina proinflamatoria de macrófagos-1α [MIP- 1α; CCL3]) libera- Además de los monocitos y neutrófilos, las células asesinas na-
da a partir de células endoteliales activadas y células inmunes (prin- turales (NK), asesinas naturales T (NKT) y gamma-delta T (γδ T)
cipalmente macrófagos tisulares) en el sitio inflamatorio. La salida reclutadas en el sitio inflamatorio contribuyen a la respuesta inna-
de las células inmunes de los vasos sanguíneos al sitio inflamatorio ta al secretar interferón gamma (IFN-γ) e interleucina-17 (IL-17)*,
está mediada por interacciones adhesivas entre los receptores de la
superficie celular (p. ej., L-selectina, integrinas) de las células inmu-
nes y ligandos (p. ej., sialil-Lewis x, molécula de adhesión intercelu- * Los interferones y las interleucinas son citocinas, lo cual es analizado posterior-
lar-1 [ICAM-1]) en la superficie de la célula endotelial activada. Los mente en este capítulo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    979

ACRÓNIMOS Sistema inmune adaptativo

ADA Adenosin desaminasa El sistema inmune adaptativo se moviliza por señales de la respues-
ta innata cuando los procesos innatos son incapaces de hacer fren-
ADC Conjugado anticuerpo-fármaco
te a una infección. El sistema inmune adaptativo tiene una serie de
ALG Globulina antilinfocítica características que contribuyen a su éxito en la eliminación de pa-
APC Célula presentadora de antígeno tógenos. Estos incluyen la capacidad de 1) responder a una varie-
dad de antígenos, cada uno de una manera específica; 2) discrimi-
ATG Globulina antitimocítica
nar entre antígenos extraños (“no propios”) (patógenos) y
CD Grupo de diferenciación autoantígenos del huésped; y (3) responden a un antígeno previa-
Célula NK (Célula asesina natural) mente encontrado de una manera aprendida iniciando una res-
puesta de memoria vigorosa. Esta respuesta adaptativa culmina en
CSF Factor estimulante de colonias
la producción de anticuerpos, que son los efectores de la inmuni-
CTL Linfocito T citotóxico dad humoral; y la activación de los linfocitos T, que son los efecto-
DC Célula dendrítica res de la inmunidad mediada por células.
DTH (Hipersensibilidad de tipo retardado) La inducción de inmunidad adaptativa específica requiere la
participación de células profesionales presentadoras de antígeno
FKBP (Proteína de unión a FK)
(APC), que incluyen células dendríticas (DC), macrófagos y linfoci-
GVHD Enfermedad de injerto contra huésped tos B. Estas células desempeñan una función fundamental en la in-
HAMA (Anticuerpo humano antirratón) ducción de una respuesta inmune adaptativa debido a su capacidad
para fagocitar antígenos particulares (p. ej., patógenos) o antígenos
HLA (Antígeno leucocitario humano)
de proteína endocitosa y digerirlas enzimáticamente para generar
IFN (Interferón) péptidos, que luego se cargan en proteínas MHC de clase I o clase
IGIV (Inmunoglobulina intravenosa) II y “presentados” al receptor de células T de superficie celular
(TCR) (véase figura 55-2). Las células T CD8 reconocen complejos
IL (Interleucina)
de péptido de clase I-MHC, mientras que las células T CD4 recono-
LFA Antígeno asociado a la función de los leucocitos cen complejos de péptido de clase II-MHC. Al menos dos señales
Mab (Anticuerpo monoclonal) son necesarias para la activación de las células T. La primera señal
MHC (Complejo mayor de histocompatibilidad) se administra después del acoplamiento del TCR con moléculas de
MHC unidas a péptido. En ausencia de una segunda señal, las cé-
SCID (Inmunodeficiencia combinada severa) lulas T dejan de responder (anérgicas) o sufren apoptosis. La segun-
TCR Receptor de células T da señal implica la unión de moléculas coestimuladoras (CD40,
TGF-β Factor de crecimiento transformante-β CD80 [también conocido como B7-1] y CD86 [también conocido
TH1, TH2 Células ayudantes tipo 1 y 2
TNF Factor de necrosis tumoral LFA-3 CD2
CD80/86 CD28
Célula
que activan los macrófagos del tejido residente y las células dendrí- dendrítica 2
CTLA-4
ticas y reclutan neutrófilos, respectivamente, para eliminar con Célula-T
éxito los patógenos invasores. Las células NK se denominan así
porque pueden reconocer y destruir células normales infectadas TCR
MHC 1
por virus así como células tumorales sin estimulación previa. Esta
actividad está regulada por “receptores de tipo inmunoglobulina CD40L
CD40
de células asesinas” (KIR) en la superficie de las células NK que son
específicas para las moléculas de clase I del complejo de histocom- ICAM-1 LFA-1
patibilidad principal (MHC). Cuando las células NK se unen a las Linfocito-T
proteínas MHC de clase I (expresadas en todas las células nuclea- Célula PD-L1/L2 PD-1
das), estos receptores emiten señales inhibitorias, lo que les impide presentadora
de antígeno
eliminar las células huésped normales. Las células tumorales o las
células infectadas con virus que tienen una expresión regulada ne-
FIGURA 55-2 La activación de células T por una célula
gativa de MHC de clase I no interaccionan con estos KIR, dando
presentadora de antígeno requiere el compromiso del receptor
como resultado la activación de las células NK y la posterior des- de células T por el complejo MHC-péptido (señal 1) y la unión de
trucción de la célula blanco. Las células NK matan a las células las moléculas coestimuladoras (CD80, CD86) en la célula
blanco liberando gránulos citotóxicos como perforinas y granzimas dendrítica a CD28 en la célula T (señal 2). Las señales de
que inducen la muerte celular programada. activación se ven reforzadas por las interacciones CD40/CD40L
Las células NKT expresan receptores de células T así como tam- e ICAM-1/LFA-1. En una respuesta inmune normal, la activación
bién receptores que se encuentran comúnmente en las células NK. de células T está regulada por CTLA-4 y PD-1 derivados de
Las células NKT reconocen los antígenos lipídicos microbianos células T. CTLA-4 se une a CD80 o CD86 con mayor afinidad que
presentados por una clase única de moléculas de tipo MHC cono- CD28 y envía señales inhibitorias al núcleo de la célula T,
cidas como CD1 y se han implicado en la defensa del huésped fren- mientras que la ligación de PD-1 por PD-L1 o -L2 también inhibe
te a agentes microbianos, enfermedades autoinmunes y tumores. la proliferación de células T.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
980    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

como B7-2]) en el APC a sus respectivos ligandos (CD40L para do recientemente aprobados por la Administración de Alimentos y
CD40, CD28 para CD80 o CD86). La activación de las células T se Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administra-
regula a través de un circuito de retroalimentación negativa que in- tion).
volucra a otra molécula conocida como antígeno 4 asociado a linfo- Los linfocitos T reguladores (Treg) constituyen una población
citos T (CTLA-4). Tras la participación de CD28 con CD80 o CD86, de células T CD4 que es esencial para prevenir la autoinmunidad y
CTLA-4 en el citoplasma se moviliza a la superficie celular donde, la alergia, así como para mantener la homeostasis y la tolerancia a
debido a su mayor afinidad de unión a CD80 y CD86, supera o des- los autoantígenos. Esta población celular existe como Treg (nTreg)
plaza a CD28, lo que da como resultado la supresión de la activa- natural, derivado directamente del timo, y células reguladoras T in-
ción y proliferación de células T. Esta propiedad de CTLA-4 se ha ducidas (adaptativas) (iTreg) generada a partir de células T CD4 vír-
explotado como una estrategia para mantener una respuesta inmu- genes en la periferia. Ambas poblaciones también han demostrado
ne deseable, como la dirigida contra el cáncer. Un anticuerpo hu- inhibir la respuesta inmune antitumoral y están implicadas en el
manizado recombinante (ipilimumab) que se une a CTLA-4 impide fomento del crecimiento y la progresión del tumor. Los intentos re-
su asociación con CD80/CD86. Al hacerlo, el estado activado de las cientes para distinguir ambas poblaciones han dado lugar al descu-
células T se mantiene. La proteína 1 de la muerte celular programa- brimiento de un factor de transcripción, Helios, en nTreg pero no
da (PD-1) es otro regulador negativo de las células T. La unión de en células iTreg.
PD-1 con sus ligandos (PD-L1 o PD-L2) suprime la actividad de las Los linfocitos T CD8 reconocen péptidos procesados endógena-
células T. Al igual que CTLA-4, los Mab se han desarrollado para mente presentados por células infectadas por virus o células tumo-
bloquear la interacción de PD-1 con PD-L1, teniendo el efecto de la rales. Estos péptidos son generalmente fragmentos de nueve ami-
activación sostenida de las células T. Los Mab frente a CTLA-4 y noácidos derivados de proteínas de antígenos tumorales o de virus
PD-1/PD-L1 son inhibidores del punto de control inmune. Se han en el citoplasma y se cargan en moléculas MHC de clase I (véase fi-
asociado en algunos pacientes con el desarrollo de toxicidad auto- gura 55-2) en el retículo endoplásmico. En contraste, las moléculas
inmune que disminuye al suspenderse la terapia con Mab. del MHC de clase II presentan péptidos (por lo general, 11-22 ami-
Los linfocitos T se desarrollan y aprenden a reconocer a los an- noácidos) derivados de patógenos extracelulares (exógenos) a las
tígenos propios y no propios del individuo; aquellas células T que células T ayudantes CD4. En algunos casos, los antígenos exóge-
se unen con alta afinidad a autoantígenos en el timo sufren apop- nos, tras la ingestión por APC, se pueden presentar en moléculas
tosis (selección negativa), mientras que aquellas que son capaces MHC de clase I a células T CD8. Este fenómeno, denominado “pre-
de reconocer antígenos extraños en presencia de moléculas de sentación cruzada”, implica retro-translocación de antígenos del
MHC propias son retenidas y expandidas (selección positiva) pa- endosoma al citosol para la generación de péptidos en el proteoso-
ra exportar a la periferia (nodos linfáticos, bazo, tejido linfoide ma y se cree que es útil para generar respuestas inmunes efectivas
asociado a la mucosa, sangre periférica), donde se activan des- contra células hospedadoras infectadas que son incapaces de cebar
pués de encontrar péptidos presentados en el MHC (véase figuras linfocitos T. Tras la activación, las células T CD8 inducen la muerte
55-2 y 55-3). de la célula blanco a través de las enzimas granulares líticas (“gran-
Los estudios que usan clones de células T murinas han demos- zimas”), la perforina y las rutas de apoptosis del ligando Fas-Fas
trado la presencia de dos subconjuntos de linfocitos T ayudantes (Fas-FasL).
(TH1 y TH2) basados en las citocinas que secretan después de la ac- Los linfocitos B se someten a selección en la médula ósea, duran-
tivación. El subconjunto TH1 produce de forma característica te la cual los linfocitos B autorreactivos se delecionan clonalmente
IFN-γ, IL-2 e IL-12 e induce inmunidad mediada por células me- mientras que los clones de células B específicos para antígenos ex-
diante la activación de macrófagos, células T citotóxicas (CTL) y cé- traños son retenidos y expandidos. El repertorio de especificidades
lulas NK. El subconjunto TH2 produce IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 (y al- de antígenos por células T está genéticamente determinado y surge
gunas veces IL-13), que inducen la proliferación y diferenciación del reordenamiento del gen del receptor de células T, mientras que
de células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. La las especificidades de las células B surgen del reordenamiento del
IL-10 producida por las células TH2 inhibe la producción de citoci- gen de inmunoglobulina; para ambos tipos de células, estas determi-
na por las células TH1 a través de la regulación negativa de la expre- naciones ocurren antes de los encuentros con el antígeno. Tras un
sión de MHC por las APC. Por el contrario, el IFN-γ producido por encuentro con el antígeno, una célula B madura se une al antígeno,
las células TH1 inhibe la proliferación de las células TH2 (véase fi- lo internaliza y lo procesa, y presenta su péptido unido a MHC de
gura 55-3). Aunque estos subconjuntos han sido bien descritos in clase II a células ayudantes CD4, que a su vez secretan IL-4 e IL-5.
vitro, la naturaleza del desafío antigénico que provoca un fenotipo Estas interleucinas estimulan la proliferación y diferenciación de cé-
TH1 o TH2 es menos clara. Las bacterias extracelulares típicamente lulas B en células B de memoria y células plasmáticas secretoras de
provocan la elaboración de citocinas TH2, que culminan en la pro- anticuerpos. La respuesta primaria de los anticuerpos consiste prin-
ducción de anticuerpos neutralizantes u opsónicos. Por el contra- cipalmente en inmunoglobulinas de clase IgM. La posterior estimu-
rio, los organismos intracelulares (p. ej, micobacterias) provocan la lación antigénica da como resultado una respuesta de “estímulo” vi-
producción de citocinas TH1, que conducen a la activación de célu- gorosa acompañada de un cambio de clase (isotipo) para producir
las efectoras como macrófagos. anticuerpos IgG, IgA e IgE con diversas funciones efectoras (véase
Otro subconjunto de células T CD4 que secretan IL-17 (TH17) es figura 55-3). Estos anticuerpos también experimentan maduración
importante en el reclutamiento de leucocitos en sitios de patóge- de afinidad, lo que les permite unirse más eficientemente al antíge-
nos bacterianos y fúngicos. Las células TH17 también contribuyen no. Con el paso del tiempo, esto da como resultado la eliminación
a la patogénesis de enfermedades autoinmunes como la psoriasis, acelerada de microorganismos en infecciones posteriores. Los anti-
la enfermedad inflamatoria del intestino, la artritis reumatoide y la cuerpos median sus funciones actuando como opsoninas para po-
esclerosis múltiple. De hecho, los nuevos Mab para algunas de es- tenciar la fagocitosis y la citotoxicidad celular y activando el comple-
tas enfermedades que neutralizan la IL-17 al unirse a la citocina en mento para provocar una respuesta inflamatoria e inducir la lisis
sí o a su receptor (véase la sección de Mab a continuación) han si- bacteriana (véase figura 55-4).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    981

Bacterias
opsonizadas

Lisosoma

Macrófago

Célula presentadora Linfocito B

de antígeno

MHC clase I
IL-1, 6, 23 Péptido
TGF-β IL-1
Linfocito T

IL-17 TH IL-2
IL-22 MHC clase II
Th17
Péptido

IL-2 IL-2
IL-10
IL-4, IL-5
TH1

IFN-γ TH2
IFN-γ
TNF-β
IFN-γ Diferenciación Clases de
Proliferación inmunoglobulina
IgG
IgM
IgA
IgD
Célula NK IgE
Macrófago activada Célula T
activado (destruye las citotóxica activada
(destruye las células tumorales (destruye células Células B de memoria
bacterias) y células tumorales y Células plasmática
infectadas células infectadas
por virus por virus

Inmunidad mediada por célula Inmunidad humoral

FIGURA 55-3 Esquema de interacciones celulares durante la generación de respuestas inmunitarias humorales y mediadas por
células (véase texto). El brazo mediado por células de la respuesta inmune implica la ingestión y digestión del antígeno por células
presentadoras de antígenos como macrófagos. Las células Th activadas secretan IL-2, que causa la proliferación y activación de
linfocitos T citotóxicos así como de subconjuntos de células TH1 y TH2. Las células TH1 también producen IFN-γ y TNF-β, que pueden
activar directamente los macrófagos y las células NK. Las células TH17 pueden ser inducidas por la secreción de IL-1, -6, -23 o TGF-β por
células presentadoras de antígeno; las células TH17 son inflamatorias y secretan IL-17 y -22. La respuesta humoral se desencadena
cuando los linfocitos B unen el antígeno a través de su inmunoglobulina de superficie. A continuación, son inducidos por IL-4 e IL-5
derivadas de TH2 para proliferar y diferenciarse en células de memoria y células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Las citocinas
reguladoras como IFN-γ e IL-10 regulan negativamente las respuestas TH2 y TH1, respectivamente (flechas discontinuas).

RESPUESTAS INMUNES ANORMALES Hipersensibilidad

Mientras que la respuesta inmune que funciona normalmente pue- La hipersensibilidad se puede clasificar como mediada por anti-
de neutralizar con éxito toxinas, inactivar virus, destruir células cuerpos o mediada por células. Tres tipos de hipersensibilidad es-
transformadas y eliminar patógenos, las respuestas inapropiadas tán mediados por anticuerpos (tipos I-III), mientras que el cuarto es
pueden conducir a un extenso daño tisular (hipersensibilidad) o mediado por células (tipo IV). La hipersensibilidad se produce en
reactividad contra autoantígenos (autoinmunidad); por el contra- dos fases: la fase de sensibilización y la fase efectora. La sensibiliza-
rio, puede producirse una alteración de la reactividad a los objeti- ción ocurre en el encuentro inicial con un antígeno; la fase efecto-
vos apropiados (inmunodeficiencia) y anular los mecanismos de ra implica memoria inmunológica y da como resultado una patolo-
defensa esenciales. gía tisular en un encuentro posterior con ese antígeno.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
982    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

A
Bacterias

Epítopo

Región
de unión al Región
antígeno bisagra
CH1 VH
Región
determinante de la
complementariedad (CDR)
–S
-S– –S-S– -S
– VL
–S –S-S– CL
C H2
Región Fc
CH3
B

Receptor Fc Opsonización

Activación del
complemento
Macrófago

Lisis bacteriana

FIGURA 55-4 El anticuerpo tiene múltiples funciones. El anticuerpo prototípico consiste en dos cadenas pesadas H) y dos cadenas
ligeras L), cada una subdividida en dominios constantes (CL, CH) y variables (VL,VH). La estructura se mantiene unida por puentes
disulfuro intra e intercadena. A: La región determinante de la complementariedad (CDR) de la porción de unión al antígeno del
anticuerpo se acopla al determinante antigénico (epítopo) en una forma de bloqueo y clave. B: Los complejos antígeno-anticuerpo
activan el complemento para producir componentes de complemento divididos que causan lisis bacteriana. C: La porción Fc de los
anticuerpos se une a los receptores Fc en los fagocitos (p. ej; macrófagos, neutrófilos) y facilita la absorción de bacterias (opsonización).

1. Tipo 1: La hipersensibilidad inmediata o tipo I está mediada 2. Tipo II: La hipersensibilidad tipo II es el resultado de la for-
por IgE, y los síntomas generalmente aparecen unos minutos mación de complejos antígeno-anticuerpo entre el antígeno ex-
después de que el paciente se reencuentra con el antígeno. La hi- traño y las inmunoglobulinas IgM o IgG. Un ejemplo de este ti-
persensibilidad de tipo I es el resultado de la reticulación de IgE po de hipersensibilidad es una reacción ante una transfusión de
unida a la membrana en basófilos sanguíneos o mastocitos tisu- sangre que puede ocurrir si la sangre no se combina de forma
lares por antígeno. Esta reticulación hace que las células se de- adecuada. Los anticuerpos preformados se unen a los antígenos
granulen, liberando sustancias como histamina, leucotrienos y de la membrana de los glóbulos rojos que activan la cascada del
factor quimiotáctico de eosinófilos, que inducen anafilaxia, as- complemento, generando un complejo de ataque de membrana
ma, fiebre del heno o urticaria (urticaria) en individuos afectados que destruye los glóbulos rojos transfundidos. En la enfermedad
(véase figura 55-5). Una reacción de hipersensibilidad de tipo I hemolítica del recién nacido, los anticuerpos IgG anti-Rh produ-
grave, como la anafilaxia sistémica (p. ej., envenenamiento por cidos por una madre Rh negativa cruzan la placenta, se unen a
insectos, ingestión de ciertos alimentos o hipersensibilidad a fár- los glóbulos rojos de un feto Rh positivo y los dañan. La enfer-
macos) requiere una intervención médica inmediata. medad se previene en embarazos posteriores mediante la admi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    983

Fase de sensibilización

Célula B vírgen
Fase efectora

+IL-4,-5
Célula ayudante T
IgE se une a
receptores IgE FcƐ
en mastocitos o basófilos
Omalizumab,mepolizumab
bloquean IgE de la unión
al receptor de IgE
Célula plasmática secretora de IgE Alérgeno enlazados a IgE
IgE es específico para alérgenos en mastocitos (o basófilos) y
desencadena degranulación
y liberación de mediadores
farmacológicos
Mediadores
Efectos Síntomas clínicos
Histamina
Contracción del músculo liso Asma
Serotonina
Vasodilatación Fiebre del heno
Leucotrieno
Permeabilidad vascular Erupción cutánea
Prostaglandinas
incrementada Anafilaxia local
Bradiquininas
Agregación plaquetaria Anafilaxia sistémica
Proteasas
Activación del complemento
Factor quimiotáctico eosinófilo
Secreción de moco
Factor quimiotáctico neutrófilo

FIGURA 55-5 Mecanismo de hipersensibilidad tipo I. Exposición inicial a alérgenos (fase de sensibilización) conduce a la
producción de IgE por células plasmáticas diferenciadas de células B específicas a alérgenos (no se muestra). El IgE secretado se une a
los receptores específicos IgE (FcεR) en los basófilos sanguíneos y en los mastocitos tisulares. La reexposición a alérgenos conduce al
enlace cruzado de IgE unida a la membrana (fase efectora). Esta reticulación causa degranulación de gránulos citoplasmáticos y
liberación de mediadores que inducen vasodilatación, contracción del músculo liso, y permeabilidad vascular incrementada. Estos
efectos conducen a los síntomas clínicos característicos de la hipersensibilidad tipo I. Omalizumab previene IgE de la unión a los
receptores IgE de la unión a los receptores en los mastocitos y basófilos, previniendo la degranulación.

nistración de anticuerpos anti-Rh a la madre 24-48 horas des- ciones cutáneas, glomerulonefritis y artritis en estos individuos.
pués del parto (véase “anticuerpos inmunosupresores”, más Si los pacientes tienen hipersensibilidad de tipo III contra un an-
adelante). La hipersensibilidad de tipo II también puede ser in- tígeno particular, los síntomas clínicos suelen aparecer 3-4 días
ducida por fármacos y puede ocurrir durante la administración después de la exposición al antígeno.
de penicilina (por ejemplo) en pacientes alérgicos. En estos pa-
cientes, la penicilina se une a los glóbulos rojos u otros tejidos 4. Tipo IV: Hipersensibilidad de tipo retardado: A dife-
del huésped para formar un neoantígeno que evoca la produc- rencia de las hipersensibilidades de tipo I, II y III, la hipersensi-
ción de anticuerpos capaces de inducir la lisis de los glóbulos ro- bilidad de tipo retardado (DTH) está mediada por células, y las
jos mediada por el complemento. En algunas circunstancias, la respuestas ocurren 2-3 días después de la exposición al antígeno
administración posterior del fármaco puede conducir a una ana- sensibilizante. La DTH es causada por células DTH TH1 especí-
filaxia sistémica (hipersensibilidad de tipo I). ficas de antígeno e induce una respuesta inflamatoria local que
causa daño tisular caracterizado por la afluencia de células infla-
3. Tipo III: La hipersensibilidad de tipo III se debe a la presen- matorias no específicas de antígeno, especialmente macrófagos.
cia de niveles elevados de complejos antígeno-anticuerpo en la Estas células se reclutan bajo la influencia de citocinas produ-
circulación que finalmente se depositan en las membranas basa- cidas por TH1 (véase figura 55-6), las que químicamente atraen
les de tejidos y vasos. La deposición de complejos inmunes acti- monocitos y neutrófilos circulantes, inducen mielopoyesis y acti-
va el complemento para producir componentes con actividades van macrófagos. Los macrófagos activados son los principales
anafilácticas y quimiotácticas (C5a, C3a, C4a) que aumentan la responsables del daño tisular asociado con DTH. Aunque se con-
permeabilidad vascular y reclutan neutrófilos hacia el sitio de sidera ampliamente que es perjudicial, las respuestas DTH son
la deposición compleja. La deposición compleja y la acción de las muy eficaces en la eliminación de infecciones causadas por pató-
enzimas líticas liberadas por los neutrófilos pueden causar erup- genos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis y especies

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
984    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Fase de sensibilización: Fase efectora: Citocinas Efectos

contacto inicial con contacto secundario
antígeno con antígeno

IL-8 Quimiotaxis
IL-1 IL-2 receptor TDTH MIF de macrófagos
MCP
Alérgeno
CD4 IL-2 IL-2 Activación
de macrófagos
IFN-γ (aumento
IL-1 TNF-β de las actividades
Proliferación y
fagocíticas
TCR Célula T diferenciación
ayudante (TH1) y microbicidas)
MHC clase II IL-2
Inducción
Célula presentadora de mielopoyesis de
IL-3
de antígeno precursores de
GM-CSF
(p. ej., macrófago, macrófagos y neutrófilos
célula de Langerhans)

Macrófago IL-8 Quimiotaxis y

TDTH de memoria TNF-ɑ extravasación
MIP de macrófagos

FIGURA 55-6 Mecanismo de hipersensibilidad de fase IV (DTH. En la fase de sensibilización, el alérgeno tratado (p. ej., de la
hiedra venenosa) es presentado a las células CD4 TH1 por las células presentadoras de antígenos en asociación con MHC clase II. Las
células T se inducen para expresar receptores IL-2 y son estimuladas para proliferarse y diferenciarse en las células de memoria TDTH.
El contacto secundario con antígeno desencadena la fase efectora, en la cual las células de memoria TDTH liberan citocinas que atraen
y activan los macrófagos y neutrófilos inflamatorios no específicos. Estas células muestran actividades incrementadas fagocíticas y
microbicidas y liberan grandes cantidades de enzimas líticas que causan daño tisular extensivo.

de Leishmania. Las manifestaciones clínicas de DTH incluyen tu- bulos rojos, las plaquetas y otros componentes celulares. En la es-
berculina e hipersensibilidades de contacto. La exposición a la clerosis múltiple y la diabetes tipo 1, el ataque autoinmune mediado
tuberculosis se determina mediante una prueba cutánea DTH. por células destruye la mielina que rodea las células nerviosas y las
Las respuestas positivas muestran eritema e induración causa- células beta del páncreas productoras de insulina, respectivamen-
dos por la acumulación de macrófagos y células DTH T (TDTH) en te. En la diabetes tipo 1, se cree que las células CD4-TDTH activadas
el sitio de la inyección de la tuberculina. La hiedra venenosa es que se infiltran en los islotes de Langerhans y reconocen los pépti-
la causa más común de hipersensibilidad por contacto, en la cual dos de las propias células beta de los islotes producen citocinas que
el pentadecacatecol, el químico lipofílico en la hiedra venenosa, estimulan los macrófagos para producir enzimas líticas que destru-
modifica el tejido celular y da como resultado una respuesta de yen las células beta de los islotes. Se producen autoanticuerpos di-
células T DTH. rigidos contra los antígenos de las células beta de los islotes, pero
no contribuyen significativamente a la enfermedad.
Autoinmunidad
La enfermedad autoinmune surge cuando el organismo lleva a ca- Enfermedades de inmunodeficiencia
bo una respuesta inmune contra sí mismo debido a la falta de dife- Las enfermedades de inmunodeficiencia son el resultado de una
renciación de los tejidos y células propios de los antígenos extraños función inadecuada en el sistema inmune; las consecuencias inclu-
(no autoantígenos) o la pérdida de tolerancia a sí mismo. Este fenó- yen mayor susceptibilidad a las infecciones, duración prolongada y
meno se deriva de la activación de linfocitos T y B autorreactivos gravedad de la enfermedad. Las enfermedades de inmunodeficien-
que generan respuestas inmunitarias humorales o mediadas por cia son congénitas o surgen de factores extrínsecos, como infeccio-
células dirigidas contra autoantígenos. Las consecuencias patológi- nes bacterianas o virales, o tratamiento farmacológico. Los indivi-
cas de esta reactividad constituyen varios tipos de enfermedades duos afectados con frecuencia sucumben a infecciones causadas
autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes son muy complejas por organismos oportunistas de baja patogenicidad para el hués-
debido a la genética del MHC, las condiciones ambientales, las en- ped inmunocompetente. Los ejemplos de enfermedades de inmu-
tidades infecciosas y la regulación inmune disfuncional. Los ejem- nodeficiencia adquirida congénita incluyen la agammaglobuline-
plos de tales enfermedades incluyen artritis reumatoide, psoriasis, mia ligada al cromosoma X, el síndrome de DiGeorge y la
lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y diabetes mellitus enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) debi-
insulinodependiente (diabetes tipo 1). En la artritis reumatoide, se do a la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA).
producen anticuerpos IgM (factores reumatoides) que reaccionan La agammaglobulinemia ligada a X es una enfermedad que afec-
con la porción Fc de IgG y pueden formar complejos inmunes que ta a los varones y se caracteriza por la incapacidad de los linfocitos
activan la cascada del complemento, causando inflamación crónica B inmaduros para madurar y convertirse en células plasmáticas pro-
de las articulaciones y los riñones. En el lupus eritematoso sistémi- ductoras de anticuerpos. Estos individuos son susceptibles a infec-
co, los anticuerpos se fabrican contra el DNA, las histonas, los gló- ciones bacterianas recurrentes, aunque se conservan las respuestas

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    985

mediadas por células dirigidas contra virus y hongos. El síndrome ◼ TRATAMIENTO

de DiGeorge se debe a la incapacidad del timo para desarrollarse, lo
que da como resultado una disminución de las respuestas de las cé- INMUNOSUPRESOR
lulas T (TDTH, CTL), mientras que la respuesta humoral sigue sien- Los agentes inmunosupresores han demostrado ser muy útiles
do funcional, pero no se beneficia de la ayuda de las células T. para minimizar la aparición o el impacto de los efectos nocivos
La enzima ADA normalmente evita la acumulación de ATP des- de respuestas inmunes exageradas o inapropiadas. Desafortuna-
oxigenado tóxico en las células. El desoxi-ATP es particularmente damente, estos agentes también tienen el potencial de causar en-
tóxico para los linfocitos y conduce a la muerte de las células T y B. fermedades y aumentar el riesgo de infección y malignidades.
La ausencia de la enzima por tanto da como resultado SCID. La in-
fusión de la enzima purificada (pegademasa, de fuentes bovinas) y GLUCOCORTICOIDES
la transferencia de linfocitos modificados con el gen ADA se han
utilizado con éxito para tratar esta enfermedad. Los glucocorticoides (corticosteroides) fueron los primeros agentes
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida, sida (AIDS, acqui- hormonales reconocidos por tener propiedades linfolíticas. La ad-
red immune deficiency sindrome) representa el ejemplo clásico de la ministración de cualquier glucocorticoide reduce el tamaño y el
enfermedad de inmunodeficiencia causada por infección viral ex- contenido linfoide de los nodos linfáticos y el bazo, aunque no tie-
trínseca, en este caso el virus de la inmunodeficiencia humana VIH ne ningún efecto tóxico sobre la proliferación de células madre
(HIV). Este virus exhibe un tropismo fuerte para las células T ayu- mieloides o eritroides en la médula ósea.
dantes CD4; estas se agotan, dando lugar a una mayor frecuencia Se cree que los glucocorticoides interfieren con el ciclo celular
de infecciones oportunistas y malignidades en personas infecta- de las células linfoides activadas. El mecanismo de su acción se des-
das. El sida también se caracteriza por un desequilibrio en las célu- cribe en el capítulo 39. Los glucocorticoides son bastante citotóxi-
las TH1 y TH2, y la proporción de las células y sus funciones están cos para ciertos subconjuntos de células T, pero sus efectos inmu-
desviadas hacia TH2. Esto da como resultado la pérdida de activi- nológicos probablemente se deben a su capacidad para modificar
dad de linfocitos T citotóxicos, pérdida de hipersensibilidad retar- las funciones celulares en lugar de dirigir la citotoxicidad. Aunque
dada e hipergammaglobulinemia. la inmunidad celular se ve más afectada que la inmunidad humo-

CUADRO 55-1 Usos clínicos de agentes inmunosupresores

Fuente Agentes inmunofarmacológicos utilizados Respuesta

Enfermedades autoinmunes
Púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) Prednisona,1 vincristina, ocasionalmente ciclofosfamida, mer- Generalmente buena
captopurina o azatioprina; comúnmente gammaglobulina de alta
dosis, inmunoadsorción plasmática o plasmaféresis
Anemia hemolítica autoinmune Prednisona,1 ciclofosfamida, clorambucil, mercaptopurina, azatio- Generalmente buena
prina, gammaglobulina en altas dosis
Glomerulonefritis aguda Prednisona,1 mercaptopurina, ciclofosfamida Generalmente buena
Anticuerpos adquiridos del factor XIII Ciclofosfamida más factor XIII Generalmente buena
Trastornos tisulares reactivos (enfermeda- Prednisona, ciclofosfamida, metotrexato, interferón-α y β, azatio- A menudo buena,
des autoinmunes)2 prina, ciclosporina, infliximab, etanercept, adalimumab variable
Enfermedad isoinmune
Enfermedad hemolítica del recién nacido Inmunoglobulina Rho (D) Excelente
Trasplante de órgano
Renal Ciclosporina, azatioprina, prednisona, ALG, OKT3, tacrolimus, ba- Muy buena
siliximab,3 daclizumab,3 sirolimus
Corazón Ciclosporina, azatioprina, prednisona, ALG, OKT3, tacrolimus, ba- Buena
siliximab,3 daclizumab,3 sirolimus
Hígado Ciclosporina, prednisona, azatioprina, tacrolimus, sirolimus Favorable
Médula ósea Ciclosporina, ciclofosfamida, prednisona, metotrexato, ALG Buena
Prevención de la proliferación celular
Stents coronarios Sirolimus (stent impregnado) Buena
Degeneración vascular macular Ranibizumab (con prescripción médica), bevacizumab (sin pres- Favorable
cripción médica)
1
Fármaco de elección.
2
Incluyendo el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la esclerodermia, la dermatomiositis, el trastorno de tejidos mixto, la esclerosis múltiple, la granu-
lomatosis de Wegener, la hepatitis crónica activa, la nefrosis lipoidea y la enfermedad inflamatoria intestinal.
3
Basiliximab y daclizumab están aprobados para trasplante renal solamente.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
986    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

ral, la respuesta primaria de anticuerpos puede verse disminuida, rina causa muy poca toxicidad en la médula ósea. Si bien se ha
y con el uso continuado, las respuestas de anticuerpos establecidas observado una mayor incidencia de linfoma y otros cánceres (sar-
previamente también disminuyen. Además, la administración con- coma de Kaposi, cáncer de piel) en los receptores de trasplantes
tinua de corticosteroides aumenta la tasa catabólica fraccional de que reciben ciclosporina, otros agentes inmunosupresores también
IgG, la principal clase de inmunoglobulinas de anticuerpos, lo que pueden predisponer a los receptores al cáncer. Alguna evidencia
reduce la concentración efectiva de anticuerpos específicos. La hi- sugiere que los tumores pueden surgir después del tratamiento con
persensibilidad de contacto mediada por las células T DTH, por ciclosporina debido a que el fármaco induce TGF-β, que promueve
ejemplo, generalmente se anula por la terapia con glucocorticoides. la invasión tumoral y la metástasis.
Los glucocorticoides se usan en una amplia variedad de afec- La ciclosporina puede usarse sola o en combinación con otros
ciones (véase cuadro 55-1). Se cree que las propiedades inmunosu- inmunosupresores, particularmente glucocorticoides. Se ha utili-
presoras y antiinflamatorias de los corticosteroides explican sus zado con éxito como el único inmunosupresor para el trasplante de
efectos beneficiosos en enfermedades como la púrpura tromboci- riñón de donante fallecido, el páncreas y el hígado, y también ha
topénica idiopática y la artritis reumatoide. Los glucocorticoides demostrado ser extremadamente útil en el trasplante cardiaco. En
modulan las reacciones alérgicas y son útiles en el tratamiento de combinación con metotrexato, la ciclosporina es un régimen profi-
enfermedades como el asma o como la premedicación para otros láctico estándar para prevenir la enfermedad de GVH después del
agentes (p. ej., productos sanguíneos, quimioterapia) que pueden trasplante de células madre alogénicas. La ciclosporina también ha
causar respuestas inmunes indeseables. Los glucocorticoides son demostrado ser útil en una variedad de trastornos autoinmunita-
la terapia inmunosupresora de primera línea para receptores de rios, que incluyen uveítis, artritis reumatoide, psoriasis y asma. Su
trasplante de órganos sólidos y células madre hematopoyéticas, combinación con agentes más recientes está demostrando una efi-
con resultados variables. Las toxicidades del tratamiento a largo cacia considerable en entornos clínicos y experimentales donde se
plazo con glucocorticoides pueden ser graves y se analizan en el ca- necesita una inmunosupresión efectiva y menos tóxica. Las formu-
pítulo 39. laciones más novedosas de ciclosporina están mejorando la acepta-
ción del paciente (pastillas más pequeñas y de mejor sabor) y au-
INHIBIDORES DE CALCINEURINA mentando la biodisponibilidad.

Ciclosporina Tacrolimus
La ciclosporina (ciclosporina A, CSA) es un agente inmunosupre- Tacrolimus (FK 506) es un antibiótico macrólido inmunosupresor
sor con eficacia en el trasplante de órganos humanos, en el trata- producido por Streptomyces tsukubaensis. No está químicamente re-
miento de la enfermedad de injerto contra huésped (GVH) des- lacionado con la ciclosporina, pero sus mecanismos de acción son
pués del trasplante de células madre hematopoyéticas, y en el similares. Ambos fármacos se unen a peptidil-prolil isomerasas ci-
tratamiento de trastornos autoinmunes seleccionados. La ciclospo- toplásmicas que son abundantes en todos los tejidos. Mientras que
rina es un antibiótico peptídico que parece actuar en una etapa la ciclosporina se une a la ciclofilina, el tacrolimus se une a la pro-
temprana en la diferenciación inducida por el receptor antígeno de teína de unión a FK de la inmunofilina (FKBP). Ambos complejos
las células T y bloquea su activación. La ciclosporina se une a la ci- inhiben la calcineurina, que es necesaria para la activación del fac-
clofilina, un miembro de una clase de proteínas intracelulares lla- tor de transcripción NF-AT específico de las células T.
madas inmunofilinas. La ciclosporina y la ciclofilina forman un Sobre la base del peso, el tacrolimus es 10-100 veces más poten-
complejo que inhibe la fosfatasa citoplásmica, la calcineurina, que te que la ciclosporina para inhibir la respuesta inmune. El tacroli-
es necesaria para la activación de un factor de transcripción especí- mus se utiliza para las mismas indicaciones que la ciclosporina,
fico de las células T. Este factor de transcripción, NF-AT, está impli- particularmente en el trasplante de órganos y células madre. Los
cado en la síntesis de interleucinas (p. ej., IL-2) por células T activa- estudios multicéntricos en Estados Unidos y en Europa indican
das. ¿Los estudios in vitro han indicado que la ciclosporina inhibe que tanto la supervivencia del injerto como la del paciente son si-
la transcripción génica de IL-2, IL-3, IFN-γ y otros factores produ- milares para los dos fármacos. El tacrolimus ha demostrado ser una
cidos por las células T estimuladas con antígeno, pero no bloquea terapia eficaz para prevenir el rechazo en pacientes con trasplante
el efecto de dichos factores sobre las células T sensibilizadas, ni blo- de órgano sólido, incluso después del fracaso de la terapia de re-
quea la interacción con el antígeno? chazo estándar, incluidos los anticuerpos células T. Ahora se consi-
La ciclosporina puede administrarse por vía intravenosa u oral, dera un agente profiláctico estándar (generalmente en combina-
aunque se absorbe lenta y completamente (20-50%). El fármaco ab- ción con metotrexato o micofenolato mofetil) para la enfermedad
sorbido se metaboliza principalmente por el sistema enzimático de GVH.
P450 3A en el hígado con interacciones farmacológicas múltiples El tacrolimus puede administrarse por vía oral o intravenosa. La
resultantes. Esta propensión a interacciones farmacológicas contri- semivida de la forma intravenosa es aproximadamente de 9 a 12
buye a una variabilidad interpaciente significativa en la biodisponi- horas. Al igual que la ciclosporina, el tacrolimus se metaboliza prin-
bilidad, de modo que la ciclosporina requiere ajustes de dosis indi- cipalmente por las enzimas P450 en el hígado, y existe la posibili-
viduales en el paciente en función de los niveles sanguíneos en dad de interacciones medicamentosas. La dosificación está deter-
estado de equilibrio y los intervalos terapéuticos deseados para el minada por el nivel sanguíneo mínimo en estado de equilibrio. Sus
fármaco. La solución oftálmica de ciclosporina ahora está disponi- efectos tóxicos son similares a los de la ciclosporina e incluyen ne-
ble para el síndrome de ojo seco severo, así como para la enferme- frotoxicidad, neurotoxicidad, hiperglucemia, hipertensión, hiper-
dad de GVH ocular. Se está investigando la ciclosporina inhalada caliemia y molestias gastrointestinales.
para su uso en el trasplante de pulmón. Debido a la efectividad del tacrolimus sistémico en algunas en-
Las toxicidades son numerosas e incluyen nefrotoxicidad, hi- fermedades dermatológicas, ahora está disponible una prepara-
pertensión, hiperglucemia, disfunción hepática, hipercaliemia, al- ción tópica. El ungüento de tacrolimus se usa actualmente en el tra-
teración del estado mental, convulsiones e hirsutismo. La ciclospo- tamiento de la dermatitis atópica y la psoriasis.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    987

INHIBIDORES DE LA SEÑAL rada a grave. Tiene una advertencia de recuadro negro para las in-
DE PROLIFERACIÓN fecciones graves y malignidades, similar a los Mab anti-TNF-α (véa-
se a continuación).
Una clase más reciente de agentes inmunosupresores llamados in-
hibidores de la señal de proliferación (PSI) incluye sirolimus (rapa- MICOFENOLATO DE MOFETILO
micina) y su derivado everolimus. El mecanismo de acción de los
El micofenolato de mofetilo (MMF) es un derivado semisintético de
PSI difiere del de los inhibidores de calcineurina. Los PSI se unen
ácido micofenólico aislado del moho Penicillium glaucus. In vitro, in-
a la proteína 12 que se une a la inmunofilina circulante FK506, dan-
hibe las respuestas de los linfocitos T y B, incluidas las respuestas
do como resultado un complejo activo que bloquea el objetivo mo-
de mitógenos y de linfocitos mixtos, probablemente mediante la in-
lecular de la rapamicina (mTOR). El mTOR es un componente cla-
hibición de la síntesis de novo de las purinas. El micofenolato de
ve de una vía de señalización intracelular compleja implicada en
mofetilo se hidroliza a ácido micofenólico, el resto inmunosupresor
procesos celulares como el crecimiento y la proliferación celular, la
activo; se sintetiza y administra como MMF para potenciar la bio-
angiogénesis y el metabolismo. Por tanto, el bloqueo de mTOR en
disponibilidad.
última instancia puede conducir a la inhibición de la proliferación
El micofenolato de mofetilo está disponible en forma oral e in-
de células T impulsadas por interleucina. Tanto el everolimus como
travenosa. La forma oral se metaboliza rápidamente a ácido mico-
el sirolimus también pueden inhibir la proliferación de células B y
fenólico. Aunque el sistema del citocromo P450 3A no está involu-
la producción de inmunoglobulinas.
crado, algunas interacciones de fármacos todavía ocurren. Los
Sirolimus sólo está disponible como fármaco oral. Su semivida
niveles de fármaco en plasma deben monitorearse con frecuencia.
es de aproximadamente 60 horas, mientras que la de everolimus es
El micofenolato de mofetilo se usa en pacientes con trasplante
de aproximadamente 43 horas. Ambos fármacos se absorben rápi-
de órgano sólido por rechazo refractario y, en combinación con
damente y la eliminación es similar a la de ciclosporina y tacroli-
prednisona, como una alternativa a la ciclosporina o tacrolimus en
mus, siendo sustratos tanto para el citocromo P450 3A como para
pacientes que no toleran esos fármacos. Sus propiedades antiproli-
la glucoproteína P. Por tanto, pueden ocurrir interacciones signifi-
ferativas lo convierten en el fármaco de primera línea para prevenir
cativas de fármacos. Por ejemplo, el uso con ciclosporina puede
o reducir la vasculopatía de aloinjerto crónica en receptores de tras-
aumentar los niveles plasmáticos tanto de sirolimus como de eve-
plante cardiaco. El micofenolato de mofetilo se usa como profilaxis
rolimus de modo que los niveles de fármaco deben controlarse.
y tratamiento de la enfermedad de GVH aguda y crónica en pa-
Los rangos dosis objetivo de estos fármacos varían según el uso
cientes con trasplante de células madre hematopoyéticas. Las apli-
clínico.
caciones inmunosupresoras más recientes para el MMF incluyen la
El sirolimus ha sido utilizado eficazmente solo y en combinación
nefritis lúpica, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria
con otros inmunosupresores (corticosteroides, ciclosporina, tacroli-
del intestino y algunos trastornos dermatológicos.
mus y micofenolato de mofetil) para evitar el rechazo de alotras-
Las toxicidades incluyen trastornos gastrointestinales (náuseas
plantes de órganos sólidos. Se usa como profilaxis y como terapia
y vómitos, diarrea, dolor abdominal), dolor de cabeza, hiperten-
para la enfermedad de GVH aguda y crónica refractaria a esteroides
sión y mielosupresión reversible (principalmente neutropenia).
en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas. El si-
rolimus tópico también se usa en algunos trastornos dermatológicos TALIDOMIDA
y, en combinación con ciclosporina, en el tratamiento de la uveore-
tinitis. Recientemente, se ha demostrado que los estents coronarios La talidomida es un fármaco sedante oral que se retiró del merca-
liberadores de sirolimus reducen la aparición de reestenosis y los do en la década de 1960 debido a efectos teratogénicos desastrosos
eventos cardiacos adversos adicionales en pacientes con enferme- cuando se usaron durante el embarazo. Sin embargo, tiene impor-
dad arterial coronaria severa, debido a los efectos antiproliferativos tantes acciones inmunomoduladoras y actualmente está en uso ac-
del fármaco. El everolimus es un fármaco más reciente que ha de- tivo o en pruebas clínicas para más de 40 enfermedades diferentes.
mostrado una eficacia clínica similar a la del sirolimus en receptores La talidomida inhibe la angiogénesis y tiene efectos antiinflama-
de trasplantes de órganos sólidos; está bajo investigación como un torios e inmunomoduladores. Inhibe el factor de necrosis tumoral
agente terapéutico adicional para el tratamiento de la vasculopatía alfa (TNF-α), reduce la fagocitosis por neutrófilos, aumenta la
del alotrasplante cardiaco crónico. producción de IL-10, altera la expresión de la molécula de adhe-
Las toxicidades de los PSI pueden incluir mielosupresión pro- sión y mejora la inmunidad mediada por células a través de las in-
funda (especialmente trombocitopenia), hepatotoxicidad, diarrea, teracciones con las células T. Las acciones complejas de la talido-
hipertrigliceridemia, neumonitis y dolor de cabeza. Debido a que mida continúan siendo estudiadas a medida que su uso clínico
la nefrotoxicidad es de gran preocupación cuando se administran evoluciona.
inhibidores de la calcineurina, y dado que la toxicidad renal es me- La talidomida se usa actualmente en el tratamiento del mieloma
nos común con los PSI, existe un interés en un mayor uso tempra- múltiple en el momento del diagnóstico inicial y para la enferme-
no de estos últimos agentes. Sin embargo, el uso incrementado en dad recurrente refractaria. Los pacientes generalmente muestran
los regímenes de trasplante de células madre como profilaxis de la signos de respuesta dentro de los 2-3 meses posteriores al inicio del
enfermedad GVH, particularmente cuando se combina con tacro- fármaco, con tasas de respuesta del 20-70%. Cuando se combinan
limus, ha revelado una mayor incidencia de síndrome hemolítico- con dexametasona, las tasas de respuesta en el mieloma son de
urémico. 90% o más en algunos estudios. Muchos pacientes tienen respues-
Tofacitinib (Xeljanz) inhibe las enzimas JAK que estimulan la tas duraderas, de 12-18 meses en la enfermedad refractaria e inclu-
hematopoyesis y la función de las células inmunes en respuesta a so más en algunos pacientes tratados en el momento del diagnós-
las señales de citocinas o del factor de crecimiento. El tofacitinib re- tico. El éxito de la talidomida en el mieloma ha dado lugar a
duce las células NK circulantes, las inmunoglobulinas séricas y la numerosos análisis clínicos en otras enfermedades como el síndro-
proteína C reactiva. Está aprobado para adultos con AR de mode- me mielodisplásico, la leucemia mielógena aguda y la enfermedad

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
988    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

de GVH, así como en tumores sólidos como el cáncer de colon ,el fármaco depende de la xantina oxidasa, los pacientes que también
carcinoma de células renales, el melanoma y el cáncer de próstata, reciben alopurinol (véase capítulos 36 y 54) para el control de la
con resultados variables hasta la fecha. La talidomida se ha utiliza- hiperuricemia deben reducir la dosis de azatioprina entre un cuar-
do durante muchos años en el tratamiento de algunas manifesta- to y un tercio de la cantidad habitual para evitar una toxicidad ex-
ciones de la lepra y se ha reintroducido en Estados Unidos para el cesiva.
eritema nodoso leproso; también es útil en el tratamiento de las La azatioprina y la mercaptopurina parecen producir inmuno-
manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso. supresión al interferir con el metabolismo de los ácidos nucleicos
El perfil de efectos adversos de la talidomida es extenso. La to- de las purinas en los pasos que se requieren para la ola de prolife-
xicidad más importante es la teratogénesis. Debido a este efecto, la ración de células linfoides que sigue a la estimulación antigénica.
prescripción y el uso de la talidomida están estrechamente regula- Los análogos de purina son agentes citotóxicos que destruyen las
dos por el fabricante. Otros efectos adversos de la talidomida inclu- células linfoides estimuladas. Aunque la síntesis continua de RNA
yen neuropatía periférica, estreñimiento, erupción cutánea, fatiga, mensajero es necesaria para la síntesis sostenida de anticuerpos
hipotiroidismo y aumento del riesgo de trombosis venosa profun- por las células plasmáticas, estos análogos parecen tener menos
da. La trombosis es bastante frecuente, particularmente en la po- efecto en este proceso que en la síntesis de ácidos nucleicos en las
blación con malignidad hematológica, por lo que la mayoría de los células en proliferación. Los agentes pueden bloquear la inmuni-
pacientes reciben algún tipo de anticoagulante cuando se inicia el dad celular así como las respuestas de anticuerpos séricos prima-
tratamiento con talidomida. rios y secundarios.
Debido al perfil de toxicidad grave de la talidomida, se han in- La azatioprina y la mercaptopurina parecen tener un beneficio
vertido esfuerzos considerables en el desarrollo de análogos. Los definido en el mantenimiento de los alotrasplantes renales y pue-
derivados inmunomoduladores de la talidomida se denominan den ser valiosos en el trasplante de otros tejidos. Estos antimetabo-
IMiD. Algunos IMiD son mucho más potentes que la talidomida litos también se han utilizado con cierto éxito en el tratamiento de
en la regulación de citocinas y en el control de la proliferación de la glomerulonefritis aguda, en el componente renal del lupus erite-
células T. La lenalidomida es una IMiD oral que en estudios en ani- matoso sistémico y en algunos casos de la artritis reumatoide, la
males e in vitro ha demostrado ser similar a la talidomida en acción, enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple. Los fármacos han si-
pero con menos toxicidad, especialmente teratogenicidad. La lena- do de uso ocasional en la púrpura trombocitopénica idiopática me-
lidomida fue aprobada por la FDA cuando las pruebas demostra- diada por anticuerpos resistente a la prednisona y en las anemias
ron su efectividad en el tratamiento del síndrome mielodisplásico hemolíticas autoinmunes.
con la deleción del cromosoma 5q31. Los análisis clínicos que usa- El principal efecto tóxico de la azatioprina y la mercaptopurina
ron lenalidomida para tratar el mieloma múltiple mostraron una es la supresión de la médula ósea, que generalmente se manifiesta
eficacia similar, lo que condujo a su aprobación para el mieloma como leucopenia, aunque puede presentarse anemia y trombocito-
tanto primario como recidivante/refractario. La pomalidomida penia. Se producen erupciones en la piel, fiebre, náuseas y vómi-
(originalmente llamada CC-4047) es un IMiD oral más reciente tos, y algunas veces diarrea, con los síntomas gastrointestinales ob-
aprobado por la FDA. Al igual que los otros IMiD, tiene una miría- servados principalmente en dosis más altas. La disfunción
da de mecanismos de acción que incluyen la actividad antiangiogé- hepática, que se manifiesta por niveles muy altos de fosfatasa alca-
nica, la inhibición de TNF-α y la estimulación de la apoptosis y la lina sérica e ictericia leve, ocurre ocasionalmente, particularmente
actividad de las células T citotóxicas. La mayoría de los análisis clí- en pacientes con disfunción hepática preexistente.
nicos de pomalidomida se han dirigido a pacientes con mieloma
múltiple recidivante/refractario, para lo cual la FDA aprobó el fár- Ciclofosfamida
maco en 2013. Tanto la lenalidomida como la pomalidomida tienen El agente alquilante ciclofosfamida es uno de los fármacos inmuno-
perfiles de efectos secundarios similares a los de la talidomida. supresores disponibles más eficaces. La ciclofosfamida destruye las
células linfoides en proliferación (véase capítulo 54) pero en apa-
AGENTES CITOTÓXICOS riencia también alquila algunas células inactivas. Se ha observado
que dosis muy grandes (p. ej., >120 mg/kg por vía intravenosa du-
Azatioprina rante varios días) pueden inducir una tolerancia específica aparen-
La azatioprina es un profármaco de la mercaptopurina y, como la te a un nuevo antígeno si el fármaco se administra simultáneamen-
mercaptopurina, funciona como un antimetabolito (véase capítulo te con el antígeno o poco después del mismo. En dosis más
54). Aunque su acción está supuestamente mediada por la conver- pequeñas, ha sido eficaz contra trastornos autoinmunes (incluido
sión a mercaptopurina y otros metabolitos, se ha utilizado más am- el lupus eritematoso sistémico) y en pacientes con anticuerpos del
pliamente que la mercaptopurina para la inmunosupresión en factor XIII adquiridos y síndromes hemorrágicos, anemia hemolíti-
humanos. Estos agentes representan prototipos del grupo anti- ca autoinmune, aplasia eritrocítica pura inducida por anticuerpos
metabolito de fármacos inmunosupresores citotóxicos, y muchos y granulomatosis de Wegener.
otros agentes que eliminan las células proliferativas parecen fun- El tratamiento con grandes dosis de ciclofosfamida conlleva un
cionar a un nivel similar en la respuesta inmune. riesgo considerable de pancitopenia y, por tanto, generalmente se
La azatioprina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se combina con procedimientos de rescate de células madre (trasplan-
metaboliza principalmente a mercaptopurina. La xantina oxidasa te). Aunque la ciclofosfamida parece inducir tolerancia para tras-
convierte gran parte del material activo en el metabolito oxidado plante de células del sistema inmunitario o médula ósea, su uso no
inactivo ácido tioúrico antes de la excreción en la orina. Después previene el síndrome de GVH posterior, que puede ser grave o le-
de la administración de azatioprina, el riñón también excreta pe- tal si no hay adecuada histocornpatibilidad con el donador (a pesar
queñas cantidades de fármaco inalterado y mercaptopurina, y en de la inmunodepresión profunda inducida por altas dosis de ciclo-
pacientes anéfricos o anúricos puede producirse un aumento del fosfamida). El fármaco también puede causar cistitis hemorrágica,
doble en la toxicidad. Dado que gran parte de la inactivación del que puede prevenirse o tratarse con mesna. Otros efectos adversos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    989

de la ciclofosfamida incluyen náuseas, vómitos, toxicidad cardiaca son menos ciertas. El uso de metotrexato (que puede administrar-
y alteraciones electrolíticas. se por vía oral) parece razonable en pacientes con reacciones idio-
sincrásicas a los antagonistas de la purina. El antibiótico dactino-
Inhibidores de la síntesis de pirimidinas micina también se ha utilizado con cierto éxito en el momento del
La leflunomida es un profármaco de un inhibidor de la síntesis de rechazo inminente del trasplante renal. La vincristina parece ser
pirimidina.La teriflunomida es el principal metabolito activo de la bastante útil en la púrpura trombocitopénica idiopática refractaria
leflunomida. Ambos inhiben reversiblemente la enzima mitocon- a la prednisona. Se ha demostrado que la vinblastina, alcaloide
drial dihidroorotato deshidrogenasa, que está involucrada en la afín de la vinca previene la degranulación de los mastocitos in vitro
síntesis de pirimidina y, en última instancia, da como resultado al unirse a unidades de microtúbulos dentro de la célula y para pre-
una menor activación de los linfocitos. Tienen actividad antiinfla- venir la liberación de histamina y otros compuestos vasoactivos.
matoria además de propiedades inmunomoduladoras. La pentostatina es un inhibidor de la adenosina desaminasa
La leflunomida es oralmente activa, y el metabolito activo tie- que se ha usado principalmente como agente antineoplásico para
ne una larga semivida de varias semanas. Por tanto, el fármaco de- los cánceres linfoides; produce una linfopenia profunda. Ahora se
be iniciarse con una dosis de carga, pero se puede tomar una vez usa con frecuencia para la enfermedad de GVH resistente a los es-
al día después de alcanzar el estado estable. En la actualidad está teroides después del trasplante de células madre alogénicas, así co-
aprobado sólo para la artritis reumatoide, aunque se están reali- mo en los regímenes preparatorios previos a esos trasplantes para
zando estudios que combinan leflunomida con micofenolato de proporcionar inmunodepresión profunda para evitar el rechazo de
mofetilo para una variedad de trastornos autoinmunitarios e infla- aloinjerto.
matorios de la piel, así como la preservación de alotrasplantes en
Fármacos diversos
el trasplante de órganos sólidos. La leflunomida también parece (a
partir de datos murinos) tener actividad antiviral. Las toxicidades Otros tres inmunomoduladores aprobados por la FDA se utilizan
incluyen elevación de las enzimas hepáticas con cierto riesgo de exclusivamente en el tratamiento de la esclerosis múltiple recu-
daño hepático e insuficiencia renal. Los pacientes con enferme- rrente en recaída.
dad hepática severa no deben recibir leflunomida. Este fármaco es El dimetil fumarato (DMF) es el éster metílico del ácido fumári-
teratogénico y está contraindicado en el embarazo. Se ha reporta- co. Se desconoce su mecanismo de acción exacto, pero parece acti-
do una baja frecuencia de efectos cardiovasculares (angina, taqui- var la vía de transcripción del factor nuclear (derivado de células
cardia). eritroides 2) similar al 2 (NRF-2). La activación de la vía NRF-2 da
La teriflunomida está aprobada por la FDA para el tratamiento como resultado la reducción del estrés oxidativo que contribuye a
de la esclerosis múltiple recurrente en recaída. Aunque es inmuno- la desmielinización; también parece ayudar a proteger las células
modulador, su mecanismo de acción exacto en el tratamiento de la nerviosas de la inflamación. DMF se administra por vía oral. La lin-
esclerosis múltiple no está claro. Se ha emitido la hipótesis que fopenia puede ser significativa, por lo que los recuentos sanguí-
ejerce una función en la disminución del número de linfocitos acti- neos deben monitorearse regularmente y puede suspenderse el
vados en el sistema nervioso central. Es un fármaco oral de una vez fármaco si hay infección activa. El rubor es común con el inicio del
tratamiento y generalmente se atenúa con el tiempo. Otros efectos
al día que, a diferencia de la leflunomida, no requiere una dosis de
adversos menos comunes incluyen náuseas, diarrea, dolor abdomi-
carga. El perfil de efectos secundarios de teriflunomida es similar
nal, aumento de las enzimas hepáticas y eosinofilia.
al de la leflunomida, y está contraindicada en el embarazo y la en-
El acetato de glatiramer (GA) es una mezcla de polipéptidos
fermedad hepática grave. La incidencia de neutropenia en pacien-
sintéticos y cuatro aminoácidos (ácido L-glutámico, L-alanina, L-li-
tes que toman el fármaco es de 15% y 10% de los pacientes tiene
sina y L-tirosina) en una proporción molar fija. Su mecanismo de
una disminución en el recuento de plaquetas.
inmunomodulación en la esclerosis múltiple es desconocido. Los
Hidroxicloroquina estudios sugieren que la GA regula negativamente la respuesta in-
mune a los antígenos de mielina por inducción y activación de las
La hidroxicloroquina es un agente antipalúdico con propiedades células T supresoras que migran al sistema nervioso central. Se ad-
inmunosupresoras. Se cree que suprime el procesamiento del antí- ministra como una inyección subcutánea (no por vía intravenosa)
geno intracelular y la carga de péptidos sobre las moléculas del en dosis y programas variables. Los efectos tóxicos incluyen hiper-
MHC de clase II al aumentar el pH de los compartimentos lisosó- sensibilidad cutánea y, en raras ocasiones, lipoatrofia y necrosis cu-
mico y endosómico, disminuyendo así la activación de las células T. tánea en el lugar de la inyección. Otros efectos adversos incluyen
Debido a estas actividades inmunosupresoras, la hidroxicloro- sofocos, dolor en el pecho, disnea, constricción de la garganta y
quina se usa para tratar algunos trastornos autoinmunes (véase ca- palpitaciones,los cuales son generalmente leves y autolimitados.
pítulo 36), por ejemplo, artritis reumatoide y lupus eritematoso sis- El clorhidrato de fingolimod (FH) es un modulador del receptor
témico. También se ha usado para tratar y prevenir la enfermedad de esfingosina 1-fosfato (S1P) activo por vía oral que se deriva del
de GVH después del trasplante de células madre alogénicas. metabolito fúngico miriocina. El receptor S1P (subtipo 1) controla
la liberación de linfocitos desde los nodos linfáticos y el timo. La
Otros agentes citotóxicos
FH se metaboliza a fosfato de fingolimod, que posteriormente se
Otros agentes citotóxicos, incluyendo metotrexato, vincristina y ci- une al receptor S1P y finalmente disminuye el número de linfocitos
tarabina (véase capítulo 54), también tienen propiedades inmuno- circulantes en la periferia y el sistema nervioso central. Los recep-
supresoras. El metotrexato se ha usado ampliamente en la artritis tores S1P también se expresan en las neuronas, de modo que la HF
reumatoide (véase capítulo 36) y en el tratamiento de la enferme- también puede estar afectando a la neurodegeneración, la gliosis y
dad de GVH. Aunque los otros agentes pueden usarse para la in- los mecanismos de reparación endógenos, así como también a la
munosupresión, su uso no ha sido tan extendido como los antago- linfopenia para modificar la actividad de la enfermedad en la escle-
nistas de la purina, y sus indicaciones para la inmunosupresión rosis múltiple. La HF puede causar toxicidad cardiaca grave, inclui-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
990    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

da la bradicardia, la prolongación del intervalo QT y otras anoma- programas de trasplante. El antisuero se obtiene generalmente por
lías. Debido a estas posibles complicaciones, el fármaco requiere inmunización de caballos, ovejas o conejos con células linfoides
monitorización cardiaca durante 6 horas después de que se admi- humanas.
nistre la primera dosis. La FH está contraindicada en pacientes con ALG actúa principalmente en los linfocitos periféricos peque-
condiciones preexistentes como bloqueo cardiaco de tipo II o III, ños y de larga vida que circulan entre la sangre y la linfa. Con la ad-
QTc prolongado, infarto de miocardio reciente o insuficiencia car- ministración continuada, los linfocitos “timo-dependientes” (T) de
diaca. Los efectos adversos menos comunes incluyen edema macu- los folículos linfoides también se agotan, ya que normalmente par-
lar, enzimas hepáticas elevadas, dolor de cabeza, diarrea y tos. El ticipan en el grupo de recirculación. Como resultado de la destruc-
fármaco se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo ción o inactivación de las células T, se produce un deterioro de la
P450; por tanto, se necesita precaución cuando se usa en combina- hipersensibilidad retardada y la inmunidad celular, mientras que la
ción con otros fármacos metabolizados de la misma manera. formación de anticuerpos humorales permanece relativamente in-
tacta. ALG y ATG son útiles para suprimir ciertos compartimentos
ANTICUERPOS INMUNOSUPRESIVOS principales (como, células T) del sistema inmune y desempeñan un
papel definido en el manejo del trasplante de órganos sólidos y mé-
El desarrollo de la tecnología de hibridoma por Milstein y Köhler dula ósea.
en 1975 revolucionó el campo de anticuerpos y aumentó radical- Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra proteínas espe-
mente la pureza y especificidad de los anticuerpos utilizados clíni- cíficas de la superficie celular como los receptores CD2, CD3, CD25
camente y en las pruebas de diagnóstico en el laboratorio. Los hibri- o citocinas y diversas integrinas influyen mucho más selectivamen-
domas son células B fusionadas a células de plasmacitoma te en la función del subconjunto de células T. La alta especificidad
inmortales que secretan anticuerpos monoclonales específicos pa- de estos anticuerpos mejora la selectividad y reduce la toxicidad de
ra un antígeno blanco. Las instalaciones de cultivo de hibridomas a la terapia, alterando el curso de la enfermedad en varios trastornos
gran escala son empleadas por la industria farmacéutica para pro- autoinmunes diferentes.
ducir anticuerpos monoclonales de diagnóstico y grado clínico. En el tratamiento de los trasplantes, ALG y los anticuerpos mo-
Más recientemente, la biología molecular se ha utilizado para noclonales pueden usarse en la inducción de la inmunosupresión,
desarrollar anticuerpos monoclonales. Las bases de datos com- en el tratamiento del rechazo inicial y en el tratamiento del recha-
binatorias de cDNA que codifican cadenas pesadas y ligeras de in- zo resistente a los esteroides. Ha habido cierto éxito en el uso de
munoglobulina expresadas en superficies de bacteriófagos se ALG y ATG más ciclosporina para preparar a los receptores para el
analizan contra antígenos purificados. El resultado es un fragmento trasplante de médula ósea. En este procedimiento, el receptor se
de anticuerpo con especificidad y alta afinidad por el antígeno de trata con ALG o ATG en grandes dosis durante 7-10 días antes del
interés. Esta técnica se ha utilizado para desarrollar anticuerpos trasplante de células de médula ósea del donante. ALG parece des-
específicos para virus (p. ej., VIH), proteínas bacterianas, antíge- truir las células T en el injerto de médula ósea, y así reduce la pro-
nos tumorales e incluso citocinas. Muchos anticuerpos desarro- babilidad de un GVH intenso.
llados de esta manera están aprobados por la FDA para su uso en Los efectos adversos de ALG están principalmente asociados
humanos. con la inyección de una proteína extraña. El dolor local y el eritema
Otras técnicas de ingeniería genética implican la producción de a menudo ocurren en el sitio de la inyección (hipersensibilidad ti-
versiones quiméricas y humanizadas de anticuerpos monoclonales po III). Dado que la respuesta humoral de anticuerpos permanece
murinos con el fin de reducir su antigenicidad y aumentar la semi- activa en el receptor, se pueden formar anticuerpos precipitantes y
vida del anticuerpo en el paciente. Los anticuerpos murinos admi- reactivos frente a la piel contra la ALG extraña. Se producen reac-
nistrados como tales a pacientes humanos provocan la producción ciones similares con anticuerpos monoclonales de origen murino
de anticuerpos antimurinos humanos (HAMA), que eliminan las causados por la liberación de citocinas por células T y monocitos.
proteínas murinas originales muy rápidamente. La humanización Se han observado reacciones anafilácticas y de enfermedad del
implica reemplazar la mayor parte del anticuerpo murino con re- suero a ALG y anticuerpos monoclonales murinos y generalmente
giones humanas equivalentes, manteniendo intactas sólo las regio- requieren el cese de la terapia. Los complejos de anticuerpos del
nes variables, específicas de antígeno. Los anticuerpos quiméricos huésped con ALG de caballo pueden precipitarse y localizarse en
murinos/humanos tienen propiedades similares con un reemplazo los glomérulos de los riñones causando daño renal.
menos completo de los componentes murinos. La convención de
nomenclatura actual para estas sustancias modificadas utiliza el su- Inmunoglobulina intravenosa (IGIV)
fijo “-umab” o “-zumab” para anticuerpos humanizados, e “-imab” Un enfoque diferente a la inmunomodulación es el uso intraveno-
o “-ximab” para productos quiméricos. Estos procedimientos de in- so de inmunoglobulina humana policlonal. Esta preparación de in-
geniería molecular han tenido éxito en la reducción o prevención munoglobulina (generalmente IgG) se prepara a partir de grupos
de la producción de HAMA para muchos de los anticuerpos que se de miles de donantes sanos, y no hay un solo antígeno específico
describen a continuación. que sea el objetivo del “anticuerpo terapéutico”. Más bien, se espe-
Anticuerpos antilinfocíticos y antitimocíticos ra que el conjunto de diferentes anticuerpos tenga un efecto nor-
malizador sobre las redes inmunes del paciente.
y moléculas quiméricas IGIV en dosis altas (2 g/kg) ha demostrado ser eficaz en una va-
Los antisueros dirigidos contra linfocitos se han preparado esporá- riedad de aplicaciones diferentes que van desde deficiencias de in-
dicamente durante más de 100 años. Con el advenimiento del tras- munoglobulina a trastornos autoinmunes a la enfermedad del VIH
plante de órganos humanos como una opción terapéutica práctica, al trasplante de médula ósea. En pacientes con la enfermedad de
la globulina antilinfocítica heteróloga (ALG) adquirió una nueva Kawasaki, se ha demostrado que es seguro y eficaz, reduciendo la
importancia. La ALG y la globulina antitimocítica (ATG) ahora es- inflamación sistémica y previniendo los aneurismas de la arteria
tán en uso clínico en muchos centros médicos, especialmente en coronaria. También ha producido buenas respuestas clínicas en el

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    991

lupus eritematoso sistémico y en la púrpura trombocitopénica zóster, herpesvirus humano 3, virus de la hepatitis B, rabia, téta-
idiopática refractaria. Los posibles mecanismos de acción de IGIV nos y sobredosis de digoxina. La administración intravenosa de las
incluyen una reducción de las células T ayudantes, aumento de las globulinas hiperinmunes es una transferencia pasiva de anticuer-
células T reguladoras, disminución de la producción espontánea pos de concentración alta que reduce el riesgo o la gravedad de la
de inmunoglobulinas, bloqueo del receptor de Fc, aumento del ca- infección. La globulina hiperinmune de la rabia se inyecta alrede-
tabolismo de anticuerpos e interacciones idiotípicas-antiidiotípi- dor de la herida y se administra por vía intravenosa. La globulina hi-
cas con “anticuerpos patológicos”. Aunque su mecanismo de ac- perinmune tetánica se administra por vía intravenosa cuando está
ción exacto aún se desconoce, el IGIV aporta innegable beneficio indicada para la profilaxis. Las globulinas hiperinmunes (antivene-
clínico a muchos pacientes con una variedad de síndromes inmu- nos) para la serpiente de cascabel y la serpiente de coral son de ori-
nes. gen equino u ovino y son eficaces para las serpientes de cascabel de
América del Norte y del Sur y algunas serpientes de coral (no para
Rho(D) inmunoglobulina la serpiente de coral de Arizona). Los antivenenos equinos y ovinos
Uno de los primeros avances importantes en inmunofarmacología están disponibles para envenenamientos de serpientes de cascabel,
fue el desarrollo de una técnica para prevenir la enfermedad hemo- pero sólo el antiveneno equino está disponible para la mordedura
lítica Rh del recién nacido. La técnica se basa en la observación de de serpiente de coral. Un antiveneno de escorpión de corteza de
que la respuesta de un anticuerpo primario a un antígeno extraño Arizona también está disponible como equino (Fab)’2. Esta prepa-
puede bloquearse si el anticuerpo específico a ese antígeno se ad- ración previene las manifestaciones neurológicas del envenena-
ministra pasivamente en el momento de la exposición al antígeno. miento del escorpión y generalmente se usa en niños pequeños y
La inmunoglobulina Rho(D) es una solución concentrada (15%) de lactantes.
IgG humana que contiene anticuerpos de alta concentración con-
tra el antígeno Rho(D) del glóbulo rojo. ANTICUERPOS MONOCLONALES (Mab)
La sensibilización de las madres Rh negativas al antígeno D
ocurre generalmente en el momento del nacimiento de un bebé po- Los avances en la capacidad de manipular los genes para inmuno-
sitivo para Rho(D) o Du positivo, cuando los glóbulos rojos fetales globulinas han dado como resultado el desarrollo de una amplia
se filtran en el torrente sanguíneo de la madre. La sensibilización gama de anticuerpos monoclonales humanizados y quiméricos
también puede ocurrir ocasionalmente con abortos espontáneos o dirigidos contra objetivos terapéuticos. Como se describió ante-
embarazos ectópicos. En embarazos posteriores, el anticuerpo ma- riormente, los únicos elementos murinos de anticuerpos mono-
terno contra células Rh positivas se transfiere al feto durante el ter- clonales humanizados son las regiones determinantes de la com-
cer trimestre, lo que conduce al desarrollo de eritroblastosis fetal plementariedad en los dominios variables de las cadenas pesada
(enfermedad hemolítica del recién nacido). y ligera de inmunoglobulina. Las regiones determinantes de la
Si se administra una inyección de anticuerpo Rho(D) a la madre complementariedad son las principales responsables de la capaci-
Rh negativa dentro de las 24-72 horas posteriores al nacimiento de dad de unión a antígeno de los anticuerpos. Los anticuerpos qui-
un bebé Rh positivo, la propia respuesta de anticuerpos de la ma- méricos típicamente contienen regiones variables murinas de
dre a las células Rho(D) positivas externas se suprime, debido a que unión a antígeno y regiones constantes humanas. Las siguientes
los glóbulos rojos del bebé se eliminan de la circulación antes de son breves descripciones de los anticuerpos diseñados que han si-
que la madre pueda generar una respuesta de células B contra do aprobados para uso clínico; se presentan alfabéticamente por
Rho(D). Por tanto, no tiene células B de memoria que puedan acti- indicación.
varse en embarazos posteriores con un feto Rho(D) positivo.
Cuando la madre ha sido tratada de esta manera, la enfermedad
Mab antitumorales
hemolítica Rh del recién nacido no se ha observado en embarazos Alemtuzumab es una IgG1 humanizada con una cadena kappa que
posteriores. Para que este tratamiento profiláctico sea exitoso, la se une a CD52 que se encuentra en linfocitos B y T normales y ma-
madre debe ser Rho(D) negativa y Du negativa y no debe haber si- lignos, células NK, monocitos, macrófagos y una pequeña pobla-
do inmunizada al factor Rho(D). El tratamiento también se reco- ción de granulocitos. El alemtuzumab fue aprobado previamente
mienda a menudo para las madres Rh negativas antes del parto a para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) de célu-
las 26-28 semanas de gestación que han tenido abortos involunta- las B en pacientes que han sido tratados con agentes alquilantes y
rios, embarazos ectópicos o abortos, cuando se desconoce el tipo han fracasado con el tratamiento con fludarabina. El alemtuzumab
de sangre del feto. Nota: La inmunoglobulina Rho (D) se administra a parece agotar las células leucémicas (y normales) mediante lisis di-
la madre y no se debe administrar al bebé. recta dependiente de anticuerpos. Más recientemente, el alemtuzu-
La dosis habitual de inmunoglobulina Rho (D) es de 2 mL por mab fue aprobado por la Unión Europea para el tratamiento de pa-
vía intramuscular, que contiene aproximadamente 300 mcg de IgG cientes diagnosticados de la esclerosis múltiple remitente recurrente.
anti-Rho (D). Las reacciones adversas son poco frecuentes y consis- En esta última, el alemtuzumab reduce las células T y B inflamato-
ten en incomodidad local en el sitio de la inyección o, raramente, rias autoinmunes mientras el fármaco está en la circulación. La re-
una ligera elevación de la temperatura. población de linfocitos parece reequilibrar temporalmente el siste-
ma inmune. Los pacientes que reciben este anticuerpo se vuelven
Inmunoglobulinas hiperinmunes linfopénicos y también pueden volverse neutropénicos, anémicos y
Las inmunoglobulinas hiperinmunes son preparaciones de IGIV trombocitopénicos. Como resultado, los pacientes deben ser estre-
hechas a partir de grupos de donantes humanos o animales selec- chamente monitoreados para detectar infecciones oportunistas y to-
cionados con altas concentraciones de anticuerpos contra agentes xicidad hematológica.
particulares de interés como virus o toxinas (véase también el Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado
Apéndice). Varios IGIV hiperinmunes están disponibles para el tra- que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) e in-
tamiento del virus sincicial respiratorio, citomegalovirus, varicela hibe la unión del VEGF a su receptor, especialmente en las células

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
992    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

endoteliales. Es un fármaco antiangiogénico que se ha demostrado Dinutuximab es un gangliósido D2 (GD2) que se une a Mab
en la inhibición del crecimiento de vasos sanguíneos (angiogéne- aprobado para pacientes pediátricos con neuroblastoma de alto
sis) en tumores. Está aprobado para el tratamiento de primera y se- riesgo en combinación con factor estimulante de colonias de gra-
gunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico solo o nulocitos y macrófagos(GM-CSF), interleucina-2 (IL-2) y 13-cis- áci-
en combinación con la quimioterapia apropiada. También está do retinoico (AR) que logra al menos una respuesta parcial a la te-
aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no rapia previa multimodal y multiagente de primera línea. Tiene una
pequeñas, el glioblastoma multiforme que ha progresado después advertencia de recuadro negro para reacciones graves a la infusión
del tratamiento anterior y el cáncer de riñón metastásico cuando se y neurotoxicidad en la mayoría de los pacientes.
usa con IFN-α. Como el bevacizumab es antiangiogénico, no debe Necitumumab es un Mab dirigido contra el receptor del factor
administrarse hasta que los pacientes se recuperen de la cirugía. de crecimiento epidérmico (EGFR) y está aprobado para su uso en
Los pacientes que toman el fármaco deben observarse por riesgo pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas no pequeñas
de hemorragia, perforaciones gastrointestinales y dificultad para la en combinación con gemcitabina y cisplatino. Hay una advertencia
cicatrización de heridas. El bevacizumab también se ha utilizado de recuadro negro acerca del paro cardiopulmonar y la hipomag-
sin prescripción médica por inyección en el humor vítreo para ra- nesemia.
lentizar la progresión de la degeneración macular neovascular
(véase ranibizumab en “Otros Mab”, más adelante). Mab del inhibidor del punto de control inmune
Catumaxomab es un anticuerpo monoclonal híbrido IgG bies- Ipilimumab (Yervoy) se une a CTLA-4 en células T, evitando que
pecítico, trifuncional, de rata-ratón, de origen recombinante que se CD80/86 entregue una señal supresora a las células T. Esto tiene el
dirige a la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM) en efecto de mantener la activación de las células T. Está aprobado pa-
las células tumorales y la proteína CD3 en las células T. Este anti- ra el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico y el trata-
cuerpo monoclonal biespecífico está aprobado en Estados Unidos miento del melanoma cutáneo con nodos regionales en el entorno
y la Unión Europea como fármaco huérfano para tratar la ascitis quirúrgico adyuvante.
abdominal en cánceres ováricos y gástricos. La razón de ser de las Nivolumab, Pembrolizumab y Atezolizumab permiten que las
características biespecíficas de catumaxomab es que lleva las célu- células T antitumorales potenciales permanezcan activadas. Al
las T antitumorales que expresan CD3 hacia las proximidades cer- unirse al marcador PD-1 en las células T, nivolumab y pembrolizu-
canas de las células tumorales que expresan EpCAM. La porción Fc mab bloquean la unión del ligando 1-PD PD (PD-L1) a las células
del anticuerpo también recluta células fagocíticas que median la ci- tumorales, lo que suprime la actividad de las células T. Atezolizu-
totoxicidad celular y el complemento dependientes de anticuerpos, mab y avelumab se unen a PD-L1 en células tumorales, también in-
dando como resultado la citotoxicidad de las células tumorales de- terfieren con la señalización de PD-1 en células T.
pendiente del complemento. Nivolumab está aprobado para el linfoma de Hodgkin, el carci-
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano- noma de células renales, el cáncer de pulmón de células no peque-
ratón que se dirige al receptor del factor de crecimiento epidérmi- ñas y el melanoma. El pembrolizumab está aprobado para el trata-
co (EGFR). La unión de cetuximab a EGFR inhibe el crecimiento de miento del cáncer de cabeza y cuello, el melanoma (y el melanoma
células tumorales mediante una variedad de mecanismos, que in- resistente a ipilimumab), el carcinoma de células de Merkel, el cán-
cluyen disminuciones en la actividad de cinasa, actividad de meta- cer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer en pacientes po-
loproteinasas de matriz y producción de factor de crecimiento, así sitivos al VIH. El atezizumab está aprobado para el cáncer de veji-
como apoptosis aumentada. Está aprobado para su uso en pacien- ga y se encuentra en análisis clínicos en fase avanzada para muchos
tes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello con otros tipos de cáncer.
EGFR positivo en combinación con radioterapia o quimioterapia Panitumumab es un anticuerpo monoclonal de cadena ligera
apropiadas. También está aprobado para el tratamiento del cáncer kappa IgG2 completamente humano. Está aprobado para el trata-
colorrectal positivo para EGFR y negativo para KRAS en combina- miento del carcinoma colorrectal metastásico que expresa EGFR
ción con radioterapia o quimioterapia apropiada, o como un agen- con progresión de la enfermedad en o después de los regímenes de
te único en pacientes que no pueden tolerar ciertas quimioterapias. quimioterapia que contienen fluoropirimidina, oxaliplatino e irino-
El cetuximab puede administrarse en combinación con irinotecán tecán. El panitumumab se une a EGFR (similar a cetuximab), inhi-
o solo en pacientes que no toleran irinotecan. Los HAMA son ge- biendo el factor de crecimiento epidérmico de la unión a su recep-
nerados por aproximadamente 4% de los pacientes tratados con ce- tor, y previene la autofosforilación del receptor inducido por
tuximab. ligando y la activación de las cinasas asociadas al receptor. Inhibe
Daratumumab se une a CD38, que está sobreexpresado en las el crecimiento celular, induce la apoptosis, disminuye la produc-
células de mieloma. La unión de daratumumab a CD38 en célu- ción del factor de crecimiento vascular y suprime la internalización
las de mieloma probablemente induce muerte celular por apopto- del EGFR. Aunque las toxicidades dermatológicas y relacionadas
sis, citotoxicidad dependiente del complemento o citotoxicidad de- con la infusión son comunes después de la infusión de panitumu-
pendiente de anticuerpos. Está aprobado por la FDA para su uso mab, la ventaja distintiva sobre cetuximab es que es completamen-
en pacientes con mieloma múltiple que son refractarios a los trata- te humana (es decir, no provoca HAMA) y por lo tanto tiene una
mientos estándar, aunque las pruebas de fase III están en curso semivida extendida en circulación. Este es el primer anticuerpo
con respecto a su uso como terapia de primera línea. El elotuzu- monoclonal aprobado por la FDA producido a partir de ratones
mab está aprobado por la FDA para el tratamiento del mieloma transgénicos que expresan los loci del gen de la inmunoglobulina
múltiple recurrente. Este Mab se une a la molécula de activación humana.
linfocítica de señalización F7 (SLAMF7) en las células de mieloma. Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado re-
Permite la muerte de células tumorales de mieloma múltiple me- combinante. Está aprobado para el tratamiento del cáncer de ma-
diante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuer- ma metastásico o localmente avanzado HER-2/neu positivo en
pos (ADCC). combinación con trastuzumab (véase a continuación) y docetaxel

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    993

como terapia neoadyuvante. Este anticuerpo suprime el creci- duración, así como la supervivencia a 1 año. El trastuzumab está
miento tumoral al evitar la heterodimerización del receptor del siendo investigado por otros tumores que expresan HER-2/neu
factor de crecimiento epidérmico humano HER-2/neu con otros (véase capítulo 54). Los pacientes deben ser monitoreados por mio-
miembros de la familia HER, inhibiendo así la señalización intra- cardiopatía potencial mientras toman este fármaco.
celular mediada por ligando a través de las rutas de MAP cinasa y
PI3 cinasa. El pertuzumab también media la citotoxicidad media-
Mab utilizados para liberar isótopos y toxinas
da por células dependiente de anticuerpos en células tumorales hacia los tumores
HER-2/neu positivas. Ado-trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fárma-
Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano diri- co en el cual el anticuerpo anti-HER-2/neu, trastuzumab (véase
gido contra un epítopo en CD20 en linfocitos. Rituzimab, el primer arriba), está químicamente ligado al agente citotóxico, mertansi-
anticuerpo monoclonal CD20 aprobado (véase a continuación), na, un disruptor de microtúbulos. Ado-trastuzumab emtansina
también se une a CD20, pero a un epítopo diferente. El ofatumu- está aprobado para pacientes con cáncer de mama HER-2/neu po-
mab está aprobado para pacientes con CLL que son refractarios a sitivo que hayan recibido trastuzumab y un taxano por separado
fludarabina y alemtuzumab. El ofatumumab se une a todas las cé- o en combinación, y cuya enfermedad haya reaparecido o progre-
lulas B, incluida la B-CLL. sado durante el tratamiento previo. Las toxicidades son idénticas
Parece ocasionar la destrucción de las células B-CLL en pre- a trastuzumab solo y también incluyen hepatotoxicidad debido a
sencia de complemento y para mediar en la citotoxicidad celular emtansina.
dependiente de anticuerpos. Existe un ligero riesgo de reactiva- Arcitumomab es un fragmento Fab murino obtenido de un an-
ción del virus de la hepatitis B en pacientes que toman ofatumu- ticuerpo contra un antígeno carcinoembrionario (CEA) marcado
mab. con tecnecio 99m (99mTc) que se utiliza para obtener imágenes de
Ramucirumab es un Mab humano que se une al receptor 2 de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico (inmunoescinti-
VEGF en células tumorales como un antagonista del receptor, blo- grafía) para determinar el grado de extensión de la enfermedad. El
queando la unión de VEGF a VEGFR2. Está aprobado por la FDA CEA a menudo se regula positivamente en pacientes con carcino-
para las siguientes indicaciones: cáncer de colon metastásico en mas gastrointestinales. El uso del fragmento Fab disminuye la in-
combinación con un régimen de quimioterapia FOLFIRI (ácido folí- munogenicidad del agente para que pueda administrarse más de
nico, fluorouracilo e irinotecán), cáncer de pulmón de células pe- una vez; los anticuerpos monoclonales murinos intactos provoca-
queñas metastásico resistente a platino en combinación con doceta- rían HAMA más fuerte.
xel y adenocarcinoma avanzado de unión gástrica o gastroesofágica Brentuximab vedotin es un conjugado anticuerpo-fármaco que
con o sin paclitaxel. se une a CD30, un marcador de superficie celular en la superfa-
Rituximab es una IgG1 monoclonal murina humana quimérica milia del receptor TNF que se expresa en linfomas anaplásicos
(Fc humana) que se une a la molécula CD20 en linfocitos B norma- de células T grandes y en células Reed-Sternberg en linfoma de
les y malignos y está aprobada para el tratamiento de pacientes Hodgkin; también se puede expresar en leucocitos activados.
con linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes CD20-positi- Brentuximab vedotin consiste en una IgG1 quimérica (de ratón
vo y linfoma no Hodgkin de células B folicular recidivente o refrac- humano) unida a monometilauristatina E (MMAE), un agente dis-
tario de bajo grado como agente único o en combinación con qui- ruptor de microtúbulos que induce el paro del ciclo celular y la
mioterapia apropiada. Está aprobado para el tratamiento de CLL apoptosis. Cuando este ADC se une a CD30 en la superficie celu-
en combinación con quimioterapia. También está aprobado para el lar, el complejo se internaliza seguido de escisión proteolítica de
tratamiento de la artritis reumatoide en combinación con meto- MMAE de la IgG. Brentuximab está aprobado para el tratamiento
trexato en pacientes para quienes la terapia con anti-TNF- α ha fa- de pacientes con linfoma de Hodgkin después del fracaso del tras-
llado. La indicación más reciente de rituximab es para el tratamien- plante autólogo de células madre o después del fracaso de al me-
to de la granulomatosis de Wegener y la poliangeítis microscópica. nos dos regímenes de quimioterapia anteriores. También está apro-
El mecanismo de acción incluye la lisis mediada por el complemen- bado para pacientes con linfoma anaplásico de células grandes
to, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la induc- sistémico después del fracaso de al menos un régimen de quimio-
ción de apoptosis en células de linfoma maligno y en células B impli- terapia multiagente anterior. Los pacientes que toman brentusi-
cadas en la patogénesis de la artritis reumatoide y la granulomatosis mab vedotin debe ser monitoreados principalmente por neutrope-
y la poliangeítis. En el linfoma, este fármaco parece ser sinérgico nia y neuropatía sensorial periférica.
con la quimioterapia (p. ej; fludarabina, CHOP, véase el capítulo Capromab pendetida es un anticuerpo monoclonal murino di-
54). La anemia o neutropenia es un efecto adverso importante, rigido contra el antígeno de membrana específico de próstata. Se
que puede contrarrestarse con el factor estimulante de colonias acopla al isótopo indio (111In) y se utiliza en inmunoescintigrafía
de granulocitos (G-CSF). Otros efectos adversos incluyen hipo- para pacientes con cáncer de próstata confirmado por biopsia y
tensión, erupción cutánea, trastornos gastrointestinales, fiebre y postprostatectomía en pacientes con niveles de anticuerpos prostá-
fatiga. ticos específicos en aumento para determinar la extensión de la en-
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado deriva- fermedad.
do de DNA recombinante que se une al dominio extracelular de Ibritumomab tiuxetán es un anticuerpo monoclonal murino
HER-2/neu. Este anticuerpo bloquea el ligando natural de la unión anti-CD20 marcado con isótopo itrio (90Y) o 111In. La radiación del
y regula negativamente el receptor. El trastuzumab está aprobado isótopo acoplado al anticuerpo proporciona la principal actividad
para el tratamiento de tumores HER-2/neu positivo en pacientes antitumoral de este fármaco. El ibritumomab está aprobado para
con cáncer de mama y pacientes con adenocarcinoma metastásico su uso en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B o folicu-
gástrico o de unión gastroesofágica. Como agente único induce la lar recidivante o refractario de grado bajo, incluidos los pacientes
remisión en 15-20% de los pacientes con cáncer de mama; en com- con enfermedad folicular refractaria al rituximab. Se usa junto con
binación con la quimioterapia, aumenta las tasas de respuesta y la rituximab en un régimen terapéutico bifásico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
994    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Mab y proteínas de fusión usadas como agentes Reslizumab se une y neutraliza la actividad biológica de IL-5,
inmunomoduladores y antiinflamatorios suprimiendo así la producción y la supervivencia de los eosinófi-
los. Está aprobado para pacientes adultos con asma eosinofílica se-
Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infli- vera. El mepolizumab también se une a IL-5 e inhibe selectivamen-
ximab son anticuerpos que se unen y neutralizan la actividad bio- te la inflamación eosinofílica en pacientes con asma eosinofílica
lógica del TNF-α, una citocina proinflamatoria que es importante severa.
en la artritis reumatoidea adulta y juvenil y enfermedades inflama- Siltuximab es un Mab que se une y bloquea la unión de IL-6 a
torias similares, como la artritis psoriásica, la espondilitis anquilo- su receptor celular. Está aprobado para el tratamiento de pacientes
sante, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. con enfermedad de Castleman multicéntrica que son VIH negati-
Abatacept y belatacept son proteínas de fusión recombinantes vos y HHV-8 negativos.
compuestas del dominio extracelular del antígeno 4 asociado a lin- Tocilizumab es IgG1 humanizada recombinante que se une a re-
focitos T citotóxicos (CTLA-4) fusionado a los dominios Fc de la ceptores de IL-6 solubles y asociados a la membrana. Inhibe la se-
IgG1 humana (véase figura 55-7). El abatacept está aprobado para ñalización mediada por IL-6 en los linfocitos, suprimiendo los pro-
su uso en artritis reumatoide y otras formas de artritis, y se trata en cesos inflamatorios. De forma similar a los Mab anti-TNF-α, los
el capítulo 36. El belatacept está aprobado para ayudar a prevenir pacientes que reciben tocilizumab deben monitorearse de cerca pa-
el rechazo en los trasplantes de riñón. Ambas proteínas de fusión ra detectar enfermedades infecciosas como tuberculosis y otras in-
bloquean la activación de las células T uniéndose a CD80, blo- fecciones invasivas bacterianas, fúngicas y virales.
queando la señal de activación de CD28 en las células T. Basiliximab es una IgG1 humana de ratón quimérica que se une
Anakinra es una forma recombinante del antagonista del re- a CD25, la cadena α del receptor de IL-2 en linfocitos activados.
ceptor de IL-1 de origen natural que evita que IL-1 se una a su recep- Daclizumab es una IgG1 humanizada que también se une a la su-
tor, deteniendo la cascada de citocinas que de otro modo serían li- bunidad α del receptor IL-2. Ambos agentes funcionan como anta-
beradas. La anakinra está aprobada para su uso en pacientes gonistas de IL-2, bloqueando la unión de IL-2 a linfocitos activados
adultos con artritis reumatoide que han fracasado en el tratamien- y, por tanto, son inmunosupresores. Están indicados para la profi-
to con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la laxis del rechazo agudo de órganos en pacientes con trasplante re-
enfermedad. El rilonacept es una proteína de fusión dimérica que nal, y cualquiera de los dos fármacos puede usarse como parte de
consiste en los dominios de unión a ligando de las porciones ex- un régimen inmunosupresor que también incluye glucocorticoides
tracelulares del componente de receptor de interleucina 1 huma- y ciclosporina.
no (IL-1RI) y la proteína de receptor de IL-1 (IL-1RAcP) fusionada Belimumab es un Mab que inhibe el factor de activación de las
a la porción Fc de IgG1 humana. Estas moléculas están indicadas células B, también conocido como estimulador de linfocitos B, lo
para el tratamiento de síndromes periódicos asociados a la criopi- que impide que las células B sean estimuladas. Está aprobado para
rina. el tratamiento de adultos con lupus eritematoso sistémico positivo
Ixekizumab, secukinumab y brodalumab están aprobados por autoanticuerpo activo (SLE), que también reciben terapia estándar.
la FDA para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placas de Canakinumab es un anticuerpo monoclonal de la cadena ka-
moderada a grave. Ixekizumab y secukinumab se unen a la citoci- ppa IgG humana que previene que IL-1β se una a su receptor. Está
na IL-17 y la bloquean para que no se una a su receptor, mientras aprobado para los síndromes periódicos asociados a la criopirina
que brodalumab bloquea a IL-17 al unirse al receptor de IL-17. (CAPS) en adultos y niños de 4 años en adelante. CAPS incluye el

Alefacept
Basiliximab
LFA-3 CD2 y
Daclizumab
CD80/86 Abatacept CD28
CD25
Célula
dentrítica
Ipilimumab CTLA-4 Célula T

TCR Pembrolizumab
MHC
PD-1
Nivolumab
CD40 CD40L PD-L1 Célula
tumoral
ICAM-1 LFA-1
Linfocito T Atezolizumab
Célula presentadora y
de antígeno Avelumab

FIGURA 55-7 Acciones de algunos anticuerpos monoclonales (mostrado en rojo). CTLA-4-lgFc proteína de fusión (CTLA-4-lg,
abatacept) se une a CD80/86 en DC e inhibe la coestimulación de células T. Alefacept inhibe la activación de células T bloqueando la
interacción de LFA-3 y CD2. Basiliximab y daclizumab bloquean IL-2 de la unión al receptor IL-2 (CD25) en las células T, evitando la
activación; CD25 es también importante para la sobrevivencia de células reguladoras T. La activación de células T puede ser mantenida
o restaurada si la interacción CTLA-4 con CD80/86 es bloqueada usando un anticuerpo anti-CTLA-4 (ipilimumab); ipilimumab inhibe la
señalización CTLA-4 y prolonga la activación. Pembrolizumab y nivolumab se une a PD-1, mientras atezolizumab se une a PD-L1. Cada
una de estas tres Mab inhibe la señal negativa de entrega por PD-1, también prolongan la activación de células T.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    995

síndrome familiar autoinflamatorio por frío, el síndrome de Muc- Ellos están aprobados como un complemento de la dieta y terapia
kle-Wells y la artritis idiopática juvenil sistémica en niños a partir con estatinas máximamente tolerada en adultos con hipercoleste-
de 2 años. Estas enfermedades son causadas por mutaciones en un rolemia familiar homo o heterocigótica o enfermedad cardiovascu-
gen (NLRP-3) que codifica criopirina, un componente importante lar aterosclerótica que requieren reducción adicional de LDL-C.
del inflamasoma. Las mutaciones de NLRP-3 causan una liberación Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano especí-
excesiva de IL-1β, causando inflamación autoinmune que trae co- fico para RANKL humano (activador del receptor del ligando del
mo consecuencia fiebre, erupción tipo urticaria, artralgia, mialgia, factor nuclear kappa-B, véase capítulo 42). Al unir RANKL, inhibe
fatiga y conjuntivitis. la maduración de los osteoclastos, las células responsables de la re-
Natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado sorción ósea. Denosumab está indicado para el tratamiento de mu-
que se une a la subunidad α4 de las integrinas α4β1 y α4β7 expre- jeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractu-
sadas en las superficies de todos los leucocitos excepto los neutró- ra. Antes de comenzar con denosumab, las pacientes deben ser
filos. Inhibe la adhesión mediada por α4 de los leucocitos a su re- evaluadas para asegurarse de que no sean hipocalcémicas. Duran-
ceptor afín. Está indicado para pacientes con esclerosis múltiple y te el tratamiento, las pacientes deben recibir suplementos de calcio
enfermedad de Crohn que no toleraron o no respondieron de ma- y vitamina D.
nera adecuada a los tratamientos convencionales. El natalizumab Eculizumab es un anticuerpo monoclonal IgG humanizado que
no debe usarse con ninguno de los fármacos anti-TNF-α menciona- se une al componente del complemento C5, inhibiendo su escisión
dos anteriormente. El natalizumab aumenta el riesgo de leucoen- en C5a y C5b, inhibiendo así la actividad lítica del complemento
cefalopatía multifocal progresiva. que forma los poros terminales. El eculizumab está aprobado para
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recom- pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y sín-
binante anti-IgE que está aprobado para el tratamiento del asma drome urémico hemolítico atípico (aHUS). Reduce drásticamente
alérgica en pacientes adultos y adolescentes cuyos síntomas son re- la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos. Previene los sínto-
fractarios a los corticosteroides inhalados (véase capítulo 20). El mas de PNH de anemia, fatiga, trombosis y hemoglobinemia al in-
fármaco también está aprobado para la urticaria crónica. El anti- hibir la hemólisis intravascular. De manera similar, en el aHUS el
cuerpo bloquea la unión de IgE al receptor de Fcε de alta afinidad eculizumab previene la microangiopatía trombótica mediada por el
en basófilos y mastocitos, que suprime la liberación mediada por complemento. Los médicos deben conocer acerca del aumento del
IgE de mediadores de alergia de tipo I como histamina y leucotrie- riesgo de infección meningocócica en pacientes que reciben este
nos. Los niveles séricos totales de IgE pueden permanecer elevados anticuerpo monoclonal anti-C5.
en los pacientes hasta 1 año después de la administración de oma- Palivizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado
lizumab. que se une a la proteína de fusión del virus sincicial respiratorio
Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano que (RSV) y previene la enfermedad grave del tracto respiratorio infe-
se une a la subunidad p40 de las citocinas IL-12 e IL-23. Bloquea la rior. Se utiliza en neonatos en riesgo de esta infección viral y redu-
IL-12 y la IL-23 de la unión a sus receptores, por tanto, inhibe la se- ce la frecuencia de infección y hospitalización en aproximadamen-
ñalización mediada por receptores en los linfocitos. El ustekinu- te 50% (véase capítulo 49).
mab está indicado para pacientes adultos con psoriasis en placa Ranibizumab es un Fab IgG1 humano recombinante que se une
de moderada a grave, solos o con metotrexato. La ventaja de uste- a VEGF-A. Impide la formación de nuevos vasos sanguíneos al blo-
kinumab frente a los fármacos anti-TNF-α para la psoriasis es una quear la unión del VEGF a su receptor. Ranibizumab está aproba-
mejoría más rápida y de mayor duración en los síntomas junto con do para inyección intravítrea en pacientes con degeneración macu-
una dosificación muy infrecuente. lar neovascular relacionada con la edad, edema macular diabético
Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se y visión borrosa repentina o pérdida de visión secundaria a edema
dirige a la integrina α4β7 en el tracto gastrointestinal. No parece in- macular después de la oclusión de la vena retiniana. Pegatanib es
ducir inmunosupresión sistémica de otros anticuerpos que se unen un oligonucleótido pegilado que se une a VEGF extracelular y tam-
a integrinas α4β7 como natalizumab debido a que no se une a la bién se administra mediante inyección intravítrea para retardar la
mayoría de la integrina α4β7 en los linfocitos. Se ha recomendado degeneración macular.
su aprobación para el tratamiento de adultos con enfermedad de Obiltoxaximab y raxibacumab son Mab aprobados por la FDA
Crohn y colitis ulcerosa. para el tratamiento de pacientes después de la exposición por inha-
lación a esporas de Bacillus anthracis. Ambos Mab bloquean la
Otros Mab unión del “antígeno protector” de B anthracis a su receptor celular,
Abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal mu- evitando la entrada de factores de edema y letales de ántrax en las
rino humano que se une al receptor integrina GPIIb/IIIa en las pla- células. Están aprobados para el tratamiento o la profilaxis de adul-
quetas activadas e inhibe el fibrinógeno, el factor von Willebrand y tos y niños con ántrax por inhalación en combinación con fárma-
otras moléculas de adhesión a las plaquetas activadas, evitando así cos antibacterianos apropiados. Curiosamente, estos Mab no se
su agregación. Está indicado como un complemento de la interven- probaron en humanos porque exponer a una cohorte de control al
ción coronaria percutánea en combinación con ácido acetil salicíli- ántrax por inhalación no es ético y hay muy pocas personas natu-
co y heparina para la prevención de complicaciones isquémicas ralmente infectadas para realizar un analisis clínico adecuado.
cardiacas. Véase el capítulo 34 para detalles adicionales.
Alirocumab y Evolocumab son Mab anti-colesterol (véase capí- ◼ USOS CLÍNICOS DE FÁRMACOS
tulo 35), ambos reducen los niveles de LDL al bloquear la propro-
teína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) de unirse a los
INMUNOSUPRESORES
receptores de LDL (LDRL) y causar la degradación del receptor de Los agentes inmunosupresores se usan comúnmente en dos cir-
LDL. Por tanto, estos Mab tienen el efecto de aumentar el LDLR en cunstancias clínicas: trasplante y trastornos autoinmunes. Los
los hepatocitos, lo que reduce los niveles de LDL en la circulación. agentes utilizados difieren un tanto para los trastornos específicos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
996    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

tratados (véase agentes específicos y cuadro 55-1), al igual que los de GVH aguda ocurre dentro de los primeros 100 días y general-
programas de administración. Debido a que los trastornos autoin- mente se manifiesta como erupción cutánea, diarrea severa o hepa-
munes son muy complejos, los programas de tratamiento óptimos totoxicidad. Se agregan fármacos adicionales, comenzando inva-
aún no se han establecido en muchos de ellos. riablemente con altas dosis de corticosteroides y agregar fármacos
como micofenolato mofetil, sirolimus, tacrolimus, daclizumab y
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA otros, con tasas de éxito variables. Los pacientes generalmente pro-
Y ÓRGANOS SÓLIDOS gresan a enfermedad de GVH crónica (después de 100 días) y re-
quieren terapia por periodos variables a partir de entonces. Sin
En el trasplante de órganos, se requiere tipado de tejido basado en embargo, a diferencia de los pacientes con trasplante de órgano só-
el ajuste de histocompatibilidad del donante y del receptor con el lido, la mayoría de los pacientes con trasplante de células madre
sistema de haplotipo de antígeno leucocitario humano (HLA). El pueden suspender los fármacos inmunosupresores con el tiempo
ajuste de histocompatibilidad preciso reduce la probabilidad de re- cuando se resuelve la enfermedad de GVH (generalmente, 1 a 2
chazo del injerto y también puede reducir los requisitos para la te- años después del trasplante).
rapia inmunosupresora intensiva. Antes del trasplante, los pacien-
tes pueden recibir un régimen inmunosupresor, que incluye TRASTORNOS AUTOINMUNES
globulina antitimocítica, daclizumab o basiliximab. Se pueden pre-
sentar cuatro tipos de rechazo en un receptor de trasplante de ór- La efectividad de los fármacos inmunosupresores en los trastornos
gano sólido: hiperagudo, acelerado, agudo y crónico. El rechazo hi- autoinmunes varía ampliamente. No obstante, con la terapia inmu-
peragudo se debe a anticuerpos preformados contra el órgano del nosupresora, se pueden obtener remisiones en muchos casos de
donante, como grupos de anticuerpos anti-grupo sanguíneo. El re- anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopá-
chazo hiperagudo ocurre a las pocas horas del trasplante y no se tica, diabetes tipo 1, tiroiditis de Hashimoto y arteritis temporal. La
puede detener con fármacos inmunosupresores. Produce necrosis mejoría también se observa a menudo en pacientes con lupus eri-
rápida y falla del órgano trasplantado. El rechazo acelerado está tematoso sistémico, glomerulonefritis aguda, inhibidores del factor
mediado tanto por anticuerpos como por células T, y tampoco pue- VIII (anticuerpos) adquiridos, artritis reumatoide, miopatía infla-
de detenerse con fármacos inmunosupresores. El rechazo agudo de matoria, esclerodermia y otros estados autoinmunes.
un órgano ocurre dentro de días o meses e involucra principalmen- La terapia inmunosupresora se utiliza en el asma crónica grave,
te inmunidad celular. La reversión del rechazo agudo suele ser po- donde la ciclosporina a menudo es eficaz y el sirolimus es otra al-
sible con fármacos inmunosupresores generales como azatioprina, ternativa (véase capítulo 20). Omalizumab (anticuerpo anti-IgE) ha
micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, glucocorticoides, sido aprobado para el tratamiento del asma grave (véase la sección
ciclofosfamida, metotrexato y sirolimus. Recientemente, se han anterior). El tacrolimus se encuentra actualmente en investigación
usado agentes biológicos como los anticuerpos monoclonales anti clínica para el tratamiento de la hepatitis autoinmune crónica acti-
CD3 para detener el rechazo agudo. El rechazo crónico general- va y de la esclerosis múltiple, donde el IFN-β tiene un papel defini-
mente se produce durante meses o incluso años después del tras- tivo.
plante. Se caracteriza por un engrosamiento y fibrosis de la vascu-
latura del órgano trasplantado, que implica inmunidad celular y ◼ TERAPIA DE
humoral. El rechazo crónico se trata con los mismos fármacos que
los utilizados para el rechazo agudo. INMUNOMODULACIÓN
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es un El desarrollo de agentes que modulan la respuesta inmune en lugar
tratamiento bien establecido para muchas enfermedades malignas de suprimirla se ha convertido en un área importante de la farma-
y no malignas. Se encuentra un donante compatible con HLA, ge- cología. La razón de ser de este enfoque es que dichos fármacos
neralmente un miembro de la familia, los pacientes están condicio- pueden aumentar la capacidad de respuesta inmune de los pacien-
nados con dosis altas de quimioterapia y/o radioterapia, y luego se tes con inmunodeficiencia selectiva o generalizada. Los posibles
infunden las células madre del donante. El régimen de acondicio- usos más importantes están dirigidos a tratar trastornos de inmu-
namiento se usa no sólo para destruir las células cancerosas en el nodeficiencia, enfermedades infecciosas crónicas y cáncer. La epi-
caso de una enfermedad maligna, sino también para suprimir to- demia del sida ha aumentado enormemente el interés en desarro-
talmente el sistema inmunitario de modo que el paciente no recha- llar fármacos inmunomoduladores más efectivos.
ce las células madre del donante. A medida que los recuentos san-
guíneos de los pacientes se recuperan (después de la reducción por CITOCINAS
el régimen de acondicionamiento) desarrollan un nuevo sistema
inmune que se crea a partir de las células madre del donante. El Las citocinas son un grupo grande y heterogéneo de proteínas con
rechazo de las células madre del donante es poco común y sólo diversas funciones. Algunas son proteínas inmunorreguladoras
se puede tratar mediante la infusión de más células madre del do- sintetizadas por leucocitos y desempeñan numerosas funciones de
nante. interacción en la función del sistema inmune y en el control de la
La enfermedad de GVH, sin embargo, es muy común y ocurre hematopoyesis. Las citocinas que se han identificado claramente se
en la mayoría de los pacientes que reciben un trasplante alogénico. resumen en el cuadro 55-2. En la mayoría de los casos, las citocinas
La enfermedad de GVH ocurre porque las células T del donante no median sus efectos a través de receptores en células blanco relevan-
reconocen la piel, el hígado y el intestino del paciente (generalmen- tes y parecen actuar de manera similar al mecanismo de acción de
te) como propios y atacan esos tejidos. Aunque los pacientes reci- las hormonas. En otros casos, las citocinas pueden tener efectos an-
ben terapia inmunosupresora (ciclosporina, metotrexato y otros) al tiproliferativos, antimicrobianos y antitumorales.
principio del curso de trasplante para ayudar a prevenir este desa- El primer grupo de citocinas descubiertas, los interferones
rrollo, a menudo ocurre a pesar de estos fármacos. La enfermedad (IFN), fueron seguidos por los factores estimulantes de colonias

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    997

CUADRO 52-2 Las citocinas

Citocina Propiedades

Interferón-α (IFN-α) Antiviral, oncostático, activa las células NK

Interferón-β (IFN-β) Antiviral, oncostático, activa las células NK
Interferón-γ (IFN-γ) Antiviral, oncostático, secretado por y activa o regula por incremento las células
TH1, NK, CTL y macrófagos
Interleucina-1 (IL-1) Activación de células T, proliferación y diferenciación de células B
Interleucina-2 (IL-2) Proliferación de células T, activación de células TH1, NK y LAK
Interleucina-3 (IL-3) Proliferación y diferenciación de precursores hematopoyéticos
Interleucina-4 (IL-4) Activación de TH2 y CTL, proliferación de células B
Interleucina-5 (IL-5) Proliferación de eosinófilos, proliferación y diferenciación de células B
Interleucina-6 (IL-6) Proliferación de HCF, TH2, CTL y células B
Interleucina-7 (IL-7) Proliferación de CTL, NK, LAK y células B, estimulación del precursor tímico
Interleucina-8 (IL-8) Quimiotaxis de neutrófilos, proinflamatoria
Interleucina-9 (IL-9) Proliferación de células T
Interleucina-10 (IL-10) Supresión de TH1, activación de CTL, proliferación de células B
Interleucina-11 (IL-11) Proliferación de megacariocitos, diferenciación de células B
Interleucina-12 (IL-12) Proliferación y activación de TH1 y CTL
Interleucina-13 (IL-13) Modulación de la función macrofágica, proliferación de células B
Interleucina-14 (IL-14) Proliferación y diferenciación de células B
Interleucina-15 (IL-15) Activación TH1, CTL y NK/LAK, expansión de grupos de memoria de células T
Interleucina-16 (IL-16) La quimiotaxis de linfocitos T suprime la replicación del VIH
Interleucina-17 (IL-17) Producción de citocinas de células estromales
Interleucina-18 (IL-18) Induce respuestas TH1
Interleucina-19 (IL-19) Proinflamatorio
Interleucina-20 (IL-20) Promueve la diferenciación de la piel
Interleucina-21 (IL-21) Promueve la proliferación de células T activadas, la maduración de las células NK
Interleucina-22 (IL-22) Regulador de células TH2
Interleucina-23 (IL-23) Promueve la proliferación de células de memoria TH1
Interleucina-24 (IL-24) Induce apoptosis tumoral, induce respuestas TH1
Interleucina-27 (IL-27) Estimula células CD4 no expuestas para producir IFN-γ
Interleucina-28 y -29 (IL-28, IL-29) Antivirales,propiedades similares al interferón
Interleucina-30 (IL-30) Subunidad p28 de IL-27
Interleucina-31 (IL-31) Contribuye a las hipersensibilidades tipo I y respuestas TH2
Interleucina-32 (IL-32) Involucrada en inflamación
Interleucina-34 (IL-34) Estimula la proliferación de monocitos a través del receptor CFS-1 (CSF-1R)
Interleucina-35 (IL-35) Induce células T reguladoras (iTR35)
Factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) Activación oncostatica, macrofágica, proinflamatoria
Factor de necrosis tumoral-β (TNF-β) Oncostático, proinflammatorio, quimiotáctico
Factor estimulante de colonias de granulocitos Producción de granulocitos
Factor estimulante de colonias de granulocitos y Producción de granulocitos, monocitos y eosinófilos
macrófagos
Factor estimulante de colonias de macrófagos Producción de monocitos, activación
Eritropoyetina (epoetina, EPO) Producción de glóbulos rojos
Trombopoyetina (TPO) Producción de plaquetas
Nota: Muchas actividades de interleucina se superponen y se influyen entre sí.
HCF: cofactor hematopéyico; LAK: célula asesina activada por linfocinas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
998    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

(CSF, analizados en el capítulo 33). Estos últimos regulan la proli- yuvantes con las vacunas. GM-CSF es de particular interés porque
feración y la diferenciación de las células progenitoras de la médu- promueve reclutamiento de células presentadoras de antígenos
la ósea. La mayoría de las citocinas descubiertas más recientemen- profesionales como las células dendríticas requeridos para prepa-
te se han clasificado como interleucinas (IL) y están numeradas en rar respuestas de linfocitos T específicos de antígenos vírgenes.
el orden de su descubrimiento. Las citocinas farmacéuticas se pro- Hay algunos informes de que el GM-CSF puede estimular una res-
ducen usando técnicas de clonación de genes. puesta inmune antitumoral, lo que da como resultado la regresión
La mayoría de las citocinas (incluidos TNF-α, IFN-γ, IL-2, G-CSF del tumor en el melanoma y el cáncer de próstata.
y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos [GM- Es importante enfatizar que las interacciones de las citocinas
CSF]) tienen vidas medias en suero muy cortas (minutos). La vía de con las células blanco a menudo dan como resultado la liberación
administración subcutánea habitual proporciona una liberación de una cascada de diferentes citocinas endógenas, que ejercen sus
más lenta en la circulación y una acción de mayor duración. Cada efectos secuencial o simultáneamente. Por ejemplo, la exposición a
citocina tiene su propia toxicidad única, pero se comparten algunas IFN-γ aumenta la cantidad de receptores de superficie celular en
toxicidades. Por ejemplo, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2 y TNF-α indu- las células blanco para TNF-α. La terapia con IL-2 induce la pro-
cen fiebre, síntomas similares a la gripe, anorexia, fatiga y malestar ducción de TNF-α, mientras que la terapia experimental con IL-12
general. induce la producción de IFN-γ.
Los interferones son proteínas que actualmente se agrupan en
tres familias: IFN-α, IFN-β e IFN-γ. Las familias IFN-α e IFN-β
constituyen IFN de tipo I, es decir, proteínas estables a los ácidos ◼ REACCIONES INMUNOLÓGICAS
que se unen al mismo receptor en las células blanco. IFN-γ, un IFN CONTRA FÁRMACOS Y ALERGIAS
de tipo II, es lábil a los ácidos y se une a un receptor separado en
las células blanco. Los IFN tipo I generalmente son inducidos por CONTRA LAS FÁRMACOS
infecciones virales, y los leucocitos producen IFN-α. Los fibroblas-
El mecanismo inmune básico y las formas en que puede ser supri-
tos y las células epiteliales producen IFN-β. El IFN-γ es general-
mido o estimulado por los fármacos se ha analizado en secciones
mente el producto de linfocitos T activados.
anteriores de este capítulo. Los fármacos también activan el siste-
Los IFN interactúan con los receptores celulares para producir
ma inmune de formas indeseables que se manifiestan como reac-
una amplia variedad de efectos que dependen de la célula y los ti-
ciones adversas a los mismos. Estas reacciones generalmente se
pos de IFN. Los IFN, particularmente IFN-γ, exhiben propiedades
agrupan en una clasificación amplia como “alergia a medicamen-
potenciadoras del sistema inmune, que incluyen una mayor pre-
tos”. De hecho, muchas reacciones a los fármacos como la penicili-
sentación de antígenos y macrófagos, células NK y activación de
na, los yoduros, la fenitoína y las sulfonamidas son de naturaleza
linfocitos T citotóxicos. Los IFN también inhiben la proliferación
alérgica. Estas reacciones a los fármacos se manifiestan como erup-
celular. A este respecto, IFN-α e IFN-β son más potentes que IFN-γ.
ciones en la piel, edema, reacciones anafilactoides, glomerulonefri-
Otra sorprendente acción de IFN es la expresión aumentada de
tis, fiebre y eosinofilia.
moléculas de MHC en las superficies celulares. Mientras que los
Las reacciones medicamentosas mediadas por respuestas inmu-
tres tipos de IFN inducen moléculas MHC de clase I, sólo el IFN-γ
nes pueden tener mecanismos diferentes. Por tanto, cualquiera de
induce la expresión de clase II. En las células gliales, el IFN-β anta-
los cuatro tipos principales de hipersensibilidad analizados ante-
goniza este efecto y, de hecho, puede disminuir la presentación de
riormente en este capítulo (páginas 981-983) puede asociarse con
antígenos dentro del sistema nervioso.
reacciones alérgicas a los fármacos:
El IFN-α está aprobado para el tratamiento de varios neoplas-
mas, incluida la leucemia de células pilosas, la leucemia mieloide • Tipo I: Reacciones alérgicas agudas mediadas por IgE a pica-
crónica, el melanoma maligno y el sarcoma de Kaposi, y para el tra- duras, pólenes y fármacos, que incluyen anafilaxis, urticaria y
tamiento de infecciones por hepatitis B y C. También ha demostra- angioedema. La IgE se fija a los mastocitos y los basófilos de la
do actividad como agente anticancerígeno en el carcinoma de célu- sangre, y después de la interacción con el antígeno, las células
las renales, el síndrome carcinoide y la leucemia de células T. El liberan mediadores potentes.
IFN-β está aprobado para su uso en la esclerosis múltiple de tipo re- • Tipo II: Los fármacos a menudo modifican las proteínas del
cidivante. El IFN-γ está aprobado para el tratamiento de la enfer- huésped, provocando así respuestas de anticuerpos a la proteína
medad granulomatosa crónica y la IL-2, para el carcinoma metastá- modificada. Estas respuestas alérgicas implican IgG o IgM en las
sico de células renales y el melanoma maligno. Las investigaciones que el anticuerpo se fija a una célula huésped, que luego está
clínicas de otras citocinas, incluyendo IL-1, -3, -4, -6, -10, -11 y -12, sujeta a lisis dependiente del complemento o a citotoxicidad
están en curso. Las toxicidades de los IFN, que incluyen fiebre, es- celular dependiente de anticuerpos.
calofríos, malestar, mialgias, mielosupresión, dolor de cabeza y de- • Tipo III: Los fármacos pueden causar enfermedad del suero,
presión, pueden restringir severamente su uso clínico. que involucra complejos inmunes que contienen IgG comple-
El TNF-α ha sido ampliamente probado en la terapia de varias jada con un antígeno extraño y es una vasculitis multisistémica
enfermedades malignas, pero los resultados han sido decepcionan- dependiente del complemento que también puede dar lugar a
tes debido a las toxicidades que limitan la dosis. Una excepción es urticaria.
el uso de altas dosis intraarteriales de TNF-α para el melanoma ma-
ligno y el sarcoma de tejidos blandos de las extremidades. En estas
• Tipo IV: La alergia mediada por células es el mecanismo involu-
crado en la dermatitis de contacto alérgica a partir de fármacos
configuraciones, se observaron tasas de respuesta superiores a
aplicados tópicamente o la induración de la piel en el sitio de
80%.
un antígeno inyectado por vía intradérmica.
Denileukin diftitox es IL-2 fusionado a la toxina diftérica, utili-
zado para el tratamiento de pacientes con linfomas cutáneos de cé- En algunas reacciones a fármacos, varias de estas respuestas de
lulas T CD25 +. IL-12 y GM-CSF también han mostrado efectos ad- hipersensibilidad pueden ocurrir simultáneamente. Algunas reac-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    999

ciones adversas a los fármacos pueden clasificarse erróneamente proterenol, la epinefrina y la teofilina reducen la liberación de me-
como alérgicas o inmunes cuando en realidad son estados de defi- diadores de los mastocitos y los basófilos y producen broncodilata-
ciencia genética o son idiosincrásicas y no están mediadas por me- ción. La epinefrina se opone a la histamina; relaja el músculo liso
canismos inmunes (p. ej., hemólisis por deficiencia de glucosa- bronquiolar y contrae el músculo vascular, aliviando tanto el bron-
6-fosfato deshidrogenasa en la primaquina o anemia aplásica coespasmo como la hipotensión. Como se señaló en el capítulo 8, la
causada por cloranfenicol). Véase figura 55-6. epinefrina es el fármaco de elección en las reacciones anafilácticas. Los
antihistamínicos inhiben competitivamente la histamina, que de
ALERGIA FARMACOLÓGICA INMEDIATA (TIPO I) otro modo produciría broncoconstricción e incrementaría la per-
meabilidad capilar en los órganos terminales. Los glucocorticoides
La alergia de sensibilidad tipo I (inmediata) a ciertos fármacos se también pueden actuar para reducir la lesión tisular y el edema en
produce cuando el fármaco, que no es capaz de inducir una res- el tejido inflamado, así como facilitar las acciones de las cateco-
puesta inmune por sí mismo, se une covalentemente a una proteí- laminas en las células que pueden haberse vuelto refractarias a la
na transportadora de anfitrión (hapteno). Cuando esto sucede, el epinefrina o al isoproterenol. Varios agentes dirigidos hacia la inhi-
sistema inmunitario detecta el conjugado de fármaco-hapteno co- bición de los leucotrienos pueden ser útiles en los trastornos alér-
mo una “parre propia modificada” y responde generando anticuer- gicos e inflamatorios agudos (véase capítulo 20).
pos IgE específicos para el hapteno del fármaco. No se sabe por qué
algunos pacientes desarrollan una respuesta IgE a un fármaco Desensibilización a los fármacos
mientras que otros aumentan las respuestas IgG. Bajo la influencia
de IL-4, -5 y -13 secretados por células TH2, las células B específi- Cuando no hay alternativas razonables disponibles, ciertos fárma-
cas para el fármaco secretan anticuerpos IgE. El mecanismo para la cos (p. ej., penicilina, insulina) se deben usar para enfermedades
hipersensibilidad inmediata mediada por IgE se esquematiza en potencialmente mortales incluso en presencia de sensibilidad alér-
la figura 55-5. gica conocida. En estos casos, la desensibilización (también llama-
La fijación del anticuerpo IgE a los receptores Fc de alta afini- da hiposensibilización) a veces se puede lograr comenzando con
dad (FcεR) en basófilos sanguíneos o sus equivalentes tisulares dosis muy pequeñas del fármaco, aumentando gradualmente la do-
(mastocitos) prepara el escenario para una reacción alérgica aguda. sis en un periodo de horas o días hasta alcanzar el rango terapéu-
Los sitios más importantes para la distribución de mastocitos son tico completo (véase capítulo 43). Esta práctica es peligrosa y debe
piel, epitelio nasal, pulmón y tracto gastrointestinal. Cuando el fár- realizarse bajo supervisión médica directa con epinefrina disponi-
maco ofensor se reintroduce en el cuerpo, se une y entrecruza la ble para inyección inmediata, ya que la anafilaxia puede ocurrir an-
IgE de la superficie de los mastocitos y los basófilos para señalar la li- tes de que se haya logrado la desensibilización. Se cree que la ad-
beración de los mediadores (p. ej., histamina, leucotrienos, véanse ministración lenta y progresiva del fármaco se une gradualmente a
los capítulos 16 y 18) a partir de los gránulos. La liberación del me- todas las IgE disponibles en los mastocitos, lo que desencadena
diador está asociada con la afluencia de calcio y una caída en el una liberación gradual de gránulos. Una vez que toda la IgE en las
cAMP intracelular dentro de los mastocitos. Muchos de los fárma- superficies de los mastocitos ha sido unida y las células han sido
cos que bloquean la liberación del mediador parecen actuar a tra- desgranuladas, se pueden administrar dosis terapéuticas del fár-
vés del mecanismo AMPc (p. ej., catecolaminas, glucocorticoides, maco ofensor con una mínima reacción inmune adicional. Por tan-
teofilina), otros bloquean la liberación de histamina y otros blo- to, un paciente se desensibiliza sólo durante la administración del
quean los receptores de histamina. Otras sustancias vasoactivas co- fármaco.
mo las quininas también pueden generarse durante la liberación
de histamina. Estos mediadores inician la relajación inmediata del REACCIONES AUTOIMMUNES
músculo liso vascular, el aumento de la permeabilidad vascular, la A LOS FÁRMACOS (TIPO II)
hipotensión, el edema y la broncoconstricción.
Ciertos síndromes autoinmunes pueden ser inducidos por fárma-
Tratamiento farmacológico de la alergia cos. Los ejemplos incluyen lupus eritematoso sistémico después de
la terapia con hidralazina o procainamida, “hepatitis lupoide” debi-
inmediata
do a la sensibilidad catártica, anemia hemolítica autoinmune resul-
Se puede evaluar a un individuo por su posible sensibilidad a un tante de la administración de metildopa, púrpura trombocitopénica
fármaco mediante una simple prueba de raspado, es decir, aplican- debida a quinidina y agranulocitosis debida a una variedad de fár-
do una solución extremadamente diluida del fármaco sobre la piel macos. Como se indicó en otros capítulos de este libro, varios fárma-
y haciendo un rasguño con la punta de la aguja. Si la alergia se pre- cos están asociados con reacciones de tipo I y tipo II. En estos esta-
senta, se producirá una roncha inmediata (en el lapso de 10-15 mi- dos autoinmunes inducidos por fármacos, los anticuerpos IgG se
nutos) (edema) y eritema (aumento del flujo sanguíneo). Sin em- unen al tejido modificado con fármaco y son destruidos por el siste-
bargo, las pruebas cutáneas pueden ser negativas a pesar de la ma del complemento o por células fagocíticas con receptores Fc.
hipersensibilidad del IgE a un hapteno o a un producto metabólico Afortunadamente, las reacciones autoinmunes a los fármacos gene-
del fármaco, especialmente si el paciente está tomando esteroides ralmente disminuyen dentro de varios meses después de que se re-
o antihistamínicos. tira el fármaco ofensivo. La terapia inmunosupresora está garanti-
Los fármacos que modifican las respuestas alérgicas actúan en zada sólo cuando la respuesta autoinmune es inusualmente severa.
varios eslabones de esta cadena de eventos. La prednisona, a me-
nudo usada en reacciones alérgicas severas, es inmunosupresora; REACCIONES VASCULÍTICAS (TIPO III)
bloquea la proliferación de los clones productores de IgE e inhibe Y ENFERMEDAD DEL SUERO
la producción de IL-4 por las células T ayudantes en la respuesta de
IgE, ya que los glucocorticoides son generalmente tóxicos para los Las reacciones inmunológicas a fármacos que producen enferme-
linfocitos. En la extremidad eferente de la respuesta alérgica, el iso- dad del suero son más comunes que las respuestas anafilácticas in-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1000    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

mediatas, pero las hipersensibilidades de tipo II y tipo III a menudo ción de anticuerpos monoclonales o policlonales no humanos co-
se superponen. Las características clínicas de la enfermedad del mo antiveneno de serpiente de cascabel puede causar enfermedad
suero incluyen erupciones cutáneas urticariales y eritematosas, ar- del suero.
tralgia o artritis, linfadenopatía, glomerulonefritis, edema periféri-
co y fiebre. Las reacciones generalmente duran de 6 a 12 días y ge- REACCIONES MEDIADAS POR CÉLULAS
neralmente desaparecen una vez que se elimina el fármaco ofensor. (TIPO IV)
Los anticuerpos de la clase IgM o IgG generalmente están involu-
crados. El mecanismo de lesión tisular es la formación de inmuno- La hipersensibilidad tipo IV ocurre 24-48 horas después de la expo-
complejos y la deposición en las membranas basales (p. ej., pulmón, sición al alérgeno y, por tanto, se denomina hipersensibilidad de ti-
riñón), seguida de activación del complemento e infiltración de leu- po retardado (DTH). Al igual que otras hipersensibilidades a fárma-
cocitos, causando la destrucción del tejido. Los glucocorticoides cos, el fármaco puede reaccionar químicamente con el tejido del
son útiles para atenuar las reacciones severas de la enfermedad del huésped para crear un nuevo antígeno. Tras la primera exposición
suero por los fármacos. En casos graves, la plasmaféresis se puede al alérgeno (fármaco), las células presentadoras de antígeno esti-
utilizar para eliminar el fármaco y los complejos inmunes de la cir- mulan una respuesta de células T específica para ese alérgeno. Esto
culación. toma 1-2 semanas. Tras la segunda exposición y todas las poste-
La vasculitis inmunitaria también puede ser inducida por fár- riores, las células presentadoras de antígeno derivadas de tejido
macos. Las sulfonamidas, la penicilina, el tiouracilo, los anticon- que entran en contacto con el nuevo antígeno (proteína hospeda-
vulsivos y los yoduros han estado implicados en el inicio de la angi- dora modificada con alérgeno) secretan quimiocinas y citocinas
tis por hipersensibilidad. El eritema multiforme es un trastorno que atraen las células T de memoria al sitio de la nueva exposición
cutáneo vasculítico relativamente leve que puede ser secundario a al alérgeno. Esto toma sólo 24-48 horas. Los linfocitos y las células
la hipersensibilidad del fármaco. El síndrome de Stevens-Johnson presentadoras de antígenos, como los macrófagos, se acumulan en
es probablemente una forma más grave de esta reacción de hi- el sitio, causando induración, eritema e inflamación. La hipersensi-
persensibilidad y consiste en eritema multiforme, artritis, nefritis, bilidad de contacto es una forma de DTH y ocurre cuando un alér-
anomalías del sistema nervioso central y miocarditis. Con frecuen- geno provoca DTH en la piel, lo que produce espongiosis, como
cia se ha asociado con la terapia con sulfonamida. La administra- cuando se aplica a la piel un ungüento que contiene un alérgeno.

*
P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
Abatacept Orencia Daclizumab Zenapax
Abciximab ReoPro Daratumumab Darzalex
Acetato de glatiramer Copaxone Denileukin diftitox Ontak
Adalimumab Humira Denosumab Prolia
Ado-trastuzumab emtansina Kadcyla Eculizumab Soliris
Alefacept Amevive Etanercept Enbrel
Alemtuzumab Campath Everolimus Afinitor, Zortress
Alirocumab Praluent Evolocumab Repatha
Anakinra Kineret Fumarato de dimetilo Tecfidera
Antiveneno de escorpión Anascorp Globulina antimocítica Thymoglobulin
(equino(Fab)¢2)
Golimumab Simponi
Arcitumomab CEA-Scan
Ibritumomab tiuxetan Zevalin
Atezolizumab Tecentriq
Infliximab Remicade
Azatioprina Genérico, Imuran
Inmunoglobulina Varios
Basiliximab Simulect intravenosa [IGIV]
Belimumab Benlysta Inmunoglobulina Rho(D) micro dosis RhoGam, otros
Bevacizumab Avastin Interferón alfa-2ª Roferon
Brentuximab vedotin Adcetris Interferón alfa-2b Intron-A
Canakinumab Ilaris Interferón beta-1ª Avonex, Rebif
Capromab pendetide ProstaScint Interferón beta-1b Betaseron, Extavia
Catumaxomab Removab Interferón gamma-1b Actimmune
Certolizumab Cimzia Interleucina-2(IL-2, Proleukin
Cetuximab Erbitux aldesleucina)
Ciclofosfamida Genérico Ipilimumab Yervoy
Ciclosporina Genérico, Sandimmune, Leflunomida Arava
Restasis Lenalidomida Revlimid
Clorhidrato de fingolimod Gilenya Linfocitos de inmunoglobulina Atgam

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 55 Inmunofarmacología    1001

NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO

Mepolizumab Nucala Pomalidomida Pomalyst
Micofenolato de mofetilo Genérico, CellCept Ramucirumab Cyramza
Natalizumab Tysabri Ranibizumab Lucentis
Necitumumab Portrazza Raxibacumab ABthrax
Nivolumab Opdivo Reslizumab Cinqair
Obiltoxaximab Anthim Rilonacept Arcalyst
Ofatumumab Arzerra
Rituximab Rituxan
Omalizumab Xolair
Siltuximab Sylvant
Palivizumab Synagis
Sirolimus Genérico, Rapamune
Panitumumab Vectibix
Tacrolimus (FK 506) Genérico, Prograf, otros
Pegademasa bovina (adenosina Adagen
desaminasa bovina) Talidomida Thalomid

Pegaptanib Macugen Teriflunomida Aubagio

Peginterferón alfa-2a Pegasys Tocilizumab Actemra

Peginterferón alfa-2b PEG-Intron Trastuzumab Herceptin
Pembrolizumab Keytruda Ustekinumab Stelara
Pertuzumab Perjeta Vedolizumab Entyvio

* Varios fármacos analizados en este capítulo están disponibles como fármacos huérfanos pero no figuran aquí. Otros fármacos que no aparecen en esta lista se
encontrarán en otros capítulos (véase índice).

REFERENCIAS Agentes Inmusupresores

Capron A, et al. Intra-cellular immunosuppressive drug monitoring: A step
Inmunología general forward towards better therapeutic efficacy after organ transplanta-
Levinson WE. Review of Medical Microbiology and Immunology, 13th ed. tion? Pharmacol Res 2016;111:610.
McGraw-Hill, 2014. Choi WE, Reddy P. Current and emerging strategies for the prevention of
Lubberts E. The IL-23–IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheu- graft-versus-host disease. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:536.
matol 2015;11:415. Lee JH, et al. A comprehensive review of the treatment of atopic eczema.
Murphy KM, Travers P, Walport M (editors). Janeway’s Immunobiology, 9th Allergy Asthma Immunol Res 2016;8:181.
ed. Garland Science, 2016. Sharma P, Scott DG. Optimizing methotrexate treatment in rheumatoid ar-
Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science thritis: Prior to biologics. Drugs 2015;75:1953.
2015;348:56. Waldner M, et al. New perspectives on mTOR inhibitors (rapamycin, rapa-
logs, and TORKinibs) in transplantation. Br J Clin Pharmacol 2016;82:1158.
Hipersensibilidad
Borroni RG. Role of dermatology in pharmacogenomics: Drug-induced
Globulina antilifocítica y anticuerpos monoclonales
skin injury. Pharmacogenomics 2015;16:401. Costa AG, Bilezikian JP. How long to treat with Denosumab. Curr Osteopo-
De Groot AC. New contact allergens: 2008 to 2015. Dermatitis 2015;26: ros Rep 2015;13:415.
199. Cummings SR. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal
women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756.
Autoinmunidad Spain L, et al. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors.
Cancer Treat Rev 2013;44:51.
Aytan J. Use of biologics in SLE: A review of the evidence from a clinical Wolf M, et al. Peripheral administration of antithymocyte globulins: A re-
perspective. Rheumatology 2016;55:775 view of current literature. Transplant Rev (Orlando) 2013;27:17.
Cantini F, et al. Tailored first-line biologic therapy in patient with rheuma-
toid arthritis, spondyloarthritis, and psoriatic arthritis. Semin Arthritis
Rheum 2016;45:519. Citocinas
Marzano AV, et al. Immune-mediated inflammatory reactions and tumors Akdis M, et al. Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming
as skin side effects of inflammatory bowel disease therapy. Autoimmuni- growth factor β and TNF-α: Receptors, functions and roles in diseases.
ty 2014;47:146. J Allergy Clin Immunol 2016;138:984.
Tiligada E, et al. The expanding role of immunopharmacology: IUPHAR re-
view 16. Br J Pharmacol 2015;172:4217.
Alergia farmacológica
Khan DA. Hypersensitivity and immunologic reactions to biologics: Op-
Enfermedades de Inmunodeficiencia portunities for the allergist. Ann Allergy Asthma Immunol 2016;117:115.
Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin replacement therapy for primary Macy E. Practical management of patients with a history of immediate hy-
immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:713. persensitivity to common non-beta-lactam drugs. Curr Allergy Asthma
Rep 2016;16:4.
Wickner PG, Hong D. Immediate drug hypersensitivity Curr Allergy Asthma
Rep 2016;16:49.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1002    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Los glucocorticoides (esteroides) son el tratamiento de primera curso, como el tacrolimus. La adición de un esteroide (p. ej; pred-
línea para la enfermedad aguda de injerto vs huésped. La enfer- nisona) se puede mejorar la respuesta de las células T de la enfer-
medad aguda de injerto vs huésped es el proceso a través del cual medad de injerto contra huésped en la mayoría de los casos de
las células T del donante atacan los tejidos receptores del hospe- enfermedad de grado II. Véase la sección de este capítulo sobre
dador (incluida la piel), a pesar de la terapia inmunosupresora en los usos clínicos de los fármacos inmunosupresores.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

SECCIÓN IX TOXICOLOGÍA

C A P Í T U L O

Introducción a la
toxicología: ocupacional
y ambiental
56
Daniel T. Teitelbaum, MD*

CASO DE ESTUDIO

Una niña de 6 años es llevada al departamento de emergencias automóvil (una camioneta pequeña). Las noches han sido frías,
por sus padres. Está comatosa, taquipneica (25 respiraciones por y han usado un pequeño quemador de carbón para mantener el
minuto) y taquicárdica (150 latidos por minuto), pero parece en- calor dentro del vehículo. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
rojecida, y la oximetría de pulso de la punta del dedo es normal ¿Qué tratamiento debe instituirse de inmediato? Si su madre es-
(97%) respirando aire ambiente. El cuestionamiento de sus pa- tá embarazada, ¿qué medidas adicionales deben tomarse?
dres revela que no tienen hogar y que han estado viviendo en su

Los humanos viven en un mundo químico. Inhalan, ingieren y ab- Los casos de toxicología ocupacional y ambiental presentan
sorben a través de la piel muchos de estos productos químicos. El problemas inusualmente complejos. La exposición ocupacional y
toxicólogo ocupacional-ambiental se preocupa principalmente por ambiental rara vez se limita a un solo tipo de molécula. La mayoría
los efectos adversos en los humanos como resultado de la exposi- de los materiales en el lugar de trabajo o ambientales son compues-
ción a sustancias químicas encontradas en el trabajo o en el am- tos o mezclas, y los ingredientes a menudo se describen de mane-
biente en general. En la práctica clínica, el toxicólogo ocupacional- ra deficiente en la documentación disponible para revisión médica.
ambiental debe identificar y tratar los efectos adversos para la Además, aunque las agencias reguladoras en muchos países tienen
salud de estas exposiciones. Además, se recurrirá al toxicólogo am- requisitos para la divulgación de materiales peligrosos y sus impac-
bientalista ocupacional capacitado para evaluar e identificar los pe- tos en la salud, las exclusiones de información patentada a menu-
ligros asociados con los productos químicos utilizado en el lugar de do dificultan que quienes tratan a pacientes con intoxicación am-
trabajo o que se introducen en el entorno humano. biental y ocupacional comprendan la naturaleza y el alcance de la
enfermedad que se presenta. Debido a que muchas de estas enfer-
medades tienen largos periodos de latencia antes de que se mani-
* El autor agradece al difunto Gabriel L. Plaa, PhD, autor anterior de este fiesten, a menudo es una cuestión de trabajo de detective, cuando
capítulo, por sus duraderas contribuciones. los pacientes finalmente se presentan con la enfermedad, para de-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1004    SECCIÓN IX Toxicología

terminar la exposición pasada y relacionarla con el efecto clínico la evaluación de exposiciones potenciales en el lugar de trabajo.
actual. El monitoreo de las concentraciones de exposición tanto en El cumplimiento de estas pautas voluntarias no es un sustituto del
el lugar de trabajo como en el entorno general se ha vuelto más co- cumplimiento de los requisitos de OSHA en Estados Unidos. Los
mún, pero está lejos de ser generalizado, por lo que a menudo es TLV no tienen fuerza de ley. Las listas actuales de TLV se pueden
muy difícil establecer el alcance de la exposición, su duración y su obtener de ACGIH en http://www.acgih.org.
tasa de dosis cuando esta información es crítica para la identifica-
ción del desorden tóxico y su manejo.
Toxicología ambiental
La toxicología ambiental se ocupa del impacto potencialmente per-
Toxicología ocupacional judicial de los productos químicos, presentes como contaminantes
La toxicología ocupacional trata con los químicos encontrados en del medio ambiente, en los organismos vivos. El término ambiente
el lugar de trabajo. El mayor énfasis de la toxicología ocupacional incluye todo el entorno individual de un organismo, pero particu-
es identificar a los agentes preocupantes, identificar las enferme- larmente el aire, el suelo y el agua. Aunque los humanos se consi-
dades agudas y crónicas que causan, definir las condiciones bajo deran una especie objetivo de particular interés, otras especies son
las cuales se pueden usar de manera segura e impedir la absorción de considerable importancia como posibles objetivos biológicos. El
de cantidades dañinas de estos químicos. El toxicólogo ocupacional estudio científico de ocurrencias de señales en los animales a me-
también será llamado a tratar las enfermedades causadas por estos nudo proporciona una alerta temprana de eventos humanos inmi-
químicos si él o ella es un médico. Los toxicólogos ocupacionales nentes como resultado de impactos ecotóxicos.
también pueden definir y llevar a cabo programas para la vigilan- La contaminación del aire suele ser un producto de la industria-
lización, el desarrollo tecnológico y el aumento de la urbanización.
cia de los trabajadores expuestos y el entorno en el que trabajan.
En raras ocasiones, los fenómenos naturales como las erupciones
Con frecuencia trabajan de la mano con higienistas ocupacionales,
volcánicas pueden provocar la contaminación del aire con gases,
profesionales certificados en sus actividades de seguridad y enfer-
vapores o partículas que son dañinas para los humanos. Los seres
meras de salud ocupacional.
humanos también pueden estar expuestos a productos químicos
Se han elaborado límites reglamentarios y directrices volunta-
utilizados en el entorno agrícola como pesticidas o en el procesa-
rias para establecer concentraciones seguras en el aire ambiental
miento de alimentos que pueden persistir como residuos o ingre-
para muchos productos químicos encontrados en el lugar de traba-
dientes en productos alimenticios. Los contaminantes del aire es-
jo. Los organismos gubernamentales y supragubernamentales de
tán regulados en Estados Unidos por la Agencia de Protección
todo el mundo han generado normas de salud y seguridad en el lu-
Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency) en base a consi-
gar de trabajo, incluidos los límites de exposición a corto y largo
deraciones de salud y estéticas. En http://www.epa.gov pueden en-
plazo para los trabajadores. Estos límites de exposición permisibles
contrarse cuadros de contaminantes del aire primario y secundario
(PEL, permissible exposure limits) tienen el poder de la ley en Esta-
regulado y otros asuntos reglamentarios relacionados con los con-
dos Unidos. Se pueden encontrar copias de las normas de la Admi-
taminantes del aire en Estados Unidos. Muchos estados dentro de
nistración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA, Occupational Estados Unidos también tienen normas individuales sobre conta-
Safety and Health Administration) de Estados Unidos en el sitio web minantes atmosféricos que pueden ser más rigurosas que las de la
de OSHA en http://www.osha.gov. Se pueden encontrar copias de EPA. Muchas otras naciones y algunas organizaciones supraguber-
los estándares de la Administración de Seguridad y Salud Minera namentales regulan los contaminantes del aire. En el caso de los
(MSHA, Mine Safety and Health Administration) de Estados Unidos países colindantes, los problemas transfronterizos de contamina-
en http://www.msha.gov. Además de los PEL que aparecen en las ción del aire y del agua han sido motivo de preocupación en los úl-
publicaciones de OSHA y en el sitio web, OSHA promulga están- timos años. Las partículas, los radionúclidos, la lluvia ácida y pro-
dares para materiales específicos de toxicidad particularmente gra- blemas similares han dado lugar a la contaminación cruzada de
ve. Estos estándares se desarrollan luego de un amplio estudio aire y agua en diferentes países. La contaminación marítima tam-
científico, comentarios de las partes interesadas en las audiencias, bién ha suscitado preocupación sobre la contaminación oceánica y
comentarios públicos y otros pasos, como la publicación en el Re- ha tenido un impacto en las pesquerías de algunos países. Este tipo
gistro Federal. Dichos estándares tienen fuerza de ley y los emplea- de contaminación es ahora objeto de mucha investigación y de
dores que usan estos materiales están obligados a cumplir con los nuevos tratados internacionales.
estándares. Los estándares de OSHA se pueden encontrar comple- La Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la
tos en el sitio web de OSHA en http://www.osha.gov. Alimentación (FAO) y la Comisión Mixta de Expertos en Aditivos
Las organizaciones voluntarias, como la Conferencia America- Alimentarios de la Organización Mundial de la Salud (FAO/OMS)
na de Higienistas Industriales Gubernamentales (ACGIH, Ameri- adoptó el término ingesta diaria aceptable (ADI, acceptable daily
can Conference of Governmental Industrial Hygienists), periódica- intake) para indicar la ingesta diaria de un producto químico de los
mente preparan listas de valores límite del umbral (TLVs, threshold alimentos que, durante toda la vida, parece estar sin riesgo aprecia-
limit values) recomendados para muchos productos químicos. Es- ble. Estas pautas se reevalúan a medida que se dispone de nueva
tas pautas se actualizan periódicamente. Los imperativos regulato- información. En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y
rios en Estados Unidos también pueden actualizarse de vez en vez, Medicamentos (FDA, Food and Drug Administration) y el Departa-
cuando se dispone de nueva información sobre la toxicidad. Sin mento de Agricultura son responsables de la regulación de conta-
embargo, este proceso es lento y requiere la participación de mu- minantes como pesticidas, drogas y productos químicos en los ali-
chas fuentes, excepto bajo ciertas circunstancias extraordinarias. mentos. Se han producido importantes problemas internacionales
En esos casos, se pueden hacer modificaciones de emergencia a los debido al tráfico entre las naciones de alimentos contaminados o
estándares y se puede promulgar un estándar temporal de emer- adulterados de países cuyas reglamentaciones y aplicación de las
gencia después de los procedimientos reglamentarios apropiados. leyes de alimentos puros y drogas son laxas o inexistentes. Recien-
Las pautas ACGIH TLV son útiles como puntos de referencia en temente, por ejemplo, las enfermedades tanto humanas como ani-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental    1005

males han resultado de la ingestión de productos importados de nismos enzimáticos en pequeñas dosis pueden sobrepasar la capa-
China que contenían melamina. cidad del cuerpo para desintoxicar la sustancia y pueden producir
toxicidad grave o incluso mortal. La misma cantidad de la sustan-
Ecotoxicología cia, absorbida lentamente, puede producir poca o ninguna toxici-
La ecotoxicología se ocupa de los efectos tóxicos de los agentes quí- dad. Este es el caso con la exposición al cianuro. La rodanasa, una
micos y físicos en las poblaciones y comunidades de organismos vi- enzima mitocondrial presente en humanos, desintoxica eficaz-
vos dentro de ecosistemas definidos; incluye las vías de transferen- mente el cianuro a tiocianato relativamente no tóxico cuando el
cia de esos agentes y sus interacciones con el medio ambiente. La cianuro se presenta en pequeñas cantidades, pero la enzima se ve
toxicología tradicional se refiere a los efectos tóxicos en los organis- abrumada por grandes dosis de cianuro encontradas rápidamente,
mos individuales; la ecotoxicología se refiere al impacto sobre las con efecto letal.
poblaciones de organismos vivos o sobre los ecosistemas. La inves- Las exposiciones únicas o múltiples durante un periodo de tiem-
tigación en ecotoxicología se ha convertido en una de las principa- po más largo representan exposición crónica. En el entorno labo-
les áreas de estudio para los toxicólogos. ral, se producen exposiciones tanto agudas (p. ej., descarga acci-
dental) como crónicas (p. ej., manipulación repetitiva de un pro-
TÉRMINOS Y DEFINICIONES TOXICOLÓGICAS ducto químico). Las exposiciones a productos químicos que se
encuentran en el medio ambiente, como los contaminantes del ai-
Peligro y riesgo re y el agua, a menudo son crónicas, lo que da lugar a enfermeda-
Peligro es la capacidad de un agente químico para causar lesiones des crónicas, como en el desastre de metilmercurio en la bahía de
en una situación o entorno determinado; las condiciones de uso y Minamata, Japón. Las emisiones repentinas y grandes de produc-
exposición son consideraciones primarias. Para evaluar el peligro, tos químicos pueden provocar una exposición masiva aguda de la
uno necesita tener conocimiento tanto de la toxicidad inherente de población con consecuencias graves o letales. La tragedia en Bho-
la sustancia como de las cantidades a las que los individuos pueden pal, India, fue un evento de este tipo, en el que se liberó isocianato
estar expuestos. El peligro es a menudo una descripción basada en de metilo en una zona de población abarrotada, lo que provocó ca-
estimaciones subjetivas en lugar de una evaluación objetiva. si 4 000 muertes y más de medio millón de heridos. La liberación
El riesgo se define como la frecuencia esperada de la ocurren- de dioxinas en Seveso, Italia, contaminó un área poblada con una
cia de un efecto indeseable que surge de la exposición a un agen- sustancia química orgánica persistente que tiene efectos crónicos
te químico o físico. La estimación del riesgo utiliza los datos de do- agudos y a largo plazo. Más recientemente, el derrame masivo de
sis-respuesta y la extrapolación de las relaciones observadas a las petróleo causado por la explosión de la plataforma de perforación
respuestas esperadas a las dosis que se producen en situaciones de Deepwater Horizon de BP en el Golfo de México destacó el poten-
exposición real. La calidad e idoneidad de los datos biológicos uti- cial de impactos ecotóxicos a largo plazo que involucran áreas geo-
lizados en dichas estimaciones son los principales factores limitan- gráficas extensas.
tes. La evaluación de riesgos se ha convertido en una parte integral
del proceso regulatorio en la mayoría de los países. Sin embargo, CONSIDERACIONES AMBIENTALES
muchas de las suposiciones de los científicos de evaluación de ries- Ciertas características químicas y físicas son importantes para la es-
gos siguen sin ser probadas, y sólo la observación a largo plazo de timación del peligro potencial de los tóxicos ambientales. Los datos
las causas y los resultados de la población proporcionará la base pa- sobre los efectos tóxicos de diferentes organismos, junto con el co-
ra la validación de nuevas tecnologías de evaluación de riesgos. nocimiento sobre la degradabilidad, bioacumulación y transporte y
Vías de exposición biomagnificación a través de las cadenas alimentarias, ayudan en
esta estimación. (Véase recuadro: “Bioacumulación y biomagnifica-
La vía de entrada de sustancias químicas al cuerpo difiere en dife- ción” para un ejemplo clásico que involucra a los Grandes Lagos).
rentes situaciones de exposición. En el entorno industrial, la inha- Los químicos pobremente degradados (por vías abióticas o bióti-
lación es la principal vía de entrada. La vía transdérmica también cas) exhiben persistencia ambiental y pueden acumularse. Dichos
es bastante importante, pero la ingestión oral es una vía relativa- productos químicos incluyen los contaminantes orgánicos persis-
mente menor. En consecuencia, la prevención primaria debe dise- tentes (POP, persistent organic pollutants), los bifenilos policlorados,
ñarse para reducir o eliminar la absorción por inhalación o por las dioxinas y los furanos y sustancias similares. Las sustancias li-
contacto tópico. Los contaminantes atmosféricos ganan entrada pófilas, como los plaguicidas organoclorados, prohibidos o aban-
por inhalación y por contacto dérmico. Los contaminantes del donados en gran medida, tienden a acumularse en la grasa cor-
agua y del suelo se absorben por inhalación, ingestión y contacto poral. Esto da como resultado residuos de tejido que se liberan
dérmico. lentamente a lo largo del tiempo. Estos residuos y sus metabolitos
Cantidad, duración e intensidad pueden tener efectos adversos crónicos, como la alteración endo-
crina. Cuando el tóxico se incorpora a la cadena alimenticia, la bio-
de la exposición magnificación ocurre cuando una especie se alimenta de otras. Es-
Las reacciones tóxicas pueden diferir dependiendo de la cantidad to concentra la sustancia química en los organismos más altos en la
de exposición, su duración y la velocidad a la que se produce la ex- cadena alimentaria. Los humanos se encuentran en el vértice de
posición. Una exposición a una sustancia tóxica que es absorbida la cadena alimenticia. Pueden estar expuestos a cargas contaminan-
por el objetivo humano o animal da como resultado una dosis. La tes altamente concentradas a medida que ocurren la bioacumula-
exposición aguda indica una sola exposición o exposiciones múlti- ción y la biomagnificación. Los contaminantes que tienen el mayor
ples que ocurren durante un breve periodo de segundos a 1-2 días. impacto ambiental son poco degradables; son relativamente móvi-
Las dosis intensas, y de absorción rápida de forma aguda de sus- les en el aire, el agua y el suelo; exhiben bioacumulación; y también
tancias que normalmente pueden desintoxicarse mediante meca- exhiben biomagnificación.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1006    SECCIÓN IX Toxicología

Bioacumulación y biomagnificación
Si la ingesta de un contaminante de larga duración por un orga- que da como resultado residuos de PCB también en estas espe-
nismo excede la capacidad de este último para metabolizar o ex- cies.
cretar la sustancia, el químico se acumula dentro de los tejidos
del organismo. Esto se llama bioacumulación.
Concentración
Aunque la concentración de un contaminante puede ser vir- Concentración relativa al
tualmente indetectable en el agua, se puede aumentar cientos o Fuente de PCB (ppm)1 fitoplancton
miles de veces a medida que el contaminante pasa por la cade-
na alimentaria. Esto se llama biomagnificación. Fitoplancton 0.0025 1
La biomagnificación de bifenilos policlorados (PCB, polychlo- Zooplancton 0.123 49.2
rinated biphenyls) en los Grandes Lagos de América del Norte se
ilustra con los siguientes valores de residuos disponibles en un Eperlano del arco 1.04 416
informe clásico de Medio Ambiente Canadá publicado por el Go- iris
bierno canadiense y en otros lugares. Trucha de lago 4.83 1,932
La biomagnificación de esta sustancia en la cadena alimenti-
cia, comenzando con el fitoplancton y terminando con la gaviota Gaviota argéntea 124 49 600
argéntea, es de casi 50 000 veces. Los animales domésticos y 1
Fuentes: Environment Canada, The State of Canada’s Environment, 1991,
los humanos pueden comer pescados de los Grandes Lagos, lo Government of Canada, Ottawa y otras publicaciones.

◼ PRODUCTOS QUÍMICOS do implicada como causa de enfermedad cardiaca, bronquitis,

enfermedad ventilatoria obstructiva, enfisema pulmonar, asma
ESPECÍFICOS bronquial y cáncer de vías respiratorias o pulmón. Se ha publicado
una amplia bibliografía científica básica y epidemiológica clínica
CONTAMINANTES DEL AIRE sobre la toxicología de los contaminantes atmosféricos y ha llevado
La contaminación del aire puede ser el resultado de vapores, aero- a modificaciones de las normas reglamentarias para los contami-
soles, humos, partículas y productos químicos individuales. Se di- nantes atmosféricos. Los estándares de la EPA para estas sustan-
ce que cinco sustancias principales representan alrededor del 98% cias se aplican al medio ambiente general, y las normas de OSHA
de la contaminación del aire: monóxido de carbono (aproximada- se aplican a la exposición en el lugar de trabajo. Los estándares de
mente 52%); óxidos de azufre (aproximadamente 14%); hidrocarbu- aire ambiente para el monóxido de carbono y otros cinco contami-
ros (aproximadamente 14%); óxidos de nitrógeno (aproximada- nantes dañinos —materia particulada, dióxido de nitrógeno, ozo-
mente 14%) y ozono, su producto de degradación; y material no, dióxido de azufre y plomo— se encuentran en https://www.
particulado (aproximadamente 4%). La agricultura, especialmente epa.gov/criteria-air-pollutants.
la agricultura a escala industrial, contribuye con una variedad de
contaminantes atmosféricos: polvos como partículas, productos
Monóxido de carbono
químicos pesticidas, sulfuro de hidrógeno y otros. Las fuentes de El monóxido de carbono (CO, carbon monoxide) es un gas incoloro,
contaminantes incluyen la quema de combustibles fósiles, el trans- insípido, inodoro y no irritante, un subproducto de la combustión
porte, la fabricación, otras actividades industriales, la generación incompleta. La concentración promedio de CO en la atmósfera es
de energía eléctrica, la calefacción de espacios, la eliminación de de aproximadamente 0.1 ppm; en tráfico denso, la concentración
desechos y otros. Los estudios realizados en Helsinki y otras ciuda- puede exceder 100 ppm. Los valores actuales de límite de exposi-
des han demostrado que las emisiones de tráfico de automóviles no ción permisible (PEL) recomendados se muestran en el cuadro
catalizadas contribuyen en mayor medida a la contaminación at- 56-1 (consúltese también http: //www.osha.gov, número estándar
mosférica a nivel del suelo que cualquier otra fuente. La introduc- 1910.1000, cuadro Z-1).
ción de convertidores catalíticos en automóviles y su uso obligato-
rio en muchos países ha reducido enormemente la contaminación 1. Mecanismo de acción: El CO se combina estrecha pero re-
atmosférica liberada por los automóviles. Además, la prohibición versiblemente con los sitios de unión a oxígeno de la hemoglobi-
del tetraetilo de plomo en la gasolina ha eliminado una fuente im- na y tiene una afinidad por la hemoglobina que es aproximada-
portante de contaminación por plomo y envenenamiento infantil mente 220 veces mayor que la del oxígeno. El producto formado
por plomo en entornos urbanos. En las economías emergentes, el —carboxihemoglobina— no puede transportar oxígeno. Además,
uso del transporte basado en motores de dos tiempos crea una la presencia de carboxihemoglobina interfiere con la disociación
gran contaminación atmosférica a nivel del suelo en ciudades muy de oxígeno de la oxihemoglobina restante como resultado del
concurridas. La introducción de combustibles diesel “limpios y con efecto de Bohr. Esto reduce la transferencia de oxígeno a los teji-
bajo contenido de azufre” está ayudando a reducir los contaminan- dos. Los órganos con la mayor demanda de oxígeno (el cerebro,
tes urbanos y de carreteras, como los óxidos de azufre. el corazón y los riñones) se ven más seriamente afectados. Los
El dióxido de azufre y el humo de la combustión incompleta de adultos normales no fumadores tienen niveles de carboxihemog-
carbón se han asociado con efectos adversos agudos entre los ni- lobina de menos del 1% de saturación (el 1% de la hemoglobina
ños, los ancianos y las personas con enfermedades cardiacas o res- total se encuentra en forma de carboxihemoglobina); esto se ha
piratorias preexistentes. La contaminación del aire ambiental ha si- atribuido a la formación endógena de CO del catabolismo del

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental    1007

CUADRO 56-1 Ejemplos de valores límite de exposición 3. Tratamiento: Los pacientes que han estado expuestos al CO
permisibles (PEL) de algunos deben retirarse de la fuente de exposición inmediatamente.
contaminantes atmosféricos comunes y Se debe mantener la respiración y se debe administrar rápida-
solventes en partes por millón (ppm)1 mente un alto flujo y concentración de oxígeno, el antagonista
específico del CO. Si hay insuficiencia respiratoria, se requiere
Compuesto PEL2 (ppm) ventilación mecánica. Las altas concentraciones de oxígeno pue-
den ser tóxicas y pueden contribuir al desarrollo del síndrome de
Benceno 1.0
dificultad respiratoria aguda. Por tanto, los pacientes deben tra-
Monóxido de carbono 50 tarse con altas concentraciones sólo por un periodo corto. Con
Tetracloruro de carbono 10 aire ambiente a 1 atm, el tiempo medio de eliminación de CO es
Cloroformo 50
de aproximadamente 320 minutos; con oxígeno al 100%, el tiem-
po medio es de aproximadamente 80 minutos; y con oxígeno hi-
Dioxido de nitrogeno 5 perbárico (2-3 atm), el tiempo medio puede reducirse a aproxi-
Ozono 0.1 madamente 20 minutos. Aunque existe cierta controversia sobre
Dióxido de azufre 5 el oxígeno hiperbárico para el envenenamiento por CO, se pue-
de usar si está disponible. Está especialmente recomendado pa-
Tetracloroetileno 100
ra el tratamiento de mujeres embarazadas expuestas a CO. La te-
Tolueno 200 rapia hipotérmica para reducir la demanda metabólica del
1,1,1-Tricloroetano 350 cerebro también ha sido útil. El edema cerebral que resulta del
Tricloroetileno 100 envenenamiento por CO no parece responder a la terapia con
manitol o esteroides y puede ser persistente. La recuperación
1
Estos límites de exposición se pueden encontrar en http: //www.osha.gov, progresiva del envenenamiento por CO tratado, incluso en un
1910.1000, cuadros Z-1 y Z-2. Los estándares de OSHA se actualizan con fre-
grado severo, puede ser completa, pero algunos pacientes mani-
cuencia y los lectores son referidos al sitio web para obtener la información más
reciente. fiestan disfunción neuropsicológica y motora durante un tiempo
2
Los PEL son valores de TWA (promedio ponderado en el tiempo) de 8 horas prolongado después de la recuperación del envenenamiento
para un día de trabajo normal de 8 horas al cual los trabajadores pueden estar agudo con CO.
expuestos repetidamente sin efectos adversos.
Dióxido de azufre
El dióxido de azufre (SO2, sulfur dioxide) es un gas incoloro e irri-
hem. Los fumadores pueden presentar un 5-10% de saturación tante generado principalmente por la combustión de combustibles
de CO. El nivel depende de sus hábitos de fumar. Una persona fósiles que contienen azufre. El PEL actual de OSHA (cuadro 56-1)
que respira aire que contiene 0.1% de CO (1 000 ppm) tendría un se proporciona en el sitio web de OSHA (consúltese http: //www.
nivel de carboxihemoglobina de aproximadamente 50% en un cor- osha.gov, número estándar 1910.1000, cuadro Z-1).
to periodo de tiempo.
1. Mecanismo de acción: A temperatura ambiente, la solubi-
2. Efectos clínicos: Los principales signos de intoxicación por lidad del SO2 es de aproximadamente 200 g de SO2/L de agua.
CO son los de la hipoxia. Avanzan en la siguiente secuencia: 1) Debido a su alta solubilidad, cuando el SO2 entra en contacto
deterioro psicomotor; 2) dolor de cabeza y opresión en el área con membranas húmedas, forma transitoriamente ácido sulfuro-
temporal; 3) confusión y pérdida de la agudeza visual; 4) taqui- so. Este ácido tiene graves efectos irritantes en los ojos, las mem-
cardia, taquipnea, síncope y coma; y 5) coma profundo, convul- branas mucosas y la piel. Aproximadamente el 90% del SO2 in-
siones, shock e insuficiencia respiratoria. Existe una gran variabi- halado se absorbe en el tracto respiratorio superior, el sitio de su
lidad en las respuestas individuales a la concentración de efecto principal. La inhalación de SO2 causa constricción bron-
carboxihemoglobina. Los niveles de carboxihemoglobina por de- quial y produce broncorrea profusa; Los reflejos parasimpáticos
bajo del 15% pueden producir dolor de cabeza y malestar gene- y el tono alterado del músculo liso parecen estar involucrados. El
ral; en el 25%, muchos trabajadores se quejan de dolor de cabe- resultado clínico es un asma irritante aguda. La exposición a 5
za, fatiga, disminución de la capacidad de atención y pérdida de ppm de SO2 durante 10 minutos conduce a una mayor resisten-
la coordinación motora fina. El colapso y el síncope pueden apa- cia al flujo de aire en la mayoría de los humanos. Se informa que
recer alrededor del 40%; y con niveles superiores al 60%, la las exposiciones de 5-10 ppm causan broncoespasmo severo; se
muerte puede producirse como resultado del daño irreversible al estima que de 10 a 20% de la población adulta joven sana es
cerebro y al miocardio. Los efectos clínicos pueden verse agrava- reactiva a concentraciones aún más bajas. El fenómeno de adap-
dos por el trabajo pesado, las grandes altitudes y las altas tempe- tación a concentraciones irritantes ha sido reportado en trabaja-
raturas ambiente. La intoxicación por CO generalmente se con- dores. Sin embargo, los estudios actuales no han confirmado
sidera como una forma de toxicidad aguda. Existe evidencia de este fenómeno. Los individuos asmáticos son especialmente sen-
que la exposición crónica a bajos niveles de CO puede conducir sibles al SO2.
a efectos cardiacos adversos, trastornos neurológicos y trastor-
nos emocionales. El feto en desarrollo es bastante susceptible a 2. Efectos clínicos y tratamiento: Los signos y síntomas de
los efectos de la exposición al CO. La exposición de una mujer la intoxicación incluyen irritación de los ojos, nariz y garganta,
embarazada a niveles elevados de CO en periodos críticos de de- broncoconstricción refleja y aumento de las secreciones bron-
sarrollo fetal puede causar la muerte fetal o defectos de naci- quiales. En sujetos asmáticos, la exposición al SO2 puede provo-
miento graves e irreversibles, pero sobrevivibles. car un episodio asmático agudo. Si se ha producido una exposi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1008    SECCIÓN IX Toxicología

ción severa, se puede observar un edema pulmonar de aparición permanente. Además del efecto pulmonar profundo directo, la
tardía. Los efectos acumulativos de la exposición crónica de bajo exposición a largo plazo a concentraciones más bajas de dióxido
nivel al SO2 no son sorprendentes, particularmente en los huma- de nitrógeno se ha relacionado con enfermedades cardiovascula-
nos, pero estos efectos se han asociado con la agravación de la res, una mayor incidencia de accidente cerebrovascular y otras
enfermedad cardiopulmonar crónica. Cuando se produce una enfermedades crónicas.
exposición combinada a altas cargas de partículas respirables y El PEL actual para el NO2 se da en el cuadro 56-1. La exposición
SO2, la carga irritante mixta puede aumentar la respuesta respi- a 25 ppm de NO2 es irritante para algunas personas; 50 ppm es
ratoria tóxica. El tratamiento no es específico para SO2 pero de- moderadamente irritante para los ojos y la nariz. La exposición du-
pende de las maniobras terapéuticas utilizadas para tratar la irri- rante 1 hora a 50 ppm puede causar edema pulmonar y tal vez le-
tación de las vías respiratorias y el asma. En algunas cuencas de siones subagudas o crónicas pulmonares; 100 ppm puede causar
aire urbano gravemente contaminadas, las concentraciones ele- edema pulmonar y la muerte.
vadas de SO2 combinadas con cargas de partículas elevadas han
provocado emergencias por contaminación del aire y un marca- 2. Efectos clínicos: Los signos y síntomas de la exposición
do aumento en los casos de bronquitis asmática aguda. Los ni- aguda al NO2 incluyen irritación de los ojos y la nariz, tos, pro-
ños y los ancianos parecen estar en mayor riesgo. La principal ducción de esputo mucoide o espumosa, disnea y dolor en el pe-
fuente de SO2 urbano es la quema de carbón, tanto para la cale- cho. El edema pulmonar puede aparecer en 1-2 horas. En algu-
facción doméstica como en las centrales eléctricas de carbón. nos individuos, los signos clínicos pueden desaparecer en
Los combustibles de alto contenido de azufre también contribu- aproximadamente 2 semanas; el paciente puede pasar luego a
yen. Ambos también contribuyen a la carga de partículas finas una segunda etapa de severidad que aumenta abruptamente,
respirables y al aumento de la morbimortalidad cardiorrespirato- que incluye edema pulmonar recurrente y destrucción fibrótica
ria urbana. de los bronquiolos terminales (bronquiolitis obliterante). La ex-
posición crónica de animales de laboratorio a 10-25 ppm de NO2
Óxido de nitrógeno ha resultado en cambios enfisematosos; por tanto, los efectos
El dióxido de nitrógeno (NO2, nitrogen dioxide) es un gas irritante crónicos en humanos son preocupantes.
amarronado que a veces se asocia con incendios. También se forma
del ensilaje fresco; la exposición de los agricultores al NO2 en los 3. Tratamiento: No existe un tratamiento específico para la
confines de un silo puede conducir a la enfermedad de llenado de intoxicación aguda por NO2; se utilizan medidas terapéuticas
silo, una forma grave y potencialmente letal de síndrome de difi- para el tratamiento de la irritación pulmonar profunda y el ede-
cultad respiratoria aguda. El desorden es poco común hoy. Los mi- ma pulmonar no cardiogénico. Estas medidas incluyen el man-
neros que están regularmente expuestos a los gases de escape de tenimiento del intercambio de gases con oxigenación adecuada
los equipos diesel se han visto particularmente afectados por las y ventilación alveolar. El tratamiento farmacológico puede in-
emisiones de óxido de nitrógeno con graves efectos respiratorios. cluir broncodilatadores, sedantes y antibióticos. Se han desa-
Hoy en día, la fuente más común de exposición humana a los óxi- rrollado nuevos enfoques para el tratamiento del ARDS induci-
dos de nitrógeno, incluido el NO2, son las emisiones de tráfico de do por NO2 y ahora existe una considerable controversia sobre
automóviles y camiones. Recientes inventarios de contaminación el protocolo respiratorio preciso para usar en cualquier pacien-
del aire en ciudades con alta congestión de tráfico han demostrado te dado.
el importante papel que tienen los motores de combustión interna Ozono y otros óxidos
en la creciente contaminación del aire urbano por NO2. Una varie-
dad de trastornos del sistema respiratorio, sistema cardiovascular y El ozono (O3, ozone) es un gas irritante azulado que se encuentra en
otros problemas se han relacionado con la exposición al NO2. la atmósfera terrestre, donde es un absorbente importante de la luz
ultravioleta a gran altitud. A nivel del suelo, el ozono es un contami-
1. Mecanismo de acción: El NO2 es un irritante pulmonar nante importante. La contaminación del ozono atmosférico se deri-
profundo relativamente insoluble. Es capaz de producir edema va de la fotólisis de óxidos de nitrógeno, compuestos orgánicos volá-
pulmonar y síndrome agudo de dificultad respiratoria en adultos tiles y CO. Estos compuestos se producen principalmente cuando se
(ARDS, acute adult respiratory distress syndrome). La inhalación queman combustibles fósiles, como gasolina, aceite o carbón, o
daña la infraestructura pulmonar que produce el surfactante ne- cuando se evaporan algunos productos químicos (p. ej., solventes).
cesario para permitir una expansión alveolar pulmonar suave y Los óxidos de nitrógeno se emiten desde las plantas de energía, ve-
de bajo esfuerzo. Las células tipo I de los alvéolos parecen ser las hículos de motor y otras fuentes de combustión a alta temperatura.
células principalmente afectadas por la exposición a la inhala- Los compuestos orgánicos volátiles se emiten desde vehículos auto-
ción aguda de baja a moderada. A mayor exposición, tanto las motores, plantas químicas, refinerías, fábricas, estaciones de servi-
células alveolares de tipo I como las de tipo II están dañadas. Si cio, pintura y otras fuentes. Se puede encontrar más información so-
sólo las células de tipo I están dañadas, después de un periodo bre el ozono a nivel del suelo y sus fuentes y consecuencias en
agudo de dificultad grave, es probable que el tratamiento con https://www.epa.gov/arc-x/climate-adaptation-ground-level-ozone-
equipo de ventilación y medicamentos modernos dé como resul- and-health.
tado la recuperación. Algunos pacientes desarrollan asma no El ozono puede generarse en el lugar de trabajo mediante equi-
alérgica, o enfermedad de las “vías nerviosas”, después de una pos eléctricos de alta tensión y alrededor de dispositivos que pro-
lesión respiratoria. Si se produce un daño severo a las células al- ducen ozono y se utilizan para purificar el aire y el agua. Las fuen-
veolares tipo I y tipo II, la sustitución de las células tipo I puede tes agrícolas de ozono también son importantes. Hay un gradiente
verse afectada; puede producirse fibrosis progresiva que final- casi lineal entre la exposición al ozono (nivel de 1 hora, 20-100
mente conduce a ablación bronquial y colapso alveolar. Esto pue- ppb) y la respuesta del músculo liso bronquial. Consúltese el cua-
de dar como resultado una enfermedad respiratoria restrictiva dro 56-1 para conocer el PEL actual de ozono.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental    1009

1. Mecanismo de acción y efectos clínicos: El ozono es La EPA ahora considera el percloroetileno como un probable carci-
un irritante de las membranas mucosas. La exposición leve nógeno humano. La hoja de datos de la EPA se puede encontrar en
produce irritación del tracto respiratorio superior. La exposi- https://www.epa.gov/haps/health-effects-notebook-hazardous-air-
ción severa puede causar irritación profunda de los pulmones, pollutants. La Agencia Internacional de Investigación sobre el Cán-
con edema pulmonar cuando se inhala en concentraciones su- cer (IARC, International Agency for Research on Cancer) enumera la
ficientes. La penetración de ozono en el pulmón depende del actividad de limpieza en seco como una actividad carcinogénica de
volumen tidal; en consecuencia, el ejercicio puede aumentar la clase 2B. El Centro Canadiense de Salud y Seguridad Ocupacional
cantidad de ozono que llega al pulmón distal. Algunos de los enumera las ocupaciones y exposiciones a carcinógenos ocupacio-
efectos del O3 se parecen a los que se ven con la radiación, lo nales en http://www.ccohs.ca/oshanswers/ diseases/carcinogen_
que sugiere que la toxicidad del O3 puede ser el resultado de la occupation.html.
formación de radicales libres reactivos. El gas causa una respi- Los alifáticos fluorinados como los freones y compuestos estre-
ración superficial y rápida y una disminución en el cumpli- chamente relacionados también se han utilizado en el lugar de tra-
miento pulmonar. También se observa una sensibilidad mejo- bajo, en bienes de consumo y en sistemas de aire acondicionado fi-
rada del pulmón a los broncoconstrictores. La exposición jos y móviles. Debido al daño severo que causan a la capa de ozono
alrededor de 0.1 ppm de O3 durante 10-30 minutos causa irri- en la troposfera, su uso ha sido limitado o eliminado por acuerdos
tación y sequedad en la garganta; por encima de 0.1 ppm, uno de tratados internacionales. Los solventes alifáticos halogenados
encuentra cambios en la agudeza visual, dolor subesternal y comunes también crean serios problemas como contaminantes
disnea. La función pulmonar se altera a concentraciones que persistentes del agua. Se encuentran ampliamente en las aguas
exceden 0.8 ppm. subterráneas y el agua potable como resultado de prácticas de eli-
La hiperreactividad de las vías respiratorias y la inflamación minación deficientes.
de las vías respiratorias se han observado en los humanos. La El cuadro 56-1 incluye los PEL de OSHA recomendados para
respuesta del pulmón a O3 es dinámica. Los cambios morfológi- varios de estos compuestos (véase también http: //www.osha.gov,
cuadro Z-1).
cos y bioquímicos son el resultado tanto de la lesión directa co-
mo de las respuestas secundarias al daño inicial. La exposición a
1. Mecanismo de acción y efectos clínicos: En animales
largo plazo en animales produce cambios pulmonares morfológi-
de laboratorio, los hidrocarburos halogenados causan depresión
cos y funcionales. Se han reportado bronquitis, bronquiolitis, fi-
del sistema nervioso central (CNS, central nervous system), daño
brosis y cambios enfisematosos crónicos en una variedad de es-
hepático, lesión renal y cierto grado de cardiotoxicidad. Varios
pecies, incluidos los humanos, expuestos a concentraciones
también son cancerígenos en animales y se consideran carcinó-
superiores a 1 ppm. Se ha informado de un aumento en las visi-
genos humanos probables. El tricloroetileno y el tetracloroetile-
tas a los departamentos de emergencias de los hospitales por en-
no están catalogados como “razonablemente anticipados como
fermedades cardiopulmonares durante las alertas de ozono. Un carcinógenos humanos” por el Programa Nacional de Toxicolo-
estudio de las respuestas fisiológicas básicas de los humanos a la gía de Estados Unidos, y como carcinógenos humanos proba-
exposición al ozono y a los biomarcadores citados proporciona bles de clase 2A por la IARC. Estas sustancias son depresoras
información útil sobre los impactos toxicológicos fundamentales del CNS en humanos. La exposición crónica en el lugar de tra-
del ozono. bajo a solventes de hidrocarburos halogenados puede causar
neurotoxicidad significativa con trastornos de memoria y neuro-
2. Tratamiento: No existe un tratamiento específico para la in- patía periférica. Todos los solventes de halohidrocarburos pue-
toxicación aguda por O3. El tratamiento depende de las medidas
den causar arritmias cardiacas en humanos, particularmente en
terapéuticas utilizadas para la irritación pulmonar profunda y el situaciones que involucran excitación simpática y liberación de
edema pulmonar no cardiogénico que han resultado en ARDS. adrenalina.
Los estándares actuales de calidad del aire ambiental nacional La hepatotoxicidad también es un efecto tóxico común que
para el ozono se enumeran en https://www.epa.gov/criteria-air- puede ocurrir en humanos después de la exposición a halohidro-
pollutants. carburos agudos o crónicos. La nefrotoxicidad puede ocurrir en
humanos expuestos a tetracloruro de carbono, cloroformo y triclo-
SOLVENTES roetileno. Se ha observado la carcinogenicidad del cloroformo, el
tetracloruro de carbono, el tricloroetileno y el tetracloroetileno en
Hidrocarburos alifáticos halogenados
los estudios de exposición a lo largo de la vida realizados en ratas y
Estos agentes “halohidrocarbonados” alguna vez encontraron am- ratones y en algunos estudios epidemiológicos en humanos. El di-
plio uso como solventes industriales, agentes desengrasantes y clorometano (cloruro de metileno) es una potente neurotoxina, un
agentes de limpieza. Las sustancias incluyen tetracloruro de carbo- generador de CO en humanos y un probable carcinógeno humano.
no, cloroformo, tricloroetileno, tetracloroetileno (percloroetileno) Ha sido ampliamente utilizado como removedor de pintura, pega-
y 1,1,1-tricloroetano (metilcloroformo). Muchos hidrocarburos ali- mento plástico y para otros fines. Los estudios epidemiológicos de
fáticos halogenados se clasifican como carcinógenos humanos co- trabajadores que han estado expuestos a solventes de hidrocarburos
nocidos o probables. El tetracloruro de carbono y el tricloroetileno alifáticos que incluyen diclorometano, tricloroetileno y tetracloro-
se han eliminado en gran parte del lugar de trabajo. El percloroeti- etileno han encontrado asociaciones significativas entre los agen-
leno y el tricloroetano todavía se usan para la limpieza en seco y el tes y el cáncer renal, prostático y testicular. Actualmente, el IARC
desengrasado con disolventes, pero es probable que su uso sea considera el tricloroetileno como carcinógeno humano conocido
muy limitado en el futuro. En el 2016, el Instituto Nacional de de clase 1; han sido reportados cánceres renales y linfoma no Hodg-
Ciencias Ambientales (NIEHS, National Institute of Environmental kin. Otros cánceres aumentan, pero su incidencia no ha alcanzado
Sciences) mencionó el tricloroetileno como carcinógeno conocido. significación estadística.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1010    SECCIÓN IX Toxicología

2. Tratamiento: No existe un tratamiento específico para la in- Hace tiempo que se sabe que el benceno es un clastogen poten-
toxicación aguda resultante de la exposición a hidrocarburos halo- te, es decir, un mutágeno que actúa causando la rotura cromosómi-
genados. El manejo depende del sistema de órganos involucrado. ca. Estudios recientes han sugerido una reorganización cromosó-
mica específica y patrones genómicos que están asociados con la
Hidrocarbonos aromáticos leucemia inducida por benceno. Los datos epidemiológicos confir-
man una asociación causal entre la exposición al benceno y la leu-
El benceno se utiliza por sus propiedades solventes y como inter- cemia y otros cánceres de médula ósea en los trabajadores. IARC
mediario en la síntesis de otros productos químicos. Sigue siendo clasifica el benceno como un carcinógeno humano conocido de cla-
un componente importante de la gasolina. El benceno se puede en- se 1. La mayoría de las organizaciones nacionales e internacionales
contrar en gasolinas premium a concentraciones de aproximada- clasifican al benceno como carcinógeno humano conocido.
mente 1.5%. En climas fríos como Alaska, las concentraciones de El tolueno (metilbenceno) no posee las propiedades mielotóxi-
benceno en la gasolina pueden llegar al 5% para proporcionar un cas del benceno, ni se ha asociado con la leucemia. No es cancerí-
impulso de octano. Es uno de los químicos industriales más am- geno y está catalogado como clase 3 por IARC. Sin embargo, es un
pliamente utilizados en el mundo. El PEL actual es de 1.0 ppm en depresor del CNS y un irritante de la piel y los ojos. También es
el aire (véase el cuadro 56-1 y http: //www.osha.gov, cuadro Z-1), y fetotóxico. Consúltese el cuadro 56-1 y las cuadros Z-1 y Z-2 de
se recomienda un límite de 5 ppm para la exposición de la piel. El OSHA (http://www.osha.gov) para conocer los PEL. La exposi-
Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH, Na- ción a 800 ppm puede provocar fatiga y ataxia graves; a 10 000
tional Institute for Occupational Safety and Health) y otros han reco- ppm puede producir una rápida pérdida de la conciencia. Los efec-
mendado que los límites de exposición para el benceno se reduz- tos crónicos de la exposición a tolueno a largo plazo no están cla-
can aún más a 0.1 ppm porque el exceso de cáncer hematológico ros porque los estudios en humanos que indican efectos conduc-
ocurre en el PEL actual. tuales generalmente se relacionan con la exposición a varios
El efecto tóxico agudo del benceno es la depresión del CNS. La solventes. Sin embargo, en estudios ocupacionales limitados, las
exposición a 7 500 ppm durante 30 minutos puede ser fatal. La ex- interacciones metabólicas y la modificación de los efectos del to-
posición a concentraciones superiores a 3 000 ppm puede causar lueno no se han observado en trabajadores también expuestos a
euforia, náuseas, problemas locomotores y coma. El vértigo, la otros solventes. Los grados menos refinados de tolueno contienen
somnolencia, el dolor de cabeza y las náuseas pueden ocurrir en benceno. Si se va a utilizar tolueno de calidad técnica cuando exis-
concentraciones que varían de 250 a 500 ppm. No existe un trata- ta contacto o exposición humana, se recomienda analizar el conte-
miento específico para el efecto tóxico agudo del benceno. nido de benceno.
La exposición crónica al benceno puede provocar efectos tóxicos El xileno (dimetilbenceno) ha sido sustituido por el benceno
muy graves, el más importante de los cuales es la lesión de la médu- en muchas operaciones de desengrase de solventes. Al igual que
la ósea. La anemia aplástica, la leucopenia, la pancitopenia y la el tolueno, los tres xilenos no poseen las propiedades mielotóxi-
trombocitopenia ocurren, al igual que la leucemia. La exposición cas del benceno, ni se han asociado con la leucemia. El xileno es
crónica a bajos niveles de benceno se ha asociado con leucemia de un depresor del CNS y un irritante de la piel. Los grados de xile-
varios tipos, así como con linfomas, mieloma y síndrome mielodis- no menos refinados contienen benceno. El TLV promedio pon-
plásico. Estudios recientes han demostrado la aparición de leucemia derado en tiempo estimado y el límite de exposición a corto pla-
después de exposiciones de hasta 2 ppm-años. Las células madre de zo TLV son de 100 y 150 ppm, respectivamente. Los PEL actuales
médula ósea pluripotentes parecen ser el blanco del benceno o sus de OSHA se pueden encontrar en http://www.osha.gov, cuadro
metabolitos y otras células madre también pueden ser objetivos. Z-1.

CUADRO 56-2 Plaguicidas organoclorados

Clase química Compuestos Calificación de toxicidad1 ADI2

DDT y análogos Diclorodifeniltricloroetano (DDT) 4 0.005

Metoxicloro 3 0.1
Tetraclorodifeniletano (TDE) 3 —
Hexacloruros de benceno Hexacloruro de benceno (BHC; hexaclorociclohexano) 4 0.008
Lindano 4 0.008
Ciclodienos Aldrin 5 0.0001
Clordano 4 0.0005
Dieldrin 5 0.0001
Heptacloro 4 0.0001
Toxafenos Toxafeno (canfecloro) 4 -
1
Clasificación de toxicidad: Dosis letal oral humana probable para la clase 3 = 500-5 000 mg/kg, clase 4 = 50-500 mg/kg, y clase 5 = 5-50 mg/kg. (Véase Gosselin,
et al. 1984.)
2
ADI, ingesta diaria aceptable (mg/kg/d).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental    1011

PESTICIDAS les adiposos maternos de metabolitos de clordano. Estos residuos

también están relacionados con el cáncer testicular.
Plaguicidas organoclorados
2. Toxicología ambiental: Los plaguicidas organoclorados
Estos agentes generalmente se clasifican en cuatro grupos: DDT se consideran productos químicos persistentes. La degradación
(clorofenotano) y sus análogos, los hexacloruros de benceno, los ci- es bastante lenta en comparación con otros plaguicidas, y la bio-
clodienos y los toxafenos (cuadro 56-2). Son compuestos arilo, car- acumulación, particularmente en los ecosistemas acuáticos, está
bocíclicos o heterocíclicos que contienen sustituyentes de cloro. bien documentada. Su movilidad en el suelo depende de la com-
Los compuestos individuales difieren ampliamente en su biotrans- posición del suelo; la presencia de materia orgánica favorece la
formación y capacidad de almacenamiento en los tejidos; la toxici- adsorción de estos químicos en las partículas del suelo, mientras
dad y el almacenamiento no siempre están correlacionados. Pue- que la adsorción es pobre en los suelos arenosos. Una vez adsor-
den ser absorbidos a través de la piel, así como por inhalación o bidos, no se desorben fácilmente. Estos compuestos inducen
ingestión oral. Sin embargo, existen importantes diferencias cuan- anormalidades significativas en el equilibrio endocrino de espe-
titativas entre los diversos derivados; el DDT en solución se absor- cies sensibles de animales y aves, además de su impacto adverso
be poco a través de la piel, mientras que la absorción de dieldrin de en los humanos. Desde principios de la década de 1960, cuando
la piel es muy eficiente. Los plaguicidas organoclorados se han el trabajo de Rachel Carson y el libro subsiguiente, Silent Spring,
abandonado en gran parte porque causan un daño ambiental seve- llamaron la atención sobre el tema, los plaguicidas organoclora-
ro. Ahora se sabe que son disruptores endocrinos en animales y dos han sido reconocidos como toxinas ambientales perniciosas.
humanos. El DDT sigue teniendo un uso muy restringido para la Su uso está prohibido en la mayoría de las jurisdicciones.
eliminación de mosquitos domésticos en las áreas infestadas de
malaria de África. Este uso es controvertido, pero es muy efectivo Plaguicidas organofosforados
y es probable que se mantenga en el futuro previsible. Los residuos Estos agentes, algunos de los cuales se enumeran en el cuadro 56-3,
de plaguicidas organoclorados en humanos, animales y el medio se usan para combatir una gran variedad de plagas. Son pesticidas
ambiente presentan problemas a largo plazo que aún no se com- útiles cuando están en contacto directo con insectos o cuando se
prenden por completo. usan como sistémicos de plantas, donde el agente se transloca den-
tro de la planta y ejerce sus efectos sobre los insectos que se alimen-
1. Toxicología humana: Las propiedades tóxicas agudas de tan de la planta. Las muchas variedades actualmente en uso se
todos los plaguicidas organoclorados en humanos son cualitati- aplican mediante técnicas de dispersión que incluyen la manual, el
vamente similares. Estos agentes interfieren con la inactivación tractor y los métodos aéreos. A menudo se propagan ampliamente
del canal de sodio en las membranas excitables y provocan un por el viento y el clima y están sujetos a una dispersión generaliza-
disparo repetitivo rápido en la mayoría de las neuronas. El da. Los pesticidas organofosforados se basan en compuestos como
transporte de iones de calcio está inhibido. Estos eventos afec- soman, sarin y tabun, que se desarrollaron para su uso como gases
tan la repolarización y mejoran la excitabilidad de las neuro- de guerra. Algunos de los compuestos organofosforados menos tó-
nas. El efecto principal es la estimulación de CNS. Con el DDT, xicos se usan en medicina humana y veterinaria como antiparasita-
el temblor puede ser la primera manifestación, posiblemente rios locales o sistémicos (véanse los capítulos 7 y 53). Los compues-
continuando con convulsiones, mientras que con los otros tos son absorbidos por la piel, así como por los tractos respiratorio
compuestos las convulsiones a menudo aparecen como el pri- y gastrointestinal. La biotransformación es rápida, particularmente
mer signo de intoxicación. No hay un tratamiento específico cuando se compara con las tasas observadas con los pesticidas de
para el estado de intoxicación aguda, y el tratamiento es sinto-
mático.
Las posibles propiedades carcinógenas de los plaguicidas orga-
noclorados se han estudiado ampliamente, y los resultados indican CUADRO 56-3 Plaguicidas organofosforados
que la administración crónica a animales de laboratorio durante
largos periodos da como resultado una mayor carcinogénesis. La Compuesto Calificación de toxicidad1 ADI2
disrupción de la vía endocrina es el mecanismo postulado. Se han Azinfos-metilo 5 0.005
postulado numerosos mecanismos para la carcinogénesis de xe-
Clorofenvinfos – 0.002
noestrógenos (tipo estrógeno). Hasta la fecha, sin embargo, varios
grandes estudios epidemiológicos en humanos no han encontrado Diazinon 4 0.002
una asociación significativa entre el riesgo de cáncer y compuestos Diclorvos – 0.004
específicos o los niveles séricos de metabolitos de plaguicidas orga- Dimetoato 4 0.01
noclorados. Los resultados de un estudio de casos y controles rea-
Fenitrotion – 0.005
lizado para investigar la relación entre el diclorodifenil dicloroetile-
no (DDE, el metabolito primario de DDT) y los niveles de DDT en Malation 4 0.02
tejido adiposo de mama y el riesgo de cáncer de mama no confir- Paration 6 0.005
maron una asociación positiva. En contraste, trabajos recientes res-
Paration-metilo 5 0.02
paldan una asociación entre la exposición prepuberal al DDT y el
cáncer cerebral. Estudios recientes también sugieren que el riesgo Triclorfón 4 0.01
de cáncer testicular y linfoma no Hodgkin aumenta en personas 1
Clasificación de toxicidad: Dosis letal oral humana probable para la clase 4 =
con niveles elevados de organoclorados. Los puntos finales no can- 50-500 mg/kg, clase 5 = 5-50 mg/kg, y clase 6 = ≤5 mg/kg; –, datos no encon-
cerosos también son motivo de preocupación. Los trabajos recien- trados. (Véase Gosselin, et al., 1984.)
tes asocian criptorquidia e hipospadias en recién nacidos con nive- 2
ADI, ingesta diaria aceptable (mg/kg/d).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1012    SECCIÓN IX Toxicología

hidrocarburos clorados. Storm y sus colaboradores revisaron los lí- ratoria y pueden requerir ventilación mecánica. Debido a que la in-
mites actuales y sugeridos de exposición ocupacional humana para toxicación por organofosforados ocurre con frecuencia en las
30 plaguicidas organofosforados (véase referencias). partes menos desarrolladas del mundo donde los recursos médicos
son muy limitados, el desarrollo del síndrome intermedio con fre-
1. Toxicología humana: Tanto en mamíferos como en insec- cuencia es una complicación letal. No se trata de manera efectiva
tos, el principal efecto de estos agentes es la inhibición de la ace- con el protocolo de manejo habitual para la intoxicación por pla-
tilcolinesterasa a través de la fosforilación del sitio esteático. Los guicidas organofosforados.
signos y síntomas que caracterizan la intoxicación aguda se de-
ben a la inhibición de esta enzima y a la acumulación de acetil- 2. Toxicología ambiental: Los plaguicidas organofosforados
colina; algunos de los agentes también poseen actividad colinér- no se consideran plaguicidas persistentes. Son relativamente ines-
gica directa. El tratamiento específico con antídotos y antagonistas tables y se descomponen en el medio ambiente como resultado
útiles están disponibles. Además, el pretratamiento con fisostig- de la hidrólisis y la fotólisis. Como clase, se considera que tienen
mina y otros compuestos de acción corta puede proporcionar un pequeño impacto permanente en el medio ambiente, a pesar
protección contra estos pesticidas o sus análogos de gases de de sus efectos agudos en los organismos.
guerra si se usan oportunamente. Estos efectos y su tratamiento
se describen en los capítulos 7 y 8 de este libro. Las funciones Pesticidas carbamatos
neurológicas y cognitivas alteradas, así como los síntomas psico- Estos compuestos (cuadro 56-4) inhiben la acetilcolinesterasa por
lógicos de duración variable, se han asociado con la exposición a carbamoilación del sitio esterático. Por tanto, poseen las propieda-
estos pesticidas. Además, hay alguna indicación de una asocia- des tóxicas asociadas con la inhibición de esta enzima como se des-
ción de baja actividad arilesterasa con complejos de síntomas cribe para los pesticidas organofosforados. Sin embargo, como se
neurológicos en veteranos de la Guerra del Golfo. describe en los capítulos 7 y 8, la unión es relativamente débil, la
Además de la inhibición de la acetilcolinesterasa, e indepen- disociación ocurre después de minutos a horas, y los efectos clíni-
dientemente de ella, algunos de estos agentes son capaces de fosfo- cos son de menor duración que los observados con compuestos or-
rilar otra enzima presente en el tejido neural, la llamada esterasa ganofosforados. La reactivación espontánea de la colinesterasa es
blanco de neuropatía (NTE, neuropathy target esterase). Esto da más rápida después de la inhibición por los carbamatos. El índice
como resultado una desmielinización progresiva de los nervios terapéutico, la proporción de las dosis que causan toxicidad severa
más largos. Asociada con la parálisis y la degeneración axonal, es- o la muerte a aquellos que resultan en una intoxicación menor, es
ta lesión a veces se denomina polineuropatía diferida inducida por mayor con los carbamatos que con los agentes organofosforados.
éster de organofósforo (OPIDP, organophosphorus esterinduced dela- Aunque el enfoque clínico del envenenamiento por carbamatos es
yed polyneuropathy). La neuropatía autonómica y central retrasada similar al de los organofosforados, no se recomienda el uso de pra-
puede ocurrir en algunos pacientes envenenados. Las gallinas son lidoxima.
particularmente sensibles a estas propiedades y han demostrado Los carbamatos se consideran pesticidas no persistentes. Sólo
ser muy útiles para estudiar la patogenia de la lesión y para identi- ejercen un pequeño impacto en el medio ambiente.
ficar derivados de organofósforo potencialmente neurotóxicos. No
hay un tratamiento específico para la toxicidad NTE.
En humanos, se ha observado neurotoxicidad axonal crónica CUADRO 56-4 Plaguicidas carbamatos
progresiva con triortocresil fosfato (TOCP, triorthocresyl phospha-
te), un compuesto organofosforado no insecticida. También se cree Compuesto Calificación de toxicidad1 ADI2
que ocurre con los pesticidas diclorvos, triclorfón, leptofos, metami-
dofos, mipafox, tricloronat y otros. La polineuropatía generalmente Aldicarb 6 0.005
comienza como sensaciones de ardor y hormigueo, particularmen-
Aminocarb 5 –
te en los pies, con debilidad motriz que ocurre unos días más tarde.
Las dificultades sensoriales y motrices pueden extenderse a las pier- Carbaril 4 0.01
nas y las manos. La marcha se ve afectada, y la ataxia puede estar
Carbofuran 5 0.01
presente. El sistema nervioso central y los cambios autonómicos
pueden desarrollarse aún más tarde. No existe un tratamiento espe- Dimetan 4 –
cífico para esta forma de neurotoxicidad retrasada. El pronóstico a
largo plazo de la inhibición de NTE es muy variable. Se han publica- Dimetilan 4 –
do informes de este tipo de neuropatía (y otras toxicidades) en tra- Isolan 5 –
bajadores de fábricas de plaguicidas y en aplicadores de plaguicidas
agrícolas (véase referencias). Metomilo 5 –
La observación clínica reciente también ha definido un síndro- Propoxur 4 0.02
me intermedio en pacientes gravemente envenenados con organo-
fosforados. Este síndrome se caracteriza por falla de transmisión Piramat 4 –
neuromuscular e insuficiencia cardiaca más típica de intoxicación Pirolan 5 –
nicotínica que muscarínica. La falla neuromuscular progresiva con-
duce a la debilidad de los músculos respiratorios y finalmente a la Zectran 5 –
muerte. Las anomalías fisiológicas son complejas pero implican 1
Clasificación de toxicidad: dosis letal oral humana probables para la clase 4 =
una disminución progresiva en la eficiencia de la transmisión de la 50-500 mg/kg, clase 5 = 5-50 mg/kg, y clase 6 = ≤ 5 mg/kg. (Véase Gosselin, et
sinapsis neuromuscular. Los pacientes que desarrollan este síndro- al., 1984.)
me intermedio corren un gran riesgo de insuficiencia cardiorrespi- 2
ADI, ingesta diaria aceptable (mg/kg/d), datos no encontrados.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental    1013

CI O CI
+ + –
H3C N N CH3 2CI

CI O CI

Dicloruro de paraquat 2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina (TCDD)

CI C CI O CH2 COOH

CCI3 CI

Diclorodifeniltricloroetano (DDT)

O CH3 CI
H3C
O
Ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D)
O
H

O CH2 COOH
O
O O CI
H

CH2
H C CI
CH3 CI
Rotenona Ácido 2,4,5-Triclorofenoxiacético (2,4,5-T)

H3C CH3 O

CH2 CH CH CH CH2
H COO O O
H3C
C NH P OH
CH3
C C H H
HO CH2 CH2 OH
H3C H
Piretrina I Glifosato

FIGURA 56-1 Estructuras químicas de herbicidas y pesticidas seleccionados.

Pesticidas botánicos El piretro contiene seis ésteres insecticidas conocidos: piretrina

I (figura 56-1), piretrina II, cinerina I, cinerina II, jasmolina I y jas-
Los pesticidas derivados de fuentes naturales incluyen la nicotina, molina II. Los piretroides sintéticos representan un porcentaje ca-
la rotenona y el piretro. La nicotina se obtiene de las hojas secas de da vez mayor del uso mundial de plaguicidas. El piretro puede ser
Nicotiana tabacum y N rustica. Se absorbe rápidamente en las super- absorbido después de inhalación o ingestión. Cuando se absorbe
ficies de la mucosa; el alcaloide libre, pero no la sal, se absorbe en cantidades suficientes, el sitio principal de acción tóxica es el
fácilmente en la piel. La nicotina reacciona con el receptor de ace- SNC; excitación, convulsiones y parálisis tetánica pueden ocurrir.
tilcolina de la membrana postsináptica (ganglios simpático y pa- Los canales de sodio, calcio y cloruro activados por voltaje se con-
rasimpático, unión neuromuscular), lo que produce la despolari- sideran objetivos, así como los receptores de benzodiacepina de ti-
zación de la membrana. Las dosis tóxicas causan estimulación po periférico. El tratamiento de la exposición generalmente se diri-
seguida rápidamente por bloqueo de la transmisión. Estas acciones ge al tratamiento de los síntomas. Los anticonvulsivos no son
se describen en el capítulo 7. El tratamiento se dirige al manteni- consistentemente efectivos. El agonista del canal de cloro, la iver-
miento de los signos vitales y la supresión de las convulsiones. Los mectina, es útil, al igual que el pentobarbital y la mefenesina. Los
análogos de la nicotina (neonicotinoides) se han desarrollado para piretroides son altamente irritantes para los ojos, la piel y el árbol
su uso como pesticidas agrícolas y han sido acusados de incidir en respiratorio. Pueden causar asma irritante y, potencialmente, sín-
el colapso de la colonia de abejas. drome de disfunción reactiva de las vías respiratorias (RADS, reac-
La rotenona (figura 56-1) se obtiene de Derris elliptica, D. mallac- tive airways dysfunction syndrome) e incluso anafilaxis. Las lesiones
censis, Lonchocarpus utilis y L. urucu. La ingestión oral de rotenona más comunes reportadas en humanos son el resultado de sus efec-
produce irritación gastrointestinal. También pueden ocurrir conjun- tos alergénicos e irritantes en las vías respiratorias y la piel. Se han
tivitis, dermatitis, faringitis y rinitis. El tratamiento es sintomático. observado parestesias cutáneas en trabajadores que rocían piretroi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1014    SECCIÓN IX Toxicología

des sintéticos. El uso de piretroides sintéticos persistentes para ex- Debido a que no es selectivo, puede dañar cosechas importantes y
terminar insectos en un avión ha causado problemas respiratorios plantas ornamentales deseables incluso cuando se usa según las
y de la piel, así como algunas quejas neurológicas en asistentes de instrucciones. Por tanto, se han desarrollado y patentado plantas
vuelo y otros trabajadores de aeronaves. Las exposiciones ocupa- genéticamente modificadas como soja, maíz y algodón que son re-
cionales severas a los piretroides sintéticos en China produjeron sistentes al glifosato. Ellas son ampliamente cultivadas en todo el
efectos marcados en el SNC, incluidas las convulsiones. Se han ob- mundo. Casi todos los cultivos de soja y muchos cultivos de maíz
servado otras manifestaciones tóxicas no reportadas previamente hoy en día son del tipo resistente al glifosato. Estos cultivos genéti-
en individuos expuestos a la piretrina. camente modificados (GMO, genetically modified organism) se culti-
van a partir de semillas patentadas y tienen un gran valor económi-
HERBICIDAS co para los productores, lo que contribuye al suministro de
alimentos de una manera significativa. Sin embargo, en algunas ju-
Herbicidas clorofenoxi risdicciones, su uso es muy controvertido. Si bien no hay evidencia
El ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D), el ácido 2,4,5-triclorofe- de que los cultivos modificados sean tóxicos o peligrosos para hu-
noxiacético (2,4,5-T) y sus sales y ésteres se han usado como herbi- manos o animales, aún no se ha determinado el impacto agrícola a
cidas para la destrucción de malezas (figura 56-1). Estos compues- largo plazo del uso generalizado de herbicidas de glifosato en culti-
vos resistentes. Además, el impacto de la eliminación efectiva de
tos son de toxicidad humana aguda relativamente baja. Sin
malezas en el suministro de alimentos y el hábitat de especies críti-
embargo, a pesar de su bajo riesgo agudo, causan una grave toxici-
cas de insectos, por ejemplo, las abejas, y algunas aves migratorias
dad humana y ambiental a largo plazo. El 2,4-D permanece en uso
ha sido una fuente de preocupación creciente.
comercial y doméstico para el control de malezas de césped. El
Debido a la amplia disponibilidad y uso de este herbicida, las in-
2,4,5-T tuvo usos similares, pero fue infamemente incorporado en
toxicaciones con glifosato-surfactante son comunes. Muchas de las
el Agente Naranja, utilizado como defoliante durante el conflicto
ingestiones observadas y los informes de envenenamiento provie-
de Vietnam. El agente naranja estaba contaminado con 2,3,7,8-te-
nen de países en desarrollo, donde el suicidio por plaguicidas es
traclorodibenzo-p-dioxina (un potente carcinógeno animal y pro-
común. Muchas lesiones son menores, pero se han informado al-
bablemente un carcinógeno humano) y otros compuestos policlo-
gunas intoxicaciones letales y graves. El glifosato es un irritante im-
rados tóxicos, persistentes e indeseables. Cuando se descubrió esta
portante para los ojos y la piel. Cuando se ingiere puede causar ero-
toxicidad, el Departamento de Agricultura de Estados Unidos can-
sión esofágica leve a moderada. También causa neumonía por
celó los registros nacionales de plaguicidas para los herbicidas tri-
aspiración e insuficiencia renal. Se han recibido algunos informes
clorofenoxi, y estos compuestos ya no se usan. Sin embargo, otros
de resultados teratogénicos en trabajadores que manipulan y apli-
compuestos menos estudiados a fondo, por ejemplo, xantenos clo-
can glifosato, pero la evidencia epidemiológica no es clara. Existe
rados, están presentes en los herbicidas diclorofenoxi y triclorofe-
una literatura creciente sobre el tratamiento de la intoxicación agu-
noxi (véase a continuación).
da con glifosato. El tratamiento es sintomático y no se indica nin-
En humanos, el 2,4-D en grandes dosis puede causar coma e hi-
gún protocolo específico. La hemodiálisis se ha utilizado con éxito
potonía muscular generalizada. En raras ocasiones, la debilidad
en casos de insuficiencia renal.
muscular y la hipotonía marcada pueden persistir durante varias
Aunque el glifosato parece tener poca persistencia y menor to-
semanas. En animales de laboratorio, también se han reportado
xicidad que otros herbicidas, las formulaciones comerciales a me-
signos de disfunción hepática y renal con herbicidas clorfenoxi. Va- nudo contienen surfactantes y otros compuestos activos que com-
rios estudios epidemiológicos realizados por el Instituto Nacional plican la toxicidad del producto. Algunos de los efectos tóxicos
del Cáncer de Estados Unidos confirmaron la relación causal entre están relacionados con el material tensioactivo.
el 2,4-D y el linfoma no Hodgkin. Sin embargo, la evidencia de una
relación causal con el sarcoma de tejidos blandos se considera equí- Herbicidas bipiridilo
voca. El paraquat es el agente más importante de esta clase (figura 56-1).
Se ha encontrado que el diclorofenoxi y los herbicidas relacio- Se dice que su mecanismo de acción es similar en las plantas y en
nados contienen y generan dimetilnitrosamina (N-nitrosodimetila- los animales e implica la reducción de un solo electrón del herbici-
mina; NDMA), un potente carcinógeno humano, durante la trans- da a las especies de radicales libres. La ingestión (accidental o sui-
formación ambiental y la desinfección con agua no clorada. Los cida) es una de las intoxicaciones por plaguicidas más graves y po-
estudios de Ambiente Canadá y otros han cuestionado el uso de es- tencialmente letales. Muchas exposiciones serias ocurren en países
te compuesto debido a la contaminación del agua. Los estudios de en desarrollo donde están limitados los recursos de tratamiento
compuestos herbicidas relacionados con formadores de nitrosami- disponibles. El paraquat se acumula lentamente en el pulmón me-
nas han planteado preguntas sobre la idoneidad de estos compues- diante un proceso activo y causa edema pulmonar, alveolitis y fi-
tos para el control general de las malas hierbas. Sin embargo, debi- brosis progresiva. Probablemente inhibe la superóxido dismutasa,
do al extremadamente alto valor económico de los herbicidas para dando como resultado toxicidad de oxígeno de radicales libres in-
la comunidad agrícola, las decisiones a largo plazo sobre su uso se tracelulares.
han retrasado. En los humanos, los primeros signos y síntomas después de la
exposición oral son hematemesis y heces con sangre. En pocos
Glifosato
días, sin embargo, se produce toxicidad retardada, con dificultad
El glifosato (N- [fosfonometil] glicina, figura 56-1), el ingrediente respiratoria y el desarrollo de edema pulmonar hemorrágico con-
principal en Roundup, es ahora el herbicida más utilizado en el gestivo acompañado de proliferación celular generalizada. Durante
mundo. Funciona como un herbicida de contacto y se absorbe a el periodo agudo, el oxígeno debe usarse con precaución para com-
través de las hojas y raíces de las plantas. En general, se formula batir la disnea o la cianosis, ya que puede agravar las lesiones pul-
con surfactante para mejorar su efecto deseado en plantas nocivas. monares. Puede desarrollarse afectación hepática, renal o miocár-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental    1015

dica. El intervalo entre la ingestión y la muerte puede ser de varias dieléctricos del transformador en vecindarios y patios traseros ha
semanas. causado un número significativo de eventos de exposición a PCB
Debido a la toxicidad pulmonar retardada, la inmovilización in- graves pero muy localizados.
mediata del paraquat para evitar la absorción es importante. Los Existen numerosos informes de grandes exposiciones de pobla-
adsorbentes (p. ej., carbón activado, tierra de Fuller) se adminis- ción a PCB. En Japón, en 1968, se produjo una exposición grave a
tran rutinariamente para unir el paraquat y minimizar su absor- los PCB, que duró varios meses, como resultado de la contamina-
ción. No se recomienda el lavado gástrico, ya que puede promover ción del aceite de cocina con medio de transferencia que contiene
la aspiración del estómago hacia los pulmones. Una vez que se ab- PCB (enfermedad de Yusho). Un brote similar llamado enfermedad
sorbe el paraquat, el tratamiento es exitoso en menos del 50% de de Yucheng ocurrió aproximadamente al mismo tiempo en Tai-
los casos. El monitoreo de las concentraciones de paraquat en el wán. Se informaron los efectos sobre el feto y sobre el desarrollo de
plasma y la orina es útil para la evaluación pronóstica. La explora- las crías de mujeres envenenadas. Ahora se sabe que el aceite de co-
ción por tomografía computarizada también se ha utilizado para cina contaminado contenía no sólo PCB, sino también dibenzofu-
seguir las lesiones pulmonares a medida que se desarrollan y pa- ranos policlorados (PCDF, polychlorinated dibenzofuran) y cuater-
ra ayudar con el pronóstico. La fase proliferativa pulmonar co- nofenilos policlorados (PCQ, polychlorinated quaterphenyls). Es pro-
mienza 1-2 semanas después de la ingestión de paraquat. Aunque bable que los efectos inicialmente atribuidos a los PCB en realidad
algunos informes indican algún éxito con la diálisis, la hemodiáli- hayan sido causados por una mezcla de contaminantes. Los traba-
sis y la hemoperfusión raramente cambian el curso clínico. Se han jadores ocupacionalmente expuestos a los PCB desarrollan proble-
utilizado muchos enfoques para retrasar o detener la fibrosis pul- mas dermatológicos que incluyen cloracné, foliculitis, eritema, se-
monar progresiva. La inmunosupresión con corticosteroides y ci- quedad, erupción cutánea, hiperqueratosis e hiperpigmentación.
clofosfamida es ampliamente practicada, pero la evidencia de su Se han encontrado algunas anormalidades hepáticas en el envene-
eficacia es débil. Los antioxidantes como la acetilcisteína y el salici- namiento con PCB, y los triglicéridos en plasma son elevados.
lato podrían ser beneficiosos a través de las acciones inhibidoras de La información sobre los efectos de los PCB en la reproducción
los radicales libres, antiinflamatorias y del factor nuclear kappa-B. y el desarrollo se está acumulando. Los plaguicidas halogenados
Sin embargo, no hay ensayos humanos publicados. La tasa de leta- son potentes disruptores endocrinos y existe una preocupación ge-
lidad es alta en todos los centros a pesar de las grandes variaciones neralizada sobre el efecto estrogénico persistente de estos produc-
en el tratamiento. Los pacientes requieren una observación prolon- tos químicos. Se han encontrado impactos reproductivos adversos
gada y tratamiento para la insuficiencia respiratoria y renal si so- de los PCB en muchos estudios con animales. Los efectos teratogé-
breviven a la etapa aguda de la intoxicación. nicos directos en humanos aún no se han establecido: los estudios
en trabajadores y en la población general expuestos a niveles mo-
CONTAMINANTES AMBIENTALES derados o muy altos de PCB no han sido concluyentes. Se han in-
formado algunos efectos adversos en el comportamiento de los be-
Bifenilos policlorados y polibromados bés. Se describió una asociación entre la exposición prenatal a los
PCB y los déficits en la función intelectual infantil para los niños
Los compuestos de bifenilo altamente halogenados, que tienen nacidos de madres que habían comido grandes cantidades de pes-
propiedades deseables para el aislamiento, la ignifugación y mu- cado contaminado. Los estudios epidemiológicos han establecido
chos otros usos, se fabricaron en grandes cantidades a mediados aumentos en varios cánceres, incluidos melanomas, los cánceres
del siglo XX. Las cantidades producidas y la dispersión casi univer- de mama, páncreas y tiroides. Estos hallazgos y estudios con ani-
sal de los materiales en los que se incorporaron han producido un males proporcionaron una base suficiente para que la IARC clasifi-
enorme problema ambiental. Tanto los bifenilos clorados como los cara algunos PCB coplanares como clase 1, carcinogénica para los
brominados son ambientalmente peligrosos y significativamente humanos, en el volumen 100 de las monografías de la IARC. Se
tóxicos, y ahora están prohibidos sus usos. puede encontrar una hoja informativa exhaustiva de la EPA sobre
Los bifenilos policlorados (PCB, bifenilos coplanarios) se utili- PCB en https://www.epa.gov/pcbs.
zaron como fluidos dieléctricos y de transferencia de calor, aceites Los bifenilos polibromados (PBB) y sus éteres (PBDE) compar-
lubricantes, plastificantes, extensores de cera y retardantes de lla- ten muchas de las cualidades persistentes tóxicas y dañinas para el
ma. Su uso industrial y su fabricación en Estados Unidos finaliza- medio ambiente de los PCB. Fueron introducidos como retardado-
ron en 1977. Los productos clorados utilizados comercialmente res de fuego en la década de 1950 y se han utilizado en cantidades
eran en realidad mezclas de isómeros de PCB y homólogos que masivas desde ese momento. Los bifenilos ya no se producen y ya
contenían 12-68% de cloro. Estos productos químicos son muy es- no se pueden usar, pero los éteres de bifenilo permanecen en uso
tables, altamente lipófilos, poco metabolizados y muy resistentes a como ignífugos en plásticos para ropa de cama y en tapicería de au-
la degradación ambiental; por tanto, se bioacumulan en las cade- tomóviles. La contaminación retardante PBB de fuego ha sido ex-
nas alimenticias. tensa en la región de los Grandes Lagos, lo que ha provocado una
Los alimentos son la principal fuente de residuos de PCB en hu- gran exposición a la población. Los PBB se consideran IARC clase
manos. La acumulación de PCB en las especies de peces llevó a Ca- 2a: probables carcinógenos humanos. Los PBDE no están clasifica-
nadá y Estados Unidos a restringir la pesca comercial y limitar el dos. Puede encontrar una ficha técnica de EPA sobre PBB y PBDE
consumo de pescado de los Grandes Lagos de América del Norte en http://www2.epa.gov/fedfac/technical-fact-sheet-polybromina-
(véase recuadro: “Bioacumulación y biomagnificación”, anterior- ted-diphenyl-ethers-pbdes-and-polybrominated-biphenyls-pbbs.
mente). Además, la gran contaminación de sitios industriales, el Las dibenzo-p-dioxinas policloradas (PCDD) o dioxinas son un
vertido ilegal, la migración desde sitios de desechos peligrosos y grupo de congéneres halogenados de los cuales la tetraclorodiben-
otras fuentes a gran escala, y el uso generalizado de PCB en los zodioxina (TCDD) ha sido la más cuidadosamente estudiada. Exis-
transformadores eléctricos ha llevado a múltiples áreas localiza- te un gran grupo de compuestos similares a las dioxinas, incluidos
das de contaminación y exposición humana. La fuga de los fluidos los dibenzofuranos policlorados (PCDF) y los bifenilos coplana-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1016    SECCIÓN IX Toxicología

rios. Si bien los PCB se usaron comercialmente, los PCDD y PCDF 1. Toxicología humana: Las preocupaciones sobre la toxico-
son subproductos no deseados que aparecen en el medio ambiente logía de los PFC se han centrado en sus propiedades estrogénicas
y en productos manufacturados como contaminantes debido a pro- y su acumulación y persistencia en los humanos. La exposición
cesos de combustión mal controlados. También se producen cuan- humana a compuestos perfluorados tiene lugar a través de la in-
do ocurre un calentamiento inesperado a temperaturas superiores gestión y la inhalación. Dado que estos compuestos entran en la
a 600° C como en los rayos o incendios eléctricos en transformado- cadena alimentaria y las fuentes de agua y son persistentes, la in-
res que contienen PCB. Al igual que los PCB, estos químicos son gestión de alimentos y productos de agua contaminados es una
muy estables y altamente lipofílicos. Son mal metabolizados y muy fuente importante de acumulación humana. La semivida huma-
resistentes a la degradación ambiental. Se han producido varios na de PFOA se estima en alrededor de 3 años. Como un químico
episodios significativos de contaminación ambiental que involu- persistente y un disruptor endocrino, es probable que tenga al-
cran dioxinas y furanos de sitios industriales. Publicaciones recien- gún impacto adverso a largo plazo en la función reproductiva, la
tes han demostrado una incidencia elevada de enfermedades cróni- proliferación celular y otros mecanismos homeostáticos celulares.
cas subsiguientes (p. ej., diabetes, síndrome metabólico y obesidad) Se ha descubierto que varios PFC (pero no los compuestos de
en personas expuestas. Los estudios de laboratorio de las concen- perfluoro derivados de PFOA) actúan como proliferadores de cé-
traciones sanguíneas de TCDD y sus metabolitos han proporcio- lulas de cáncer de mama. Sin embargo, un gran estudio epide-
nado información sobre la persistencia y el metabolismo de los miológico demostró recientemente una asociación estadística-
contaminantes. mente significativa entre niveles séricos altos y muy altos de
En animales de laboratorio, TCDD ha producido una variedad PFOA en trabajadores y cáncer de riñón, y posiblemente cáncer
de efectos tóxicos. Se han producido síndrome de desgaste (pérdida de próstata, cáncer de ovario y linfoma no Hodgkin. También
grave de peso acompañada de reducción de la masa muscular y te- puede haber asociaciones modestas con la elevación del coleste-
jido adiposo), atrofia tímica, cambios epidérmicos, hepatotoxici- rol y los trastornos del ácido úrico. Finalmente, un trastorno pul-
dad, inmunotoxicidad, efectos sobre la reproducción y el desarro- monar agudo, la fiebre del humo del polímero, es causado por la
llo, teratogenicidad y carcinogenicidad. Los efectos observados en pirólisis del PFOA. Al igual que la fiebre por humos metálicos,
los trabajadores involucrados en la fabricación de 2,4,5-T (y, por que se observa en los soldadores como resultado de la vaporiza-
tanto, presumiblemente expuestos a TCDD) consistieron en derma- ción de cadmio, la fiebre por humos de polímeros tiene un inicio
titis de contacto y cloracné. En pacientes gravemente intoxicados agudo varias horas después de la exposición al PFOA vaporiza-
con TCDD, el cloracné discreto puede ser la única manifestación. do y puede causar dificultad respiratoria grave. La aparición de
Se cree que la presencia de TCDD en 2,4,5-T, conocida comer- síntomas constitucionales, malestar, escalofríos y fiebre, y difi-
cialmente como Silvex, es responsable de otras toxicidades huma- cultad respiratoria es característica de las fiebres del humo. Si
nas asociadas con el herbicida. Existe evidencia epidemiológica de bien la fiebre del humo de los polímeros suele ser leve y autoli-
una asociación entre la exposición ocupacional a los herbicidas fe- mitada, en ocaciones aparece edema pulmonar no cardiogénico.
noxi y un aumento en la incidencia de linfoma no Hodgkin. El con- Cuando el PFOA se calienta por encima de 350-400 °C, se emi-
taminante TCDD en estos herbicidas parece jugar un papel en va- ten humos tóxicos capaces de causar fiebre de humo de políme-
rios cánceres tales como sarcomas de tejidos blandos, cáncer de ro. Los utensilios de cocina domésticos sobrecalentados o la que-
pulmón, linfomas de Hodgkin y otros. TCDD se considera una ma de telas recubiertas presentan este riesgo.
IARC clase 1, carcinógeno humano conocido. Otros compuestos Otros efectos humanos no están claramente definidos, aunque
halogenados de este tipo no son actualmente clasificables en cuan- los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos sobre la
to a carcinogenicidad; se enumeran como IARC clase 3. función inmune, hepática y endocrina, y un cierto aumento en los
tumores y las muertes neonatales. Puede encontrar una hoja in-
Compuestos perfluorados (PFC) formativa de la Sociedad Americana del Cáncer sobre el tema en
Los productos químicos de hidrocarburos fluorados han sido de in- https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/tef lon-and-
terés comercial desde mediados del siglo XX. Sus usos han incluido perfluorooctanoic-acid-pfoa.html.
materiales refrigerantes en sistemas de aire acondicionado; sustan-
cias artificiales que transportan oxígeno en estudios clínicos expe- 2. Toxicología ambiental: Los compuestos perfluoro son sus-
rimentales; y revestimientos resistentes al calor, a las manchas y a tancias químicas ambientales persistentes que tienen un amplio
las barras para utensilios de cocina, telas y otros materiales. Los impacto ambiental. El PFOA y los compuestos relacionados aho-
fluorocarbonos se produjeron en grandes cantidades y se han ge- ra se encuentran ampliamente en el agua, el suelo y muchas es-
neralizado en el medio ambiente. Cuando más tarde se hizo evi- pecies terrestres y aviares. Los organismos acuáticos han acumu-
dente que la migración de fluorocarbonos de bajo peso molecular a lado cargas significativas de PFC. Una amplia evaluación de
la troposfera tenía un efecto nocivo sobre la capa protectora de ozo- riesgos de los productos químicos perfluorados ha sido llevada a
no, se prohibió su uso. Los compuestos de mayor peso molecular y cabo por Medio Ambiente Canadá, y se han desarrollado direc-
más altamente fluorados, ahora llamados sustancias perfluoradas (p. trices para el manejo de PFOA y compuestos relacionados. Es-
ej., teflón), se han mantenido en uso amplio. Al igual que los hidro- tos se pueden encontrar en http://www.ec.gc.ca/ese-ees/default.
carburos fuertemente clorados y bromados, su utilidad comercial asp?lang=En&n=451C95ED-1.
se ha complicado por el reconocimiento de impactos ambientales
adversos y presuntos tóxicos humanos que se asemejan a algunas Disruptores endocrinos
de las cualidades adversas de los otros hidrocarburos halogenados. Como se describió anteriormente, los posibles efectos peligrosos de
Una referencia útil es la hoja informativa de los Centros para el algunas sustancias químicas en el medio ambiente están recibiendo
Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, Centers for Disea- una atención considerable debido a sus propiedades estrógenas o
se Control and Prevention) sobre PFC. Se encuentra en https://www. antiandrogénicas. Los compuestos que afectan la función tiroidea
cdc.gov/biomonitoring/pdf/PFCs_FactSheet.pdf. también son motivo de preocupación. Desde 1998, el proceso de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental    1017

priorización, detección y prueba de productos químicos para tales posición tóxica al metal ocurre en muchas industrias, en el hogar y
acciones se ha estado desarrollando en todo el mundo. Estos pro- en cualquier otro lugar del entorno no ocupacional. Los venenos
ductos químicos imitan, mejoran o inhiben una acción hormonal. metálicos clásicos (arsénico, plomo y mercurio) continúan siendo
Incluyen varios componentes de plantas (fitoestrógenos) y algunos ampliamente utilizados. (El tratamiento de sus toxicidades se trata
micoestrógenos, así como productos químicos industriales, agentes en el capítulo 57). La exposición ocupacional y el envenenamiento
organoclorados persistentes (p. ej., DDT), PCB y retardantes de lla- por el berilio, el cadmio, el manganeso y el uranio son problemas
ma bromados. Las preocupaciones existen debido a su creciente ocupacionales relativamente nuevos. En 2016, el Instituto Nacional
contaminación del medio ambiente, la aparición de bioacumulación de Ciencias de la Salud Ambiental incluyó los compuestos libera-
y su potencial de toxicidad. Los ensayos in vitro solos no son confia- dores de cobalto y cobalto en su lista como carcinógenos humanos
bles para propósitos regulatorios, y los estudios en animales se con- “razonablemente anticipados”.
sideran indispensables. Se han observado respuestas endocrinas
modificadas en reptiles e invertebrados marinos. En los humanos, Berilio
sin embargo, no se ha establecido completamente una relación cau-
Berilio (Be, beryllium) es un metal alcalino ligero que confiere pro-
sal entre la exposición a un agente ambiental específico y un efecto
piedades especiales en las aleaciones y las cerámicas en las que se
adverso para la salud debido a la modulación endocrina. Se están
incorpora. Las aleaciones de berilio-cobre se usan como compo-
realizando estudios epidemiológicos de poblaciones expuestas a ma-
nentes de las computadoras, en el encapsulamiento de la primera
yores concentraciones de sustancias químicas ambientales que alte-
etapa de las armas nucleares, en dispositivos que requieren endu-
ran el sistema endocrino. Hay indicios de que los cánceres de mama
recimiento, como los conos de nariz de cerámica de misiles y en las
y otros cánceres reproductivos están aumentados en estos pacien-
placas de protección térmica utilizadas en los vehículos espaciales.
tes. La prudencia exige que se reduzca la exposición a sustancias
Debido al uso de berilio en los aparatos dentales, los dentistas y los
químicas ambientales que interrumpen la función endocrina.
fabricantes de aparatos dentales a menudo están expuestos al pol-
Asbestos vo de berilio en concentraciones tóxicas y pueden desarrollar beri-
liosis.
El asbesto en muchas de sus formas ha sido ampliamente utilizado El berilio es altamente tóxico por inhalación y está clasificado
en la industria por más de 100 años. Se ha demostrado que todas por la IARC como carcinógeno humano de clase 1 conocido. La in-
las formas de asbesto causan enfermedad pulmonar fibrótica pro- halación de partículas de berilio produce beriliosis aguda y crónica,
gresiva (asbestosis), cáncer de pulmón y mesotelioma. Cada forma caracterizada por fibrosis pulmonar progresiva. La enfermedad de
de asbesto, incluido el amianto crisotilo, causa un aumento en el la piel también se desarrolla en trabajadores expuestos al berilio.
cáncer de pulmón y el mesotelioma. El cáncer de pulmón ocurre en La enfermedad pulmonar es llamada enfermedad crónica del beri-
personas expuestas a concentraciones de fibra muy por debajo de lio (CBD, chronic beryllium disease) y es una fibrosis pulmonar gra-
las concentraciones que producen asbestosis. Estudios a gran esca- nulomatosa crónica. En el 5-15% de la población que es inmunoló-
la de trabajadores de aislamiento térmico han demostrado que fu- gicamente sensible al berilio, el CBD es el resultado de la activación
mar cigarrillos y la exposición a los derivados del radón aumentan de un ataque autoinmune en la piel y los pulmones. La enfermedad
la incidencia del cáncer de pulmón provocado por el asbesto de for- es progresiva y puede provocar discapacidad grave, cáncer y muer-
ma sinérgica. La exposición al asbesto y el tabaquismo son una te. Aunque algunos enfoques de tratamiento para el CDB son pro-
combinación muy peligrosa. metedores, el pronóstico es malo en la mayoría de los casos.
Todas las formas de amianto causan mesotelioma de la pleura o Los niveles actuales de exposición permisible para berilio de
el peritoneo en dosis muy bajas. Otros cánceres (colon, laringe, es- 0.01 mcg/m3 promediados durante un periodo de 30 días o 2 mcg/
tómago y tal vez incluso linfoma) aumentan en pacientes expuestos m3 durante un periodo de 8 horas no son lo suficientemente pro-
al asbesto. El mecanismo para el cáncer causado por el amianto tectores para prevenir el CBD. Tanto NIOSH como ACGIH han re-
aún no está delineado. Los argumentos de que el amianto crisotilo comendado que el PEL y el TLV de 8 horas se reduzcan a 0.05 mcg/
no causa mesotelioma son contradichos por muchos estudios epi- m3. Estas recomendaciones aún no han sido implementadas. La in-
demiológicos de poblaciones de trabajadores. El reconocimiento formación actual de OSHA sobre el berilio aparece en https://
de que todas las formas de amianto son peligrosas y cancerígenas www.osha.gov/SLTC/beryllium/index.html.
ha llevado a muchos países a prohibir todos los usos del amianto. Por lo general, no se considera que la exposición ambiental al
Países como Canadá, Zimbabwe, Rusia, Brasil y otros que todavía berilio sea un peligro para la salud humana, excepto en las cerca-
producen asbesto argumentan que el asbesto puede usarse de nías de sitios industriales donde se ha producido contaminación
manera segura con controles ambientales cuidadosos en el lugar del aire, el agua y el suelo.
de trabajo. Sin embargo, los estudios sobre la práctica industrial
hacen que el “uso seguro” del amianto sea altamente improbable. Cadmio
Los recientes intentos de limitar el comercio internacional de
amianto se han visto frustrados por la fuerte presión de la industria El cadmio (Cd, cadmium) es un metal de transición ampliamente
del amianto y los países productores. La información sobre los utilizado en la industria. Los trabajadores están expuestos al cad-
países que actualmente prohíben el asbesto y el movimiento inter- mio en la fabricación de baterías de níquel-cadmio, pigmentos, ma-
nacional de prohibición del asbesto se puede encontrar en http:// teriales eutécticos de bajo punto de fusión; en soldadura; en fósfo-
ros de televisión; y en las operaciones de chapado. También se usa
ibasecretariat.org/alpha_ban_list.php.
ampliamente en semiconductores y en plásticos como estabiliza-
METALES dor. La fundición de cadmio a menudo se realiza a partir del polvo
residual de las operaciones de fundición de plomo, y los trabajado-
La intoxicación ocupacional y ambiental con metales, metaloides y res de la fundición de cadmio a menudo se enfrentan a toxicidad
compuestos metálicos es un problema de salud importante. La ex- por plomo y cadmio.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1018    SECCIÓN IX Toxicología

El cadmio es tóxico por inhalación y por ingestión. Cuando los laboratorio de la Universidad de Carolina del Norte describe los
metales que han sido chapados con cadmio o soldados con mate- problemas del trabajo con nanomateriales en el laboratorio y su
riales que contienen cadmio son vaporizados por el calor de antor- uso seguro en http://ehs.unc.edu/manuals/laboratory/chapter-18/.
chas o implementos de corte, el polvo fino y los humos liberados
producen un trastorno respiratorio agudo llamado fiebre del humo 1. Toxicología humana: La inhalación, la ingestión oral, la
de cadmio. Este trastorno, común en los soldadores, generalmente absorción dérmica y la administración parenteral de nanomate-
se caracteriza por escalofríos, tos, fiebre y malestar. Aunque puede riales han sido las fuentes de exposición humana. Debido a las
producir neumonía, generalmente es transitoria. Sin embargo, la propiedades fisicoquímicas únicas de los nanomateriales, su to-
exposición crónica al polvo de cadmio produce una fibrosis pulmo- xicidad puede ser similar o muy diferente de los materiales a gra-
nar progresiva mucho más grave. El cadmio también causa daño nel más grandes que se encuentran en los estudios toxicológicos
renal severo, incluida la insuficiencia renal si la exposición conti- tradicionales. La naturaleza de la exposición afectará la probabi-
núa. El cadmio es un carcinógeno humano y está catalogado como lidad de que los nanomateriales lleguen a los órganos o células
carcinógeno humano de clase 1 por la IARC. blanco. Los nanomateriales pueden atravesar las membranas ce-
El PEL actual de OSHA para el cadmio es de 5 mcg/m3, pero no lulares, penetrar el material nuclear y la información genética, y
protege suficientemente la salud del trabajador. El estándar de cad- pueden afectar la respuesta celular a escala nanométrica. Se ha
mio de OSHA se puede encontrar en https://www.osha.gov/pls/ demostrado que las nanopartículas de sílice producen toxicidad
oshaweb/owadisp.show_document?p_table=STANDARDS&p_ renal en humanos, y las nanopartículas de óxido de zinc son tó-
id=10036. xicas para las células hepáticas humanas. Se ha descubierto que
los nanotubos de carbono de pared múltiple son citotóxicos en
Nanomateriales las células de pulmón humano. Se ha observado que las nano-
Los nanomateriales se definen como cualquier material, natural o partículas de dióxido de titanio que se usan ampliamente en pro-
fabricado, que tenga al menos una dimensión que se encuentre tectores solares, otros cosméticos, productos farmacéuticos y
entre 1 y 100 nanómetros (nm, nanometers) de tamaño. El Depar- muchos otros productos son tóxicas en los pulmones y en otros
tamento de Salud y Seguridad de la Universidad de Stanford brin- lugares.
da una definición más precisa en https://ehs.stanford.edu/topic/
hazardous-materials/nanomaterials. 2. Toxicología ambiental: Los nanomateriales pueden ingre-
Los nanomateriales han sido de creciente interés comercial y sar al medio ambiente en todas las etapas de su ciclo de vida in-
ahora se utilizan para una variedad extraordinaria de propósitos. dustrial, incluida la fabricación, la entrega, el uso y la elimina-
En la industria de fabricación de productos farmacéuticos, las na- ción. Cuando los nanomateriales se colocan en las corrientes de
nopartículas se prueban y se usan para administrar medicamentos desechos, pueden ingresar a los sistemas de agua o ser transpor-
quimioterapéuticos y otros medicamentos para el cáncer. Los na- tados por el viento o el suelo, y entrar en la cadena alimentaria.
nomateriales producidos actualmente incluyen nanoalambres de Se encuentra disponible una hoja informativa de la EPA sobre
oro, plata, cadmio, germanio, cerámica y óxido de aluminio; nano- nanomateriales en el medio ambiente en https://www.epa.gov/
tubos de carbono, silicio y germanio; nanocristales de óxido de sites/production/files/2014-03/documents/ffrrofactsheet_emer-
zinc; nanochips de oro; y nanocubos de óxido de cobre. El uso ca- gingcontaminant_nanomaterials_jan2014_final.pdf.
da vez mayor de nanomateriales ha llevado a la liberación de estas La producción creciente de nanomateriales y sus usos múltiples
sustancias a nanoescala en el lugar de trabajo y el entorno en gene- ha llevado a la contaminación ambiental. Se han estudiado muchas
ral. Debido a que los nanomateriales se comportan en patrones especies, incluidas las bacterias, los mamíferos pequeños y los pe-
únicos de reactividad química y física, su toxicología a menudo es ces y otros organismos acuáticos, en evaluaciones de laboratorio de
novedosa y no hay suficiente información sobre el posible impacto la toxicidad de los nanomateriales. La ecotoxicología de los nano-
humano o ambiental de la dispersión de estos productos manufac- materiales sigue siendo un área de profunda preocupación e inves-
turados en el medio ambiente. El manual de seguridad y salud de tigación en curso.

REFERENCIAS Cattani D, et al. Mechanisms underlying the neurotoxicity induced by

glyphosate-based herbicide in immature rat hippocampus. Involvement
Anonymous. Acute illnesses associated with insecticides used to control of glutamate excitotoxicity. Toxicology 2014;320C:34.
bed bug—seven states, 2003-2010. MMWR 2011; 60:1269. Cha YS, et al. Pyrethroid poisoning: Features and predictors of atypical pre-
Brandt A, et al. The neonicotinoids thiacloprid, imidacloprid, and clothiani- sentations. Emerg Med J 2014;31:899.
din affect the immunocompetence of honey bees (Apis mellifera L.). J In- Cummings KJ, et al. A reconsideration of acute beryllium disease. Environ
sect Physiol 2016;86:40. Health Perspect 2009;117:1250.
Bräuner EV, et al. A prospective study of organochlorines in adipose tissue Dockery DW, et al. Effect of air pollution control on mortality and hospital
and risk of non-Hodgkin lymphoma. Environ Health Perspect 2012; admissions in Ireland. Res Rep Health Eff Inst 2013;176:3.
120:105. Fanelli V, et al. Acute respiratory distress syndrome: New definition, cu-
Buckley A, et al. Hyperbaric oxygen for carbon monoxide poisoning: A sys- rrent and future therapeutic options. J Thorac Dis 2013;5:326.
tematic review and critical analysis of the evidence. Toxicol Rev Fucic A, et al. Environmental exposure to xenoestrogens and oestrogen re-
2005;24:75. lated cancers: Reproductive system, breast, lung, kidney, pancreas, and
Carlsen HK, et al. Ozone is associated with cardiopulmonary and stroke brain. Environ Health 2012;11(Suppl 1):S8.
emergency hospital visits in Reykjavík, Iceland 2003–2009. Environ Gawarammana IB, Buckley NA. Medical management of paraquat inges-
Health 2013;12:28. tion. Br J Clin Pharmacol 2011;72:745.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental    1019

Geusau A, et al. Severe 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in- Nowack B, et al. Analysis of the occupational, consumer and environmen-
toxication: Clinical and laboratory effects. Environ Health Perspect 2001; tal exposure to engineered nanomaterials used in 10 technology sec-
109:865. tors. Nanotoxicology 2013;7:1152.
Gosselin RE, Smith RP, Hodge HC, et al. Clinical Toxicology of Commercial Rappaport SM, et al. Human benzene metabolism following occupational
Products. 5a ed. Williams & Wilkins; 1984. and environmental exposures. Chem Biol Interact 2010;184:189.
Goyal P, Mishra D, Kumar A, et al. Vehicular emission inventory of criteria Raub JA, et al. Carbon monoxide poisoning—a public health perspective. To-
pollutants in Delhi. Springerplus 2013;2:216. xicology 2000;145:1.
Haley RW, et al. Association of low PON1 type Q (type A) arylesterase acti- Ray DE, Fry JR. A reassessment of the neurotoxicity of pyrethroid insectici-
vity with neurologic symptom complexes in Gulf War veterans. Toxicol des. Pharmacol Ther 2006;111:174.
Appl Pharmacol 1999;157:227. Rusyn I, et al. Trichloroethylene: Mechanistic, epidemiologic and other sup-
Hamm JI, Chen CY, Birnbaum LS, et al.. A mixture of dioxin, furans, and porting evidence of carcinogenic hazard. Pharmacol Ther 2014;141:55.
non-ortho PCBs based upon consensus toxic equivalency factors produ- Sadasivaiah S, Tozan Y, Breman JG, et al. Dichlorodiphenyltrichloroethane
ces dioxin-like reproductive effects. Toxicol Sci 2003;74:182. (DDT) for indoor residual spraying in Africa: How can it be used for ma-
Hatch GE, et al. Biomarkers of dose and effect of inhaled ozone in resting laria control? Am J Trop Med Hyg 2007;77(6 Suppl):249.
versus exercising human subjects: Comparison with resting rats. Bio- Sharifi S, et al. Toxicity of nanomaterials. Chem Soc Rev 2012;41:2323.
mark Insights 2013;8:53. Shusterman DJ. Polymer fume fever and other fluorocarbon pyrolysis-rela-
Heinrich J , et al. Long-term exposure to NO2 and PM10 and all-cause and ted syndromes. Occup Med 1993;8:519.
cause-specific mortality in a prospective cohort of women. Occup Envi- Soderlund DM, et al. Mechanisms of pyrethroid neurotoxicity: Implications
ron Med 2013;70:179. for cumulative risk assessment. Toxicology 2002;171:3.
Jacobson JL, Jacobson SW. Association of prenatal exposure to an environ- St Hilaire S, et al. Estrogen receptor positive breast cancers and their asso-
mental contaminant with intellectual function in childhood. J Toxicol ciation with environmental factors. Int J Health Geogr 2011;10:10.
Clin Toxicol 2002;40:467.
Storm JE, Rozman KK, Doull J, et al. Occupational exposure limits for 30 or-
Järvholm B, Reuterwall C. A comparison of occupational and non-occupa- ganophosphate pesticides based on inhibition of red blood cell acetyl-
tional exposure to diesel exhausts and its consequences for studying cholinesterase. Toxicology 2000;150:1.
health effects. Occup Environ Med 2012;69:851.
Trabert B, et al. Maternal pregnancy levels of trans-nonachlor and oxychlor-
Kao JW, Nanagas KA. Carbon monoxide poisoning. Emerg Med Clin North dane and prevalence of cryptorchidism and hypospadias in boys. Envi-
Am 2004;22:985. ron Health Perspect 2012;120:478.
Kelleher P, Pacheco K, Newman LS, et al. Inorganic dust pneumonias: The Vieira VM, et al. Perfluorooctanoic acid exposure and cancer outcomes in a
metal-related parenchymal disorders. Environ Health Perspect 2000;108 contaminated community: A geographic analysis. Environ Health Pers-
(Suppl 4):685. pect 2013;121:318.
Lorenzoni PJ, et al. An electrophysiological study of the intermediate syn- Warheit DB. How to measure hazards/risks following exposures to nanos-
drome of organophosphate poisoning. J Clin Neurosci 2010;17:1217. cale or pigment-grade titanium dioxide particles. Toxicol Lett 2013;220:
Lotti M, Moretto A. Organophosphate-induced delayed polyneuropathy. 193.
Toxicol Rev 2005;24:37. Warner M, et al. Diabetes, metabolic syndrome, and obesity in relation to
Mann A, Early GL. Acute respiratory distress syndrome. Mo Med 2012;109: serum dioxin concentrations: The Seveso women’s health study. Envi-
371. ron Health Perspect 2013;121:906.
Maras M, et al. Estrogen-like properties of fluorotelemer alcohols as revea- Wigfield YY, McLenaghan CC. Levels of N-nitrosodimethylamine in nitro-
led by mcg-7 breast cancer cell proliferation. Environ Health Perspect gen fertilizers/herbicide mixtures containing 2,4-D present as di-
2006;114:100. methylamine salt. Bull Environ Contam Toxicol 1990;45:847.
Mrema EJ, et al. Persistent organochlorinated pesticides and mechanisms of
their toxicity. Toxicology 2013;307:74.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

La niña presenta signos clásicos (y antecedentes) de exposición al con oxígeno hiperbárico (si está disponible). El electrocardiogra-
monóxido de carbono (CO). La oximetría de pulso no es confia- ma debe monitorearse continuamente para detectar arritmias.
ble en el envenenamiento por CO, aunque los instrumentos más Los medicamentos anticonvulsivos pueden ser necesarios si se
nuevos pueden distinguir entre carboxihemoglobina (CO-Hgb) presentan convulsiones. El daño neurológico debido a la exposi-
y oxihemoglobina. Inicie el ABCD de envenenamiento (véase ca- ción al CO puede ser sutil y duradero; la niña debe ser seguida
pítulo 58). El oxígeno a flujo alto inmediato es obligatorio y debe durante años si es necesario. El feto es particularmente suscepti-
administrarse a través de una mascarilla ajustada o un catéter ble a la hipoxia, y si la madre está embarazada, deben medirse
endotraqueal. Se debe obtener una muestra de sangre para de- sus gases sanguíneos y CO-Hgb. Si este último es alto, se debe
tectar gases en sangre y contenido de carboxihemoglobina. Si el considerar la oxigenoterapia hiperbárica.
CO-Hgb es mayor que 50%, se puede considerar el tratamiento

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

57 Quelatos e intoxicación
por metales pesados
Michael J. Kosnett, MD, MPH

CASO DE ESTUDIO

Después de los servicios del domingo por la mañana, 27 perso- individuos fueron hospitalizados con síntomas gastrointestina-
nas asistieron a una reunión social de la iglesia donde sirvieron les continuos, hipotensión y acidosis metabólica con anión gap.
café, productos horneados y sándwiches. En un intervalo de 15- La reanimación con líquidos y presores se acompañaron de una
60 minutos, 13 personas tuvieron vómitos y molestias abdo- producción de orina adecuada. ¿Qué diagnósticos deberían
minales, acompañados durante las siguientes horas por una considerarse? ¿Qué pruebas deben realizarse y qué terapia se
diarrea no hemorrágica. En menos de 12 horas, siete de estos debe contemplar?

Algunos metales, como el hierro, son esenciales para la vida, mien- mercial generalizada, que incluye la producción de baterías de al-
tras que otros, como el plomo, están presentes en todos los orga- macenamiento (casi 90% del consumo en Estados Unidos), muni-
nismos, pero no tienen un propósito biológico útil. Algunas de las ciones, aleaciones metálicas, soldadura, vidrio, plásticos, pigmentos
enfermedades más antiguas de los humanos se pueden remontar a y cerámica. La corrosión de las tuberías de plomo en edificios más
la intoxicación por metales pesados asociada con la minería, el re- antiguos o líneas de suministro puede aumentar la concentración
finado y el uso de metales. Incluso con el reconocimiento actual de de plomo en el agua del grifo. La exposición ambiental al plomo,
los peligros de los metales pesados, la incidencia de la intoxicación ubicua en virtud de su distribución antropogénica en aire, agua y
sigue siendo significativa, y la necesidad de estrategias preventivas alimentos, ha disminuido considerablemente en las últimas tres
y una terapia eficaz sigue siendo alta. Los metales pesados tóxicos décadas, a causa de la eliminación de este metal como complemen-
interfieren con la función de los cationes esenciales, causan inhibi- to en la gasolina y la disminución del contacto con la pintura a ba-
ción enzimática, generan estrés oxidativo, alteran la expresión gé- se de plomo y otros productos de consumo que lo contienen, como
nica y perturban la señalización celular. Como resultado, los signos la soldadura de plomo en latas que se utilizan para contener ali-
y síntomas multisistémicos son un sello distintivo de la intoxica- mentos. La legislación en Estados Unidos en 2011 redujo aún más
ción por metales pesados. el contenido máximo permisible de plomo de los productos infan-
Cuando se produce la intoxicación, las moléculas de quelato (de tiles a 100 ppm. El plomo continúa siendo utilizado en algunas for-
quela “garra”), o sus productos de biotransformación in vivo, se mulaciones de gasolina de aviación para aeronaves con motor de
pueden usar para unir el metal y facilitar su excreción del cuerpo. pistón. La presencia de plomo en ciertas medicinas populares (p.
Los fármacos quelato se discuten en la segunda parte de este capí- ej., los remedios mexicanos azarcón y greta, y ciertas preparacio-
tulo. nes ayurvédicas) y en cosméticos (p. ej., kohl utilizado alrededor de
los ojos en ciertas comunidades africanas y asiáticas) ha contribui-
do a la exposición al plomo de niños y adultos. Aunque las medi-
◼ TOXICOLOGÍA DE METALES das de salud pública, junto con mejores condiciones en el lugar de
PESADOS trabajo, han reducido la incidencia de intoxicación grave por plo-
mo, sigue habiendo una gran preocupación por los efectos de la ex-
PLOMO posición a plomo de bajo nivel. Una amplia evidencia indica que
los niveles bajos de exposición al plomo pueden tener sutiles efec-
El envenenamiento por plomo es una de las enfermedades profe- tos adversos subclínicos sobre la función neurocognitiva en los ni-
sionales y ambientales más antiguas del mundo. A pesar de sus ños y pueden contribuir a la hipertensión y las enfermedades car-
riesgos reconocidos, el plomo continúa teniendo una aplicación co- diovasculares en los adultos. El plomo no tiene un propósito útil en

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 57 Quelatos e intoxicación por metales pesados    1021

el cuerpo humano. En órganos blanco clave, como el sistema ner- distribuye posteriormente a los tejidos blandos, como la médula
vioso central en desarrollo, se ha demostrado que no existe nivel al- ósea, el cerebro, el riñón, el hígado, los músculos y las gónadas;
guno de exposición al plomo que no tenga efectos perjudiciales. luego a la superficie subperióstica del hueso, y después a la matriz
ósea. El plomo también atraviesa la placenta y representa un ries-
Farmacocinética go potencial para el feto. La cinética del aclaramiento de plomo del
El plomo inorgánico se absorbe lenta, pero constantemente, a tra- cuerpo sigue un modelo de multicompartimiento compuesto, so-
vés de los tractos respiratorio y gastrointestinal. Se absorbe mal a bre todo, por sangre y tejidos blandos, con una vida media de 1-2
través de la piel. La absorción del polvo de plomo a través del trac- meses, y esqueleto, con una vida media de años o décadas. Cerca
to respiratorio es la causa más común de intoxicación industrial. El de 70% del plomo que se elimina aparece en la orina, y se excretan
tracto intestinal es la ruta primaria de entrada en la exposición no cantidades menores a través de la bilis, la piel, el cabello, las uñas,
industrial (cuadro 57-1). La absorción a través del tracto gastroin- el sudor y la leche materna. La fracción que no experimenta excre-
testinal varía con la naturaleza del compuesto principal, pero, en ción inmediata, aproximadamente la mitad del plomo absorbido,
general, los adultos absorben alrededor de 10-15% de la cantidad puede incorporarse al esqueleto, el depósito de más de 90% de la
ingerida, mientras que los niños pequeños absorben hasta 50%. carga de plomo corporal en la mayoría de los adultos. En pacientes
Una dieta baja en calcio, la deficiencia de hierro y la ingestión con con cargas elevadas de plomo en los huesos, la liberación lenta des-
el estómago vacío se han asociado con una mayor absorción de plo- de el esqueleto puede elevar las concentraciones de plomo en la
mo. sangre durante años, después de que cesa la exposición, y los esta-
Una vez absorbido por el tracto respiratorio o gastrointestinal, dos patológicos elevados de renovación ósea, como hipertiroidis-
el plomo ingresa al torrente sanguíneo, donde alrededor de 99% se mo o inmovilización prolongada, pueden resultar en una intoxica-
une a los eritrocitos y 1% está presente en el plasma. El plomo se ción por plomo franca. La migración a un espacio articular o

CUADRO 57-1 Toxicología de compuestos seleccionados de arsénico, plomo y mercurio

Forma en
que entra al Ruta principal Efectos clínicos Aspectos clave del Metabolismo y
cuerpo de absorción Distribución principales mecanismo eliminación

Arsénico Sales de ar- Gastrointesti- Predominantemente Cardiovascular: Inhibe las enzimas; Metilación. Re-
sénico inor- nal, respirato- en tejidos blandos choque, arritmias. interfiere con la fos- nal (mayor); su-
gánico ria (todas las (mayor cantidad en CNS: encefalopatía, forilación oxidativa; dor y heces
superficies el hígado y el riñón). neuropatía periféri- altera la señaliza- (menor)
mucosas) Ávidamente ligado a ca. Gastroenteritis; ción celular, la ex-
la piel, el cabello y pancitopenia; cán- presión génica
las uñas cer (muchos sitios)
Plomo Óxidos y sa- Gastrointesti- Tejidos blandos; re- Déficits del CNS; Inhibe las enzimas; Renal (mayor);
les de plomo nal, respirato- distribuido al esque- neuropatía periféri- interfiere con los ca- heces y leche
inorgánico ria leto (>90% de la car- ca; anemia; nefro- tiones esenciales; materna (me-
ga corporal adulta) patía; hipertensión; altera la estructura nor)
toxicidad reproduc- de la membrana
tiva
Orgánico (te- Piel, gastroin- Tejidos blandos, es- Encefalopatía Desalquilación he- Orina y heces
traetilo de testinal, respi- pecialmente el híga- pática (rápida) → (mayor); sudor
plomo) ratoria do, CNS metabolitos de trial- (menor)
quilo (lento) → diso-
ciación a plomo
Mercurio Mercurio ele- Tracto respira- Tejidos blandos, es- CNS: temblor, de Inhibe las enzimas; Hg elemental
mental torio pecialmente el riñón, conducta (eretis- altera las membra- convertido a
CNS mo); gingivoesto- nas Hg2+. Orina (ma-
matitis, neuropatía yor); heces (me-
periférica; acrodi- nor)
nia; neumonitis (do-
sis alta)
Inorgánico: Gastrointesti- Tejidos blandos, es- Necrosis tubular re- Inhibe las enzimas; Orina
Hg+ (menos nal, piel (me- pecialmente el riñón nal aguda; gas- altera las membra-
tóxico); Hg2+ nor) troenteritis; efectos nas
(más tóxico) del CNS (raro)
Orgánico: al- Gastrointesti- Tejidos blandos Efectos del CNS, Inhibe las enzimas; Desacilación.
quilo, arilo nal, piel, respi- defectos de naci- altera los microtúbu- Fecal (alquilo,
ratoria (menor) miento los, estructura neu- mayor); orina
ronal (Hg2+ después
de la desacila-
ción, menor)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1022    SECCIÓN IX Toxicología

adyacente al hueso de fragmentos alojados de balas de plomo se ha B. Sangre

asociado con el desarrollo de signos y síntomas de envenenamien- El plomo puede inducir anemia que puede ser normocítica o mi-
to por este metal años o décadas después de una lesión inicial por crocítica e hipocrómica. El plomo interfiere con la síntesis de hem,
arma de fuego. bloqueando la incorporación de hierro a la protoporfirina IX e in-
hibiendo la función de las enzimas en la vía de síntesis del grupo
Farmacodinámica
hem, que incluye la deshidratasa y la ferroquelatasa del ácido ami-
El plomo ejerce efectos tóxicos multisistémicos que están mediados nolevulínico. En el intervalo de 2-8 semanas, después de una eleva-
por múltiples modos de acción, entre los cuales se incluyen la inhi- ción en la concentración de plomo en sangre (por lo general a 30-
bición de la función enzimática; la interferencia con la acción de 50 mcg/dL o mayor), pueden detectarse, en la totalidad de la
cationes esenciales, en particular calcio, hierro y zinc; la genera- sangre, aumentos en los precursores de hem, en particular la pro-
ción de estrés oxidativo; cambios en la expresión génica; alteracio- toporfirina libre de eritrocitos o su quelato de zinc, la protoporfiri-
nes en la señalización celular; y la pérdida de la integridad de las na de zinc. El plomo también contribuye a la anemia, al aumentar
membranas en células y orgánulos intracelulares. la fragilidad de la membrana de los eritrocitos y al disminuir el
tiempo de supervivencia de los glóbulos rojos. Con una alta expo-
A. Sistema nervioso
sición, puede ocurrir hemólisis franca. El punteado basófilo en el
El desarrollo del sistema nervioso central del feto y el niño peque- frotis de sangre periférica, que se cree es una consecuencia de la in-
ño es el órgano blanco más sensible para el efecto tóxico del plomo. hibición del plomo de la enzima 3’,5’-pirimidina nucleotidasa, es, a
Los estudios epidemiológicos sugieren que las concentraciones de veces, una pista diagnóstica sugestiva, aunque insensible e inespe-
plomo en la sangre <5 mcg/dL pueden dar lugar a déficits subclíni- cífica, de la presencia de intoxicación por plomo.
cos en la función neurocognitiva en niños pequeños expuestos al
plomo, sin un umbral demostrable o nivel “sin efecto”. La respues- C. Riñones
ta a la dosis entre las concentraciones bajas de plomo en la sangre La exposición crónica a altas dosis de plomo, generalmente asocia-
y la función cognitiva en niños pequeños no es lineal, de modo que da con meses o años de concentraciones de plomo en sangre >80
la disminución en la inteligencia asociada con un aumento del plo- mcg/dL, puede ocasionar fibrosis intersticial renal y nefroesclero-
mo en sangre de <1-10 mcg/dL (6.2 puntos de IQ) excede la asocia- sis. La nefropatía por plomo puede tener un periodo de latencia de
da a un cambio de 10 a 30 mcg/dL (3.0 puntos de IQ). años. El plomo puede alterar la excreción de ácido úrico por el ri-
Los adultos son menos sensibles a los efectos del plomo en el ñón, dando como resultado episodios recurrentes de artritis goto-
sistema nervioso central (CNS, central nervous system), pero la ex- sa (“gota saturnina”). En ocasiones, la exposición aguda a altas do-
posición a largo plazo a concentraciones de plomo en la sangre en sis de plomo produce azotemia transitoria, es posible que como
el rango de 10-30 mcg/dL puede asociarse con efectos subclínicos consecuencia de la vasoconstricción intrarrenal. Estudios realiza-
en la función neurocognitiva. A concentraciones de plomo en san- dos en muestras de la población general han documentado una
gre superiores a 30 mcg/dL, pueden aparecer, de manera gradual, asociación entre la concentración de plomo en sangre y las medi-
signos o síntomas conductuales y neurocognitivos, que incluyen das de la función renal, incluyendo la creatinina sérica y el aclara-
irritabilidad, fatiga, disminución de la libido, anorexia, alteración miento de la creatinina. La presencia de otros factores de riesgo
del sueño, deterioro de la coordinación motora visual y tiempo de de insuficiencia renal, incluyendo la hipertensión y la diabetes,
reacción más lento. También es común que el individuo se queje puede aumentar la susceptibilidad a la disfunción renal inducida
de dolor de cabeza, artralgias y mialgias. Se produce temblor, pe- por el plomo.
ro es menos usual. La encefalopatía por plomo, que por lo general
se produce a concentraciones de dicho metal en sangre superiores D. Órganos reproductivos
a 100 mcg/dL, se acompaña normalmente de un aumento de la La exposición a altas dosis de plomo es un factor de riesgo recono-
presión intracraneal y puede causar ataxia, estupor, coma, convul- cido para la muerte fetal o el aborto espontáneo. Los estudios epi-
siones y muerte. Recientes estudios epidemiológicos sugieren que, demiológicos del impacto de la exposición al plomo de bajo nivel
en el caso del adulto mayor, el plomo puede acentuar un declive en el resultado reproductivo, como el bajo peso al nacer, el parto
relacionado con la edad en la función cognitiva. En animales de prematuro o el aborto espontáneo, arrojaron resultados mixtos.
experimentación, la exposición al plomo en desarrollo, que posi- Sin embargo, un estudio de control de caso enfocado y bien dise-
blemente actúa a través de mecanismos epigenéticos, se ha asocia- ñado detectó una probabilidad para el aborto espontáneo de 1.8
do con una mayor expresión de beta amiloide, aumento de la pro- (CI 95% 1.1-3.1) por cada aumento de 5 mcg/dL en el plomo en san-
teína tau fosforilada, daño del DNA oxidativo y patología de tipo gre materna, en un rango aproximado de 5-20 mcg/dL. Estudios
Alzheimer en el cerebro que envejece. Existe una gran variación recientes han relacionado la exposición prenatal a bajos niveles
interindividual en la magnitud de exposición al plomo que se re- de plomo (p. ej., concentraciones de plomo en la sangre materna de
quiere para causar signos y síntomas manifiestos relacionados con 5-15 mcg/dL) a disminuciones en el desarrollo físico y cognitivo
el plomo. evaluados durante el periodo neonatal y la primera infancia. En los
La neuropatía periférica franca puede aparecer después de la hombres, las concentraciones de plomo en la sangre superiores a
exposición crónica a altas dosis de plomo, por lo común después 40 mcg/dL se han asociado con la producción reducida o anómala
de meses o años de concentraciones de plomo en sangre superio- de esperma.
res a 100 mcg/dL. La neuropatía, predominantemente de carácter
motor, puede presentarse de forma clínica con una debilidad indo- E. Tracto gastrointestinal
lora de los extensores, en particular en la extremidad superior, lo La intoxicación moderada con plomo puede causar pérdida de ape-
que provoca la clásica muñeca flácida. Los signos preclínicos de la tito, estreñimiento y, con menos frecuencia, diarrea. En dosis altas,
disfunción del nervio periférico inducida por el plomo pueden de- pueden aparecer episodios intermitentes de dolor abdominal cóli-
tectarse mediante pruebas electrodiagnósticas. co severo (“cólico del plomo”). El mecanismo del cólico del plomo

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 57 Quelatos e intoxicación por metales pesados    1023

no está claro, pero se cree que implica la contracción espasmódica bolitas o pesas que contienen plomo, las radiopacidades pueden
de los músculos lisos de la pared intestinal, mediada por la altera- ser visibles en las radiografías abdominales.
ción en la transmisión sináptica en la unión neuromuscular-múscu-
lo liso. En personas muy expuestas, con poca higiene dental, la re- 2. Crónica: El paciente con intoxicación sintomática crónica
acción del plomo circulante con sulfuros liberados por la acción por plomo presenta, normalmente, hallazgos multisistémicos,
microbiana puede producir depósitos oscuros de sulfuro de plomo que incluyen problemas de anorexia, fatiga y malestar general;
en el margen gingival (“líneas de plomo gingivales”). Aunque en el cuadros neurológicos, que incluyen dolor de cabeza, dificultad
pasado se mencionó con frecuencia como una pista de diagnóstico, para concentrarse e irritabilidad o estado de ánimo deprimido;
en los últimos tiempos ha sido un signo relativamente raro de ex- debilidad, artralgias o mialgias; y síntomas gastrointestinales. Se
posición al plomo. debe sospechar sin dudas de envenenamiento por plomo, ante
cualquier paciente que presente cefalea, dolor abdominal y ane-
F. Sistema cardiovascular mia; y en general menos, ante el individuo con neuropatía mo-
Los datos epidemiológicos, experimentales e in vitro del mecanis- tora, gota e insuficiencia renal. Debe considerarse la intoxicación
mo indican que la exposición al plomo eleva la presión arterial en crónica por plomo en cualquier niño con déficit neurocognitivo,
animales experimentales y en humanos sensibles. El efecto presor retraso en el crecimiento o en el desarrollo. Es importante reco-
del plomo puede estar mediado por una interacción con la contrac- nocer que los efectos adversos del plomo que son de mucha im-
ción mediada por calcio del músculo liso vascular, así como por la portancia para la salud pública, como las disminuciones subclí-
generación de estrés oxidativo y una interferencia asociada en las nicas del neurodesarrollo en niños y la hipertensión en adultos,
vías de señalización del óxido nítrico. En poblaciones con exposi- son generalmente inespecíficos y es posible que no reciban aten-
ción al plomo ambiental u ocupacional, la concentración de plomo ción médica.
en sangre está relacionada con aumentos en la presión arterial sis- El diagnóstico de intoxicación por plomo se confirma mejor mi-
tólica y diastólica. Estudios en hombres y mujeres de mediana edad diendo el plomo en la totalidad de la sangre. Aunque esta prueba
y ancianos han identificado niveles relativamente bajos de exposi- refleja el plomo que circula en ese momento en la sangre y los teji-
ción al plomo sostenida por la población general como un factor de dos blandos, y no es un marcador confiable de la exposición recien-
riesgo independiente para la hipertensión. La exposición al plomo te o acumulativa al plomo, la mayoría de los pacientes con una en-
también se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc en el fermedad relacionada con el plomo tiene concentraciones de
electrocardiograma. Los estudios epidemiológicos han relacionado plomo en sangre más altas que el rango normal. Las concentracio-
la exposición crónica al plomo en el medio ambiente asociada con nes medias de plomo en sangre en América del Norte y Europa
las concentraciones de plomo en sangre de la población que están han disminuido en un 90% en las últimas décadas, y la concentra-
en el rango de 10-25 mcg/dL a un riesgo significativamente mayor ción media de plomo en sangre en Estados Unidos en 2011-2012 se
de mortalidad cardiovascular. Esto representa un problema enor- estimó en 0.973 mcg/dL. Aunque es fundamentalmente una herra-
me para la salud pública, debido a que estas concentraciones pre- mienta de investigación, la concentración de plomo en hueso eva-
valecieron en Estados Unidos antes de los años ochenta. A pesar de luada mediante medición de fluorescencia de rayos X K no invasi-
que las concentraciones de plomo en sangre de la población han va de plomo se ha correlacionado con la exposición acumulativa de
disminuido de manera considerable desde entonces (véase más plomo a largo plazo, y su relación con numerosos trastornos rela-
abajo), la exposición asociada con el plomo en sangre en este ran- cionados con el plomo es un tema de investigación actual. La me-
go persiste en entornos profesionales en todo el mundo. dición de excreción de plomo en la orina, después de una dosis
única de un agente quelante (a veces llamada “prueba de reto de
Principales formas de intoxicación por plomo quelación”), refleja en lo principal el contenido de plomo de los te-
A. Envenenamiento por plomo inorgánico jidos blandos y puede que no sea un marcador confiable de exposi-
(cuadro 57-1) ción prolongada al plomo, exposición remota en el pasado o carga
1. Aguda: El envenenamiento agudo por plomo inorgánico es de plomo esquelético. En consecuencia, es raro que esta prueba se
poco frecuente en la actualidad. Suele ser el resultado de la inha- indique en la práctica clínica. Debido al tiempo de retraso asociado
lación industrial de grandes cantidades de humo de óxido de con elevaciones inducidas por plomo en precursores de hem circu-
plomo o, en niños pequeños, de la ingestión de una gran dosis lantes, el hallazgo de una concentración de plomo en sangre de 30
oral de plomo en forma de partículas de pintura a base de este mcg/dL o más, sin un aumento concurrente en la protoporfirina de
metal, objetos pequeños, por ejemplo, juguetes recubiertos o fa- zinc, sugiere que la exposición al plomo fue de reciente aparición.
bricados de plomo, o comida o bebida contaminada. La apari-
ción de síntomas graves requiere, por lo general, varios días o se- B. Envenenamiento por plomo orgánico
manas de exposición recurrente y se manifiesta como signos y El envenenamiento por compuestos de plomo orgánico es muy po-
síntomas de encefalopatía o cólico. Puede haber evidencia de co frecuente en la actualidad, en gran parte debido a la eliminación
anemia hemolítica (o anemia con punteado basófilo, si la expo- mundial de plomo tetraetílico y tetrametílico como aditivos antide-
sición ha sido subaguda) y aminotransferasas hepáticas elevadas. tonantes en la gasolina. Sin embargo, todavía se usan compuestos
El diagnóstico de intoxicación aguda con plomo inorgánico de plomo orgánico, como estearato de plomo o naftenato de plo-
puede ser difícil, y dependiendo de los síntomas que se presenten, mo en ciertos procesos comerciales. Debido a su volatilidad o solu-
la afección a veces se confunde con apendicitis, úlcera péptica, có- bilidad en los lípidos, los compuestos de plomo orgánico tienden a
lico biliar, pancreatitis o meningitis infecciosa. La presentación absorberse bien a través del tracto respiratorio o la piel. Se diri-
subaguda, que incluye dolor de cabeza, fatiga, calambres abdomi- gen de manera primordial al CNS, produciendo efectos depen-
nales intermitentes, mialgias y artralgias, se ha confundido a me- dientes de la dosis, entre los que se puede incluir déficits neurocog-
nudo con una enfermedad viral similar a la gripe. Cuando ha habi- nitivos, insomnio, delirio, alucinaciones, temblores, convulsiones y
do una ingestión reciente de fragmentos de pintura, esmaltes, muerte.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1024    SECCIÓN IX Toxicología

Potencial terapéutico de agonistas sesgados en betarreceptores

Exposición: Fuentes Ejemplos de medidas preventivas

Exposición en el hogar: La Comisión de Seguridad de La Regla de Renovación, Reparación y Pintura de Plomo de la Agencia de
Productos para el Consumidor de Estados Unidos Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA, Environmental Protection
adoptó importantes restricciones sobre el uso de plomo Agency) exige que las empresas que realicen trabajos de renovación, repa-
en la pintura para residencias en 1977. Antes de eso, se ración y pintura, que alteren la pintura con base de plomo en hogares, guar-
aplicaron miles de toneladas de pigmentos de plomo en derías y centros preescolares construidos antes de 1978, tengan su firma
millones de hogares. El Estudio de Hogares Saludables certificada por la EPA (o un estado autorizado por la EPA), utilicen restaura-
de Estados Unidos (2005-2006) estimó que 35% de las dores certificados que hayan sido entrenados por proveedores de capacita-
casas tenían alguna pintura a base de plomo y 22% te- ción aprobados por la EPA y sigan prácticas de trabajo seguras para el plo-
nía uno o más riesgos por pintura a base de plomo. mo.
[https://www.epa.gov/lead/renovation-repair-and-painting-program]
Exposición en el lugar de trabajo: La Administración Las normas actuales de OSHA con respecto a la exposición al plomo en el
de Seguridad y Salud Ocupacional de Estados Unidos lugar de trabajo y la protección médica contra la eliminación datan de fina-
(OSHA, US Occupational Health and Safety Administra- les de la década de 1970 y ya no ofrecen un amparo adecuado. El Programa
tion) estima que más de 1.6 millones de trabajadores es- de Prevención del Envenenamiento por Plomo Ocupacional del Departa-
tán potencialmente expuestos al plomo. Los programas mento de Salud Pública de California ofrece orientación actualizada sobre
estatales y federales de OSHA han establecido niveles protección a la salud.
de exposición permisibles al plomo en el aire del lugar de
[https://archive.cdph.ca.gov/programs/olppp/Pages/default.aspx]
trabajo, así como los requisitos de vigilancia médica pa-
ra los trabajadores, que pueden exigir el monitoreo pe-
riódico de plomo en la sangre.
Agua: El plomo puede ingresar al agua potable cuando Bajo la Regla de Plomo y Cobre de la EPA [https://www.epa.gov/dwreginfo/
las tuberías de servicio contienen plomo, en especial lead-and-copper-rule], si más de 10% de las muestras de agua del grifo, en si-
cuando el agua tiene una alta acidez o un bajo conteni- tios que probablemente tengan plomería de plomo, excede el nivel de acción
do de minerales que corroe tuberías y accesorios de principal de 15 partes por mil millones, se requieren sistemas de agua para
plomería. establecer el control de la corrosión y otras medidas. La Ley de Agua Pota-
ble Segura, enmendada por la Ley de Reducción del Plomo en el Agua Po-
table de 2011, establece límites en el contenido de plomo de los nuevos ma-
teriales de plomería para agua potable.
[https://www.epa.gov/dwstandardsregulations/use-lead-free-pipes-fittings-
fixtures-solder-and-flux-drinking-water]
Niños: Debido al comportamiento normal de los niños La Comisión de Seguridad de Productos para el Consumidor de Estados Uni-
de llevarse cosas a la boca, estos corren un riesgo es- dos ha promulgado normas que limitan la cantidad de plomo que puede ha-
pecial de exposición al plomo contenido en juguetes, ber en los productos para niños.
joyas, material impreso y otros productos de consumo.
[https://www.cpsc.gov/Business--Manufacturing/Business-Education/Lead/
Lead-in-Paint]
[https://www.cpsc.gov/Business--Manufacturing/Business-Education/Lead/
Total-Lead-Content]

La producción de plomo comenzó hace 6000 años, y la intoxicación por plomo es una de las enfermedades ocupacionales más anti-
guas conocidas. En todo el mundo, la producción de plomo se ha duplicado en las últimas dos décadas, en parte debido a la crecien-
te demanda de baterías de plomo ácido. Los esfuerzos para prevenir el envenenamiento por plomo a partir de múltiples fuentes indus-
triales, comerciales y ambientales siguen siendo un foco activo de salud pública en Estados Unidos.

Tratamiento sivos para tratar las convulsiones. Las radiopacidades en las ra-
diografías abdominales pueden sugerir la presencia de objetos de
A. Envenenamiento por plomo inorgánico plomo alojados que requieren descontaminación gastrointestinal.
El tratamiento del envenenamiento por plomo inorgánico implica Se debe mantener un flujo de orina adecuado, pero evitar la sobre-
la interrupción inmediata de la exposición, la atención de apoyo y hidratación. El edetato disódico de calcio intravenoso (CaNa2EDTA)
el uso acertado de la terapia de quelación. (La quelación se analiza se administra a una dosis de 1 000-1 500 mg/m2/d (aproximada-
más adelante en este capítulo). La encefalopatía por plomo es una mente 30-50 mg/kg/d) mediante infusión continua hasta 5 días. Al-
emergencia médica que requiere cuidados intensivos de apoyo. El gunos médicos recomiendan que el tratamiento de quelación para
edema cerebral puede mejorar con corticosteroides y manitol o so- la encefalopatía por plomo se inicie con una inyección intramuscular
lución salina hipertónica, y es posible que se requieran anticonvul- de dimercaprol, seguida en 4 horas por una administración simul-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 57 Quelatos e intoxicación por metales pesados    1025

tánea de dimercaprol y EDTA. La quelación parenteral está limita- yectos de renovación, reparación y pintura, que alteran la pintura a
da a 5 días o menos, momento en el cual puede establecerse un base de plomo en residencias e instalaciones ocupadas por niños
tratamiento oral con otro quelante, succímero (DMSA). En la in- anteriores a 1978, deben estar certificados y seguir prácticas de tra-
toxicación sintomática por plomo sin encefalopatía, el tratamiento bajo específicas para evitar la contaminación por plomo (véase el
puede iniciarse a veces con succímero. El punto final para la quela- recuadro: Prevención del envenenamiento por plomo: un esfuerzo
ción es, por lo general, la resolución de los síntomas o el retorno de continuo).
la concentración de plomo en sangre al rango premórbido. En pa-
cientes con exposición crónica, puede haber un rebote ascendente B. Envenenamiento con plomo orgánico
en la concentración de plomo en sangre, después del cese de la El tratamiento inicial consiste en descontaminar la piel y prevenir
quelación, a medida que el plomo se reequilibra de las reservas de una mayor exposición. El tratamiento de las convulsiones requiere
plomo en los huesos. el uso apropiado de anticonvulsivos. Se puede intentar la quela-
Aunque la mayoría de los médicos respalda la quelación para ción empírica, si hay concentraciones altas de plomo en sangre.
pacientes sintomáticos con concentraciones elevadas de plomo en
sangre, la decisión de quelar sujetos asintomáticos es más contro- ARSÉNICO
vertida. Desde 1991, los Centros para el Control y Prevención de
El arsénico es un elemento natural en la corteza terrestre con una
Enfermedades (CDC, Centers for Disease Control and Prevention)
larga historia de uso como componente de productos comerciales e
han recomendado la quelación para todos los niños con concentra-
industriales, como componente en productos farmacéuticos y co-
ciones de plomo en sangre de 45 mcg/dL o más. Sin embargo, un
mo agente de envenenamiento deliberado. Las aplicaciones comer-
ensayo clínico de succímero con diseño aleatorio, doble ciego, con-
ciales recientes de arsénico incluyen su uso en la fabricación de
trolado con placebo, en niños con concentraciones de plomo en
semiconductores, conservantes de madera para aplicaciones in-
sangre entre 25 y 44 mcg/dL, no encontró un beneficio en la fun-
dustriales (p. ej., maderas marinas o postes de servicios públicos),
ción neurocognitiva o la reducción del plomo en sangre a largo pla-
aleaciones no ferrosas, vidrio y el herbicida de césped metanoarso-
zo. El uso profiláctico de agentes quelantes en el lugar de trabajo
nato monosódico (MSMA, monosodium methane arsonate). El uso de
nunca debe ser un sustituto de la reducción o prevención de la ex-
compuestos de fenilarsénico como aditivos en la alimentación de
posición excesiva.
las aves de corral y los cerdos terminó en Estados Unidos en 2015.
El manejo de los niveles elevados de plomo en sangre en niños
En algunas regiones del mundo, las aguas subterráneas pueden
y adultos debe incluir un esfuerzo concienzudo para identificar y
contener altos niveles de arsénico que se ha filtrado de los depósi-
reducir todas las fuentes potenciales de exposición futura al plomo.
tos minerales naturales. El arsénico en el agua potable en el delta
Muchas agencias gubernamentales locales, estatales o nacionales
del Ganges en India y Bangladesh se reconoce, en la actualidad, co-
mantienen programas de prevención del envenenamiento por plo-
mo uno de los problemas de salud ambiental más apremiantes del
mo que pueden ayudar en el manejo de casos. A menudo se indica
mundo. Las evaluaciones de riesgos ambientales han sugerido que
el examen de detección de plomo en sangre a familiares o compa-
el arsénico que migra de los desechos de la combustión del carbón
ñeros de trabajo de un paciente con envenenamiento por plomo,
(p. ej., ceniza de carbón) depositados en vertederos sin revesti-
para evaluar el alcance de la exposición. En 2012, los CDC adopta-
miento puede contaminar las aguas subterráneas subyacentes. La
ron una nueva política que definía como elevadas las concentracio-
arsina, el gas hidruro de arsénico (AsH3), con potentes efectos he-
nes de plomo en sangre infantil en, o por encima de, un valor de
molíticos, se fabrica predominantemente para su uso en la indus-
referencia correspondiente al percentil 97.5 de los informes cua-
tria de semiconductores, pero también puede generarse de forma
trienales del Estudio de Reconocimiento Nacional de Salud y Nu-
accidental cuando los minerales que contienen arsénico o los frag-
trición (NHANES, National Health and Nutrition Examination Sur-
mentos de semiconductores de arseniuro de galio entran en con-
vey). El valor de referencia de plomo en sangre establecido en 2012
tacto con soluciones ácidas.
fue de 5 mcg/dL y se prevé que disminuya en el futuro. Debido a
Resulta de interés histórico que la solución de Fowler, que con-
que no se conoce una concentración de plomo en sangre carente
tiene 1% de arsenito de potasio, fue muy utilizada como medicina
de efectos nocivos, el hallazgo de una concentración de plomo en
para muchas enfermedades desde el siglo XVIII hasta mediados del
sangre que exceda el valor de referencia (es decir, elevado en rela-
siglo XX. Los arsenicales orgánicos fueron los primeros antimicro-
ción con la población general) debería impulsar la investigación
bianos farmacéuticos* y se usaron ampliamente durante la primera
clínica y ambiental (https://www.cdc.gov/nceh/lead/acclpp/final_
mitad del siglo XX hasta su reemplazo por las sulfonamidas y otros
document_030712.pdf). Aunque las regulaciones de la OSHA
agentes más efectivos y menos tóxicos.
introducidas a finales de la década de 1970 exigieron que los traba-
Otros organoarsénicos, sobre todo la lewisita (dicloro-[2-cloro-
jadores debían estar libres de la exposición al plomo a niveles en
vinil] arsina), se desarrollaron a principios del siglo XX como agen-
sangre superiores a 50-60 mcg/dL, un panel de expertos en 2007
tes para la guerra química. El trióxido de arsénico se reintrodujo en
recomendó que la liberación se iniciara para un único nivel de
la Farmacopea de Estados Unidos en el año 2000 como un medica-
plomo en sangre >30 mcg/dL o cuando dos niveles sucesivos de plo-
mento huérfano para el tratamiento de la leucemia promielocítica
mo en sangre medidos en un intervalo de 4 semanas fueran de
aguda recurrente y está encontrando un uso ampliado en los proto-
20 mcg/dL o más (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/artículos/
colos experimentales del tratamiento del cáncer. El melarsoprol,
PMC1849937/pdf/ehp0115-000463.pdf). El objetivo a más largo
otro arsénico trivalente, se usa en el tratamiento de la tripanoso-
plazo debe ser que los trabajadores mantengan niveles de plomo
miasis africana avanzada (véase capítulo 52).
en sangre <10 mcg/dL y que las mujeres embarazadas eviten la
exposición laboral o profesional que da lugar a niveles de plomo en
sangre superiores a 5 mcg/dL. Las regulaciones de la Agencia de
Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency) vi- * La “bala mágica” de Paul Ehrlich para la sífilis (arsfenamina, Salvarsan)
gentes desde 2010 requieren que los contratistas que realizan pro- era arsenical.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1026    SECCIÓN IX Toxicología

Farmacocinética cen como metabolitos menores de arsénico inorgánico y com-

puestos de arsénico metilado in vivo pueden contribuir a la
Los compuestos solubles de arsénico se absorben bien a través de toxicidad.
los tractos respiratorio y gastrointestinal (cuadro 57-1). La absor-
ción percutánea es limitada, pero puede ser significativa, desde el Principales formas de intoxicación con arsénico
punto de vista clínico, después de una exposición intensa a reacti-
vos concentrados de arsénico. La mayor parte del arsénico inorgá- A. Intoxicación aguda por arsénico inorgánico
nico absorbido sufre metilación, principalmente en el hígado, a áci- En cuestión de minutos u horas después de la exposición a altas do-
do monometil-arsónico y ácido dimetilarsínico, que se excretan sis (de decenas a cientos de miligramos) de compuestos solubles de
junto con el arsénico inorgánico residual en la orina. Cuando la ab- arsénico inorgánico, muchos sistemas se ven afectados. Los signos
sorción crónica diaria es <1 000 mcg de arsénico inorgánico solu- y síntomas gastrointestinales iniciales incluyen náuseas, vómitos,
ble, alrededor de dos tercios de la dosis absorbida se excreta en la diarrea y dolor abdominal. La fuga capilar difusa, combinada con
orina en 2-3 días. Después de ingestiones masivas, la semivida de la pérdida de líquido gastrointestinal, puede provocar hipotensión,
eliminación se prolonga. La inhalación de compuestos de arsénico choque y muerte. La toxicidad cardiopulmonar, que incluye mio-
de baja solubilidad puede dar como resultado una retención pro- cardiopatía congestiva, edema pulmonar cardiogénico o no cardio-
longada en los pulmones y puede que no se refleje mediante la ex- génico y arritmias ventriculares (particularmente en asociación
creción urinaria de arsénico. El arsénico se une a los grupos sulfhi- con la prolongación del QTc en el electrocardiograma) puede ocu-
drilo presentes en el tejido queratinizado, y a continuación del cese rrir con rapidez o después de un retraso de varios días. Por lo gene-
de la exposición, el cabello, las uñas y la piel pueden contener ni- ral, la pancitopenia se desarrolla en 1 semana, y es posible que po-
veles elevados, después de que los valores de orina hayan vuelto a co después se presenten episodios basófilos de eritrocitos. Los
la normalidad. Sin embargo, el arsénico en el cabello y las uñas, co- efectos del sistema nervioso central, que incluyen delirio, encefalo-
mo resultado de la deposición externa, puede que no se distinga patía y coma, pueden ocurrir dentro de los primeros días de la in-
del que se incorpora después de la absorción interna. toxicación. Una neuropatía periférica sensoriomotora ascendente
Farmacodinámica puede comenzar a desarrollarse después de un retraso de 2 a 6 se-
manas. En última instancia, esta neuropatía puede involucrar la
Se cree que los compuestos de arsénico ejercen sus efectos tóxicos musculatura proximal y provocar una insuficiencia respiratoria
mediante varios modos de acción. Puede haber una interferencia neuromuscular. Meses después de una intoxicación aguda, las es-
con la función de la enzima a partir de la unión del grupo sulfhi- trías blancas transversales (líneas de Aldrich-Mees) pueden ser vi-
drilo por arsénico trivalente o por sustitución del fosfato. El arsé- sibles en las uñas.
nico inorgánico o sus metabolitos pueden inducir estrés oxidativo, La intoxicación aguda con arsénico inorgánico debe considerar-
alterar la expresión génica e interferir con la transducción de seña- se en un individuo que presenta un comienzo abrupto de gastroen-
les celulares. Aunque sobre una base molar, el arsénico trivalente teritis en combinación con hipotensión y acidosis metabólica. La
inorgánico (As3+, arsenito) es generalmente de dos a diez veces sospecha debe intensificarse aún más cuando estos hallazgos ini-
más tóxico que el arsénico pentavalente inorgánico (As5+, arsenia- ciales son seguidos por una disfunción cardiaca, pancitopenia y
to), se sabe que ocurre una interconversión in vivo y se ha produ- neuropatía periférica. El diagnóstico puede confirmarse mediante
cido todo el espectro de toxicidad por arsénico después de una ex- la muestra de cantidades elevadas de arsénico inorgánico y sus me-
posición suficiente a cualquiera de las formas. Estudios recientes tabolitos en la orina (por lo general, en el rango de varios miles de
sugieren que la forma trivalente de los metabolitos metilados (p. microgramos en los primeros 2-3 días posteriores a la intoxica-
ej., ácido monometilarsénico [MMAIII, monomethylarsonous acid]) ción sintomática aguda). El arsénico desaparece de forma rápida
puede ser más tóxica que los compuestos parentales inorgánicos. de la sangre y, salvo en pacientes anúricos, los niveles de arsénico
La eficacia reducida en la metilación de MMA a ácido dimetilar- en sangre no deben utilizarse con fines de diagnóstico. El trata-
sénico (DMA, dimethylarsonous acid), que da como resultado un miento se basa en una descontaminación intestinal apropiada, cui-
porcentaje elevado de MMA en la orina, se ha asociado con un dado intensivo de soporte y quelación rápida con unitiol, 3-5 mg/kg
mayor riesgo de efectos adversos crónicos. La metilación del arsé- por vía intravenosa cada 4-6 horas, o dimercaprol, 3-5 mg/kg intra-
nico requiere S-adenosilmetionina, un donador universal de meti- muscularmente cada 4-6 horas. En estudios en animales, la efica-
lo en el cuerpo, y las perturbaciones asociadas al arsénico en el cia de la quelación ha sido más alta cuando se administra en cues-
metabolismo de un carbono pueden ser la base de algunos efectos tión de minutos u horas después de la exposición al arsénico; por
epigenéticos inducidos por el arsénico, como la expresión génica tanto, si la sospecha diagnóstica es alta, el tratamiento no debe sus-
alterada. penderse durante varios días o semanas, a menudo necesarios pa-
El gas de arsina se oxida in vivo y ejerce un potente efecto he- ra obtener la confirmación de laboratorio.
molítico asociado con la alteración del flujo de iones a través de la El succímero también ha sido efectivo en modelos animales y
membrana del eritrocito; también interrumpe la respiración celu- tiene un índice terapéutico más alto que el dimercaprol. Sin embar-
lar en otros tejidos. El arsénico es un carcinógeno humano reco- go, debido a que está disponible en Estados Unidos sólo para admi-
nocido y se ha asociado con cáncer de pulmón, piel y vejiga. Los nistración oral, su uso puede que no sea aconsejable en el trata-
organismos marinos pueden contener grandes cantidades de una miento inicial de la intoxicación aguda con arsénico, cuando la
sustancia organoarsénica trimetilada bien absorbida, arsenobe- gastroenteritis grave y el edema esplácnico pueden limitar la absor-
taína, así como una variedad de arsenoazúcares y arsenolípidos. ción por esta vía.
La arsenisobetaína no ejerce ningún efecto tóxico conocido,
cuando es ingerida por los mamíferos, y se excreta en la orina sin B. Intoxicación crónica con arsénico inorgánico
cambios; los arsenoazúcares se metabolizan parcialmente en áci- El envenenamiento crónico con arsénico inorgánico también pro-
do dimetilarsínico. Los compuestos de tioarsenita que se produ- duce signos y síntomas multisistémicos. Los efectos no carcinogé-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 57 Quelatos e intoxicación por metales pesados    1027

La administración de arsenito en regímenes de quimioterapia

contra el cáncer, a menudo a una dosis diaria de 10-20 mg durante
semanas a algunos meses, se ha asociado con la prolongación del
intervalo QT en el electrocardiograma y, en ocasiones, ha dado lu-
gar a arritmias ventriculares malignas como torsades de pointes.
El diagnóstico de intoxicación crónica por arsénico implica la
integración de hallazgos clínicos con la confirmación de la exposi-
ción. La concentración de orina de la suma de arsénico inorgánico
y sus metabolitos primarios MMA y DMA es <20 mcg/L en la po-
blación general. Los niveles altos de orina asociados con efectos ad-
versos manifiestos pueden volver a la normalidad en cuestión de
días o semanas, después de que cesa la exposición. Debido a que
puede contener grandes cantidades de organoarsénico no tóxico
como arsenobetaína o arsenoazúcares que se metabolizan en
DMA, se deben evitar todos los mariscos durante, al menos, 3 días
antes de la presentación de una muestra de orina con fines de diag-
nóstico. El contenido de arsénico del cabello y las uñas (normal-
mente <1 ppm) puede revelar a veces una exposición elevada pasa-
da, pero los resultados deben interpretarse con cautela, en vista de
la posibilidad de contaminación externa. El análisis segmentario
de cabello o uñas utilizando métodos sensibles, como el análisis de
activación de neutrones o las fuentes de radiación de sincrotrón,
puede tener, a veces, un valor forense para la investigación del pa-
trón temporal de envenenamiento por arsénico.
El manejo del envenenamiento crónico con arsénico consiste
principalmente en la interrupción de la exposición y la atención de
apoyo no específica. Aunque puede considerarse la quelación oral
empírica a corto plazo con unitiol o succímero para individuos sin-
tomáticos con concentraciones elevadas de arsénico en la orina, no
se ha demostrado ningún beneficio más allá de, únicamente, elimi-
nar la exposición. Los estudios preliminares sugieren que la suple-
mentación dietética del folato, que se cree que es un cofactor en
FIGURA 57-1 Lesiones dermatológicas asociadas con la la metilación del arsénico, podría ser valiosa en individuos expues-
ingestión crónica de arsénico en el agua potable. (Foto cortesía tos al arsénico, en particular los hombres, que también son defi-
de Dipankar Chakraborti, PhD.) cientes en folato.

C. Envenenamiento por el gas arsina

La intoxicación por el gas arsina produce un patrón distintivo de
nicos manifiestos pueden ser evidentes después de la absorción intoxicación dominado por profundos efectos hemolíticos. Des-
crónica de más de 0.01 mg/kg/d (~500-1 000 mcg/d en adultos). El pués de un periodo de latencia que puede variar de 2 a 24 horas
tiempo hasta la aparición de los síntomas varía con la dosis y la to- después de la inhalación (dependiendo de la magnitud de la expo-
lerancia interindividual. Los síntomas constitucionales de fatiga, sición), puede producirse una hemólisis intravascular masiva. Los
pérdida de peso y debilidad pueden estar presentes, junto con ane- síntomas iniciales pueden incluir malestar, dolor de cabeza, dis-
mia, dolencias gastrointestinales inespecíficas y una neuropatía pe- nea, debilidad, náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia y he-
riférica sensoriomotora, que en particular presenta una disestesia moglobinuria. La insuficiencia renal oligúrica, una consecuencia
con patrón de guante y calcetín. Por lo general, entre los efectos de la deposición de hemoglobina en los túbulos renales, aparece a
más característicos, se desarrollan cambios en la piel después de menudo dentro de 1-3 días. En exposiciones masivas, pueden ocu-
años de exposición, que incluyen un patrón de “gota de lluvia” de rrir efectos letales sobre la respiración celular antes de que se desa-
hiperpigmentación e hiperqueratosis en las manos y los pies (figu- rrolle la insuficiencia renal. Los niveles de arsénico urinario son
ra 57-1). También pueden ocurrir enfermedad vascular periférica e elevados, pero rara vez están disponibles para confirmar el diag-
hipertensión portal no cirrótica. Los estudios epidemiológicos su- nóstico durante el periodo crítico de la enfermedad. La atención de
gieren un posible vínculo con la hipertensión, la mortalidad por apoyo intensiva, incluyendo la transfusión de intercambio, la hi-
enfermedades cardiovasculares, la diabetes, la enfermedad respira- dratación vigorosa y, en el caso de la insuficiencia renal aguda, la
toria no maligna crónica y los resultados reproductivos adversos. El hemodiálisis, es el pilar principal de la terapia. Los agentes quelan-
cáncer de pulmón, piel, vejiga y, posiblemente, de otros sitios, co- tes disponibles hoy en día no han demostrado ser de valor clínico
mo el riñón y el hígado, pueden aparecer años después de la expo- en el envenenamiento por arsina.
sición a dosis de arsénico que no son lo bastante altas como para
provocar otros efectos agudos o crónicos. Algunas investigaciones MERCURIO
sugieren que el tabaquismo puede interactuar de manera sinérgica
con el arsénico para aumentar el riesgo de ciertos resultados adver- El mercurio metálico como el “azogue”, el único metal que es líqui-
sos para la salud. do en condiciones normales, ha atraído el interés académico y

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1028    SECCIÓN IX Toxicología

científico desde la antigüedad. La extracción de mercurio fue reco- la orina y las heces. La excreción de mercurio inorgánico sigue un
nocida de manera temprana como peligrosa para la salud. A medi- modelo multicomponente: la mayor parte se excreta en unas sema-
da que el uso industrial del mercurio se volvió común durante los nas o meses, pero una fracción puede retenerse en los riñones y en
últimos 200 años, se reconocieron nuevas formas de toxicidad que el cerebro durante años. Después de la inhalación de vapor de mer-
se encontraron asociadas con varias transformaciones del metal. A curio elemental, los niveles de mercurio en la orina se reducen con
principios de la década de 1950, se produjo una misteriosa epide- una vida media de aproximadamente 1-3 meses. La concentración
mia de defectos de nacimiento y enfermedades neurológicas en el de mercurio en la orina es <3 mcg/L en la mayoría de las personas
pueblo pesquero japonés de Minamata. Se determinó que el agen- sin exposición ocupacional, y la mediana de la concentración de
te causante era metilmercurio en mariscos contaminados, que pro- mercurio en la población general en el NHANES de 2011-2012 fue
venía de las descargas industriales en la bahía de una fábrica cerca- de 0.324 mcg/L. El metilmercurio, que tiene una vida media en la
na. Además del mercurio elemental y el alquilmercurio (incluido el sangre y en todo el cuerpo de alrededor de 50 días, experimenta
metilmercurio), otros mercúricos clave incluyen sales de mercurio excreción biliar y circulación enterohepática, con más de dos ter-
inorgánico y compuestos de arilmercurio, cada uno de los cuales cios excretados al final en las heces. La concentración media de
tiene un patrón relativamente único de toxicidad clínica. mercurio en sangre en la población de Estados Unidos en el NHA-
El mercurio se extrae, sobre todo, como HgS en el mineral de ci- NES de 2011-2012 fue de 0.703 mcg/L; el percentil 95 fue de 4.40
nabrio y luego se convierte, para su venta, en una variedad de for- mcg/L (~90% presente como metilmercurio). El mercurio se une a
mas químicas. Las principales aplicaciones industriales y comercia- los grupos sulfhidrilo en el tejido queratinizado y, al igual que el
les del mercurio se encuentran en la producción electrolítica de plomo y el arsénico, aparecen trazas en el cabello y las uñas. El
cloro y sosa cáustica, la fabricación de equipos eléctricos, termó- mercurio en el cabello ha servido como un biomarcador válido de
metros y otros instrumentos, lámparas fluorescentes y amalgama la exposición al metilmercurio durante un intervalo de semanas a
dental. El uso generalizado del mercurio elemental en la produc- meses en estudios epidemiológicos.
ción de oro artesanal es un problema creciente en muchos países
en desarrollo. El uso de mercurio en productos farmacéuticos y en Principales formas de intoxicación por mercurio
biocidas ha disminuido en forma significativa en los últimos años, El mercurio interactúa con los grupos sulfhidrilo in vivo, inhibe las
pero todavía se usa en ocasiones en antisépticos, medicinas popu- enzimas y altera las membranas celulares. El patrón de intoxica-
lares y cremas cosméticas para aclarar la piel. El timerosal, un con- ción clínica del mercurio depende, en gran medida, de la forma
servante organomercurial que se metaboliza en parte a etilmercu- química del metal y de la ruta y gravedad de la exposición.
rio, se ha eliminado de casi todas las vacunas en las que antes
estaba presente. Las emisiones ambientales de mercurio proceden- A. Aguda
tes de la quema de combustibles fósiles, que contribuyen a la bioa- La inhalación aguda de vapores de mercurio elemental puede cau-
cumulación de metilmercurio en el pescado, siguen siendo motivo sar neumonitis química y edema pulmonar no cardiogénico. Se
de preocupación en algunas regiones del mundo. Se produce una puede presentar una gingivoestomatitis aguda y también pueden
exposición de bajo nivel al mercurio liberado por los empastes de producirse secuelas neurológicas (véase el siguiente texto). La in-
amalgama dental, pero no se ha establecido la toxicidad sistémica gestión aguda de sales de mercurio inorgánicas, como el cloruro de
de esta fuente. mercurio, puede dar lugar a una gastroenteritis hemorrágica corro-
Estados Unidos prohibió la exportación de mercurio elemental siva, mortal en potencia, seguida de necrosis tubular aguda e insu-
en 2013. Una vez que se implemente por completo, el Convenio In- ficiencia renal oligúrica en cuestión de horas o días.
ternacional de Minamata sobre el Mercurio, firmado por 128 paí-
ses desde 2013, dará lugar a la eliminación mundial del mercurio B. Crónica
en 2020 para numerosos productos, incluyendo baterías, interrup- La intoxicación crónica por inhalación de vapor de mercurio pro-
tores y relés, lámparas fluorescentes, pesticidas, biocidas y antisép- duce una tríada clásica de temblor, alteración neuropsiquiátrica y
ticos, instrumentos de medición (p. ej., termómetros, esfigmoma- gingivoestomatitis. El temblor comienza, por lo común, como un
nómetros) y procesos de fabricación, como la producción de temblor leve de las manos, pero la cara también puede estar invo-
cloroalcalinos (para 2025). lucrada, y puede ocurrir una progresión a los movimientos corei-
formes de las extremidades. Son frecuentes las manifestaciones
Farmacocinética neuropsiquiátricas, que incluyen pérdida de memoria, fatiga, in-
La absorción de mercurio varía de modo considerable, según la for- somnio y anorexia. Puede haber un cambio insidioso en el estado
ma química del metal. El mercurio elemental es bastante volátil y de ánimo hacia la timidez, la abstinencia y la depresión, junto con
puede absorberse desde los pulmones (cuadro 57-1). No se absorbe la ira explosiva o el sonrojo (un patrón de comportamiento conoci-
bien en el tracto gastrointestinal intacto. El mercurio inhalado es la do como eretismo). Estudios recientes sugieren que la exposición a
principal fuente de exposición ocupacional. Los compuestos orgá- bajas dosis puede producir efectos neurológicos subclínicos. La
nicos de alquilmercurio de cadena corta son volátiles y potencial- gingivoestomatitis, a veces acompañada de aflojamiento de los
mente dañinos, tanto por inhalación como por ingestión. La absor- dientes, puede ocurrir después de una exposición a altas dosis. La
ción percutánea de mercurio metálico y mercurio inorgánico evidencia de daño del nervio periférico se puede detectar en las
puede ser una preocupación clínica después de una exposición cró- pruebas de electrodiagnóstico, pero la neuropatía periférica mani-
nica masiva aguda o a largo plazo. Los compuestos de alquilmercu- fiesta es rara. La acrodinia es una reacción idiosincrásica poco
rio parecen absorberse bien a través de la piel, y el contacto agudo usual a la exposición subaguda o crónica al mercurio y se produce
con unas pocas gotas de dimetilmercurio ha producido una toxici- principalmente en los niños. Se caracteriza por eritema doloroso
dad severa y tardía. Después de la absorción, el mercurio se distri- de las extremidades y puede asociarse con hipertensión, diuresis,
buye a los tejidos en unas pocas horas, y la concentración más alta anorexia, insomnio, irritabilidad o apatía y una erupción miliar. La
ocurre en los riñones. El mercurio inorgánico se excreta a través de exposición crónica a sales de mercurio inorgánicas, a veces me-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 57 Quelatos e intoxicación por metales pesados    1029

diante aplicación tópica en cremas cosméticas para aclarar la piel, B. Exposición crónica
se ha asociado con síntomas neurológicos y toxicidad renal en in- El unitiol y el succímero aumentan la excreción de mercurio en la
formes de casos y series de casos. orina después de la inhalación de mercurio elemental aguda o cró-
La intoxicación por metilmercurio afecta sobre todo al sistema nica, pero se desconoce el impacto de dicho tratamiento en el re-
nervioso central y produce parestesias, ataxia, discapacidad auditi- sultado clínico. Se ha demostrado que el dimercaprol redistribuye
va, disartria y constricción progresiva de los campos visuales. Los el mercurio al sistema nervioso central desde otros sitios tisulares,
signos y síntomas de la intoxicación con metilmercurio pueden y dado que el cerebro es un órgano blanco clave, el dimercaprol no
aparecer por primera vez varias semanas o meses, después de que debe usarse en el tratamiento de la exposición al mercurio elemen-
comienza la exposición. El metilmercurio es una toxina reproduc- tal u orgánico. Los datos limitados sugieren que el succímero, el
tora. La exposición prenatal a altas dosis de metilmercurio puede unitiol y la N-acetil-L-cisteína (NAC, N-acetyl-L-cysteine) pueden
producir retraso mental y un síndrome semejante a la parálisis ce- mejorar el equilibrio corporal del metilmercurio.
rebral en los descendientes. Las exposiciones prenatales de bajo ni-
vel al metilmercurio se han asociado con un riesgo de déficits sub-
clínicos del neurodesarrollo. ◼ FARMACOLOGÍA DE LOS
Un informe de 2004 del Comité de Revisión de Seguridad de In-
munización del Instituto de Medicina concluyó que la evidencia dis-
QUELANTES
ponible favorecía el rechazo de una relación causal entre las vacunas Los agentes quelantes son medicamentos que se usan para preve-
que contienen timerosal y el autismo. De la misma manera, un re- nir o revertir los efectos tóxicos de un metal pesado sobre una en-
ciente estudio de cohorte retrospectivo realizado por el CDC no apo- zima u otro objetivo celular, o para acelerar la eliminación del me-
yó una asociación causal entre la exposición prenatal o posnatal tal del cuerpo. Al formar un complejo con el metal pesado, el
temprana al mercurio, a partir de las vacunas que contienen timero- agente quelante hace que el metal no esté disponible para interac-
sal, y el funcionamiento neuropsicológico más tarde en la infancia. ciones tóxicas con grupos funcionales de enzimas u otras proteí-
El dimetilmercurio es una forma de organomercurio en extre- nas, coenzimas, nucleófilos celulares y membranas. Los agentes
mo rara, pero muy neurotóxica, que puede ser letal en pequeñas quelantes contienen uno o más átomos de coordinación, general-
cantidades. mente oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales donan un par de
El diagnóstico de intoxicación por mercurio implica la integra- electrones a un ion metálico catiónico para formar uno o más enla-
ción de la historia y los hallazgos físicos con pruebas de laboratorio ces covalentes coordinados. Dependiendo de la cantidad de enla-
confirmatorias u otra evidencia de exposición. En ausencia de ex- ces metal-ligando, el complejo puede denominarse mono, bi o po-
posición ocupacional, la concentración de mercurio en la orina es lidentado. La figura 57-2 representa el quelato hexadentado
generalmente <5 mcg/L, y el mercurio en sangre total es <5 mcg/L. formado por la interacción del edetato (etilendiaminotetraacetato)
En 1990, el Comité del Índice de Exposición Biológica (BEI, Biologi- con un átomo de metal, como el plomo.
cal Exposure Index) de la Conferencia Americana de Higienistas In- En algunos casos, el efecto movilizador de metal de un agente
dustriales del Gobierno (ACGIH, American Conference of Govern- quelante terapéutico puede no sólo aumentar la excreción de ese
mental Industrial Hygienists) recomendó que las exposiciones en el metal, un efecto deseado, sino también redistribuir parte del metal
lugar de trabajo debieran producir concentraciones urinarias de a otros órganos vitales. Esto se ha demostrado para el dimercaprol,
mercurio <35 mcg por gramo de creatinina y un total de concentra- que redistribuye el mercurio y el arsénico en el cerebro, a la vez que
ciones de mercurio en sangre al término de la semana de trabajo de mejora la excreción de mercurio y arsénico en la orina. Aunque va-
<15 mcg/L. Para minimizar el riesgo de neurotoxicidad del desa- rios agentes quelantes tienen la capacidad de movilizar el cadmio,
rrollo a partir del metilmercurio, la EPA y la Administración de Ali- su tendencia a redistribuir el cadmio a los riñones y aumentar la
mentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug nefrotoxicidad ha negado su valor terapéutico en la intoxicación
Administration) han aconsejado a las mujeres embarazadas, muje- por cadmio.
res que podrían quedar embarazadas, madres lactantes y niños pe- Además de eliminar el metal blanco que ejerce efectos tóxicos
queños, que eviten el consumo de pescado con altos niveles de en el cuerpo, algunos agentes quelantes pueden aumentar la excre-
mercurio (p. ej., pez espada) y limitar el consumo de atún blanco a ción de cationes esenciales, como el zinc en el caso de EDTA de cal-
6 onzas por semana o si no, consumir de 8 a 12 onzas de pescado cio y el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA, diethylenetriami-
por semana (véase http://www.fda.gov/Food/Foodbor-neIllnessCon- nepentaacetic acid), y zinc y cobre en el caso de succímero. No se ha
taminants/Metals/ucm393070. htm). demostrado la importancia clínica de este efecto, aunque algunos
datos en animales sugieren la posibilidad de un impacto adverso
Tratamiento en el desarrollo. Si es necesaria la quelación prolongada durante el
periodo prenatal o el periodo de la primera infancia, se puede con-
A. Exposición aguda siderar una complementación sensata de la dieta con zinc.
Además del cuidado intensivo de apoyo, la quelación rápida con Cuanto mayor sea la vida media de un metal en un órgano en
unitiol intravenoso u oral, dimercaprol intramuscular o succímero particular, menos eficaz será su eliminación por quelación. Por
oral puede ser útil para disminuir la nefrotoxicidad, después de una ejemplo, en el caso de la quelación de plomo con EDTA de calcio o
exposición aguda a sales de mercurio inorgánicas. La hidratación succímero, o de quelación de plutonio con DTPA, el metal se elimi-
vigorosa puede ayudar a mantener la producción de orina, pero si na con más eficacia de los tejidos blandos que del hueso, donde la
se produce insuficiencia renal aguda, pueden ser necesarios días a incorporación en la matriz ósea da como resultado una retención
semanas de hemodiálisis o hemodiafiltración junto con la quela- prolongada.
ción. Debido a que la eficacia de la quelación disminuye con el En la mayoría de los casos, la capacidad de los agentes quelan-
tiempo desde la exposición, el tratamiento no debe retrasarse hasta tes para prevenir o reducir los efectos adversos de los metales tóxi-
la aparición de oliguria u otros efectos sistémicos importantes. cos parece ser mayor, cuando dichos agentes se administran muy

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1030    SECCIÓN IX Toxicología

A DIMERCAPROL
O O
(2,3-DIMERCAPTOPROPANOL, BAL)
HO C C OH
CH2 CH2
El dimercaprol (figura 57-3), un líquido aceitoso e incoloro con un
fuerte olor a mercaptano, se desarrolló en Gran Bretaña durante la
N N
Segunda Guerra Mundial, como un antídoto terapéutico contra el
CH2 CH2 CH2 CH2 envenenamiento por el agente de guerra lewisita que contiene ar-
Na O C C O Na
sénico. Así se hizo conocido como antilewisita británico o BAL. De-
bido a que las soluciones acuosas de dimercaprol son inestables y
O O se oxidan con facilidad, se preparan en una solución al 10% en acei-
te de cacahuete y deben administrarse por inyección intramuscu-
lar, que a menudo es dolorosa.
O O En modelos animales, el dimercaprol previene y revierte la inhi-
B C O O C bición inducida por arsénico de las enzimas que contienen sulfhi-
drilo y, si se administra poco después de la exposición, puede pro-
H2C Ca CH2 teger contra los efectos letales de los arsenicales inorgánicos y
O N N O orgánicos. Los datos en humanos indican que puede aumentar la
tasa de excreción de arsénico y plomo y puede ofrecer un beneficio
Na O C CH2 C C C C O Na terapéutico en el tratamiento de la intoxicación aguda por arséni-
H2 H2 H2
co, plomo y mercurio.

Indicaciones y toxicidad
C O
Dimercaprol está aprobado por la FDA como agente único en el
O
tratamiento de la intoxicación aguda por arsénico y mercurio inor-
O

O
O gánico y para el tratamiento de intoxicación grave por plomo cuan-
O

do se usa junto con edetato de calcio disódico (EDTA, véase más

abajo). Aunque los estudios de su metabolismo en humanos son li-
Pb

N
N

O H2N CONH CONH

(CH2)5 (CH2)2 (CH2)5 (CH2)2 (CH2)5 CH3

O
N C N C N C

O O O O O O
FIGURA 57-2 Formación de sal y quelatos con edetato
(etilendiaminotetraacetato, [EDTA, ethylenediaminetetraacetate]).
A: En una solución de sal disódica de EDTA, los iones de sodio y Fe3+
de hidrógeno están disponibles química y biológicamente. B: En Ferroxamina
soluciones de edetato disódico de calcio, el calcio está unido por
enlaces covalentes coordinados con nitrógenos, así como por los
enlaces iónicos habituales. C: En el quelato de edetato de plomo, COOH
el plomo se incorpora en cinco anillos heterocíclicos. (Adaptada con H2C SH CH3 O
permiso de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A. Review of Medical Pharmacology. CH SH
7th ed. Publicado originalmente por Lange Medical Publications. McGraw-Hill, HC SH CH SH H3C C CH C OH
1980. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)
H2C OH COOH SH NH2

Dimercaprol Succímero Penicilamina

(2, 3-dimercaptopropanol) (DMSA)

FIGURA 57-3 Estructuras químicas de varios quelantes. La

ferroxamina (ferrioxamina) sin el hierro quelado es deferroxamina.
pronto después de una exposición aguda a metales. El uso de agen-
Se representa aquí para mostrar los grupos funcionales; el hierro
tes quelantes días a semanas, después de que finaliza una exposi- en realidad se mantiene en un sistema enjaulado. Las estructuras
ción aguda a metales, o su uso en el tratamiento de la intoxicación de los complejos metal quelante in vivo para dimercaprol,
crónica por metales, aún puede estar asociado con una mayor ex- succímero, penicilamina y unitiol (véase texto) no se conocen y
creción de metales. Sin embargo, en ese punto, se puede reducir la pueden implicar la formación de disulfuros mixtos con
capacidad de dicha excreción mejorada para mitigar el efecto pato- aminoácidos. (Adaptado con permiso de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A.
lógico de la exposición al metal. Review of Medical Pharmacology. 7th ed. Publicado originalmente por Lange
Los agentes quelantes más importantes en uso ahora en Esta- Medical Publications. McGraw-Hill; 1980. Copyright © The McGraw-Hill
dos Unidos se describen a continuación. Companies, Inc.)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 57 Quelatos e intoxicación por metales pesados    1031

mitados, el dimercaprol administrado por vía intramuscular parece címero a dosis alta redujo el deterioro neurocognitivo inducido por
absorberse, metabolizarse y excretarse con facilidad por el riñón en el metal, cuando se administró a animales con una exposición mo-
4-8 horas. Los modelos animales indican que también puede some- derada y alta a dosis elevadas de plomo. Por el contrario, cuando se
terse a excreción biliar, pero el papel de esta ruta excretora en hu- administró al grupo de control que no estaba expuesto al plomo, el
manos y otros detalles de su biotransformación son inciertos. succímero se asoció con una disminución en el rendimiento neuro-
Cuando se usa en dosis terapéuticas, el dimercaprol se asocia protector. Con base en sus efectos protectores contra el arsénico en
con una alta incidencia de efectos adversos, que incluyen hiperten- los animales y su capacidad para movilizar mercurio desde el ri-
sión, taquicardia, náuseas, vómitos, lagrimeo, salivación, fiebre (en ñón, el succímero también se ha utilizado en el tratamiento del en-
particular en niños) y dolor en el sitio de la inyección. Su uso tam- venenamiento por arsénico y mercurio.
bién se ha asociado con trombocitopenia y un aumento en el tiem- En ensayos clínicos limitados, el succímero se toleró bien. Tiene
po de la protrombina, factores que pueden limitar la inyección in- un impacto insignificante en las reservas corporales de calcio, hie-
tramuscular, debido al riesgo de formación de hematoma en el sitio rro y magnesio. Provoca un ligero aumento en la excreción urina-
de la inyección. A pesar de sus efectos protectores en animales con ria de zinc y, de forma menos consistente, cobre. Este efecto en el
intoxicación aguda, el dimercaprol puede redistribuir el arsénico y equilibrio de los restos de metales no se ha asociado con efectos ad-
el mercurio al sistema nervioso central, y no se recomienda para el versos manifiestos, pero su impacto a largo plazo en el neurodesa-
tratamiento del envenenamiento crónico. Los análogos solubles en rrollo es incierto. Las alteraciones gastrointestinales, que incluyen
agua de dimercaprol-unitiol y succímero tienen índices terapéuti- anorexia, náuseas, vómitos y diarrea, son los efectos secundarios
cos más altos y han reemplazado al dimercaprol en muchos contex- más comunes, que ocurren en <10% de los pacientes. Se han noti-
tos. ficado erupciones, que a veces requieren la interrupción del medi-
camento, en <5% de los pacientes. Se han observado aumentos le-
SUCCÍMERO ves y reversibles de las aminotransferasas hepáticas en <5% de los
(ÁCIDO DIMERCAPTOSUCCÍNICO, DMSA) pacientes, y se han notificado casos aislados de neutropenia de le-
ve a moderada.
El succímero es un análogo de dimercaprol soluble en agua y, al
igual que ese agente, se ha demostrado en estudios con animales EDETATO DE CALCIO DISÓDICO (ÁCIDO
que evita e invierte la inhibición inducida por metales de las enzi- ETILENDIAMINOTETRAACÉTICO, EDTA)
mas que contienen sulfhidrilo, y protege contra los efectos letales
agudos del arsénico. En humanos, el tratamiento con succímero se El ácido etilendiaminotetraacético (figura 57-2) es un quelante efi-
asocia con un aumento en la excreción urinaria de plomo y una dis- ciente de muchos metales divalentes y trivalentes in vitro. Para pre-
minución en la concentración de plomo en sangre. También puede venir el agotamiento del calcio potencialmente mortal, el trata-
disminuir el contenido de mercurio del riñón, un órgano blanco miento de la intoxicación con metales sólo debe realizarse con la
clave para las sales de mercurio inorgánico. En Estados Unidos, el forma de sal disódica de calcio del EDTA (edetato de calcio disódi-
succímero se formula sólo para uso oral, pero las formulaciones in- co).
travenosas se han utilizado con éxito en otros lugares. Se absorbe El EDTA penetra las membranas celulares de manera relativa-
con rapidez, pero de forma algo variable después de la administra- mente pobre y, por tanto, quela los iones metálicos extracelulares
ción oral. Los niveles máximos de succímero en sangre se produ- de forma mucho más efectiva que los iones intracelulares.
cen aproximadamente a las 3 horas. El fármaco se une in vivo al El carácter iónico altamente polar del EDTA limita su absorción
aminoácido cisteína para formar disulfuros mixtos 1:1 y 1:2, es po- oral. Además, la administración oral puede aumentar la absorción
sible que en el riñón, y puede que estos complejos sean los restos de plomo del intestino. En consecuencia, el EDTA debe adminis-
quelantes activos. Los datos experimentales sugieren que la proteí- trarse por infusión intravenosa. En pacientes con función renal
na 2 de resistencia a múltiples fármacos (Mrp2, multidrug-resistance normal, el EDTA se excreta con rapidez por filtración glomerular,
protein 2), una de un grupo de proteínas transportadoras involucra- con 50% de una dosis inyectada que aparece en la orina en 1 hora.
das en la excreción celular de xenobióticos, facilita la excreción re- El EDTA moviliza el plomo de los tejidos blandos, causando un
nal de compuestos de mercurio que se unen al succímero transfor- marcado aumento en la excreción urinaria de este metal y una dis-
mado y al unitiol. El tiempo medio de eliminación del succímero minución correspondiente en su concentración en sangre. En pa-
transformado es de cerca de 2-4 horas. cientes con insuficiencia renal, la excreción del fármaco, y sus efec-
tos de movilización de metales, puede retrasarse.
Indicaciones y toxicidad
En el presente, el succímero está aprobado por la FDA para el tra-
Indicaciones y toxicidad
tamiento de niños con concentraciones de plomo en la sangre >45 El edetato disódico de calcio está indicado en esencia para la que-
mcg/dL, pero también se usa con frecuencia en adultos. La dosis tí- lación de plomo, pero también puede ser útil en el envenenamien-
pica es de 10 mg/kg por vía oral tres veces al día. La administración to por zinc, manganeso y ciertos radionúclidos pesados. En un re-
oral de succímero es comparable al EDTA parenteral en la reduc- ciente estudio prospectivo con diseño aleatorio, doble ciego,
ción de la concentración de plomo en la sangre y ha suplantado al controlado con placebo, de edetato disódico (no edetato de calcio di-
EDTA en el tratamiento ambulatorio de pacientes que son capaces sódico) se observó una reducción significativa de eventos cardio-
de absorber el fármaco oral. Sin embargo, a pesar de la capacidad vasculares en un subgrupo compuesto por pacientes diabéticos
demostrada del succímero y el EDTA para mejorar la eliminación con antecedentes de infarto de miocardio. Se sugiere un estudio
del plomo, su valor para revertir la toxicidad establecida del plomo, adicional para replicar los hallazgos y explorar posibles mecanis-
o para mejorar el resultado terapéutico de otro modo, todavía debe mos de beneficio.
demostrarse mediante un ensayo clínico controlado con placebo. Debido a que el medicamento y los metales movilizados se ex-
En un estudio reciente en ratas jóvenes expuestas al plomo, el suc- cretan por la orina, el medicamento está relativamente contraindi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1032    SECCIÓN IX Toxicología

cado en pacientes anúricos. En tales casos, se ha descrito el uso de notificados con mayor frecuencia, aunque se han reportado casos
dosis bajas de EDTA en combinación con hemodiálisis o hemofil- aislados de reacciones alérgicas importantes, incluyendo el eritema
tración de alto flujo. Se ha informado sobre la nefrotoxicidad del multiforme y el síndrome de Stevens-Johnson. Debido a que la in-
EDTA, pero en la mayoría de los casos puede prevenirse mante- fusión intravenosa rápida puede causar vasodilatación e hipoten-
niendo un flujo urinario adecuado, evitando dosis excesivas y limi- sión, el unitiol se debe infundir lentamente durante 15-20 minutos.
tando el curso del tratamiento a 5 o menos días consecutivos. El
EDTA puede provocar una depleción temporal de zinc de significa- PENICILAMINA (D-DIMETILCISTEÍNA)
do clínico incierto. Los análogos de EDTA, las sales disódicas de
calcio y zinc de DTPA, pentetato, se han usado para la eliminación La penicilamina (figura 57-3) es un derivado de la penicilina blan-
(“decorporación”) de ciertos radioisótopos transuránicos, de tie- co, cristalino y soluble en agua. La D-penicilamina es menos tóxica
rras raras y de metales de transición, y en 2004 fueron aprobados que el L-isómero y, en consecuencia, es la forma terapéutica prefe-
por la FDA para el tratamiento de la contaminación con plutonio, rida. La penicilamina se absorbe fácilmente en el intestino y es re-
americio y curio. sistente a la degradación metabólica.

UNITIOL (ÁCIDO Indicaciones y toxicidad

DIMERCAPTOPROPANOSULFÓNICO, DMPS) La penicilamina se usa, en lo fundamental, para el tratamiento del
envenenamiento con cobre o para prevenir la acumulación de co-
El unitiol, un agente quelante dimercapto que es un análogo solu- bre, como en la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenti-
ble en agua de dimercaprol, ha estado disponible en los formula- cular). También se usa a veces en el tratamiento de la artritis reu-
rios oficiales de Rusia y otros países exsoviéticos desde 1958, y en matoide grave (véase capítulo 36). Su capacidad para aumentar la
Alemania desde 1976. Ha estado en venta legalmente en las farma- excreción urinaria de plomo y mercurio ha provocado que se use
cias de compuestos en Estados Unidos desde 1999. El unitiol se en el tratamiento ambulatorio de la intoxicación con estos metales,
puede administrar por vía oral e intravenosa. La biodisponibilidad pero el succímero, con su mayor capacidad de movilización de me-
por vía oral es de alrededor de 50%, con niveles sanguíneos máxi- tales y menor perfil de efectos adversos, ha reemplazado en gene-
mos que se producen en unas 4 horas. Más de 80% de una dosis in- ral a la penicilamina para estos propósitos.
travenosa se excreta en la orina, en esencia como sulfuros cíclicos Se han observado efectos adversos en hasta un tercio de los pa-
de DMPS. El tiempo medio de eliminación de unitiol total (fárma- cientes que reciben penicilamina. Las reacciones de hipersensibili-
co original y sus productos de transformación) es de cerca de 20 dad incluyen erupción cutánea, prurito y fiebre medicamentosa, y
horas. El unitiol muestra efectos protectores contra la acción tóxica el medicamento debe usarse con extrema precaución, si es que se
del mercurio y el arsénico en modelos animales, y aumenta la ex- usa, en pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina. Tam-
creción de mercurio, arsénico y plomo en humanos. Los estudios bién se ha informado sobre la nefrotoxicidad con proteinuria, y el
en animales y algunos informes de casos sugieren que el unitiol uso prolongado del fármaco puede provocar insuficiencia renal. La
también puede ser útil en el tratamiento del envenenamiento por pancitopenia se ha asociado con la ingesta prolongada de medica-
compuestos de bismuto. mentos. La deficiencia de piridoxina es un efecto tóxico frecuente
SH SH SO2H de otras formas del fármaco, pero rara vez se ve con el isómero D.
Un derivado acetilado, la N-acetilpenicilamina, se ha usado de ma-
CH2 CH CH2 nera experimental en el envenenamiento por mercurio y puede te-
Unitiol ner una capacidad superior de movilización de metales, pero no es-
tá disponible para su comercialización.
Indicaciones y toxicidad
DEFEROXAMINA
El unitiol no tiene indicaciones aprobadas por la FDA, pero los es-
tudios experimentales y su perfil farmacológico y farmacodinámi- La deferoxamina es un producto aislado de Streptomyces pilosus. Se
co sugieren que el unitiol intravenoso ofrece ventajas sobre el di- une al hierro con fuerza (figura 57-3), pero se une mal a los restos
mercaprol intramuscular o el succímero oral en el tratamiento de metales esenciales. Además, aunque compite por el hierro dé-
inicial de la intoxicación aguda grave por mercurio inorgánico o ar- bilmente ligado en proteínas portadoras de hierro (hemosiderina y
sénico. Se pueden administrar preparaciones acuosas de unitiol ferritina), no puede competir por hierro quelado biológicamente,
(por lo general 50 mg/mL en agua estéril) a una dosis de 3-5 mg/kg como en los citocromos y las hemoproteínas microsomales y mito-
cada 4 horas mediante infusión intravenosa lenta durante 20 minu- condriales. En consecuencia, es el quelante parenteral de elección
tos. Si algunos días de tratamiento se acompañan de una estabiliza- para el envenenamiento por hierro (véanse capítulos 33 y 58). La
ción del estado cardiovascular y gastrointestinal del paciente, pue- deferoxamina, junto con la hemodiálisis, también puede ser útil en
de ser posible cambiar a una administración oral de 4-8 mg/kg el tratamiento de la toxicidad del aluminio en la insuficiencia renal.
cada 6-8 horas. El unitiol oral también se puede considerar como La deferoxamina se absorbe poco cuando se administra por vía oral
una alternativa al succímero oral en el tratamiento de la intoxica- y puede aumentar la absorción de hierro cuando se administra por
ción por plomo. El unitiol intravenoso junto con la hemodiálisis o este medio. Por tanto, debe administrarse por vía intramuscular o,
la hemodiafiltración de alto flujo puede ser útil en el tratamiento preferiblemente, por vía intravenosa. Se cree que se metaboliza,
de pacientes con insuficiencia renal anúrica causada por sales de pero las vías son desconocidas. El complejo quelante de hierro se
mercurio y bismuto. excreta en la orina, convirtiendo a menudo el color de la orina en
Se ha informado que el unitiol tiene una baja incidencia general rojo anaranjado.
de efectos adversos (<4%). Las reacciones dermatológicas autolimi- La administración intravenosa rápida puede provocar hipoten-
tadas (exantemas del fármaco o urticaria) son los efectos adversos sión. También se han observado respuestas idiosincrásicas adver-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 57 Quelatos e intoxicación por metales pesados    1033

sas, como rubor, malestar abdominal y erupción cutánea. Se han Indicaciones y toxicidad
informado complicaciones pulmonares (p. ej., síndrome de dificul-
tad respiratoria aguda) en algunos pacientes sometidos a infusio- En 2003, la FDA aprobó el azul de Prusia para el tratamiento de la
nes de deferoxamina que duran más de 24 horas, y se ha descrito contaminación con cesio radiactivo (137Cs) y la intoxicación con sa-
neurotoxicidad y mayor susceptibilidad a ciertas infecciones (p. ej., les de talio. La aprobación fue estimulada por la preocupación so-
con Yersinia enterocolitica) después del tratamiento prolongado en bre la posible contaminación generalizada de personas con cesio
condiciones de sobrecarga de hierro (p. ej., talasemia mayor). radiactivo causada por el uso terrorista de un dispositivo de disper-
sión radiactiva (“bomba sucia”). El medicamento forma parte de las
Reservas Estratégicas Nacionales de existencias de productos far-
DEFERASIROX Y DEFERIPRONA
macéuticos y material médico mantenidas por el CDC (https://
Deferasirox es un quelante tridentado con una alta afinidad por el www.cdc.gov/phpr/stockpile/). (Nota: Aunque las formas solubles
hierro y baja afinidad por otros metales, por ejemplo, zinc y cobre. del azul de Prusia, como el hexacianoferrato férrico de potasio, pue-
Es oralmente activo y se absorbe bien. En la circulación, se une al den tener una mayor utilidad en la intoxicación con talio, sólo la
hierro, y el complejo se excreta en la bilis. El deferasirox fue apro- forma insoluble está disponible en la actualidad como un fármaco).
bado por la FDA en 2005 para el tratamiento oral de la sobrecarga Después de la exposición a 137Cs o sales de talio, la dosis apro-
de hierro causada por transfusiones de sangre, un problema en el bada para adultos de azul de Prusia es de 3 g por vía oral tres veces
tratamiento de la talasemia y el síndrome mielodisplásico. Más de al día; la dosis pediátrica correspondiente (2-12 años de edad) es de
5 años de experiencia clínica sugieren que el uso diario a largo pla- 1 g por vía oral tres veces al día. El monitoreo en serie de la radiac-
zo, por lo general, se tolera bien, con los efectos adversos más co- tividad urinaria y de heces (137Cs) y de las concentraciones de talio
munes consistentes en trastornos gastrointestinales de leves a mo- en la orina puede determinar la duración recomendada de la tera-
derados y erupción cutánea. Se ha recomendado la monitorización pia. Se deben instaurar medidas complementarias de apoyo para
de la función hepática y renal, debido a que se ha informado de in- una posible enfermedad por radiación aguda (137Cs) o toxicidad sis-
suficiencia y fallo renal y hepático asociados con deferasirox duran- témica por talio, según sea necesario.
te el tratamiento de adultos mayores con síndromes mielodisplási- El azul de Prusia no se ha asociado con efectos adversos signifi-
cos. cativos. El estreñimiento, que puede ocurrir en algunos casos, de-
La deferiprona, un quelante de hierro bidentado que se elimina be tratarse con laxantes o con el aumento de la fibra dietética.
sobre todo a través de los riñones, fue aprobado por la FDA en 2011
como un quelante oral de segunda línea para pacientes con sobre-
carga de hierro transfusional debido a la talasemia. En compara-
ción con el deferasirox, la deferiprona parece ser relativamente P R E P A R A C I O N E S
más eficiente en la disminución del hierro cardiaco, pero menos D I S P O N I B L E S
eficiente en la disminución del hierro hepático. Debido a que se ha
producido neutropenia en 5-10% de los pacientes, con agranuloci- NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
tosis en alrededor de 1%, se recomienda una monitorización hema- Azul de Prusia Radiogardase
tológica regular. Deferasirox Exjade, Jadenu
La resonancia magnética se ha utilizado cada vez más para eva- Deferiprona Ferriprox
luar la carga de hierro cardiaco y hepático y para guiar la terapia de Deferoxamina Genérico, Desferal
quelación del hierro. Los regímenes que combinan agentes quelan- Dimercaprol BAL en aceite
tes de hierro se han utilizado en casos en los que la monoterapia Edetato de calcio [EDTA de calcio] Versenato de calcio disódico
arrojó resultados subóptimos. Penicilamina Cuprimine, Depen
Pentetato de calcio trisódico [DTPA Genérico
AZUL DE PRUSIA de calcio] y pentetato de zinc
trisódico [DTPA de zinc]
(HEXACIANOFERRATO FÉRRICO)
Succímero Chemet, Succicaptal (en Europa)
El hexacianoferrato férrico (azul de Prusia insoluble) es un com- Unitiol Dimaval
puesto cristalino hidratado en el que los átomos de Fe2+ y Fe3+ se
coordinan con grupos de cianuro en una estructura reticular cúbica.
Aunque se usó como un pigmento comercial azul oscuro durante
casi 300 años, fue sólo hace tres décadas que se reconoció su utili-
dad potencial como quelante farmacéutico. En primer lugar por el
REFERENCIAS
intercambio iónico, y en segundo lugar por el atrapamiento mecáni- Plomo
co o adsorción, el compuesto tiene alta afinidad por ciertos cationes Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Prevention of the Cen-
univalentes, en particular cesio y talio. Utilizado como un fármaco ters for Disease Control and Prevention. Low Level Lead Exposure
oral, el azul de Prusia insoluble sufre una absorción gastrointestinal Harms Children: A Renewed Call for Primary Prevention. CDC: Atlanta,
mínima (<1%). Debido a que los complejos que forma con cesio o ta- GA. [Internet]. 2012. Disponible en: http://www.cdc.gov/nceh/lead/
lio no son absorbibles, la administración oral del quelante disminu- ACCLPP/Final_Document_030712.pdf.
ye la absorción intestinal o interrumpe la circulación enterohepática Brubaker CJ, et al. The influence of age of lead exposure on adult gray mat-
ter volume. Neurotoxicology 2010;31:259.
y enteroentérica de estos cationes, acelerando así su eliminación en
Burns MS, et al. Implications of the new Centers for Disease Control and
las heces. En las series de casos clínicos, el uso de azul de Prusia se Prevention blood lead reference value. Am J Publ Health 2014;104:e27.
ha asociado con una disminución en la vida media biológica (es de- Carlisle JC, et al. A blood lead benchmark for assessing risks from child-
cir, retención in vivo) de cesio y talio radiactivos. hood lead exposure. J Environ Sci Health Part A 2009;44:1200.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1034    SECCIÓN IX Toxicología

Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Guidelines for the Al-Saleh I. Potential health consequences of applying mercury-containing
Identification and Management of Lead Exposure in Pregnant and Lac- skin-lightening creams during pregnancy and lactation periods. Int J Hyg
tating Women. [Internet]. CDC, 2010. Disponible en: http://www.cdc. Environ Health 2016;219:468.
gov/nceh/lead/publications/LeadandPregnancy2010.pdf. Beasley DMG, et al. Full recovery from a potentially lethal dose of mercuric
Environmental Protection Agency. Integrated Science Assessment for chloride. J Med Toxicol 2014;10:40.
Lead. EPA: Research Triangle Park, NC. [Internet]. 2013. Disponible Bellinger DC, et al. Dental amalgam restorations and children’s neurop-
en: http://epa.gov/ncea/isa/lead.htm. sychological function: The New England Children’s Amalgam Trial. En-
Kosnett MJ, et al. Recommendations for medical management of adult lead viron Health Perspect 2007;115:440.
exposure. Environ Health Perspect 2007;115:463. Environmental Protection Agency: What you need to know about mercury
Lanphear BP, et al. Low-level environmental lead exposure and children’s in fish and shellfish. [Internet]. Disponible en: http://water.epa.gov/sci-
intellectual development: An international pooled analysis. Environ tech/swguidance/fishshellfish/outreach/advice_index.cfm.
Health Perspect 2005;113:894. Franzblau A, et al. Low-level mercury exposure and peripheral nerve function.
Weisskopf MG, et al. Biased exposure-health effect estimates from selection Neurotoxicology 2012;33:299.
in cohort studies: are environmental studies at particular risk? Environ Grandjean P, et al. Adverse effects of methylmercury: Environmental health
Health Perspect 2015;123:1113. [Nota: El estudio reporta la relación en- research implications. Environ Health Perspect 2010;118:1137.
tre la concentración de plomo en hueso y la mortalidad cardiovascular.] Hertz-Picciotto I, et al. Blood mercury concentrations in CHARGE study
children with and without autism. Environ Health Perspect 2010;118:161.
Arsénico Mortensen ME. Total and methyl mercury in whole blood measured for the
first time in the U.S. population: NHANES 2011-2012. Environ Res
Antonelli R, et al. AS3MT, GSTO, and PNP polymorphisms: Impact on ar- 2014;134:257.
senic methylation and implications for disease susceptibility. Environ
Res 2014;132:156. Yorifuji T, et al. Long-term exposure to methylmercury and neurologic signs
in Minamata and neighboring communities. Epidemiology 2008;19:3.
Caldwell KL, et al. Levels of urinary total and speciated arsenic in the US
population: National Health and Nutrition Examination Survey 2003–
2004. J Exp Sci Environ Epid 2009;19:59. Agentes quelantes
James KA, et al. Association between lifetime exposure to inorganic arsenic Bradberry S, Vale A. A comparison of sodium calcium edetate (edetate cal-
in drinking water and coronary heart disease in Colorado residents. En- cium disodium) and succimer (DMSA) in the treatment of inorganic
viron Health Perspect 2015;123:128. lead poisoning. Clin Toxicol 2009;47:841.
National Research Council: Critical Aspects of EPA′s IRIS Assessment of Dargan PI, et al. Case report: Severe mercuric sulphate poisoning treated
Inorganic Arsenic: Interim Report. Washington, DC: The National Aca- with 2,3-dimercaptopropane-1-sulphonate and haemodiafiltration. Crit
demies Press; 2013. Care 2003;7:R1.
Naujokas MF, et al. The broad scope of health effects from chronic arsenic Escolar E, et al. The effect of an EDTA-based chelation regimen on patients
exposure: Update on a worldwide public health problem. Environ Health with diabetes mellitus and prior myocardial infarction in the Trial to As-
Perspect 2013;121:295. sess Chelation Therapy (TACT). Circ Cardiovasc Qual Outcomes
Parvez F, et al. A prospective study of respiratory symptoms associated with 2014;7(1):15.
chronic arsenic exposure in Bangladesh: Findings from the Health Kosnett MJ. Chelation for heavy metals (arsenic, lead, and mercury): Pro-
Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS). Thorax 2010;65:528. tective or perilous? Clin Pharmacol Ther 2010;88:412.
Quansah R, et al. Association of arsenic with adverse pregnancy outcomes/ Kosnett MJ. The role of chelation in the treatment of arsenic and mercury
infant mortality: A systematic review and meta-analysis. Environ Health poisoning. J Med Toxicol 2013;9:347.
Perspect 2015;123:412.
Sheth S. Iron chelation: An update. Curr Opin Hematol 2014;21:179-185.
Thompson DF, Called ED: Soluble or insoluble Prussian blue for radioce-
Mercurio sium and thallium poisoning? Ann Pharmacother 2004;38:1509.
Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR): Action Levels Thurtle N, et al. Description of 3,180 courses of chelation with dimercapto-
for Elemental Mercury Spills. [Internet]. ATSDR: Atlanta, GA 2012. succinic acid in children ≤ 5 y with severe lead poisoning in Zamfara,
Disponible en: http://www.atsdr.cdc.gov/emergency_response/action_ Northern Nigeria: a retrospective analysis of programme data. PLOS
levels_for_elemental_mercury_spills_2012.pdf. Med 2014;11(10):e1001739.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

La intoxicación bacteriana por alimentos es la causa más común ficiencia renal redujo la probabilidad de que el mercurio inor-
de signos y síntomas gastrointestinales que aparecen en un gru- gánico fuera el responsable. Una investigación epidemiológica
po de individuos dentro de varias horas a partir de la ingesta de reveló más tarde que todas las personas afectadas habían consu-
una comida corriente. El consumo de alimentos contaminados mido un café deliberadamente adulterado, que contenía 6 300
con toxinas bacterianas preformadas, como las toxinas de Sta- ppm de arsénico inorgánico. El análisis de orina para arsénico y
phylococcus o Bacillus cereus, puede provocar vómitos después de mercurio y las heces y vómitos para patógenos bacterianos se-
un intervalo de incubación de tan solo 1-2 horas. Sin embargo, rían pruebas de diagnóstico iniciales razonables. A la espera de
la ocurrencia de vómitos en algunos individuos dentro de unos los resultados de las pruebas, sería apropiado realizar un trata-
15 minutos y la progresión a hipotensión y acidosis metabólica miento empírico de este conjunto de hallazgos con los agentes
en varios individuos no son típicos de un envenenamiento bacte- quelantes unitol, succímero o dimercaprol. [Basado en un inci-
riano y parecen indicar mucho más una intoxicación por ciertos dente real, véase: Gensheimer KF, et al. Arsenic poisoning cau-
químicos tóxicos o fármacos, incluyendo sales inorgánicas de ar- sed by intentional contamination of coffee at a church gathe-
sénico y mercurio (p. ej., arsenito de sodio o cloruro de mercu- ring: An epidemiological approach to a forensic investigation. J
rio). La ausencia de hematemesis, diarrea sanguinolenta o insu- Forensic Sci 2010;55:1116.]

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Manejo del paciente

intoxicado
Kent R. Olson, MD
58
CASO DE ESTUDIO

Una mujer de 62 años con antecedentes de depresión se encuen- nosa, seguido de otra sustancia a través de una sonda nasogástri-
tra en estado letárgico en su departamento. Una botella vacía de ca. La paciente ingresa en la unidad de cuidados intensivos para
bupropión está en la mesita de noche. Cuando es llevada al de- recibir cuidados de apoyo continuos y se recupera a la mañana
partamento de emergencias, no responde a los estímulos verba- siguiente. ¿Qué medicamento se puede usar por vía intravenosa
les y dolorosos. Tiene un breve ataque generalizado, seguido de para prevenir más convulsiones? ¿Qué sustancia se usa común-
un paro respiratorio. El médico de urgencias realiza la intuba- mente para absorber los medicamentos aún presentes en el trac-
ción endotraqueal y administra un medicamento por vía intrave- to gastrointestinal?

Más de 1 millón de casos de intoxicación aguda ocurren en Estados notar los efectos perjudiciales de estas sustancias en las funciones
Unidos cada año, aunque sólo un pequeño número son fatales. La corporales. Aunque existen muchas similitudes entre la farmacoci-
mayoría de las muertes se deben a una sobredosis suicida intencio- nética y la toxicocinética de la mayoría de las sustancias, también
nal de un adolescente o adulto. Las muertes infantiles debidas a la existen diferencias importantes. La misma precaución se aplica a la
ingestión accidental de un medicamento o un producto doméstico farmacodinamia y la toxicodinámica.
tóxico se han reducido marcadamente en los últimos 50 años como
resultado del empaque de seguridad y la educación efectiva sobre ASPECTOS ESPECIALES DE LA
la prevención del envenenamiento. TOXICOCINÉTICA
Incluso con una exposición grave, el envenenamiento raramen-
te es fatal si la víctima recibe atención médica inmediata y un buen Volumen de distribución
cuidado de apoyo. El manejo cuidadoso de la insuficiencia respira-
El volumen de distribución (Vd) se define como el volumen aparen-
toria, la hipotensión, las convulsiones y las alteraciones de la ter-
te en el que se distribuye una sustancia en el cuerpo (véase capítu-
morregulación ha permitido mejorar la supervivencia de los pa-
lo 3). Un Vd grande implica que el fármaco, según las medidas, no
cientes que llegan vivos al hospital.
es fácilmente accesible para su eliminación de la sangre, como su-
Este capítulo retoma los principios básicos de la intoxicación, el
cede en la hemodiálisis. Ejemplos de medicamentos con grandes
tratamiento inicial y el tratamiento especializado de la intoxica-
volúmenes de distribución (>5 L/kg) incluyen antidepresivos, anti-
ción, incluidos los métodos para aumentar la eliminación de fár-
psicóticos, antipalúdicos, opioides, el propanolol y el verapamilo.
macos y toxinas.
Los fármacos con una Vd relativamente pequeña (<1 L/kg) inclu-
yen el salicilato, el etanol, el fenobarbital, el litio, el ácido valproico
◼ TOXICOCINÉTICA y la fenitoína (véase cuadro 3-1).

Y TOXICODINÁMICA Eliminación
El término toxicocinética denota la absorción, distribución, excre- La eliminación es una medida del volumen de plasma que se sepa-
ción y metabolismo de toxinas, dosis tóxicas de agentes terapéuti- ra del fármaco por unidad de tiempo (véase capítulo 3). La elimina-
cos y sus metabolitos. El término toxicodinámica se utiliza para de- ción total para la mayoría de los medicamentos es la suma de las

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1036    SECCIÓN IX Toxicología

evacuaciones a través de la excreción de los riñones y el metabolis- ◼ ENFOQUE DEL PACIENTE

mo del hígado. Al planificar una estrategia de desintoxicación, es
importante conocer la contribución de cada órgano en la evacua- INTOXICADO
ción total. Por ejemplo, si un medicamento tiene un 95% de elimi-
nación por metabolismo hepático y sólo un 5% se elimina por ex- ¿CÓMO MUERE EL PACIENTE INTOXICADO?
creción renal, incluso un aumento espectacular en la concentración La comprensión de los mecanismos comunes de muerte por intoxi-
urinaria del fármaco tendrá poco efecto sobre la eliminación gene- cación puede ayudar a preparar al cuidador para tratar a los pacien-
ral. tes de manera efectiva. Muchas toxinas deprimen el sistema ner-
La sobredosis de un medicamento puede alterar los procesos vioso central (CNS, central nervous system), lo que resulta en
farmacocinéticos habituales, y esto debe tenerse en cuenta cuando obnubilación o coma. Los pacientes comatosos con frecuencia pier-
se aplica cinética a pacientes intoxicados. Por ejemplo, la disolu- den sus reflejos protectores de las vías respiratorias y su impulso
ción de las tabletas o el tiempo de vaciamiento gástrico pueden re- respiratorio. Por tanto, pueden morir como resultado de obstruc-
ducirse de forma que la absorción y los efectos tóxicos máximos se ción de la vía aérea por la lengua flácida, aspiración de contenido
retrasen. Los medicamentos pueden dañar la barrera epitelial del gástrico en el árbol traqueobronquial o paro respiratorio. Éstas son
tracto gastrointestinal y de ese modo aumentar la absorción. Si se las causas más comunes de muerte debido a sobredosis de narcóti-
excede la capacidad del hígado para metabolizar un fármaco, se re- cos e hipnóticos sedantes (p. ej., los barbitúricos y el alcohol).
ducirá el efecto del primer paso y se administrará más fármaco a la La toxicidad cardiovascular también se encuentra con frecuen-
circulación. Con un aumento súbito en la concentración del fárma- cia en el envenenamiento. La hipotensión puede deberse a la de-
co en la sangre, la capacidad de unión a proteínas puede exceder- presión de la contractilidad cardiaca; hipovolemia resultante de vó-
se, lo que resulta en una mayor fracción de fármaco libre y un ma- mitos, diarrea o retención de líquidos; colapso vascular periférico
yor efecto tóxico. En dosis normales, la mayoría de los fármacos se debido al bloqueo del tono vascular mediado por el alfa adrenocep-
eliminan a una velocidad proporcional a la concentración plasmá- tor; o arritmias cardiacas. La hipotermia o la hipertermia debida a
tica (cinética de primer orden). Si la concentración plasmática es la exposición y los efectos desreguladores de la temperatura de mu-
muy alta y el metabolismo normal está saturado, la velocidad de chos fármacos también pueden producir hipotensión. Las arrit-
eliminación puede volverse fija (cinética de orden cero). Este cam- mias letales como la taquicardia ventricular y la fibrilación pueden
bio en la cinética puede prolongar notablemente la vida media apa- ocurrir con la sobredosis de muchos medicamentos cardioactivos
rente en suero y aumentar la toxicidad. como la efedrina, las anfetaminas, la cocaína, los digitálicos y la
teofilina; y medicamentos que generalmente no se consideran car-
ASPECTOS ESPECIALES DE LA dioactivos, como antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos y al-
TOXICODINÁMICA gunos análogos de opioides.
La hipoxia celular puede ocurrir a pesar de la ventilación ade-
Los principios generales de dosis-respuesta descritos en el capítulo cuada y la administración de oxígeno cuando el envenenamiento se
2 son relevantes al estimar la gravedad potencial de una intoxica- debe a cianuro, sulfuro de hidrógeno, monóxido de carbono y otros
ción. Al considerar los datos cuantitativos de dosis-respuesta, se venenos que interfieren con el transporte o la utilización de oxíge-
deben considerar tanto el índice terapéutico como la superposición no. Tales pacientes pueden no ser cianóticos, pero la hipoxia celu-
de las curvas de respuesta terapéutica y tóxica. Por ejemplo, dos lar es evidente por el desarrollo de taquicardia, hipotensión, acido-
medicamentos pueden tener el mismo índice terapéutico, pero in- sis láctica severa y signos de isquemia en el electrocardiograma.
tervalos de dosificación seguros desiguales si las pendientes de sus Las convulsiones, la hiperactividad muscular y la rigidez pue-
curvas dosis-respuesta no son las mismas. Para algunos fármacos, den provocar la muerte. Las convulsiones pueden causar aspira-
por ejemplo, los sedantes-hipnóticos, el principal efecto tóxico es ción pulmonar, hipoxia y daño cerebral. La hipertermia puede ser
una extensión directa de la acción terapéutica, como lo muestra su el resultado de la hiperactividad muscular sostenida y puede pro-
curva graduada de dosis-respuesta (véase figura 22-1). En el caso vocar una degradación muscular y mioglobinuria, insuficiencia re-
de un fármaco con una curva de dosis-respuesta lineal (fármaco A), nal, acidosis láctica e hiperpotasemia. Los fármacos y los venenos
pueden producirse los efectos letales a 10 veces en la dosis terapéu- que a menudo causan convulsiones incluyen antidepresivos, iso-
tica normal. Por el contrario, un medicamento con una curva que niazida (INH), difenhidramina, cocaína y anfetaminas.
alcanza una meseta (medicamento B) puede no ser letal a 100 veces Es posible que se produzca otro daño al sistema orgánico des-
la dosis normal. pués del envenenamiento y, a veces, se retrasa en el inicio. El para-
Para muchos fármacos, al menos parte del efecto tóxico puede quat ataca el tejido pulmonar, lo que provoca fibrosis pulmonar,
ser diferente de la acción terapéutica. Por ejemplo, la intoxicación que comienza varios días después de la ingestión. La necrosis he-
con medicamentos que tienen efectos similares a la atropina (p. ej., pática masiva debido a la intoxicación por paracetamol o ciertos
los antidepresivos tricíclicos) reduce la sudoración, lo que hace que hongos provoca encefalopatía hepática y la muerte entre las prime-
sea más difícil disipar el calor. En la intoxicación por antidepresi- ras 48-72 horas o más después de la ingestión.
vos tricíclicos, también puede haber una mayor actividad muscular Finalmente, algunos pacientes pueden morir antes de la hospi-
o convulsiones; de este modo, se mejora la producción de tempera- talización porque los efectos conductuales del medicamento ingeri-
tura corporal y puede producirse hiperpirexia letal. Las sobredosis do pueden provocar una lesión traumática. La intoxicación con al-
de medicamentos que deprimen el sistema cardiovascular, por cohol y otros fármacos sedantes-hipnóticos es un factor común que
ejemplo, los betabloqueadores o bloqueadores de los canales de contribuye a los accidentes de vehículos de motor. Los pacientes
calcio, pueden alterar profundamente no sólo la función cardiaca, bajo la influencia de alucinógenos como la fenciclidina (PCP, phen-
sino todas las funciones que dependen del flujo sanguíneo. Éstos cyclidine) o la dietilamida del ácido lisérgico (LSD, lysergic acid
incluyen la eliminación renal y hepática de la toxina y la de cual- diethylamide) pueden sufrir traumas cuando se vuelven combativos
quier otro fármaco que pueda administrarse. o caen desde una altura.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 58 Manejo del paciente intoxicado    1037

◼ MANEJO INICIAL DEL PACIENTE fiables. Aun así, debe pedirse a los familiares, la policía y el depar-
tamento de bomberos o personal paramédico que describan el
INTOXICADO entorno en el que se produjo la emergencia tóxica y que lleven al
departamento de emergencias jeringas, botellas vacías, productos
El manejo inicial de un paciente en coma, convulsiones o estado para el hogar o medicamentos sin receta en la vecindad del posible
mental alterado debe seguir el mismo enfoque independientemen- paciente intoxicado.
te del tóxico involucrado: las medidas de apoyo son los aspectos bá-
sicos (“ABCD”) del tratamiento para la intoxicación. B. Examen físico
En primer lugar, se debe limpiar el vómito o cualquier otra obs- Se debe realizar un examen breve, enfatizando las áreas que con
trucción de la vía aérea y, si es necesario, insertar una vía respi- mayor probabilidad darán pistas sobre el diagnóstico toxicológico.
ratoria oral o un tubo endotraqueal. Para muchos pacientes, la Éstos incluyen signos vitales, ojos y boca, piel, abdomen y sistema
colocación simple en la posición lateral, izquierda hacia abajo es nervioso.
suficiente para mover la lengua flácida fuera de las vías respirato-
rias. La respiración debe evaluarse mediante observación y oxime- 1. Signos vitales: La evaluación cuidadosa de los signos vita-
tría de pulso y, en caso de duda, midiendo los gases sanguíneos les (presión arterial, pulso, respiraciones y temperatura) es esen-
arteriales. Los pacientes con insuficiencia respiratoria deben intu- cial en todas las emergencias toxicológicas. La hipertensión y la
barse y ventilarse mecánicamente. La circulación debe evaluarse taquicardia son típicas con anfetaminas, cocaína y fármacos an-
mediante el monitoreo continuo de la frecuencia del pulso, la pre- timuscarínicos (anticolinérgicos). La hipotensión y la bradicardia
sión arterial, la salida urinaria y la evaluación de la perfusión peri- son características de una sobredosis de bloqueadores de los ca-
férica. Se debe colocar una vía intravenosa y extraer sangre para nales de calcio, los betabloqueadores, la clonidina y los hipnóti-
determinar la glucosa sérica y otras determinaciones de rutina. cos sedantes. La hipotensión con taquicardia es común con anti-
En este punto, cada paciente en estado mental alterado debe depresivos tricíclicos, trazodona, quetiapina, vasodilatadores y
recibir una dosis con dextrosa concentrada, a menos que una betaagonistas. Las respiraciones rápidas son típicas de los salici-
prueba rápida de glucosa en sangre a pie de cama demuestre que latos, el monóxido de carbono y otras toxinas que producen aci-
el paciente no tiene hipoglucemia. A los adultos se les administran dosis metabólica o asfixia celular. La hipertermia puede estar
25 g (50 mL de solución de dextrosa al 50%) por vía intravenosa, a asociada con simpatomiméticos, anticolinérgicos, salicilatos y
los niños 0.5 g/kg (2 mL/kg de dextrosa al 25%). Los pacientes con medicamentos que producen convulsiones o rigidez muscular.
hipoglucemia pueden parecer intoxicados, y no existe una manera La hipotermia puede ser causada por cualquier fármaco depre-
rápida y confiable de distinguirlos de los pacientes intoxicados. sor del CNS, especialmente cuando está acompañado por la ex-
Los pacientes alcohólicos o desnutridos también deben recibir 100 posición a un ambiente frío.
mg de tiamina por vía intramuscular o en la solución de perfusión
intravenosa en este momento para prevenir el síndrome de Wer- 2. Ojos: Los ojos son una valiosa fuente de información toxico-
nicke. lógica. La constricción de las pupilas (miosis) es típica de opioi-
El antagonista opioide naloxona puede administrarse en una des, clonidina, fenotiazinas e inhibidores de colinesterasa (p. ej.,
dosis de 0.4-2 mg por vía intravenosa. La naloxona revierte la de- los insecticidas organofosforados) y el coma profundo debido a
presión respiratoria y del CNS debido a todas las variedades de fármacos sedantes. La dilatación de las pupilas (midriasis) es co-
fármacos opioides (véase capítulo 31). Es útil recordar que estos me- mún con anfetaminas, cocaína, LSD, atropina y otros fármacos
dicamentos causan la muerte principalmente por depresión respi- anticolinérgicos. El nistagmo horizontal es característico de la in-
ratoria; por tanto, si ya se han establecido las vías respiratorias y toxicación con fenitoína, alcohol, barbitúricos y otros fármacos
la asistencia respiratoria, la naloxona puede no ser necesaria. Se sedantes. La presencia de nistagmo vertical y horizontal es muy
pueden necesitar dosis mayores de naloxona para pacientes con sugestiva de intoxicación con fenciclidina. La ptosis y la oftalmo-
sobredosis que involucran propoxifeno, codeína y algunos otros plejía son características del botulismo.
opiáceos. El antagonista de las benzodiacepinas flumazenil (véase
capítulo 22) puede ser valioso en pacientes con sospecha de sobre- 3. Boca: La boca puede mostrar signos de quemaduras por sus-
dosis de benzodiacepinas, pero no debe usarse si hay antecedentes tancias corrosivas u hollín por inhalación de humo. Pueden ob-
de sobredosis de antidepresivos tricíclicos o un trastorno convulsi- servarse olores típicos de alcohol, solventes de hidrocarburos o
vo, ya que puede inducir convulsiones en tales pacientes. amoniaco. Algunos examinadores pueden reconocer el envene-
namiento debido al cianuro como un olor a almendras amargas.
Historia y examen físico
Una vez que se han instituido las intervenciones ABCD iniciales 4. Piel: La piel a menudo parece enrojecida, caliente y seca an-
esenciales, se puede comenzar una evaluación más detallada para te la intoxicación con atropina y otros antimuscarínicos. La su-
hacer un diagnóstico específico. Esto incluye recopilar cualquier doración excesiva ocurre con organofosfatos, nicotina y fárma-
historial disponible y realizar un examen físico orientado toxicológi- cos simpatomiméticos. La cianosis puede ser causada por
camente. Deben buscarse y tratarse otras causas de coma o convul- hipoxemia o por metahemoglobinemia. La ictericia puede suge-
siones, como traumatismo craneoencefálico, meningitis o anoma- rir necrosis hepática debido al acetaminofén o a la intoxicación
lías metabólicas. Algunas intoxicaciones comunes se describen en por el hongo Amanita phalloides.
“Síndromes tóxicos comunes”.
5. Abdomen: El examen abdominal puede revelar íleo, que es
A. Historia típico de la intoxicación con medicamentos antimuscarínicos,
Las declaraciones orales sobre la cantidad e incluso el tipo de me- opioides y sedantes. Los ruidos intestinales hiperactivos, los ca-
dicamento ingerido en emergencias tóxicas pueden ser poco con- lambres abdominales y la diarrea son comunes en la intoxicación

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1038    SECCIÓN IX Toxicología

con organofosforados, hierro, arsénico, teofilina, A. phalloides y CUADRO 58-1 Ejemplos de acidosis por brechas
A. muscaria. aniónicas inducida por fármacos

6. Sistema nervioso: Un examen neurológico cuidadoso es Tipo de elevación de

esencial. Las convulsiones focales o los déficits motores sugieren brechas aniónicas Agentes
una lesión estructural (p. ej., la hemorragia intracraneal debido
a un traumatismo) en lugar de una encefalopatía tóxica o meta- Ácido orgánico Metanol, etilenglicol, dietilenglicol,
metabolitos oxoprolinuria (complicación rara de
bólica. El nistagmo, la disartria y la ataxia son típicos de la feni-
acetaminofén)
toína, la carbamazepina, el alcohol y otras intoxicaciones sedan-
tes. Las convulsiones y la hiperactividad muscular son comunes Acidosis láctica Cianuro, monóxido de carbono, ibupro-
feno, isoniazida, metformina, salicilatos,
con la atropina y otros agentes anticolinérgicos, y la cocaína y otros
ácido valproico; cualquier convulsión
medicamentos simpatomiméticos. La rigidez muscular puede inducida por medicamentos, hipoxia o
ser causada por el haloperidol y otros agentes antipsicóticos, y hipotensión
por la estricnina o por el tétanos. La hipertonicidad generaliza-
Nota: La brecha aniónica normal calculada de (Na++K+)–(HCO3−+Cl−) es 12-16
da de los músculos y convulsiones de las extremidades inferiores mEq/L; calculada de (Na+)–(HCO3−+Cl−), es de 8-12 mEq/L.
son típicas del síndrome serotoninérgico. Las convulsiones a me-
nudo son causadas por sobredosis de antidepresivos (especial-
mente antidepresivos tricíclicos y bupropión [como en el caso de fármacos asociados con la hipocaliemia incluyen el bario, los betaa-
estudio]), cocaína, anfetaminas, teofilina, isoniacida y difenhi- gonistas, la cafeína, la teofilina, la tiazida y los diuréticos de asa.
dramina. El coma flácido con reflejos ausentes e incluso un elec-
troencefalograma isoeléctrico se pueden observar con coma pro- C. Pruebas de función renal
fundo debido a la intoxicación depresiva hipnótico-sedante u Algunas toxinas tienen efectos nefrotóxicos directos; en otros ca-
otra intoxicación del CNS y se puede confundir con la muerte ce- sos, la insuficiencia renal se debe a un choque o mioglobinuria. De-
rebral. ben medirse los niveles de nitrógeno ureico en sangre y de creati-
nina y realizarse análisis de orina. La creatina cinasa (CK, creatine
Procedimientos de laboratorio y radiografías
kinase) sérica elevada y la mioglobina en la orina sugieren necrosis
A. Gases sanguíneos arteriales muscular debido a convulsiones o rigidez muscular. Los cristales
La hipoventilación da como resultado una Pco2 elevada (hipercap- de oxalato en grandes cantidades en la orina sugieren intoxicación
nia) y una baja Po2 (hipoxia). El Po2 también puede ser bajo en un por etilenglicol.
paciente con neumonía por aspiración o edema pulmonar induci-
D. Osmolalidad sérica
do por fármacos. Una oxigenación tisular deficiente debido a hi-
poxia, hipotensión o envenenamiento por cianuro provocará acido- La osmolalidad sérica calculada depende principalmente del sodio,
sis metabólica. El Po2 mide sólo el oxígeno disuelto en el plasma y la glucosa sérica y del nitrógeno ureico en sangre, y se puede esti-
no el contenido total de oxígeno en la sangre o la saturación de oxi- mar a partir de la siguiente fórmula:
hemoglobina y puede parecer normal en pacientes con intoxica- Glucosa (mg/dL) BUN (mg/dL)
ción grave por monóxido de carbono. La oximetría de pulso tam- 2 × Na+ (mEq/L) + +
18 3
bién puede dar resultados falsamente normales en la intoxicación
por monóxido de carbono. Este valor calculado es normalmente 280-290 mOsm/L. El eta-
nol y otros alcoholes pueden contribuir significativamente a la os-
B. Electrólitos molalidad sérica medida, pero dado que no están incluidos en el
Debe medirse el sodio, el potasio, el cloruro y el bicarbonato. La cálculo, causan una brecha osmol:
brecha aniónica se calcula restando los aniones medidos de los ca-
tiones: Brecha Osmol = Osmolalidad medida – Osmolalidad calculada

Espacio aniónico = (Na+ + K+) – (HCO– –

3 + Cl ) Las sustancias que a menudo están asociadas con una brecha
osmol anormal incluyen acetona, etanol, etilenglicol, alcohol iso-
Normalmente la suma de los cationes excede la suma de los propílico, metanol y propilenglicol.
aniones en no más de 12-16 mEq/L (o 8-12 mEq/L si la fórmula uti-
lizada para estimar la brecha aniónica omite el nivel de potasio). E. Electrocardiograma
Un espacio aniónico más grande de lo esperado es causado por la La ampliación de la duración del complejo QRS (a más de 100 mi-
presencia de aniones no medidos (lactato, etc.) que acompañan a la lisegundos) es típica de la sobredosis de antidepresivos tricíclicos y
acidosis metabólica. Esto puede ocurrir con numerosas afecciones, otros fármacos que bloquean el canal de sodio en el tejido conduc-
como la cetoacidosis diabética, la insuficiencia renal o la acidosis tor cardiaco (figura 58-1). El intervalo QTc puede prolongarse en
láctica inducida por choque. Los medicamentos que pueden indu- muchas intoxicaciones, incluidos antidepresivos y antipsicóticos,
cir una acidosis metabólica aniónica elevada (cuadro 58-1) incluyen litio y arsénico (véase también https://www.crediblemeds.org/
aspirina, metformina, metanol, etilenglicol, isoniazida y hierro. everyone/composite-list-all-qtdrugs/). El bloqueo auriculoventricu-
Las alteraciones en el nivel sérico de potasio son peligrosas por- lar (AV, atrioventricular) variable y una variedad de arritmias auri-
que pueden provocar arritmias cardiacas. Los fármacos que pue- culares y ventriculares son comunes en la intoxicación por digoxina
den causar hipercaliemia a pesar de la función renal normal in- y otros glucósidos cardiacos. La hipoxemia debida al envenena-
cluyen potasio en sí mismo, los betabloqueadores, los glucósidos miento por monóxido de carbono puede provocar cambios isquémi-
digitálicos, los diuréticos ahorradores de potasio y fluoruro. Los cos en el electrocardiograma.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 58 Manejo del paciente intoxicado    1039

A Desintoxicación
Los procedimientos de desintoxicación deben realizarse simultá-
neamente con la estabilización inicial, la evaluación diagnóstica y
la evaluación de laboratorio. La desintoxicación implica la elimina-
B ción de toxinas de la piel o el tracto gastrointestinal.

A. Piel
La ropa contaminada debe eliminarse completamente y colocarse
en bolsas dobles para evitar enfermedades en los proveedores de
C atención médica y para un posible análisis de laboratorio. Lave la
piel contaminada con agua y jabón.

B. Tracto gastrointestinal
Sigue existiendo controversia con respecto a la eficacia de la desin-
FIGURA 58-1 Cambios en el electrocardiograma en la toxicación gastrointestinal, especialmente cuando el tratamiento se
sobredosis de antidepresivos tricíclicos. A: La conducción inicia más de 1 hora después de la ingestión. Para la mayoría de las
intraventricular lenta da como resultado un intervalo QRS ingestiones, los toxicólogos clínicos recomiendan la administra-
prolongado (0.18 segundos, normal, 0.08 segundos). B y C: La ción simple de carbón activado para unir las sustancias ingeridas
taquicardia supraventricular con ensanchamiento progresivo de en el intestino antes de que puedan ser absorbidas (como en el ca-
complejos QRS imita la taquicardia ventricular. (Reproducida con so de estudio). En circunstancias inusuales, también se puede usar
permiso de Benowitz NL, Goldschlager N. Molestias cardiacas. En: Haddad LM, el lavado gástrico o la irrigación intestinal total.
Shannon MW, Winchester JF (eds.). Manejo clínico de la sobredosis de
fármacos y toxinas. 3a. ed. WB Saunders; 1998 © Elsevier). 1. Emesis: La emesis inducida por el jarabe de ipecacuana se
utilizó anteriormente para tratar algunas ingestas infantiles en el
hogar bajo la supervisión telefónica de un médico o del personal
F. Hallazgos en radiografías del centro de control de envenenamiento. Sin embargo, los ries-
gos relacionados con el uso inapropiado superan los beneficios
Una película simple del abdomen puede ser útil porque algunas ta-
no probados, y este tratamiento ya no se usa en el hogar o el
bletas, particularmente de hierro y potasio, pueden ser radiopacas.
Las radiografías de tórax pueden revelar neumonía por aspiración,
neumonía por hidrocarburo o edema pulmonar. Cuando se sospe-
cha un traumatismo craneal, se recomienda una tomografía compu- CUADRO 58-2 Hemodiálisis en sobredosis e
tarizada (CT, computed tomography). intoxicación por fármacos1
Pruebas de detección toxicológica
La hemodiálisis puede estar indicada dependiendo de la
Es un concepto erróneo común que una “lámina” de toxicología es gravedad de envenenamiento o la concentración de sangre:
la mejor forma de diagnosticar y tratar una intoxicación aguda.
Carbamazepina
Desafortunadamente las muestras rápidas de “abuso de fármacos”
de orina están limitadas a unas pocas clases de medicamentos y es- Etilenglicol
tán sujetas a muchos resultados falsos positivos y falsos negativos, Litio
y la detección toxicológica integral más confiable es lenta y costosa Metanol
y los resultados de las pruebas pueden no estar disponible por días.
Además, muchos fármacos altamente tóxicos como los bloqueado- Metformina
res de los canales de calcio, los betabloqueadores y la isoniazida no Fenobarbital
se incluyen en el proceso de selección. El examen clínico del pa- Salicilato
ciente y las pruebas de laboratorio de rutina seleccionadas suelen
Teofilina
ser suficientes para generar un diagnóstico tentativo y un plan de
tratamiento apropiado. Aunque las pruebas de detección (los lla- Ácido valproico
mados paneles de “abuso de fármacos”) pueden ser útiles para con- La hemodiálisis no es efectiva o no es útil:
firmar una intoxicación sospechada, no deben retrasar el trata-
Anfetaminas
miento necesario. Es posible que sea necesario un examen más
formal e integral en los casos de sospecha de muerte cerebral (para Antidepresivos
descartar los medicamentos como causa del coma), abuso infantil o Medicamentos antipsicóticos
como parte de un examen posmortem. Benzodiacepinas
Cuando se está considerando un antídoto específico u otro tra-
tamiento, se pueden indicar pruebas de laboratorio cuantitativas. Bloqueadores de los canales de calcio
Por ejemplo, la determinación del nivel de paracetamol es útil para Digoxina
evaluar la necesidad de terapia antidotal con acetilcisteína. Los ni- Metoprolol y propranolol
veles séricos de salicilato (aspirina), etilenglicol, metanol, teofilina,
Opioides
carbamazepina, litio, ácido valproico y otros fármacos y venenos
pueden indicar la necesidad de hemodiálisis (cuadro 58-2). 1
Esta lista no es exhaustiva.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1040    SECCIÓN IX Toxicología

hospital. Otros métodos para inducir la emesis, como la estimu- la hemodiálisis es una función del peso molecular, la solubilidad
lación de la faringe con la punta del dedo, el agua salada y la apo- en agua, la unión a proteínas, el aclaramiento endógeno y la dis-
morfina, son ineficaces o peligrosos y no deben utilizarse. tribución en el cuerpo de la toxina específica. La hemodiálisis es
especialmente útil en casos de sobredosis en los que el fármaco
2. Lavado gástrico: Si el paciente está despierto o si las vías precipitante se puede eliminar y los desequilibrios de líquidos y
respiratorias están protegidas por un tubo endotraqueal, se pue- electrólitos están presentes y se pueden corregir (p. ej., la intoxi-
de realizar un lavado gástrico con una sonda orogástrica o naso- cación con salicilatos).
gástrica: un tubo lo más grande posible. Las soluciones de lava-
do (generalmente solución salina al 0.9%) deben estar a la B. Diuresis forzada y manipulación del pH urinario
temperatura corporal para prevenir la hipotermia. La diuresis forzada, anteriormente popular, pero de valor no com-
probado, puede causar sobrecarga de volumen y anomalías electro-
3. Carbón activado: Debido a su gran área de superficie, el líticas y no se recomienda. La eliminación renal de algunas toxinas
carbón activado puede absorber muchos fármacos y venenos. Es se puede mejorar mediante la alteración del pH urinario. Por ejem-
más efectivo si se administra en una proporción de al menos 10:1 plo, la alcalinización urinaria es útil en casos de sobredosis de sali-
de carbón a la dosis estimada de toxina en peso. El carbón vege- cilato. La acidificación puede aumentar la concentración urinaria
tal no se une al hierro, el litio o el potasio, y se une a los alcoho- de fármacos como la fenciclidina y las anfetaminas, pero no se re-
les y al cianuro sólo de forma deficiente. No parece ser útil en in- comienda porque puede empeorar las complicaciones renales por
toxicaciones debido a ácidos minerales corrosivos y álcalis. Las rabdomiólisis, que a menudo acompaña a la intoxicación.
dosis repetidas de carbón activado oral pueden mejorar la elimi-
nación sistémica de algunos medicamentos (incluyendo la carba-
mazepina, la dapsona y el fenobarbital) mediante un mecanismo
◼ SÍNDROMES TÓXICOS COMUNES
denominado “diálisis intestinal”, aunque el beneficio clínico no ACETAMINOFÉN
se ha demostrado.
El acetaminofén es uno de los medicamentos comúnmente impli-
4. Catárticos: La administración de un agente catártico (laxan- cados en intentos de suicidio y envenenamientos accidentales, co-
te) puede acelerar la eliminación de toxinas del tracto gastroin- mo el único agente y en combinación con otros fármacos. La inges-
testinal y reducir la absorción, aunque no se han realizado estu- tión aguda de más de 150-200 mg/kg (niños) o 7 g en total (adultos)
dios controlados. La irrigación intestinal total con una solución se considera potencialmente tóxica. Se produce un metabolito alta-
de polietilenglicol electrolítico equilibrada (GoLYTELY, CoLyte) mente tóxico en el hígado (véase figura 4-5).
puede mejorar la desintoxicacion intestinal después de la inges- Inicialmente el paciente está asintomático o tiene malestar gas-
tión de comprimidos de hierro, medicamentos con recubrimien- trointestinal leve (náuseas, vómitos). Después de 24-36 horas, apa-
to entérico, paquetes de drogas ilícitas y cuerpos extraños. La so- rece evidencia de lesión hepática, con niveles elevados de amino-
lución se administra por vía oral a 1-2 L/h (500 mL/h en niños) transferasas e hipoprotrombinemia. Puede producirse insuficiencia
durante varias horas hasta que el efluente rectal esté limpio. hepática fulminante, lo que lleva a acidosis metabólica, hipogluce-
mia, encefalopatía y muerte. También puede ocurrir falla renal.
Antídotos específicos Con la ingestión masiva aguda y los niveles séricos muy altos, la
Existe un concepto erróneo popular de que hay un antídoto para acidosis metabólica puede ocurrir en ausencia de insuficiencia he-
cada veneno. En realidad, los antídotos selectivos están disponi- pática. En raras ocasiones, la ingestión de paracetamol puede cau-
bles sólo para unas pocas clases de toxinas. Los principales antído- sar 5-oxoprolinuria debido a la depleción de glutatión.
tos y sus características se enumeran en el cuadro 58-3. La severidad de la intoxicación se estima a partir de una medi-
ción de concentración de paracetamol en suero. Si el nivel es supe-
Métodos para mejorar la eliminación de toxinas rior a 150 mg/L aproximadamente 4 horas después de la ingestión,
Después de los procedimientos adecuados de diagnóstico y desin- el paciente corre el riesgo de sufrir una lesión hepática. (Los alco-
toxicación y la administración de antídotos, es importante conside- hólicos crónicos o los pacientes que toman medicamentos que me-
rar si las medidas para mejorar la eliminación, como la hemodiáli- joran la producción de P450 de metabolitos tóxicos pueden estar
sis o la alcalinización urinaria, pueden mejorar el resultado clínico. en riesgo con niveles más bajos.) El antídoto acetilcisteína actúa co-
El cuadro 58-2 enumera las intoxicaciones para las cuales la diálisis mo un sustituto del glutatión, uniendo el metabolito tóxico a medi-
puede ser beneficiosa. da que se produce. Es más efectivo cuando se administra temprano
y se debe comenzar dentro de las primeras 8 a 10 horas si es posi-
A. Procedimientos de diálisis ble. El trasplante de hígado puede ser necesario para pacientes con
insuficiencia hepática fulminante.
1. Diálisis peritoneal: Aunque es una técnica relativamente
simple y disponible, la diálisis peritoneal es ineficaz para elimi- ANFETAMINAS Y OTROS ESTIMULANTES
nar la mayoría de los medicamentos.
Las drogas estimulantes comúnmente usadas en Estados Unidos
2. Hemodiálisis: La hemodiálisis es más eficiente que la diáli- incluyen la metanfetamina (“crank”, “cristal”), la metilendioxime-
sis peritoneal y se ha estudiado bien. Ayuda a corregir el des- tanfetamina [MDMA (methylenedioxymethanphetamine), “éxtasis”]
equilibrio de líquidos y electrólitos y también puede mejorar la y la cocaína (“crack”), así como productos farmacéuticos como la
eliminación de metabolitos tóxicos (p. ej., el ácido fórmico en pseudoefedrina (Sudafed) y efedrina (como tal en las hierbas Ma-
la intoxicación por metanol, los ácidos oxálico y glucólico en la in- huang) (véase capítulo 32). La cafeína a menudo se agrega a los su-
toxicación por etilenglicol). La eficacia de la diálisis peritoneal y plementos dietéticos vendidos como “potenciadores metabólicos”

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 58 Manejo del paciente intoxicado    1041

CUADRO 58-3 Ejemplos de antídotos específicos

Antídoto Veneno(s) Observaciones

Acetilcisteina Acetaminofén Los mejores resultados si se administran dentro de las 8-10 horas posteriores a la so-
(Acetadote, Mu- bredosis. Siga las pruebas de función hepática y los niveles en sangre de paraceta-
comyst) mol. Acetadote se administra por vía intravenosa. Mucomyst se administra por vía oral
Atropina Intoxicación con anticoli- Se administra una dosis inicial de 1-2 mg (para niños, 0.05 mg/kg) IV, y si no hay res-
nesterasa: organofosfa- puesta, la dosis se duplica cada 10-15 minutos, con disminución de la respiración sibi-
tos, carbamatos lante y secreciones pulmonares como puntos finales terapéuticos
Atropina Seta de rápido envenena- Útil para controlar los síntomas muscarínicos.
miento con síntomas pre- Nota: Sin valor en el hongo de envenenamiento de aparición tardía
dominantes de exceso
muscarínico
Bicarbonato Medicamentos cardiotóxi- El bolo IV de 1-2 mEq/kg generalmente revierte los efectos cardiotóxicos (QRS ancho,
de sodio cos membrana-depresor hipotensión). Dé con precaución en la insuficiencia cardiaca (evite la sobrecarga de
(tricíclicos) antidepresivos, sodio)
quinidina, etc.)
Calcio Fluoruro; bloqueadores Se pueden necesitar dosis grandes en una sobredosis grave de bloqueadores de los
del canal de calcio canales de calcio. Empiece con 15 mg/kg IV.
Deferoxamina Sales de hierro Si la intoxicación es grave, administre 15 mg/kg/h IV. 100 mg de deferoxamina se une a
8.5 mg de hierro.
Anticuerpos Digoxina y glucósidos car- Un vial se une a 0.5 mg de digoxina; las indicaciones incluyen arritmias graves, hiper-
de digoxina diacos relacionados caliemia
Esmolol Teofilina, cafeína, meta- Betabloqueador de acción corta. Infunda 25-50 mcg/kg/min IV
proterenol
Etanol Metanol, etilenglicol Una dosis de carga se calcula para proporcionar un nivel en sangre de al menos 100
mg/dL (42 g/70 kg en adultos). El fomepizol (véase a continuación) es más fácil de usar
Flumazenil Benzodiacepinas La dosis para adultos es de 0.2 mg IV, repetida según sea necesario hasta un máximo
de 3 mg. No administrar a pacientes con convulsiones, dependencia a benzodiacepi-
nas o sobredosis de tricíclicos
Fomepizol Metanol, etilenglicol Más conveniente que el etanol. Dé 15 mg/kg; repita cada 12 horas
Glucagón Betabloqueadores Bolos de 5-10 mg IV pueden revertir la hipotensión y la bradicardia
Hidroxocobalamina Cianuro La dosis para adultos es de 5 g IV durante 15 minutos. Convierta el cianuro en ciano-
cobalamina (vitamina B12)
Naloxona Estupefacientes, otros Un antagonista específico de los opioides; de 0.4-2 mg inicialmente por inyección IV,
opioides derivados IM o SC. Se pueden necesitar dosis más grandes para revertir los efectos de una so-
bredosis con derivados de propoxifeno, codeína o fentanilo. La duración de la acción
(2-3 horas) puede ser significativamente más corta que la del opioide que se antagoni-
za
Oxígeno Monóxido de carbono Administre la máscara al 100% del flujo no irritante; el uso de la cámara hiperbárica es
controvertido, pero a menudo se recomienda para intoxicaciones severas
Fisostigmina Sugerido para el delirio La dosis para adultos es 0.5-1 mg IV lentamente. Los efectos son transitorios (30-60
causado por agentes anti- minutos) y la dosis efectiva más baja puede repetirse cuando los síntomas reapare-
colinérgicos cen. Puede causar bradicardia, aumento de las secreciones bronquiales, convulsio-
nes. Tenga atropina lista para revertir los efectos excesivos. No la use para la sobre-
dosis de antidepresivos tricíclicos
Pralidoxima (2- Organofosforado (OP) in- La dosis para adultos es de 1 g IV, que debe repetirse cada 3-4 horas según sea nece-
PAM) hibidores de la colineste- sario o preferiblemente como una infusión constante de 250-400 mg/h. La dosis pe-
rasa diátrica es de aproximadamente 250 mg. Sin beneficio probado en la intoxicación por
carbamatos; beneficio incierto en la intoxicación por OP establecida

o “quemadores de grasa”. Análogos sintéticos más nuevos de anfe- de poder y bienestar. En dosis más altas, puede presentarse inquie-
taminas (a menudo vendidos en la calle como “sales de baño”) y tud, agitación y psicosis aguda, acompañadas de hipertensión y ta-
agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides endógenos quicardia. La hiperactividad muscular prolongada o las convulsio-
(vendidos como “productos químicos de investigación” o “Espe- nes pueden contribuir a la hipertermia y la rabdomiolisis. Se han
cia”) se están convirtiendo en drogas de abuso popular. registrado temperaturas corporales tan altas como 42°C (107.6°F).
En las dosis generalmente utilizadas por los consumidores de La hipertermia puede causar daño cerebral, hipotensión, coagulo-
estimulantes, la euforia y la vigilia se acompañan de una sensación patía e insuficiencia renal.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1042    SECCIÓN IX Toxicología

El tratamiento para la toxicidad del estimulante incluye medi- colinérgicos (taquicardia, pupilas dilatadas, sequedad de boca)
das generales de apoyo como se describió anteriormente. No hay son comunes incluso en dosis moderadas. Algunos tricíclicos son
un antídoto específico. Las convulsiones y la hipertermia son las también alfabloqueadores fuertes, que pueden conducir a la vaso-
manifestaciones más peligrosas y deben ser tratadas de forma dilatación. La agitación media central y las convulsiones pueden
agresiva. Las convulsiones generalmente se tratan con benzodiace- estar seguidas por depresión e hipotensión. Lo más importante es
pinas intravenosas (p. ej., el lorazepam). La temperatura se reduce el hecho de que los tricíclicos inhiben el canal de sodio cardiaco,
quitando la ropa, rociando con agua tibia y fomentando el enfria- lo que provoca una reducción de la conducción con un intervalo
miento por evaporación con ventilación. Para temperaturas corpo- QRS amplio y una contractilidad cardiaca deprimida. Esta toxici-
rales muy altas (p. ej., >40-41 °C [104-105.8 °F]), la parálisis neuro- dad cardiaca puede provocar arritmias graves (figura 58-1), in-
muscular (p. ej., con vecuronio) se usa para suprimir rápidamente cluido el bloqueo de conducción ventricular y la taquicardia ven-
la actividad muscular. tricular.
El tratamiento por sobredosis con antidepresivos tricíclicos in-
AGENTES ANTICOLINÉRGICOS cluye el cuidado general de apoyo como se describió anteriormen-
te. La intubación endotraqueal y la ventilación asistida pueden ser
Una gran cantidad de medicamentos recetados y no recetados, así necesarias. Los líquidos intravenosos se administran para la hipo-
como una variedad de plantas y hongos, pueden inhibir los efectos tensión y, si es necesario, se agrega dopamina o norepinefrina. Mu-
de la acetilcolina en los receptores muscarínicos. Algunos medica- chos toxicólogos recomiendan norepinefrina como el fármaco ini-
mentos utilizados para otros fines (p. ej., los antihistamínicos) tam- cial de elección para la hipotensión inducida por tricíclicos. El
bién tienen efectos anticolinérgicos, además de otras acciones po- antídoto para la toxicidad cardiaca (manifestado por un complejo
tencialmente tóxicas. Por ejemplo, los antihistamínicos como la QRS ancho) es el bicarbonato de sodio: un bolo de 50-100 mEq (o
difenhidramina pueden causar convulsiones; los antidepresivos 1-2 mEq/kg) proporciona un rápido aumento del sodio extracelular
tricíclicos, que tienen efectos anticolinérgicos, similares a la quini- que ayuda a superar el bloqueo del canal de sodio. Aunque la fisos-
dina y los alfabloqueadores, pueden causar toxicidad cardiovascu- tigmina revierte efectivamente los signos anticolinérgicos, puede
lar grave. agravar la depresión de la conducción cardiaca y causar convulsio-
El clásico síndrome anticolinérgico (técnicamente, “antimusca- nes, y no se recomienda.
rínico”) se recuerda como “rojo como una remolacha” (piel enroje- Los inhibidores de la monoaminooxidasa (p. ej., la tranilcipro-
cida), “caliente como una liebre” (hipertermia), “seco como un hue- mina, la fenelzina) son antidepresivos más antiguos que ocasional-
so” (mucosas de las membranas secas, sin sudoración), “ciego mente se usan para la depresión resistente. Pueden causar reaccio-
como un murciélago” (visión borrosa, cicloplejía) y “loco como un nes hipertensivas severas cuando se toman alimentos o fármacos
sombrerero” (confusión, delirio). Los pacientes generalmente tie- que interactúan (véanse capítulos 9 y 30), y pueden interactuar con
nen taquicardia sinusal y las pupilas generalmente están dilatadas los inhibidores selectivos de la retención de serotonina (SSRI, selec-
(véase capítulo 8). Pueden presentarse delirios agitados o coma. tive serotonin reuptake inhibitors).
Las contracciones musculares son comunes, pero las convulsiones Los antidepresivos más recientes (p. ej., la fluoxetina, la pa-
son inusuales a menos que el paciente haya ingerido un antihista- roxetina, el citalopram, la venlafaxina) son en su mayoría SSRI y
mínico o un antidepresivo tricíclico. La retención urinaria es co- generalmente son más seguros que los antidepresivos tricíclicos y
mún, especialmente en hombres mayores. los inhibidores de la monoaminooxidasa, aunque pueden causar
El tratamiento para el síndrome anticolinérgico es en gran me- convulsiones. El bupropión (no considerado como un SSRI) ha
dida de apoyo. Los pacientes agitados pueden requerir sedación causado convulsiones incluso en dosis terapéuticas. Algunos anti-
con una benzodiacepina o un agente antipsicótico (p. ej., el halope- depresivos se han asociado a la prolongación del QT y la arritmia
ridol o la olanzapina). El antídoto específico para el síndrome anti- torsades de pointes. Los SSRI pueden interactuar entre sí o espe-
colinérgico periférico y central es la fisostigmina, que tiene un efec- cialmente con inhibidores de la monoaminooxidasa para causar el
to rápido y dramático y es especialmente útil para los pacientes que síndrome de serotonina, que se caracteriza por agitación, hiperac-
están muy agitados. La fisostigmina se administra en pequeñas do- tividad muscular e hipertermia (véase capítulo 16).
sis intravenosas (0.5-1 mg) con un control cuidadoso, ya que puede
causar bradicardia y convulsiones si se administran con demasiada ANTIPSICÓTICOS
rapidez. La fisostigmina no debe administrarse a un paciente con
sobredosis grave de antidepresivo tricíclico porque puede agravar Los fármacos antipsicóticos incluyen a las fenotiazinas y butirofe-
la cardiotoxicidad, lo que trae como resultado bloqueo cardiaco o nonas más antiguas, así como los medicamentos más recientes
asistolia. El cateterismo puede ser necesario para evitar la disten- llamados “atípicos”. Todos estos pueden causar depresión, con-
sión excesiva de la vejiga. vulsiones e hipotensión en el CNS. Algunos pueden causar la pro-
longación del intervalo QT. Los potentes D2 bloqueantes de la
ANTIDEPRESIVOS dopamina también se asocian a trastornos del movimiento par-
kinsoniano (reacciones distónicas) y en casos raros con el síndro-
Los antidepresivos tricíclicos (p. ej., la amitriptilina, la desiprami- me neuroléptico maligno, caracterizado por rigidez “de tubería de
na, la doxepina, y muchos otros, véase capítulo 30) se encuentran plomo”, hipertermia e inestabilidad autonómica (véanse capítulos
entre los fármacos recetados más comunes que intervienen en la 16 y 29).
sobredosis de medicamentos potencialmente mortales. La inges-
tión de más de 1 g de un tricíclico (o aproximadamente 15-20 mg/ ASPIRINA (SALICILATO)
kg) se considera potencialmente letal.
Los antidepresivos tricíclicos son antagonistas competitivos El envenenamiento con salicilato (véase capítulo 36) es una causa
en los receptores colinérgicos muscarínicos, y los hallazgos anti- mucho menos común de muerte por envenenamiento infantil des-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 58 Manejo del paciente intoxicado    1043

de la introducción de recipientes resistentes a los niños y el uso re- intracelular, pero lo hace de forma independiente de los betaadre-
ducido de aspirina infantil. Todavía representa numerosas intoxi- noceptores. La frecuencia cardiaca y la presión arterial pueden me-
caciones suicidas y accidentales. La ingestión aguda de más de 200 jorar cuando se administra en dosis altas (5-20 mg por vía intrave-
mg/kg es probable que produzca intoxicación. El envenenamiento nosa).
también puede ser resultado de sobremedicación crónica; esto ocu-
rre con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada que usan BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO
salicilatos para el dolor crónico y que se confunden con su dosifica-
ción. El envenenamiento provoca el desacoplamiento de la fosfori- Los antagonistas del calcio pueden causar toxicidad grave o la
muerte con sobredosis relativamente pequeñas. Estos bloqueado-
lación oxidativa y la alteración del metabolismo celular normal.
res de los canales presionan la automaticidad del nodo sinusal y la
El primer signo de toxicidad por salicilato es a menudo la hiper-
conducción lenta del nodo AV (véase capítulo 12). También redu-
ventilación y la alcalosis respiratoria debido a la estimulación me-
cen el gasto cardiaco y la presión arterial. Se observa hipotensión
dular. Sigue la acidosis metabólica, y un aumento de brecha de
grave principalmente con la nifedipina y las dihidropiridinas rela-
aniones resulta de la acumulación de lactato así como de la excre-
cionadas, pero en una sobredosis severa pueden ocurrir todos los
ción de bicarbonato por el riñón para compensar la alcalosis respi-
efectos cardiovasculares enumerados con cualquiera de los blo-
ratoria. Las pruebas de gases arteriales a menudo revelan una alca-
queadores de los canales de calcio.
losis respiratoria mixta y acidosis metabólica. La temperatura
El tratamiento requiere atención general de apoyo. Dado que la
corporal puede ser elevada debido al desacoplamiento de la fosfo-
mayoría de los antagonistas del calcio ingeridos están en forma de
rilación oxidativa. Puede ocurrir hipertermia severa en casos gra-
liberación sostenida, es posible expulsarlos antes de que se absor-
ves. Los vómitos, la hiperpnea y la hipertermia contribuyen a la
ban por completo; inicie la irrigación intestinal completa y el car-
pérdida de líquidos y la deshidratación. Con intoxicación muy se-
bón activado oral lo antes posible, antes de que intervenga el íleo
vera, puede ocurrir acidosis metabólica profunda, convulsiones,
inducido por el antagonista del calcio. El calcio, administrado por
coma, edema pulmonar y colapso cardiovascular. La absorción de
vía intravenosa en dosis de 2-10 g, es un antídoto útil para la con-
salicilato y los signos de toxicidad pueden retrasarse después de so-
tractilidad cardiaca deprimida pero menos efectivo para el bloqueo
bredosis muy grandes o la ingestión de comprimidos con recubri-
ganglionar o el colapso vascular periférico. Otros tratamientos in-
miento entérico.
formados como útiles para controlar la hipotensión asociada a la
La atención general de apoyo es esencial. Después de las inges-
intoxicación por bloqueadores de los canales de calcio incluyen
tas masivas de aspirina (p. ej., más de 100 tabletas), se recomien-
la insulina en dosis elevadas (0.5-1 unidad/kg/h) más la adminis-
da la desintoxicación intestinal agresiva, incluido el lavado gástri-
tración de suplementos de glucosa para mantener la euglucemia; el
co, las dosis repetidas de carbón activado y la consideración de la
glucagón; la membrana venoarterial extracorpórea de oxigenación
irrigación intestinal total. Los líquidos intravenosos se usan para
(ECMO-VA, veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation); y el
reemplazar las pérdidas de líquidos causadas por taquipnea, vómi-
azul de metileno. Algunos informes de casos han sugerido el bene-
tos y fiebre. Para las intoxicaciones moderadas, se administra bicar-
ficio de la administración de emulsión lipídica (normalmente utili-
bonato de sodio por vía intravenosa para alcalinizar la orina y pro-
zada como un suplemento de la dieta intravenosa) en la sobredosis
mover la excreción de salicilato al retenerlo en su forma ionizada y
grave por verapamilo.
polar. En casos de intoxicación grave (p. ej., pacientes con acidosis
severa, coma y niveles séricos de salicilato >90-100 mg/dL), se rea- MONÓXIDO DE CARBONO Y OTROS GASES
liza una hemodiálisis de emergencia para eliminar el salicilato más
TÓXICOS
rápidamente y restaurar el equilibrio ácido-base y el estado de los
fluidos. El monóxido de carbono (CO, carbonmonoxide) es un gas incoloro e
inodoro que es ubicuo porque se crea siempre que se queman ma-
BETABLOQUEADORES teriales que contienen carbono. La intoxicación por monóxido de
carbono es la principal causa de muerte por envenenamiento en
En una sobredosis, los betabloqueadores inhiben los adrenocepto-
Estados Unidos. La mayoría de los casos ocurren en víctimas de in-
res β1 y β2; la selectividad, si la hay, se pierde con una dosificación
cendios, pero las exposiciones accidentales y suicidas también son
alta. El betabloqueador más tóxico es el propranolol. Tan sólo dos
comunes. El diagnóstico y el tratamiento del envenenamiento por
o tres veces la dosis terapéutica puede causar toxicidad grave. Esto
monóxido de carbono se describen en el capítulo 56. Muchos otros
puede deberse a que el propranolol en dosis altas puede causar
gases tóxicos se producen en incendios o se liberan en accidentes
efectos bloqueadores del canal de sodio similares a los observados
industriales (cuadro 58-4).
con los antidepresivos tricíclicos, y es lipofílico, lo que le permite
ingresar al CNS (véase capítulo 10). INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA
La bradicardia y la hipotensión son las manifestaciones más co-
munes de toxicidad. Los agentes con actividad agonista parcial (p. Los inhibidores de la colinesterasa, organofosforados y carbamatos
ej., el pindolol) pueden causar taquicardia e hipertensión. Las con- (véase capítulo 7), son ampliamente utilizados para matar insectos
vulsiones y el bloqueo de la conducción cardiaca (complejo QRS y otras plagas. La mayoría de los casos de envenenamiento grave
ancho) pueden observarse con la sobredosis de propanolol. por organofosforados o carbamatos se deben a la ingestión inten-
Se debe proporcionar atención de apoyo general como se des- cional por parte de una persona suicida, pero el envenenamiento
cribió anteriormente. Las medidas habituales utilizadas para elevar también se ha producido en el trabajo (aplicación o envasado de
la presión arterial y la frecuencia cardiaca, como los líquidos intra- plaguicidas) o, raramente, como resultado de contaminación ali-
venosos, los fármacos betaagonistas y la atropina, generalmente mentaria o ataque terrorista (p. ej., la liberación del producto quí-
son ineficaces. El glucagón es un antídoto útil que, al igual que los mico neurotóxico de guerra sarín en el sistema del metro de Tokio
betaagonistas, actúa sobre las células cardiacas para elevar el AMPc en 1995).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1044    SECCIÓN IX Toxicología

CUADRO 58-4 Características de la intoxicación con algunos gases

Gas Mecanismo de toxicidad Características clínicas y tratamiento

Gases irritantes Efecto corrosivo en la parte su- Tos, estridor, sibilancias, neumonía
(p. ej., el cloro, el perior y vías respiratorias infe-
amoniaco, el dióxido riores Tratamiento: oxígeno humidificado, broncodilatadores
de azufre, el óxido de
nitrógeno)
Monóxido de carbono Se une a la hemoglobina, redu- Dolor de cabeza, mareos, náuseas, vómitos, convulsiones, coma
ciendo la entrega de oxígeno a
los tejidos Tratamiento: 100% de oxígeno; considere el oxígeno hiperbárico

Cianuro Se une al citocromo, bloquea el Dolor de cabeza, náuseas, vómitos, síncope, convulsiones, coma
uso del oxígeno celular
Tratamiento: el kit de antídoto convencional consiste en nitritos para inducir
metahemoglobinemia (que se une al cianuro) y tiosulfato (que acelera la con-
versión de cianuro) a tiocianato menos tóxico); un kit de antídoto más reciente
(Cyanokit) consiste en concentrado de hidroxocobalamina, que convierte di-
rectamente el cianuro en cianocobalamina
Sulfuro de hidrógeno Similar al cianuro Similar al cianuro. Olor a huevos podridos
Tratamiento: sin antídoto específico; algunas autoridades recomiendan la por-
ción de nitrito del kit del antídoto de cianuro convencional
Agentes oxidantes Puede causar metamoglobine- Disnea, cianosis (debido al color marrón de la metahemoglobina), síncope,
(p. ej., el óxido de ni- mia convulsiones, coma
trógeno)
Tratamiento: azul de metileno (que acelera la conversión a la hemoglobina
normal)

La estimulación de los receptores muscarínicos causa calambres CIANURO

abdominales, diarrea, salivación excesiva, sudoración, frecuencia
urinaria y aumento de las secreciones bronquiales (véanse capítu- Las sales de cianuro (CN−, cyanide) y el cianuro de hidrógeno (HCN,
los 6 y 7). La estimulación de los receptores nicotínicos causa la ac- hydrogen cyanide) son productos químicos altamente tóxicos utiliza-
tivación ganglionar generalizada, que puede conducir a hiperten- dos en la síntesis química, como rodenticidas (p. ej., “Gopher Get-
sión y taquicardia o bradicardia. Las contracciones musculares y ter”), anteriormente como método de ejecución y como agentes de
las fasciculaciones pueden progresar a debilidad y parálisis de los suicidio u homicidio. El cianuro de hidrógeno se forma a partir de
músculos respiratorios. Los efectos en el CNS incluyen agitación, la quema de plásticos, lana y muchos otros productos sintéticos y
confusión y convulsiones. El DUMBELS mnemónico [diarrea, mic- naturales. El cianuro también se libera después de la ingestión de
ción, miosis y debilidad muscular, broncoespasmo, excitación, la- varias plantas (p. ej., la mandioca) y semillas (p. ej., la manzana, el
grimeo y convulsiones, sudoración y salivación (DUMBELS, dia- durazno y el albaricoque).
rrea, urination, miosis and muscle weakness, bronchospasm, excitation, El cianuro se une fácilmente a la citocromo oxidasa, lo que inhi-
lacrimation and seizures, sweating and salivation)] ayuda a recordar be la utilización de oxígeno dentro de la célula y conduce a hipoxia
los síntomas comunes. Las pruebas de sangre pueden usarse para celular y acidosis láctica. Los síntomas de intoxicación con cianuro
documentar la actividad deprimida de las enzimas de los glóbulos incluyen dificultad para respirar, agitación y taquicardia seguidas
rojos (acetilcolinesterasa) y del plasma (butirilcolinesterasa), que de convulsiones, coma, hipotensión y muerte. La acidosis metabó-
proporcionan una estimación indirecta de la actividad de la coli- lica severa es característica. El contenido de oxígeno venoso puede
nesterasa sináptica. estar elevado porque las células no absorben el oxígeno.
Se debe brindar atención de apoyo general como se describe El tratamiento de la intoxicación con cianuro incluye la admi-
anteriormente. Se deben tomar precauciones para garantizar que nistración rápida de carbón activado (aunque el carbón se une po-
los rescatadores y los proveedores de atención médica no se enve- bremente al cianuro, puede reducir la absorción) y el cuidado gene-
nenen con la exposición a la ropa o la piel contaminada. Esto es es- ral de apoyo. El kit de antídoto convencional disponible en Estados
pecialmente crítico para las sustancias más potentes, como el para- Unidos incluye dos formas de nitrito (nitrito de amilo y nitrito de
tión o los gases neurotóxicos. El tratamiento antidotal consiste en sodio) y tiosulfato de sodio. Los nitritos inducen metahemoglobi-
atropina y pralidoxima (véase cuadro 58-3). La atropina es un inhi- nemia, que se une a CN−, creando la cianometahemoglobina me-
bidor competitivo efectivo en los sitios muscarínicos, pero no tiene nos tóxica; el tiosulfato es un cofactor en la conversión enzimática
efecto en los sitios nicotínicos. La pralidoxima administrada con la de CN− al tiocianato mucho menos tóxico (SCN−, thiocyanate).
suficiente anticipación puede ser capaz de restablecer la actividad En 2006 la FDA aprobó un nuevo antídoto de cianuro, una for-
de la colinesterasa y es activa tanto en sitios muscarínicos como ni- ma concentrada de hidroxocobalamina, que ahora está disponible
cotínicos; sin embargo, los estudios son contradictorios con respec- como Cyanokit (Farmacéutica EMD, Durham, Carolina del Norte).
to a su efecto en el resultado clínico. La hidroxocobalamina (una forma de vitamina B12) se combina rá-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 58 Manejo del paciente intoxicado    1045

pidamente con CN− para formar cianocobalamina no tóxica (otra hipotensión generalmente responde a los líquidos por vía intrave-
forma de vitamina B12). nosa, el calentamiento corporal si está frío y, si es necesario, la do-
pamina. Los pacientes con sobredosis de benzodiacepinas aisladas
DIGOXINA pueden despertar después de la administración intravenosa de flu-
mazenil, un antagonista de la benzodiacepina. Sin embargo, este
La digitalis y otros glucósidos cardiacos y cardenólidos se encuen- medicamento no se usa ampliamente como terapia empírica para
tran en muchas plantas (véase capítulo 13) y en la piel de algunos la sobredosis de drogas porque puede precipitar las convulsiones
sapos. La toxicidad puede ocurrir como resultado de una sobredo- en pacientes que son adictos a las benzodiacepinas o que han inge-
sis aguda o por la acumulación de digoxina en un paciente con in- rido un fármaco convulsivo (p. ej., un antidepresivo tricíclico). No
suficiencia renal o por tomar un medicamento que interfiere con la hay antídotos para el etanol, los barbitúricos o la mayoría de los se-
eliminación de digoxina. Los pacientes que reciben tratamiento dantes hipnóticos.
con digoxina a largo plazo a menudo también toman diuréticos,
lo que puede llevar a la depleción de electrólitos (especialmente ETILENGLICOL Y METANOL
potasio).
El vómito es común en pacientes con sobredosis de digitalis. El etilenglicol y el metanol son alcoholes que son toxinas importan-
La hipercaliemia puede estar causada por una sobredosis aguda tes debido a su metabolismo a ácidos orgánicos altamente tóxicos
con digitalis o intoxicación grave, mientras que la hipopotasemia (véase capítulo 23). Son capaces de causar depresión del CNS y un
puede estar presente en los pacientes como resultado del trata- estado de ebriedad similar a la sobredosis de etanol. Además, sus
miento diurético a largo plazo. (La digitalis no causa hipocalie- productos del metabolismo ácido fórmico (del metanol) o hipúrico,
mia.) Pueden producirse diversos trastornos del ritmo cardiaco, oxálico y glucólico (del etilenglicol) causan una acidosis metabólica
como bradicardia sinusal, bloqueo AV, taquicardia auricular con severa y pueden llevar al coma y ceguera (en el caso del ácido fór-
bloqueo, ritmo de unión acelerado, latidos ventriculares prematu- mico) o falla renal (de ácido oxálico y ácido glucólico). Inicialmen-
ros, taquicardia ventricular bidireccional y otras arritmias ven- te el paciente parece borracho, pero después de un retraso de has-
triculares. ta varias horas, aparece una acidosis metabólica aniónica severa,
Se debe brindar atención de apoyo general. La atropina a me- acompañada de hiperventilación y alteración del estado mental.
nudo es efectiva para la bradicardia o el bloqueo AV. El uso de an- Los pacientes con intoxicación por metanol pueden tener alteracio-
ticuerpos con digoxina (véase capítulo 13) ha revolucionado el tra- nes visuales que van desde visión borrosa hasta ceguera.
tamiento de la toxicidad por digoxina; deben administrarse por vía El metabolismo del etilenglicol y el metanol a sus productos tó-
intravenosa en la dosis indicada en el prospecto. Los síntomas ge- xicos se puede bloquear inhibiendo la enzima alcohol deshidroge-
neralmente mejoran dentro de los 30-60 minutos después de la ad- nasa con un fármaco competitivo, como fomepizol (4-metilpirazol).
ministración del anticuerpo. Los anticuerpos con digoxina tam- El etanol también es un antídoto eficaz, pero puede ser difícil lo-
bién se pueden probar en casos de intoxicación por otros glucósidos grar un nivel sanguíneo seguro y efectivo.
cardiacos (p. ej., la digitoxina, la adelfa), aunque pueden ser nece-
sarias dosis mayores debido a la reactividad cruzada incompleta. HIERRO Y OTROS METALES
El hierro es ampliamente utilizado en preparaciones de vitaminas
ETANOL Y MEDICAMENTOS
de venta libre y es una de las principales causas de muerte por en-
SEDATIVOS-HIPNÓTICOS venenamiento infantil. Tan sólo de 10 a 12 multivitaminas prenata-
les con hierro pueden causar una enfermedad grave en un niño pe-
La sobredosis con etanol y sedantes-hipnóticos (p. ej., las benzodiace-
queño. El envenenamiento con otros metales (plomo, mercurio,
pinas, los barbitúricos, el γ-hidroxibutirato [GHB, γ-hydroxybutyrate],
arsénico) también es importante, especialmente en la industria.
el carisoprodol [Soma]; véanse capítulos 22 y 23) ocurre con frecuen-
Véanse los capítulos 33, 56 y 57 para discusiones detalladas sobre
cia debido a su disponibilidad y uso comunes.
envenenamiento por hierro y otros metales.
Los pacientes con etanol u otra sobredosis hipnótico-sedante
pueden estar eufóricos y ruidosos (“borrachos”) o en estado de es-
tupor o coma (“inconscientes”). Los pacientes comatosos a menu-
OPIOIDES
do tienen un impulso respiratorio deprimido. La depresión de los Los opioides (opio, morfina, heroína, meperidina, metadona, etc.)
reflejos protectores de las vías respiratorias puede dar como resul- son drogas de abuso común (véanse capítulos 31 y 32), y la sobre-
tado la aspiración pulmonar del contenido gástrico, lo que puede dosis es un resultado común del uso de preparaciones poco estan-
causar neumonía. La hipotermia puede estar presente debido a la darizadas que se venden en la calle. Véase el capítulo 31 para una
exposición ambiental y a temblores deprimidos. Los niveles de eta- discusión detallada sobre la sobredosis de opioides y su trata-
nol en la sangre superiores a 300 mg/dL generalmente causan un miento.
coma profundo, pero los usuarios habituales a menudo son tole-
rantes a los efectos del etanol y pueden ser ambulatorios a pesar de EL VENENO DE LA SERPIENTE DE CASCABEL
los niveles aún más altos.
Los pacientes con sobredosis de GHB suelen estar profunda- En Estados Unidos las serpientes de cascabel son los reptiles vene-
mente comatosos durante 3-4 horas y luego se despiertan por com- nosos más comunes. Las mordeduras rara vez son fatales, y 20% no
pleto en cuestión de minutos. involucran envenenamiento. Sin embargo, alrededor de 60% de las
Se debe brindar atención de apoyo general. Con una cuidadosa mordeduras causan una morbilidad significativa debido a las enzi-
atención para proteger las vías respiratorias (incluida la intubación mas digestivas destructivas que se encuentran en el veneno. La evi-
endotraqueal) y ayudar a la ventilación, la mayoría de los pacientes dencia del envenenamiento de la serpiente de cascabel incluye dolor
se recuperan a medida que los efectos del fármaco desaparecen. La severo, hinchazón, hematomas, formación de ampollas hemorrági-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1046    SECCIÓN IX Toxicología

cas y marcas obvias de colmillos. Los efectos sistémicos incluyen La causa de esta activación no se entiende completamente, pe-
náuseas, vómitos, fasciculaciones musculares, hormigueo y sabor ro los efectos pueden mejorarse mediante betabloqueadores (véase
metálico en la boca, choque y coagulopatía sistémica con tiempo de a continuación).
coagulación prolongado y recuento de plaquetas reducido. Las arritmias cardiacas incluyen taquicardias auriculares, con-
Los estudios han demostrado que los remedios de campo de tracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular. En
emergencia como la incisión y la succión, los torniquetes y las com- casos de intoxicación grave (p. ej., una sobredosis aguda con ni-
presas de hielo son mucho más perjudiciales que útiles. Evitar el veles séricos >100 mg/L), a menudo se producen convulsiones y
movimiento innecesario, por otro lado, ayuda a limitar la propaga- suelen ser resistentes a los anticonvulsivos comunes. La toxicidad
ción del veneno. La terapia definitiva se basa en antídoto intrave- puede retrasarse en el inicio durante muchas horas después de la
noso (también conocido como antídoto), y esto debe iniciarse lo ingestión de formulaciones de comprimidos de liberación soste-
antes posible. nida.
Se debe brindar atención de apoyo general. La desintoxicación
TEOFILINA intestinal agresiva debe realizarse con dosis repetidas de carbón ac-
tivado e irrigación intestinal completa. El propanolol u otros beta-
Aunque ha sido reemplazada en gran medida por betaagonistas in- bloqueadores (p. ej., el esmolol) son antídotos útiles para la hipo-
halados, la teofilina continúa siendo utilizada para el tratamiento tensión mediada por β y la taquicardia. El fenobarbital es preferible
del broncoespasmo por algunos pacientes con asma y bronquitis a la fenitoína para las convulsiones; la mayoría de los anticonvulsi-
(véase capítulo 20). Una dosis de 20-30 tabletas puede causar in- vos son ineficaces. La hemodiálisis está indicada para concentra-
toxicación grave o mortal. El envenenamiento por teofilina crónica ciones séricas >100 mg/L y para convulsiones intratables en pa-
o subaguda también puede ocurrir como resultado de una sobre- cientes con niveles más bajos.
medicación accidental o el uso de un medicamento que interfiere
con el metabolismo de la teofilina (p. ej., la cimetidina, la cipro-
floxacina, la eritromicina, véase capítulo 4). La cafeína produce REFERENCIAS
efectos tóxicos similares y está disponible en varios suplementos
Dart RD (ed.). Medical Toxicology. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins;
“energéticos”. 2004.
Además de la taquicardia sinusal y el temblor, el vómito es co- Goldfrank LR, et al (eds.). Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 10th ed. Mc-
mún después de una sobredosis. Puede haber hipotensión, taqui- Graw-Hill; 2015.
cardia, hipocaliemia e hiperglucemia, probablemente debido a la Olson KR, et al (eds.). Poisoning & Drug Overdose. 6th ed. McGraw-Hill;
activación β2-adrenérgica. 2011. POISINDEX. (Revised Quarterly.) Thomson/Micromedex.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

La sobredosis de bupropión puede causar convulsiones que a central más potente. Para evitar que los fármacos y venenos in-
menudo son recurrentes o prolongadas. Las convulsiones indu- geridos sean absorbidos sistémicamente, a menudo se adminis-
cidas por fármacos se tratan con una benzodiacepina intraveno- tra una suspensión de carbón activado por vía oral o por sonda
sa, como el lorazepam o el diazepam. Si esto no es efectivo, se nasogástrica.
puede usar fenobarbital u otro depresor del sistema nervioso

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

SECCIÓN X TEMAS ESPECIALES

C A P Í T U L O

Aspectos especiales de la
farmacología perinatal
y pediátrica
59
Gideon Koren, MD, FRCPC, FACMT

Los efectos de los medicamentos en el feto y el recién nacido se ba- A. Solubilidad de los lípidos
san en los principios generales establecidos en los capítulos 1-4 de Como sucede también con otras membranas biológicas, el paso del
este libro. Sin embargo, los contextos fisiológicos en los que operan fármaco a través de la placenta depende de la solubilidad de los lí-
estas leyes farmacológicas son diferentes en las embarazadas y en pidos y del grado de ionización del fármaco. Los fármacos lipofíli-
los recién nacidos que maduran rápidamente. Hoy comienzan a cos tienden a difundirse fácilmente a través de la placenta y entrar
entenderse los factores farmacocinéticos especiales que operan en en la circulación fetal. Por ejemplo, el tiopental, un fármaco muy
estos pacientes, mientras que todavía resulta incompleta la infor- usado en las cesáreas, cruza la placenta casi de inmediato y puede
mación que se tiene con respecto a las diferencias farmacodinámi- producir sedación o apnea en el recién nacido. Los medicamentos
cas (p. ej., las características del receptor y las respuestas). altamente ionizados como la succinilcolina y la tubocurarina, tam-
bién utilizadas en las cesáreas, atraviesan la placenta de forma len-
TERAPIA DE MEDICAMENTOS EN EL
ta y alcanzan concentraciones muy bajas en el feto. La impermea-
EMBARAZO bilidad de la placenta a los compuestos polares es más relativa que
absoluta. Si se alcanzan gradientes de concentración materno-fetal
Farmacocinética lo suficientemente altos, los compuestos polares atraviesan la pla-
La mayoría de los fármacos que toman las embarazadas pueden centa en cantidades mensurables. El salicilato, que está casi ioniza-
atravesar la placenta y exponer al embrión y al feto en desarrollo, a do a pH fisiológico, cruza la placenta de manera rápida. Esto ocu-
sus efectos farmacológicos y teratógenos. Los factores críticos que rre porque la pequeña cantidad de salicilato que no está ionizado
afectan el transporte placentario de fármacos y los efectos de los es muy soluble en los lípidos.
medicamentos en el feto incluyen los siguientes: 1) las propiedades
fisicoquímicas del fármaco; 2) la velocidad a la que el fármaco cru- B. Tamaño molecular y pH
za la placenta y la cantidad de fármaco que llega al feto; 3) la dura- El peso molecular del medicamento también influye en la veloci-
ción de la exposición al fármaco; 4) las características de distribu- dad de transporte y la cantidad de fármaco que atraviesa la placen-
ción en diferentes tejidos fetales; 5) la etapa de desarrollo ta. Los fármacos con pesos moleculares de 250-500 pueden atrave-
placentario y fetal en el momento de la exposición al fármaco y 6) sar fácilmente la placenta, dependiendo de su solubilidad lipídica y
los efectos de los fármacos usados en combinación. grado de ionización; aquellos con pesos moleculares de 500-1 000

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1048    SECCIÓN X Temas especiales

atraviesan la placenta con más dificultad; y aquellos con pesos mo- lubles en lípidos se difunden a través de las membranas placenta-
leculares >1 000 lo hacen muy mal. Una aplicación clínica impor- rias tan rápido que sus tasas globales de equilibrio no dependen de
tante de esta propiedad es la elección de la heparina como anticoa- que las concentraciones del fármaco libre sean iguales en ambos la-
gulante en embarazadas. Debido a que es una molécula muy dos. Si un fármaco es poco soluble en lípidos y está ionizado, su
grande (y polar), la heparina no puede atravesar la placenta. A di- transporte es lento y quizás se verá obstaculizado por su unión a las
ferencia de la warfarina, que es teratogénica y debe evitarse duran- proteínas plasmáticas de la madre. La unión a proteínas diferencia-
te el primer trimestre, e incluso más allá (a medida que el cerebro les también es importante, ya que algunos fármacos exhiben una
continúa desarrollándose), la heparina puede administrarse con mayor unión a proteínas en el plasma materno que en el plasma fe-
seguridad a las embarazadas que necesitan anticoagulación. Sin tal debido a una menor afinidad de unión de las proteínas fetales.
embargo, la placenta contiene transportadores de fármacos que Esto se ha demostrado para sulfonamidas, barbitúricos, fenitoína y
pueden transportar moléculas más grandes al feto. Por ejemplo, agentes anestésicos locales.
una variedad de anticuerpos maternos atraviesa la placenta y pue-
den causar morbilidad fetal, como en la incompatibilidad Rh. Al E. Metabolismos farmacológicos placentario y fetal
iniciarse el segundo trimestre del embarazo, la placenta desarrolla Dos mecanismos ayudan a proteger al feto de los fármacos en la cir-
transportadores que permiten que las inmunoglobulinas pasen de culación materna: 1) La placenta desempeña un papel como una
la madre al feto a pesar de su gran tamaño molecular. Esto tiene im- barrera semipermeable y como un sitio de metabolismo de algunos
portantes implicaciones clínicas, ya que se ha demostrado que un fármacos que lo atraviesan. Se ha demostrado que varios tipos di-
número cada vez mayor de fármacos biológicos (p. ej., la terapia ferentes de reacciones de oxidación aromática (p. ej., la hidroxila-
con factor de necrosis antitumoral) atraviesa la placenta. Además ción, la N-desalquilación, la desmetilación) se producen en el teji-
de la detección de fármacos biológicos en la sangre del cordón um- do de la placenta. El pentobarbital se oxida de esta manera. Por el
bilical, se han notificado casos de neutropenia neonatal grave y di- contrario, es posible que la capacidad metabólica de la placenta
seminación fetal del bacilo de Calmette-Guérin (BCG, bacillus Cal- pueda conducir a la creación de metabolitos tóxicos, y la placenta
mette-Guérin). Con un número creciente de bebés expuestos a puede aumentar la toxicidad (p. ej., el etanol, los benzpirenos). 2)
inmunoglobulinas biológicas en el útero, existe la necesidad de Debido a la capacidad de la placenta para convertir la prednisolo-
abordar los desafíos en la vacunación de estos bebés. na en prednisona inactiva, la prednisolona puede usarse en pacien-
Como la sangre materna tiene un pH de 7.4, mientras que la tes embarazadas que requieren tratamiento con corticosteroides
sangre fetal es de 7.3, los medicamentos básicos con un pKa supe- sin el riesgo de exposición fetal a un corticosteroide activo. Los me-
rior a 7.4 estarán más ionizados en el compartimiento fetal, lo que dicamentos que han atravesado la placenta ingresan a la circula-
provocará el atrapamiento de iones y, por tanto, niveles fetales más ción fetal a través de la vena umbilical. Alrededor de 40-60% del
elevados (véase capítulo 1 “Ionización de ácidos débiles y bases dé- flujo sanguíneo venoso umbilical ingresa al hígado fetal; el resto
biles”). pasa por alto el hígado y entra en la circulación fetal general. Un
fármaco que ingresa al hígado puede ser metabolizado de forma
C. Transportadores placentarios parcial antes de que ingrese en la circulación fetal. Además, una
Durante la última década, muchos transportadores de fármacos se gran proporción del fármaco presente en la arteria umbilical (que
han identificado en la placenta, con un reconocimiento cada vez regresa a la placenta) puede derivarse a través de la placenta de re-
mayor de sus efectos sobre el transporte de fármacos al feto. Por greso a la vena umbilical y al hígado otra vez. Cabe señalar que los
ejemplo, el transportador de glucoproteína P codificado por el gen metabolitos de algunos fármacos pueden ser más activos que el
MDR1 devuelve a la circulación materna una variedad de fárma- compuesto original y pueden afectar al feto.
cos, incluidos fármacos contra el cáncer (p. ej., vinblastina, doxo-
rrubicina) y otros agentes. De forma similar, los inhibidores de la Farmacodinámica
proteasa viral, que son sustratos de la glucoproteína P, alcanzan só- A. Acciones farmacológicas maternas
lo bajas concentraciones fetales, un efecto que puede aumentar el Los efectos de los fármacos sobre los tejidos reproductivos (mama,
riesgo de infección vertical por HIV de la madre al feto. El medica- útero, etc.) de la mujer embarazada a veces son alterados por el en-
mento hipoglucémico gliburida tiene niveles plasmáticos más ba- torno endocrino apropiado para la etapa del embarazo. Los efectos
jos en el feto en comparación con la madre. Trabajos recientes han farmacológicos en otros tejidos maternos (corazón, pulmones, ri-
documentado que este agente es expulsado de la circulación fetal ñones, sistema nervioso central, etc.) no cambian de modo signifi-
por el transportador BCRP así como por el transportador MRP3 lo- cativo durante el embarazo, aunque el contexto fisiológico (gasto
calizado en la membrana placentaria del borde en cepillo. Además, cardiaco, flujo sanguíneo renal, etc.) puede verse alterado, requi-
los altos niveles de unión de proteínas maternas a la gliburida riendo el uso de fármacos que no son necesarios por la mujer cuan-
(>98.8%) también contribuye a niveles fetales más bajos en compa- do no está embarazada. Por ejemplo, los glucósidos cardiacos y los
ración con las concentraciones maternas. diuréticos pueden ser necesarios para la insuficiencia cardiaca pre-
cipitada por el aumento de la carga de trabajo cardiaca del embara-
D. Unión a proteínas zo, o puede requerirse insulina para controlar la glucosa en sangre
El grado en que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas (par- en la diabetes gestacional.
ticularmente la albúmina) también puede afectar la velocidad de
transporte y la cantidad transferida. Sin embargo, si un compuesto B. Acciones farmacológicas terapéuticas en el feto
es muy soluble en lípidos (p. ej., algunos gases anestésicos), no se La terapia fetal es un área emergente en farmacología perinatal. Es-
verá afectado en gran medida por la unión a proteínas. La transfe- to implica la administración de fármacos, principalmente a la mu-
rencia de estos fármacos más solubles en lípidos y sus tasas globa- jer embarazada, con el feto como el blanco del fármaco. En la ac-
les de equilibrio dependen más (y son proporcionales) del flujo tualidad, los corticosteroides se usan para estimular la maduración
sanguíneo de la placenta. Esto se debe a que los fármacos muy so- pulmonar del feto cuando se espera un nacimiento prematuro. El

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1049

fenobarbital, cuando se administra a mujeres embarazadas a corto por el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angioten-
plazo, puede inducir enzimas hepáticas fetales responsables de la sina durante el final del embarazo. Estos medicamentos pueden
glucuronidación de la bilirrubina, y la incidencia de ictericia es me- provocar un daño renal importante e irreversible en el feto y, por
nor en los recién nacidos cuando a las madres se les administra fe- tanto, están contraindicados en mujeres embarazadas. Los efectos
nobarbital que cuando no se usa este medicamento. Antes de que adversos también pueden retrasarse, como en el caso de los fetos
la fototerapia se convirtiera en el modo preferido de terapia para la femeninos expuestos al dietilestilbestrol, que pueden tener un ma-
hiperbilirrubinemia indirecta neonatal, se usó fenobarbital para es- yor riesgo de adenocarcinoma de vagina después de la pubertad.
ta indicación. La administración de fenobarbital a la madre se sugi-
rió hace poco como un medio para disminuir el riesgo de hemorra- D. Acciones de fármacos teratógenos
gia intracraneal en los recién nacidos prematuros. Sin embargo, los Una sola exposición intrauterina a un fármaco puede afectar las es-
grandes estudios aleatorizados no pudieron confirmar este efecto. tructuras fetales que experimentan un desarrollo rápido en el mo-
También se han administrado fármacos antiarrítmicos a las madres mento de la exposición. La talidomida es un ejemplo de un fárma-
para el tratamiento de las arritmias cardiacas fetales. Aunque su co que puede afectar mucho el desarrollo de las extremidades
eficacia aún no ha sido establecida por estudios controlados, se ha después de una exposición breve. Esta exposición, sin embargo,
demostrado que la digoxina, la flecainida, la procainamida, el vera- debe ser en un momento crítico en el desarrollo de las extremida-
pamilo y otros agentes antiarrítmicos son eficaces en series de ca- des. La focomelia inducida por la talidomida ocurre durante la
sos. De manera similar, se ha demostrado que el uso materno de zi- cuarta a la séptima semana de gestación porque es durante este
dovudina y otros medicamentos contra el HIV disminuyen de tiempo que se desarrollan los brazos y las piernas (figura 59-1).
forma sustancial la transmisión del virus de la madre al feto, y el
uso de combinaciones de tres agentes antirretrovirales puede eli- 1. Mecanismos teratógenos: Los mecanismos por los cuales
minar la infección fetal casi por completo (véase capítulo 49). diferentes fármacos producen efectos teratógenos son poco co-
nocidos y quizás multifactoriales. Por ejemplo, los fármacos pue-
C. Acciones tóxicas de fármacos predecibles den tener un efecto directo en los tejidos maternos con efectos
en el feto secundarios o indirectos en los tejidos fetales. Los fármacos pue-
El uso crónico de opioides por la madre a menudo produce depen- den interferir con el paso del oxígeno o nutrientes a través de la
dencia en el feto y el recién nacido. Esta dependencia puede mani- placenta y, por tanto, tienen efectos sobre los tejidos del feto que
festarse después del parto como un síndrome de abstinencia neo- se metabolizan más rápido. Los fármacos pueden tener impor-
natal. Una toxicidad del fármaco fetal menos conocida es causada tantes acciones directas sobre los procesos de diferenciación en

Periodo embrionario (semanas) Periodo fetal (semanas) A término

1 2 3 4 5 6 7 8 9 16 20-38 38
Periodo de división Cerebro
del cigoto, implantación Indica un sitio común de acción de teratógeno
y embrión bilaminar Oreja
CNS Ojo Paladar
Ojo Dientes
Corazón Corazón

Brazo
Pierna
Genitales externos
Sistema nervioso central

Corazón

Brazos

Ojos

Piernas

Dientes

Paladar
Por lo general, Genitales externos
no es susceptible
al teratógeno Oreja

Defectos fisiológicos
Muerte prenatal Principales anomalías morfológicas
y anomalías morfológicas menores

FIGURA 59-1 Diagrama esquemático de periodos críticos de desarrollo humano. (Reproducida con permiso de Moore KL. The Developing
Human: Clinically Oriented Embryology. 4th ed. Saunders; 1988. © Elsevier).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1050    SECCIÓN X Temas especiales

los tejidos en desarrollo. Por ejemplo, se ha demostrado que la fetos. Debido a los altos niveles de ansiedad entre las mujeres
vitamina A (retinol) tiene importantes acciones de dirección de embarazadas, y debido a que la mitad de los embarazos en Amé-
la diferenciación en los tejidos normales. Varios análogos de la rica del Norte no son planificados, cada año miles de mujeres ne-
vitamina A (isotretinoína, etretinato) son teratógenos potentes, cesitan asesoramiento sobre la exposición fetal a fármacos, pro-
lo que sugiere que alteran los procesos normales de diferencia- ductos químicos y radiación. Se ha documentado la capacidad de
ción. La deficiencia de una sustancia crítica parece desempeñar consejería apropiada para prevenir abortos innecesarios. Los
un papel en algunos tipos de anomalías. Por ejemplo, la adminis- médicos que deseen brindar dicho asesoramiento a las mujeres
tración de suplementos de ácido fólico durante el embarazo pa- embarazadas deben asegurarse de que su información esté ac-
rece reducir la incidencia de defectos del tubo neural (véase cua- tualizada y basada en la evidencia y que la mujer entienda que el
dro, p. 599). riesgo teratógeno inicial en el embarazo (es decir, el riesgo de
La exposición continua a un teratógeno puede producir efectos una anomalía neonatal en ausencia de cualquier exposición tera-
acumulativos o puede afectar a varios órganos que atraviesan dife- tógena conocida) es de casi un 3%. También es fundamental
rentes etapas de desarrollo. El consumo crónico de altas dosis de abordar los riesgos materno-fetales de la condición no tratada si
etanol durante el embarazo, principalmente durante el primer y se- se evita un fármaco. Estudios recientes muestran morbilidad gra-
gundo trimestres, puede ocasionar el trastorno del espectro del al- ve en mujeres que interrumpieron el tratamiento con inhibido-
coholismo fetal (véase capítulo 23) y afectar el sistema nervioso res selectivos de la recaptación de serotonina para la depresión
central, el crecimiento y el desarrollo facial. en el embarazo.

2. Definición de un teratógeno: Para considerarse teratóge- FARMACOTERAPIA EN LACTANTES Y NIÑOS

no, una sustancia candidata o proceso debería 1) dar como resul-
tado un conjunto característico de malformaciones, que indique Los procesos fisiológicos que influyen en las variables farmacoci-
selectividad para ciertos órganos blanco; 2) ejercer sus efectos en néticas en el lactante cambian de manera significativa en el primer
una etapa particular del desarrollo fetal, por ejemplo, durante el año de vida, particularmente durante los primeros meses. Por tan-
periodo limitado de la organogénesis de los órganos blanco (fi- to, se debe prestar especial atención a la farmacocinética en este
gura 59-1); y 3) mostrar una incidencia dependiente de la dosis. grupo de edad. Las diferencias farmacodinámicas entre pacientes
Algunos fármacos con efectos teratógenos conocidos u otros efec- pediátricos y de otro tipo no se han explorado con gran detalle, pe-
tos adversos en el embarazo se enumeran en el cuadro 59-1. Los ro quizás sean importantes para aquellos tejidos blanco específicos
efectos teratógenos no se limitan sólo a malformaciones impor- que maduran en el momento del nacimiento o inmediatamente
tantes, sino que incluyen restricción del crecimiento intrauterino después (p. ej., el conducto arterioso).
(p. ej., fumar cigarrillos), aborto espontáneo (p. ej., el alcohol),
muerte fetal (p. ej., el humo de cigarrillo) y retraso neurocognitivo Absorción de fármacos
(p. ej., el alcohol, el ácido valproico). La absorción de fármacos en lactantes y niños sigue los mismos
Además de los fármacos teratógenos, la teratogenicidad puede principios generales que en los adultos. Los factores únicos que in-
estar inducida por un gran grupo de patógenos infecciosos, inclui- fluyen en la absorción del fármaco incluyen el flujo sanguíneo en el
dos los virus como la rubéola, el citomegalovirus, el herpes y más sitio de administración, según lo determinado por el estado fisioló-
recientemente, el virus del Zika. De manera similar, numerosos gico del lactante o niño; y, para los fármacos administrados por vía
productos químicos, como los metales pesados (p. ej., el mercurio, oral, la función gastrointestinal, que cambia rápidamente durante
el plomo) y los factores ambientales (p. ej., la radiación, la hiperter- los primeros días después del nacimiento. La edad después del na-
mia) pueden dañar al feto. Es importante considerar estos factores cimiento también influye en la regulación de la absorción del fár-
no farmacológicos en el diagnóstico diferencial de efectos adversos maco.
fetales inducidos por fármacos.
El ampliamente citado sistema de la Administración de Ali- A. Flujo de sangre en el sitio de administración
mentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, food and drug La absorción después de la inyección intramuscular o subcutánea
administration) para el potencial teratógeno (cuadro 59-2) ha sido depende principalmente, tanto en neonatos como en adultos, de la
un intento de cuantificar el riesgo teratógeno de A (seguro) a X velocidad del flujo sanguíneo al músculo o al área subcutánea in-
(riesgo teratógeno humano definido). Este sistema ha sido critica- yectada. Las condiciones fisiológicas que pueden reducir el flujo
do por ser impreciso y poco práctico. Por ejemplo, varios fárma- sanguíneo a estas áreas son el choque cardiovascular, la vasocons-
cos han sido etiquetados como “X” a pesar de la extensa informa- tricción debido a los agentes simpatomiméticos y la insuficiencia
ción opuesta a la seguridad humana (p. ej., los anticonceptivos cardiaca. Sin embargo, los lactantes prematuros enfermos que re-
orales). El diazepam y otras benzodiacepinas se etiquetan como quieren inyecciones intramusculares pueden tener muy poca masa
“D” a pesar de la falta de evidencia positiva de riesgo fetal huma- muscular. Esto se complica aún más por la disminución de la per-
no. La FDA ha cambiado su sistema de clasificación A, B, C a de- fusión periférica en estas áreas. En tales casos, la absorción se vuel-
claraciones narrativas que resumen el conocimiento basado en la ve irregular y difícil de predecir, porque el fármaco puede perma-
evidencia sobre cada fármaco en términos de riesgo y seguridad necer en el músculo y ser absorbido de forma más lenta a lo
fetal. esperado. Si la perfusión mejora de repente, puede haber un au-
mento repentino e impredecible en la cantidad de fármaco que in-
3. Asesorar a las mujeres sobre el riesgo teratógeno: gresa a la circulación, lo que trae como resultado altas y potencial-
Desde el desastre de la talidomida, la medicina ha sido practica- mente tóxicas concentraciones del fármaco. Entre los fármacos
da como si cada fármaco fuera un teratógeno humano potencial considerados muy peligrosos en tales circunstancias pueden men-
cuando, de hecho, se han identificado menos de 30 de esos fár- cionarse los glucósidos cardiacos, los antibióticos aminoglucósidos
macos, y cientos de agentes han demostrado ser seguros para los y los anticonvulsivos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1051

CUADRO 59-1 Fármacos con efectos teratógenos significativos u otros efectos adversos en el feto

Fármaco Trimestre Efecto

Inhibidores de ACE Todos, especialmen- Daño renal, hipocalvaria
te segundo y tercer
Aminopterin Primer Macroanomalías múltiples
Anfetaminas Todos Sospecha de patrones anormales de desarrollo, disminución del rendimiento escolar
Andrógenos Segundo y tercer Masculinización del feto femenino
Antidepresivos, tricíclicos Tercer Síntomas de abstinencia neonatal se han reportado en algunos casos con clomipra-
mina, desipramina e imipramina
Barbitúricos Todos El uso crónico puede conducir a la dependencia neonatal
Busulfán Todos Diversas malformaciones congénitas; bajo peso al nacer
Carbamazepina Primer Defectos del tubo neural
Clorpropamida Todos Hipoglucemia neonatal sintomática prolongada
Clomipramina Tercer Letargo neonatal, hipotonía, cianosis, hipotermia
Cocaína Todos Aumento del riesgo de aborto espontáneo, desprendimiento prematuro de placenta
y parto prematuro; infarto neonatal cerebral, desarrollo anormal y disminución del
rendimiento escolar
Ciclofosfamida Primer Varias malformaciones congénitas
Citarabina Primer y segundo Malformaciones congénitas
Diazepam Todos El uso crónico puede conducir a la dependencia neonatal
Dietilstilbestrol Todos Adenosis vaginal, adenocarcinoma vaginal de células claras
Etanol Todos Riesgo de trastorno del espectro del alcoholismo fetal
Etretinato Todos Alto riesgo de múltiples malformaciones congénitas
Heroína Todos El uso crónico conduce al síndrome de abstinencia neonatal
Yoduro Todos El bocio congénito, hipotiroidismo
Isotretinoína Todos Riesgo extremadamente alto de sistema nervioso central (CNS), cara, oído y otras
malformaciones
Litio Primer y tercer Anomalía de Ebstein, toxicidad neonatal después de la exposición al tercer trimestre
Metadona Todos El uso crónico puede conducir al síndrome de abstinencia neonatal
Metotrexato Primer Múltiples malformaciones congénitas
Metiltiouracilo Todos Hipotiroidismo
Misoprostol Primer Secuencia de Möbius
Micofenolato mofetilo Primer Malformaciones importantes de la cara, extremidades y otros órganos
Disolventes orgánicos Primer Malformaciones múltiples
Penicilamina Primer Cutis laxo, otras malformaciones congénitas
Fenciclidina Todos Examen neurológico anormal, reflejo de succión deficiente y alimentación
Fenitoina Todos Síndrome fetal de la hidantoína
Propiltiouracilo Todos El bocio congénito
Recaptación de inhibido- Tercer Síndrome de abstinencia neonatal, hipertensión pulmonar persistente del recién
res de serotonina nacido
Fumar (constituyentes de Todos Crecimiento intrauterino retardado (CIUR); precocidad; síndrome de muerte súbita
humo de tabaco) infantil; complicaciones Perinatales
Tamoxifeno Todos Aumento del riesgo de aborto espontáneo o daño fetal
Tetraciclina Todos Decoloración y defectos de los dientes y alteración en el crecimiento óseo
Talidomida Primer Focomelia (acortamiento o ausencia de huesos largos de las extremidades) y mu-
chas malformaciones internas
Trimetadiona Todos Múltiples anomalías congénitas
Topiramato Primer Labio leporino
Ácido valproico Todos Defectos del tubo neural, malformaciones cardiacas y de las extremidades; retraso
en el desarrollo; posiblemente autismo
Warfarina Primer Puente nasal hipoplástico, condrodisplasia punctata
Segundo Malformaciones del CNS
Tercer Riesgo de hemorragia. Interrumpa el uso 1 mes antes del parto

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1052    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 59-2 Categorías de riesgo teratógeno de la FDA1

Categoría Descripción

A Los estudios controlados en mujeres no demuestran un riesgo para el feto en el primer trimestre (y no hay evidencia de ries-
go en los últimos trimestres), y la posibilidad de daño fetal parece remota
B Si bien los estudios de reproducción animal no han demostrado un riesgo fetal, no hay estudios controlados en mujeres em-
barazadas o estudios de reproducción animal que hayan mostrado un efecto adverso (aparte de una disminución de la fertili-
dad) que no se confirmó en estudios controlados en mujeres en el primer trimestre (y no hay evidencia de riesgo en trimes-
tres posteriores)
C Si bien estudios en animales han revelado efectos adversos sobre el feto (teratógeno, embriocida u otro) no hay estudios
controlados en mujeres ni estudios en mujeres y animales disponibles. Se deben administrar fármacos sólo si el beneficio po-
tencial justifica el riesgo potencial para el feto
D Hay evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero los beneficios del uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables
a pesar del riesgo (p. ej., si el medicamento es necesario en una situación de riesgo vital o para una enfermedad grave para
la cual no se pueden usar medicamentos seguros o no efectivos)
X Los estudios en animales o seres humanos han demostrado anormalidades fetales o hay evidencia de riesgo fetal basado en
la experiencia humana o ambos, y el riesgo del uso del fármaco en mujeres embarazadas supera cualquier posible beneficio.
El fármaco está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.
1
Este sistema se modificó a partir de 2014 al eliminar las calificaciones A, B, C y reemplazarlas por narraciones estructuradas específicas para cada fármaco.

B. Función gastrointestinal CUADRO 59-3 Absorción oral (biodisponibilidad) de

Se producen cambios bioquímicos y fisiológicos significativos en el diversos fármacos en el neonato en
tracto gastrointestinal neonatal poco después del nacimiento. En comparación con niños mayores y
los recién nacidos a término, la secreción de ácido gástrico comien- adultos
za poco después del nacimiento y aumenta de forma gradual du-
rante varias horas. En los lactantes prematuros, la secreción de áci- Medicamento Absorción oral
do gástrico se produce más lentamente, con las concentraciones
Paracetamol Disminuida
más altas que aparecen en el cuarto día de vida.
El tiempo de vaciado gástrico es prolongado (hasta 6 u 8 horas) Ampicilina Aumentada
en el primer día más o menos después del parto. Por tanto, los fár- Diazepam Normal
macos que se absorben principalmente en el estómago pueden ab- Digoxina Normal
sorberse de manera más efectiva a lo previsto. En el caso de los fár-
macos absorbidos en el intestino delgado, el efecto terapéutico Penicilina G Aumentada
puede retrasarse. La peristalsis en el neonato es irregular y puede Fenobarbital Disminuida
ser lenta. Por tanto, la fracción de fármaco absorbida en el intesti- Fenitoína Disminuida
no delgado puede ser impredecible; se puede absorber más de la
Sulfonamidas Normal
cantidad habitual de fármaco si se reduce la peristalsis, y esto po-
dría resultar en toxicidad a partir de una dosis estándar. El cuadro
59-3 resume los datos sobre la biodisponibilidad oral de diversos (85% del peso corporal en forma de agua). Del mismo modo, el
fármacos en neonatos en comparación con niños mayores y adul- agua extracelular es de 40% del peso corporal en el neonato, en
tos. Un aumento en el peristaltismo, como en las condiciones dia- comparación con 20% en el adulto. La mayoría de los recién naci-
rreicas, tiende a disminuir el grado de absorción, debido a que dis- dos experimentarán diuresis en las primeras 24-48 horas de vida.
minuye el tiempo de contacto con la gran superficie de absorción Dado que muchos fármacos se distribuyen por todo el espacio de
del intestino. agua extracelular, el tamaño (volumen) del compartimento de agua
Las actividades enzimáticas gastrointestinales tienden a ser extracelular puede ser importante para determinar la concentra-
más bajas en el recién nacido que en el adulto. Las actividades de ción de fármaco en los sitios receptores. Esto es importantísimo pa-
la alfaamilasa y otras enzimas pancreáticas en el duodeno son ba- ra los fármacos solubles en agua (como los aminoglucósidos) y me-
jas en lactantes de hasta 4 meses de edad. Los neonatos también nos crucial para los agentes solubles en lípidos.
tienen bajas concentraciones de ácidos biliares y lipasa, lo que pue- Los recién nacidos prematuros tienen mucha menos grasa que
de disminuir la absorción de fármacos lípidosolubles. los recién nacidos a término. La grasa corporal total en los recién
nacidos prematuros es de alrededor de 1% del peso corporal total,
Distribución de fármacos en comparación con 15% en recién nacidos a término. Por tanto,
A medida que la composición corporal cambia con el desarrollo, los órganos que por lo general acumulan altas concentraciones de
los volúmenes de distribución de los fármacos también cambian. El fármacos liposolubles en adultos y niños mayores pueden acumu-
neonato tiene un mayor porcentaje de su peso corporal en forma lar cantidades más pequeñas de estos agentes en recién nacidos
de agua (70-75%) que el adulto (50-60%). También se pueden obser- menos maduros.
var diferencias entre el recién nacido a término (70% del peso cor- Otro factor significativo que determina la distribución del fár-
poral en forma de agua) y el recién nacido pequeño pretérmino maco es su unión a las proteínas plasmáticas. La albúmina es la

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1053

proteína plasmática con mayor capacidad de unión. En general, la CUADRO 59-4 Comparación de las vidas medias de
unión a proteínas de los fármacos se reduce en el neonato, como se eliminación de diversos fármacos en
observa con los anestésicos locales, diazepam, fenitoína, ampicili- recién nacidos y adultos
na y fenobarbital. Por tanto, la concentración de fármaco libre (no
unido) en plasma aumenta en un inicio. Debido a que el fármaco li- Neonatos Adultos
bre ejerce el efecto farmacológico, esto puede dar como resultado Fármaco Edad neonatal t½(horas) t½(horas)
un mayor efecto del fármaco o toxicidad a pesar de una concentra-
ción plasmática normal o incluso baja del fármaco total (más unido Acetaminofén 2.2-5 0.9-2.2
sin consolidar). Como ejemplo, considere una dosis terapéutica de Diazepam 25-100 40-50
un fármaco (p. ej., diazepam) administrado a un paciente. La con- Digoxina 60-70 30-60
centración del fármaco total en el plasma es de 300 mcg/L. Si el fár-
Fenobarbital 0-5 días 200 64-140
maco está unido en un 98% a proteínas en un niño mayor o adulto,
entonces 6 mcg/L es la concentración de fármaco libre. Suponga 5-15 días 100
que esta concentración de fármaco libre produce el efecto deseado 1-30 meses 50
en el paciente sin producir toxicidad. Sin embargo, si este fárma-
Fenitoína 0-2 días 80 12-18
coo se administra a un recién nacido prematuro en una dosis ajus-
tada por peso corporal y produce una concentración total de fár- 3-14 días 18
maco de 300 mcg/L y la unión a proteínas es sólo de 90%, la 14-50 días 6
concentración de fármaco libre será de 30 mcg/L o cinco veces Salicilato 4.5-11 10-15
más. Aunque la mayor concentración libre puede dar como resulta-
do una eliminación más rápida (véase capítulo 3), esta concentra- Teofilina Neonato 13-26 5–10
ción puede ser bastante tóxica en un inicio. Niño 3-4
Algunos fármacos compiten con la bilirrubina sérica por la
unión a la albúmina. Los fármacos administrados a un neonato con
ictericia pueden desplazar la bilirrubina de la albúmina. Debido a
la mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica neonatal,
cantidades sustanciales de bilirrubina pueden ingresar al cerebro y Otra consideración para el neonato es si la madre estaba o no
causar kernicterus. De hecho, esto se observó cuando se adminis- recibiendo fármacos (p. ej., el fenobarbital) que pueden inducir la
traron antibióticos de sulfonamida a neonatos prematuros como maduración temprana de las enzimas hepáticas fetales. En este ca-
profilaxis contra la sepsis. Por el contrario, a medida que la bilirru- so, la capacidad del neonato para metabolizar ciertos fármacos
bina sérica aumenta por razones fisiológicas o por incompatibili- será mayor de lo esperado, y se puede observar un menor efecto
dad del grupo sanguíneo, la bilirrubina puede desplazar un fárma- terapéutico y menores concentraciones plasmáticas del fármaco
co de la albúmina y elevar de manera sustancial la concentración cuando se administra la dosis neonatal habitual. Durante la niñez
de fármaco libre. Esto puede ocurrir sin alterar la concentración to- (12-36 meses), la tasa metabólica de muchos fármacos excede los
tal del fármaco y daría como resultado un mayor efecto terapéutico valores adultos y a menudo necesita dosis mayores por kilogramo
o toxicidad en concentraciones normales, como se ha demostrado a lo largo de su vida.
con la fenitoína.
Excreción de los fármacos
Metabolismo de los fármacos La tasa de filtración glomerular es mucho más baja en los recién
El metabolismo de la mayoría de los fármacos ocurre en el hígado nacidos que en los lactantes mayores, niños o adultos, y esta limi-
(véase capítulo 4). Las actividades metabolizadoras de fármacos tación persiste durante los primeros días de vida. Calculado sobre
de la superfamilia del citocromo P450 y las enzimas de conjuga- la base del área de superficie corporal, la filtración glomerular en el
ción son sustancialmente menores (50-70% de los valores de los neonato es sólo de 30-40% del valor adulto. La tasa de filtración
adultos) en la vida neonatal más temprano que tarde. El punto en glomerular es aún menor en recién nacidos antes de las 34 sema-
el desarrollo en el que la actividad enzimática alcanza los niveles nas de gestación. La función mejora de manera sustancial durante
de adultos depende del sistema enzimático específico en cues- la primera semana de vida. Al final de la primera semana, la tasa
tión. La formación de glucurónidos alcanza valores adultos (por de filtración glomerular y el flujo plasmático renal aumentaron un
kilogramo de peso corporal) entre el tercer y cuarto años de vida. 50% desde el primer día. Al final de la tercera semana, la filtración
Debido a la capacidad disminuida del neonato de metabolizar fár- glomerular es del 50-60% del valor adulto; a los 6-12 meses, alcan-
macos, muchos fármacos tienen tasas de eliminación lentas y vi- za valores adultos (por área de superficie unitaria). Luego, durante
das medias de eliminación prolongadas en los primeros años de la niñez, excede los valores adultos y a menudo necesita dosis ma-
vida. Si las dosis de los fármacos y los programas de dosificación yores por kilogramo que en los adultos, como se describió antes pa-
no se modifican adecuadamente, esta inmadurez predispone al ra la tasa metabólica del fármaco. Por tanto, los fármacos que de-
neonato a los efectos adversos de los fármacos que se metabolizan penden de la función renal para la eliminación son excretados muy
en el hígado. El cuadro 59-4 demuestra cómo las vidas medias de lentamente del cuerpo en las primeras semanas de vida.
eliminación de fármacos neonatales y adultos pueden diferir y có- Las penicilinas, por ejemplo, son eliminadas por los recién na-
mo las vidas medias del fenobarbital y la fenitoína disminuyen a cidos prematuros al 17% de la tasa de adultos en función de la su-
medida que el neonato envejece. El proceso de maduración debe perficie específica y al 34% de la tasa de adultos cuando se ajusta el
considerarse al administrar fármacos a este grupo de edad, espe- peso corporal. La dosis de ampicilina para un neonato de menos de
cialmente en el caso de fármacos administrados durante largos 7 días de edad es de 50-100 mg/kg/d en dos dosis a intervalos de 12
periodos. horas. La dosificación para un neonato de más de 7 días de edad es

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1054    SECCIÓN X Temas especiales

de 100-200 mg/kg/d en tres dosis a intervalos de 8 horas. También manera uniforme. No se requiere agitación, y a menos que parte
se ha observado una disminución en la tasa de eliminación renal del contenido se haya evaporado, la primera dosis del frasco y la úl-
en el recién nacido con antibióticos aminoglucósidos (kanamicina, tima dosis deben contener cantidades equivalentes del fármaco.
gentamicina, neomicina y estreptomicina). La dosificación de la Las suspensiones contienen partículas de fármacos no disueltas
gentamicina para un neonato de menos de 7 días de vida es de 5 que deben distribuirse por todo el vehículo mediante sacudidas.
mg/kg/d en dos dosis a intervalos de 12 horas. La dosificación pa- Si la agitación no es completa cada vez que se administra una do-
ra un neonato de más de 7 días de edad es de 7.5 mg/kg/d en tres sis, las primeras dosis de la botella pueden contener menos droga
dosis a intervalos de 8 horas. La eliminación corporal total de la di- que las últimas dosis, con el resultado de que se puede lograr una
goxina depende directamente de la función renal adecuada, y la concentración plasmática o efecto del fármaco menor al inicio de la
acumulación de digoxina puede ocurrir cuando se reduce la filtra- terapia. Por el contrario, la toxicidad puede ocurrir tarde en el cur-
ción glomerular. Dado que la función renal en un lactante enfermo so de la terapia, cuando no se espera. Esta distribución desigual es
puede no mejorar a la tasa prevista durante las primeras semanas y una posible causa de ineficacia o toxicidad en los niños que toman
meses de vida, los ajustes apropiados en la dosificación y los hora- suspensiones de fenitoína. Por tanto, es esencial que el prescriptor
rios de dosificación pueden ser muy difíciles. En esta situación, los conozca la forma en que se dispensará el medicamento y propor-
ajustes se realizan mejor sobre la base de las concentraciones de cione las instrucciones adecuadas al farmacéutico y al paciente o
fármaco en plasma determinadas a intervalos a lo largo del curso padre.
de la terapia. La adherencia (antes llamada cumplimiento) puede ser más di-
Aunque la atención se centra principalmente en los neonatos, fícil de lograr en la práctica pediátrica que en cualquier otra espe-
es importante recordar que en los niños pequeños el proceso de cialidad, ya que involucra no sólo el esfuerzo concienzudo de los
eliminación de un fármaco puede ser más corto que en los niños padres para seguir instrucciones sino también asuntos prácticos ta-
mayores y los adultos debido a un incremento en la eliminación re- les como errores de medición, derrames y expectoraciones. Por
nal y metabólica. Por ejemplo, la dosis por kilogramo de digoxina ejemplo, el volumen medido de “cucharaditas” puede variar de 2.5
es mucho más alta en los niños pequeños que en los adultos. Los a 7.8 mL. Los padres deben obtener una cuchara o jeringa de medi-
mecanismos para estos cambios de desarrollo aún son poco cono- cina calibrada de la farmacia ya que estos dispositivos mejoran la
cidos. precisión de las mediciones de dosis y simplifican la administra-
ción de fármacos a los niños.
Características farmacodinámicas especiales Al evaluar la adherencia, a menudo es útil preguntar si se ha in-
en el neonato tentado administrar una dosis adicional después de que el niño ha-
El uso apropiado de fármacos ha hecho posible la supervivencia de ya derramado la mitad de lo que se le ofreció. Es posible que los pa-
neonatos con anormalidades graves que de lo contrario morirían dres no siempre puedan decir con confianza qué dosis recibió el
días o semanas después del nacimiento. Por ejemplo, la adminis- niño. A ellos se les debe indicar si deben despertar al bebé para su
tración de indometacina (véase capítulo 36) causa el cierre rápido dosis diaria o nocturna durante 6 horas. Estos asuntos deben discu-
de un ductus arterioso permeable, que de otro modo requeriría un tirse y aclararse, y no se deben hacer suposiciones sobre lo que los
cierre quirúrgico en un recién nacido con un corazón normal. La padres pueden o no pueden hacer. La falta de adherencia ocurre
infusión de prostaglandina E1, por otro lado, hace que el ductus con frecuencia cuando se prescriben antibióticos para tratar la oti-
permanezca abierto, lo que puede salvar la vida de un niño con la tis media o las infecciones del tracto urinario y el niño se siente
transposición de los grandes vasos o la tetralogía de Fallot (véase bien después de 4 o 5 días de tratamiento. Es posible que los pa-
capítulo 18). Se ha descrito un efecto inesperado de dicha infusión dres no sientan que haya ningún motivo para seguir administran-
cuando el fármaco causaba hiperplasia antral con obstrucción de la do el fármaco aunque lo hayan recetado durante 10 o 14 días. Esta
salida gástrica como manifestación clínica en 6 de los 74 lactantes situación común debe preverse para que se les pueda decir a los pa-
que la recibieron. Este fenómeno parece ser dependiente de la do- dres por qué es importante seguir dando el fármaco durante el pe-
sis. Los neonatos también son más sensibles a los efectos depreso- riodo prescrito, incluso si el niño parece estar “curado”.
res centrales de los opioides que los niños mayores y los adultos, lo Las formas de dosificación práctica y conveniente y los progra-
que exige una mayor precaución cuando están expuestos a algunos mas de dosificación se deben elegir en la medida de lo posible.
narcóticos (p. ej., la codeína) a través de la leche materna. Cuanto más fácil sea administrar y tomar el medicamento y más fá-
Al nacer, la función de los transportadores de fármacos puede cil sea el calendario de dosificación, más probable es que se logre
ser muy baja; por ejemplo, la glucoproteína P, que bombea morfina la adherencia.
desde la barrera hematoencefálica a la circulación sistémica. La De acuerdo con su capacidad de comprender y cooperar, a los
función de bajo nivel de la glucoproteína P al nacer puede explicar niños también se les debería dar cierta responsabilidad por su pro-
por qué los neonatos son sustancialmente más sensibles que los ni- pia atención médica y por tomar fármacos. Esto debe discutirse en
ños mayores a los efectos depresores del sistema nervioso central términos apropiados tanto con el niño como con los padres. Tam-
de la morfina. bién se deben discutir los posibles efectos adversos e interacciones
de medicamentos con otros fármacos o alimentos que se venden
FORMAS DE DOSIFICACIÓN PEDIÁTRICA sin receta. Siempre que un fármaco no logre su efecto terapéutico,
Y ADHERENCIA se debe considerar la posibilidad de falta de adherencia. Existe am-
plia evidencia de que, en tales casos, los informes de padres o hijos
La forma en que se fabrica un fármaco y la forma en que el padre pueden ser muy inexactos. Los conteos de píldoras aleatorias y la
dispensa el medicamento al niño determinan la dosis real adminis- medición de las concentraciones séricas pueden ayudar a revelar la
trada. Muchos fármacos preparados para niños son en forma de falta de adherencia. Se ha demostrado que el uso de recipientes de
elíxires o suspensiones. El elixir es una solución alcohólica en la píldoras computarizados, que registran cada abertura del envase,
que las moléculas de los fármacos se disuelven y se distribuyen de es muy efectivo para medir la adherencia.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1055

Debido a que muchas dosis pediátricas se calculan, por ejem- para prolongar el estado de dependencia de narcóticos neonatales
plo, utilizando el peso corporal, en lugar de sólo leer de una lista, si el fármaco fue tomado crónicamente por la madre durante el em-
los principales errores de dosificación pueden ser el resultado de barazo. Si las condiciones están bien controladas y existe una bue-
cálculos incorrectos. Con frecuencia, se han descrito cientos de na relación entre la madre y el médico, un lactante podría ser ama-
errores debido a la colocación incorrecta del punto decimal. En el mantado mientras la madre toma metadona. Sin embargo, no
caso de la digoxina, por ejemplo, una dosis prevista de 0.1 mL que debería dejar de tomar el fármaco abruptamente; el lactante puede
contiene 5 mcg de fármaco, cuando se reemplaza por 1.0 mL, disminuir la metadona a medida que disminuye la dosis de la ma-
que todavía es un volumen pequeño, puede provocar una sobre- dre. El lactante debe ser vigilado en busca de signos de abstinencia
dosis mortal. Se han desarrollado diferentes estrategias para pre- de narcóticos. Aunque se cree que la codeína es segura, un caso de
venir estos errores potencialmente fatales. Para los medicamen- muerte neonatal por toxicidad de los opioides reveló que la madre
tos con estrechos intervalos terapéuticos (p. ej., la digoxina, la era un metabolizador ultrarrápido de los sustratos del citocromo
insulina, el potasio), se practica ampliamente la doble verifica- 2D6, produciendo cantidades sustancialmente más altas de morfi-
ción independiente de los cálculos de dosis y volumen. Una bue- na. Por tanto, el polimorfismo en el metabolismo de los fármacos
na regla para evitar tales errores de “punto decimal” es utilizar un maternos puede afectar la exposición y la seguridad neonatales.
punto decimal “0” más adelantado cuando se trata de dosis me- Un estudio posterior de casos y controles ha demostrado que esta
nores que “1” y evitar el uso de un cero después de un punto de- situación no es rara. La FDA ha publicado una advertencia a las
cimal (véase capítulo 65). madres que amamantan para que ejerzan precaución adicional al
usar analgésicos que contienen codeína. Investigaciones más re-
FÁRMACOS DURANTE LA LACTANCIA cientes también han demostrado que los niveles de la glucoproteí-
na P en la barrera hematoencefálica son más bajos al nacer, lo que
A pesar de que la mayoría de los fármacos se excretan en la leche permite que la morfina penetre más en el cerebro en esta etapa que
materna en cantidades demasiado pequeñas para afectar negativa- en periodos posteriores de la infancia. Esto puede explicar la seda-
mente la salud neonatal, miles de mujeres que toman fármacos no ción en recién nacidos amamantados incluso cuando no hay varia-
amamantan por temor a dañar al bebé y por una percepción erró- bilidad genética en CYP2D6.
nea del riesgo. Desafortunadamente los médicos a menudo contri- No se ha informado que el uso mínimo de alcohol por parte de
buyen a este sesgo. Es importante recordar eso, en comparación la madre dañe a los lactantes. Las cantidades excesivas de alcohol,
con la lactancia materna; la alimentación con fórmula se asocia con sin embargo, pueden producir efectos del alcohol en el lactante.
una mayor morbilidad y mortalidad infantil en todos los grupos so- Las concentraciones de nicotina en la leche materna de las madres
cioeconómicos. fumadoras son bajas y no tienen consecuencias en el bebé. Las can-
La mayoría de los fármacos administrados a mujeres lactantes tidades muy pequeñas de cafeína se excretan en la leche materna
son detectables en la leche materna. Afortunadamente la concen- de las madres que toman café.
tración de fármacos lograda en la leche materna es por lo general El litio ingresa a la leche materna en concentraciones iguales a
baja (cuadro 59-5). Por tanto, la cantidad total que el bebé recibiría las del suero materno. La eliminación de este fármaco depende ca-
en un día es sustancialmente menor a lo que se consideraría una si por completo de la eliminación renal, y las mujeres que están re-
“dosis terapéutica”. Si la madre que está amamantando debe tomar cibiendo litio pueden exponer al lactante a cantidades relativamen-
medicamentos y estos son relativamente seguros, debe tomarlos de te grandes del fármaco.
manera óptima 30-60 minutos después de amamantar y 3-4 horas Las sustancias radioactivas como la albúmina yodada125I y el yo-
antes de la próxima alimentación. En algunos casos, esto puede dar do radiactivo pueden causar supresión tiroidea en los lactantes y
tiempo a que los fármacos se eliminen parcialmente de la sangre de pueden aumentar hasta 10 veces el riesgo de cáncer de tiroides
la madre, y las concentraciones en la leche materna sean relativa- posterior. La lactancia está contraindicada después de dosis gran-
mente bajas. La mayoría de los antibióticos tomados por madres des y debe suspenderse durante días o semanas después de dosis
que están lactando se pueden detectar en la leche materna. Las pequeñas. Del mismo modo, se debe evitar la lactancia materna en
concentraciones de tetraciclina en la leche materna son casi de las madres que reciben quimioterapia contra el cáncer o que están
70% de las concentraciones séricas maternas y presentan un riesgo siendo tratadas con agentes citotóxicos o inmunomoduladores pa-
de tinción dental permanente en el lactante. La isoniacida alcanza ra enfermedades del colágeno como el lupus eritematoso o después
rápidamente el equilibrio entre la leche materna y la sangre mater- del trasplante de órganos.
na. Las concentraciones alcanzadas en la leche materna son lo su-
ficientemente altas para que los signos de deficiencia de piridoxina DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS PEDIÁTRICOS
puedan ocurrir en el bebé si la madre no recibe suplementos de pi-
ridoxina. Debido a las diferencias en la farmacocinética en lactantes y niños,
La mayoría de los sedantes e hipnóticos alcanzan suficientes la reducción proporcional simple en la dosis para adultos puede no
concentraciones en la leche materna para producir un efecto far- ser adecuada para determinar una dosis pediátrica segura y efecti-
macológico en algunos bebés. Los barbitúricos que la madre toma va. La información de dosis pediátrica más confiable suele ser la
en dosis hipnóticas pueden producir letargo, sedación y reflejos de proporcionada por el fabricante en el prospecto. Sin embargo, di-
succión deficientes en el bebé. El hidrato de cloral puede producir cha información no está disponible para la mayoría de los produc-
sedación si el bebé es alimentado en las concentraciones pico en la tos, incluso cuando se han publicado estudios en la literatura médi-
leche. El diazepam puede tener un efecto sedante en el lactante, ca, lo que refleja la negativa de los fabricantes a etiquetar sus
pero, lo que es más importante, su vida media prolongada puede productos para niños. La FDA se ha movido hacia expectativas más
provocar una acumulación significativa del fármaco. explícitas de que los fabricantes prueben sus nuevos productos en
Los opioides, como la heroína, la metadona y la morfina, ingre- lactantes y niños. Aun así, la mayoría de los fármacos en los formu-
san a la leche materna en cantidades potencialmente suficientes larios comunes, por ejemplo, en Physicians′ Desk Reference, no es-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1056    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 59-5 Fármacos de uso frecuente durante la lactancia y posibles consecuencias en el lactante

Consecuencias en
Fármaco el lactante Observaciones

Amiodarona Significativas Grandes cantidades en leche; seguimiento de la función tiroidea en el bebé

Ampicilina Mínima Sin efectos adversos significativos; posible aparición de diarrea o sensibilización alérgica

Aspirina Mínima Las dosis ocasionales son seguras

Cafeína Mínima Cafeína con moderación es segura; la concentración en la leche materna es baja
Hidrato de cloral Significativa Puede causar somnolencia si el lactante se alimenta con la concentración máxima en la leche
Cloranfenicol Significativa Concentraciones demasiado bajas para causar el síndrome del bebé gris; la posibilidad de su-
presión de la médula ósea existe. Recomiende no tomar cloranfenicol mientras amamanta
Clorotiazida Mínima No se informaron efectos adversos
Clorpromazina Mínima Aparece insignificante
Codeína Variable, basada Seguro en la mayoría de los casos. La toxicidad neonatal se describe cuando la madre es un
en polimorfismo metabolizador ultrarrápido 2D6, produciendo sustancialmente más morfina a partir de la codeí-
genético na
Dicumarol Mínima No se informaron efectos secundarios adversos; puede desear seguir el tiempo de protrombi-
na del bebé
Digoxina Mínima Cantidades insignificantes ingresan a la leche materna
Etanol Moderado La ingestión moderada por parte de la madre es poco probable que produzca efectos en el
bebé; grandes cantidades consumidas por la madre pueden producir efectos de alcohol en el
bebé
Heroína Significativa Entra en la leche materna y puede prolongar la dependencia narcótica neonatal
Yodo (radiactivo) Significativa Ingresa a la leche en cantidades suficientes para causar supresión tiroidea en el bebé
Isoniacida (INH) Mínimas Las concentraciones de leche son iguales a las concentraciones plasmáticas de la madre. Posi-
bilidad de desarrollar deficiencia de piridoxina en el bebé
Kanamicina Mínima No se informaron efectos adversos
Litio Variable En algunos casos, pero no en todos, grandes cantidades entran en la leche materna
Metadona Significativa (Véase “Heroína”). Bajo la estrecha supervisión de un médico, se puede continuar amamantan-
do. Los signos de abstinencia de opioides en el bebé pueden ocurrir si la madre deja de tomar
metadona o deja de amamantar abruptamente
Anticonceptivos Mínima Puede suprimir la lactancia en dosis altas
orales
Penicilina Mínima Concentraciones muy bajas en la leche materna
Fenobarbital Moderadas Las dosis hipnóticas pueden causar sedación en el bebé
Fenitoína Moderadas Las cantidades que ingresan a la leche materna no son suficientes para causar efectos adver-
sos en el bebé
Prednisona Moderada Baja dosis para la madre (5 mg/d) probablemente segura. Dosis de 2 o más veces de las canti-
dades fisiológicas (>15 mg/d) probablemente deberían evitarse
Propanolol Mínima Cantidades muy pequeñas entran en la leche materna
Propiltiouracilo Variable Raras veces puede suprimirse la función tiroidea en el bebé
Núcleos Expondrán al bebé Asegúrese de que el organismo de la madre haya eliminado la radioactividad
radiactivos a radioactividad
Espironolactona Mínima Las cantidades muy pequeñas entran en la leche materna
Tetraciclina Moderada Posibilidad de tinción permanente de los dientes en desarrollo en el bebé. Debe evitarse du-
rante la lactancia
Teofilina Moderada Puede ingresar a la leche materna en cantidades moderadas, pero no es probable que produz-
ca efectos significativos
Tiroxina Mínima Sin efectos adversos en dosis terapéuticas
Tolbutamida Mínima Baja concentración en la leche materna
Warfarina Mínima Cantidades muy pequeñas que se encuentran en la leche materna

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1057

tán aprobados para niños, en parte porque los fabricantes a menu- Peso (la regla de Clark es más precisa de alguna manera):
do carecen del incentivo económico para evaluar los fármacos para Peso (kg)
su uso en el mercado pediátrico. Dosis = Dosis de adulto ×
70
La mayoría de los fármacos aprobados para su uso en niños tie-
nen dosis pediátricas recomendadas, generalmente expresadas co- O
mo miligramos por kilogramo o por libra. En ausencia de recomen-
Peso (lb)
daciones de dosis pediátricas explícitas, se puede hacer una Dosis = Dosis de adulto ×
150
aproximación a través de diferentes métodos según la edad, el pe-
so o el área de la superficie. Estas reglas no son precisas y no deben A pesar de estas aproximaciones, sólo mediante la realización
usarse si el fabricante proporciona una dosis pediátrica. Cuando se de estudios en niños se pueden determinar dosis seguras y efecti-
calculan las dosis pediátricas (ya sea a partir de uno de los métodos vas para un determinado grupo de edad y condición.
establecidos a continuación o de una dosis del fabricante), la dosis
pediátrica nunca debe exceder la dosis para adultos.
Las proporciones epidémicas actuales de obesidad infantil re- REFERENCIAS
quieren una mirada fresca y cuidadosa a las dosis pediátricas de Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation: A Refe-
fármacos. Los estudios en adultos indican que la dosificación basa- rence Guide to Fetal and Neonatal Risk. 10th ed. Wolters Kluwer/Lippin-
da en el peso corporal por kilogramo puede constituir una sobre- cott Williams & Wilkins; 2015.
dosis, ya que en sujetos obesos, los fármacos se distribuyen en fun- de Wildt SN, et al. Ontogeny of midazolam glucuronidation in preterm in-
ción del peso corporal inadecuado. fants. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:165.
Gavin PJ, Yogev R. The role of protease inhibitor therapy in children with
Área de superficie, edad y peso HIV infection. Paediatr Drugs 2002;4:581.
Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions, Analysis and Management. Facts &
Los cálculos de dosis en función de la edad o el peso (véase a con- Comparisons. [Quarterly].
tinuación) son conservadores y tienden a subestimar la dosis re- International Liaison Committee on Resuscitation: The International Liai-
querida. Es más probable que las dosis basadas en el área de super- son Committee on Resuscitation (ILCOR) consensus on science with
ficie (cuadro 59-6) sean adecuadas. treatment recommendations for pediatric and neonatal patients: pedia-
Edad (regla de Young): tric basic and advanced life support. Pediatrics 2006;117:e955.
Iqbal MM, Sohhan T, Mahmud SZ. The effects of lithium, valproic acid, and
Edad (años) carbamazepine during pregnancy and lactation. J Toxicol Clin Toxicol
Dosis = Dosis de adulto ×
Edad + 12 2001;39:381.
Ito S. Drug therapy for breast feeding women. N Engl J Med 2000;343:118.
Kearns GL, et al. Developmental pharmacology—drug disposition, action
and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349:1157.
Koren G. Medication Safety during Pregnancy and Breastfeeding; A Clinician’s
Guide. 4th ed. McGraw-Hill; 2006.
CUADRO 59-6 Determinación de la dosificación del Koren G, Nordeng H. Antidepressant use during pregnancy: The benefit-
fármaco desde el área de la superficie1 risk ratio. Am J Obstet Gynecol 2012;207:157.
Koren G, Pastuszak A. Prevention of unnecessary pregnancy terminations
Peso Área de Por ciento by counseling women on drug, chemical, and radiation exposure du-
Edad ring the first trimester. Teratology 1990;41:657.
superficie de dosis en
aproximada
(kg) (lb) (m2) adultos Koren G, Pastuszak A, Ito E. Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1998;338:
1128.
3 6.6 Recién naci- 0.2 12 Koren G, et al. Sex differences in the pharmacokinetics and bioequivalence
do of the delayed-release combination of doxylamine succinate-pyridoxine
6 13.2 3 meses 0.3 18 hydrochloride: Implications for pharmacotherapy in pregnancy. J Clin
Pharmacol 2013;53:1268.
10 22 1 año 0.45 28 Madadi P, et al. Pharmacogenetics of neonatal opioid toxicity following ma-
20 44 5.5 años 0.8 48 ternal use of codeine during breastfeeding: A case control study. Clin
Pharmacol Ther 2009;85:31.
30 66 9 años 1 60 Namouz-Haddad S, Koren G. Fetal pharmacotherapy 2: Fetal arrhythmia. J
40 88 12 años 1.3 78 Obstet Gynaecol Can 2013;35:1023.
Pauwels S, Allegaert K. Therapeutic drug monitoring in neonates. Arch Dis
50 110 14 años 1.5 90 Child 2016;101:377.
60 132 Adulto 1.7 102 Peled N, et al. Gastric-outlet obstruction induced by prostaglandin therapy
in neonates. N Engl J Med 1992;327:505.
70 154 Adulto 1.76 103
SickKids Drug Handbook and Formulary 2015/2016. The Hospital for Sick Chil-
1
Por ejemplo, si la dosis para adultos es de 1 mg/kg, la dosis para el lactante de dren, Toronto.
3 meses sería de 0.18 mg/kg o 1.1 mg en total. Tetelbaum M, et al. Back to basics: Understanding drugs in children: Phar-
Reproducido con permiso de Silver HK, Kempe CH, Bruyn HB. Handbook of macokinetic maturation. Pediatr Rev 2005;26:321.
Pediatrics. 14th ed. Publicado originalmente por Lange Medical Publications. © Van Lingen RA, et al. The effects of analgesia in the vulnerable infant du-
1983 by the McGraw-Hill Companies, Inc. ring the perinatal period. Clin Perinatol 2002;29:511.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

60 Aspectos especiales de la
farmacología geriátrica
Bertram G. Katzung, MD, PhD

CASO DE ESTUDIO

Un hombre de 77 años asiste a su consultorio ante la insistencia el mes o el año. Tampoco puede recordar durante más de 2 mi-
de su esposa. Tiene una hipertensión moderada, cuyo diagnósti- nutos los nombres de sus tres hijos adultos o tres palabras alea-
co fue hecho 18 años atrás; sin embargo, a este paciente no le torias (p. ej., árbol, bandera y silla). No presenta cataratas visi-
gusta tomar sus medicamentos. Dice que no tiene síntomas rea- bles; no obstante, no puede leer el papel de periódico estándar
les; pero su esposa comenta que últimamente se ha vuelto mu- sin una poderosa lupa. ¿Por qué no toma sus medicamentos an-
cho más olvidadizo y que casi ha dejado de leer el periódico y de tihipertensivos? ¿Qué medidas terapéuticas están disponibles
ver la televisión. Un mini examen de su estado mental revela que para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer? ¿Cómo se
está orientado en cuanto al nombre y el lugar; pero no puede dar puede tratar la degeneración macular?

Tradicionalmente, la sociedad ha clasificado a todos los mayores de los mamíferos. Algunas evidencias sugieren que los ratones con
65 años como “ancianos”; sin embargo, y aunque esta también re- restricción calórica permanecen más sanos durante más tiempo. Se
sulta una definición arbitraria, la mayoría de las autoridades en el ha demostrado que los fármacos que imitan la restricción calórica
tema consideran que el campo de la geriatría se aplica a las perso- aumentan la vida útil tanto del nematodo Caenorhabditis elegans,
nas mayores de 75 años. Otra cuestión es que la edad cronológica como de otras especies, entre ellas los ratones. Cuando se adminis-
es sólo un determinante, por los cambios que concierne, de las te- tran solas, la metformina y la rapamicina aumentan la duración de
rapias con medicamentos que se recomiendan para las personas la vida de estas especies y, cuando se administran juntas, parecen
mayores. En los ancianos, encima de las enfermedades crónicas de tener efectos sinérgicos. Las sirtuinas, una clase de enzima de la
la edad adulta, se documenta una mayor incidencia de muchas proteína endógena deacetilasa, pueden estar vinculadas con la es-
afecciones, entre ellas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad peranza de vida en algunas especies; pero los activadores (como el
de Parkinson, la demencia vascular, el accidente cerebrovascular, resveratrol) de ciertas sirtuinas no han demostrado que prolongan
la discapacidad visual, especialmente por cataratas y degeneración la vida de los ratones. Suponiendo que se puedan encontrar alter-
macular; la aterosclerosis, la enfermedad vascular coronaria y la nativas más seguras de la metformina o la rapamicina, ¿deberían
enfermedad vascular periférica, la insuficiencia cardiaca; la diabe- todas las personas mayores de 40 o 60 años tomar tal medicamen-
tes, la artritis, la osteoporosis y las fracturas, el cáncer y las inconti- to? Muy pocos serían capaces de sostener el argumento de que es
nencias. El resultado es que la necesidad de tratamiento farmacoló- deseable un simple incremento de la esperanza de vida, del ciclo
gico es bastante grande en este grupo de edad. Y en la medida en vital, a no ser que traiga aparejado un aumento del número de años
que el promedio de vida se aproxima (y en algunos países, ya exce- de vida saludable, de “ciclo sano”. Investigaciones controversiales
de) a los 80 años, esta necesidad aumenta enormemente. sugieren que variables como la longitud de los telómeros de los cro-
Cuando se tienen en cuenta todos estos factores de conmoción, mosomas pueden predecir la esperanza de vida, y también que las
se observa que la edad misma sigue siendo el factor de riesgo más proteínas de la sangre de los animales jóvenes pueden “rejuvene-
probable tanto de las enfermedades cardiovasculares y neurodege- cer” a los animales más viejos; sin embargo, estos estudios no pro-
nerativas, como de la mayoría de las formas de cáncer. Las investi- porcionan ninguna guía con respecto al tratamiento actual de las
gaciones sobre las bases moleculares del envejecimiento ya han enfermedades de los pacientes mayores.
respondido algunas preguntas; pero han abierto muchas más inte- En muchas personas, en la medida en que aumenta la edad, se
rrogantes. Desde hace tiempo se sabe que la restricción calórica producen cambios importantes en las respuestas a algunos medica-
puede, por sí misma, prolongar la vida de los animales, incluidos mentos. Para otros medicamentos, sin embargo, los cambios relacio-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 60 Aspectos especiales de la farmacología geriátrica    1059

nados con la edad son mínimos, especialmente si se trata a “ancia- aproximadamente un tercio de los sujetos sanos no tienen una dis-
nos sanos”. Los patrones de consumo de medicamentos también minución relacionada con la edad en, por ejemplo, la depuración
cambian como resultado de la creciente incidencia, con la edad, de de la creatinina, hasta más allá de los 75 años de edad. Algunos de
las enfermedades y de la tendencia a prescribir gran cantidad de me- estos cambios dan como resultado una farmacocinética alterada.
dicamentos a los pacientes en los hogares de ancianos Los cambios Tanto para el farmacólogo como para el médico, el más importante
generales en la vida de los adultos mayores tienen un efecto signi- de ellos es la disminución de la función renal. Otros cambios y en-
ficativo en la manera en que se usan los medicamentos. Entre estos fermedades concurrentes pueden alterar las características farma-
cambios relacionados con el avance de la edad se encuentran la codinámicas de ciertos medicamentos en ciertos pacientes.
mayor incidencia simultánea de varias enfermedades, los proble-
mas nutricionales, los recursos financieros reducidos y, en algunos Cambios farmacocinéticos
pacientes, la disminución, por diversas razones, de la adherencia a A. Absorción
las dosis (un fenómeno también llamado cumplimiento). Un profe-
Hay pocas evidencias de alguna alteración importante en la absor-
sional de la salud debe conocer los cambios en las respuestas far-
ción de los fármacos relacionada con la edad. Sin embargo, sí se sa-
macológicas que pueden ocurrir en las personas mayores y cómo li-
be que hay condiciones asociadas con la edad que pueden alterar la
diar con esos cambios. Una última idea importante es que los
velocidad a la que se absorben algunos medicamentos. Entre esas
ancianos dependientes a veces son maltratados tanto física como
condiciones se encuentran los hábitos alimenticios alterados, un
financieramente por sus cuidadores en sus propios hogares y en
mayor consumo de medicamentos sin receta médica (p. ej., antiáci-
los hogares de ancianos, por tanto, el profesional de la salud debe
dos y laxantes) y cambios en el vaciamiento gástrico, que a menu-
investigar si es el abuso una de las causas o la causa de la falta de la
do es más lento en las personas mayores, especialmente en los dia-
adherencia, así como si es la causa de hematomas, deshidratación
béticos más ancianos.
y otras morbilidades.
B. Distribución
CAMBIOS FARMACOLÓGICOS ASOCIADOS AL En comparación con los adultos jóvenes, cambia un porcentaje de
ENVEJECIMIENTO la masa corporal de los ancianos, en los que se encuentra reducido
el porciento de agua y de masa corporal magra, y aumentado el
En la población general, las mediciones de la capacidad funcional
porciento de grasas. Algunos de estos cambios se muestran en el
de la mayoría de los principales sistemas de órganos muestran una
cuadro 60-1. Por lo general, hay una disminución en la albúmina
disminución que comienza en la edad adulta y continúa durante
sérica, que se une a muchos fármacos, especialmente a los ácidos
toda la vida. Como se muestra en la figura 60-1, no existe una “me-
débiles. Puede haber un aumento concurrente en el suero orosomu-
seta de mediana edad”, sino una disminución lineal que comienza
coide (α-ácido glicoproteína), una proteína que se une a muchos
a más tardar a los 45 años. Sin embargo, estos datos reflejan la me-
fármacos básicos. Por tanto, puede alterarse significativamente la
dia y no se aplican a todas las personas mayores de cierta edad;
relación entre el fármaco unido y el fármaco libre. Como se explicó
en el capítulo 3, estos cambios pueden alterar la apropiada dosis de
carga de un medicamento. Sin embargo, dado que tanto la elimina-
ción como los efectos de los fármacos están relacionados con su
Filtración concentración libre, los efectos de equilibrio de un régimen de do-
100 glomerular sis de mantenimiento no deben ser alterados únicamente por estos
90 Índice
cardiaco
80
CUADRO 60-1 Algunos cambios relacionados con el
Porcentaje de función restante

envejecimiento que afectan la

70
farmacocinética de los fármacos
60
Adultos
Adultos jóvenes mayores
50 Variable (20-30 años) (60-80 años)

40 Agua corporal (% del pe- 61 53

so corporal)
Capacidad
30 respiratoria Masa corporal magra 19 12
máxima (% de peso corporal)
20 Grasa corporal (% del pe- 26-33 (mujeres) 38-45
so corporal)

30 40 50 60 70 80 90 18-20 (hombres) 36-38

Edad (a) Albúmina sérica (g/dL) 4.7 3.8

Peso del riñón (% en 100 80
FIGURA 60-1 Efecto de la edad en algunas funciones adultos jóvenes)
fisiológicas. (Adaptada con permiso de Kohn RR. Principles of Mammalian
Flujo sanguíneo hepático 100 55-60
Aging. Copyright Copy; 1978 by Prentice-Hall, Inc. Utilizado con permiso de
(% en adultos jóvenes)
Pearson Education, Inc.)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1060    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 60-2 Efectos de la edad en la eliminación deficiencias nutricionales graves, que se producen con mayor fre-
hepática de algunos fármacos cuencia en la vejez.

D. Eliminación
Disminución de la No se encontraron
eliminación hepática diferencias relacionadas con Debido a que el riñón es el principal órgano excretor de los fárma-
relacionada con la edad la edad cos en el cuerpo, es muy importante tener en cuenta la disminu-
ción de la capacidad de la función renal que se encuentra relacio-
Alprazolam Etanol
nada con la edad. En aproximadamente dos tercios de la población
Barbitúricos Isoniazida se produce una disminución de la excreción de la creatinina (Clcr,
Carbenoxolona Lidocaína creatinine clearance), los índices de creatinina son la medida habi-
tual para estimar la tasa de filtración glomerular (eGFR, estimated
Clordiazepóxido Lorazepam
glomerular filtration rate). Es importante señalar que este descenso
Clormetiazol Nitrazepam no se refleja en un aumento equivalente de la creatinina sérica por-
Clobazam Oxazepam que la producción de creatinina también se reduce a medida que la
masa muscular disminuye con la edad; por tanto, los índices de
Desmetildiazepam Prazosin
creatinina sérica por sí solos no son una medida adecuada de la
Diazepam Salicilato función renal. Los resultados prácticos de este cambio son una pro-
Flurazepam Warfarina longación marcada de la vida media de muchos medicamentos, y la
Imipramina posibilidad de una acumulación de niveles tóxicos si no se reduce
la dosis en tamaño o frecuencia. Es común encontrar entre las
Meperidina recomendaciones para la dosificación a los ancianos el tener en
Nortriptilina cuenta la reducción de la depuración renal. Si solo se conoce para
Fenilbutazona un adulto joven la dosis adecuada de un fármaco que requiere eli-
minación renal, aplicando la fórmula de Cockcroft-Gault se puede
Propranolol
realizar una corrección aproximada que permita estimar el GFR
Quinidina, quinina multiplicando la dosis recomendada para adultos jóvenes por
Teofilina eGFR/100. La fórmula de Cockcroft-Gault es aplicable a pacientes
entre 40 y 80 años:
Tolbutamida
Estimación de la eliminación de la creatinina (mL/min)

factores. Por ejemplo, debe reducirse la dosis de carga de la digoxi- (140 – Edad) × (Peso en kg)
=
na (si se usa) en un paciente anciano con insuficiencia cardiaca, de- 72 × creatinina sérica en mg/dL
bido a la disminución del volumen aparente de distribución; puede
tener que reducirse la dosis de mantenimiento debido a la elimina- Para las mujeres, el resultado se debe multiplicar por 0.85 (de-
ción reducida del medicamento. bido a la reducción de la masa muscular). Es necesario enfatizar
que esta estimación es, en el mejor de los casos, una estimación de
C. Metabolismo la población y puede no aplicarse a un paciente en particular. Si un
La capacidad del hígado de metabolizar algunos fármacos, no to- paciente tiene una función renal normal (lo que es posible encon-
dos, disminuye con la edad. Que ciertos fármacos se metabolizan trar hasta un tercio de los pacientes de edad avanzada), resultará
más lentamente en la vejez ha sido sugerido tanto por estudios con demasiado baja una dosis corregida sobre la base de esta estima-
animales como por algunos estudios clínicos; algunos de estos fár- ción; sin embargo, es preferible una dosis inicial baja si no se tiene
macos se enumeran en el cuadro 60-2. Los mayores cambios se pro- un conocimiento específico de la función renal de un paciente. Se
ducen en las reacciones de fase I, es decir, las llevadas a cabo por encuentran disponibles en línea algunas calculadoras simples que
los sistemas microsómicos P450. Hay cambios mucho más peque- utilizan una fórmula más moderna de MDRD (Modificación de la
ños en la capacidad del hígado para llevar a cabo reacciones de Dieta en la Enfermedad Renal, Modification of Diet in Renal Disea-
conjugación (fase II) (véase capítulo 4). Algunos de estos cambios se), por ejemplo, en: http://nkdep.nih.gov/lab-evaluation/gfr-calcula-
pueden ser causados por la disminución del flujo sanguíneo hepá- tors.shtml.
tico (cuadro 60-1), una importante variable en la eliminación de los Si se necesita una medida precisa, se debe obtener una determi-
fármacos que tienen una proporción de extracción hepática alta. nación estándar de la excreción de la creatinina de 12 o 24 horas.
Además, con la edad disminuye la capacidad del hígado de recupe- Como se indicó anteriormente, los cambios nutricionales alteran
rarse ante una lesión, por ejemplo, causada por el alcohol o una he- los parámetros farmacocinéticos. Un paciente severamente deshi-
patitis viral. Por tanto, un historial reciente de enfermedad hepáti- dratado (algo común en pacientes con derrames cerebrales u otra
ca en una persona mayor debería conducir a que se sea precavido alteración motora) puede presentar una marcada reducción adicio-
en la administración de fármacos que son principalmente elimina- nal de la eliminación renal de un fármaco que es completamente
dos por el hígado, incluso después de una recuperación aparente- reversible a través de su rehidratación.
mente completa de la lesión hepática. Para finalizar, son más co- Los pulmones son importantes para la excreción de los fárma-
munes en los ancianos la malnutrición y las enfermedades que cos volátiles. Como resultado de la reducción de la capacidad res-
afectan la función hepática, como la insuficiencia cardiaca. Por re- piratoria (figura 60-1) y de la mayor prevalencia en los ancianos de
ducir el flujo sanguíneo hepático, la insuficiencia cardiaca puede la enfermedad pulmonar activa, es menos común el uso de aneste-
alterar drásticamente la capacidad del hígado de metabolizar los sia por inhalación y, por el contrario, son más comunes en este gru-
fármacos. Del mismo modo, pueden afectar la función hepática las po de edad los agentes intravenosos. (Véase capítulo 25.)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 60 Aspectos especiales de la farmacología geriátrica    1061

Cambios farmacodinámicos compuestos; sin embargo, fármacos como el lorazepam y el oxaze-

pam, pueden ser menos afectados por estos cambios que las otras
Durante mucho tiempo se creyó que los pacientes geriátricos eran benzodiacepinas. Se ha detectado un aumento en el volumen de
mucho más “sensibles” a la acción de muchos fármacos, lo que im- distribución de algunos de estos medicamentos. Además de estos
plicaba un cambio en la interacción farmacodinámica de los fárma- factores farmacocinéticos, se cree, sobre una base farmacodinámi-
cos con sus receptores. Ahora se reconoce que muchos de estos ca, que la sensibilidad a los fármacos sedantes e hipnóticos, en ge-
cambios aparentes, tal vez la mayoría, son resultados de la altera- neral, también varía más en los ancianos. Entre las toxicidades de
ción de la farmacocinética o de las respuestas homeostáticas dismi- estos fármacos se cuentan la ataxia y otras deficiencias de la estabi-
nuidas. Los estudios clínicos han respaldado la idea de que los an- lidad que conducen a un aumento de las caídas y de las fracturas.
cianos son más sensibles a algunos sedantes hipnóticos y a ciertos
analgésicos. Además, algunos datos procedentes de estudios en Analgésicos
animales sugieren que, con la edad, ocurren cambios reales en las
características o el número de varios receptores. Estudios más ex- Los analgésicos opiáceos muestran cambios variables con la edad
tensos sugieren una disminución de la capacidad de responder a en su farmacocinética. Los ancianos son a menudo notablemente
los agonistas de los receptores adrenérgicos β. A continuación, se más sensibles a los efectos respiratorios de estos agentes debido a
analizan otros ejemplos. los cambios en la función respiratoria relacionados con la edad. Por
En los ancianos parecen estar atenuados importantes mecanis- tanto, debe usarse con precaución este grupo de medicamentos
mos de control homeostático. Dado que las respuestas homeostáti- hasta tanto se haya evaluado la sensibilidad de cada paciente par-
cas a menudo contribuyen significativamente a la respuesta global a ticular; y luego de esa evaluación se debe administrar la dosis ade-
un fármaco, estas alteraciones fisiológicas pueden cambiar el patrón cuada para lograr un efecto total. Los opiáceos no son tan efectivos
o la intensidad de la respuesta al fármaco. En el sistema cardiovas- en los síndromes de dolor crónico como en los síndromes de dolor
cular, el incremento del gasto cardiaco requerido por un ejercicio le- agudo, como el producido por una fractura (véase capítulo 31).
ve o moderado se logra con éxito hasta al menos los 75 años (en in- Desafortunadamente, los estudios muestran que los opiáceos son
dividuos sin enfermedad cardiaca obvia); pero, en los ancianos, este por lo regular subutilizados en pacientes que requieren analgésicos
aumento es principalmente un resultado del aumento del volumen fuertes para dolorosas afecciones crónicas como el cáncer. Sin em-
sistólico, y no de la taquicardia, como ocurre en los adultos jóvenes. bargo, se encuentran disponibles muy buenos planes para el mane-
La presión arterial promedio aumenta con la edad (en la mayoría de jo del dolor (consúltese Morrison, 2006; Rabow y Pantilat, 2011).
los países occidentales); pero también aumenta marcadamente la
incidencia de la hipotensión ortostática sintomática. Por tanto, es Fármacos antisicóticos y antidepresivos
particularmente importante verificar la hipotensión ortostática (caí- Los agentes antisicóticos tradicionales (fenotiazinas y haloperidol)
da de >20 mmHg en la presión arterial sistólica al pararse) en cada han sido muy utilizados (y, a menudo, mal utilizados) en el trata-
visita. De manera similar, el nivel promedio de la glucemia pospran- miento de una variedad de trastornos psiquiátricos en los ancia-
dial de 2 horas aumenta después de los 50 años en aproximadamen- nos. No hay duda alguna de que son útiles en el tratamiento de la
te 1 mg/dL cada nuevo año. La regulación de la temperatura tam- esquizofrenia de la vejez, y también en el tratamiento de algunos
bién se ve afectada; los ancianos toleran mal la hipotermia. síntomas asociados con el delirio, la demencia, la agitación, la
combatividad y de un síndrome paranoide que ocurre en algunos
Los cambios en el comportamiento
pacientes geriátricos (véase capítulo 29). Sin embargo, no son to-
y el estilo de vida talmente satisfactorios en estas condiciones geriátricas, y la dosi-
Tienen un impacto en la salud los principales cambios en las con- ficación no debe aumentarse sobre la suposición de que es posible
diciones de vida diaria que acompañan el proceso de envejecimien- lograr a través de ella un control total de esa condición. No exis-
to. Algunos de estos (p. ej., el olvidar tomar las pastillas) son resul- ten evidencias de que estos fármacos tengan ningún efecto bene-
tado de cambios cognitivos asociados con una patología vascular o ficioso en la demencia por Alzheimer; de hecho, en términos teó-
de otro tipo. Uno de los cambios más importantes es la pérdida del ricos, se podría esperar que los efectos antimuscarínicos de las
cónyuge. Otros se relacionan con las tensiones económicas asocia- fenotiazinas empeoren la alteración de la memoria y la disfunción
das con una gran reducción en los ingresos y, con frecuencia, un intelectual (véase a continuación).
aumento de los gastos debido a la enfermedad. Gran parte de la aparente mejoría producida por estos fármacos
en pacientes agitados y combativos puede simplemente reflejar sus
◼ GRANDES GRUPOS efectos sedantes. Cuando se desea un antisicótico sedante, es apro-
piada una fenotiazina como la tioridazina. Si se desea evitar la se-
DE FÁRMACOS dación, es más apropiado el uso del haloperidol o de un antisicóti-
co de segunda generación (atípico). Sin embargo, el haloperidol ha
FÁRMACOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL aumentado la toxicidad extrapiramidal y debe evitarse en pacien-
tes con una enfermedad extrapiramidal preexistente. Las fenotiazi-
Sedantes hipnóticos nas, especialmente los fármacos más antiguos, como la clorproma-
La vida media de muchas benzodiacepinas y barbitúricos aumenta zina, a menudo inducen a una hipotensión ortostática, debido a
50-150% entre 30-70 años. Gran parte de este cambio ocurre du- sus efectos de bloqueo de los receptores adrenérgicos α; los ancia-
rante la década de 60-70 años. En algunas de las benzodiacepinas, nos son mucho más propensos a este tipo de hipotensión. La dosi-
son farmacológicamente activos la molécula original y sus metabo- ficación de estos medicamentos generalmente debe iniciarse con
litos (producidos en el hígado) (véase capítulo 22). La enfermedad una fracción de la utilizada en los adultos jóvenes. Los agentes an-
hepática, si está presente, y la disminución relacionada con la edad tisicóticos de segunda generación (clozapina, olanzapina, quetiapi-
de la función renal contribuyen a reducir la eliminación de estos na, risperidona, aripiprazol) no parecen ser significativamente su-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1062    SECCIÓN X Temas especiales

periores a los agentes tradicionales, sin embargo, exhiben menos de origen autónomo. Si se prescribe un tricíclico, se debe seleccio-
efectos secundarios autónomos. Las evidencias que respaldan los nar un medicamento con efectos antimuscarínicos reducidos, por
beneficios de la olanzapina son algo más fuertes que las que respal- ejemplo, la nortriptilina o la desipramina (véase cuadro 30-2).
dan a otros agentes de segunda generación.
A menudo se usa el litio en el tratamiento de la manía de los an-
Los fármacos utilizados en la enfermedad
cianos. Debido a que es eliminado por los riñones, las dosis deben de Alzheimer
ajustarse de una manera apropiada y deben monitorearse su nivel La enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease) se caracteri-
en sangre. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos reduce la za por un progresivo deterioro de la memoria, por la demencia y
eliminación del litio y debe ir acompañado de una mayor reducción por una disfunción cognitiva, y puede conducir a un estado com-
de la dosis y de una medición más frecuente de los niveles de litio pletamente vegetativo, del que resulta una muerte prematura. La
en sangre. prevalencia aumenta con la edad y puede ser tan alta como 20% en
Se cree que, en los ancianos, la depresión psiquiátrica está in- los individuos mayores de 85, aunque los estudios epidemiológicos
fradiagnosticada y subtratada. La tasa de suicidio en el grupo de a largo plazo sugieren que la prevalencia general de la demencia ha
edad de más de 65 años (el doble del promedio nacional) respalda disminuido en Estados Unidos y Europa en los últimos 15-30 años
esta opinión. Desafortunadamente, pueden confundirse con la de- (consúltese Langa, 2017). Se estima que el costo anual de la demen-
mencia senil, la apatía, la disminución afectiva y el retiro social pro- cia en Estados Unidos oscila $150-$215 mil millones. Se han iden-
pios de las depresiones más severas. Las evidencias clínicas sugie- tificado formas de AD tanto familiares como esporádicas. Su apari-
ren que tanto los ancianos como los pacientes más jóvenes ción temprana está asociada con varios defectos genéticos, entre
responden a antidepresivos (de todo tipo); pero es más probable ellos la trisomía 21 (cromosoma 21), una mutación del gen de pre-
que los ancianos experimenten más los efectos adversos. Este fac- senilina-1 en el cromosoma 14, y un alelo anormal, ε4, para la pro-
tor, junto con la eliminación reducida de algunos de estos fárma- teína asociada a lípidos, ApoE, en el cromosoma 19. A diferencia
cos, subraya la importancia de una dosificación cuidadosa y de la de las formas comunes (ApoE ε2 y ε3), la forma ε4 se correlaciona
estricta atención al control de sus efectos tóxicos. Algunas autori- fuertemente con la formación de depósitos de amiloide β (véase a
dades prefieren los inhibidores selectivos de la recaptación de sero- continuación).
tonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) y no los antide- Los cambios patológicos incluyen el incremento de los depó-
presivos tricíclicos, porque los SSRI tienen menos efectos adversos sitos del péptido amiloide beta (Aβ, amyloid beta) en la corteza

Microglía

Neurona

Aβ
ApoE4 Núcleos

Mitocondria Oligómeros

E4 truncado Moléculas
de señalización

Sinapsis
deteriorada
Neurita

Tau

Placa
amiloide

Ovillos
neurofibrilares

FIGURA 60-2 Algunos procesos involucrados en la enfermedad de Alzheimer. De izquierda a derecha: disfunción mitocondrial,
posiblemente con utilización de glucosa; síntesis de la proteína tau y su incorporación en ovillos filamentosos; síntesis de beta amiloide
(Aβ) y su secreción en el espacio extracelular, donde puede interferir con la señalización sináptica y puede acumularse en las placas.
(Reproducida con permiso de Roberson ED, Mucke L. 100 years and count- ing: Prospects for defeating Alzheimer’s disease. Science 2006;314:781. Reproducido con
permiso de la AAAS).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 60 Aspectos especiales de la farmacología geriátrica    1063

CUADRO 60-3 Algunas estrategias potenciales para la cadores de la actividad colinérgica. Los pacientes con AD a me-
prevención o el tratamiento de la nudo son extraordinariamente sensibles a las toxicidades de los
enfermedad de Alzheimer medicamentos del sistema nervioso central con efectos antimus-
carínicos. Algunas pruebas consideran que un contribuyente de
Terapia Comentario la muerte neuronal es un exceso de excitación producida por glu-
tamato. Además, pueden contribuir a la muerte neuronal algunas
Inhibidores de la Aumentan la actividad colinérgica; cuatro anomalías en la función mitocondrial.
colinesterasa medicamentos aprobados Han sido explorados muchos métodos de tratamiento para la
Antagonistas de Inhiben la excitotoxicidad del glutamato; enfermedad de Alzheimer (cuadro 60-3). Se ha prestado mucha
glutamato N-metil- primer medicamento aprobado atención a los fármacos colinomiméticos, debido a las evidencias
D-aspartato de pérdida de las neuronas colinérgicas observada anteriormente.
Modificadores de Agonistas de PPAR-γ Se ha sugerido que la inhibición de la monoaminooxidasa (MAO,
la utilización de monoamine oxidase) de tipo B con selegilina (L-deprenil) tiene al-
glucosa gunos efectos beneficiosos. Se encuentra disponible un fármaco
Medicamentos Estatinas (uso no aprobado) que inhibe a los receptores del glutamato del N-metil-D-aspartato
antilipídicos (NMDA, N-methyl-D-aspartate) (véase a continuación), y se está es-
Receptor retinoide El bexaroteno reduce transitoriamente Aβ tudiando intensamente a las “ampaquinas”, sustancias que facili-
X en ratones tan la actividad sináptica en los receptores de glutamato AMPA.
NSAID Resultados decepcionantes con inhibido- Algunas pruebas sugieren que las estatinas hipolipemiantes son
res de la ciclooxigenasa (COX)-2; pero el beneficiosas. Los llamados vasodilatadores cerebrales son inefi-
interés continúa caces.
Vacunas antiami- En ensayos clínicos La tacrina (THA: tetrahidroaminoacridina, tetrahydroaminoacri-
loideas dine), a la vez un inhibidor de acción prolongada de la colinestera-
sa y un modulador muscarínico, fue el primer fármaco que demos-
Anticuerpos anti- Bapineuzumab y solanezumab fracasaron
amiloides en los ensayos clínicos, pero modificaron
tró tener algún efecto beneficioso para tratar la enfermedad de
la cinética de Aβ; ¿Debería iniciarse el tra- Alzheimer. Debido a su toxicidad hepática, en el uso clínico la ta-
tamiento antes de que aparezcan los sín- crina ha sido reemplazada por inhibidores más recientes de la coli-
tomas? nesterasa: donepezilo, rivastigmina y galantamina. Estos agentes
Inhibidores de la Estudios en progreso del modulador de la son activos por vía oral, tienen una penetración adecuada en el sis-
síntesis de Aβ γ-secretasa tema nervioso central y son mucho menos tóxicos que la tacrina.
Aunque la evidencia del beneficio de los inhibidores de la colines-
Estabilizadores de Los fármacos que inhiben el desmontaje
microtúbulos de los microtúbulos reducen en ratones la terasa (y la memantina, véase a continuación) es estadísticamente
acumulación de los ovillos de proteína significativa, sus beneficios son modestos; además, este fármaco
tau no previene la progresión de la enfermedad. Los inhibidores de la
Anticuerpos antici- Los anticuerpos anti-IL-12 y anti-IL-23 re- colinesterasa causan significativos efectos adversos, entre ellos
toquina virtieron el declive cognitivo relacionado náuseas y vómitos, y diarrea; también tienen otros efectos colino-
con la edad y la acumulación de Aβ en los miméticos periféricos. Estos medicamentos deben usarse con pre-
ratones caución en pacientes que reciben otros medicamentos que inhiben
Antioxidantes Resultados decepcionantes las enzimas del citocromo P450 (p. ej., ketoconazol, quinidina,
consúltese el capítulo 4). Las preparaciones disponibles se enume-
Factor de creci- Ensayo muy pequeño
miento nervioso
ran en el capítulo 7.
Se ha postulado que la activación excitotóxica de la transmisión
Inhibidor de PERK Estudios preliminares en ratones de glutamato a través de los receptores NMDA contribuye a la fisio-
GSK2606414
patología de la enfermedad de Alzheimer. La memantina se une a
Aβ (amyloid beta): betaamiloide; IL (interleukin): interleucina; PERK (protein kina- los canales del receptor NMDA de una manera dependiente del
se RNA-like ER kinase): proteína cinasa RNA similar a ER cinasa; PPAR-γ (peroxi- uso y produce un bloqueo no competitivo. Su modesta eficacia en
some proliferator-activated receptor-gamma): receptor-gamma activado por un la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave es similar o me-
proliferador de peroxisoma.
nor que la de los inhibidores de la colinesterasa. En contraste, un
pequeño estudio de los efectos de la memantina en pacientes con
cerebral, que finalmente forma placas extracelulares y lesiones enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down no reportó ningún
vasculares cerebrales, y ovillos fibrilares intra e interneuronales con- beneficio. Sin embargo, este medicamento puede tolerarse mejor y
formados por proteínas tau (figura 60-2). Se constata una pérdi- ser menos tóxico que los inhibidores de la colinesterasa. Una tera-
da progresiva de las neuronas, especialmente de las neuronas co- pia que combina la memantina con uno de los inhibidores de la co-
linérgicas, y el adelgazamiento de la corteza. Parece contribuir a linesterasa ha producido resultados mixtos. La memantina está dis-
esta patología un proceso inflamatorio que involucra al inflama- ponible como Namenda en tabletas orales de 5 y 10 mg.
soma NLRP3; se ha constatado que en los modelos con animales Algunas investigaciones recientes se han centrado en el ami-
revierten algunos de los marcadores de la enfermedad de Alzhei- loide beta, porque las placas características de la enfermedad con-
mer los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, sisten principalmente en este péptido. Desafortunadamente, en
nonsteroidal anti-inflammatory drugs), como el ácido mefenámico. ensayos clínicos recientes demostraron que dos anticuerpos anti-
La pérdida de las neuronas colinérgicas da como resultado una amiloides: solanezumab y bapineuzumab, no lograron mejorar la
disminución marcada de colina acetiltransferasa y de otros mar- cognición o retrasar la progresión de la AD. El verubecestat, un

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1064    SECCIÓN X Temas especiales

inhibidor de la enzima de escisión de la proteína precursora de los ancianos son más susceptibles a las arritmias. La eliminación de
amiloide del sitio beta (BACE1, beta-site amyloid precursor protein la digoxina generalmente disminuye en el grupo de mayor edad, y
cleaving enzyme), reduce la producción de β-amiloides. Este fárma- aunque el volumen de distribución a menudo también disminuye,
co mostró seguridad en un ensayo clínico inicial, y están en curso la vida media de este fármaco puede aumentarse en un 50% o más.
ensayos de fase 3 para valorar su eficacia a más largo plazo. Otras Debido a que el medicamento es principalmente eliminado por los
investigaciones han sugerido que la acumulación de los ovillos fi- riñones, se debe considerar la función renal al diseñar un régimen
lamentosos de la proteína tau es un componente crítico tanto del de dosificación. No hay evidencia de que exista un aumento de la
daño neuronal en la enfermedad de Alzheimer como de varias sensibilidad farmacodinámica hacia los efectos terapéuticos de los
otras afecciones neurodegenerativas. La acumulación de proteí- glucósidos cardiacos; de hecho, los estudios en animales sugieren
nas tau parece estar asociada con la disociación, en las neuronas, una posible disminución de esta sensibilidad terapéutica. Por otro
de los microtúbulos, lo que ha estimulado el interés en el desarro- lado, es probable que exista un aumento de la sensibilidad a las ac-
llo de fármacos que inhiban el desensamblaje de los microtúbu- ciones arritmogénicas tóxicas. En pacientes geriátricos, la hipopo-
los, como la epotilona-D. tasemia, la hipomagnesemia, la hipoxemia (de la enfermedad pul-
monar) y la aterosclerosis coronaria contribuyen a la alta incidencia
FÁRMACOS CARDIOVASCULARES de arritmias inducidas por digitálicos. También se presentan con
más frecuencia en pacientes mayores que en pacientes más jóvenes
Fármacos antihipertensivos
toxicidades menos comunes de los digitálicos como el delirio, los
En los países occidentales y en la mayoría de las culturas en las que cambios visuales y las anomalías endocrinas (véase capítulo 13).
la ingesta de sal es alta, aumenta con la edad la presión arterial, es-
pecialmente la presión sistólica. En las mujeres el aumento es más Agentes antiarrítmicos
marcado después de los 50 años. Ahora los médicos creen que la En los ancianos resulta particularmente desafiante tratar las arrit-
hipertensión debe ser tratada en los ancianos, aunque a menudo mias, debido a la falta de una buena reserva hemodinámica, a la
esto fuera ignorado en el pasado. De hecho, un tratamiento más frecuencia de las alteraciones electrolíticas y a la alta prevalencia de
agresivo de la hipertensión es un factor que puede incidir en la dis- una enfermedad coronaria significativa. Con el aumento de la
minución de los reportes de casos de demencia. edad, disminuye la eliminación y aumenta la vida media de la qui-
En el grupo de edad geriátrico, los principios básicos de la tera- nidina y la procainamida. Debería evitarse el uso de la disoprami-
pia cardiovascular no son diferentes de los descritos en el capítulo da en los tratamientos de la población geriátrica, debido a sus ele-
11; pero se aplican, respecto de la alteración o posible alteración de vados niveles de toxicidad y a su acción antimuscarínica, que
la farmacocinética, los mecanismos compensadores directos y las conduce a problemas de micción en los hombres; los efectos car-
precauciones habituales, respectivamente. Por ser seguras, deben diacos inotrópicos negativos de este fármaco son particularmente
ser más alentadas las terapias sin medicamentos (bajar de peso en indeseables en estos pacientes, porque conducen a una insuficien-
caso de obesidad e ingesta moderada de la sal). En la terapia con cia cardiaca. La eliminación de la lidocaína parece cambiar poco
medicamentos, las tiazidas son un primer paso razonable. La hipo- con el aumento de la edad; pero sí se ha comprobado que su vida
calemia, la hiperglucemia y la hiperuricemia causadas por estos
media aumenta en los ancianos, por tanto, este grupo ofrece una
agentes son más relevantes en los ancianos, debido a una mayor
mayor sensibilidad a sus efectos tóxicos, de ahí que se recomiende
prevalencia de las arritmias, la diabetes tipo 2 y la gota en estos pa-
se reduzca la dosis de carga de este medicamento en los pacientes
cientes. Por tanto, es importante el uso de dosis antihipertensivas
geriátricos.
bajas, en lugar de dosis diuréticas elevadas. Si se ajustan a la res-
Evidencias recientes han hecho notar que en muchos pacientes
puesta adecuada, los bloqueadores de los canales de calcio resultan
con fibrilación auricular —una arritmia muy común en los ancia-
efectivos y seguros. Estos bloqueadores son especialmente útiles en
nos―, se reportan de manera adicional tanto un control simple de
pacientes que también padecen de angina aterosclerótica (consúl-
la frecuencia ventricular como una vuelta a la normalidad del ritmo
tese el capítulo 12). En pacientes con enfermedad obstructiva de
sinusal. Por tanto, se deben tomar medidas (como medicamentos
las vías respiratorias, los bloqueadores beta son potencialmente pe-
ligrosos y menos útiles que los bloqueadores del canal de calcio en anticoagulantes) para reducir el riesgo de tromboembolismo ante
los pacientes mayores, a menos que exista una insuficiencia cardia- la fibrilación auricular crónica.
ca crónica. También se considera que son menos útiles en los an-
cianos los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, a
TERAPIA ANTIMICROBIANA
menos que haya insuficiencia cardiaca o diabetes. Las drogas más Varios cambios relacionados con la edad contribuyen a la alta inci-
potentes, como el minoxidil, rara vez se necesitan. Cada paciente dencia de infecciones en pacientes geriátricos. Una reducción en
que recibe medicamentos antihipertensivos debe ser examinado las defensas del huésped se manifiesta en el aumento de infeccio-
regularmente para detectar si se ha presentado una hipotensión or- nes graves y cáncer en los ancianos. Esto puede reflejar una altera-
tostática, por el peligro que representan la isquemia cerebral y las ción de la función de los linfocitos T. En los pulmones, una edad
caídas. mayor y una disminución de la eliminación mucociliar dependien-
te del tabaco aumentan significativamente la susceptibilidad a la
Agentes inotrópicos positivos
infección. En el tracto urinario, la incidencia de infección grave en
La insuficiencia cardiaca es una enfermedad común y, en los ancia- los hombres aumenta en gran medida por la retención urinaria y el
nos, particularmente letal. El temor a esta afección es una de las ra- cateterismo. Se deben mantener las inmunizaciones preventivas:
zones por las cuales los médicos usan en exceso en este grupo de la vacuna de la influenza debe administrarse anualmente, el toxoi-
edad los glucósidos cardiacos. Los efectos tóxicos de la digoxina de tetánico cada 10 años y se debe admisitrar una dosis única de las
son particularmente peligrosos en la población geriátrica, ya que vacunas antineumocócica y de zóster.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 60 Aspectos especiales de la farmacología geriátrica    1065

Desde 1940, los medicamentos antimicrobianos han contribui- Degeneración macular

do más que cualquier otro grupo de medicamentos a la prolonga-
ción de la vida porque pueden compensar en cierta medida el de- La degeneración macular relacionada con la edad (AMD, age-rela-
terioro de las defensas naturales. Los principios básicos de las ted macular degeneration) es, en el mundo desarrollado, la causa más
terapias para los ancianos con estos agentes no son diferentes de común de ceguera en los ancianos. Han sido reconocidas dos for-
los aplicables en pacientes más jóvenes y ya se han presentado en mas de AMD avanzada: la forma neovascular “húmeda”, que se
el capítulo 51. Los principales cambios farmacocinéticos se relacio- asocia con la intrusión de nuevos vasos sanguíneos en el espacio
nan con la disminución de la función renal. Debido a que la mayo- subretiniano, y la forma “seca”, más común, que no se asocia con
ría de los antibióticos β-lactámicos, aminoglucósidos y fluoroqui- una vascularización anormal. Aunque se desconoce la causa de la
nolónicos se excretan por esta vía, se pueden esperar cambios AMD, está documentado que fumar es un factor de riesgo y se ha
importantes en su vida media. Esto es particularmente importante pensado que también contribuye a esta condición el estrés oxidati-
en el caso de los aminoglucósidos, ya que causan una toxicidad de- vo. Sobre esta premisa, se han utilizado los antioxidantes para pre-
pendiente de su concentración y de su tiempo de permanencia en venir o retrasar la aparición de la AMD. Se encuentran disponibles
el riñón y en otros órganos. La vida media de la gentamicina, la ka- formulaciones orales patentadas de vitaminas C y E, β-caroteno,
namicina y la netilmicina es más del doble. El aumento puede ser óxido de zinc y óxido cúprico. Algunas formulaciones incluyen a
menos marcado para la tobramicina. los carotenoides luteína y zeaxantina, y a los ácidos grasos poliin-
saturados de cadena larga omega-3. Sin embargo, resultan modes-
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS tas las evidencias que certifican la eficacia de estos antioxidantes.
El tratamiento de la AMD neovascular avanzada ha tenido un
Una enfermedad muy común entre los ancianos es la osteoartri- éxito moderado. Ahora puede ser tratada con fototerapia con láser
tis. La artritis reumatoide es un problema exclusivamente geriá- o con anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascu-
trico; pero el mismo tratamiento farmacológico suele aplicarse a lar (VEGF, vascular endothelial growth factor) esta forma de AMD.
ambos tipos de enfermedad. Los principios básicos establecidos Existen dos anticuerpos disponibles: bevacizumab (Avastin, utili-
en el capítulo 36 y las propiedades de los medicamentos antiinfla- zado sin aprobación) y ranibizumab (Lucentis), así como afliber-
matorios allí descritos se aplican completamente en el presente cept (Eylea, un receptor de la proteína señuelo que se une a VEGF)
capítulo. y el oligopéptido pegaptanib (Macugen). El aflibercept también es-
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroi- tá aprobado para el tratamiento de la degeneración macular diabé-
dal anti-inflammatory agents) se deben usar con especial cuidado en tica. Estos agentes se inyectan en el vítreo para lograr un efecto lo-
pacientes geriátricos porque causan toxicidades a las que los ancia- cal. El ranibizumab es extremadamente caro. Otros agentes que se
nos son muy susceptibles. La aspirina puede causar la irritación gas- unen al VEGF están en proceso de estudio.
trointestinal y el sangrado. En el caso de los NSAID, el más impor-
tante daño es el renal, que puede llegar a ser irreversible. Como
estos medicamentos son eliminados principalmente por los riño- ◼ REACCIONES ADVERSAS A LOS
nes, se acumulan más rápidamente en el paciente geriátrico, espe- FÁRMACOS EN LAS PERSONAS
cialmente si su función renal está comprometida más allá del rango
promedio para su edad. En estos casos, se puede establecer fácil- MAYORES
mente un círculo vicioso en el cual la acumulación de algún NSAID Ha sido bien documentada la relación entre el número de fármacos
causa más daño renal y, por tanto, más acumulación. No hay evi- ingerido y la aparición de reacciones adversas a los medicamentos
dencia de que los NSAID selectivos para la ciclooxigenasa (COX)-2 (ADR, adverse drug reactions). En las instituciones de cuidados a lar-
sean más seguros con respecto a la función renal. Los pacientes an- go plazo, en las que un alto porcentaje de la población es anciana,
cianos que reciben altas dosis de cualquier NSAID deben ser cuida- el número promedio de prescripciones por paciente varía entre 6 y
dosamente controlados para detectar cualquier cambio en la fun- 8. Los estudios han demostrado que el porcentaje de pacientes con
ción renal. reacciones adversas aumenta desde aproximadamente un 10%
Los corticosteroides son extremadamente útiles en los pacien- cuando se toma un solo medicamento, a casi un 100% cuando se to-
tes de edad avanzada que no pueden tolerar dosis completas de los man 10 medicamentos. Por tanto, se puede esperar que aproxima-
NSAID. Sin embargo, por lo regular causan un incremento de la damente la mitad de los pacientes que habitan en centros de cuida-
osteoporosis, relacionado con la dosis y su duración, un efecto tó- do a largo plazo tengan en algún momento ADR reconocidas o no
xico especialmente peligroso en los ancianos. No se sabe con certe- reconocidas. Los pacientes que viven en el hogar suelen consultar
za si este efecto inducido por el medicamento se puede reducir a a varios profesionales diferentes para distintas afecciones y acumu-
través de un mayor consumo de calcio y vitamina D, pero sería pru- lar múltiples recetas de medicamentos con acciones superpuestas.
dente considerar estos agentes (y a los bisfosfonatos, si la osteopo- Siempre es útil realizar un análisis del botiquín de estos pacientes.
rosis ya está presente, consúltense las referencias de Qaseem) y El análisis de la bolsa marrón consiste en pedir al paciente que trai-
alentar la práctica frecuente de ejercicios en todo paciente que to- ga al médico una bolsa con todos los medicamentos, suplementos,
me corticosteroides. vitaminas, etc., que está tomando. Algunas recetas serán duplica-
das y otras innecesarias. El número total de medicamentos toma-
FÁRMACOS OFTÁLMICOS dos a menudo puede reducirse de 30-50%.
La incidencia general de las reacciones adversas en pacientes
Fármacos utilizados en el glaucoma geriátricos se estima en al menos el doble que en la población más
El glaucoma es más común en los ancianos, pero su tratamiento no joven. Entre las razones de esta alta incidencia se incluyen los erro-
difiere del glaucoma con un inicio más temprano. El manejo del res en la prescripción médica y los errores en la administración de
glaucoma se discute en el capítulo 10. los fármacos por parte de los pacientes. Algunos errores médicos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1066    SECCIÓN X Temas especiales

se producen porque el galeno no advierte la importancia de los mento. Dado que las prescripciones a menudo son escritas por va-
cambios en la farmacocinética según la edad y las enfermedades re- rios profesionales diferentes, generalmente no hay ningún intento
lacionadas con la edad. Otros errores son originados por el faculta- de diseñar regímenes “integrados” que usen medicamentos con in-
tivo, si desconoce qué otros medicamentos han sido prescritos pa- tervalos de dosificación similares para las diversas afecciones que
ra el mismo paciente por otros profesionales, lo que conduce a la se están tratando. Los pacientes pueden olvidar las instrucciones
indicación de medicamentos incompatibles. Por ejemplo, la cimeti- sobre la necesidad de completar una duración fija de la terapia
dina, un fármaco bloqueador de H2 que es frecuentemente receta- cuando se administra un ciclo de medicamento antiinfeccioso. La
do (o recomendado en su forma de venta libre) a los ancianos, cau- desaparición de los síntomas se considera a menudo como la mejor
sa más efectos adversos (p. ej., confusión o dificultad para hablar) razón para detener la toma de medicamentos, especialmente si la
en la población geriátrica que en pacientes más jóvenes. La cimeti- prescripción es costosa.
dina también inhibe el metabolismo hepático de muchos medica- La falta de adherencia también puede ser deliberada. La deci-
mentos, entre ellos la fenitoína, la warfarina y los bloqueadores be- sión de no tomar un medicamento puede basarse en su experien-
ta. Si se agrega cimetidina al régimen de un paciente que haya cia previa. Puede haber excelentes razones para tal incumplimien-
estado tomando alguna de estas medicinas y no haya experimenta- to “inteligente”, y el profesional debe tratar de obtenerlos. Esos
do ningún efecto adverso, y no se ajusta la dosificación de esos esfuerzos también pueden mejorar el cumplimiento de los regíme-
otros medicamentos, este paciente puede desarrollar niveles san- nes de medicamentos alternativos, porque alistar al paciente como
guíneos marcadamente elevados de estos fármacos y, por tanto, participante en las decisiones terapéuticas aumenta la motivación
toxicidad severa. En los capítulos 4 y 66 se describen ejemplos adi- para tener éxito.
cionales de fármacos que inhiben a las enzimas microsómicas he- Algunos errores al tomar los medicamentos son causados por
páticas y que conducen a reacciones adversas. discapacidades físicas. La artritis, el temblor y los problemas visua-
Por las razones que se describen a continuación, los errores del les pueden contribuir. Los medicamentos líquidos que deben me-
paciente pueden ser resultado de la falta de adherencia. A menudo dirse “a cucharadas” son especialmente inapropiados para pacien-
resultan de un uso de medicamentos sin receta, que son tomados tes con cualquier tipo de temblor o discapacidad motora. El uso de
sin el conocimiento del facultativo. Como se señaló en los capítulos una jeringa de dosificación es esencial en tales casos. Debido a la
63 y 64, muchos medicamentos de venta libre, entre ellos muchos disminución de la producción de saliva, los pacientes mayores a
medicamentos a base de hierbas, contienen “ingredientes ocultos” menudo tienen dificultades para tragar tabletas grandes. Si un pa-
con potentes efectos farmacológicos. Por ejemplo, muchos antihis- ciente tiene artritis, las presentaciones “a prueba de niños” a me-
tamínicos contenidos en medicamentos de venta libre tienen signi- nudo también son “a prueba de mayores”. Las cataratas y la dege-
ficativos efectos sedantes y son intrínsecamente más peligrosos en neración macular ocurren en un gran número de pacientes mayores
pacientes en los que la función cognitiva se encuentra deteriorada. de 70 años. Por tanto, las etiquetas en los frascos recetados deben
De manera similar, la acción antimuscarínica de algunos de estos ser lo suficientemente grandes como para que el paciente con vi-
fármacos puede precipitar la retención urinaria en hombres geriá- sión disminuida las lea, o deben tener un código de colores si el pa-
tricos o el glaucoma en pacientes con un ángulo estrecho de la cá- ciente puede ver, pero no leer. Debido a problemas de audición, in-
mara anterior. Si el paciente también está tomando un inhibidor del cluso instrucciones cuidadosamente entregadas con respecto al
metabolismo como la cimetidina, la probabilidad de una reacción uso de los medicamentos pueden no ser entendidas por el pacien-
adversa aumenta en gran medida. Un paciente que tome un medi- te; en éstos las instrucciones escritas pueden ser imprescindibles.
camento herbal que contiene gingko tiene más probabilidades de En el paciente geriátrico una terapia farmacológica tiene un
experimentar hemorragia mientras toma dosis bajas de aspirina. considerable potencial de efectos tanto beneficiosos como perjudi-
ciales. El equilibrio quizás pueda orientarse en la dirección correc-
◼ ASPECTOS PRÁCTICOS DE LA ta mediante el cumplimiento de algunos principios:
FARMACOLOGÍA GERIÁTRICA 1. Lleve un cuidadoso historial de los medicamentos. Tenga en
Puede mejorarse mucho la calidad de vida de pacientes de edad cuenta que una enfermedad a ser tratada puede haber sido in-
avanzada y puede prolongarse su vida mediante un uso inteligente ducida por medicamentos, y que los medicamentos que prescri-
de los medicamentos. Sin embargo, el facultativo debe tener en ba pueden producir interacciones con otros medicamentos ba-
cuenta los obstáculos prácticos para el cumplimiento de su función. jo cuyo régimen ya se encuentre el paciente.
El costo de los medicamentos puede ser un gran desincentivo 2. Prescriba haciéndolo con las indicaciones específicas y raciona-
en pacientes con ingresos marginales de jubilación y que no están les. No recete omeprazol para la “dispepsia”. Tenga en cuenta
cubiertos o cuyo seguro de salud no tiene una cobertura adecuada. que hay organizaciones nacionales y sitios web como UpToDa-
El facultativo debe conocer tanto el costo de cada prescripción co- te.com que publican regularmente guías de expertos.
mo las terapias alternativas más económicas. Por ejemplo, el costo 3. Defina siempre el objetivo de la terapia con medicamentos. Co-
mensual de la terapia de la artritis con los NSAID más recientes mience con pequeñas dosis y luego ajuste la respuesta deseada.
puede exceder los $100, mientras que el del ibuprofeno genérico y Espere al menos tres vidas medias (ajustadas por la edad) antes
el naproxeno, dos NSAID más antiguos, pero igualmente efectivos, de aumentar la dosis. Si en un adulto no ocurre la respuesta es-
aproximadamente $20. perada a una dosis normal, siempre verifique los niveles sanguí-
La falta de adherencia puede ser el resultado del olvido o la con- neos. Y si la respuesta esperada no se corresponde con el nivel
fusión, especialmente si el paciente tiene varias prescripciones e apropiado de sangre, cambie a un medicamento diferente.
intervalos de dosificación diferentes. Una encuesta realizada en 4. Mantenga un alto índice de sospecha con respecto a las reaccio-
1986 mostró que la población de más de 65 años representaba 32% nes e interacciones medicamentosas. Sepa qué otros medica-
de los medicamentos recetados en Estados Unidos, aunque estos mentos está tomando el paciente, incluidos los de venta libre y
pacientes representaban sólo 11 a 12% de la población en ese mo- botánicos (a base de hierbas).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 60 Aspectos especiales de la farmacología geriátrica    1067

5. Simplifique el régimen tanto como sea posible. Cuando se pres- Lachs MS, Pillemer KA. Elder abuse. N Engl J Med 2015;373:1947.
criben medicamentos múltiples, trate de usar medicamentos Lamming DW, et al. Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by
que puedan tomarse a la misma hora del día. Siempre que sea mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science; 2012 335:1638.
posible, reduzca la cantidad de medicamentos que se toman. Langa KM, et al. A comparison of the prevalence of dementia in the United
States in 2000 and 2012. JAMA Intern Med 2017; 177:51.
Levey AS, et al. Using standardized serum creatinine values in the modifi-
REFERENCIAS cation of diet in renal disease study equation for estimating glomerular
filtration rate. Ann Int Med 2006;145:247.
American College of Cardiology Foundation Task Force. ACCF/AHA 2011
Lipska KJ, et al. Polypharmacy in the aging patient. A review of glycemic
Expert consensus document on hypertension in the elderly. J Am Coll
control in older adults with type 2 diabetes. JAMA 2016;315:1034.
Cardiol 2011;57:2037.
Mangoni AA. Cardiovascular drug therapy in elderly patients: Specific age-
American Geriatrics Society 2015 Beers Update Expert Panel. American
related pharmacokinetic, pharmacodynamic and therapeutic conside-
Geriatrics Society 2015 updated Beers criteria for potentially inappro-
rations. Drugs Aging 2005; 22:913.
priate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2015;63:2227.
Ancolli-Israel S, Ayalon L. Diagnosis and treatment of sleep disorders in ol- Moreno JA, et al. Oral treatment targeting the unfolded protein response
der adults. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14:95. prevents neurodegeneration and clinical disease in prion-infected mice.
Sci Transl Med 2013;5:206ra138.
Aronow WS. Drug treatment of systolic and diastolic heart failure in elderly
persons. J Gerontol A Biol Med Sci 2005;60:1597. Morrison LJ, Morrison RS. Palliative care and pain management. Med Clin
N Am 2006;90:983.
Blackburn EH, Epel ES, Liu J. Human telomere biology: A contributory and
interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science 2015; Palmer AM. Neuroprotective therapeutics for Alzheimer’s disease: Pro-
350:1193. gress and prospects. Trends Pharmacol Sci 2011;32:141.
Calcado RT, Young NS. Telomere diseases. N Engl J Med 2009;361:2353. Press D, Alexander M. Treatment of dementia. www.uptodate.com 2014;to-
pic 5073.
Chatap G, Giraud K, Vincent JP. Atrial fibrillation in the elderly: Facts and
management. Drugs Aging 2002;19:819. Qaseem A, et al. Treatment of low bone density or osteoporosis to prevent
Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum fractures in men and women: a clinical practice guideline update from
creatinine. Nephron 1976;16:31. the American College of Physicians. Ann Int Med 2017;doi: 10.7326/M15-
1361.
Dergal JM, et al. Potential interactions between herbal medicines and con-
ventional drug therapies used by older adults attending a memory cli- Qato DM, et al. Use of prescription and over-the-counter medications and
nic. Drugs Aging 2002;19:879. dietary supplements among older adults in the United States. JAMA
2008;300:2867.
Docherty JR. Age-related changes in adrenergic neuroeffector transmis-
sion. Auton Neurosci 2002;96:8. Rabow MW, Pantilat SZ. Palliative care and pain management. In: Papada-
kis MA, McPhee SJ (eds.). Current Medical Diagnosis & Treatment; 2017.
Drugs for cognitive loss and dementia. Treat Guidel Med Lett 2013;11:95.
McGraw-Hill; 2017.
Epstein NU, et al. Medication for Alzheimer’s disease and associated fall ha-
Roberson ED, Mucke L. 100 years and counting: Prospects for defeating
zard: A retrospective cohort study from the Alzheimer’s disease neuroi-
Alzheimer’s disease. Science 2006;314:781.
maging initiative. Drugs Aging 2014;31:125.
Ferrari AU. Modifications of the cardiovascular system with aging. Am J Ge- Satizabal CL, et al. Incidence of dementia over three decades in the Fra-
riatr Cardiol 2002;11:30. mingham Heart Study. N Engl J Med 2016;374:523.
Gandy S. Lifelong management of amyloid-beta metabolism to prevent Sawhney R, Sehl M, Naeim A. Physiologic aspects of aging: Impact on can-
Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2012;367:864. cer management and decision making, part I. Cancer J 2005;11:449.
Guarente L. Sirtuins, aging, and medicine. N Engl J Med 2011;364:2235. Staskin DR. Overactive bladder in the elderly: A guide to pharmacological
management. Drugs Aging 2005;22:1013.
Hubbard BP, Sinclair DA. Small molecule SIRT1 activators for the treatment
of aging and age-related diseases. Trends Pharmacol Sci 2014;35:146. Steinman MA, Hanlon JT. Managing medications in clinically complex el-
ders. JAMA 2010;304:1592.
Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl
J Med 2008;358:2606. Teixeira A, et al. Management of acute heart failure in elderly patients. Arch
Japp D, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists in elderly patients with Cardiovasc Dis 2016;109:422.
heart failure: a systematic review and meta-analysis. Age Aging 2017;46:18. Vaillaint GE. Aging Well. Little, Brown; 2002.
Kelly AS, Morrison RS. Palliative care for the seriously ill. N Engl J Med Vandenberghe R, et al. Bapineuzumab for mild to moderate Alzheimer’s di-
2015;373:747. sease in two global, randomized, phase 3 trials. Alzheimers Res Ther
Kennedy BK, Pennypacker JK. Drugs that modulate aging: the promising 2016;8:18.
yet difficult path ahead. Translat Res 2013; 163:1. Vik SA, et al. Medication nonadherence and subsequent risk of hospitalisa-
Kirby J, et al. A systematic review of the clinical and cost-effectiveness of tion and mortality among older adults. Drugs Aging 2006;23:345.
memantine in patients with moderately severe to severe Alzheimer’s di- Wright JT Jr, et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-
sease. Drugs Aging 2006; 23:227. pressure control. N Engl J Med 2015;373:2103.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Este paciente tiene varias condiciones que justifican un trata- un tratamiento con memantina. Desafortunadamente, la dege-
miento cuidadoso. La hipertensión es eminentemente tratable; neración macular relacionada con la edad (la causa más probable
los pasos descritos en el capítulo 11 son apropiados y efectivos de sus dificultades visuales) no se trata con la misma facilidad;
tanto en ancianos como en pacientes jóvenes. La educación del pero la variedad “húmeda” (neovascular) puede responder bien
paciente es fundamental para combatir su reticencia a tomar sus a uno de los medicamentos actualmente disponibles (bevacizu-
medicamentos. La enfermedad de Alzheimer puede responder a mab, ranibizumab, pegaptanib). Sin embargo, estas terapias son
uno de los siguientes agentes anticolinesterásicos (donepezil, ri- costosas.
vastigmina, galantamina). De forma alternativa, puede prepararse

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

61 Farmacología
dermatológica
Dirk B. Robertson, MD
y Howard I. Maibach, MD

CASO DE ESTUDIO

Una mujer de 43 años acude a consulta por empeoramiento de la nente papulo-pustular de su acné rosácea. Recientemente, ella
rosácea. Inicialmente respondió al gel de metronidazol tópico ha notado un incremento en el eritema facial persistente. ¿Qué
una vez al día al 0.75% con una limpieza excelente del compo- opciones terapéuticas están disponibles?

Las enfermedades de la piel ofrecen oportunidades especiales para ga como para permitir la aplicación una vez al día de fármacos
el clínico. En particular, la vía de administración tópica es especial- con vidas medias sistémicas cortas. Por ejemplo, la aplicación
mente apropiada para enfermedades de la piel, aunque algunas en- de corticosteroides una vez al día parece ser tan efectiva como
fermedades dermatológicas responden igual de bien o mejor a fár- múltiples aplicaciones en muchas condiciones.
macos administrados sistémicamente. 4. Excipientes y oclusión: Un excipiente apropiado maximiza la
Los principios farmacocinéticos generales que rigen el uso de capacidad del fármaco para penetrar las capas externas de la piel.
medicamentos aplicados a la piel son los mismos que los que inter- Además, a través de sus propiedades físicas (efectos humectan-
vienen en otras vías de administración (véanse los capítulos 1 y 3). tes o de secado), los excipientes pueden tener efectos terapéuti-
Aunque a menudo se representa como una estructura simple de cos importantes. La oclusión (aplicación de una envoltura de
tres capas, la piel humana es una serie compleja de barreras de di- plástico para mantener el fármaco y su excipiente en estrecho
fusión (figura 61-1). La cuantificación del flujo de fármacos y exci- contacto con la piel) es extremadamente efectiva para maximi-
pientes de fármacos a través de estas barreras es la base para el aná- zar la eficacia.
lisis farmacocinético de la terapia dermatológica y las técnicas para
hacer tales mediciones están aumentando rápidamente en número
y sensibilidad. ◼ REACCIONES A FÁRMACOS
Las principales variables que determinan la respuesta farmaco- DERMATOLÓGICOS
lógica a los fármacos aplicados a la piel incluyen:
La piel reacciona a muchos fármacos sistémicos con una variedad
1. Variación regional en la penetración del fármaco: Por ejemplo,
de respuestas generadoras de síntomas. Además, algunos fármacos
el escroto, la cara, la axila y el cuero cabelludo son mucho más
dermatológicos en sí mismos causan reacciones en la piel. Los
permeables que el antebrazo y pueden requerir menos fármaco
principales tipos de reacciones se resumen en el cuadro 61-1.
para un efecto equivalente.
2. Gradiente de concentración: El incremento del gradiente de
concentración aumenta la masa del fármaco transferido por ◼ EXCIPIENTES DERMATOLÓGICOS
unidad de tiempo, al igual que en el caso de la difusión a través
de otras barreras (véase capítulo 1). Por tanto, la resistencia a Los fármacos tópicos generalmente consisten en ingredientes ac-
los corticosteroides tópicos se puede superar a veces mediante tivos incorporados en un excipiente que facilita la aplicación cu-
el uso de mayores concentraciones de fármaco. tánea. Las consideraciones importantes en la selección del exci-
3. Horario de dosificación: Debido a sus propiedades físicas, la piente incluyen la solubilidad del agente activo en éste; el nivel de
piel actúa como un reservorio para muchos fármacos. Por con- liberación del agente del excipiente; la capacidad del excipiente
siguiente, la “vida media local” puede ser lo suficientemente lar- para hidratar el estrato córneo, mejorando así la penetración; la

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1069

Excipiente Fármaco

Superficie de la piel
El fármaco se
esparce a través
del estrato córneo

Estrato
Depósito
córneo

Partículas de fármaco
en el estrato espinoso

Estrato
¿Metabolizado?
espinoso
El fármaco
se une al receptor

Partículas de fármaco
en la dermis

Zona de
membrana ¿Metabolizado?
basal El fármaco
se une al receptor

Partículas de
fármaco en el
tejido subcutáneo

Grasa
Absorbido en el torrente sanguíneo
subcutánea

FIGURA 61-1 Diagrama esquemático de la absorción percutánea. (Vuelto a dibujar a partir de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV. Dermatology.
Appleton & Lange, 1991.)

estabilidad del agente terapéutico en el excipiente; e interaccio- húmedos y lociones, mientras que la inflamación crónica con xero-
nes, químicas y físicas, del excipiente, estrato córneo y agente ac- sis, descamación y liquenificación se trata mejor mediante prepara-
tivo. ciones con más lubricantes como cremas y ungüentos. Las tinturas,
En dependencia del excipiente, las formulaciones dermatológi- lociones, geles, espumas y aerosoles son convenientes para su apli-
cas se pueden clasificar como tinturas, apósitos húmedos, lociones, cación en el cuero cabelludo y las áreas pilosas. Las cremas emul-
geles, aerosoles, polvos, pastas, cremas, espumas y ungüentos. La sionadas de tipo evanescente se pueden usar en áreas intertrigino-
capacidad del excipiente para retrasar la evaporación de la superfi- sas sin causar maceración.
cie de la piel aumenta en esta serie, siendo menor en tinturas y Los agentes emulsionantes proporcionan preparaciones homo-
apósitos húmedos y mayor en ungüentos. En general, la inflama- géneas y estables cuando se combinan mezclas de líquidos no mis-
ción aguda con exudado, vesiculación y formación de costras se cibles como cremas de aceite en agua. Algunos pacientes desarro-
trata mejor con preparaciones de secado como tinturas, apósitos llan irritación a causa de estos agentes. La sustitución por una

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1070    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 61-1 Reacciones cutáneas locales a fármacos formulaciones ofrecen las ventajas de eficacia en infecciones mix-
tópicos tas, cobertura más amplia para infecciones debidas a patógenos in-
determinados y resistencia microbiana retardada a cualquier com-
Tipo de reacción Mecanismo Comentarios ponente antibiótico único.

Irritación No alérgico Reacción local más co- BACITRACINA Y GRAMICIDINA

mún
Fotoirritación No alérgico Fototoxicidad; normal- La bacitracina y la gramicidina son antibióticos peptídicos, activos
mente requiere exposi- contra organismos grampositivos como estreptococos, neumoco-
ción UVA cos y estafilococos. Además, la mayoría de los cocos anaeróbicos,
Dermatitis alérgica Alérgico Hipersensibilidad retar- neisseriae, los bacilos del tétanos y los bacilos de la difteria son sen-
por contacto dada tipo IV sibles. La bacitracina se combina en una base de ungüento solo o
Dermatitis fotoalér- Alérgico Hipersensibilidad retar-
en combinación con neomicina, polimixina B o ambos. El uso de la
gica por contacto dada tipo IV; normalmen- bacitracina en las narinas anteriores puede disminuir temporal-
te requiere exposición mente la colonización por estafilococos patógenos. La resistencia
UVA microbiana puede desarrollarse después de un uso prolongado. El
Urticaria inmunoló- Alérgico Hipersensibilidad inme- síndrome de urticaria por contacto inducida por bacitracina, inclu-
gica por contacto diata tipo I mediada por yendo la anafilaxia, ocurre raramente. La dermatitis alérgica por
IgE; puede resultar en contacto ocurre con frecuencia y la urticaria alérgica inmunológica
anafilaxia por contacto pocas veces. La bacitracina se absorbe poco a través
Urticaria no inmu- No alérgico Urticaria por contacto de la piel, por lo que la toxicidad sistémica es rara.
nológica por con- más común; ocurre sin La gramicidina está disponible sólo para uso tópico, en combi-
tacto sensibilización previa nación con otros antibióticos como neomicina, polimixina, bacitra-
cina y nistatina. La toxicidad sistémica limita este fármaco al uso
tópico. La incidencia de sensibilización después de la aplicación tó-
preparación que no los contenga o el uso de una que contenga una pica es excesivamente baja en las concentraciones terapéuticas.
concentración menor puede resolver el problema.
MUPIROCINA
◼ AGENTES ANTIBACTERIANOS
La mupirocina (ácido pseudomónico A) no guarda relación estruc-
turalmente con otros agentes antibacterianos tópicos actualmente
PREPARACIONES ANTIBACTERIANAS disponibles. La mayoría de las bacterias aeróbicas grampositivas,
TÓPICAS incluyendo S. aureus resistente a la meticilina (MRSA, methicillin-re-
sistant S. aureus), son sensibles a la mupirocina (véase capítulo 50).
Los agentes antibacterianos tópicos pueden ser útiles para preve-
Es eficaz en el tratamiento del impétigo causado por S. aureus y es-
nir infecciones en heridas limpias, en el tratamiento temprano de
treptococos β-hemolíticos del grupo A.
dermatosis y heridas infectadas, en la reducción de la colonización
La pomada de mupirocina intranasal para la eliminación del
de las fosas nasales por estafilococos, en la desodorización axilar y
transporte nasal de S. aureus puede estar asociada con la irritación
en el tratamiento del acné común. La eficacia de los antibióticos en
estas aplicaciones tópicas no es uniforme. La farmacología general de las membranas mucosas causada por el excipiente de polieti-
de los antimicrobianos se analiza en los capítulos 43-51. lenglicol. La mupirocina no se absorbe considerablemente de for-
Algunos antiinfecciosos tópicos contienen corticosteroides ade- ma sistémica después de la aplicación tópica en la piel intacta.
más de antibióticos. No hay evidencia convincente de que los cor-
ticosteroides tópicos inhiban el efecto antibacteriano de los anti-
RETAPAMULIN
bióticos cuando los dos se incorporan en la misma preparación. En El retapamulin (Altabax) es un derivado semisintético de la plero-
el tratamiento de las dermatosis infectadas de forma secundaria, mutilina eficaz en el tratamiento de la infección cutánea superficial
que están generalmente colonizadas con estreptococos, estafiloco- no complicada causada por estreptococos β-hemolíticos del grupo
cos o ambos, la terapia combinada puede ser superior a la terapia A y S. aureus, excluyendo MRSA. La pomada tópica de retapamu-
con corticosteroides solos. Las combinaciones antibiótico-corticos- lin al 1% está indicada para su uso en pacientes adultos y pediátri-
teroides pueden ser útiles en el tratamiento de dermatitis de pañal, cos, de 9 meses o más, para el tratamiento del impétigo. El régimen
otitis externa y eczema impetiginizado. de tratamiento recomendado es una aplicación dos veces al día du-
La selección de un antibiótico particular depende del diagnósti- rante 5 días. El retapamulin es bien tolerado con sólo una irritación
co y, cuando sea apropiado, del cultivo in vitro y de los estudios de local ocasional del sitio de tratamiento. Aunque es poco común, se
sensibilidad de muestras clínicas. Los patógenos aislados de la ma- ha informado de dermatitis alérgica por contacto.
yoría de las dermatosis infectadas son estreptococos β-hemolíticos
del grupo A, Staphylococcus aureus o ambos. Los patógenos presen- SULFATO DE POLIMIXINA B
tes en las heridas quirúrgicas serán aquellos que habitan en el me-
dio ambiente. Por tanto, la información sobre los patrones regiona- La polimixina B es un antibiótico peptídico efectivo contra organis-
les de resistencia a los fármacos es importante para seleccionar un mos gramnegativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Escheri-
agente terapéutico. Las preparaciones antibacterianas tópicas pre- chia coli, Enterobacter y Klebsiella. La mayoría de las cepas de Proteus
empaquetadas que contienen múltiples antibióticos están disponi- y Serratia son resistentes, al igual que todos los organismos gram-
bles en dosis fijas muy por encima del umbral terapéutico. Estas positivos. Las preparaciones tópicas se pueden combinar en una

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1071

solución o base de pomada. Numerosas combinaciones de antibió- también está disponible en geles tópicos de combinación fija con
ticos preenvasados contienen polimixina B. Las concentraciones peróxido de benzoilo (Acanya, BenzaClin, Duac, Onexton) y con
séricas detectables son difíciles de lograr con la aplicación tópica, tretinoína (Velitin, Ziana).
pero la dosis diaria total aplicada a la piel denudada o a heridas
abiertas no debe exceder los 200 mg para reducir la probabilidad Eritromicina
de neurotoxicidad y nefrotoxicidad. La dermatitis alérgica por con- En preparaciones tópicas, la eritromicina base en lugar de una sal
tacto como consecuencia del sulfato de polimixina B tópicamente se usa para facilitar la penetración. El mecanismo de acción de la
aplicado es poco común. eritromicina tópica en el acné común inflamatorio es desconocido,
pero se presume que se deba a sus efectos inhibitorios en P. acnes.
NEOMICINA Y GENTAMICINA Una complicación de la terapia tópica es el desarrollo de cepas de
organismos resistentes a los antibióticos, incluyendo los estafiloco-
La neomicina y la gentamicina son antibióticos aminoglucósidos ac- cos. Si esto ocurre en asociación con una infección clínica, debe
tivos contra organismos gramnegativos, incluyendo E. coli, Proteus, suspenderse la eritromicina tópica y debe iniciarse el tratamiento
Klebsiella y Enterobacter. La gentamicina muestra generalmente una antibiótico sistémico apropiado. Las reacciones locales adversas a
mayor actividad que la neomicina contra P. aeruginosa. La gentami- la solución de eritromicina pueden incluir una sensación de ardor
cina también es más activa contra los estafilococos y los estreptoco- en el momento de la aplicación y el secado e irritación de la piel. El
cos β-hemolíticos del grupo A. El uso tópico generalizado de genta- gel tópico a base de agua es menos seco y se puede tolerar mejor.
micina, especialmente en un entorno hospitalario, debe evitarse La dermatitis alérgica por contacto es poco frecuente. La eritromi-
para frenar la aparición de organismos resistentes a la gentamicina. cina también está disponible en una preparación de combinación
La neomicina está disponible en numerosas formulaciones tópi- fija con peróxido de benzoilo (Benzamicina) para el tratamiento tó-
cas, sola y en combinación con polimixina, bacitracina y otros anti- pico del acné común.
bióticos. También está disponible como un polvo estéril para uso
tópico. La gentamicina está disponible como una pomada o crema. Metronidazol
La aplicación tópica de neomicina rara vez da como resultado
concentraciones séricas detectables. Sin embargo, en el caso de la El metronidazol tópico es eficaz en el tratamiento de la rosácea. El
gentamicina, las concentraciones séricas de 1-18 mcg/mL son posi- mecanismo de acción es desconocido, pero puede estar relaciona-
bles si el fármaco se aplica en una preparación miscible con agua do con los efectos inhibidores del metronidazol en Demodex brevis;
en áreas grandes de piel denudada, como en pacientes quemados. alternativamente, el fármaco puede actuar como un agente antiin-
Ambos fármacos son solubles en agua y se excretan principalmen- flamatorio por efecto directo en la función celular de los neutrófi-
te en la orina. La insuficiencia renal puede permitir la acumulación los. El metronidazol oral ha demostrado ser un carcinógeno en es-
de estos antibióticos, con posible nefrotoxicidad, neurotoxicidad y pecies sensibles de roedores, por lo que no se recomienda el uso
ototoxicidad. tópico durante el embarazo, ni en las madres que amamantan ni en
La neomicina causa dermatitis alérgica por contacto con fre- los lactantes.
cuencia, particularmente si se aplica a dermatosis eczematosas o si Los efectos locales adversos de la formulación de gel a base de
está compuesta en un excipiente de pomada. Cuando se produce agua (MetroGel) incluyen sequedad, ardor y escozor. Las formula-
sensibilización, es posible la sensibilidad cruzada a estreptomicina, ciones menos secas pueden tolerarse mejor (MetroCream, Metro-
kanamicina, paromomicina y gentamicina. Lotion y crema Noritate). Se debe tener precaución al aplicar me-
tronidazol cerca de los ojos para evitar el lagrimeo excesivo.
ANTIBIÓTICOS TÓPICOS EN EL ACNÉ Ivermectina
Los antibióticos sistémicos utilizados tradicionalmente en el trata- La ivermectina tópica está disponible como crema al 1% (Soolan-
miento del acné común se han mostrado eficaces cuando se apli- tra) para el tratamiento de lesiones inflamatorias de la rosácea. El
can por vía tópica. Actualmente, se usan dos antibióticos de forma mecanismo de acción es desconocido. La ivermectina oral tiene ac-
tópica para esta indicación: fosfato de clindamicina y eritromicina tividad antiparasitaria contra los ácaros Demodex y posiblemente
base. La eficacia de la terapia tópica es menor que la conseguida un efecto antiinflamatorio. La aplicación tópica es bien tolerada
mediante su administración oral. Por tanto, la terapia tópica sólo es con quejas ocasionales de ardor e irritación.
adecuada generalmente en casos leves a moderados de acné infla-
matorio. Sulfacetamida de sodio
La sulfacetamida tópica está disponible sola como una loción al
Clindamicina 10% (Klaron) y como un lavado al 10% (Ovace), y en varias prepara-
La clindamicina tiene actividad in vitro contra Propionibacterium ac- ciones en combinación con azufre para el tratamiento del acné
nes; se presupone que esto sea el mecanismo de su efecto benefi- común y el acné rosácea. Se cree que el mecanismo de acción es la
cioso en la terapia del acné. Aproximadamente se absorbe un 10% inhibición de P. acnes mediante la inhibición competitiva de la uti-
de una dosis aplicada, y se han notificado casos raros de diarrea lización del ácido p-aminobenzoico. Aproximadamente 4% de la
sanguinolenta y colitis seudomembranosa después de la aplicación sulfacetamida aplicada tópicamente se absorbe por vía percutánea
tópica. y, por tanto, su uso está contraindicado en pacientes que tienen
El excipiente hidroalcohólico y la formulación de espuma (Evo- una hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas.
clin) pueden causar sequedad e irritación de la piel, con quejas de
ardor y escozor. Las formulaciones de gel y loción a base de agua Dapsona
son bien toleradas y es menos probable que causen irritación. La La dapsona tópica está disponible en forma de gel al 5% y al 7.5%
dermatitis alérgica por contacto es poco común. La clindamicina (Aczone) para el tratamiento del acné común. El mecanismo de ac-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1072    SECCIÓN X Temas especiales

ción es desconocido. No se ha demostrado que el uso tópico en pa- bre la base de proporcionar una mejora sintomática más rápida
cientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) que cuando se usa un agente antifúngico solo. La crema de dipro-
cause hemólisis o anemia clínicamente relevante, pero se observó pionato de clotrimazol-betametasona (Lotrisone) es una de esas
una ligera disminución en la concentración de hemoglobina en pa- combinaciones.
cientes con deficiencia de G6PD, lo que sugiere una hemólisis leve. Una o dos veces al día, la aplicación sobre el área afectada dará
Se han notificado casos de metahemoglobinemia en asociación con como resultado generalmente la limpieza de las infecciones super-
gel tópico de dapsona, y su uso debe evitarse en pacientes con me- ficiales por dermatofitos en 2-3 semanas, aunque la medicación de-
tahemoglobinemia congénita o idiopática. Los efectos secundarios be continuarse hasta que se confirme la erradicación del organis-
locales adversos incluyen sequedad leve, enrojecimiento, exceso de mo. La candidiasis paroniquial e intertriginosa puede tratarse
grasa y descamación de la piel. La aplicación de gel de dapsona se- eficazmente con cualquiera de estos agentes cuando se aplica tres
guido de peróxido de benzoilo puede provocar una decoloración o cuatro veces al día. La dermatitis seborreica debe tratarse con
amarilla temporal de la piel y el cabello. aplicaciones de ketoconazol dos veces al día hasta que se obtenga
una limpieza clínica.
◼ AGENTES ANTIFÚNGICOS Las reacciones locales adversas a los imidazoles pueden incluir
escozor, prurito, eritema e irritación local. La dermatitis alérgica
por contacto es poco común.
El tratamiento de las infecciones fúngicas superficiales causadas
por hongos dermatofíticos se puede lograr 1) con agentes anti-
CICLOPIROX OLAMINA
fúngicos tópicos, por ejemplo, clotrimazol, efinaconazol, econa-
zol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, oxiconazol, sertacona- El ciclopirox olamina es un agente antimicótico sintético de amplio
zol, sulconazol, ciclopirox olamina, naftifina, terbinafina, espectro con actividad inhibitoria contra dermatofitos, especies de
butenafina y tolnaftato; o 2) con agentes administrados por vía Candida y P. orbiculare. Este agente inhibe la captación de precurso-
oral, es decir, griseofulvina, terbinafina, fluconazol e itraconazol. res de síntesis macromolecular; el sitio de acción es probablemen-
Sus mecanismos de acción se describen en el capítulo 48. Las in- te la membrana de la célula fúngica.
fecciones superficiales causadas por especies de Candida se pue- Los estudios farmacocinéticos indican que 1-2% de la dosis se
den tratar con aplicaciones tópicas de clotrimazol, miconazol, absorbe cuando se aplica como una solución en la espalda debajo
econazol, ketoconazol, oxiconazol, ciclopirox olamina, nistatina de un apósito oclusivo. El ciclopirox olamina está disponible como
o anfotericina B. crema y loción al 1% (Loprox) para el tratamiento tópico de derma-
tomicosis, candidiasis y tiña versicolor. La incidencia de reacciones
PREPARACIONES ANTIFÚNGICAS adversas ha sido baja. Se ha informado de prurito y empeoramien-
to de la enfermedad clínica. Las posibilidades para la dermatitis
TÓPICAS alérgica por contacto son pequeñas.
Un 8% de ciclopirox olamina tópico (esmalte de uñas Penlac) es-
DERIVADOS AZÓLICOS TÓPICOS tá aprobado para el tratamiento de la onicomicosis leve a modera-
Los imidazoles tópicos, que incluyen clotrimazol, econazol, keto- da de las uñas de las manos y los pies. Aunque se tolera bien con
conazol, luliconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol y sulco- efectos secundarios mínimos, los niveles de curación completa en
nazol, tienen una amplia gama de actividad contra los dermatofi- los ensayos clínicos se encuentran entre 5.5 y 8.5%.
tos (Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton) y las levaduras,
incluyendo Candida albicans y Pityrosporum orbiculare (véase capí-
TAVABOROL
tulo 48). El tavaborol es el primer fármaco antifúngico oxaborol aprobado
El miconazol (Monistat, Micatin) está disponible para aplica- para el tratamiento de la onicomicosis en las uñas de los pies. El ta-
ción tópica como crema o loción y como crema vaginal o suposito- vaborol bloquea la síntesis de proteínas fúngicas inhibiendo la sin-
rios para su uso en la candidiasis vulvovaginal. El clotrimazol (Lo- tetasa de ácido ribonucleico de transferencia de aminoacilo. El ta-
trimin, Mycelex) está disponible para la aplicación tópica en la piel vaborol está disponible como una solución al 5% (Kerydin) que se
como una crema o loción y como una crema vaginal y tabletas pa- debe aplicar a las uñas de los pies afectados una vez al día durante
ra su uso en la candidiasis vulvovaginal. 48 semanas. Los niveles de curación completa en ensayos clínicos
El efinaconazol (Jublia) está disponible como una solución al están entre 6.5% y 9.1%.
10% para el tratamiento de la onicomicosis de las uñas de los pies.
La aplicación diaria a las uñas de los pies afectados debe continuar- ALILAMINAS: NAFTIFINA Y TERBINAFINA
se durante 48 semanas.
Los niveles de curación completa en los ensayos clínicos se en- El clorhidrato de naftifina y la terbinafina (Lamisil) son alilaminas
cuentran entre 15 y 18%. El econazol (Spectazol) está disponible muy activas contra los dermatofitos pero menos activas contra las
como una crema para aplicación tópica. El oxiconazol (Oxistat) es- levaduras. La actividad antifúngica se deriva de la inhibición selec-
tá disponible como crema y loción para uso tópico. El ketoconazol tiva de la escualeno epoxidasa, una enzima clave para la síntesis de
(Nizoral) está disponible como una crema para el tratamiento tó- ergosterol (véase la figura 48-1).
pico de la dermatofitosis y la candidiasis y como un champú o es- Están disponibles como cremas al 1% y en otras formas para el
puma para el tratamiento de la dermatitis seborreica. El lulicona- tratamiento tópico de la dermatofitosis, para ser aplicadas en un
zol (Luzu) está disponible como una crema. El sulconazol programa de dosificación dos veces al día durante 1-2 semanas.
(Exelderm) está disponible como una crema o solución. El sertaco- Las reacciones adversas incluyen irritación local, sensación de ar-
nazol (Ertaczo) está disponible como una crema. Se han introdu- dor y eritema. El contacto con las membranas mucosas debe evi-
cido combinaciones fijas antifúngico-corticosteroides tópicas so- tarse.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1073

BUTENAFINA fármaco puede causar una coloración amarilla temporal de la piel,

especialmente cuando se usa el excipiente de crema.
El clorhidrato de butenafina (Mentax) es una bencilamina estructu-
ralmente relacionada con las alilaminas. Al igual que con las alila- AGENTES ANTIFÚNGICOS
minas, la butenafina inhibe la epoxidación del escualeno, blo-
queando así la síntesis del ergosterol, un componente esencial de ORALES
las membranas de las células fúngicas. La butenafina está disponi- DERIVADOS ORALES DE AZOL
ble como una crema al 1% para su aplicación una vez al día en el
tratamiento de la dermatofitosis superficial. Los derivados de azol actualmente disponibles para el tratamiento
oral de las infecciones por cándida y dermatofitos incluyen fluco-
TOLNAFTATO nazol (Diflucan) e itraconazol (Sporanox). Como se discutió en el
capítulo 48, los derivados de imidazol actúan al afectar la permea-
El tolnaftato es un compuesto antifúngico sintético efectivo por vía bilidad de la membrana celular de células sensibles a través de alte-
tópica contra las infecciones por dermatofitos causadas por Epider- raciones de la biosíntesis de lípidos, especialmente esteroles, en la
mophyton, Microsporum y Trichophyton. También es activo contra P. célula fúngica.
orbiculare pero no contra Candida. El fluconazol y el itraconazol son eficaces en el tratamiento de
El tolnaftato (Aftate, Tinactin) está disponible en forma de cre- infecciones cutáneas causadas por Epidermophyton, Microsporum y
ma, solución, polvo o aerosol en polvo para su aplicación dos ve- especies de Trichophyton, así como por Candida. La tiña versicolor
ces al día a las áreas infectadas. Las repeticiones después del cese responde a ciclos cortos de azoles orales.
de la terapia son comunes, y las infecciones de las palmas de las El fluconazol se absorbe bien después de la administración
manos, las plantas de los pies y las uñas no responden general- oral, con una vida media plasmática de 30 horas. En vista de esta
mente al tolnaftato solo. El polvo o el aerosol en polvo se pueden larga vida media, dosis diarias de 100 mg son suficientes para tra-
usar crónicamente después del tratamiento inicial en pacientes tar la candidiasis mucocutánea; las dosis de días alternos son sufi-
sensibles a infecciones por tiña. El tolnaftato es generalmente cientes para las infecciones por dermatofitos. La vida media plas-
bien tolerado y pocas veces causa irritación o dermatitis alérgica mática del itraconazol es similar a la del fluconazol y las
por contacto. concentraciones terapéuticas detectables permanecen en el estra-
to córneo hasta 28 días después de la finalización de la terapia. El
NISTATINA Y ANFOTERICINA B
itraconazol es eficaz para el tratamiento de la onicomicosis en una
La nistatina y la anfotericina B son útiles en la terapia tópica de las dosis de 200 mg al día tomada con alimentos para garantizar la
infecciones por C. albicans, pero son ineficaces contra los dermato- máxima absorción durante 3 meses consecutivos. Informes recien-
fitos. La nistatina se limita al tratamiento tópico de las infecciones tes de insuficiencia cardiaca en pacientes que reciben itraconazol
por cándida de la piel y la mucosa debido a su estrecho espectro y por onicomicosis han provocado que se recomiende evitar su ad-
a su absorción insignificante del tracto gastrointestinal después de ministración para el tratamiento de la onicomicosis en pacientes
la administración oral. La anfotericina B tiene un espectro antifún- con disfunción ventricular. Además, se recomienda la evaluación
gico más amplio y se usa por vía intravenosa en el tratamiento de de rutina de la función hepática en pacientes que reciben itracona-
muchas micosis sistémicas (véase capítulo 48) y, en menor medida, zol por onicomicosis.
en el tratamiento de infecciones cutáneas por Candida. La administración de azoles orales con midazolam o triazolam
La dosificación recomendada para las preparaciones tópicas de ha tenido como resultado concentraciones plasmáticas elevadas y
nistatina en el tratamiento de la candidiasis paroniquial e intertri- puede potenciar y prolongar los efectos hipnóticos y sedantes de
ginosa es la aplicación dos o tres veces al día. La candidiasis oral estos agentes. Se ha demostrado que la administración con inhibi-
(aftas) se trata con enjuague bucal con 5 mL (niños, 2 mL) de sus- dores de HMG-CoA reductasa causa un riesgo significativo de rab-
pensión oral de nistatina en la boca durante varios minutos cuatro domiólisis. Por tanto, la administración de los azoles orales con inhibi-
veces al día antes de tragar. dores de midazolam, triazolam o HMG-CoA está contraindicada.
Una terapia alternativa para la candidiasis oral es la retención
de una tableta vaginal en la boca hasta que se disuelva cuatro veces TERBINAFINA
al día. La candidiasis perianal, vaginal, vulvar y del pañal, recu- La terbinafina (descrita anteriormente) es efectiva cuando se admi-
rrentes o resistentes al tratamiento, pueden responder a la nistati- nistra por vía oral para el tratamiento de la onicomicosis. La dosis
na oral, 0.5-1 millón de unidades en adultos (100 000 unidades en oral recomendada es de 250 mg diarios durante 6 semanas para las
niños) cuatro veces al día, además de la terapia local. La candidia- infecciones de las uñas de las manos y 12 semanas para las infec-
sis vulvovaginal se puede tratar mediante la inserción de 1 tableta ciones de las uñas de los pies. Los pacientes que reciben terbinafi-
vaginal dos veces al día durante 14 días, y luego por la noche du- na para la onicomicosis deben ser controlados estrechamente con
rante 14-21 días adicionales. evaluaciones periódicas de laboratorio para detectar posibles dis-
La anfotericina B (Fungizona) está disponible para uso tópico funciones hepáticas. Se han presentado casos raros de insuficien-
en forma de crema y loción. La dosis recomendada en el tratamien- cia hepática con el empleo de terbinafina oral; por tanto, su uso no
to de candidiasis paroniquial e intertriginosa es la aplicación de se recomienda en pacientes con enfermedad hepática crónica o ac-
dos a cuatro veces al día en la zona afectada. tiva.
Los efectos adversos asociados con la administración oral de
nistatina incluyen náuseas leves, diarrea y vómitos ocasionales. La GRISEOFULVINA
aplicación tópica no es irritante, y la hipersensibilidad alérgica por
contacto es extremadamente poco frecuente. La anfotericina B tó- La griseofulvina, efectiva por vía oral contra las infecciones de der-
pica es bien tolerada y sólo en ocasiones localmente irritante. El matofitos causadas por Epidermophyton, Microsporum y Trichophy-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1074    SECCIÓN X Temas especiales

ton, es ineficaz contra Candida y P. orbiculare. El mecanismo de ac- rrente del virus del herpes simple orolabial en adultos inmunocom-
ción antifúngica de la griseofulvina no se entiende completamente, petentes. Las reacciones locales adversas al aciclovir y al penciclovir
pero sólo es activa contra las células en crecimiento. pueden incluir prurito y dolor leve con escozor o ardor transitorio.
Después de la administración oral de 1 g de griseofulvina mi-
cronizada, se puede detectar el fármaco en el estrato córneo 4-8 ho-
ras más tarde. La reducción del tamaño de la partícula del fármaco ◼ INMUNOMODULADORES
aumenta en gran medida la absorción del fármaco. Las formulacio-
nes que contienen el tamaño de partícula más pequeño se etique- IMIQUIMOD
tan como “ultramicronizada”. El imiquimod está disponible como crema al 5% (Aldara) para el
La griseofulvina ultramicronizada logra niveles en plasma tratamiento de las verrugas externas genitales y perianales en adul-
bioequivalentes con la mitad de la dosis de fármaco micronizado. tos, las queratosis actínicas en la cara y el cuero cabelludo y de los
Además, la solubilización de griseofulvina en polietilenglicol carcinomas primarios superficiales de células basales probados por
mejora aún más la absorción. La griseofulvina micronizada está biopsia en el tronco, el cuello y las extremidades. Las cremas con
disponible en tabletas de 250 y 500 mg, y en fármacos ultrami- concentraciones menores al 2.5 y 3.75% (Zyclara) están disponibles
cronizada en tabletas de 125, 165, 250 y 330 mg y en cápsulas de para el tratamiento de queratosis actínicas en la cara y el cuero ca-
250 mg. belludo. Se cree que su mecanismo de acción está relacionado con
La dosificación usual para adultos de la forma micronizada del la capacidad del imiquimod en la estimulación de células mononu-
fármaco es de 500 mg diarios en dosis únicas o divididas con las co- cleares periféricas para liberar interferón alfa y estimular macrófa-
midas; ocasionalmente, 1 g/d está indicado en el tratamiento de in- gos para producir interleucinas-1, -6 y -8, y factor de necrosis
fecciones resistentes. La dosis pediátrica es de 10 mg/kg de peso tumoral-α (TNF-α, tumor necrosis factor-α).
corporal al día en dosis únicas o divididas con las comidas. Una El imiquimod se debe aplicar al tejido de la verruga tres veces
suspensión oral está disponible para su uso en niños. por semana y dejar en la piel durante 6-10 horas antes de lavar con
La griseofulvina es más eficaz en el tratamiento de las infec- agua y jabón suave. El tratamiento debe continuarse hasta que se
ciones de tiña del cuero cabelludo y la piel glabra (sin pelo). En logre la eliminación de las verrugas, pero no por más de un total
general, las infecciones del cuero cabelludo responden al trata- de 16 semanas. El tratamiento recomendado de las queratosis ac-
miento en 4-6 semanas, y las infecciones de la piel glabra respon- tínicas consiste en aplicaciones dos veces a la semana de la crema
derán en 3-4 semanas. Las infecciones de las uñas por dermatofi- al 5% en el área contigua de afectación o aplicaciones nocturnas
tos responden sólo a la administración prolongada. Las uñas de de la crema al 2.5 o al 3.75%. La crema se retira después de apro-
las manos pueden responder a 6 meses de tratamiento, mientras ximadamente 8 horas con jabón suave y agua. El tratamiento del
que las uñas de los pies son resistentes al tratamiento y pueden carcinoma superficial de células basales consiste en aplicar cinco
requerir de 8 a 18 meses de terapia; la recaída ocurre casi invaria- veces por semana una crema al tumor al 5%, incluyendo un mar-
blemente. gen de 1 cm de la piel circundante, para un ciclo de terapia de 6
Los efectos adversos observados en la terapia con griseofulvina semanas.
incluyen dolores de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, fotosensibi- La absorción percutánea es mínima, con menos del 0.9% absor-
lidad, neuritis periférica y, ocasionalmente, confusión mental. La bido después de una aplicación de dosis única. Los efectos adver-
griseofulvina se deriva de un moho del género Penicillium, y puede sos consisten en reacciones inflamatorias locales, que incluyen
haber sensibilidad cruzada con penicilina. Está contraindicada en prurito, eritema y erosión superficial.
pacientes con porfiria o insuficiencia hepática o en aquellos que
han tenido reacciones de hipersensibilidad en el pasado. Su segu- TACROLIMUS Y PIMECROLIMUS
ridad en pacientes embarazadas no se ha comprobado. Se han re-
portado ocasionalmente leucopenia y proteinuria. Por tanto, en El tacrolimus (Protopic) y el pimecrolimus (Elidel) son inmunosu-
pacientes sometidos a terapia prolongada, es recomendable la eva- presores macrólidos que han demostrado ser de gran beneficio en
luación de rutina de los sistemas hepático, renal y hematopoyéti- el tratamiento de la dermatitis atópica. Ambos agentes inhiben la
co. La actividad anticoagulante de la cumarina puede verse altera- activación de los linfocitos T y evitan la liberación de citoquinas y
da por la griseofulvina, y la dosificación del anticoagulante puede mediadores inflamatorios de los mastocitos in vitro después de la
requerir ser ajustada. estimulación por complejos antígeno-IgE. El tacrolimus está dis-
ponible como ungüentos al 0.03 y 0.1%, y el pimecrolimus está
◼ AGENTES ANTIVIRALES TÓPICOS disponible como una crema al 1%. Ambos están indicados en el
tratamiento a corto plazo e intermitente a largo plazo para la der-
ACICLOVIR, VALACICLOVIR, PENCICLOVIR matitis atópica leve a moderada. El tacrolimus como pomada al
Y FAMCICLOVIR 0.03% y el pimecrolimus como crema al 1% están aprobados para
su uso en niños mayores de 2 años de edad, aunque todos los pun-
El aciclovir, el valaciclovir, el penciclovir y el famciclovir son aná- tos fuertes están aprobados para el uso en adultos. La dosificación
logos sintéticos de la guanina con actividad inhibitoria contra recomendada de ambos agentes es la aplicación dos veces al día a
miembros de la familia de herpesvirus, incluidos los tipos 1 y 2 de la piel afectada hasta que se note la eliminación. Ninguno de los
herpes simple. Su mecanismo de acción, indicaciones y uso oral medicamentos debe usarse con apósitos oclusivos. El efecto se-
en el tratamiento de infecciones cutáneas se analizan en el capí- cundario más común de ambos fármacos es una sensación de ar-
tulo 49. dor en el área aplicada que mejora con el uso continuo. La Admi-
El aciclovir tópico (Zovirax) está disponible como ungüento al nistración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos
5% y un comprimido bucal de 50 mg; el penciclovir tópico (Dena- (FDA, Food and Drug Administration) exige una advertencia de re-
vir), como una crema al 1% para el tratamiento de la infección recu- cuadro negro con respecto a la seguridad a largo plazo del tacroli-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1075

mus tópico y el pimecrolimus debido a los datos de tumorigenici- Las preocupaciones recientes sobre la toxicidad del lindano han
dad en animales. modificado las pautas de tratamiento para su uso en la sarna; se-
gún la recomendación actual se requiere una sola aplicación de 60
◼ ECTOPARASITICIDAS mL para todo el cuerpo desde el cuello hacia abajo, se deja durante
8-12 horas y luego se lava. Se debe repetir el tratamiento sólo si los
PERMETRINA ácaros activos pueden ser descubiertos, y nunca dentro de 1 sema-
na del tratamiento inicial.
La permetrina es tóxica para Pediculus humanus, Pthirus pubis y Sar- Las preocupaciones sobre la neurotoxicidad y la hematotoxici-
coptes scabiei. Menos de 2% de la dosis aplicada se absorbe por vía dad han dado lugar a advertencias de que el lindano debe usarse
intravenosa. El medicamento residual persiste hasta 10 días des- con precaución en bebés, niños y mujeres embarazadas. El pros-
pués de la aplicación. La resistencia a la permetrina se está genera- pecto del fármaco en Estados Unidos recomienda que no se use co-
lizando. mo un escabicida en lactantes prematuros ni en pacientes con tras-
Se recomienda que el enjuague con crema de permetrina al 1% tornos convulsivos conocidos. Puede causar irritación local y se
(Nix) se aplique sin diluir a las áreas afectadas por pediculosis du- debe evitar el contacto con los ojos y las membranas mucosas.
rante 10 minutos y luego se enjuague con agua tibia. Para el trata-
miento de la sarna, se aplica una sola aplicación de crema al 5% CROTAMITÓN
(Elimite, Acticin) al cuerpo desde el cuello hacia abajo, se deja du-
rante 8 a 14 horas y luego se lava. Las reacciones adversas a la per- El crotamitón, N-etil-o-crotonotoluidida, es un escabicida con algu-
metrina incluyen quemadura transitoria, escozor y prurito. Se ha nas propiedades antipruriginosas; su mecanismo de acción no se
afirmado que existe una sensibilización cruzada con piretrinas o conoce. Los estudios sobre la absorción percutánea han revelado
crisantemos, pero no se ha documentado adecuadamente. niveles detectables de crotamitón en la orina después de una única
aplicación en el antebrazo.
SPINOSAD El crotamitón (Eurax) está disponible en crema o loción al
10%. Las pautas sugeridas para el tratamiento de la sarna requie-
La suspensión de spinosad (Natroba) está aprobada para el trata-
ren dos aplicaciones para todo el cuerpo desde la barbilla hacia
miento tópico de los piojos en pacientes de 4 años de edad en ade-
abajo a intervalos de 24 horas, con un baño de limpieza 48 horas
lante. El spinosad se deriva de la fermentación de una bacteria del
después de la última aplicación. El crotamitón es un agente efec-
suelo, Actinomyces, y es tóxico para P. humanus sin una absorción
apreciable a partir de la aplicación tópica. Se recomienda que la tivo que puede usarse como una alternativa al lindano. Puede
suspensión al 0.9% se aplique al cabello y al cuero cabelludo duran- producirse dermatitis alérgica por contacto e irritación primaria,
te 10 minutos y luego se enjuague. Se puede aplicar un tratamien- lo que requiere la interrupción de la terapia. Se debe evitar la
to repetido una semana después si hay piojos vivos. aplicación a la piel con inflamación aguda, a los ojos o a las mem-
branas mucosas.
IVERMECTINA
AZUFRE
La loción de ivermectina (Sklice) al 0.5% está aprobada para el tra-
tamiento de los piojos en pacientes de 6 meses de edad en adelan- El azufre tiene una larga historia como escabicida. Aunque no es
te. La ivermectina es tóxica para P. humanus, lo que da como resul- irritante, tiene un olor desagradable, causa manchas y, por tanto,
tado la parálisis y muerte del parásito. La farmacología de la es desagradable para el uso. Ha sido reemplazado por escabicidas
ivermectina se analiza en el capítulo 53. La loción debe aplicarse al más estéticos y efectivos en los últimos años, pero sigue siendo un
cabello y al cuero cabelludo y enjuagarse después de 10 minutos. posible fármaco alternativo para el uso en lactantes y mujeres em-
La ivermectina es únicamente para un solo uso y no debe repetirse barazadas. La formulación habitual es 5% de azufre precipitado en
sin la recomendación del profesional de la salud. vaselina.

LINDANO (HEXACLOROCICLOHEXANO) MALATIÓN

El isómero gamma del hexaclorociclohexano se denominó común- El malatión es un organofosforado inhibidor de la colinesterasa
mente hexacloruro de gamma benceno, un nombre inapropiado, que se hidroliza e inactiva mediante carboxilesterasas plasmáticas
ya que no existe un anillo de benceno en este compuesto. Los es- mucho más rápido en humanos que en insectos, proporcionando
tudios de absorción percutánea mediante el uso de una solución así una ventaja terapéutica en el tratamiento de la pediculosis (véa-
de lindano en acetona han demostrado que casi 10% de una dosis se capítulo 7). El malatión está disponible como una loción al 0.5%
aplicada al antebrazo se absorbe, para posteriormente excretarse (Ovide) que se debe aplicar al cabello cuando está seco; 4-6 horas
en la orina durante un periodo de 5 días. Después de la absor- después, el cabello se peina para eliminar las liendres y los piojos.
ción, el lindano se concentra en los tejidos grasos, incluido el ce-
rebro. ALCOHOL DE BENCILO
El lindano está disponible como un champú o loción al 1%. Pa-
ra la pediculosis capitis o pubis, se aplica 30 mL de champú sobre El alcohol de bencilo (Ulesfia) está disponible como una loción al
el cabello seco en el cuero cabelludo o en el área genital durante 5% para el tratamiento de los piojos en pacientes mayores de 6 me-
4 minutos y luego se enjuaga. No se recomienda ninguna aplica- ses. La loción se aplica al cabello seco y se deja durante 10 minutos
ción adicional a menos que haya piojos vivos una semana des- antes de enjuagar con agua. Debido a que el fármaco no es ovicida,
pués del tratamiento. Entonces puede ser necesaria una reaplica- el tratamiento debe repetirse después de 7 días. Se ha informado
ción. sobre irritación ocular y dermatitis alérgica por contacto.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1076    SECCIÓN X Temas especiales

◼ AGENTES QUE AFECTAN LA ultravioleta en el rango mayor de UVA, 320-400 nm, también se
asocia con el envejecimiento de la piel y el cáncer.
PIGMENTACIÓN Las benzofenonas incluyen oxibenzona, dioxibenzona y suliso-
benzona. Estos compuestos proporcionan un espectro de absorción
HIDROQUINONA, MONOBENZONA más amplio de 250 a 360 nm, pero su efectividad en el rango de eri-
Y MEQUINOL tema UVB es menor que la del PABA. Los dibenzoilmetanos inclu-
yen Parsol y Eusolex. Estos compuestos absorben longitudes de on-
La hidroquinona, la monobenzona (Benoquin, el éter monobencil
da en todo el rango mayor de UVA, con absorción máxima a 360
de la hidroquinona) y el mequinol (el éter monometílico de la hi-
nm. Los pacientes particularmente sensibles a las longitudes de on-
droquinona) se utilizan para reducir la hiperpigmentación de la
da de UVA incluyen individuos con erupción lumínica polimorfa,
piel. Por lo general la hidroquinona tópica y el mequinol producen
lupus eritematoso cutáneo y fotosensibilidad provocada por fárma-
un alivio temporal, mientras que la monobenzona causa una des-
cos. En estos pacientes, el protector solar que contiene dibenzoil-
pigmentación irreversible.
metano puede proporcionar fotoprotección mejorada. El Ecamsule
El mecanismo de acción de estos compuestos parece implicar la
(Mexoryl) parece que proporciona una mayor protección UVA que
inhibición de la enzima tirosinasa, lo que interfiere con la biosínte-
los dibenzoilmetanos y es menos propenso a la fotodegradación.
sis de la melanina. Además, la monobenzona puede ser tóxica pa-
El factor de protección solar (SPF, sun protection factor) de un
ra los melanocitos, lo que provoca la pérdida permanente de estas
protector solar dado, una medida de su efectividad para absorber la
células. Se produce cierta absorción percutánea de estos compues-
luz ultravioleta eritrogénica, se determina midiendo la dosis míni-
tos, debido a que la monobenzona puede causar hipopigmentación
ma de eritema con y sin protector solar en un grupo de personas
en sitios distantes del área de aplicación. Tanto la hidroquinona co-
normales. La proporción de la dosis mínima de eritema con protec-
mo la monobenzona pueden causar irritación local. Puede desarro-
tor solar con la dosis mínima de eritema sin protector solar es el
llarse una dermatitis alérgica por contacto a estos compuestos. Las
SPF.
combinaciones de hidroquinona, acetónido de fluocinolona y áci-
Las regulaciones de la FDA limitan el valor máximo de SPF ex-
do retinoico (Tri-Luma) y mequinol y ácido retinoico (Solagé) son
presado en las etiquetas de filtros solares a 50+ porque los datos
más eficaces que sus componentes individuales.
son insuficientes para mostrar que los productos con valores de
SPF superiores a 50 brindan una mayor protección para los usua-
TRIOXISALENO Y METOXALENO
rios. Estas regulaciones requieren que los filtros solares etiquetados
El trioxisaleno y metoxaleno son psoralenos utilizados para la re- de “amplio espectro” superen una prueba estándar que compara
pigmentación de máculas despigmentadas de vitiligo. Con el desa- la cantidad de protección contra la radiación UVA en relación con la
rrollo de lámparas fluorescentes ultravioletas de onda larga de alta cantidad de protección UVB. Los protectores solares de amplio es-
intensidad, la fotoquimioterapia con metoxaleno oral para la pso- pectro con valores de SPF de 15 o más ayudan a proteger contra las
riasis y con trioxisaleno oral para el vitiligo ha sido objeto de una quemaduras solares, pero también contra el cáncer de piel y el en-
intensa investigación. vejecimiento prematuro de la piel cuando se usan según las indica-
Los psoralenos deben ser fotoactivados por luz ultravioleta de ciones. Se puede afirmar que los filtros solares con un valor de SPF
longitud de onda larga en el rango de 320-400 nm (ultravioleta A entre 2 y 14 solamente ayudan a prevenir las quemaduras solares.
[UVA, ultraviolet A]) para producir un efecto beneficioso. Los pso- Además, se debe indicar en los productos de los cuales se afirma
ralenos se intercalan con el DNA, y con la posterior irradiación de que son resistentes al agua si se mantienen vigentes durante 40 mi-
rayos UVA, los aductos de ciclobutano se forman con bases de piri- nutos u 80 minutos mientras se nada o se suda, según las pruebas
midina. Se pueden formar tanto aductos monofuncionales como estándar. Estas regulaciones se hacen cumplir muy poco.
bifuncionales, causando estos últimos enlaces cruzados interhebra-
les. Estos fotoproductos de DNA pueden inhibir la síntesis de ◼ PREPARACIONES PARA EL ACNÉ
DNA. Los principales riesgos a largo plazo de la fotoquimioterapia
con psoralenos son las cataratas y el cáncer de piel. ÁCIDO RETINOICO Y DERIVADOS

◼ PROTECTORES SOLARES El ácido retinoico, también conocido como tretinoína o ácido all-
trans-retinoico, es la forma ácida de la vitamina A. Es un tratamien-
Los fármacos tópicos útiles para proteger contra la luz solar contie- to tópico eficaz para el acné común. Se ha demostrado que varios
nen compuestos químicos que absorben la luz ultravioleta, llama- análogos de la vitamina A, por ejemplo, ácido 13-cis-retinoico (iso-
dos protectores solares, o materiales opacos como el dióxido de ti- tretinoína), son eficaces en diversas enfermedades dermatológicas
tanio que reflejan la luz, llamados sombrillas. Las tres clases de cuando se administran por vía oral. El alcohol de vitamina A es la
compuestos químicos más utilizados comúnmente en los protecto- forma fisiológica de la vitamina A. El agente terapéutico tópico, el
res solares son el ácido p-aminobenzoico (PABA, p-aminobenzoic ácido retinoico, se forma por la oxidación del grupo alcohol, con
acid) y sus ésteres, las benzofenonas y los dibenzoilmetanos. los cuatro dobles enlaces en la cadena lateral en la configuración
La mayoría de los protectores solares están diseñados para ab- trans, como se muestra.
sorber la luz ultravioleta en el rango de longitud de onda ultravio-
leta B (UVB, ultraviolet B) de 280 a 320 nm, que es el rango respon- CH3 CH3
H3C CH3
sable de la mayoría de los eritemas y las quemaduras solares 9 13 COOH
asociados con la exposición al sol y el bronceado. La exposición
crónica a la luz en este rango causa envejecimiento de la piel foco-
tocarcinogénesis. El ácido paraaminobenzoico y sus ésteres son los CH3
absorbentes disponibles más efectivos en la región B. La radiación Ácido retinoico

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1077

El ácido retinoico no es soluble en agua pero sí lo es en muchos miento sobre anticonceptivos. Se recomienda que las mujeres em-
disolventes orgánicos. El ácido retinoico aplicado tópicamente per- barazadas no usen el tazaroteno.
manece principalmente en la epidermis, con menos del 10% de ab-
sorción en la circulación. Las pequeñas cantidades de ácido retinoi- ISOTRETINOÍNA
co absorbidas después de la aplicación tópica son metabolizadas
por el hígado y se excretan en la bilis y la orina. La isotretinoína es un retinoide sintético actualmente restringido
El ácido retinoico tiene varios efectos sobre los tejidos epitelia- al tratamiento oral del acné quístico severo resistente a las terapias
les. Estabiliza los lisosomas, aumenta la actividad de la polimerasa estándar. El mecanismo de acción exacto de la isotretinoína en el
del ácido ribonucleico, aumenta los niveles de prostaglandina E2, acné quístico no se conoce, aunque parece actuar inhibiendo el ta-
cAMP y cGMP, y aumenta la incorporación de timidina en el DNA. maño y la función de las glándulas sebáceas. El fármaco se absorbe
Su acción en el acné se ha atribuido a la disminución de la cohesión bien, se une de modo extensivo a la albúmina plasmática y tiene
entre las células epidérmicas y el aumento del recambio celular epi- una vida media de eliminación de 10-20 horas. Se ha aprobado una
dérmico. Se cree que esto provoca la expulsión de comedones formulación soluble en lípidos, CIP-isotretinoína (Absorica), que
abiertos y la transformación de comedones cerrados en comedones proporciona una absorción más uniforme y se puede tomar con o
abiertos. sin alimentos.
El ácido retinoico tópico se aplica inicialmente en una concen- La mayoría de los pacientes con acné quístico responden a 1-2
tración suficiente para inducir un ligero eritema con leve descama- mg/kg, administrados en dos dosis divididas diariamente durante
ción. La concentración o frecuencia de aplicación puede disminuir 4-5 meses. Si persiste el acné quístico severo a continuación de es-
si se produce demasiada irritación. El ácido retinoico tópico se de- te tratamiento inicial, después de un periodo de 2 meses se puede
be aplicar únicamente sobre la piel seca, y se debe tener cuidado iniciar un segundo ciclo de tratamiento. Los efectos adversos co-
para evitar el contacto con las comisuras de la nariz, los ojos, la bo- munes se parecen a los de la hipervitaminosis A e incluyen seque-
ca y con las membranas mucosas. Durante las primeras 4 a 6 sema- dad y picazón de la piel y las membranas mucosas. Los efectos se-
nas de tratamiento, pueden aparecer comedones no evidentes pre- cundarios menos comunes son la fatiga, opacidades corneales,
viamente y dar la impresión de que el acné se ha agravado con el seudotumor cerebral, enfermedad inflamatoria del intestino, ano-
ácido retinoico. Sin embargo, con la terapia continua, las lesiones rexia, alopecia y dolores musculares y articulares. Estos efectos son
desaparecerán, y en 8-12 semanas debería ocurrir una mejoría clí- todos reversibles al suspenderse la terapia. Se ha observado hipe-
nica óptima. Una formulación de liberación prolongada de mi- rostosis esquelética en pacientes que reciben isotretinoína con
croesferas que contienen tretinoína (Retin-A Micro) proporciona la cierre prematuro de epífisis en niños tratados con este fármaco.
medicación con el tiempo y puede ser menos irritante para los pa- Las anomalías lipídicas (triglicéridos, lipoproteínas de alta densi-
cientes sensibles. dad) son frecuentes; su relevancia clínica es desconocida en la ac-
Los efectos de la tretinoína en la queratinización y la descama- tualidad.
ción ofrecen beneficios para los pacientes con piel fotodañada. El La teratogenicidad es un riesgo significativo en pacientes que
uso prolongado de la tretinoína promueve la síntesis de colágeno toman isotretinoína; por tanto, la FDA establece que las mujeres
dérmico, la formación de nuevos vasos sanguíneos y el engrosa- en edad fértil deben usar una forma efectiva de anticoncepción al
miento de la epidermis, lo que ayuda a disminuir las líneas finas y menos 1 mes antes, durante la terapia con isotretinoína y durante
las arrugas. Se comercializa una crema humectante especialmente uno o más ciclos menstruales después de la interrupción del trata-
formulada al 0.05% (Renova, Refissa) para este propósito. miento.
Los efectos adversos más comunes del ácido retinoico tópico Se debe obtener una prueba sérica negativa de embarazo den-
son eritema y sequedad, los cuales ocurren en las primeras sema- tro de las 2 semanas antes de comenzar la terapia en estos pacien-
nas de uso, pero se puede esperar que estos se resuelvan con la te- tes, y la terapia debe iniciarse sólo en el segundo o tercer día del
rapia continua. Los estudios en animales sugieren que este fárma- siguiente periodo menstrual normal. En Estados Unidos los pro-
co puede aumentar el potencial tumorigénico de la radiación fesionales de la salud, los farmacéuticos y los pacientes deben uti-
ultravioleta. A la luz de esto, se debe recomendar a los pacientes lizar el sistema de registro y seguimiento obligatorio iPLEDGE.
que usan ácido retinoico que eviten o minimicen la exposición al
sol y que usen un filtro solar protector. La dermatitis alérgica por PERÓXIDO DE BENZOILO
contacto debida al ácido retinoico tópico es poco común.
El adapaleno (Differin) es un derivado del ácido naftoico que se El peróxido de benzoilo, un agente tópico efectivo en el tratamien-
asemeja al ácido retinoico en estructura y efectos. Está disponible to del acné común, penetra en el estrato córneo o las aberturas fo-
para la aplicación diaria como un gel, crema o loción al 0.1% y un liculares sin cambios y se convierte metabólicamente en ácido ben-
gel al 0.3%. El gel 0.1% ha sido recientemente aprobado por la FDA zoico dentro de la epidermis y la dermis. Menos del 5% de la dosis
para la venta sin receta. A diferencia de la tretinoína, el adapaleno aplicada se absorbe en la piel en un periodo de 8 horas. Se ha asu-
es fotoquímicamente estable y muestra una pequeña disminución mido que el mecanismo de acción del peróxido de benzoilo en el
de la eficacia cuando se usa en combinación con el peróxido de acné está relacionado con su actividad antimicrobiana contra P. ac-
benzoilo. El adapaleno es menos irritante que la tretinoína y es nes y sus efectos la descamación y los comedones.
más eficaz en pacientes con acné común de leve a moderada. El Para disminuir la probabilidad de irritación, la aplicación debe
adapaleno está disponible también como un gel de combinación de limitarse a una concentración baja (2.5%) una vez al día durante la
dosis fija con peróxido de benzoilo (Epiduo, Epiduo Forte). primera semana de tratamiento y aumentar en frecuencia y con-
El tazaroteno (Tazorac, Fabior) es un retinoide acetilénico dis- centración si la preparación es bien tolerada. Las formulaciones de
ponible como gel, crema y espuma al 0.1% para el tratamiento del combinación fija de peróxido de benzoilo al 5% con eritromicina
acné facial leve a moderadamente grave. El tazaroteno tópico debe base al 3% (Benzamicina) o clindamicina al 1% (BenzaClin, Duac);
ser utilizado por mujeres en edad fértil sólo después del asesora- peróxido de benzoilo al 3.75% con clindamicina al 1.2% (Onexton);

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1078    SECCIÓN X Temas especiales

y 2.5% de peróxido de benzoilo con 1.2% de clindamicina (Acanya) rante el tratamiento con acitretín y durante 2 meses después de
o 0.1% de adapaleno (Epiduo) parecen ser más efectivos que los suspender el tratamiento. Los pacientes no deben donar sangre
agentes individuales solos. durante el tratamiento y durante 3 años después de suspender la
El peróxido de benzoilo es un potente sensibilizador de contac- administración de acitretín.
to en estudios experimentales, y este efecto adverso puede ocurrir
hasta en 1% de los pacientes con acné. Se debe tener cuidado para TAZAROTENO
evitar el contacto con los ojos y las membranas mucosas. El peróxi-
do de benzoilo es un oxidante y en pocas ocasiones puede causar El tazaroteno (Tazorac) es un profármaco retinoide acetilénico tópi-
decoloración del cabello o texturas de color. co que se hidroliza a su forma activa mediante una esterasa. El me-
tabolito activo, ácido tazaroténico, se une a los receptores de ácido
ÁCIDO AZELAICO retinoico, dando como resultado una expresión génica modificada.
El mecanismo de acción preciso en la psoriasis es desconocido, pe-
El ácido azelaico es un ácido dicarboxílico saturado de cadena li- ro puede estar relacionado con acciones tanto antiinflamatorias co-
neal que es eficaz en el tratamiento del acné común (Azelex) y el mo antiproliferativas. El tazaroteno se absorbe por vía percutánea
acné rosácea (Finacea, espuma de Finacea). Su mecanismo de ac- y se pueden lograr concentraciones sistémicas teratogénicas si se
ción no ha sido completamente determinado, pero los estudios aplica a más de un 20% de la superficie corporal total. Por tanto, las
preliminares demuestran una actividad antimicrobiana contra P. mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre el riesgo antes
acnes, así como efectos inhibidores in vitro en la conversión de tes- de iniciar la terapia, y se deben utilizar medidas anticonceptivas
tosterona en dihidrotestosterona. La terapia inicial comienza con adecuadas durante el tratamiento.
aplicaciones una vez al día de la crema al 20%, 15% de gel o 15% de El tratamiento de la psoriasis debe limitarse a la aplicación una
espuma en las áreas afectadas durante 1 semana y dos aplicaciones vez al día de gel al 0.05% o al 0.1% que no exceda 20% del área to-
diarias a partir de entonces. La mayoría de los pacientes experi- tal de la superficie corporal. Los efectos locales adversos incluyen
mentan irritación leve con enrojecimiento y sequedad de la piel una sensación de ardor o escozor (irritación sensorial) y descama-
durante la primera semana de tratamiento. La mejoría clínica se ción, eritema y edema localizado de la piel (dermatitis irritante).
observa en 6-8 semanas de terapia continua. Puede producirse una potenciación de la medicación fotosensibili-
zadora, y se debe advertir a los pacientes que minimicen la exposi-
BRIMONIDINA ción a la luz solar y que usen protectores solares y ropa protectora.

La brimonidina (Mirvaso) es un agonista α2-adrenérgico indicado CALCIPOTRIENO Y CALCITRIOL

para el tratamiento tópico del eritema facial persistente de la rosá-
cea en adultos de 18 años o más. La aplicación tópica diaria de bri- El calcipotrieno (Dovonex, Sorilux) es un derivado sintético de
monidina de gel al 0.33% puede reducir el eritema a través de la va- la vitamina D3 (disponible como crema al 0.005%, loción para el
soconstricción directa. Puede producirse una exacerbación del cuero cabelludo y espuma) que es eficaz en el tratamiento de la
eritema facial y un enrojecimiento, de 30 minutos hasta varias ho- psoriasis común de tipo placa de gravedad moderada. El alivio de
ras después de la aplicación. Los agonistas alfa2 pueden disminuir la psoriasis se observa generalmente después de 2 semanas de tra-
la presión arterial (véase capítulo 11); por tanto, la brimonidina de- tamiento, con una mejoría continua hasta unas 8 semanas de trata-
be usarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovas- miento. Sin embargo, menos de 10% de los pacientes demuestran
cular grave, inestable o no controlada. un aclaramiento total con calcipotrieno como terapia de agente
único. Los efectos adversos incluyen ardor, picazón e irritación
◼ FÁRMACOS PARA LA PSORIASIS leve, con sequedad y eritema en el área de tratamiento. Se debe te-
ner cuidado para evitar el contacto facial, que puede causar irrita-
ACITRETÍN ción ocular. Se encuentran disponibles una pomada (Taclonex) o
espuma (Enstilar) de dos compuestos con una aplicación diaria
El acitretín (Soriatane), un metabolito del etretinato aromático re- que contienen calcipotrieno y dipropionato de betametasona. Esta
tinoico, es eficaz en el tratamiento de la psoriasis, especialmente combinación es más efectiva que sus ingredientes individuales y es
las formas pustulosas. Se administra por vía oral a una dosis de 25- bien tolerada, con un perfil de seguridad similar al dipropionato de
50 mg/d. Los efectos adversos atribuibles al tratamiento con acitre- betametasona.
tín son similares a los observados con la isotretinoína y se parecen El calcitriol (Vectical) contiene 1,25-dihidroxicolecalciferol, la
a los de la hipervitaminosis A. Se pueden observar elevaciones en forma hormonalmente activa de la vitamina D3. La pomada de cal-
el colesterol y los triglicéridos con acitretín, y se ha informado he- citriol 3 mcg/g es similar en eficacia a la pomada de calcipotrieno
patotoxicidad con elevaciones de las enzimas hepáticas. La acitreti- al 0.005% para el tratamiento de la psoriasis de tipo placa en el
na es más teratogénica que la isotretinoína en las especies animales cuerpo y se tolera mejor en áreas intertriginosas y sensibles de la
estudiadas hasta la fecha, lo que es especialmente preocupante en piel. Los estudios clínicos muestran datos de seguridad compara-
vista del tiempo de eliminación prolongado del fármaco (más de 3 bles en lo que concierne a las reacciones cutáneas y sistémicas ad-
meses) después de la administración crónica. En los casos en que el versas entre el calcitriol tópico y la pomada de calcipotrieno.
etretinato se forma mediante la administración concomitante de
acitretín y etanol, el etretinato se puede encontrar en el plasma y la
grasa subcutánea durante muchos años.
AGENTES BIOLÓGICOS
El acitretín no debe ser utilizado por mujeres que estén embara- Los agentes biológicos útiles en el tratamiento de pacientes adultos
zadas o puedan quedar embarazadas durante el tratamiento o en con psoriasis de placa crónica de moderada a grave incluyen los in-
cualquier momento durante al menos 3 años después de que se in- hibidores de TNF-α adalimumab, etanercept e infliximab, y los in-
terrumpa el tratamiento. El etanol se debe evitar estrictamente du- hibidores de citocinas ixekizumab, secukinumab y ustekinumab

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1079

CUADRO 61-2 Agentes biológicos para la psoriasis gulados por la FDA para el tratamiento de la psoriasis. El dimetil
fumarato (Tecfidera) ha sido recientemente aprobado por la FDA
Agente biológico Dosis habitual en adultos para el tratamiento de la esclerosis múltiple. El mecanismo de ac-
ción del dimetil fumarato en la psoriasis puede deberse a los efec-
Adalimumab-Humira 80 mg SC × 1, luego 40 mg cada 2 tos inmunomoduladores en los linfocitos y los queratinocitos, lo
semanas que provoca un alejamiento del perfil de citocinas psoriáticas. Ob-
Etanercept-Enbrel 50 mg SC dos veces/semana × 12 sérvese que se han notificado cuatro casos de leucoencefalopatía
semanas, luego una vez/semana multifocal progresiva en pacientes con psoriasis tratados con éste-
Infliximab-Remicade 5 mg/kg IV a las 0, 2 y 6 semanas, res de ácido fumárico.
luego cada 8 semanas
Ixekizumab-Taltz 160 mg a las 0 semanas y 80 mg a ◼ AGENTES ANTIINFLAMATORIOS
las 2, 4, 6, 8, 10 y 12 semanas, luego
cada 4 semanas CORTICOSTEROIDES TÓPICOS
Secukinumab-Cosentyx 300 mg SC a las 0, 1, 2, 3 y 4 sema-
nas, luego cada 4 semanas La notable eficacia de los corticosteroides tópicos en el tratamien-
to de las dermatosis inflamatorias se observó poco después de la
Ustekinumab-Stelara 45 mg o 90 mg SC a las 0 y 4 sema-
introducción de la hidrocortisona en 1952. Actualmente se encuen-
nas, luego cada 12 semanas (la dosis
para la psoriasis es de 45 mg para tran disponibles numerosos análogos que ofrecen amplias opcio-
los pacientes que pesan ≤100 kg y nes de potencias, concentraciones y excipientes. La eficacia tera-
90 mg para los que pesan ≥100 kg) péutica de los corticosteroides tópicos se basa principalmente en
su actividad antiinflamatoria. Las explicaciones definitivas de los
efectos de los corticosteroides sobre los mediadores endógenos de
la inflamación esperan una mayor aclaración experimental. Los
(cuadro 61-2). La farmacología de estos agentes se analiza en los ca- efectos antimitóticos de los corticosteroides en la epidermis huma-
pítulos 36 y 55. na pueden explicar un mecanismo de acción adicional en la psoria-
sis y otras enfermedades dermatológicas asociadas con un aumen-
APREMILAST to del recambio celular. La farmacología general de estos agentes
endocrinos se trata en el capítulo 39.
El apremilast (Otezla) es un inhibidor oral de la fosfodiesterasa 4
(PDE4, phosphodiesterase 4) que es eficaz en el tratamiento de la Química y farmacocinética
psoriasis de placa de moderada a grave. La inhibición selectiva de
PDE4 específico para el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) El glucocorticoide tópico original fue la hidrocortisona, el gluco-
da como resultado niveles de cAMP intracelulares incrementados. corticoide natural de la corteza suprarrenal. El derivado 9α-fluoro
El mecanismo específico por el cual el apremilast ejerce su efecto de la hidrocortisona era activo por vía tópica, pero sus propieda-
terapéutico en la psoriasis no se conoce. La valoración de la dosis des de retención de sal hacían que no fuera deseado incluso para
inicial del día 1 al día 5, destinada a reducir los síntomas gastroin- uso tópico. La prednisolona y la metilprednisolona son tan activas
testinales asociados con la terapia de inicio, se muestra en el cua- por vía tópica como la hidrocortisona (cuadro 61-4). Los esteroi-
dro 61-3. Después del cáculo de concentración de 5 días, se inicia des 9α-fluorados dexametasona y betametasona no tuvieron nin-
una dosis de mantenimiento de 30 mg el día 6 dos veces al día. guna ventaja sobre la hidrocortisona. Sin embargo, la triamcinolo-
El tratamiento con apremilast se asocia con una mayor inciden- na y la fluocinolona, los derivados de acetónido de los esteroides
cia de depresión. Los pacientes deben controlar su peso regular- fluorados, tienen una clara ventaja de eficacia en la terapia tópica.
mente debido a la posible pérdida de peso relacionada con la tera- De manera similar, la betametasona no es muy activa por vía tópi-
pia. El uso de inductores de la enzima del citocromo P450 (véase ca, pero la unión de una cadena de valerato de 5 carbonos a la po-
capítulo 4) puede ocasionar una pérdida de eficacia y no se reco- sición de 17-hidroxilo da como resultado un compuesto más de
miendan. El apremilast es generalmente bien tolerado con moles- 300 veces tan activo como la hidrocortisona para uso tópico. La
tias gastrointestinales leves que ocurren temprano en el transcurso fluocinonida es el derivado 21 acetato de acetónido de fluocinolo-
del tratamiento y que se resuelven con el tiempo. na; la adición del 21-acetato mejora la actividad tópica unas cinco
veces. La fluoración del corticoide no es necesaria para una poten-
ÉSTERES DE ÁCIDO FUMÁRICO cia alta.
Los corticosteroides sólo se absorben mínimamente después de
Los ésteres de ácido fumárico (Fumaderm) tienen licencia en Ale- la aplicación a la piel normal; por ejemplo, se absorbe aproximada-
mania para el tratamiento oral de la psoriasis. Se consideran trata- mente 1% de una dosis de solución de hidrocortisona aplicada al
miento homeopático en Estados Unidos y no están aprobados o re- antebrazo ventral. La oclusión a largo plazo con una película im-

CUADRO 61-3 Programa de ajuste de la dosis de apremilast

Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 y siguientes

AM AM PM AM PM AM PM AM PM AM PM

10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1080    SECCIÓN X Temas especiales

permeable como la envoltura de plástico es un método efectivo pa- de pomada tienden a dar una mejor actividad al corticosteroide
ra mejorar la penetración, produciendo un aumento de la absor- que los excipientes de crema o loción. El aumento de la concen-
ción diez veces mayor. Existe una marcada variación anatómica tración de un corticosteroide aumenta la penetración, pero no
regional en la penetración de los corticosteroides. En comparación proporcionalmente. Por ejemplo, aproximadamente 1% de una
con la absorción en el antebrazo, la hidrocortisona también se ab- solución de hidrocortisona al 0.25% se absorbe del antebrazo. Un
sorbe 0.14 veces a través del arco de la planta del pie, 0.83 veces a incremento diez veces mayor en la concentración sólo causa un au-
través de la palma de la mano, 3.5 veces a través del cuero cabelludo, mento cuádruple en la absorción. La solubilidad del corticosteroi-
6 veces a través de la frente, 9 veces a través de piel vulvar, y 42 ve- de en el excipiente es un determinante significativo de la absorción
ces a través de la piel del escroto. La penetración aumenta varias percutánea de un esteroide tópico. Se observan aumentos marca-
veces en la piel inflamada de la dermatitis atópica; y en enfermeda- dos en la eficacia cuando se utilizan excipientes optimizados, como
des exfoliativas graves, como la psoriasis eritrodérmica, parece ha- lo demuestran las formulaciones más recientes de dipropionato de
ber poca barrera para la penetración. betametasona y diacetato de diflorasona.
Los estudios experimentales sobre la absorción percutánea de El cuadro 61-4 agrupa las formulaciones tópicas de corticoste-
la hidrocortisona no revelan un aumento significativo en la absor- roides de acuerdo con la eficacia relativa aproximada. El cuadro
ción cuando se aplica de manera repetitiva y una sola aplicación 61-5 enumera las principales enfermedades dermatológicas en el
diaria puede ser efectiva en la mayoría de las afecciones. Las bases orden de su respuesta a estos fármacos.

CUADRO 61-4 Eficacia relativa de algunos corticosteroides tópicos en diversas formulaciones

Concentración Concentración
en preparaciones en preparaciones
usadas usadas
comúnmente Fármaco comúnmente Fármaco

Eficacia mínima Eficacia intermedia (continuación)

0.25-2.5% Hidrocortisona 0.05% Propionato de fluticasona (Cutivate)
0.25% Acetato de metilprednisolona (Medrol) 0.05% Desonida (Desowen)
1
0.1% Dexametasona (Decadermo) 0.025% Halcinonida1 (Halog)
1.0% Acetato de metilprednisolona (Medrol) 0.05% Desoximetasona1 (Topicort L.P.)
0.5% Prednisolona (MetiDerm) 0.05% Flurandrenolida1 (Cordran)
0.2% Betametasona1 (Celestone) 0.1% Acetónido de triamcinolona1
Eficacia baja 0.025% Acetónido de fluocinolona1
1
0.01% Acetónido de fluocinolona (Fluonid, Synalar) Eficacia alta

0.01% 1
Valerato de betametasona (Valisone) 0.05% Fluocinonida1 (Lidex)

0.025% Fluorometolona1 (Oxylone) 0.05% Dipropionato de betametasona1 (Diproso-

ne, Maxivate)
0.05% Dipropionato de alclometasona (Aclovate)
0.1% Amcinonida1 (Cyclocort)
0.025% Acetónido de triamcinolona1 (Aristocort, Kena-
log, Triacet) 0.25% Desoximetasona1 (Topicort)

0.1% Pivalato de clocortolona1 (Cloderm) 0.5% Acetónido de triamcinolona1

0.03% Pivalato de flumetasona1 (Locorten) 0.2% Acetónido de fluocinolona1 (Synalar-HP)

Eficacia intermedia 0.05% Diacetato de diflorasona1 (Florone, Maxi-

flor)
0.2% Valerato de hidrocortisona (Westcort)
0.1% Halcinonida1 (Halog)
0.1% Furoato de mometasona (Elocon) Eficacia máxima
0.1% Butirato de hidrocortisona (Locoid) 0.05% Dipropionato de betametasona en un exci-
0.1% Probutato de hidrocortisona (Pandel) piente optimizado (Diprolene)1

0.025% Benzoato de metametasona1 (Uticort) 0.05% Diacetato de diflorasona1 en un excipiente

optimizado (Psorcon)
0.025% Flurandrenolida1 (Cordran)
0.05% Propionato de halobetasol1 (Ultravate)
0.1% Valerato de betametasona1(Valisone)
0.05% Propionato de clobetasol1 (Temovate)
0.1% Prednicarbato (Dermatop)
1
Esteroides fluorinados.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1081

En el primer grupo de enfermedades, las preparaciones de cor- Efectos adversos

ticosteroides de eficacia baja a media a menudo producen remisión
clínica. En el segundo grupo, es necesario usar en ocasiones prepa- Todos los corticosteroides tópicos absorbibles poseen el potencial
raciones de alta eficacia, terapia de oclusión o ambas. Una vez que para suprimir el eje hipofisiario-suprarrenal (véase capítulo 39).
se ha logrado la remisión, se deben hacer todos los esfuerzos para Aunque la mayoría de los pacientes con supresión del eje hipofisia-
mantener la mejoría con un corticosteroide de baja eficacia. rio-suprarrenal muestran sólo una anomalía en la prueba de labo-
La penetración limitada de los corticosteroides tópicos se puede ratorio, pueden ocurrir casos de respuesta gravemente alterada al
superar en ciertas circunstancias clínicas mediante la inyección in- estrés. El síndrome iatrogénico de Cushing puede ocurrir como re-
tralesional de corticosteroides relativamente insolubles, por ejem- sultado del uso prolongado de corticosteroides tópicos en grandes
plo, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexa- cantidades. La aplicación de corticosteroides potentes en áreas ex-
cetonida de triamcinolona y acetato-fosfato de betametasona. tensas del cuerpo durante periodos prolongados, con o sin oclu-
Cuando estos agentes se inyectan en la lesión, cantidades medibles sión, aumenta la probabilidad de efectos sistémicos. Se requieren
permanecen en su lugar y se liberan gradualmente durante 3-4 se- menos de estos factores para producir efectos sistémicos adversos
manas. Esta forma de terapia es a menudo efectiva para las lesiones en niños, y el retraso del crecimiento es una preocupación particu-
enumeradas en el cuadro 61-5 que generalmente no responden a lar en el grupo de edad pediátrica.
los corticosteroides tópicos. La dosificación de las sales de triamci- Los efectos locales adversos de los corticosteroides tópicos in-
nolona debe limitarse a 1 mg por sitio de tratamiento, es decir, 0.1 cluyen: atrofia, que puede presentarse como una piel deprimida,
mL de suspensión de 10 mg/mL, para disminuir la incidencia de brillante, a menudo arrugada con apariencia de “papel de cigarri-
atrofia local (véase a continuación). llo”, con telangiectasias prominentes y una tendencia a desarrollar
púrpura y equimosis; rosácea corticoide, con eritema persistente,
vasos telangiectásicos, pústulas y pápulas en distribución facial
CUADRO 61-5 Trastornos dermatológicos que central; dermatitis perioral, acné esteroideo, alteraciones de infec-
responden a los corticosteroides tópicos ciones cutáneas, hipopigmentación e hipertricosis; aumento de la
clasificados por orden de sensibilidad presión intraocular; y dermatitis alérgica por contacto. Esto último
se puede confirmar mediante pruebas de parche con altas concen-
Muy receptivos
traciones de corticosteroides, es decir, 1% en vaselina, porque los
Dermatitis atópica corticosteroides tópicos no son irritantes. La detección del poten-
Dermatitis seborreica cial de dermatitis alérgica por contacto se realiza con pivalato de
Liquen simple crónico tixocortol, budesonida y valerato o butirato de hidrocortisona. Los
corticosteroides tópicos están contraindicados en personas que de-
Prurito anal
muestran hipersensibilidad a ellos. Algunos sujetos sensibilizados
Fase posterior de dermatitis alérgica por contacto desarrollan un brote generalizado cuando se les administra hormo-
Fase posterior de dermatitis irritante na adrenocorticotrópica o prednisona oral. El uso de corticosteroi-
Dermatitis eccematosa numular des sistémicos se analiza en el capítulo 39.
Dermatitis de estasis CRISABOROL
Psoriasis, especialmente de genitales y cara
El crisaborol (Eucrisa) es un benzoxaborol inhibidor de la PDE4,
Menos receptivos
no esteroideo, tópico, antiinflamatorio aprobado como una poma-
Lupus eritematoso discoide da al 2% para el tratamiento de la dermatitis atópica leve a modera-
Psoriasis de palmas de las manos y plantas de los pies da en pacientes de 2 años de edad en adelante. El efecto adverso
Necrobiosis lipoidica diabeticorum más frecuente es ardor o escozor en el sitio de aplicación. El meca-
nismo específico de acción en la dermatitis atópica es desconocido.
Sarcoidosis
La seguridad a largo plazo en la aplicación clínica aún no se ha de-
Liquen estriado terminado.
Pénfigo
Pénfigo benigno familiar COMPUESTOS DE BREA
Penfigoide Las preparaciones de brea se utilizan principalmente en el trata-
Vitiligo miento de la psoriasis, la dermatitis y el liquen simple crónico. Los
Granuloma anular
compuestos fenólicos dotan a estos de propiedades antiprurigino-
sas, haciéndolos particularmente valiosos en el tratamiento de la
Menos receptivos: se requiere inyección intralesional
dermatitis liquenificada crónica. La dermatitis aguda con vesicula-
Queloides ción y supuración puede irritarse incluso con preparaciones débi-
Cicatrices hipertróficas les de brea, los cuales deben evitarse. Sin embargo, en las etapas
Liquen plano hipertrófico
subagudas y crónicas de la dermatitis y la psoriasis, estas prepara-
ciones son bastante útiles y ofrecen una alternativa al uso de corti-
Alopecia areata
costeroides tópicos.
Quistes de acné La reacción adversa más común a los compuestos de alquitrán
Prurigo nodularis de hulla es una foliculitis irritante, que requiere la interrupción de
Condrodermatitis crónica nodular del hélix
la terapia en las áreas afectadas por un periodo de 3-5 días. La fo-
toirritación y la dermatitis alérgica por contacto también pueden

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1082    SECCIÓN X Temas especiales

ocurrir. Las preparaciones de alquitrán deben evitarse en pacientes mia palmar y plantar, la psoriasis, la pitiriasis rubra pilaris, la que-
que hayan mostrado sensibilidad a ellas previamente. ratosis pilaris y el liquen plano hipertrófico.
En concentraciones superiores al 10%, el propilenglicol puede
◼ AGENTES QUERATOLÍTICOS actuar como irritante en algunos pacientes; aquellos con dermatitis
eccematosa pueden ser más sensibles. El propilenglicol produce
Y DESTRUCTIVOS dermatitis alérgica por contacto y se recomienda una solución
acuosa de propilenglicol al 4% para realizar pruebas de parche.
ÁCIDO SALICÍLICO
UREA
El ácido salicílico se ha utilizado ampliamente en la terapia derma-
tológica como agente queratolítico. El mecanismo por el cual pro- La urea en un excipiente de crema o base de pomada compatible
duce sus efectos queratolíticos y otros efectos terapéuticos es poco tiene un efecto suavizante e hidratante sobre el estrato córneo. Es
conocido. El fármaco puede solubilizar proteínas de la superficie capaz de hacer que las cremas y las lociones se sientan menos gra-
celular que mantienen el estrato córneo intacto, lo que da como re- sosas, y se ha utilizado en preparaciones dermatológicas para dis-
sultado la descamación de restos queratósicos. El ácido salicílico es minuir la sensación oleosa de una preparación que de otra manera
queratolítico en concentraciones de 3-6%. En concentraciones su- podría parecer desagradable. Es un polvo cristalino blanco con un
periores al 6%, puede ser destructivo para los tejidos. ligero olor a amoniaco cuando está húmedo.
COOH La urea se absorbe por vía percutánea, aunque la cantidad ab-
sorbida es mínima. Se distribuye predominantemente en el espacio
OH
extracelular y se excreta en la orina. La urea es un producto natu-
ral del metabolismo y no se producen toxicidades sistémicas con
aplicación tópica.
Ácido salicílico
La urea aumenta el contenido de agua del estrato córneo, pre-
sumiblemente como resultado de las características higroscópicas
El salicilismo y la muerte han ocurrido después de la aplicación de esta molécula natural. La urea también es queratolítica. El me-
tópica. En un adulto, 1 g de una preparación de ácido salicílico al canismo de acción parece implicar alteraciones en la prequeratina
6% aplicada tópicamente elevará el nivel de salicilato en suero a no y la queratina, lo que conduce a una mayor solubilización. Además,
más de 0.5 mg/dL de plasma; el umbral de toxicidad es de 30-50 la urea puede romper enlaces de hidrógeno que mantienen el es-
mg/dL. Los niños pueden tener niveles séricos más elevados, por trato córneo intacto.
tanto, tienen un mayor riesgo de salicilismo. En casos de intoxica- Como humectante, la urea se usa en concentraciones de 2-20%
ción grave, la hemodiálisis es el tratamiento de elección (véase ca- en cremas y lociones. Como agente queratolítico, se usa en una
pítulo 58). Es aconsejable limitar tanto la cantidad total de ácido concentración del 20% en enfermedades como ictiosis vulgar, hi-
salicílico como la frecuencia de aplicación. Las reacciones de urtica- perqueratosis de palmas y plantas, xerosis y queratosis pilaris. Las
ria, anafilaxia y eritema multiforme pueden ocurrir en pacientes concentraciones de 30-50% aplicadas a la placa ungueal han sido
que son alérgicos a los salicilatos. útiles para suavizar la uña antes de la avulsión.
El uso tópico puede estar asociado con irritación local, inflama-
ción aguda e incluso ulceración con el uso de altas concentraciones RESINA DE PODOFILINA Y PODOFILOX
de ácido salicílico. Se debe tener especial cuidado cuando se usa el
La resina de podofilina, un extracto alcohólico de Podophyllum pelta-
fármaco en las extremidades de pacientes con diabetes o enferme-
tum, comúnmente conocido como raíz de mandrágora o manzana de
dad vascular periférica.
mayo, se utiliza en el tratamiento del condiloma acuminata y otras
verrugas. Es una mezcla de podofilotoxina, peltatinas α y β, desoxi-
PROPILENGLICOL
podofilotoxina, deshidropodofilotoxina y otros compuestos. Es solu-
El propilenglicol se usa ampliamente en preparaciones tópicas por- ble en alcohol, éter, cloroformo y tintura compuesta de benzoína.
que es un excelente excipiente para compuestos orgánicos. Se ha La absorción percutánea de resina de podofilina se produce,
usado sólo como agente queratolítico en concentraciones de 40- particularmente en áreas intertriginosas y a partir de aplicaciones
70%, con oclusión plástica, o en gel con ácido salicílico al 6%. a condilomas húmedos grandes. Es soluble en lípidos y, por tanto,
Sólo cantidades mínimas de una dosis tópicamente aplicada se se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, incluido el sistema
absorben a través del estrato córneo normal. El propilenglicol ab- nervioso central.
sorbido por vía percutánea es oxidado por el hígado a ácido láctico La resina de podofilina se usa principalmente en el tratamiento
y a ácido pirúvico, con la posterior utilización en el metabolismo del condiloma acuminatum. La podofilotoxina y sus derivados son
general del cuerpo. Aproximadamente 12-45% del agente absorbi- agentes citotóxicos activos con afinidad específica por la proteína
do se excreta sin cambios en la orina. de los microtúbulos del huso mitótico. El ensamblaje normal del
El propilenglicol es un agente queratolítico eficaz para la elimina- huso mitótico se impide y las mitosis epidérmicas se detienen en
ción de restos hiperqueratósicos. También es un humectante eficaz metafase. Se recomienda una concentración del 25% de resina de
y aumenta el contenido de agua del estrato córneo. Las característi- podofilina en la tintura de benzoína para el tratamiento del condi-
cas higroscópicas del propilenglicol pueden ayudarlo a desarrollar loma acuminatum. La aplicación debe restringirse solamente al te-
un gradiente osmótico a través del estrato córneo, lo que aumenta la jido de la verruga, para limitar la cantidad total de fármaco utiliza-
hidratación de las capas más externas extrayendo agua de las capas do y para evitar cambios erosivos graves en el tejido adyacente. En
internas de la piel. el tratamiento de casos de condilomas grandes, es aconsejable limi-
El propilenglicol se utiliza bajo oclusión de polietileno o con áci- tar la aplicación a secciones del área afectada para minimizar la ab-
do salicílico al 6% para el tratamiento de la ictiosis, la queratoder- sorción sistémica. Se instruye al paciente para que se limpie la pre-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1083

paración 2-3 horas después de la aplicación inicial, ya que la que el tratamiento debe finalizar. El proceso de curación puede
reacción irritante es variable. Dependiendo de la reacción indivi- continuar durante 1-2 meses después de la suspensión del trata-
dual del paciente, este periodo puede extenderse a 6-8 horas en miento. Las reacciones adversas locales pueden incluir dolor, pru-
aplicaciones posteriores. Si tres a cinco aplicaciones no han resul- rito, sensación de ardor, sensibilidad e hiperpigmentación post-
tado en una resolución significativa, se deben considerar otros mé- inflamatoria residual. La exposición excesiva a la luz solar durante
todos de tratamiento. el tratamiento puede aumentar la intensidad de la reacción y debe
Los síntomas tóxicos asociados con aplicaciones excesivamente evitarse. Se ha informado dermatitis de contacto alérgica a fluorou-
grandes incluyen náuseas, vómitos, alteraciones en el sensorio, de- racilo, y su uso está contraindicado en pacientes con hipersensibi-
bilidad muscular, neuropatía con reflejos tendinosos disminuidos, lidad conocida.
coma e incluso la muerte. La irritación local es común, y el contac-
to inadvertido con el ojo puede causar conjuntivitis severa. El uso MEBUTATO DE INGENOL
durante el embarazo está contraindicado en vista de los posibles El mebutato de ingenol (Picato) se deriva de la savia de la planta
efectos citotóxicos en el feto. Euphorbia peplus y recientemente ha sido aprobado para el trata-
La podofilotoxina pura (podofilox) está aprobada para su uso miento tópico de las queratosis actínicas. Se desconoce el mecanis-
como solución o gel al 0.5% (Condylox) para su aplicación por el mo por el cual el mebutato de ingenol provoca la muerte celular de
paciente en el tratamiento de los condilomas genitales. La baja los queratinocitos. Para el tratamiento de la queratosis actínica en
concentración de podofilox reduce significativamente el potencial la cara y el cuero cabelludo, se debe aplicar el gel al 0.015% una vez
de toxicidad sistémica. La mayoría de los hombres con verrugas pe- al día durante 3 días consecutivos. Para las queratosis actínicas en
neanas pueden tratarse con menos de 70 μL por aplicación. En es- el tronco y las extremidades, se debe aplicar el gel al 0.05% en la zo-
ta dosis, el podofilox no se detecta habitualmente en el suero. El na afectada diariamente durante 2 días consecutivos. Se esperan
tratamiento se autoadministra en ciclos de tratamiento de aplica- reacciones cutáneas locales con formación de costras, hinchazón,
ción dos veces al día durante 3 días consecutivos seguidos por un vesiculación y posible ulceración. Se debe tener precaución para
periodo de 4 días libres de fármaco. Los efectos adversos locales in- evitar la exposición ocular. Los pacientes deben lavarse bien las
cluyen inflamación, erosiones, ardor y picazón. manos después de aplicar el gel y evitar el traspaso del fármaco a la
zona periocular durante y después de la aplicación.
SINECATEQUINA
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
La sinecatequina en pomada al 15% (Veregen) es un fármaco botá-
nico de prescripción médica, producto de una fracción parcialmen- NO ESTEROIDEOS
te purificada del extracto acuoso de hojas de té verde de Camellia si- Una formulación tópica al 3% en gel del fármaco antiinflamatorio
nensis que contiene una mezcla de catequinas. La pomada de no esteroideo diclofenaco (Solaraze) ha demostrado una eficacia
sinecatequina está indicada para el tratamiento tópico de las verru- moderada en el tratamiento de la queratosis actínica. El mecanis-
gas genitales y perianales externas en pacientes inmunocompeten- mo de acción es desconocido. Al igual que con otros NSAID, pue-
tes mayores de 18 años. El mecanismo de acción es desconocido. den ocurrir reacciones anafilactoides con diclofenaco, y se debe ad-
La pomada de sinecatequina se debe aplicar tres veces al día a las ministrar con precaución en pacientes con hipersensibilidad
verrugas hasta el aclaramiento completo, sin exceder las 16 sema- conocida a la aspirina (véase capítulo 36).
nas de terapia.
ÁCIDO AMINOLEVULÍNICO
FLUOROURACILO
El ácido aminolevulínico (ALA, Aminolevulinic acid) es un precur-
El fluorouracilo es un antimetabolito de pirimidina fluorada que se sor endógeno de metabolitos fotosensibilizantes de porfirina.
parece al uracilo, con un átomo de flúor sustituido por el grupo Cuando el ALA exógeno se suministra a la célula a través de aplica-
5-metilo. Su farmacología sistémica se describe en el capítulo 54. El ciones tópicas, la protoporfirina IX (PpIX, protoporphyrin IX) se
fluorouracilo se usa por vía tópica para el tratamiento de querato- acumula en la célula. Cuando se expone a la luz de una longitud de
sis actínicas múltiples. onda y energía apropiadas, el PpIX acumulado produce una reac-
Aproximadamente 6% de una dosis aplicada de forma tópica se ción fotodinámica que da como resultado la formación de radicales
absorbe, una cantidad insuficiente para producir efectos sistémi- superóxido e hidroxilo citotóxicos. La fotosensibilización de las
cos adversos. La mayoría del fármaco absorbido se metaboliza y queratosis actínicas con ALA (Levulan Kerastick) e iluminación fo-
excreta en forma de dióxido de carbono, urea y α-fluoro-β-alanina. todinámica de luz azul (BLU-U) es la base de la terapia fotodinámi-
Un pequeño porcentaje se elimina sin cambios en la orina. El fluo- ca de ALA.
rouracilo inhibe la actividad de la timidilato sintetasa, lo que inter- El tratamiento consiste en aplicar ALA en una solución tópica
fiere con la síntesis del DNA y, en menor medida, del RNA. Estos al 20% a las queratosis actínicas individuales seguido de ilumina-
efectos son más notables en células atípicas que proliferan rápida- ción fotodinámica con luz azul 14-18 horas después. El escozor o
mente. ardor transitorio en el sitio de tratamiento ocurre durante el perio-
El fluorouracilo está disponible en múltiples formulaciones que do de exposición a la luz. Los pacientes deben evitar la exposición a
contienen concentraciones al 0.5, 1, 2, 4 y 5% (Carac, Efudex, Fluo- la luz solar o las luces brillantes interiores durante al menos 40 ho-
roplex, Tolak). La respuesta al tratamiento comienza con eritema y ras después de la aplicación de ALA. Se producirá enrojecimiento,
progresa a través de la vesiculación, la erosión, la úlcera superficial, hinchazón y formación de costras de las queratosis actínicas y se
la necrosis y finalmente la reepitelización. El fluorouracilo debe resolverán gradualmente durante un ciclo de 3 a 4 semanas. Puede
continuarse hasta que la reacción inflamatoria llegue a la etapa de producirse una dermatitis alérgica por contacto debida al éster me-
ulceración y necrosis, por lo general en 3-4 semanas, momento en tílico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1084    SECCIÓN X Temas especiales

◼ AGENTES ANTIPRURÍTICOS dil en el cuero cabelludo normal es mínima, pero se deben contro-
lar los posibles efectos sistémicos sobre la presión arterial (véase
DOXEPINA capítulo 11) en pacientes con enfermedad cardiaca.

La crema tópica de clorhidrato de doxepina al 5% (Zonalon) puede FINASTERIDA

proporcionar actividad antipruriginosa significativa cuando se uti-
liza en el tratamiento del prurito asociado con dermatitis atópica o La finasterida (Propecia) es un inhibidor de la 5α-reductasa que
liquen simple crónico. El mecanismo de acción preciso es descono- bloquea la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (véa-
cido, pero puede estar relacionado con las potentes propiedades se capítulo 40), el andrógeno responsable de la alopecia androgéni-
antagonistas de los receptores H1 y H2 de los compuestos tricíclicos ca en hombres genéticamente predispuestos. La finasterida oral, 1
de dibenzoxepina. La absorción percutánea es variable y puede mg/día, estimula el crecimiento del cabello y evita una pérdida ma-
causar somnolencia significativa en algunos pacientes. En vista del yor en una proporción significativa de hombres con alopecia an-
efecto anticolinérgico de la doxepina, el uso tópico está contraindi- drogénica. El tratamiento durante al menos 3-6 meses es necesario
cado en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no tratado o para ver un aumento en el crecimiento del cabello o prevenir una
con tendencia a la retención urinaria. mayor pérdida de éste. Se necesita un tratamiento constante con fi-
Los niveles plasmáticos de doxepina similares a los alcanzados nasterida para mantener los beneficios. Los efectos adversos infor-
durante la terapia oral pueden obtenerse con aplicación tópica; mados incluyen disminución de la libido, trastornos de la eyacula-
pueden producirse las interacciones medicamentosas habituales ción y disfunción eréctil, los cuales se resuelven en la mayoría de
asociadas con los antidepresivos tricíclicos. Por tanto, los inhibido- los hombres que continúan con la terapia y en todos los hombres
res de la monoaminooxidasa deben suspenderse al menos 2 sema- que interrumpen la administración de finasterida.
nas antes de comenzar con el uso de la crema de doxepina. La apli- No existen datos que apoyen el uso de finasterida en mujeres
cación tópica de la crema se debe realizar cuatro veces al día con alopecia androgénica. Las mujeres embarazadas no deben ex-
durante un periodo de hasta 8 días de terapia. La seguridad y efica- ponerse a la finasterida ya sea por el uso o por el manejo de com-
cia de la dosificación crónica no han sido establecidas. Los efectos primidos triturados debido al riesgo de desarrollo de hipospadias
locales adversos incluyen quemaduras marcadas y escozor en el si- en un feto masculino.
tio de tratamiento, lo que puede requerir la suspensión de la crema
en algunos pacientes. La dermatitis de contacto alérgica parece ser BIMATOPROST
frecuente y se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas El bimatoprost (Latisse) es un análogo de la prostaglandina dispo-
de hipersensibilidad. nible como una solución oftálmica al 0.03% para tratar la hipotrico-
sis de las pestañas. El mecanismo de acción es desconocido. El tra-
PRAMOXINA tamiento consiste en aplicar este medicamento cada noche a la piel
El hidrocloruro de pramoxina es un anestésico tópico que puede de los márgenes del párpado superior en la base de las pestañas
proporcionar un alivio temporal del prurito asociado con dermato- utilizando un aplicador desechable por separado para cada párpa-
sis eccematosas leves. La pramoxina está disponible como crema, do. Las lentes de contacto se deben quitar antes de la aplicación del
loción o gel al 1% y en combinación con acetato de hidrocortisona. bimatoprost. Los efectos secundarios incluyen prurito, hiperemia
La aplicación al área afectada dos a cuatro veces al día puede pro- conjuntival, pigmentación de la piel y eritema de los párpados.
porcionar un alivio del prurito a corto plazo. Los efectos adversos Aunque el oscurecimiento del iris no se ha informado con aplica-
locales incluyen ardor transitorio y escozor. Se debe tener cuidado ciones limitadas a la piel del párpado superior, se ha producido un
para evitar el contacto con los ojos. aumento de la pigmentación marrón del iris, la cual es probable
que sea permanente, cuando se instiló una solución oftálmica de
bimatoprost en el ojo para el glaucoma.
◼ AGENTES ANTISEBORREICOS
El cuadro 61-6 enumera las formulaciones tópicas para el trata-
miento de la dermatitis seborreica. Éstos son de eficacia variable y
pueden requerir un tratamiento concomitante con corticosteroides
tópicos para casos graves. CUADRO 61-6 Agentes antiseborreicos

◼ AGENTES TRICOGÉNICOS Ingrediente activo Nombre comercial típico

Espuma de valerato de betame- Luxiq

Y ANTITRICOGÉNICOS tasona
MINOXIDIL Champú de cloroxina Capitrol
Champú de alquitrán de hulla Ionil-T, Pentrax, Theraplex-T,
El minoxidil tópico (Rogaine) es efectivo para revertir la miniaturi- T-Gel
zación progresiva de los pelos terminales del cuero cabelludo aso-
ciada con la alopecia androgénica. La calvicie de vértice es más sen- Champú de acetónido de fluoci- FS Shampoo
nolona
sible a la terapia que la calvicie frontal. Se desconoce el mecanismo
de acción del minoxidil en los folículos capilares. Los estudios de Champú y gel de ketoconazol Nizoral, Xolegel
dosificación crónica han demostrado que el efecto del minoxidil no Champú de sulfuro de selenio Selsun, Exsel
es permanente, y la interrupción del tratamiento provocará la pér-
Champú de piritionato de zinc DHS-Zinc, Theraplex-Z
dida de cabello en 4-6 meses. La absorción percutánea del minoxi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 61 Farmacología dermatológica    1085

EFLORNITINA puede aumentar los niveles de triglicéridos y colesterol; por tanto,

los niveles de lípidos deben controlarse durante el tratamiento.
La eflornitina (Vaniqa) es un inhibidor irreversible de la ornitina El vismodegib (Erivedge) y el sonidegib (Odomzo) son inhibi-
descarboxilasa, que cataliza la etapa limitante de la velocidad en la dores orales de la ruta hedgehog para el tratamiento del carcinoma
síntesis biológica de poliaminas. Las poliaminas son necesarias pa- basocelular metastásico o el carcinoma basocelular localmente
ra la división y diferenciación celular, y la inhibición de la ornitina avanzado en adultos que no son candidatos para cirugía o radia-
descarboxilasa afecta la velocidad de crecimiento del cabello. La ción. Son altamente efectivos en pacientes con síndrome de nevo
eflornitina tópica ha demostrado ser eficaz para reducir el creci- de células basales. La dosis recomendada de vismodegib es de 150
miento del vello facial en aproximadamente 30% de las mujeres mg al día y la de sonidegib es de 200 mg al día. Los efectos adver-
cuando se aplica dos veces al día durante 6 meses de tratamiento. sos más comunes incluyen disgeusia y ageusia, alopecia, fatiga y es-
Se observó que el crecimiento del cabello volvió a los niveles pre- pasmos musculares.
vios al tratamiento 8 semanas después de la interrupción. Los efec- Los niveles basales de creatina quinasa y creatinina en suero an-
tos adversos locales incluyen escozor, quemadura y foliculitis. tes de iniciar la terapia y durante el tratamiento pueden estar indi-
cados para síntomas osteomusculares significativos.
◼ AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Los inhibidores de la ruta hedgehog son embriotóxicos, feto-
tóxicos y teratogénicos en animales. El estado de embarazo de las
El tratamiento del melanoma se trata en el capítulo 54. mujeres con potencial reproductivo debe verificarse dentro de los
La alitretinoína (Panretin) es una formulación tópica de ácido 7 días previos al inicio de la terapia. La exposición puede ocurrir a
9-cis-retinoico que está aprobado para el tratamiento de lesiones través del líquido seminal.
cutáneas en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el El vorinostat (Zolinza) y el romidepsin (Istodax) son inhibido-
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS, acquired immune res de la histona desacetilasa que están aprobados para el trata-
deficiency syndrome). Las reacciones localizadas pueden incluir eri- miento del linfoma cutáneo de células T en pacientes con enferme-
tema intenso, edema y vesiculación, lo que requiere la interrupción dad progresiva, persistente o recurrente después de una terapia
de la terapia. Los pacientes que usan la alitretinoína no deben em- sistémica previa. Los efectos adversos incluyen trombocitopenia,
plear al mismo tiempo productos que contengan DEET, un compo- anemia y trastornos gastrointestinales. La embolia pulmonar, que
nente común de los productos repelentes de insectos. se ha producido con el vorinostat, no se ha informado hasta la fe-
El bexaroteno (Targretin), un miembro de una subclase de reti- cha con el romidepsin.
noides que se une selectivamente y activa los subtipos del receptor
retinoide X, está disponible tanto en una formulación oral como en
gel tópico para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. La
◼ FÁRMACOS DIVERSOS
teratogenicidad es un riesgo significativo para el tratamiento sisté- Los fármacos utilizados principalmente para otras afecciones tam-
mico y tópico con bexaroteno, y las mujeres en edad fértil deben bién pueden utilizarse como agentes terapéuticos orales para afec-
evitar quedar embarazadas durante la terapia y durante al menos 1 ciones dermatológicas. Algunas de estas preparaciones se enume-
mes después de la interrupción del medicamento. El bexaroteno ran en el cuadro 61-7.

CUADRO 61-7 Fármacos diversos y las condiciones dermatológicas en que se usan

Fármaco o grupo Condiciones Para más detalles, véase:

Antihistamínicos Prurito (cualquier causa), urticariana Capítulo 16

Antimaláricos Lupus eritematoso, fotosensibilización Capítulos 36, 52
Antimetabolitos Pénfigo, penfigoide Capítulo 54
Becaplermin Úlceras neuropáticas diabéticas Capítulo 41
Belimumab Lupus eritematoso sistémico Capítulos 36, 54
Capsaicina Neuralgia posherpética Capítulo 31
Corticosteroides Pénfigo, penfigoide, lupus eritematoso, dermatosis alérgicas por contacto y Capítulo 39
algunas otras dermatosis
Ciclosporina Psoriasis Capítulo 55
Dapsona Dermatitis herpetiforme, eritema elevatum diutinum, pénfigo, penfigoide, lu- Capítulo 47
pus eritematoso bulloso
Denileuquina diftitox Linfomas cutáneos de células T Capítulos 54, 55
Drospirenona/etinilestradiol Acné femenino moderado Capítulo 39
Gel de mecloretamina Linfoma cutáneo de células T Capítulo 54
Metotrexato Psoriasis Capítulo 54
Micofenolato mofetilo Enfermedad bullosa Capítulos 54, 55
Talidomida Eritema nodoso leproso Capítulos 54, 55

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1086    SECCIÓN X Temas especiales

REFERENCIAS Stolk LML, Siddiqui AH. Biopharmaceutics, pharmacokinetics, and phar-

macology of psoralens. Gen Pharmacol 1988;19:649.
General
Bronaughs R, Maibach HI. Percutaneous Penetration: Principles and Practices. Retinoides y otras preparaciones para el acné
4th ed. Taylor & Francis; 2005. Shalita AR, et al. Tazarotene gel is safe and effective in the treatment of ac-
Lebwohl MG, et al. Treatment of Skin Disease. 4th ed. Elsevier-Saunders; 2014. ne vulgaris. A multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Cutis
Maibach HI, Gorouhi F. Evidence-Based Dermatology. 2nd ed. Peoples Medi- 1999; 63:349.
cal Publishing; 2012. Thami GP, Sarkar R. Coal tar: Past, present and future. Clin Exp Dermatol
Wakelin S, Maibach HI, Archer CB. Systemic Drug Treatment in Dermatology. 2002; 27:99.
2nd ed. CRC Press; 2015. Tzellos T, et al. Topical retinoids for the treatment of acne vulgaris. Cochra-
Wilhem, KP, Zhai H, Maibach HI. Marzulli & Maibach Dermatotoxicology. 8th ne Database Syst Rev 2013; 8:CD009470.
ed. Informa Healthcare, 2012.
Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 2nd ed. Saunders; Agentes antiinflamatorios
2007.
Brazzini B, Pimpinelli N. New and established topical corticosteroids in
dermatology: Clinical pharmacology and therapeutic use. Am J Clin Der-
Fármacos antibacterianos, antifúngicos y antivirales matol 2002;3:47.
Baddour LM. Skin abscesses, furuncles, and carbuncles. UpToDate 2014; to- Williams JD, Griffiths CE. Cytokine blocking agents in dermatology. Clin Exp
pic 7656. Dermatol 2002; 27:585.
James WD. Clinical practice. Acne. N Engl J Med 2005;352:1463.
Agentes queratolíticos y destructivos
Ectoparasiticidas Bhutani T, Hong J, Koo J. Contemporary Diagnosis and Management of Psoria-
Leone PA. Scabies and pediculosis pubis: An update of treatment regimens sis. 5th ed. Handbooks in Healthcare, 2011.
and general review. Clin Infect Dis 2007;44(Suppl 3):S153. Samarasekera EJ, et al. Topical therapies for the treatment of plaque psoria-
sis: Systematic review and network meta-analyses. Br J Dermatol 2013;
168:954.
Agentes que afectan la pigmentación
Levitt J. The safety of hydroquinone. J Am Acad Dermatol 2007;57:854.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El inicio de la terapia oral con doxiciclina se discutió con la pa- diaria matutina de brimonidina en gel al 0.33%. La paciente no-
ciente, quien expresó su preocupación con respecto a los posi- tó una pronta respuesta con una mejora significativa de su enro-
bles efectos adversos de la terapia sistémica prolongada. A la luz jecimiento facial.
de esto, se añadió a su régimen de tratamiento una aplicación

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Fármacos usados en
el tratamiento de
enfermedades
62
gastrointestinales
Kenneth R. McQuaid, MD

CASO DE ESTUDIO

Una mujer de 21 años acude a consulta con sus padres, interesa- La joven no tiene otra historia médica o quirúrgica significa-
da en conocer las opciones terapéuticas para ser tratada por en- tiva. Sus medicamentos actuales son 2.4 g/d de mesalamina y 9
fermedad de Crohn. La paciente fue diagnosticada con esta do- mg/d de budesonida. Luce delgada y cansada. El examen abdo-
lencia 2 años atrás, y su padecimiento involucra el íleon terminal minal revela sensibilidad sin protección en el cuadrante inferior
y el colon proximal, según lo confirmado mediante colonoscopia derecho; no hay masas palpables. En el examen perianal no se
y radiografía del intestino delgado. Inicialmente recibió trata- encuentra sensibilidad, fisura o fístula. Sus datos de laboratorio
miento con mesalamina y budesonida con buena respuesta, pe- son consistentes para anemia y proteína C reactiva elevada.
ro en los últimos 2 meses ha tenido una recaída de sus síntomas. ¿Cuáles son las opciones para el control inmediato de sus sínto-
Está experimentando fatiga, calambres, dolores abdominales y mas y enfermedad? ¿Cuáles son las opciones de gestión a largo
diarrea no hemorrágica hasta 10 veces al día, y ha tenido una plazo?
pérdida de peso de 15 lb.

INTRODUCCIÓN bonato, prostaglandinas, flujo sanguíneo y procesos de restitución

y regeneración después de una lesión celular). Más de 90% de las
Muchos de los grupos de fármacos analizados en otras partes de úlceras pépticas son causadas por una infección con la bacteria He-
este libro tienen aplicaciones importantes en el tratamiento de en- licobacter pylori o por el uso de medicamentos antiinflamatorios no
fermedades del tracto gastrointestinal y otros órganos. Otros gru- esteroideos (NSAID). Los medicamentos utilizados en el trata-
pos se usan casi exclusivamente por sus efectos sobre el intestino; miento de los trastornos ácido-pépticos se pueden dividir en dos
estos se discuten en las páginas que siguen, de acuerdo con sus clases: agentes que reducen la acidez intragástrica y agentes que
usos terapéuticos. promueven la defensa de la mucosa.

◼ FÁRMACOS UTILIZADOS AGENTES QUE REDUCEN LA ACIDEZ

EN ENFERMEDADES INTRAGÁSTRICA
ÁCIDO-PÉPTICAS
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN ÁCIDA
Las enfermedades ácido-pépticas incluyen reflujo gastroesofágico,
úlcera péptica (gástrica y duodenal), y lesión de la mucosa relacio- La célula parietal contiene receptores para gastrina (CCK-B), hista-
nada con el estrés. En todas estas condiciones, las erosiones o ulce- mina (H2) y acetilcolina (muscarínico, M3) (figura 62-1). Cuando la
raciones de la mucosa surgen cuando los efectos cáusticos de los acetilcolina (de los nervios posganglionares vagales) y la gastrina (li-
factores agresivos (ácido, pepsina, bilis) sobrepasan los factores de- berada en la sangre desde las células G antrales) se unen a los recep-
fensivos de la mucosa gastrointestinal (secreción de moco y bicar- tores celulares parietales, causan un aumento en el calcio citosólico,

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1088    SECCIÓN X Temas especiales

Antro del estómago Fondo del estómago

Nervio vago Vaso sanguíneo fúndico

preganglionar

+ Gastrina

G/CCK-B-R
Nervio vago +
preganglionar M3-R

Histamina
Célula
ECL
Vaso sanguíneo antral

ACh Histamina

+ + + Gastrina

+
ACh-R M3-R H2-R G/CCK-B-R
GRP-R –
Gastrina
–
Célula parietal
Somatostatina-R Somatostatina

H+/K+
Célula G Célula D
ATPase
+ K+ K+

+ H+ H+ H+ H+
Péptidos de la dieta Ácido luminal H+ H+
Ácido luminal
Lumen del antro Lumen del fondo

FIGURA 62-1 Modelo esquemático para el control fisiológico de la secreción de iones de hidrógeno (ácido) por las células
parietales de las glándulas fúndicas gástricas. Para secretar ácido (H+) las células parietales son estimuladas por la gastrina (que actúa
sobre el receptor de gastrina/CCK-B), la acetilcolina (receptor M3) y la histamina (receptor H2). La bomba de protones H+/K+-ATPasa
secreta ácido a través de la membrana canalicular de la célula parietal hacia el lumen gástrico. La gastrina es secretada por las células
G antrales hacia los vasos sanguíneos en respuesta a los péptidos intraluminales de la dieta. Dentro del cuerpo gástrico, la gastrina
pasa desde los vasos sanguíneos al tejido submucoso de las glándulas fúndicas, donde se une a los receptores de gastrina-CCK-B en
las células parietales y las células de tipo enterocromafinas (ECL). El nervio vago estimula las neuronas posganglionares del sistema
nervioso entérico para liberar acetilcolina (ACh), la cual se une a los receptores M3 en las células parietales y las células ECL. La
estimulación de las células ECL por la gastrina (receptor CCK-B) o la acetilcolina (receptor M3) estimula la liberación de histamina.
Dentro del antro gástrico, la estimulación vagal de las neuronas entéricas posganglionares mejora la liberación de gastrina de forma
directa mediante la estimulación de las células G antrales (a través del péptido liberador de gastrina, GRP, gastrin-releasing peptide), y
de forma indirecta mediante la inhibición de la secreción de somatostatina de las células D antrales. Eventualmente, la secreción ácida
debe apagarse. Las células D antrales se estimulan para liberar somatostatina por el aumento de la concentración intraluminal de H+ y
por la CCK que se libera en el torrente sanguíneo por las células duodenales I en respuesta a proteínas y grasas (no se muestra). La
unión de la somatostatina a receptores sobre células G antrales adyacentes inhibe la posterior liberación de gastrina. ATPasa, bomba
de protones H+/K+-ATPasa; CCK, colecistoquinina; M3-R, receptores muscarínicos.

que a su vez activa las proteínas quinasas que estimulan la secreción que aumenta la adenosina monofosfato cíclica intracelular (cAMP,
ácida de un H+/K+-ATPasa (la bomba de protones) en la superficie cyclic adenosine monophosphate) y activa las proteínas quinasas que
canalicular. En las proximidades de las células parietales se encuen- estimulan la secreción ácida por la H+/K+-ATPasa. En humanos, se
tran células endocrinas intestinales llamadas células de tipo entero- cree que el efecto principal de la gastrina sobre la secreción de áci-
cromafinas (ECL, enterochromaffin-like cells). Las células ECL tam- do está mediado indirectamente a través de la liberación de histami-
bién tienen receptores para la gastrina y la acetilcolina que estimulan na desde las células ECL, más que a través de la estimulación direc-
la liberación de histamina. La histamina se une al receptor H2 en la ta de células parietales. Por el contrario, la acetilcolina proporciona
célula parietal, lo que resulta en la activación de la adenilil ciclasa, una potente estimulación directa de células parietales.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1089

ANTIÁCIDOS neutralización. Debido a que las sales de magnesio no absorbidas

pueden causar diarrea osmótica, y las sales de aluminio, estreñi-
Los antiácidos se han utilizado durante siglos en el tratamiento de miento, estos agentes comúnmente se administran juntos en for-
pacientes con dispepsia y trastornos ácido-pépticos. Fueron la ba- mulaciones patentadas (por ejemplo, Gelusil, Maalox, Mylanta) pa-
se del tratamiento para los trastornos ácido-pépticos hasta la llega- ra minimizar el impacto en la función intestinal. Tanto el magnesio
da de los antagonistas del receptor H2 y los inhibidores de la bom- como el aluminio son absorbidos y excretados por los riñones. Por
ba de protones (PPI, proton-pump inhibitors). Siguen siendo utilizados lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal no deben tomar estos
comúnmente por los pacientes como remedios sin receta para el tra- agentes a largo plazo.
tamiento de la acidez estomacal intermitente y la dispepsia. Todos los antiácidos pueden afectar la absorción de otros medi-
Los antiácidos son bases débiles que reaccionan con el ácido camentos al unirse al fármaco (reduciendo su absorción), o al au-
clorhídrico gástrico para formar una sal y agua. Su principal meca- mentar el pH intragástrico de modo que la disolución o solubilidad
nismo de acción es la reducción de la acidez intragástrica. Después del fármaco (especialmente los medicamentos débilmente básicos
de una comida, se secretan aproximadamente 45 mEq/h de ácido o ácidos) se modifique. Por lo tanto, los antiácidos no deben admi-
clorhídrico. Una dosis única de 156 mEq de antiácido administrada nistrarse dentro de las 2 horas posteriores a la administración de
1 hora después de una comida neutraliza de manera eficaz el ácido tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol y hierro.
gástrico durante 2 horas. Sin embargo, la capacidad de neutraliza-
ción del ácido es muy variable entre diferentes formulaciones pa- ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2
tentadas de antiácidos, dependiendo de su velocidad de disolución
(tableta frente a líquido), solubilidad en agua, velocidad de reac- Desde su introducción en la década de los 70, hasta principios de
ción con el ácido y tasa de vaciamiento gástrico. la década de los 90, los antagonistas de los receptores H2 (común-
El bicarbonato de sodio (p. ej., soda gaseosa, Alka Seltzer) reac- mente conocidos como bloqueadores H2) fueron los medicamentos
ciona rápidamente con el ácido clorhídrico (HCl) para producir recetados con mayor frecuencia en el mundo (véase “Usos clíni-
dióxido de carbono y cloruro de sodio. La formación de dióxido de cos”). Con el reconocimiento del papel del H. pylori en la enferme-
carbono produce distensión gástrica y eructos. El álcali que no re- dad ulcerosa (que puede tratarse con una terapia antibacteriana
acciona se absorbe fácilmente y puede causar alcalosis metabólica apropiada), y con el advenimiento de los PPI, la prescripción de
cuando se administra en dosis altas o en pacientes con insuficien- bloqueadores H2 ha disminuido de forma notable.
cia renal. La absorción de cloruro sódico puede exacerbar la reten-
Química y farmacocinética
ción de líquidos en pacientes con insuficiencia cardiaca, hiperten-
sión e insuficiencia renal. El carbonato de calcio (por ejemplo, Tums, Cuatro antagonistas H2 se encuentran en uso clínico: la cimetidina,
Os-Cal) es menos soluble y reacciona más lentamente que el bicarbo- la ranitidina, la famotidina y la nizatidina. Los cuatro agentes se ab-
nato de sodio con HCl para formar dióxido de carbono y cloruro de sorben rápidamente en el intestino. Cimetidina, ranitidina y famo-
calcio (CaCl2). Al igual que el bicarbonato de sodio, el carbonato tidina experimentan un metabolismo hepático de primer paso
de calcio puede causar eructos o alcalosis metabólica. El carbona- que trae como resultado una biodisponibilidad de 50% aproxima-
to de calcio se usa para otras indicaciones además de sus propieda- damente. Nizatidina tiene poco metabolismo de primer paso. Los
des antiácidas (véase el capítulo 42). Las dosis excesivas tanto de bi- promedios de vida en suero de los cuatro agentes varían desde 1.1
carbonato de sodio como de carbonato de calcio con productos a 4 horas; sin embargo, la duración de la acción depende de la do-
lácteos que contienen calcio pueden conducir a hipercalcemia, insu- sis administrada (cuadro 62-1). Los antagonistas H2 se eliminan
ficiencia renal y alcalosis metabólica (síndrome de leche alcalina). mediante una combinación de metabolismo hepático, filtración
Las formulaciones que contienen hidróxido de magnesio o hi- glomerular y secreción tubular renal. Se requiere reducción de la
dróxido de aluminio reaccionan lentamente con el HCl para for- dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (y po-
mar cloruro de magnesio o cloruro de aluminio y agua. Debido a siblemente con insuficiencia hepática grave). En los ancianos hay
que no se genera gas, no se producen eructos. La alcalosis metabó- una disminución de hasta 50% en la eliminación del fármaco, así
lica también es poco común debido a la eficacia de la reacción de como una reducción significativa en el volumen de distribución.

CUADRO 62-1 Comparaciones clínicas de los bloqueadores del receptor H2

Dosis para lograr Dosis habitual para Dosis habitual para la Dosis habitual para la
Potencia >50% de inhibición de úlcera aguda duodenal enfermedad de reflujo prevención del sangrado
Fármaco relativa ácido durante 10 horas o úlcera gástrica gastroesofágico relacionado con el estrés

Cimetidina 1 400-800 mg 800 mg antes de dormir 800 mg bid 50 mg/h en infusión conti-
o 400 mg bid nua
Ranitidina 4-10 150 mg 300 mg antes de domir 150 mg bid 6.25 mg/h en infusión con-
o 150 mg bid tinua o 50 mg IV cada 6-8
h
Nizatidina 4-10 150 mg 300 mg antes de dormir 150 mg bid No disponible
o 150 mg bid
Famotidina 20-50 20 mg 40 mg antes de dormir 20 mg bid 20 mg IV cada 12 h
o 20 mg bid

bid, dos veces al día.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1090    SECCIÓN X Temas especiales

CH3 CH2 CH2 NH C NH CH3 histamina). Por lo tanto, el pH intragástrico nocturno y en ayunas
S CH2
se eleva a 4-5, pero el impacto sobre el perfil de pH diurno estimu-
HC C N
HN N lado por las comidas es menor. Las dosis prescritas recomendadas
mantienen una inhibición de ácido superior a 50% durante 10 ho-
Cimetidina ras; por lo tanto, estos fármacos comúnmente se administran dos
veces al día. En dosis disponibles en formulaciones de venta libre,
Farmacodinámica la duración de la inhibición ácida es de 6-10 horas.
Los antagonistas H2 muestran inhibición competitiva en el recep-
tor H2 de la célula parietal y suprimen la secreción ácida basal y es- Usos clínicos
timulada por la comida (figura 62-2) de una manera lineal, depen- Los antagonistas del receptor H2 continúan siendo prescritos, pero
diente de la dosis. Son altamente selectivos y no afectan a los los PPI (véase a continuación) se prescriben más comúnmente que
receptores H1 o H3 (véase el capítulo 16). El volumen de secreción los antagonistas H2 para la mayoría de las indicaciones clínicas. Las
gástrica y la concentración de pepsina también se reducen. preparaciones sin receta de los antagonistas H2 son muy utilizadas
Los antagonistas H2 reducen la secreción ácida estimulada por por el público.
la histamina, así como por la gastrina y los agentes colinomiméti-
cos, a través de dos mecanismos. En primer lugar, la histamina li- 1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gas-
berada desde las células ECL por la gastrina o por la estimulación troesophageal reflux disease): Los pacientes con acidez o
vagal es bloqueada para unirse al receptor H2 de la célula parietal. con dispepsia poco frecuentes (menos de tres veces por semana)
En segundo lugar, la estimulación directa de la célula parietal por pueden tomar antiácidos o antagonistas H2 intermitentes. Debi-
la gastrina o la acetilcolina tiene un efecto reducido sobre la secre- do a que los antiácidos proporcionan una neutralización ácida
ción ácida en presencia del bloqueo del receptor H2. rápida, garantizan un alivio más rápido de los síntomas que los
Las potencias de los cuatro antagonistas del receptor H2 varían antagonistas H2. Sin embargo, el efecto de los antiácidos es de
en un rango de 50 veces (cuadro 62-1). Sin embargo, cuando se ad- corta duración (1-2 horas) en comparación con los antagonistas
ministran en las dosis recetadas habitualmente todas inhiben entre de H2 (6-10 horas). Los antagonistas H2 pueden tomarse profilác-
60-70% de la secreción ácida total de 24 horas. Los antagonistas H2 ticamente antes de las comidas para reducir la probabilidad de
son especialmente efectivos para inhibir la secreción ácida noctur- acidez estomacal. La acidez estomacal frecuente se trata mejor
na (que depende en gran medida de la histamina), pero tienen un con antagonistas H2 dos veces al día (cuadro 62-1) o con PPI. En
impacto modesto sobre la secreción ácida estimulada por las comi- pacientes con esofagitis erosiva (aproximadamente 50% de los
das (que es activada por la gastrina y la acetilcolina, así como por la pacientes con GERD), los antagonistas H2 producen curación en
no

o
rz

a n
yu

er ció
ue

na
sa

fé

lig ola
De

Ce
Ca

Té
Al

C
Acidez promedio por hora (mmol litro −1)

90

80 Ácido (control)

70

60

50

40

30
Bloque H2
20

10 PPI

0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 0800 horas
Hora del día

FIGURA 62-2 Promedio del pretratamiento de acidez intragástrica de veinticuatro horas (rojo), y después de un mes de
tratamiento con ranitidina, 150 mg dos veces al día (azul, bloque H2), y con omeprazol, 20 mg una vez al día (verde, PPI). Téngase en
cuenta que los antagonistas de los receptores H2 tienen un marcado efecto sobre la secreción ácida nocturna, pero sólo un efecto
modesto sobre la secreción estimulada por las comidas. Los inhibidores de la bomba de protones (PPI) suprimen notablemente la
secreción ácida nocturna y la estimulada por las comidas (datos de Lanzon-Miller S et al.: Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin
concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1987;1:239).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1091

menos de 50% de los pacientes; por lo tanto, se prefieren los PPI La cimetidina inhibe la unión de la dihidrotestosterona a los re-
debido a su superior inhibición del ácido. ceptores de andrógenos, inhibe el metabolismo del estradiol y au-
menta los niveles séricos de prolactina. Cuando se usa a largo pla-
2. Enfermedad por úlcera péptica: Los PPI han reemplaza- zo o en dosis altas, puede causar ginecomastia o impotencia en los
do en gran medida a los antagonistas H2 en el tratamiento de la hombres, y galactorrea en las mujeres. Estos efectos son específicos
enfermedad ulcerosa péptica aguda. Sin embargo, los antagonis- de la cimetidina y no ocurren con los otros antagonistas de H2.
tas H2 todavía se usan. La supresión del ácido nocturno por los Aunque no se conocen efectos dañinos en el feto, los antagonis-
antagonistas H2 proporciona una cicatrización eficaz de la úlce- tas H2 atraviesan la placenta, por lo tanto, no deben administrarse
ra en la mayoría de los pacientes con úlceras gástricas y duode- a mujeres embarazadas a menos que sea absolutamente necesario.
nales no complicadas. Por lo tanto, todos los agentes se pueden Los antagonistas H2 se secretan en la leche materna, razón por la
administrar una vez al día a la hora de acostarse, lo que resulta cual pueden afectar a los lactantes.
en tasas de curación de úlceras >80-90% después de 6-8 semanas Los antagonistas H2 raramente pueden causar discrasias san-
de tratamiento. Para pacientes con úlceras causadas por ácido guíneas. El bloqueo de los receptores H2 cardiacos puede provocar
acetilsalicílico u otros NSAID, estos medicamentos deben des- bradicardia, pero esto rara vez tiene importancia clínica. La infu-
continuarse. Si el NSAID debe seguir empleándose por razones sión intravenosa rápida también es causante de bradicardia e hipo-
clínicas a pesar de la ulceración activa, es necesario administrar tensión a través del bloqueo de los receptores H2 cardiacos; por lo
un PPI en lugar de un antagonista H2 para promover de manera tanto, las infusiones intravenosas deben administrarse durante 30
más confiable la curación de la úlcera. Para los pacientes con úl- minutos. Los antagonistas H2 rara vez causan anormalidades rever-
ceras pépticas agudas causadas por H. pylori, los antagonistas H2 sibles en la química del hígado.
ya no juegan un papel terapéutico significativo. El H. pylori debe
tratarse con un ciclo de tratamiento de 10 a 14 días que incluya Interacciones con otros medicamentos
un PPI y dos o tres antibióticos (véase a continuación). La cimetidina interfiere con varias vías importantes del metabolis-
mo farmacológico hepático del citocromo P450, incluidas las catali-
3. Dispepsia no ulcerosa: Los antagonistas H2 se usan co- zadas por CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 (véase el capítulo
múnmente como agentes de venta libre, y como agentes por pres- 4). Por lo tanto, los promedios de vida de los fármacos metaboliza-
cripción para el tratamiento de la dispepsia intermitente no cau- dos por estas vías pueden prolongarse. La ranitidina se une 4-10 ve-
sada por la úlcera péptica. Sin embargo, el beneficio comparado ces menos ávidamente que la cimetidina al citocromo P450. La inter-
con el placebo nunca se ha demostrado de forma convincente. acción insignificante de CYP ocurre con nizatidina y famotidina.
Los antagonistas H2 compiten con la creatinina y con ciertos
4. Prevención del sangrado por gastritis relacionada fármacos (p. ej., procainamida) por la secreción tubular renal. To-
con el estrés: La hemorragia clínicamente importante de las dos estos agentes, excepto famotidina, inhiben el metabolismo gás-
erosiones o las úlceras del tracto gastrointestinal superior ocurre trico de primer paso del etanol, especialmente en las mujeres. Aun-
en 1-5% de los pacientes críticos como resultado de problemas en que se debate la importancia de esto, una mayor biodisponibilidad
los mecanismos de defensa de la mucosa causados por mala per- de etanol podría conducir a un aumento de los niveles de etanol en
fusión. Aunque la mayoría de los pacientes críticos tienen secre- la sangre.
ción de ácido normal o disminuida, numerosos estudios han de-
mostrado que los agentes que aumentan el pH intragástrico INHIBIDORES DE LA BOMBA
(antagonistas H2 o PPI) reducen la incidencia de sangrado clíni-
DE PROTONES (PPI)
camente significativa y deben administrarse a pacientes con alto
riesgo de hemorragia gastrointestinal. Sin embargo, el agente Desde su introducción a finales de la década de los 80, estos efica-
óptimo es incierto. Para pacientes que no pueden recibir medi- ces agentes inhibidores de ácido han asumido el rol principal para
camentos enterales, se pueden administrar por vía intravenosa el tratamiento de los trastornos ácido-pépticos. Los PPI se encuen-
antagonistas H2 o PPI. En general, se prefieren las infusiones tran actualmente entre las drogas más recetadas en todo el mundo.
continuas de antagonistas H2 antes que las infusiones en bolo, ya
que aquellas logran una elevación sostenida más consistente del Química y farmacocinética
pH intragástrico. Seis PPI están disponibles para uso clínico: omeprazol, esomepra-
zol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Todos
Efectos adversos
son benzimidazoles sustituidos que se parecen a los antagonistas
Los antagonistas H2 son fármacos extremadamente seguros. Los H2 en la estructura (figura 62-3), pero tienen un mecanismo de ac-
efectos adversos ocurren en menos de 3% de los pacientes e inclu- ción completamente diferente. Omeprazol y lansoprazol son mez-
yen diarrea, dolor de cabeza, fatiga, mialgias y estreñimiento. Al- clas racémicas de isómeros R y S. Esomeprazol es el isómero S de
gunos estudios sugieren que los antagonistas H2 intravenosos (o omeprazol, y dexlansoprazol es el isómero R de lansoprazol. Todos
PPI) pueden aumentar el riesgo de neumonía nosocomial en pa- están disponibles en formulaciones orales. Esomeprazol y panto-
cientes críticamente enfermos. prazol también están disponibles en formulaciones intravenosas
Pueden ocurrir cambios en el estado mental (confusión, aluci- (cuadro 62-2).
naciones, agitación) con la administración intravenosa de antago- Los PPI se administran como profármacos inactivos. Para prote-
nistas H2, especialmente en pacientes en la unidad de cuidados in- ger el profármaco lábil a los ácidos de la destrucción rápida dentro
tensivos que son ancianos o que padecen disfunción renal o del lumen gástrico, los productos orales se formulan para su libera-
hepática. Estos eventos pueden ser más comunes con cimetidina. ción retardada como cápsulas o tabletas con recubrimiento entéri-
Los cambios en el estado mental rara vez ocurren en pacientes am- co resistentes a los ácidos. Después de pasar a través del estómago
bulatorios. hacia el lumen intestinal alcalino, los recubrimientos entéricos se

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1092    SECCIÓN X Temas especiales

OCH3 OCH3

CH3 CH3 OCH3

N OCH3 N OCF2H

N CH2 S N CH2 S

O N O N

H H

Omeprazol Pantoprazol

O CH2 CF3

CH3 N N
H
CH2 S
N
CH2 CH2 N
CH2 S O
N
CH3 O CH2 O CH3 Na
O N

Lansoprazol Rabeprazol

FIGURA 62-3 Estructura molecular de los inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, y la sal
sódica de rabeprazol. Omeprazol y esomeprazol tienen la misma estructura química (véase texto).

disuelven y el profármaco se absorbe. Para niños o pacientes con to de Henderson-Hasselbalch (véase el capítulo 1). Allí, experi-
disfagia o sondas para alimentación enteral, las formulaciones de menta rápidamente una conversión molecular a la forma activa, un
cápsulas (pero no las tabletas) pueden abrirse y los microgránulos catión de sulfenamida tiofílica reactivo, que forma un enlace disul-
mezclarse con jugo de manzana o naranja, o con alimentos blandos furo covalente con la H+/K+-ATPasa, inactivando irreversiblemente
(p. ej., puré de manzana). Esomeprazol, omeprazol y pantoprazol la enzima.
también están disponibles como suspensiones orales. Lansoprazol La farmacocinética de los PPI disponibles se muestra en el cua-
puede encontrarse como una formulación de tableta que se desin- dro 62-2. El omeprazol de liberación inmediata tiene un inicio de
tegra en la boca, y rabeprazol como una formulación que se puede inhibición ácida más rápido que otras formulaciones orales. Aun-
rociar sobre los alimentos. Omeprazol también está disponible co- que las diferencias en los perfiles farmacocinéticos pueden afectar
mo una formulación en polvo (cápsula o paquete) que contiene bi- la velocidad de inicio y la duración de la inhibición ácida en los pri-
carbonato de sodio (1100-1680 mg de NaHCO3; 304-460 mg de so- meros días de la terapia, tienen poca importancia clínica con la ad-
dio) para proteger el fármaco desnudo (sin recubrimiento entérico) ministración diaria continua. La biodisponibilidad de todos los
de la degradación ácida. Cuando se administra con el estómago va- agentes se reduce aproximadamente en 50% por los alimentos; por
cío por vía oral o tubo entérico, esta suspensión de “liberación in- lo tanto, los medicamentos deben administrarse con el estómago
mediata” da como resultado una absorción rápida de omeprazol vacío. En ayunas, sólo 10% de las bombas de protones secretan áci-
(Tmáx < 30 minutos) y el inicio de la inhibición de los ácidos. do activamente y son susceptibles a la inhibición. Los PPI deben
Los PPI son bases débiles lipófilas (pKa 4-5), y después de la ab- administrarse aproximadamente 1 hora antes de una comida (ge-
sorción intestinal se difunden fácilmente a través de las membranas neralmente el desayuno), de modo que la concentración sérica
lipídicas en compartimentos acidificados (p. ej., el canalículo de las máxima coincida con la actividad máxima de la secreción de la
células parietales). El profármaco se protona rápidamente dentro bomba de protones. Los fármacos tienen un corto promedio de vi-
del canalículo y se concentra más de 1 000 veces por atrapamien- da en suero: aproximadamente 1.5 horas, pero la inhibición de áci-

CUADRO 62-2 Farmacocinética de los inhibidores de la bomba de protones

Fármaco pKa Biodisponibilidad (%) t1/2 (h) Tmáx (h) Dosis habitual para úlcera péptica o GERD

Omeprazol 4 40-65 0.5-1.0 1-3 20-40 mg qd

Esomeprazol 4 >80 1.5 1.6 20-40 mg qd
Lansoprazol 4 >80 1.0-2.0 1.7 30 mg qd
Dexlansoprazol 4 NA 1.0-2.0 5.0 30-60 mg qd
Pantoprazol 3.9 77 1.0-1.9 2.5-4.0 40 mg qd
Rabeprazol 5 52 1.0-2.0 3.1 20 mg qd

GERD, Enfermedad de reflujo gastroesofágico (gastroesophageal reflux disease); NA, Dato no disponible (data not available).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1093

do dura hasta 24 horas debido a la inactivación irreversible de la tración una vez al día proporciona un alivio efectivo de los sínto-
bomba de protones. Se requieren al menos 18 horas para la síntesis mas y la curación de los tejidos en 85-90% de los pacientes; hasta
de nuevas moléculas de la bomba H+/K+-ATPasa. Debido a que no 15% de los pacientes requieren dosificación dos veces al día.
todas las bombas de protones se inactivan con la primera dosis de Los síntomas de GERD se repiten en más de 80% de los pacien-
medicamento, se requieren hasta 3-4 días de medicación diaria an- tes dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción de un PPI.
tes de que se alcance el potencial de inhibición ácida total. De ma- Para los pacientes con esofagitis erosiva o complicaciones esofági-
nera similar, después de suspender el medicamento, la secreción cas, generalmente se necesita una terapia de mantenimiento diaria
ácida completa tarda de 3 a 4 días en regresar. a largo plazo, con una dosis completa o media dosis de un PPI. Mu-
Los PPI se someten a un rápido metabolismo hepático sistémi- chos pacientes con GERD no erosiva pueden tratarse con éxito con
co de primer paso y tienen una eliminación renal insignificante. La ciclos intermitentes de PPI o antagonistas H2 tomados según sea
reducción de la dosis no es necesaria para pacientes con insuficien- necesario (“a pedido”) para los síntomas recurrentes.
cia renal o enfermedad hepática de leve a moderada, pero se debe En la práctica clínica actual, muchos pacientes con GERD sinto-
considerar en pacientes con insuficiencia hepática grave. Aunque mática son tratados empíricamente con medicamentos sin endos-
existen otras bombas de protones en el cuerpo, la H+/K+-ATPasa copia previa, es decir, sin conocimiento de si el paciente tiene en-
parece existir sólo en la célula parietal y es distinta estructural y fermedad de reflujo erosivo o no erosivo. El tratamiento empírico
funcionalmente de otras enzimas transportadoras de H+. con PPI proporciona alivio sintomático sostenido en 70-80% de los
Las formulaciones intravenosas de esomeprazol y pantoprazol pacientes, en comparación con 50-60% tratados con antagonistas
tienen características similares a las de los medicamentos orales. H2. Debido a las recientes reducciones de costos, los PPI se utilizan
Cuando se administran a un paciente en ayunas, desactivan las cada vez más como terapia de primera línea para pacientes con
bombas de ácido que secretan activamente, pero no tienen efecto GERD sintomática. Sin embargo, debido a preocupaciones de se-
sobre las bombas en vesículas quiescentes y no secretoras. Debido guridad recientes, se debe considerar el tratamiento empírico ini-
a que el promedio de vida de una inyección única de la formulación cial con un antagonista H2.
intravenosa es corta, la secreción ácida regresa varias horas más La supresión sostenida del ácido mediante un PPI dos veces al
tarde a medida que las bombas se mueven desde las tubulovesícu- día durante al menos 3 meses se usa para tratar las complicaciones
las a la superficie canalicular. Por lo tanto, para proporcionar inhi- extraesofágicas de la enfermedad por reflujo (asma, tos crónica, la-
bición máxima durante las primeras 24-48 horas de tratamiento, ringitis y dolor torácico no cardiaco).
las formulaciones intravenosas se deben administrar como una in-
fusión continua, o como inyecciones en bolo repetidas. La dosis óp- 2. Enfermedad de la úlcera péptica: En comparación con
tima de PPI por vía intravenosa para lograr el bloqueo máximo en los antagonistas H2, los PPI proporcionan un alivio más rápido
pacientes en ayunas aún no está establecida. de los síntomas y una cicatrización más rápida de las lesiones
Desde una perspectiva farmacocinética, los PPI son fármacos por úlceras duodenales y, en menor medida, por úlceras gástri-
ideales: tienen un corto promedio de vida en suero, se concentran cas. Todos los inhibidores de la bomba curan más de 90% de las
y activan cerca de su sitio de acción, y tienen un efecto de larga du- úlceras duodenales en 4 semanas, y un porcentaje similar de úl-
ración. ceras gástricas en 6-8 semanas.

Farmacodinámica a. Úlceras asociadas a H. pylori: Para las úlceras asociadas

a H. pylori, existen dos objetivos terapéuticos: curar la úlcera y
A diferencia de los antagonistas de H2, los PPI inhiben la secreción
erradicar el organismo. Los regímenes más efectivos para la erra-
ácida tanto en ayunas como estimulada por la comida, porque blo-
dicación del H. pylori son combinaciones de dos antibióticos y
quean la vía común final de secreción de ácido, la bomba de proto-
un PPI. Los PPI proponen la erradicación de H. pylori a través de
nes. En dosis estándar, los PPI inhiben entre 90-98% de la secre-
varios mecanismos: propiedades antimicrobianas directas (me-
ción ácida de 24 horas (figura 62-2). Cuando se administran en
nores) y, al aumentar la disminución del pH intragástrico, las
dosis equivalentes, los diferentes agentes muestran poca diferencia
concentraciones inhibitorias mínimas de antibióticos contra H.
en la eficacia clínica. En un estudio cruzado de pacientes que reci-
pylori. Hasta hace poco, el régimen de tratamiento más reco-
bieron terapia a largo plazo con cinco PPI, el pH intragástrico pro-
mendado consistía en un régimen de 14 días de “terapia triple”:
medio de 24 horas varió de 3.3 (pantoprazol, 40 mg) a 4.0 (esome-
un PPI dos veces al día; claritromicina, 500 mg dos veces al día;
prazol, 40 mg), y el número promedio de horas que el pH fue más
y amoxicilina, 1 g dos veces al día, o metronidazol, 500 mg dos
alto que 4 varió de 10.1 (pantoprazol, 40 mg) a 14.0 (esomeprazol,
veces al día. Debido a las crecientes fallas de tratamiento atribui-
40 mg). Aunque el dexlansoprazol tiene una formulación de libera-
bles a la resistencia creciente a la claritromicina, ahora se reco-
ción retardada que da como resultado un Tmáx más largo y un AUC
mienda la “terapia cuádruple” como tratamiento de primera lí-
mayor que otros PPI, parece comparable a otros agentes en la capa-
nea para pacientes que probablemente tengan resistencia a la
cidad de suprimir la secreción ácida. Esto se debe a que la supre-
claritromicina debido a exposición previa, o por residir en regio-
sión del ácido es más dependiente de la inactivación irreversible de
nes con alta resistencia a la claritromicina. Actualmente se reco-
la bomba de protones que la farmacocinética de diferentes agentes.
miendan dos regímenes de tratamiento de 14 días. Cada uno in-
Usos clínicos cluye un PPI dos veces al día con: (a) 524 mg de subsalicilato de
bismuto, 500 mg de metronidazol y 500 mg de tetraciclina, todos
1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico: Los PPI son administrados cuatro veces al día; o (b) 1 g de amoxicilina, 500 mg
los agentes más eficaces para el tratamiento de la enfermedad por de claritromicina y 500 mg de metronidazol, todos administrados
reflujo erosivo, las complicaciones esofágicas de la enfermedad dos veces al día. Después de la finalización de la terapia con anti-
por reflujo (estenosis péptica o esófago de Barrett) y las manifesta- bióticos, el PPI debe continuarse una vez al día durante un total
ciones extraesofágicas de la enfermedad por reflujo. La adminis- de 4-6 semanas para asegurar la curación completa de la úlcera.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1094    SECCIÓN X Temas especiales

b. Úlceras asociadas con NSAID: Para pacientes con úlce- 5. Gastrinoma y otras condiciones hipersecretoras: Los
ras causadas por el ácido acetil salicílico u otros NSAID, los an- pacientes con gastrinomas aislados se tratan mejor con resección
tagonistas H2 o los PPI proporcionan una cicatrización rápida de quirúrgica. En pacientes con gastrinomas metastásicos o irrese-
la úlcera, siempre que se suspenda el NSAID; sin embargo, el cables, la hipersecreción ácida masiva produce ulceración pépti-
uso continuado perjudica la cicatrización de la úlcera. En pacien- ca, esofagitis erosiva y malabsorción. Con los PPI, se puede lo-
tes con úlceras inducidas por NSAID que requieren tratamiento grar una excelente supresión del ácido en todos los pacientes. La
continuo con este tipo de fármacos, el tratamiento con un PPI dosificación se ajusta para reducir la producción de ácido basal a
promueve de manera más confiable la curación de la úlcera. menos de 5-10 mEq/h. Las dosis típicas de omeprazol son 60-120
La ulceración péptica asintomática se desarrolla en 10-20% de mg/d.
las personas que toman NSAID frecuentes y las complicaciones re-
lacionadas con la úlcera (hemorragia, perforación) se desarrollan Efectos adversos
en 1-2% de las personas por año. Los PPI tomados una vez al día 1. Generales: Aunque se considera que los PPI son extremada-
son efectivos para reducir la incidencia de úlceras y complicaciones mente seguros, se han planteado varias preocupaciones recien-
ulcerosas en pacientes que toman ácido acetil salicílico u otros tes al respecto. Al igual que con la mayoría de los medicamentos,
NSAID. los PPI deben prescribirse en la dosis efectiva más baja y sopesar
cuidadosamente los riesgos contra los beneficios de su uso a lar-
c. Prevención de resangrado por úlceras pépticas: En go plazo. La diarrea, el dolor de cabeza y el dolor abdominal se
pacientes con hemorragia digestiva aguda debido a úlceras pép- informan en 1-5% de los pacientes, aunque la frecuencia de es-
ticas, aumenta el riesgo de resangrado por úlceras que tienen un tos eventos aumenta sólo levemente en comparación con el pla-
vaso visible o un coágulo adherente. El resangrado de este sub- cebo. En grandes estudios observacionales, los PPI se han asocia-
conjunto de lesiones de alto riesgo se reduce significativamente do con un mayor riesgo de nefritis intersticial aguda y enfermedad
con algún PPI administrado durante 3-5 días como tratamiento renal crónica, en comparación con quienes no los usan, o usan
oral a dosis altas (p. ej., 40 mg de omeprazol por vía oral dos ve- antagonistas de los receptores H2. No se ha determinado un me-
ces al día) o como una infusión intravenosa continua. Se cree canismo por el cual podría ocurrir un daño renal. Algunos estu-
que un pH intragástrico superior a 6 puede mejorar la coagula- dios epidemiológicos también han detectado un mayor riesgo de
ción y la agregación plaquetaria. Se desconoce la dosis óptima demencia en los usuarios de PPI a largo plazo, aunque no se ha
necesaria de PPI por vía intravenosa para lograr y mantener es- establecido la causalidad. Los PPI no son teratogénicos en mode-
te nivel de inhibición ácida casi completa; sin embargo, la admi- los animales; sin embargo, aún no se determina si son seguros
nistración inicial en bolo de esomeprazol o pantoprazol (80 mg) durante el embarazo en humanos.
seguido de una infusión constante (8 mg/h) es comúnmente re-
comendada. 2. Nutrición: El ácido es importante para liberar vitamina B12
de los alimentos. Se produce una reducción menor en la absor-
3. Dispepsia no ulcerosa: Los PPI tienen una eficacia mo- ción de cianocobalamina por vía oral durante la inhibición de la
derada para el tratamiento de la dispepsia no ulcerosa, y benefi- bomba de protones, lo que puede conducir a niveles de vitami-
cian entre 10-20% más de pacientes que el placebo. A pesar de na B12 por debajo de lo normal con una terapia prolongada. El
su uso para esta indicación, la superioridad de los antagonistas ácido también promueve la absorción de minerales unidos a los
H2, o incluso del placebo, no se ha demostrado de manera con- alimentos (hierro no hemo, sales de calcio insolubles, magne-
cluyente. sio). Los metaanálisis de cohortes, y los estudios de casos y con-
troles, han detectado un aumento modesto en el riesgo de frac-
4. Prevención del sangrado de la mucosa relacionado tura de cadera en pacientes que toman PPI a largo plazo.
con el estrés: Como se describió anteriormente (véase “Anta- Aunque no se ha demostrado una relación causal, los PPI pue-
gonistas de los receptores H2”), se pueden administrar PPI (por den reducir la absorción de calcio o inhibir la función de los os-
vía oral, por sonda nasogástrica, o por infusión intravenosa) pa- teoclastos. Todos los PPI llevan una advertencia obligatoria de la
ra reducir el riesgo de sangrado de la mucosa clínicamente signi- FDA sobre un posible aumento del riesgo de fracturas de cade-
ficativo relacionado con el estrés en pacientes enfermos críticos. ra, columna vertebral y muñeca. Los pacientes que requieren
El único PPI aprobado por la Administración de Drogas y Ali- PPI a largo plazo, especialmente aquellos con factores de riesgo
mentos de Estados Unidos (FDA, US Food and Drug Administra- para la osteoporosis, deben controlar la densidad ósea y recibir
tion) para esta indicación es una formulación oral de liberación suplementos de calcio. Se han notificado casos de hipomagnese-
inmediata de omeprazol, que se administra por sonda nasogás- mia grave y potencialmente mortal con hipocalcemia secundaria
trica dos veces al día el primer día, y luego una vez al día. Aun- debida a PPI, posiblemente a causa de una menor absorción in-
que no está aprobado por la FDA para esta indicación, también testinal.
se pueden usar otras formulaciones de PPI en suspensión (eso-
meprazol, omeprazol, pantoprazol). Para pacientes con tubos 3. Infecciones respiratorias y entéricas: El ácido gástri-
nasoentéricos, las suspensiones de PPI pueden preferirse a los co es una barrera importante para la colonización e infección
antagonistas H2 o PPI intravenosos debido a la eficacia compara- del estómago y el intestino por las bacterias ingeridas. Se de-
ble, menor costo y facilidad de administración. tectan aumentos en las concentraciones bacterianas gástricas
Para pacientes sin tubo nasoentérico, o con íleo significativo, se en pacientes que toman PPI, lo cual reviste un significado clí-
prefieren los antagonistas H2 intravenosos a los PPI por vía intrave- nico desconocido. Algunos estudios informaron un aumento
nosa debido a su eficacia comprobada. Aunque los PPI se utilizan en el riesgo tanto de infecciones respiratorias adquiridas en la
cada vez más, no hay ensayos controlados que demuestren su efi- comunidad como de neumonía nosocomial en pacientes que
cacia o su dosificación óptima. toman PPI.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1095

Existe un riesgo dos o tres veces mayor de infección por Clostri- la fenitoína. El esomeprazol también puede disminuir el metabolis-
dium difficile adquirida en el hospital y en la comunidad en pacientes mo del diazepam. El lansoprazol puede mejorar la eliminación de
que toman PPI. También existe un pequeño aumento en el riesgo de la teofilina. El rabeprazol y el pantoprazol no tienen interacciones
otras infecciones entéricas (p. ej., Salmonella, Shigella, Escherichia co- medicamentosas significativas.
li, Campylobacter), que deben considerarse especialmente cuando se La FDA ha emitido una advertencia sobre una interacción ad-
viaja a países subdesarrollados. versa potencialmente importante entre el clopidogrel y los PPI. El
clopidogrel es un profármaco que requiere activación por la isoen-
4. Problemas potenciales debido al aumento de los zima hepática P450 CYP2C19, que también está involucrada en di-
niveles séricos de gastrina: Los niveles de gastrina están re- versos grados en el metabolismo de los PPI (especialmente el ome-
gulados por la acidez intragástrica. La supresión de ácido altera prazol, el esomeprazol, el lansoprazol y el dexlansoprazol). Por lo
la inhibición de la retroalimentación normal, de manera que los tanto, los PPI podrían reducir la activación del clopidogrel (y su ac-
niveles medios de gastrina sérica aumentan de 1.5 a 2 veces en ción antiplaquetaria) en algunos pacientes. Varios estudios retros-
pacientes que toman PPI. Si bien los niveles de gastrina perma- pectivos extensos han informado una mayor incidencia de eventos
necen dentro de los límites normales en la mayoría de los pacien- cardiovasculares graves en pacientes que toman clopidogrel y un
tes, superan los 500 pg/mL (normal, <100 pg/mL) en 3% de ellos. PPI. Por el contrario, tres ensayos aleatorizados prospectivos más
Al suspender el medicamento, los niveles se normalizan en 4 se- pequeños no han detectado un aumento del riesgo. Cuando se
manas. El aumento de los niveles de gastrina sérica estimula la prescriben PPI a pacientes que toman clopidogrel, se pueden pre-
hiperplasia de las células ECL y parietales, lo que puede causar ferir los fármacos con una inhibición mínima de CYP2C19 (panto-
hipersecreción ácida de rebote transitoria, con dispepsia o ardor prazol o rabeprazol).
de estómago, después de la interrupción del fármaco, que dismi-
nuye dentro de 2-4 semanas después de que la gastrina y la se-
creción de ácido se normalicen. En las ratas hembras a las que se AGENTES PROTECTORES DE
les administró PPI durante periodos prolongados, la hipergastri-
nemia causó tumores carcinoides gástricos que se desarrollaron
LA MUCOSA
en áreas de hiperplasia ECL. Aunque los humanos que toman La mucosa gastroduodenal ha desarrollado una serie de mecanis-
PPI durante mucho tiempo también pueden presentar hiperpla- mos de defensa para protegerse contra los efectos nocivos del áci-
sia ECL, no se ha documentado la formación de tumores carci- do y la pepsina. Tanto el moco como las uniones epiteliales de cé-
noides. En la actualidad, no se recomienda el control de rutina lula a célula restringen la difusión de ácido y pepsina. La secreción
de los niveles de gastrina sérica en pacientes que reciben terapia de bicarbonato epitelial establece un gradiente de pH dentro de la
prolongada con PPI. capa mucosa en la que el pH oscila entre 7 en la superficie de la
mucosa y 1-2 en el lumen gástrico. El flujo sanguíneo transporta bi-
5. Otros problemas potenciales debido a la disminu- carbonato y nutrientes vitales a las células de la superficie. Las
ción de la acidez gástrica: Entre los pacientes infectados áreas de epitelio lesionado se reparan rápidamente por restitución,
con H. pylori, la supresión ácida a largo plazo provoca un au- un proceso en el cual la migración de células desde el cuello de la
mento de la inflamación crónica en el cuerpo gástrico y una dis- glándula sella pequeñas erosiones para restablecer el epitelio. Las
minución de la inflamación en el antro. Se han planteado pre- prostaglandinas mucosas parecen ser importantes para estimular
ocupaciones sobre el aumento de la inflamación gástrica y su la secreción de moco y bicarbonato, y el flujo sanguíneo de la mu-
incidencia en la aceleración de la atrofia de la glándula gástrica cosa. Un buen número de agentes que potencian estos mecanismos
(gastritis atrófica) y la metaplasia intestinal, factores de riesgo de defensa de la mucosa están disponibles para la prevención y el
conocidos para el adenocarcinoma gástrico. Un Comité Consul- tratamiento de los trastornos ácido-pépticos.
tivo Gastrointestinal especial de la FDA (FDA, Gastrointestinal
Advisory Committee) concluyó que no hay evidencia de que la te- SUCRALFATO
rapia prolongada con PPI produzca el tipo de gastritis atrófica
(gastritis atrófica multifocal) o metaplasia intestinal que se aso- Química y farmacocinética
cia con un mayor riesgo de adenocarcinoma. Las pruebas de ru-
tina para H. pylori no se recomiendan en pacientes que requie- El sucralfato es una sal de sacarosa complejizada con hidróxido de
ren terapia a largo plazo con PPI, la cual está asociada con el aluminio sulfatado. En agua o soluciones ácidas forma una pasta
desarrollo de pequeños pólipos gástricos fúndicos-glandulares viscosa y tenaz que se une selectivamente a úlceras o erosiones has-
benignos en un reducido número de pacientes, que pueden ta por 6 horas. El sucralfato tiene una solubilidad limitada, descom-
desaparecer tras suspender el medicamento y tienen una signi- poniéndose en sulfato de sacarosa (fuertemente cargado negativa-
ficación clínica incierta. mente) y una sal de aluminio. Menos de 3% de la droga intacta y el
aluminio se absorben del tracto intestinal; el resto se excreta en las
Interacciones con otros medicamentos heces.
La disminución de la acidez gástrica puede alterar la absorción de Farmacodinámica
fármacos cuya acidez intragástrica afecta la biodisponibilidad del
mismo, por ejemplo, el ketoconazol, el itraconazol, la digoxina y el Se ha atribuido una variedad de efectos beneficiosos al sucralfato,
atazanavir. Todos los PPI se metabolizan mediante citocromos he- pero el mecanismo preciso de acción no está claro. Se cree que el
páticos P450, que incluyen CYP2C19 y CYP3A4. Debido al corto sulfato de sacarosa con carga negativa se une a las proteínas con
promedio de vida de los PPI las interacciones medicamentosas clí- carga positiva en la base de las úlceras o de la erosión, formando
nicamente significativas son poco comunes. El omeprazol puede una barrera física que restringe el daño cáustico adicional y estimu-
inhibir el metabolismo del clopidogrel, la warfarina, el diazepam y la la secreción de prostaglandina y bicarbonato en la mucosa.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1096    SECCIÓN X Temas especiales

Usos clínicos muchos tejidos y tiene una excreción renal lenta. El salicilato (co-
mo el ácido acetilsalicílico) se absorbe fácilmente y se excreta en la
El sucralfato se administra en una dosis de 1 g cuatro veces al día orina.
con el estómago vacío (al menos 1 hora antes de las comidas). En la
actualidad, sus usos clínicos son limitados. El sucralfato (adminis- Farmacodinámica
trado como suspensión a través de una sonda nasogástrica) reduce
Los mecanismos precisos de acción del bismuto son desconocidos.
la incidencia de sangrado gastrointestinal superior clínicamente
El bismuto recubre úlceras y erosiones, creando una capa protecto-
significativa en pacientes críticamente enfermos, hospitalizados en
ra contra el ácido y la pepsina. También puede estimular la secre-
la unidad de cuidados intensivos, aunque es ligeramente menos
ción de prostaglandina, moco y bicarbonato. El subsalicilato de bis-
efectiva que los antagonistas H2 intravenosos. El sucralfato todavía
muto reduce la frecuencia y liquidez de las deposiciones en la
es utilizado por muchos clínicos para la prevención del sangrado
diarrea infecciosa aguda, debido a la inhibición por el salicilato de
relacionado con el estrés debido a la preocupación de que las tera-
la prostaglandina intestinal y la secreción de cloruro. El bismuto
pias inhibitorias del ácido (antiácidos, antagonistas H2 y PPI) pue-
tiene efectos antimicrobianos directos y se une a las enterotoxinas,
den aumentar el riesgo de neumonía nosocomial.
lo que explica su beneficio en la prevención y el tratamiento de la
Efectos adversos diarrea del viajero. Los compuestos de bismuto tienen actividad
antimicrobiana directa contra H. pylori.
Debido a que no se absorbe, el sucralfato está virtualmente despro-
visto de efectos adversos sistémicos. Se presenta estreñimiento en Usos clínicos
2% de los pacientes a causa de la sal de aluminio. Asimismo, dada
A pesar de la falta de ensayos comparativos, los compuestos de bis-
la absorción de una pequeña cantidad de aluminio, no debe usarse
muto que no requieren receta (p. ej., Pepto-Bismol, Kaopectate) son
durante periodos prolongados en pacientes con insuficiencia renal.
ampliamente utilizados por los pacientes para el tratamiento ines-
Interacciones con otros medicamentos pecífico de la dispepsia y la diarrea aguda. El subsalicilato de bis-
muto también se usa para la prevención de la diarrea del viajero (30
El sucralfato se puede unir a otros medicamentos, lo que afecta su mL o dos tabletas cuatro veces al día).
absorción. Los compuestos de bismuto se usan en regímenes de cuatro me-
dicamentos para la erradicación de la infección por H. pylori (véase
ANÁLOGOS DE LA PROSTAGLANDINA el análisis anterior sobre las úlceras asociadas a H. pylori). Un régi-
men consiste en un PPI dos veces al día, combinado con subsalici-
Química y farmacocinética lato de bismuto (dos tabletas, de 262 mg cada una), tetraciclina
La mucosa gastrointestinal humana sintetiza varias prostaglandi- (250-500 mg) y metronidazol (500 mg) cuatro veces al día durante
nas (véase el capítulo 18); las principales son las prostaglandinas E 10-14 días. Otro régimen consiste en un PPI dos veces al día combi-
y F. El misoprostol, un análogo de metilo de PGE1, ha sido aproba- nado con tres cápsulas de una formulación de combinación previa
do para enfermedades gastrointestinales. Después de la adminis- (cada cápsula contiene 140 mg de subcitrato de bismuto, 125 mg de
tración oral, se absorbe de forma rápida y se metaboliza a un ácido metronidazol y 125 mg de tetraciclina) tomada cuatro veces al día
libre metabólicamente activo. El promedio de vida en suero es infe- durante 10-14 días.
rior a 30 minutos; por lo tanto, debe administrarse 3-4 veces al día.
Se excreta en la orina; sin embargo, la reducción de la dosis no es
Efectos adversos
necesaria en pacientes con insuficiencia renal. Todas las formulaciones de bismuto tienen excelentes perfiles de
El misoprostol tiene propiedades tanto inhibidoras del ácido co- seguridad. El bismuto causa ennegrecimiento inofensivo de las he-
mo de protección de la mucosa. Se cree que estimula la secreción ces, que puede confundirse con hemorragia gastrointestinal. Las
de moco y bicarbonato, y mejora el flujo sanguíneo de la mucosa. formulaciones líquidas pueden causar un oscurecimiento inofensi-
El misoprostol puede reducir la incidencia de úlceras inducidas por vo de la lengua. Los agentes de bismuto deben usarse solamente
NSAID a menos de 3% y la incidencia de complicaciones ulcerosas por periodos cortos y deben evitarse en pacientes con insuficiencia
en 50%. Está aprobado para la prevención de úlceras inducidas por renal. El uso prolongado de algunos compuestos de bismuto puede
NSAID en pacientes de alto riesgo; sin embargo, el misoprostol raramente conducir a la intoxicación con este elemento químico, lo
nunca ha logrado un uso generalizado debido a su alto perfil de que resulta en encefalopatía (ataxia, dolores de cabeza, confusión,
efectos adversos y la necesidad de múltiples dosis diarias. convulsiones). Sin embargo, dicha toxicidad no se informa con
subsalicilato de bismuto o citrato de bismuto. Las altas dosis de
COMPUESTOS DE BISMUTO subsalicilato de bismuto pueden conducir a intoxicación con salici-
lato.
Química y farmacocinética
Existen dos compuestos de bismuto disponibles: subsalicilato de ◼ FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA
bismuto, una formulación sin receta que contiene bismuto y salici-
lato, y subcitrato de bismuto potasio. En Estados Unidos, el subci-
MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
trato de bismuto está disponible sólo como prescripción de un pro- Los fármacos que pueden estimular selectivamente la función mo-
ducto combinado que también contiene metronidazol y tetraciclina tora del intestino (agentes procinéticos) tienen una utilidad clínica
para el tratamiento de H. pylori. El subsalicilato de bismuto sufre potencial significativa. Los agentes que aumentan las presiones del
una disociación rápida dentro del estómago, lo que permite la ab- esfínter esofágico inferior pueden ser útiles para la GERD. Los me-
sorción del salicilato. Más de 99% del bismuto aparece en las heces. dicamentos que mejoran el vaciamiento gástrico sirven para la gas-
Aunque es mínimo (<1%), el bismuto se absorbe; se almacena en troparesia y la demora en el consumo gástrico posquirúrgico. Los

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1097

nas aferentes primarias extrínsecas se proyectan a través del gan-

Al CNS
glio de la raíz dorsal o el nervio vago hacia el sistema nervioso
Neurona ENS central (figura 62-4). La liberación de serotonina (5-HT) desde las
células enterocromafinas (EC, enterochromaffin cells) de la mucosa
intestinal estimula los receptores 5-HT3 en los nervios aferentes ex-
ACh, CGRP trínsecos, estimulando las náuseas, los vómitos o el dolor abdomi-
nal. La serotonina también estimula los receptores 5-HT1P submu-
5HT4R cosos de los nervios aferentes primarios intrínsecos (IPAN, intrinsic
primary afferent nerves), los cuales contienen el péptido relacionado
IPAN de la + con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) y
submucosa la acetilcolina, y se proyectan hacia las interneuronas del plexo
Raíz dorsal
o nervio
Tegaserod mientérico. Los receptores 5-HT4 en las terminales presinápticas
craneal aferente de los IPAN parecen mejorar la liberación de CGRP o de acetilcoli-
na. Las interneuronas mientéricas son importantes para controlar
el reflejo peristáltico, promoviendo la liberación de mediadores ex-
5HT3R 5HTIPR
citatorios de forma proximal y mediadores inhibidores de forma
5HT
distal. La motilina puede estimular las neuronas excitadoras o las
–
Alosetron células musculares directamente. La dopamina actúa como un neu-
rotransmisor inhibitorio en el tracto gastrointestinal, disminuyen-
EC do la intensidad de las contracciones gástricas y esofágicas.
Aunque hay al menos 14 subtipos de receptores de serotonina,
el desarrollo de fármacos 5-HT para aplicaciones gastrointestinales
Lumen se ha centrado hasta la fecha en los antagonistas del receptor 5-HT3
intestinal y en los agonistas del receptor 5-HT4. Estos agentes —que tienen
efectos sobre la motilidad gastrointestinal y la sensación aferente
Presión,
visceral—, se analizan en “Fármacos utilizados para el tratamiento
otros estímulos
del síndrome de intestino irritable y agentes antieméticos”. Otros
fármacos que actúan sobre los receptores 5-HT se analizan en los
FIGURA 62-4 La liberación de serotonina (5-HT) por las capítulos 16, 29 y 30.
células enterocromafinas (EC) de la distensión intestinal estimula
las neuronas primarias aferentes intrínsecas de la submucosa AGENTES COLINOMIMÉTICOS
(IPAN) a través de los receptores 5-HT1P y las neuronas aferentes
primarias extrínsecas a través de los receptores 5-HT3 (5-HT1PR, Los agonistas colinomiméticos, como el betanecol, estimulan los
5-HT3R). Los IPAN submucosos activan las neuronas entéricas receptores M3 muscarínicos en las células musculares y en las si-
responsables de la actividad peristáltica y del reflejo secretor. La napsis del plexo mientérico (véase el capítulo 7). El betanecol se
estimulación de los receptores 5-HT4 (5-HT4R) en los terminales usó en el pasado para el tratamiento de la GERD y la gastroparesia.
presinápticos de los IPAN mejora la liberación de acetilcolina Debido a los múltiples efectos colinérgicos y al advenimiento de
(ACh) y del péptido relacionado con el gen de la calcitonina agentes menos tóxicos, actualmente apenas se usa. La neostigmina
(CGRP), promoviendo la actividad refleja. CNS, sistema nervioso inhibidora de la acetilcolinesterasa puede mejorar el vaciamiento
central; ENS, sistema nervioso entérico (datos Gershon MD: Serotonin gástrico, del intestino delgado y del colon. La neostigmina intrave-
and its implication for the management of irritable bowel syndrome. Rev nosa se utiliza para el tratamiento de pacientes hospitalizados con
Gastroenterol Dis 2003;3[Suppl 2]:S25). distensión aguda del intestino grueso (conocida como pseudoobs-
trucción colónica aguda o síndrome de Ogilvie). La administración
de 2 mg trae como resultado una rápida evacuación colónica de fla-
agentes que estimulan el intestino delgado pueden mostrar benefi- tos y heces en la mayoría de los pacientes. Los efectos colinérgicos
cios para el íleo postoperatorio o la pseudoobstrucción intestinal incluyen salivación excesiva, náuseas, vómitos, diarrea y bradicar-
crónica. Finalmente, los agentes que mejoran el tránsito colónico dia.
son importantes en el tratamiento del estreñimiento. Desafortuna-
damente, sólo un número limitado de agentes en este grupo están
METOCLOPRAMIDA Y DOMPERIDONA
disponibles para uso clínico en este momento. Metoclopramida y domperidona son antagonistas del receptor D2
de la dopamina. Dentro del tracto gastrointestinal, la activación de
Fisiología del sistema nervioso entérico
los receptores de dopamina inhibe la estimulación del músculo liso
El sistema nervioso entérico (véase también el capítulo 6) está com- colinérgico; se cree que el bloqueo de este efecto es el principal me-
puesto por redes interconectadas de células ganglionares y fibras canismo de acción procinético de estos agentes, los cuales aumen-
nerviosas, localizadas principalmente en la submucosa (plexo sub- tan la amplitud peristáltica esofágica, elevan la presión del esfínter
mucoso) y entre las capas musculares circular y longitudinal (plexo esofágico inferior y mejoran el vaciado gástrico, pero no tienen
mientérico). Estas redes dan lugar a fibras nerviosas que se conec- efecto sobre el intestino delgado o la motilidad colónica. Metoclo-
tan con la mucosa y el músculo. Aunque los nervios simpático y pa- pramida y domperidona también bloquean a los receptores de do-
rasimpático extrínsecos se proyectan hacia los plexos submucoso y pamina D2 en la zona de activación del quimiorreceptor de la mé-
mientérico, el sistema nervioso entérico puede regular indepen- dula (área postrema), lo que resulta en una potente acción
dientemente la motilidad y la secreción gastrointestinal. Las neuro- antiemética y contra las náuseas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1098    SECCIÓN X Temas especiales

Usos clínicos ◼ LAXANTES

1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico: La metoclo- La abrumadora mayoría de las personas no necesita laxantes; sin
pramida está disponible para uso clínico en Estados Unidos; la embargo, se autoprescriben por gran parte de la población. Para la
domperidona, en muchos otros países. Estos agentes a veces se mayoría de las personas, el estreñimiento intermitente se puede
utilizan en el tratamiento de la GERD sintomática, pero no son prevenir mejor con una dieta alta en fibra, una ingestión adecuada
efectivos en pacientes con esofagitis erosiva. Debido a la efica- de líquidos, ejercicio regular y atender al llamado de las necesida-
cia y a la seguridad superiores de los agentes antisecretores en des naturales. Los pacientes que no responden a los cambios en la
el tratamiento de la pirosis, los agentes procinéticos se usan dieta o a suplementos con fibra deben someterse a una evaluación
principalmente en combinación con agentes antisecretores en médica antes de iniciar un tratamiento laxante a largo plazo. Los
pacientes que padecen regurgitación o acidez estomacal refrac- laxantes se pueden clasificar por su mecanismo de acción princi-
taria. pal, pero muchos trabajan a través de más de un mecanismo.

2. Vaciamiento gástrico alterado: Estos agentes se usan LAXANTES FORMADORES DE MASA

ampliamente en el tratamiento de sujetos con retraso en el vacia-
miento gástrico debido a trastornos posquirúrgicos (vagotomía, Los laxantes formadores de masa no son digeribles, son coloides
antrectomía) y gastroparesia diabética. A veces la metocloprami- hidrófilos que absorben agua y forman un gel voluminoso y emo-
da se administra en pacientes hospitalizados con el fin de pro- liente que distiende el colon y promueve el peristaltismo. Las pre-
mover el avance de los tubos de alimentación nasoentéricos des- paraciones comunes incluyen productos vegetales naturales (psy-
de el estómago hacia el duodeno. llium, metilcelulosa) y fibras sintéticas (policarbofilo). La digestión
bacteriana de las fibras vegetales dentro del colon puede provocar
3. Dispepsia no ulcerosa: Estos agentes conducen a la me- un aumento de la hinchazón y los flatos.
joría sintomática en un pequeño número de pacientes con dis-
pepsia crónica. AGENTES LUBRICANTES DE LAS HECES
(SUAVIZADORES)
4. Prevención de vómitos: Debido a su potente acción anti-
emética, metoclopramida y domperidona se utilizan en la pre- Estos agentes suavizan el material de las heces, permitiendo que el
vención y el tratamiento de la emesis. agua y los lípidos penetren. Se pueden administrar por vía oral o
rectal. Los agentes comunes incluyen docusato (por vía oral o me-
5. Estimulación posparto de la lactancia: En ocasiones diante enema) y supositorios de glicerina. En pacientes hospitali-
se recomienda domperidona para promover la lactancia pospar- zados, el docusato se receta comúnmente para prevenir el estreñi-
to (véase también “Efectos adversos”). miento y minimizar el esfuerzo. El aceite mineral es transparente y
viscoso pues lubrica la materia fecal y retarda la absorción de agua
Efectos adversos de las heces. Se usa para prevenir y tratar la impactación fecal en
Los efectos adversos más comunes de metoclopramida involu- niños pequeños y adultos debilitados. No es apetecible, pero pue-
cran al sistema nervioso central. Inquietud, somnolencia, insom- de mezclarse con jugos. La aspiración puede resultar en una neu-
nio, ansiedad y agitación ocurren en 10-20% de los pacientes, es- monitis lipídica severa. El uso a largo plazo puede perjudicar la ab-
pecialmente ancianos. Los efectos extrapiramidales (distonías, sorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K).
acatisia, características parkinsonianas) debido al bloqueo central
del receptor de dopamina ocurren de forma aguda en 25% de los LAXANTES OSMÓTICOS
pacientes que reciben dosis altas, y en 5% de aquellos con terapia
El colon no puede concentrar ni diluir el fluido fecal: el agua fecal
a largo plazo. La discinesia tardía, a veces irreversible, se ha desa-
es isotónica en todo el colon. Los laxantes osmóticos son compues-
rrollado en individuos tratados durante un periodo prolongado
tos solubles, pero no absorbibles, que dan como resultado un au-
con metoclopramida. Por esta razón se debe evitar el uso a largo
mento en la fluidez de las heces debido a un aumento obligado en
plazo, a menos que sea absolutamente necesario, especialmente
el líquido fecal.
en los ancianos. Los niveles elevados de prolactina (causados por
la metoclopramida y la domperidona) pueden causar galactorrea, Azúcares o sales no absorbibles
ginecomastia, impotencia y trastornos menstruales.
Domperidona es muy bien tolerada debido a que no cruza la ba- Estos agentes se pueden usar para el tratamiento del estreñimiento
rrera hematoencefálica en un grado significativo; los efectos neu- agudo o para la prevención del estreñimiento crónico. El hidróxido
ropsiquiátricos y extrapiramidales son raros. de magnesio (leche de magnesia) es un laxante osmótico de uso co-
mún. No debe usarse durante periodos prolongados en pacientes
MACRÓLIDOS con insuficiencia renal debido al riesgo de hipermagnesemia. El
sorbitol y la lactulosa son azúcares no absorbibles que se pueden
Los antibióticos macrólidos, como eritromicina, estimulan directa- usar para prevenir o tratar el estreñimiento crónico. Estos azúcares
mente a los receptores de motilina en el músculo liso gastrointesti- son metabolizados por bacterias colónicas, produciendo flatos y
nal y promueven la aparición de un complejo motor migratorio. La calambres severos.
eritromicina intravenosa (3 mg/kg) es beneficiosa en algunos pa- Las dosis altas de agentes osmóticamente activos producen
cientes con gastroparesia; sin embargo, la tolerancia se desarrolla una rápida evacuación intestinal (purgación) en 1-3 horas. El rápi-
rápidamente. Se puede usar en pacientes con hemorragia gastroin- do movimiento del agua hacia el intestino delgado distal y el colon
testinal superior aguda para promover el vaciamiento gástrico de la conduce a un alto volumen de heces líquidas, seguido de evacua-
sangre antes de la endoscopia. ción intestinal. Hay varios purgantes disponibles que pueden

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1099

usarse para el tratamiento del estreñimiento agudo o para limpiar carcinógenos, pero los estudios epidemiológicos no sugieren una
el intestino antes de los procedimientos médicos (p. ej., la colonos- relación con el cáncer colorrectal.
copia). Éstos incluyen citrato de magnesio, solución de sulfato y
una combinación patentada de óxido de magnesio, picosulfato de Derivados de difenilmetano
sodio y citrato (Prepopik). Al tomar estos purgantes, es muy im- Bisacodilo está disponible en tabletas y supositorios para el trata-
portante que los pacientes mantengan una hidratación adecuada miento del estreñimiento agudo y crónico. También se usa junto
tomando líquidos orales en aumento para compensar la pérdida con soluciones de PEG para la limpieza del colon antes de la colo-
de líquido fecal. El fosfato de sodio también está disponible, por noscopia. Este fármaco induce un movimiento intestinal dentro
prescripción, como formulación de tableta, pero se utiliza con po- de las 6-10 horas cuando se administra por vía oral, y dentro de
ca frecuencia debido al riesgo de hiperfosfatemia, hipocalcemia, 30-60 minutos cuando se aplica por vía rectal. Tiene una absor-
hipernatremia e hipocaliemia. Aunque estas anormalidades elec- ción sistémica mínima y parece ser seguro para uso agudo y a lar-
trolíticas son clínicamente insignificantes en la mayoría de los pa- go plazo.
cientes, pueden conducir a arritmias cardiacas o a insuficiencia re-
nal aguda debido a la deposición tubular de fosfato de calcio ACTIVADORES DE LA SECRECIÓN
(nefrocalcinosis). Las preparaciones de fosfato sódico no deben DE CLORURO
usarse en pacientes frágiles, o de edad avanzada, que tienen insu-
ficiencia renal, con una enfermedad cardiaca importante, o que no Lubiprostona es un derivado del ácido prostanoico cuyo uso está
pueden mantener una hidratación adecuada durante la prepara- autorizado para el estreñimiento crónico y para el síndrome del in-
ción intestinal. testino irritable (IBS, irritable bowel syndrome) con estreñimiento
predominante. Actúa estimulando el canal de cloruro tipo 2 (ClC-
Polietilenglicol equilibrado 2, type 2 chloride channel) en el intestino delgado. Esto aumenta la
Las soluciones para lavados que contienen polietilenglicol (PEG, secreción de líquidos ricos en cloruro en el intestino, lo que estimu-
polyethylene glycol) se usan comúnmente para la limpieza colónica la la motilidad intestinal y acorta el tiempo de tránsito intestinal.
completa antes de los procedimientos endoscópicos gastrointesti- Más de 50% de los pacientes experimenta un movimiento intesti-
nales. Estas soluciones equilibradas e isotónicas contienen un azú- nal dentro de las 24 horas tras haber tomado una dosis. Una toma
car osmóticamente activo (PEG), inerte, no absorbible, con sulfato de 24 mcg por vía oral dos veces al día es la recomendada para el
de sodio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de pota- tratamiento del estreñimiento crónico. No parece haber pérdida de
sio. La solución está diseñada para que no ocurran cambios intra- eficacia con la terapia a largo plazo. Después de suspender el me-
vasculares significativos de líquidos o electrolitos. Por lo tanto, son dicamento, el estreñimiento puede regresar a la gravedad previa al
seguros para todos los pacientes. Para una limpieza intestinal ópti- tratamiento. Lubiprostona tiene una absorción sistémica mínima,
ma, se deben ingerir 1-2 L de solución de forma rápida (entre 1-2 pero se designa con categoría C para el embarazo, debido a la ma-
horas) la noche antes del procedimiento, y de nuevo entre 4-6 ho- yor pérdida fetal en conejillos de Indias. Lubiprostona puede cau-
ras antes del procedimiento. Para el tratamiento o la prevención sar náuseas en hasta 30% de los pacientes debido al retraso en el
del estreñimiento crónico, pueden mezclarse dosis más pequeñas vaciamiento gástrico.
de PEG en polvo con agua o jugos (17 g/8 oz) e ingerirse diariamen- Linaclotida y plecanatida son péptidos de aminoácidos cortos
te. A diferencia del sorbitol o la lactulosa, el PEG no produce ca- que se absorben mínimamente y que estimulan la secreción de clo-
lambres o flatos significativos. ruro intestinal a través de un mecanismo diferente, al unirse y al ac-
tivar la guanilato ciclasa C en la superficie del lumen. Esto condu-
LAXANTES ESTIMULANTES ce a un aumento intracelular y extracelular del monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) con la ac-
Los laxantes estimulantes (catárticos) inducen movimientos intes- tivación del regulador de conductancia transmembrana de la fibro-
tinales a través de varios mecanismos poco conocidos. Éstos inclu- sis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regula-
yen estimulación directa del sistema nervioso entérico así como tor), seguido de una secreción rica en cloruro y la aceleración del
electrolitos colónicos y secreción de fluidos. Existe la preocupación tránsito intestinal. Ambos agentes están aprobados para el trata-
de que el uso a largo plazo de laxantes catárticos puede crear de- miento del estreñimiento crónico (linaclotida 145 mcg por vía oral
pendencia y destruir el plexo mientérico, lo que trae como resulta- una vez al día y plecanatida 3 mg por vía oral una vez al día); Lina-
do atonía y dilatación del colon. Una investigación más reciente su- clotida también está aprobada para el tratamiento del síndrome del
giere, sin embargo, que el uso a largo plazo de estos agentes intestino irritable con estreñimiento (290 mcg por vía oral una vez
probablemente sea seguro en la mayoría de los pacientes. Los la- al día). Estos agentes generan un aumento promedio de 1-2 depo-
xantes catárticos pueden ser necesarios a largo plazo, especialmen- siciones por semana, que generalmente ocurre dentro de la prime-
te en pacientes con problemas neurológicos y en aquellos que se ra semana de tratamiento. Tras la interrupción del medicamento,
encuentran encamados en centros de cuidados a largo plazo. la frecuencia del movimiento intestinal vuelve a la normalidad al
cabo de una semana. El efecto secundario más común es la diarrea,
Derivados de la antraquinona que ocurre en hasta 20% de los pacientes, y la diarrea severa en 2%.
El áloe, la senna y la cáscara se producen naturalmente en las plan- Estos medicamentos tienen absorción insignificante a dosis están-
tas. Estos laxantes son poco absorbidos y después de la hidrólisis dar. Ambos fármacos están contraindicados en pacientes pediátri-
en el colon producen una evacuación intestinal entre 6-12 horas cos debido a los informes de una mayor mortalidad en ratones jó-
cuando se administran por vía oral, y al cabo de las 2 horas cuando venes por deshidratación. (Crofelemer es una molécula pequeña
se administran por vía rectal. El uso crónico conduce a una pig- con el efecto opuesto: es un inhibidor del canal CFTR y reciente-
mentación característica marrón del colon conocida como melano- mente ha sido aprobado para el tratamiento de la diarrea inducida
sis coli. Existe cierta preocupación de que estos agentes puedan ser por el VIH).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1100    SECCIÓN X Temas especiales

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OPIOIDES bre alta o toxicidad sistémica, debido al riesgo de empeorar la con-
dición subyacente. Deben suspenderse en pacientes cuya diarrea
La terapia aguda y crónica con opiáceos puede causar estreñimien- empeora a pesar del tratamiento. Los antidiarreicos también se
to al disminuir la motilidad intestinal, lo que trae como resultado un usan para controlar la diarrea crónica causada por condiciones ta-
tiempo de transición prolongado y una mayor absorción de agua fe- les como IBS o enfermedad inflamatoria intestinal (IBD).
cal (véase capítulo 31). El uso de opioides después de una cirugía
para el tratamiento del dolor, así como de los opioides endógenos, AGONISTAS OPIOIDES
también puede prolongar la duración del íleo posoperatorio. Estos
efectos son mediados principalmente a través de receptores mu(μ)- Como se señaló anteriormente, los opioides tienen significativos
opioides intestinales. Dos antagonistas selectivos del receptor efectos de estreñimiento (véase capítulo 31). Aumentan la actividad
μ-opioide están disponibles comercialmente: bromuro de metilnal- de segmentación fásica colónica a través de la inhibición de los ner-
trexona y alvimopan. Debido a que estos agentes no atraviesan fá- vios colinérgicos presinápticos en los plexos submucoso y mientéri-
cilmente la barrera hematoencefálica, inhiben los receptores co, y conducen a un mayor tiempo de tránsito colónico y absorción
μ-opioides periféricos sin afectar los efectos analgésicos dentro del de agua fecal. También disminuyen los movimientos colónicos ma-
sistema nervioso central. La metilnaltrexona está aprobada para el sivos y el reflejo gastrocólico. Aunque todos los opioides tienen ac-
tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes ción antidiarreica, sus efectos sobre el sistema nervioso central y su
que reciben cuidados paliativos para enfermedades avanzadas que potencial adictivo limitan la utilidad de la mayoría de ellos.
han tenido una respuesta inadecuada a otros agentes. Se administra Loperamida es un agonista opioide de venta libre que no cruza
como una inyección subcutánea (0.15 mg/kg) cada 2 días. Alvimo- la barrera hematoencefálica y no tiene propiedades analgésicas ni
pan está aprobado para uso a pequeño plazo con el fin de acortar el potencial adictivo. No se ha informado tolerancia tras su uso a largo
periodo de íleo posoperatorio en pacientes hospitalizados que han plazo. Por lo general, se administra en dosis de 2 mg de una a cua-
sido sometidos a resección del intestino delgado o grueso. Alvimo- tro veces al día. El difenoxilato es un agonista opioide por prescrip-
pan (cápsulas de 12 mg) se administra por vía oral dentro de las 5 ción, que no tiene propiedades analgésicas en tomas estándar; sin
horas previas a la cirugía, y dos veces al día después de la cirugía embargo, las dosis más altas tienen efectos sobre el sistema nervio-
hasta que se haya recuperado la función intestinal, pero no durante so central, y su uso prolongado puede conducir a dependencia de
más de 7 días. Debido a la posible toxicidad cardiovascular, el uso opioides. Casi siempre, las preparaciones comerciales contienen pe-
de alvimopan está actualmente restringido a corto plazo y sólo en queñas cantidades de atropina para desalentar la sobredosis (2.5 mg
pacientes hospitalizados. de difenoxilato con 0.025 mg de atropina). Las propiedades antico-
linérgicas de atropina pueden contribuir a la acción antidiarreica.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE SEROTONINA La eluxadolina es un agonista opioide por prescripción con alta
afinidad por el receptor mu (así como baja afinidad por el receptor
5-HT4
delta). Cuando se toma por vía oral, eluxadolina se une a los recep-
La estimulación de los receptores 5-HT4 en el terminal presinápti- tores opioides del intestino, lo que resulta en un tránsito colónico
co de los nervios aferentes primarios de la submucosa intrínseca más lento y una mayor absorción de líquido fecal. La eluxadolina
mejora la liberación de sus neurotransmisores, incluido el péptido está aprobada para el tratamiento de pacientes con IBS con diarrea
relacionado con el gen de calcitonina, que estimula las neuronas predominante, a una dosis de 75-100 mg dos veces al día. En dos
entéricas de segundo orden para promover el reflejo peristáltico ensayos aleatorios controlados con placebo, 100 mg de eluxadolina
(figura 62-4). Estas neuronas entéricas estimulan la contracción in- dos veces al día produjeron una mejoría significativa para el dolor
testinal proximal (a través de la acetilcolina y la sustancia P) y la re- abdominal y la diarrea en 30% de los pacientes, en comparación de
lajación intestinal distal (a través del óxido nítrico y del péptido in- 16% con placebo. El estreñimiento puede ocurrir en 8% de los pa-
testinal vasoactivo). cientes. Aproximadamente 1% de los pacientes puede experimen-
Tegaserod es un agonista parcial de la serotonina 5-HT4, que tar espasmo del esfínter de Oddi (por lo general, dentro de la pri-
tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT4, pero sin una unión mera semana de tratamiento), lo que produce dolor abdominal,
apreciable a los receptores 5-HT3 o a la dopamina. Este medica- pancreatitis y/o enzimas pancreáticas o hepáticas elevadas. Eluxa-
mento fue aprobado para el tratamiento de pacientes con estreñi- dolina no debe usarse en pacientes con antecedentes de pancreati-
miento crónico e IBS con estreñimiento predominante. Desde en- tis, alcoholismo o enfermedad conocida del esfínter de Oddi. Se re-
tonces ha sido retirado. Prucaloprida es un agonista de 5-HT4 de comienda precaución en individuos con colecistectomía previa, en
alta afinidad que está disponible en Europa (pero no en Estados quienes existe hasta 5% de riesgo de complicaciones debido al es-
Unidos) para el tratamiento del estreñimiento crónico en mujeres. pasmo del esfínter de Oddi. Se recomienda el uso de 75 mg de elu-
A diferencia de cisaprida y tegaserod, no parece tener afinidades xadolina dos veces al día en pacientes con colecistectomía previa,
significativas para los canales hERG K+ o los receptores 5-HT1B. En enfermedad hepática de leve a moderada, o efectos secundarios
tres ensayos clínicos de 12 semanas con pacientes con estreñimien- con la dosis más alta.
to crónico grave, se produjo un aumento significativo de las depo-
siciones en comparación con placebo. La eficacia y seguridad a lar- COMPUESTOS COLOIDALES DE BISMUTO
go plazo de este agente requieren un estudio adicional. Consulte la sección titulada “Agentes protectores de la mucosa” en
el texto anterior.
◼ AGENTES ANTIDIARREICOS
RESINAS DE UNIÓN A SALES BILIARES
Los agentes antidiarreicos se pueden usar de forma segura en pa-
cientes con diarrea aguda de leve a moderada. Sin embargo, estos Las sales biliares conjugadas normalmente se absorben en el íleon
agentes no deben usarse en sujetos con diarrea sanguinolenta, fie- terminal. La enfermedad del íleon terminal (p. ej., enfermedad de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1101

Crohn) o la resección quirúrgica, provocan malabsorción de sales tido es eficaz en dosis más altas para el tratamiento de la diarrea
biliares, lo que puede causar diarrea secretoria del colon. La coles- debido a la vagotomía o al síndrome de vaciamiento, así como
tiramina, el colestipol o el colesevelam, resinas que se unen a sales para la diarrea causada por síndrome del intestino corto o por si-
biliares, pueden disminuir la diarrea causada por el exceso de áci- da. El octreótido se ha usado en dosis bajas (50 mcg por vía sub-
dos biliares fecales (véase capítulo 35). Estos productos vienen en cutánea) para estimular la motilidad del intestino delgado en pa-
una variedad de formulaciones de polvo y píldoras, que se pueden cientes con sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado
tomar de una a tres veces al día antes de las comidas. Los efectos o por pseudoobstrucción intestinal secundaria a esclerodermia.
adversos incluyen hinchazón, flatulencia, estreñimiento e impacta-
ción fecal. En pacientes con reservas disminuidas de ácidos biliares 3. Otros usos: Debido a que inhibe la secreción pancreática, el
circulantes, la eliminación adicional de los ácidos biliares puede octreótido puede ser valioso en pacientes con fístula pancreáti-
conducir a una exacerbación de la malabsorción de grasas. La co- ca; su papel en el tratamiento de los tumores hipofisarios (p. ej.,
lestiramina y el colestipol se unen a varios medicamentos y redu- acromegalia) se analiza en el capítulo 37. A veces, el octreótido
cen su absorción; por lo tanto, no deben administrarse dentro de se usa en el sangrado gastrointestinal (véase a continuación).
las 2 horas posteriores a la ingestión de esos fármacos. El coleseve-
lam no parece tener efectos significativos sobre la absorción de Efectos adversos
otros medicamentos. La alteración de la secreción pancreática puede causar esteatorrea,
lo que puede conducir a una deficiencia de vitaminas liposolubles.
OCTREÓTIDO Las alteraciones en la motilidad gastrointestinal causan náuseas,
dolor abdominal, flatulencia y diarrea. Debido a la inhibición de la
La somatostatina es un péptido de 14 aminoácidos que se libera en
contractilidad de la vesícula biliar y a las alteraciones en la absor-
el tracto gastrointestinal y el páncreas a partir de células paracri-
ción de grasa, el uso a largo plazo de octreótido puede causar for-
nas, células D y nervios entéricos, así como del hipotálamo (véase
mación de sedimentos o cálculos biliares en más de 50% de los pa-
el capítulo 37). La somatostatina es un péptido regulador clave que
cientes, lo que rara vez trae como resultado la aparición de
tiene muchos efectos fisiológicos:
colecistitis aguda. Debido a que el octreótido altera el equilibrio en-
1. Inhibe la secreción de numerosas hormonas y transmisores, in- tre la insulina, el glucagón y la hormona del crecimiento, puede
cluyendo gastrina, colecistoquinina, glucagón, hormona de cre- producirse hiperglucemia o, con menor frecuencia, hipoglucemia
cimiento, insulina, secretina, polipéptido pancreático, péptido (generalmente leve). El tratamiento prolongado con octreótido
intestinal vasoactivo y 5-HT. puede ocasionar hipotiroidismo. Este fármaco también puede cau-
2. Reduce la secreción de líquido intestinal y la secreción pancreá- sar bradicardia.
tica.
3. Reduce la motilidad gastrointestinal e inhibe la contracción de ◼ FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL
la vesícula biliar.
4. Reduce el flujo sanguíneo portal y esplácnico. TRATAMIENTO DEL SÍNDROME
5. Inhibe la secreción de algunas hormonas de la pituitaria ante- INTESTINAL IRRITABLE
rior.
El IBS es un trastorno idiopático crónico y recurrente, caracteriza-
La utilidad clínica de somatostatina está limitada por su corto do por molestias abdominales (dolor, hinchazón, distensión o ca-
promedio de vida en la circulación (3 minutos) cuando se adminis- lambres), en asociación con alteraciones en los hábitos intestinales
tra por inyección intravenosa. El octreótido es un octapéptido sin- (diarrea, estreñimiento o ambos). Con episodios de dolor abdomi-
tético con acciones similares a la somatostatina. Cuando se admi- nal o incomodidad, los pacientes notan un cambio en la frecuencia
nistra por vía intravenosa, tiene un promedio de vida en suero de o consistencia de sus movimientos intestinales.
1.5 horas. También se puede administrar mediante inyección sub- Las terapias farmacológicas para el IBS están dirigidas a aliviar
cutánea, lo que da como resultado una acción que dura entre 6 a 12 el dolor abdominal y las molestias, así como a mejorar la función
horas. Una formulación de acción más larga está disponible para intestinal. Para los pacientes con diarrea predominante, los agen-
inyección intramuscular de depósito una vez al mes. tes antidiarreicos, especialmente loperamida, son útiles para redu-
cir la frecuencia de las deposiciones y la urgencia fecal. Para los su-
Usos clínicos jetos con estreñimiento predominante, los suplementos de fibra
1. Inhibición de los efectos de tumores endocrinos: Dos pueden conducir a un ablandamiento de las heces y a una reduc-
tumores neuroendocrinos gastrointestinales (carcinoide, VIPo- ción del esfuerzo; sin embargo, el aumento en la producción de gas
ma) causan diarrea secretora y síntomas sistémicos, como enro- puede agravar la hinchazón y el malestar abdominal. En conse-
jecimiento y sibilancias. Para los pacientes con tumores sintomá- cuencia, los laxantes osmóticos, especialmente la leche de magne-
ticos avanzados que no pueden eliminarse completamente sia, se usan comúnmente para ablandar las heces y promover una
mediante cirugía, el octreótido disminuye la diarrea secretora y mayor frecuencia de las deposiciones.
los síntomas sistémicos a través de la inhibición de la secreción Para el dolor abdominal crónico, las dosis bajas de antidepresi-
hormonal, y puede retrasar la progresión del tumor. vos tricíclicos (p. ej., amitriptilina o desipramina, 10-50 mg/día) pa-
recen ser útiles (véase capítulo 30). Con estas dosis, dichos agentes
2. Otras causas de diarrea: El octreótido inhibe la secre- no tienen efecto sobre el estado de ánimo, pero pueden alterar el
ción intestinal y tiene efectos relacionados con la dosis en la mo- procesamiento central de la información aferente visceral. Las pro-
tilidad intestinal. En dosis bajas (50 mcg por vía subcutánea) es- piedades anticolinérgicas de estos agentes también pueden tener
timula la motilidad, mientras que a dosis más altas (por ejemplo, efectos sobre la motilidad y la secreción gastrointestinales, redu-
100-250 mcg por vía subcutánea) inhibe la motilidad. El octreó- ciendo la frecuencia y liquidez de las deposiciones. Finalmente, los

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1102    SECCIÓN X Temas especiales

antidepresivos tricíclicos pueden alterar los receptores de los neu- ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
rotransmisores entéricos, como la serotonina, que afectan la sensa-
DE SEROTONINA 5-HT3
ción aferente visceral.
Existen otros agentes disponibles que están específicamente des- Los receptores 5-HT3 en el tracto gastrointestinal activan la sensa-
tinados al tratamiento del IBS. ción de dolor posterior visceral a través de neuronas sensoriales ex-
trínsecas desde el intestino hasta la médula espinal y el sistema
ANTIESPASMÓDICOS (ANTICOLINÉRGICOS) nervioso central. La inhibición de los receptores 5-HT3 gastrointes-
Algunos agentes son promovidos como capaces de aliviar el dolor tinales aferentes puede reducir la sensación aferente visceral desa-
abdominal o la incomodidad mediante acciones antiespasmódicas. gradable, que incluye náuseas, hinchazón y dolor. El bloqueo de los
Sin embargo, no se ha encontrado que el espasmo del intestino del- receptores 5-HT3 centrales también reduce la respuesta central a la
gado o grueso sea una causa importante de síntomas en pacientes estimulación aferente visceral. Además, el bloqueo de los recepto-
con IBS. Los antiespasmódicos funcionan principalmente a través res 5-HT3 en los terminales de las neuronas colinérgicas entéricas
de acciones anticolinérgicas. Los medicamentos de uso común en inhibe la motilidad colónica, especialmente en el colon izquierdo,
esta clase incluyen diciclomina e hiosciamina (véase capítulo 8). lo que aumenta el tiempo total de tránsito colónico.
Estos fármacos inhiben a los receptores colinérgicos muscarínicos El alosetrón es un antagonista 5-HT3 que ha sido aprobado pa-
en el plexo entérico y en el músculo liso. La eficacia de los anties- ra el tratamiento de pacientes con IBS grave con diarrea (figura
pasmódicos para el alivio de los síntomas abdominales nunca se ha 62-5). Se han aprobado otros cuatro antagonistas de 5-HT3 (on-
demostrado convincentemente. En dosis bajas, tienen efectos autó- dansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón) para la pre-
nomos mínimos. Sin embargo, a dosis más altas exhiben efectos vención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos (véase “Anti-
anticolinérgicos adicionales significativos, que incluyen sequedad eméticos”); sin embargo, su eficacia en el tratamiento del IBS no
de la boca, alteraciones visuales, retención urinaria y estreñimien- ha sido determinada. Las diferencias entre estos antagonistas
to. Por estas razones, los antiespasmódicos se usan con poca fre- 5-HT3 que determinan sus efectos farmacodinámicos no han sido
cuencia. bien estudiadas.

O
N
CH2
N
NH2
HO CH3
N

NH CH3

Serotonina Ondansetrón

O NH N CH3

NH
NH N
N
CH3 NH
N CH3
CH3

NH Granisetrón

Tegaserod O

O
CH3
O
N
NH O H
N
N
N
CH3 H
Alosetrón Dolasetrón

FIGURA 62-5 Estructura química de serotonina; de los antagonistas 5-HT3 ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y alosetrón; y del
tegaserod, agonista parcial 5-HT4.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1103

Farmacocinética y farmacodinámica cloruro. Está aprobada para el tratamiento de adultos con IBS con
estreñimiento a una dosis de 290 mcg una vez al día (en compara-
El alosetrón es un antagonista altamente potente y selectivo del re- ción con 145 mcg una vez al día para el estreñimiento crónico). En
ceptor 5-HT3. Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal ensayos clínicos, hasta 25% más de pacientes tratados con linaclo-
con una biodisponibilidad entre 50-60% y con un promedio de vi- tida que con placebo demostraron una mejoría clínica significativa.
da en plasma de 1.5 horas, aunque la duración de su efecto es mu- La linaclotida se encuentra en la categoría C para el embarazo y es-
cho más prolongada. Sufre un metabolismo hepático extenso del tá contraindicada para pacientes pediátricos.
citocromo P450, con excreción renal de la mayoría de los metaboli- Debido a su alto costo y a la falta de información sobre su segu-
tos. El alosetrón se une con mayor afinidad y se disocia más lenta- ridad y eficacia a largo plazo, el papel de estos agentes en el trata-
mente de los receptores 5-HT3 que otros antagonistas 5-HT3, lo que miento del IBS con estreñimiento es incierto. Ninguno de los agen-
puede explicar la larga duración de su acción. tes ha sido comparado con otros laxantes menos costosos (p. ej.,
leche de magnesia).
Usos clínicos
El alosetrón está aprobado para el tratamiento de mujeres con IBS
grave, en quienes la diarrea es el síntoma predominante (“IBS con ◼ AGENTES ANTIEMÉTICOS
diarrea predominante”). Su eficacia en hombres no ha sido estable-
La náusea y el vómito pueden ser manifestaciones de una amplia
cida. En una dosis de 1 mg una o dos veces al día, reduce el dolor
variedad de afecciones, como efectos adversos de medicamentos;
abdominal bajo relacionado con IBS, calambres, urgencia y dia-
trastornos o infecciones sistémicas; embarazo; disfunción vestibu-
rrea. Aproximadamente 50-60% de los pacientes informa un alivio
lar; infección del sistema nervioso central o aumento de la presión;
adecuado del dolor y la incomodidad con alosetrón, en compara-
peritonitis; trastornos hepatobiliares; radiación o quimioterapia; y
ción con 30-40% de los pacientes tratados con placebo. También
obstrucción gastrointestinal, dismotilidad o infecciones.
conduce a una reducción en el número medio de defecaciones por
día y a una mejora en la consistencia de las heces. El alosetrón no
FISIOPATOLOGÍA
se ha evaluado para el tratamiento de otras causas de diarrea.
El “centro de vómito” del tallo cerebral es una región neuronal dé-
Eventos adversos bilmente organizada dentro de la formación reticular medular late-
En contraste con el excelente perfil de seguridad de otros antago- ral que coordina el complejo acto del vómito a través de interaccio-
nistas del receptor 5-HT3, alosetrón se asocia con toxicidad gas- nes con los pares craneales VIII y X y redes neuronales en el núcleo
trointestinal, rara pero grave. El estreñimiento ocurre en hasta 30% del tracto solitario que controlan la respiración, la salivación y los
de los pacientes con IBS con diarrea predominante, quienes re- centros vasomotores. Se han identificado altas concentraciones de
quieren la interrupción del medicamento en 10%. Se han produci- M1 muscarínico, histamina H1, neuroquinina 1 (NK1) y receptores
do complicaciones graves de estreñimiento que requieren hospita- de serotonina 5-HT3 en el centro del vómito (figura 62-6).
lización o cirugía en 1 de cada 1 000 pacientes. Se han reportado Hay cuatro fuentes importantes de entrada aferente al centro de
episodios de colitis isquémica, algunos mortales, en hasta 3 por ca- vómito:
da 1 000 pacientes. Dada la gravedad de estos eventos adversos, el
1. La “zona de activación del quimiorreceptor”, o área postrema,
alosetrón está restringido a las mujeres con IBS grave con predomi-
se encuentra en el extremo caudal del cuarto ventrículo. Esto
nancia de diarrea que no han respondido a las terapias convencio-
está fuera de la barrera hematoencefálica y es accesible a estí-
nales, y que han sido educadas sobre los riesgos y beneficios relati-
mulos emetógenos en la sangre o en el fluido cerebroespinal.
vos.
La zona de activación de quimiorreceptores es rica en recepto-
Interacciones con otros medicamentos res de dopamina D2 y en receptores de opioides, y posiblemen-
te en receptores de serotonina 5-HT3 y NK1.
A pesar de ser metabolizado por varias enzimas CYP, el alosetrón 2. El sistema vestibular es importante en la señalización del vómi-
no parece tener interacciones clínicamente significativas con otros to, mediante el nervio craneal VIII. Es rico en receptores mus-
fármacos. carínicos M1 e histamina H1.
3. Los nervios vagales y espinales aferentes del tracto gastroin-
ACTIVADORES DEL CANAL DE CLORURO testinal son ricos en receptores 5-HT3. La irritación de la muco-
Como se discutió anteriormente, lubiprostona derivada del ácido sa gastrointestinal debida a quimioterapia, radioterapia, disten-
prostanoico que estimula el canal de cloruro tipo 2 (ClC-2) en el in- sión o gastroenteritis infecciosa aguda, conduce a la liberación
testino delgado. Lubiprostona está aprobada para el tratamiento de de serotonina en la mucosa y a la activación de estos receptores
mujeres con IBS con estreñimiento predominante. Su eficacia para que estimulan la entrada aferente vagal al centro de vómitos y
los hombres con IBS no está demostrada. La dosis aprobada para a la zona de activación del quimiorreceptor.
IBS es de 8 mcg dos veces al día (en comparación con 24 mcg dos 4. El sistema nervioso central juega un papel importante en el vó-
veces al día para el estreñimiento crónico). En ensayos clínicos, lu- mito debido a trastornos psiquiátricos, estrés, y en vómitos an-
biprostona produjo un modesto beneficio clínico, sólo 8% más de ticipatorios previos a la quimioterapia contra el cáncer.
pacientes que con placebo. Lubiprostona figura en la categoría C La identificación de los diferentes neurotransmisores implica-
para el embarazo, y debe evitarse en mujeres que están en edad dos en la emesis ha permitido el desarrollo de un grupo diverso de
fértil. agentes antieméticos que tienen afinidad por diversos receptores. A
También se discutió anteriormente la linaclotida, un agonista menudo se utilizan combinaciones de agentes antieméticos con di-
de guanilil ciclasa-C, que conduce a la activación del CFTR en el in- ferentes mecanismos de acción, especialmente en pacientes con
testino delgado con la estimulación de secreción intestinal rica en vómito debido a agentes quimioterapéuticos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1104    SECCIÓN X Temas especiales

Sistema vestibular

Sistema nervioso central

Corteza
Tálamo
Hipotálamo ¿Receptor H1?
Meninges Receptor M1

Cuarto ventrículo Zona de activación del quimiorreceptor

(área postrema)
Quimiorreceptores
Receptor D2
Tracto gastrointestinal y corazón ¿Receptor NK1?
(Receptor 5-HT3)

Zona de activación
del quimiorreceptor
Centro de vómitos
(núcleo del tracto solitario)
er Receptor H1
N

vio Centro
crane IX o X Receptor M1
al de vómitos ¿Receptor NK1?
(Receptor 5-HT3)
Médula oblonga
Mecanorreceptores
Quimiorreceptores
Receptor 5-HT3
Actividad aferente
parasimpática y motora

FIGURA 62-6 Vías neurológicas involucradas en la patogénesis de náuseas y vómitos (véase el texto). (Adaptada con permiso de
Krakauer EL et al: Case records of the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 2005;352:817. Copyright copy; 2005 Massachusetts Medical Society.
Reimpreso con permiso de la Massachusetts Medical Society.)

ANTAGONISTAS DE SEROTONINA 5-HT3 ción de la dosis en pacientes geriátricos o en aquellos con insufi-
ciencia renal. Para los sujetos con insuficiencia hepática se puede
Farmacocinética y farmacodinámica requerir una reducción de la dosis con ondansetrón.
Los antagonistas del receptor 5-HT3 no inhiben la dopamina o
Los antagonistas selectivos del receptor 5-HT3 tienen potentes los receptores muscarínicos. Tampoco tienen efectos sobre la mo-
propiedades antieméticas que están mediadas, en parte, por el tilidad esofágica o gástrica, pero pueden ralentizar el tránsito coló-
bloqueo central del receptor 5-HT3 en el centro del vómito y en la nico.
zona desencadenante quimiorreceptora, pero principalmente a tra-
vés del bloqueo de los receptores 5-HT3 periféricos en los nervios Usos clínicos
vagales intestinales extrínsecos y espinal aferentes. La acción an-
tiemética de estos agentes se limita a la emesis atribuible a la es- 1. Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia:
timulación vagal (p. ej., posoperatoria) y a la quimioterapia; otros Los antagonistas de los receptores 5-HT3 son los agentes princi-
estímulos eméticos como el mareo por movimiento son mal con- pales para la prevención de la náusea y la emesis inducidas por
trolados. la quimioterapia aguda. Cuando se usan solos, estos medicamen-
Cuatro agentes están disponibles en Estados Unidos: ondanse- tos tienen poca o ninguna eficacia para la prevención de náuseas
trón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón (tropisetrón está dis- y vómitos retardados (es decir, que ocurren >24 horas después de
ponible fuera de Estados Unidos). Los primeros tres agentes (ondan- la quimioterapia). Los fármacos son más efectivos cuando se ad-
setrón, granisetrón y dolasetrón, figura 62-5) tienen un promedio ministran en una sola dosis mediante inyección intravenosa 30
de vida en suero de 4-9 horas, y se pueden administrar una vez al minutos antes de la administración de la quimioterapia en las si-
día por vía oral o intravenosa. Los tres medicamentos tienen una guientes dosis: ondansetrón, 8 mg; granisetrón, 1 mg; dolase-
eficacia y tolerancia similares cuando se administran a dosis equi- trón, 100 mg; o palonosetrón, 0.25 mg. Una sola dosis oral admi-
potentes. Palonosetrón es un agente intravenoso más reciente que nistrada 1 hora antes de la quimioterapia puede ser igualmente
tiene una mayor afinidad por el receptor 5-HT3 y un largo prome- efectiva en los siguientes regímenes: ondansetrón 8 mg dos ve-
dio de vida en suero que alcanza las 40 horas. Los cuatro medica- ces al día o 24 mg una vez; granisetrón, 2 mg; dolasetrón, 100
mentos experimentan metabolismo hepático extenso y se eliminan mg. Aunque los antagonistas de los receptores 5-HT3 son efica-
por excreción renal y hepática. Sin embargo, no se requiere reduc- ces como agentes únicos para la prevención de náuseas y vómi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1105

tos inducidos por la quimioterapia, su eficacia se ve reforzada cefálica y ocupan los receptores NK1 del cerebro. No tienen afini-
por la terapia de combinación con un corticosteroide (dexameta- dad por los receptores de serotonina, dopamina o corticosteroides.
sona), un antagonista del receptor NK1, y un antagonista de la Netupitant (300 mg) está disponible sólo como un producto de
dopamina D2 (antipsicóticos; véase a continuación). combinación con palonosetrón (0.5 mg). Fosaprepitant es una for-
mulación intravenosa que al cabo de los 30 minutos posteriores a la
2. Náuseas y vómitos posoperatorios o tras la radia- infusión se convierte en aprepitant.
ción: Los antagonistas de los receptores de 5-HT3 se usan para
prevenir o tratar las náuseas y los vómitos posoperatorios. Debi- Farmacocinética
do a los efectos adversos y al aumento de las restricciones sobre La biodisponibilidad oral de aprepitant es de 65% y el promedio de
el uso de otros agentes antieméticos, los antagonistas del recep- vida media en suero es de 12 horas. Netupitant y rolapitant tienen
tor 5-HT3 se usan cada vez más para esta indicación. También promedios más largos de vida (90 y 180 horas, respectivamente), lo
son efectivos en la prevención y en el tratamiento de las náuseas que permite una administración de dosis única. Los tres agentes
y los vómitos en pacientes sometidos a radioterapia en todo el son metabolizados por el hígado, principalmente por la vía
cuerpo o el abdomen. CYP3A4.
Efectos adversos Usos clínicos
Los antagonistas del receptor 5-HT3 son agentes bien tolerados con Los antagonistas del receptor NK1 se usan en combinación con
excelentes perfiles de seguridad. Los efectos adversos notificados antagonistas del receptor 5-HT3 y con corticosteroides para la
con mayor frecuencia son dolor de cabeza, mareos y estreñimien- prevención de náuseas y vómitos agudos y retardados a partir de
to. Los cuatro agentes causan una prolongación pequeña, pero es- regímenes quimioterapéuticos altamente emetógenos. La terapia
tadísticamente significativa, del intervalo QT, pero esto es más pro- combinada con un antagonista del receptor NK1, un antagonista
nunciado con dolasetrón. Aunque las arritmias cardiacas no se han del receptor 5-HT3 y dexametasona previene la emesis aguda en
relacionado con dolasetrón, no se debe administrar a pacientes con 80-90% de los pacientes, en comparación con menos de 70% de los
QT prolongado, o junto a otros medicamentos que puedan prolon- tratados sin un antagonista NK1. La prevención de la emesis retra-
gar el intervalo QT (véase capítulo 14). Se ha informado síndrome sada ocurre en más de 70% de los pacientes que reciben terapia
serotoninérgico en pacientes que toman antagonistas del receptor combinada frente a 30-50% de los tratados sin un antagonista de
5-HT3 en combinación con otros fármacos serotoninérgicos (inhi- NK1. Los antagonistas orales del receptor NK1 se pueden adminis-
bidores selectivos de la recaptación de serotonina [SSRIs] e inhibi- trar de la siguiente manera: 125 mg de aprepitant administrados 1
dores de la recaptación de serotonina-norepinefrina [SNRIs], véase hora antes de la quimioterapia, seguidos de 80 mg/día de aprepi-
capítulo 30). tant oral durante 2 días después de la quimioterapia; 180 mg de ro-
Interacciones con otros medicamentos lapitant; o 300 mg de netupitant/0.5 mg de palonosetrón adminis-
trados como dosis única 1-2 horas antes de la quimioterapia. Para
No se han informado interacciones medicamentosas significativas los individuos que no pueden tolerar la terapia oral, se pueden ad-
con antagonistas del receptor 5-HT3. Los cuatro agentes experi- ministrar 115 mg de fosaprepitant por vía intravenosa como una
mentan algo de metabolismo por el sistema del citocromo P450 he- sola dosis intravenosa 1 hora antes de la quimioterapia. La adición
pático, pero no parecen afectar el metabolismo de otros medica- de 10 mg del agente antipsicótico olanzapina en los días 1-4 redu-
mentos. Sin embargo, otros fármacos pueden reducir la depuración ce aún más la incidencia de náuseas y vómitos agudos y retardados
hepática de los antagonistas del receptor 5-HT3, alterando su pro- con regímenes quimioterapéuticos altamente emetógenos en un
medio de vida. 15-30%.

CORTICOSTEROIDES Efectos adversos e interacciones con

Los corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) tienen
otros fármacos
propiedades antieméticas, pero la base de estos efectos es descono- Los antagonistas del receptor NK1 son bien tolerados, con una ba-
cida. La farmacología de esta clase de medicamentos se analiza en ja incidencia de fatiga y mareos. Los fármacos son metabolizados
el capítulo 39. Estos agentes parecen mejorar la eficacia de los an- por CYP3A4 y pueden inhibir el metabolismo de otros fármacos
tagonistas del receptor 5-HT3 para la prevención de náuseas y vó- metabolizados por la vía CYP3A4. Varios agentes quimioterapéuti-
mitos agudos y retardados en pacientes que reciben regímenes de cos son metabolizados por CYP3A4, incluyendo docetaxel, paclita-
quimioterapia entre moderados y altamente emetógenos. Aunque xel, etopósido, irinotecán, imatinib, vinblastina y vincristina. Los
se han utilizado varios corticosteroides, comúnmente se adminis- fármacos que inhiben el metabolismo de CYP3A4 pueden elevar
tran 8-20 mg de dexametasona por vía intravenosa antes de la qui- significativamente los niveles plasmáticos de aprepitant (p. ej., ke-
mioterapia, seguidos de 8 mg/día por vía oral durante 2-4 días. toconazol, ciprofloxacina, claritromicina, nefazodona, ritonavir,
nelfinavir, verapamilo y quinidina). Aprepitant disminuye la pro-
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR porción internacional normalizada (INR) en pacientes que toman
DE NEUROQUININA warfarina.

Los antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK1, neurokinin AGENTES ANTIPSICÓTICOS (FENOTIAZINAS,
1) tienen propiedades antieméticas que están mediadas a través del BUTIROFENONAS, Y TIENOBENZODIAZEPINAS)
bloqueo central en el área postrema. El aprepitant, el netupitant y
el rolapitant (todas formulaciones orales) son antagonistas del re- Se pueden usar varias clases de agentes antipsicóticos por sus pro-
ceptor NK1 altamente selectivos que cruzan la barrera hematoen- piedades antieméticas y sedantes (véase capítulo 29). Las propieda-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1106    SECCIÓN X Temas especiales

des antieméticas de las fenotiazinas están mediadas por la inhibi- por vía oral o parenteral. Hioscina es mejor tolerada en parche
ción de dopamina y los receptores muscarínicos. Las propiedades transdérmico. Su superioridad con respecto a dimenhidrinato no
sedantes se deben a su actividad antihistamínica. Los agentes más ha sido probada.
comúnmente usados como antieméticos son proclorperazina, pro-
metazina y tietilperazina. Las propiedades antieméticas de olanza- BENZODIAZEPINAS
pina (una tienobenzodiazepina) pueden ser atribuibles a la inhibi-
Las benzodiazepinas, como lorazepam o diazepam, se usan antes
ción de la dopamina D2, de la serotonina 5-HT1c y de los receptores
del inicio de la quimioterapia para reducir las náuseas o los vómi-
de 5-HT3.
tos anticipatorios causados por la ansiedad. La farmacología de es-
Las butirofenonas antipsicóticas también poseen propiedades
tos agentes se expone en el capítulo 22.
antieméticas debido a su bloqueo dopaminérgico central (véase ca-
pítulo 29). El principal agente utilizado es droperidol, que puede
CANNABINOIDES
administrarse por inyección intramuscular o intravenosa. En dosis
antieméticas, droperidol es extremadamente sedante. Anterior- El dronabinol es Δ9-tetrahidrocannabinol (THC, tetrahydrocannabi-
mente fue ampliamente utilizado para náuseas y vómitos posope- nol), el principal químico psicoactivo de la marihuana (véase capí-
ratorios; junto con opiáceos y benzodiazepinas para la sedación en tulo 32). Después de su ingestión oral, el fármaco se absorbe casi
procedimientos quirúrgicos y endoscópicos, para neuroleptoanal- por completo, pero se metaboliza significativamente en el primer
gesia y para la inducción y mantenimiento de la anestesia general. paso hepático. Sus metabolitos se excretan lentamente durante
Pueden ocurrir efectos extrapiramidales e hipotensión. Droperidol días o semanas en las heces y en la orina. Al igual que la marihua-
puede prolongar el intervalo QT, rara vez resulta en episodios fata- na cruda, el dronabinol es un agente psicoactivo que se usa en me-
les de taquicardia ventricular incluyendo torsades de pointes. Por lo dicina como estimulante del apetito y como antiemético, pero los
tanto, droperidol no debe usarse en pacientes con prolongación de mecanismos para estos efectos no se comprenden. Debido a la dis-
QT y debe usarse sólo en individuos que no han respondido ade- ponibilidad de agentes más efectivos, dronabinol se usa actual-
cuadamente a agentes alternativos. mente de manera poco común para la prevención de náuseas y vó-
mitos inducidos por la quimioterapia. La terapia de combinación
BENZAMIDAS SUSTITUIDAS con fenotiazinas proporciona una acción sinérgica antiemética y
parece atenuar los efectos adversos de ambos agentes. Dronabinol
Las benzamidas sustituidas incluyen metoclopramida (analizada
generalmente se administra en una dosis de 5 mg/m2 justo antes de
previamente) y trimetobenzamida. Se cree que su mecanismo pri-
la quimioterapia y cada 2-4 horas, según sea necesario. Los efectos
mario de acción antiemética es el bloqueo de los receptores de do-
adversos incluyen euforia, disforia, sedación, alucinaciones, seque-
pamina. La trimetobenzamida también tiene una débil actividad
dad de boca y aumento del apetito. Tiene algunos efectos autonó-
antihistamínica. Para la prevención y el tratamiento de náusea y micos que pueden provocar taquicardia, inyección conjuntiva e
vómito, metoclopramida puede administrarse en una dosis relati- hipotensión ortostática. Dronabinol no tiene interacciones medica-
vamente alta de 10-20 mg por vía oral o intravenosa cada 6 horas. mentosas significativas, pero puede potenciar los efectos clínicos
La dosis habitual de trimetobenzamida es de 300 mg por vía oral o de otros agentes psicoactivos.
200 mg por inyección intramuscular. Los principales efectos adver- Nabilona es un análogo de THC estrechamente relacionado,
sos de estos antagonistas dopaminérgicos centrales son extrapira- que ha estado disponible en otros países y que actualmente está
midales: inquietud, distonías y síntomas parkinsonianos. aprobado para su uso en Estados Unidos.
ANTIHISTAMÍNICOS H1 Y FÁRMACOS
ANTICOLINÉRGICOS ◼ FÁRMACOS USADOS PARA
La farmacología de los agentes anticolinérgicos se analiza en el ca-
EL TRATAMIENTO DE LA
pítulo 8, y la de los antihistamínicos H1 en el capítulo 16. Como ENFERMEDAD INTESTINAL
agentes únicos, estos fármacos tienen una débil actividad antiemé- INFLAMATORIA (IBD)
tica, aunque son particularmente útiles para la prevención o el tra-
tamiento de las náuseas por movimiento. Su uso puede estar limi- La IBD comprende dos trastornos distintos: la colitis ulcerosa y la
tado por mareos, sedación, confusión, sequedad de boca, cicloplejía enfermedad de Crohn. La etiología y la patogénesis de estos tras-
y retención urinaria. Difenhidramina, y una de sus sales, dimenhi- tornos siguen siendo desconocidas. Por esta razón, el tratamiento
drinato, son antagonistas de la histamina H1 de primera genera- farmacológico de los trastornos inflamatorios del intestino a menu-
ción que también tienen importantes propiedades anticolinérgi- do implica medicamentos que pertenecen a diferentes clases tera-
cas. Debido a sus propiedades sedantes, difenhidramina se usa péuticas y tienen mecanismos distintos, pero no específicos, de ac-
comúnmente junto con otros antieméticos para el tratamiento de la ción antiinflamatoria. Los fármacos utilizados en la IBD se eligen
emesis debida a quimioterapia. Meclizina es un agente antihista- en función de la gravedad de la enfermedad, la capacidad de res-
mínico H1 con propiedades anticolinérgicas mínimas que también puesta y la toxicidad del fármaco (figura 62-7).
causa menos sedación. Se utiliza para la prevención de las náuseas
por movimiento y en el tratamiento del vértigo debido a disfunción AMINOSALICILATOS
del laberinto.
La hioscina (escopolamina), un antagonista prototípico del re-
Química y formulaciones
ceptor muscarínico, es uno de los mejores agentes para la preven- Los medicamentos que contienen ácido 5-aminosalicílico (5-ASA,
ción de las náuseas por movimiento. Sin embargo, tiene una inci- 5-aminosalicylic acid) se han utilizado con éxito durante décadas en
dencia muy alta de efectos anticolinérgicos cuando se administra el tratamiento de las IBDS (figura 62-8). El 5-ASA difiere del ácido

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1107

Gravedad de la Receptividad a salicílico sólo por la adición de un grupo amino en la posición 5

enfermedad Terapia la terapia (meta). Se cree que los aminosalicilatos funcionan tópicamente (no
Cirugía
sistémicamente) en áreas de la mucosa gastrointestinal enferma.
Natalizumab Hasta 80% del 5-ASA acuoso no formulado se absorbe del intestino
Grave Ciclosporina Refractaria delgado, y no alcanza el intestino delgado distal o el colon en can-
Antagonistas de TNF
Corticosteroides intravenosos tidades apreciables. Para superar la rápida absorción del 5-ASA
desde el intestino delgado proximal, se han diseñado varias formu-
Antagonistas de TNF laciones para administrar este compuesto a varios segmentos dista-
Corticosteroides orales
Moderada
Metotrexato
les del intestino delgado o del colon. Estos incluyen sulfasalazina,
Azatioprina/6-mercaptopurina olsalazina, balsalazida y varias formas de mesalamina.
Budesonida (ileítis)
Corticosteroides tópicos (proctitis) 1. Compuestos azo: Sulfasalazina, balsalazida y olsalazina
Leve Antibióticos Sensible contienen 5-ASA unido por un enlace azo (N=N) a un compues-
5-aminosalicilatos
to inerte o a otra molécula de 5-ASA (figura 62-8). En la sulfasa-
lazina, el 5-ASA está unido a sulfapiridina; en la balsalazida, el
FIGURA 62-7 Acercamiento piramidal terapéutico a las 5-ASA está unido a 4-aminobenzoil-β-alanina; y en la olsalazina
enfermedades inflamatorias del intestino. La elección del se unen dos moléculas de 5-ASA. La estructura azo reduce mar-
tratamiento se basa tanto en la gravedad de la enfermedad cadamente la absorción del fármaco original del intestino delga-
como en la capacidad de respuesta a la terapia. Los agentes en do. En el íleon terminal y el colon, las bacterias residentes rom-
la parte inferior de la pirámide son menos eficaces, pero pen el enlace azo mediante una enzima azoreductasa, liberando
conllevan un menor riesgo de efectos adversos graves. Los el 5-ASA activo. En consecuencia, altas concentraciones del fár-
medicamentos se pueden usar solos o en varias combinaciones. maco se vuelven disponibles en el íleon terminal o en el colon.
Los pacientes con enfermedad leve pueden tratarse con
5-aminosalicilatos (con colitis ulcerosa o colitis de Crohn), 2. Compuestos de mesalamina: Se han diseñado otras for-
corticosteroides tópicos (colitis ulcerosa), antibióticos (colitis de mulaciones patentadas que empaquetan el 5-ASA en varias for-
Crohn o enfermedad perianal de Crohn) o budesonida (ileítis mas para administrarlo en diferentes segmentos del intestino
de Crohn). Los pacientes con enfermedad moderada o aquellos delgado o grueso. Estas formulaciones de 5-ASA se conocen ge-
que fracasan con el tratamiento inicial para la enfermedad leve néricamente como mesalamina. Pentasa es una formulación de
pueden tratarse con corticosteroides orales para promover la mesalamina que contiene microgránulos de liberación controla-
remisión de la enfermedad; inmunomoduladores (azatioprina, da que liberan 5-ASA en todo el intestino delgado (figura 62-9).
mercaptopurina, metotrexato) para promover o mantener la
Asacol y Apriso contienen 5-ASA recubierto por una resina sen-
remisión de la enfermedad; o anticuerpos anti-TNF. Los
sible al pH que se disuelve cuando este alcanza un valor entre
individuos con enfermedad moderada que fracasan con otras
6-7 (el pH del íleon distal y el colon proximal). Lialda también
terapias, o con enfermedad grave, pueden requerir
corticosteroides intravenosos, anticuerpos anti-TNF o cirugía.
usa una resina dependiente del pH que encierra un núcleo mul-
Natalizumab está reservado para sujetos con enfermedad de timatriz. Al disolverse la resina sensible al pH en el colon, el
Crohn grave que tienen inmunomoduladores fallidos y agua penetra lentamente en su núcleo hidrófilo y lipófilo, lo que
antagonistas de TNF. Ciclosporina se usa principalmente en conduce a una liberación lenta de mesalamina en todo el colon.
pacientes con colitis ulcerosa grave que han suspendido un ciclo El 5-ASA también puede administrarse en altas concentraciones
de corticosteroides intravenosos. TNF, factor de necrosis al recto y al colon sigmoide por medio de formulaciones de ene-
tumoral. ma (Rowasa) o supositorios (Canasa).

COONa NaCOO COONa COOH

O
NaOOCCH2CH2NH C N=N OH HO N=N OH NHSO2 N=N OH
N

Balsalazida sódica Olsalazina Sulfasalazina

COOH

NH2 OH
NHSO2 NH2
N
Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA)
Mesalamina Sulfapiridina

COOH

CH2CONH OH

Ácido 5-acetilaminosalicílico
(Ac-5-ASA)

FIGURA 62-8 Estructuras químicas y metabolismo de los aminosalicilatos. Los compuestos azo (balsalazida, olsalazina,
sulfasalazina) se convierten por azoreductasa bacteriana en ácido 5-aminosalicílico (mesalamina), que es la parte activa desde el punto
de vista terapéutico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1108    SECCIÓN X Temas especiales

Estómago Intestino delgado Colon

Yeyuno Íleon Proximal Distal Recto
Cápsulas de liberación de 5-ASA retardada (Pentasa)

Liberación de 5-ASA dependiente del pH (Asacol, Lialda)

Sulfasalazina

Balsalazida

5-ASA vía enema (Rowasa)

Supositorio con 5-ASA (Canasa)

FIGURA 62-9 Sitios de liberación de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) de diferentes formulaciones en los intestinos delgado y
grueso.

Farmacocinética y farmacodinámica La efectividad de la terapia con 5-ASA depende, en parte, de al-

canzar una alta concentración de fármaco en el sitio de la enferme-
Aunque el 5-ASA no formulado se absorbe fácilmente en el intesti- dad activa. Por lo tanto, los supositorios o enemas de 5-ASA son
no delgado, la absorción de 5-ASA desde el colon es extremada- útiles en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn
mente baja. Por el contrario, aproximadamente 20-30% del 5-ASA confinada al recto (proctitis) o al colon distal (proctosigmoiditis).
de las formulaciones actuales de mesalamina oral se absorbe sisté- En pacientes con colitis ulcerosa o colitis de Crohn que se extiende
micamente en el intestino delgado. El 5-ASA absorbido se somete hasta el colon proximal, son útiles tanto los compuestos azo como
a una N-acetilación en el epitelio intestinal y en el hígado a un me- las formulaciones de mesalamina. Para el tratamiento de la enfer-
tabolito que no posee actividad antiinflamatoria significativa. El medad de Crohn que afecta al intestino delgado, los compuestos de
metabolito acetilado es excretado por los riñones. mesalamina que liberan 5-ASA en el intestino delgado tienen una
De los compuestos azo, 10% de sulfasalazina y menos de 1% de ventaja teórica sobre los compuestos azo.
balsalazida se absorben como compuestos nativos. Después de la de-
gradación de azoreductasa de sulfasalazina, más de 85% de la mo- Efectos adversos
lécula portadora sulfapiridina se absorbe del colon. La sulfapiridi-
La sulfasalazina tiene una alta incidencia de efectos adversos, la
na sufre metabolismo hepático (incluida la acetilación) seguido de
mayoría de los cuales son atribuibles a los efectos sistémicos de
excreción renal. Por el contrario, después de la degradación de azo-
la molécula de sulfapiridina. Los acetiladores lentos de sulfapiri-
reductasa de balsalazida, más de 70% del péptido transportador
dina tienen efectos adversos más frecuentes y más graves que los
se recupera intacto en las heces y sólo se produce una pequeña
acetiladores rápidos. Hasta 40% de los pacientes no pueden tole-
cantidad de absorción sistémica. rar dosis terapéuticas de sulfasalazina. Los problemas más comu-
No hay certeza sobre el mecanismo de acción de 5-ASA. La ac- nes están relacionados con la dosis e incluyen náuseas, malestar
ción principal del salicilato y otros NSAID se debe al bloqueo de la gastrointestinal, dolores de cabeza, artralgias, mialgias, supresión
síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la ciclooxi- de la médula ósea y malestar general. La hipersensibilidad a la sul-
genasa. Sin embargo, los aminosalicilatos tienen efectos variables fapiridina (o, raramente, al 5-ASA) puede provocar fiebre, derma-
sobre la producción de prostaglandinas. Se cree que el 5-ASA mo- titis exfoliativa, pancreatitis, neumonitis, anemia hemolítica, peri-
dula los mediadores inflamatorios derivados tanto de la ciclooxi- carditis o hepatitis. La sulfasalazina también se ha asociado con
genasa como de las vías de la lipooxigenasa. Otros posibles meca- oligospermia, que se revierte al suspender el medicamento. Sulfa-
nismos de acción de los fármacos 5-ASA se relacionan con su salazina dificulta la absorción y el procesamiento del folato; por lo
capacidad para interferir con la producción de citoquinas inflama- tanto, se recomienda la administración de suplementos dietéticos
torias. El 5-ASA inhibe la actividad del factor nuclear-κB (NF-κB, con 1 mg/d de ácido fólico.
nuclear factor-κB), un factor de transcripción importante para las cito- En contraste con sulfasalazina, otras formulaciones de aminosa-
quinas proinflamatorias. El 5-ASA también puede inhibir las fun- licilato son bien toleradas. En la mayoría de los ensayos clínicos, la
ciones de las células asesinas naturales, los linfocitos de la mucosa frecuencia de los efectos adversos del medicamento es similar a la
y los macrófagos, y puede eliminar los metabolitos reactivos del de los pacientes tratados con placebo. Por razones poco claras, en
oxígeno. 10% de los pacientes olsalazina puede estimular una diarrea secre-
tora, que no debe confundirse con la IBD activa. Pueden ocurrir re-
Usos clínicos
acciones de hipersensibilidad raras con todos los aminosalicilatos,
Los fármacos 5-ASA inducen y mantienen la remisión en la colitis pero son mucho menos comunes que con sulfasalazina. Estudios
ulcerosa y se consideran los agentes de primera línea para el trata- cuidadosos han documentado cambios sutiles indicativos de daño
miento de la colitis ulcerosa activa de leve a moderada. No se ha tubular renal en pacientes que reciben altas dosis de aminosalicila-
demostrado su eficacia en la enfermedad de Crohn, aunque mu- tos. Se informa de casos raros de nefritis intersticial, particular-
chos médicos usan agentes 5-ASA como terapia de primera línea mente en asociación con altas dosis de formulaciones de mesalami-
para la enfermedad leve a moderada que afecta el colon o el íleon na; esto puede atribuirse a los niveles séricos de 5-ASA más altos
distal. alcanzados con estos fármacos. Sulfasalazina y otros aminosalicila-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1109

tos rara vez provocan un empeoramiento de la colitis, que puede dores potentes de CYP3A4 pueden aumentar varias veces los nive-
malinterpretarse como colitis refractaria. les plasmáticos de budesonida, lo que aumenta la probabilidad de
efectos adversos. Los efectos adversos generales de los glucocorti-
GLUCOCORTICOIDES coides se analizan en el capítulo 39.

Farmacocinética y farmacodinámica ANÁLOGOS DE LA PURINA: AZATIOPRINA

En la práctica gastrointestinal, la prednisona y la prednisolona son Y 6-MERCAPTOPURINA
los glucocorticoides orales más comúnmente usados. Estos medi-
camentos tienen una duración intermedia de actividad biológica, Farmacocinética y farmacodinámica
lo que permite administrarlos una vez al día. La azatioprina y la 6-mercaptopurina (6-MP) son antimetabolitos
Los enemas, la espuma o los supositorios de hidrocortisona se de la purina que tienen propiedades inmunosupresoras (véanse
utilizan para maximizar los efectos sobre el tejido colónico y mini- los capítulos 54 y 55).
mizar la absorción sistémica a través del tratamiento tópico de la La biodisponibilidad de azatioprina (80%) es superior a la de
IBD activa en el recto y en el colon sigmoide. La absorción de hi- 6-MP (50%). Después de la absorción, la azatioprina se convierte
drocortisona se reduce con la administración rectal, aunque aún rápidamente mediante un proceso no enzimático en 6-MP. La
así se absorbe 15-30% de la dosis administrada. 6-mercaptopurina posteriormente se somete a una biotransforma-
Budesonida es un potente análogo sintético de la prednisolona ción compleja a través de enzimas catabólicas competidoras (xanti-
que tiene una alta afinidad por el receptor de glucocorticoides, pe- na oxidasa y tiopurina metiltransferasa) que producen metabolitos
ro está sujeta a un metabolismo hepático de primer paso rápido (en inactivos y vías anabólicas que generan nucleótidos de tioguanina
parte por CYP3A4), lo que resulta en una baja biodisponibilidad activos. Azatioprina y 6-MP tienen un promedio de vida en suero
oral. Están disponibles dos formulaciones orales de budesonida de de menos de 2 horas; sin embargo, los nucleótidos de 6-tioguanina
liberación retardada controladas por pH, que liberan el fármaco en activos se concentran en las células dando como resultado un pro-
el íleon distal y en el colon (pH >5.5, Entocort), o en el colon (pH >7, medio de vida de días. La cinética prolongada de los nucleótidos de
uceris), donde es absorbido. La biodisponibilidad de las cápsulas de 6-tioguanina produce una demora promedio de 17 semanas antes
budesonida de liberación controlada es aproximadamente de 10%. del inicio de los beneficios terapéuticos de azatioprina oral o 6-MP,
Al igual que en otros tejidos, los glucocorticoides inhiben la en pacientes con IBD.
producción de citoquinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral
[TNF, tumor necrosis factor]-α, interleuquina [IL, interleukin]-1) y Usos clínicos
quimioquinas (IL-8); reducen la expresión de moléculas de adhe- Azatioprina y 6-MP son agentes importantes en la inducción y en
sión a celulas inflamatorias; e inhiben la transcripción génica de el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa y la enferme-
óxido nítrico sintasa, fosfolipasa A2, ciclooxigenasa-2, y NF-κB. dad de Crohn. Aunque la dosis óptima es incierta, la mayoría de los
pacientes con actividad normal de tiopurina-S-metiltransferasa
Usos clínicos
(TPMT, thiopurine-S-methyltransferase) (véase a continuación) se tra-
Los glucocorticoides se usan comúnmente en el tratamiento de pa- tan con 1-1.5 mg/kg/d de 6-MP, o con 2-2.5 mg/kg/d de azatiopri-
cientes con IBD activa de moderada a grave. La enfermedad activa na. Después de 3-6 meses de tratamiento, 50-60% de los pacientes
se trata comúnmente con una dosis oral inicial de 40-60 mg/d de con enfermedad activa logran la remisión. Estos agentes ayudan a
prednisona o prednisolona. No se ha demostrado que las dosis más mantener la remisión en hasta 80% de los pacientes. Entre aquellos
altas sean más eficaces, pero sí tienen efectos adversos significati- que dependen del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo
vamente mayores. Una vez que el paciente responde a la terapia para controlar la enfermedad activa, los análogos de la purina per-
inicial (por lo general al cabo de 1 a 2 semanas), la dosis se reduce miten la reducción de la dosis o la eliminación de esteroides en la
para minimizar el desarrollo de efectos adversos. En pacientes gra- mayoría.
vemente enfermos, los medicamentos se administran generalmen-
te por vía intravenosa. Efectos adversos
Para el tratamiento de la IBD que involucra el recto o el colon Las toxicidades relacionadas con la dosis de azatioprina o de 6-MP
sigmoide, se prefieren los glucocorticoides administrados por vía incluyen náusea, vómito, depresión de la médula ósea (que condu-
rectal debido a su menor absorción sistémica. ce a leucopenia, macrocitosis, anemia o trombocitopenia) y toxici-
Las formulaciones de budesonida oral de liberación controlada dad hepática. Se requiere un control rutinario de laboratorio, con
(9 mg/d), descritas anteriormente, se usan en el tratamiento de la hemograma completo y pruebas de función hepática en todos los
enfermedad de Crohn, de leve a moderada, que involucra el íleon pacientes. La leucopenia o las elevaciones en la química hepática
y el colon proximal (Entocort) y la colitis ulcerosa (uceris). Estos generalmente responden a la reducción de la dosis del medicamen-
son ligeramente menos eficaces que la prednisolona en el logro de to. La leucopenia grave puede predisponer a infecciones oportu-
la remisión clínica, pero tienen efectos sistémicos significativamen- nistas; la leucopenia puede responder a la terapia con factor esti-
te menos adversos. mulante de granulocitos. El catabolismo de 6-MP por TPMT es
Los corticosteroides no son útiles para mantener la remisión de bajo, 11%, y está ausente en 0.3% de la población, lo que conduce a
la enfermedad. Para este fin se deben usar otros medicamentos, co- una mayor producción de metabolitos activos de 6-tioguanina y a
mo aminosalicilatos o inmunosupresores. un mayor riesgo de depresión de la médula ósea. Los niveles de
TPMT se pueden medir antes de iniciar la terapia. Estos medica-
Efectos adversos mentos no deben administrarse a pacientes sin actividad TPMT, y
Las formulaciones de budesonida oral de liberación controlada son deben iniciarse en dosis más bajas en pacientes con actividad inter-
metabolizadas extensamente en el hígado por CYP3A4. Los inhibi- media. Las reacciones de hipersensibilidad a la azatioprina o a la

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1110    SECCIÓN X Temas especiales

6-MP ocurren en 5% de los pacientes. Éstas incluyen fiebre, erup- ciencia renal puede aumentar el riesgo de acumulación hepática y
ción cutánea, pancreatitis, diarrea y hepatitis. toxicidad.
Al igual que con los receptores de trasplantes que reciben tera-
pia con 6-MP o azatioprina a largo plazo, parece haber un mayor TERAPIA ANTITUMORAL DEL FACTOR
riesgo de linfoma entre los pacientes con IBD, algunos de los cua- DE NECROSIS
les pueden estar relacionados con la infección por el virus de
Epstein-Barr. Ambos medicamentos también están asociados con Farmacocinética y farmacodinámica
un mayor riesgo de cánceres de piel no melanoma. Estos fármacos
En la IBD, especialmente en la enfermedad de Crohn, existe una
cruzan la placenta; sin embargo, hay muchos informes de preven-
desregulación de la respuesta de las células T auxiliares tipo 1 (TH1,
ciones exitosas en mujeres que toman estos agentes, y el riesgo de
helper T cell type 1) y de las células T reguladoras (Tregs, regulatory
teratogenicidad parece ser pequeño.
T cells). Una de las principales citoquinas proinflamatorias en la
Interacciones con otros medicamentos IBD es el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor). El
TNF es producido por el sistema inmune innato (p. ej., células den-
Alopurinol reduce notablemente el catabolismo del óxido de xanti- dríticas, macrófagos), el sistema inmune adaptativo (especialmen-
na de los análogos de la purina, lo que aumenta potencialmente los te las células TH1) y las células no inmunes (fibroblastos, células del
nucleótidos de 6-tioguanina activos que pueden conducir a una músculo liso). El TNF existe en dos formas biológicamente activas:
leucopenia grave. Alopurinol no debe administrarse a pacientes el TNF soluble y el TNF unido a la membrana. La actividad biológi-
que toman 6-MP o azatioprina, excepto en situaciones controladas ca del TNF soluble y unido a la membrana está mediada por la
cuidadosamente. unión a receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) que están presen-
tes en algunas células (especialmente células TH1, células inmunes
METOTREXATO innatas y fibroblastos). La unión de TNF a TNFR inicialmente acti-
va componentes que incluyen NF-κB, que estimulan la transcrip-
Farmacocinética y farmacodinámica
ción, el crecimiento y la expansión. Las acciones biológicas atribui-
Metotrexato es otro antimetabolito que tiene efectos beneficiosos das a la activación de TNFR incluyen liberación de citoquinas
para varias enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la enfer- proinflamatorias de macrófagos, activación y proliferación de célu-
medad de Crohn y la artritis reumatoide (véase capítulo 36) y el las T, producción de colágeno de fibroblastos, regulación positiva
cáncer (véase capítulo 54). El metotrexato puede administrarse por de moléculas de adhesión endotelial responsables de la migración
vía oral, subcutánea o intramuscular. Su biodisponibilidad oral in- de leucocitos, y estimulación de reactivos de fase aguda hepática.
formada es de 50-90% en las dosis utilizadas para las enfermedades La activación de TNFR puede conducir más tarde a apoptosis
inflamatorias crónicas. El metotrexato intramuscular y el subcutá- (muerte celular programada) de células activadas.
neo muestran una biodisponibilidad casi completa. Cuatro anticuerpos monoclonales contra el TNF humano es-
Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la dihidro- tán aprobados para el tratamiento de la IBD: infliximab, adalimu-
folato reductasa, una enzima importante en la producción de timidi- mab, golimumab y certolizumab (cuadro 62-3). Infliximab, adali-
na y purinas. En las altas dosis utilizadas para la quimioterapia, me- mumab y golimumab son anticuerpos de la subclase IgG1.
totrexato inhibe la proliferación celular. Sin embargo, en dosis bajas Certolizumab es un anticuerpo recombinante que contiene un
utilizadas para el tratamiento de la IBD (12-25 mg/sem), los efectos fragmento Fab que es conjugado con polietilenglicol (PEG, po-
antiproliferativos pueden no ser evidentes. El metotrexato puede lyethylene glycol), pero carece de una porción Fc. La porción Fab
interferir con las acciones inflamatorias de IL-1, también puede es- de infliximab es un anticuerpo quimérico de ratón-humano, pero
timular una mayor liberación de adenosina, un autacoide antiinfla- adalimumab, certolizumab y golimumab son completamente hu-
matorio endógeno. Asimismo, también puede estimular la apoptosis manos. Infliximab se administra como una infusión intravenosa.
y la muerte de los linfocitos T activados. A dosis terapéuticas de 5-10 mg/kg, el promedio de vida de infli-
ximab es de aproximadamente 8-10 días, lo que resulta en la des-
Usos clínicos aparición de anticuerpos en plasma durante 8-12 semanas. Adali-
Metotrexato se usa para inducir y mantener la remisión en pacien- mumab, golimumab y certolizumab se administran por inyección
tes con enfermedad de Crohn. Su eficacia en la colitis ulcerosa es subcutánea; sus promedios de vida alcanzan las 2 semanas apro-
incierta. Para inducir la remisión, los pacientes se tratan con 15-25 ximadamente.
mg de metotrexato una vez a la semana mediante inyección subcu- Los cuatro agentes se unen al TNF soluble y unido a membrana
tánea. Si se alcanza una respuesta satisfactoria dentro de 8 a 12 se- con alta afinidad, evitando que la citoquina se una a sus receptores.
manas, la dosis se reduce a 15 mg/sem. La unión de los tres anticuerpos al TNF unido a la membrana tam-
bién causa la señalización inversa que suprime la liberación de ci-
Efectos adversos toquinas. Cuando infliximab, adalimumab o golimumab se unen al
Con dosis más altas, metotrexato puede causar depresión de la mé- TNF unido a la membrana, la porción Fc de la región IgG1 humana
dula ósea, anemia megaloblástica, alopecia y mucositis. Con las do- promueve la apoptosis mediada por anticuerpos, la activación del
sis utilizadas en el tratamiento de la IBD, estos eventos son poco complemento, y la citotoxicidad celular de linfocitos T y macrófa-
comunes, pero si ocurren justifican la reducción de la dosis. La su- gos activados. Certolizumab, sin una porción Fc, carece de estas
plementación con folato reduce el riesgo de estos eventos sin afec- propiedades.
tar la acción antiinflamatoria.
En pacientes con psoriasis tratados con metotrexato es común
Usos clínicos
el daño hepático; sin embargo, entre los pacientes con IBD y artri- Infliximab, adalimumab y certolizumab están aprobados para el
tis reumatoide, el riesgo es significativamente menor. La insufi- tratamiento agudo y crónico de pacientes con enfermedad de Cro-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1111

CUADRO 62-3 Anticuerpos anti-TNF utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal

Infliximab Adalimumab Certolizumab Golimumab

Clase Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal

% humano 75% 100% 95% 100%
Estructura IgG1 IgG1 Fragmento de Fab unido IgG1
a PEG (carece de la por-
ción Fc)
Vía de administración Intravenosa Subcutánea Subcutánea Subcutánea
Promedio de vida 8-10 días 10-20 días 14 días 14 días
Neutraliza al TNF soluble Sí Sí Sí Sí
Neutraliza el TNF unido a Sí Sí Sí Sí
la membrana
Induce la apoptosis de Sí Sí No Sí
las células que expresan
el TNF unido a la mem-
brana
Citotoxicidad mediada Sí Sí No Sí
por el complemento de
células que expresan
TNF unido a membrana
Dosis de inducción 5 mg/kg en las sema- 160 mg, 80 mg y 40 mg 400 mg en las semanas 200 mg, 100 mg en las
nas 0, 2 y 6 en las semanas 0, 2 y 4 0, 2 y 4 semanas 0, 2
Dosis de mantenimiento 5 mg/kg cada 8 sema- 40 mg cada 2 semanas 400 mg cada 4 semanas 100 mg cada 4 semanas
nas

TNF, Factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor).

hn, de moderada a grave, que han tenido una respuesta inadecuada de los sujetos tienen una respuesta clínica y un tercio alcanza la re-
a las terapias convencionales. Infliximab, adalimumab y golimumab misión. Con infusiones de mantenimiento continuo cada 8 sema-
están aprobados para el tratamiento agudo y crónico de la colitis ul- nas, aproximadamente 50% de los pacientes tienen una respuesta
cerosa de moderada a grave. Con la terapia de inducción, estos agen- clínica continuada. Adalimumab y golimumab también están
tes aprobados conducen a una mejoría sintomática en 60%, y a remi- aprobados para el tratamiento de la colitis ulcerosa de moderada a
sión de la enfermedad en 30% de los pacientes con enfermedad de grave, pero parecen ser menos efectivos que infliximab por vía in-
Crohn de moderada a grave, incluidos aquellos que han dependido travenosa. Después del tratamiento de inducción, menos de 55%
de glucocorticoides o que no han respondido a 6-MP o metotrexato. de los pacientes tienen una respuesta clínica, y menos de 20% lo-
El tiempo promedio que transcurre hasta la respuesta clínica es de 2 gran la remisión. La razón por la cual las formulaciones subcutá-
semanas. La terapia de inducción generalmente se administra de la neas anti-TNF son menos efectivas que infliximab intravenoso es
siguiente manera: 5 mg/kg de infliximab por infusión intravenosa a incierta.
las 0, 2 y 6 semanas; 160 mg de adalimumab (en dosis divididas) ini-
cialmente, y 80 mg de inyección subcutánea a las 2 semanas; y 400 Efectos adversos
mg de certolizumab en inyección subcutánea a las 0, 2 y 4 semanas. Los eventos adversos graves ocurren en hasta 6% de los pacientes
Los pacientes que responden pueden recibir tratamiento de mante- con terapia antiTNF. El efecto adverso más importante de estos me-
nimiento crónico de la siguiente manera: 5 mg/kg de infliximab por dicamentos es la infección debida a la supresión de la respuesta in-
infusión intravenosa cada 8 semanas; 40 mg de adalimumab por in- flamatoria TH1. Esto puede conducir a infecciones graves, como
yección subcutánea cada 2 semanas; 400 mg de certolizumab por sepsis bacteriana, tuberculosis, organismos fúngicos invasivos, re-
inyección subcutánea cada 4 semanas. Con la terapia crónica pro- activación de hepatitis B, listeriosis y otras infecciones oportunis-
gramada regularmente, la respuesta clínica se mantiene en más tas. Ha ocurrido también reactivación de tuberculosis latente, con
de 60% de los pacientes, y la remisión de la enfermedad en 40%. diseminación. Antes de administrar la terapia antiTNF, todos los
Sin embargo, un tercio de los pacientes finalmente pierde la pacientes deben someterse a exámenes cutáneos de tuberculina o
respuesta a pesar de dosis más altas o inyecciones más frecuentes. a ensayos de liberación de interferón gamma. La terapia profilácti-
La pérdida de respuesta en muchos pacientes puede deberse al ca para la tuberculosis está garantizada para los pacientes con re-
desarrollo de anticuerpos contra el anticuerpo TNF o por otros sultados positivos antes de comenzar la terapia antiTNF. Las infec-
mecanismos. ciones más comunes, pero generalmente menos graves, incluyen
Infliximab está aprobado para el tratamiento de pacientes con infecciones de las vías respiratorias superiores (sinusitis, bronqui-
colitis ulcerosa de moderada a grave, que han tenido una respues- tis y neumonía) y celulitis. El riesgo de infecciones graves aumenta
ta inadecuada a mesalamina o a corticosteroides. Después de la te- notablemente en pacientes que toman corticosteroides concomi-
rapia de inducción de 5-10 mg/semana a las 0, 2 y 6 semanas, 70% tantes.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1112    SECCIÓN X Temas especiales

Los anticuerpos contra el anticuerpo (ATA, antibodies to the an- conocidas como selectinas, lo que permite que los leucocitos circu-
tibody) pueden desarrollarse con los cuatro agentes. Estos anticuer- lantes se adhieran al endotelio vascular y posteriormente se mue-
pos pueden atenuar o eliminar la respuesta clínica y aumentar la van a través de la pared del vaso hacia el tejido. Las integrinas con-
probabilidad de desarrollar reacciones agudas o retardadas contra sisten en heterodímeros que contienen dos subunidades, alfa y
la infusión o inyección. La formación de anticuerpos es mucho más beta. Dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra las integrinas
probable en pacientes que reciben terapia episódica antiTNF que están disponibles para el tratamiento de la enfermedad inflamato-
en quienes reciben inyecciones regulares programadas. En indivi- ria intestinal: natalizumab y vedolizumab. Ambos se administran
duos con tratamiento crónico de mantenimiento, la prevalencia de por vía intravenosa. Natalizumab es un anticuerpo monoclonal
ATA con infliximab es de 10%, con certolizumab de 8%, y de 3% IgG4 humanizado, dirigido sólo contra la subunidad α4; por lo tan-
con adalimumab o golimumab. El desarrollo de anticuerpos tam- to, bloquea varias integrinas en las células inflamatorias circulan-
bién es menos probable en sujetos que reciben terapia concomitan- tes y evita la unión a las moléculas de adhesión vascular y la poste-
te con inmunomoduladores (es decir, 6-MP o metotrexato). El tra- rior migración a los tejidos circundantes, incluidos el intestino y el
tamiento concomitante con agentes antiTNF e inmunomoduladores sistema nervioso central. Desafortunadamente, los pacientes trata-
puede aumentar el riesgo de linfoma. dos con natalizumab pueden desarrollar leucoencefalopatía multi-
Las infusiones intravenosas de infliximab producen reacciones focal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy),
agudas adversas contra la infusión en hasta 10% de los pacientes, debido a la reactivación por el sistema nervioso central de un polio-
pero sólo se requiere la interrupción de la infusión por reacciones mavirus humano (virus JC), que está presente de forma latente en
graves en menos de 2%. Las reacciones contra la infusión son más más de 80% de los adultos. Los pacientes que son positivos para an-
frecuentes con la segunda infusión, o con las posteriores, que con ticuerpos contra el virus JC tienen un riesgo promedio de padecer
la primera. Las primeras reacciones leves incluyen fiebre, dolor de PML de 3.9 por cada 1 000 pacientes; sin embargo, el riesgo au-
cabeza, mareos, urticaria o síntomas cardiopulmonares leves que menta marcadamente en los tratados durante más de 24 meses o
abarcan dolor en el pecho, disnea o inestabilidad hemodinámica. que reciben otros inmunosupresores.
Las reacciones a infusiones posteriores pueden reducirse con la ad- Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal con actividad dirigi-
ministración profiláctica de paracetamol, difenhidramina o corti- da específicamente contra la integrina α4/β7, que bloquea así la in-
costeroides. Las reacciones agudas severas incluyen hipotensión teracción de los leucocitos con las moléculas de adhesión de las cé-
significativa, dificultad para respirar, espasmos musculares y mo- lulas endoteliales vasculares intestinales. Debido a que el tráfico de
lestias en el pecho; tales reacciones pueden requerir tratamiento linfocitos al cerebro no está afectado, se cree que el riesgo de reac-
con oxígeno, epinefrina y corticosteroides. tivación del virus JC y la PML es extremadamente bajo. Con el ad-
Una reacción retrasada tipo enfermedad del suero puede ocu- venimiento de vedolizumab, natalizumab casi nunca se usa para
rrir 1-2 semanas después de la terapia antiTNF en 1% de los pacien- el tratamiento de la IBD. Vedolizumab se utiliza cada vez más como
tes. Estas reacciones consisten en mialgia, artralgia, opresión en la tratamiento de segunda línea para pacientes con colitis ulcerosa
mandíbula, fiebre, erupción cutánea, urticaria y edema, y general- moderada a grave, o con enfermedad de Crohn, que no pueden to-
mente requieren la interrupción del agente. Los anticuerpos anti- mar agentes antiTNF debido a efectos secundarios, falta de eficacia
nucleares positivos y el DNA antidoble cadena se desarrollan en o pérdida de la respuesta. Después de la terapia de inducción intra-
un pequeño número de pacientes. El desarrollo de un síndrome si- venosa de 300 mg a las 0, 2 y 6 semanas, los pacientes con respues-
milar al lupus es raro, y se resuelve después de la interrupción del ta clínica reciben tratamiento de mantenimiento intravenoso cada 8
medicamento. semanas. Vedolizumab parece tener una incidencia muy baja de
Los efectos adversos raros, pero graves, de todos los agentes an- efectos secundarios graves; se pueden desarrollar anticuerpos neu-
tiTNF también incluyen reacciones hepáticas severas que condu- tralizantes en 2-10% de los pacientes.
cen a insuficiencia hepática aguda, trastornos desmielinizantes, re-
acciones hematológicas y fallo cardiaco congestivo nuevo, o
empeorado en pacientes con enfermedad cardiaca subyacente. Los ◼ SUPLEMENTOS DE ENZIMAS
agentes antiTNF pueden causar una variedad de erupciones cutá- PANCREÁTICAS
neas psoriáticas, que generalmente se resuelven después de la inte-
rrupción del tratamiento. La insuficiencia pancreática exocrina es causada con mayor fre-
El linfoma parece aumentar en pacientes con IBD no tratada. cuencia por fibrosis quística, pancreatitis crónica o resección pan-
Los agentes antiTNF pueden aumentar aún más el riesgo de lin- creática. Cuando la secreción de las enzimas pancreáticas cae por
foma en esta población, aunque el riesgo relativo es incierto. Se debajo de 10% de lo normal, la digestión de las grasas y las proteí-
ha observado un aumento en el número de casos de linfoma de nas se deteriora y puede provocar esteatorrea, azorrea, malabsor-
células T hepatoesplénico, una enfermedad rara pero general- ción de vitaminas y pérdida de peso. Los suplementos de enzimas
mente mortal, en niños y adultos jóvenes, los cuales han recibido pancreáticas que contienen una mezcla de amilasa, lipasa y protea-
virtualmente terapia combinada con inmunomoduladores, agen- sas, son la base del tratamiento para la insuficiencia de la enzima
tes antiTNF o corticosteroides. Los agentes antiTNF también pue- pancreática. Los dos tipos principales de preparaciones en uso son
den estar asociados con un mayor riesgo de cáncer de piel no me- pancreatina y pancrelipasa. La pancreatina es un alcohol derivado
lanoma. de extracto de páncreas de cerdo con concentraciones relativamen-
te bajas de lipasa y enzimas proteolíticas, mientras que la pancreli-
TERAPIA ANTIINTEGRINA pasa es una preparación enriquecida. Con base en el peso, pancre-
lipasa tiene aproximadamente 12 veces la actividad lipolítica y más
Las integrinas son una familia de moléculas de adhesión sobre la de 4 veces la actividad proteolítica de pancreatina. En consecuen-
superficie de los leucocitos que pueden interactuar con otra clase cia, la pancreatina ya no se encuentra en uso clínico común. Aquí
de moléculas de adhesión en la superficie del endotelio vascular sólo analizaremos la pancrelipasa.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1113

La pancrelipasa está disponible en todo el mundo, tanto en pre- los pacientes tratados con teduglutida (0.05 mg/kg una vez al día
paraciones con recubrimiento entérico como sin recubrimiento en- mediante inyección subcutánea) redujeron su necesidad de sopor-
térico. Las formulaciones están disponibles en tamaños que con- te parenteral al menos 1 día/semana, en comparación con 23% tra-
tienen cantidades variables de lipasa, amilasa y proteasa. Sin tados con placebo. Teduglutida puede asociarse con un mayor ries-
embargo, las listas de contenido de enzimas hechas por los fabri- go de neoplasia, incluidos los pólipos colorrectales.
cantes no siempre reflejan la verdadera actividad enzimática. Las
enzimas de la pancrelipasa son inactivadas rápida y permanente- ◼ AGENTES ÁCIDOS BILIARES
mente por los ácidos gástricos. El Viokace es una tableta sin cubier-
ta entérica que se debe administrar de forma concomitante con la Ursodiol (ácido ursodesoxicólico [ursodeoxycholic acid]) es un ácido
terapia de supresión de ácido (PPI o antagonista H2) para reducir la biliar natural que representa menos de 5% de la reserva de sal biliar
destrucción mediada por ácido dentro del estómago. Las formula- circulante en los humanos, y un porcentaje mucho más alto en los
ciones con recubrimiento entérico se usan con más frecuencia por- osos. Después de la administración oral, se absorbe, se conjuga en
que no requieren terapia de supresión de ácido concomitante. En el hígado con glicina o taurina, y se excreta en la bilis. El ursodiol
la actualidad, están aprobadas cinco formulaciones de liberación conjugado experimenta una recirculación enterohepática extensa.
retardada con recubrimiento entérico (creon, pancreaze, zenpep, El promedio de vida en suero es de aproximadamente 100 horas.
ultresa y pertyze). Con una administración diaria a largo plazo, ursodiol constituye
Las preparaciones de pancrelipasa se administran con cada co- 30-50% del conjunto de ácidos biliares circulantes. Una pequeña
mida y merienda. La actividad de la enzima se puede enumerar en cantidad de ursodiol no conjugado, no absorbido, o no conjugado,
unidades internacionales (IU, international units) o unidades USP. pasa al colon, donde lo mismo se excreta que se deshidroxila por
Una IU equivale a 2-3 unidades USP. La dosificación debe individua- acción de las bacterias del colon a ácido litocólico, una sustancia
lizarse según la edad y el peso del paciente, el grado de insuficiencia con potencial toxicidad hepática.
pancreática y la cantidad de ingesta de grasa en la dieta. La terapia
se inicia a una dosis que proporciona 60 000-90 000 unidades de Farmacodinámica
USP (20 000-30 000 IU) de actividad de lipasa en el periodo prandial La solubilidad del colesterol en la bilis está determinada por las
y posprandial, un nivel que es suficiente para reducir la esteatorrea proporciones relativas de ácidos biliares, lecitina y colesterol. Aun-
a un nivel clínicamente insignificante en la mayoría de los casos. La que la terapia con ursodiol amplificado expande el conjunto de áci-
respuesta subóptima a las formulaciones con recubrimiento entéri- dos biliares, este no parece ser el principal mecanismo de acción
co puede deberse a la mala mezcla de los gránulos con los alimentos, para la disolución de cálculos biliares. Ursodiol disminuye el conte-
o a la lenta disolución y liberación de las enzimas. El aumento gra- nido de colesterol de la bilis al reducir la secreción de colesterol he-
dual de la dosis, el cambio a una formulación diferente, o la adición pático. El ursodiol también parece estabilizar las membranas cana-
de terapia de supresión ácida, pueden mejorar la respuesta. Para pa- liculares de los hepatocitos, posiblemente a través de una reducción
cientes con tubos de alimentación, las microesferas se pueden mez-
en la concentración de otros ácidos biliares endógenos, o median-
clar con alimentación enteral antes de la administración.
te la inhibición de la destrucción de los hepatocitos mediada por el
Los suplementos de enzimas pancreáticas son bien tolerados.
sistema inmune.
Las cápsulas se deben tragar, no masticar, porque las enzimas pan-
creáticas pueden causar mucositis orofaríngea; las dosis excesivas Uso clínico
pueden causar diarrea y dolor abdominal. El alto contenido de pu-
rina de los extractos pancreáticos puede conducir a hiperuricosuria El ursodiol se usa para la disolución de pequeños cálculos biliares
y cálculos renales. Se informó de varios casos de estenosis de colon de colesterol en pacientes con enfermedad sintomática de la vesí-
en pacientes con fibrosis quística que recibieron altas dosis de pan- cula biliar que rechazan la colecistectomía, o que son candidatos
crelipasa con alta actividad de lipasa. Desde entonces, estas formu- quirúrgicos pobres. En una dosis de 10 mg/kg/d por vía oral duran-
laciones de dosis altas han salido del mercado. te 12-24 meses, la disolución ocurre en hasta 50% de los pacientes
con cálculos biliares pequeños no calcificados (<5-10 mm). Tam-
bién es eficaz para la prevención de cálculos biliares en pacientes
◼ ANÁLOGO DEL PÉPTIDO 2 obesos sometidos a una terapia de pérdida de peso rápida.
Ursodiol es también el agente de primera línea utilizado para el
SIMILAR AL GLUCAGÓN PARA tratamiento de la cirrosis biliar primaria temprana (PBC, primary
EL SÍNDROME DE INTESTINO biliary cirrhosis). Como ácido biliar no tóxico, se cree que ursodiol
reduce la lesión hepática mediante el reemplazo de ácidos biliares
CORTO endógenos más tóxicos y mediante efectos antiinflamatorios. A
La resección quirúrgica extensa, o la enfermedad del intestino del- una dosis de 13-15 mg/kg/d, ursodiol mejora las anomalías bioquí-
gado, pueden provocar síndrome del intestino corto con malabsor- micas hepáticas, ralentiza la tasa de progresión clínica e histológi-
ción de nutrientes y líquidos. Los pacientes con menos de 200 cm ca, reduce la necesidad de trasplante de hígado y mejora la super-
de intestino delgado (con o sin resección de colon) generalmente vivencia a largo plazo. Aproximadamente 35% de los pacientes con
dependen del soporte nutricional parenteral parcial o completo pa- PBC no responden al ursodiol.
ra mantener la hidratación y la nutrición. La teduglutida es un aná-
logo del péptido 2 similar al glucagón que se une a las neuronas en- Efectos adversos
téricas y a las células endocrinas, estimulando la liberación de El ursodiol está prácticamente libre de efectos adversos graves. La
varias hormonas tróficas (incluyendo al factor de crecimiento simi- diarrea inducida por sales biliares es poco común. A diferencia de
lar a la insulina) que estimulan el crecimiento epitelial de la muco- su predecesor, quenodesoxicolato, ursodiol no se ha asociado con
sa y mejoran la absorción de líquidos. En ensayos clínicos, 54% de hepatotoxicidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1114    SECCIÓN X Temas especiales

El ácido obeticólico es un derivado sintético del quenodesoxico- VASOPRESINA Y TERLIPRESINA

lato, ácido biliar de origen natural. Al igual que ursodiol, es un ácido
biliar no tóxico y se cree que reduce la lesión hepática al disminuir Vasopresina (hormona antidiurética) es una hormona polipeptídi-
las concentraciones hepáticas de ácidos biliares endógenos más tóxi- ca secretada por el hipotálamo y almacenada en la hipófisis poste-
cos. También es un ligando para el receptor nuclear farnesoide X, rior. Su farmacología se discute en los capítulos 17 y 37. Aunque su
que modula la inflamación hepática, la fibrosis, la gluconeogénesis, función fisiológica primaria es mantener la osmolalidad sérica,
la síntesis de lípidos y la sensibilidad a la insulina. El ácido obeticóli- también es un potente vasoconstrictor arterial. Cuando se adminis-
co se aprobó recientemente para el tratamiento de PBC en una dosis tra por vía intravenosa mediante infusión continua, vasopresina
de 5-10 mg/d por vía oral, en combinación con el ursodiol, para pa- causa vasoconstricción arterial esplácnica que conduce a una per-
cientes que han tenido una respuesta inadecuada a la monoterapia fusión esplácnica reducida y a presiones venosas portal reducidas.
con ursodiol. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con Antes del advenimiento del octreótido, vasopresina se usaba co-
placebo, de 12 meses, casi 50% de los pacientes tratados con terapia múnmente para tratar la hemorragia aguda por várices. Sin embar-
combinada tuvo una respuesta clínica en comparación con 10% tra- go, debido a su alto perfil de efectos adversos, ya no se usa para es-
tado sólo con ursodiol. El ácido obeticólico causa prurito severo en te propósito. Por el contrario, para pacientes con hemorragia
hasta 25% de pacientes (especialmente en la dosis de 10 mg), provo- digestiva aguda por ectasias vasculares del intestino delgado o del
cando la descontinuación en hasta 10% de los pacientes. intestino grueso, o por diverticulosis, la vasopresina puede infun-
dirse —para promover vasoespasmo— en una de las ramas de la ar-
◼ FÁRMACOS USADOS PARA teria mesentérica superior o inferior a través de un catéter coloca-
do angiográficamente. Cuando se emplea vasopresina sistémica
TRATAR LA HEMORRAGIA los efectos adversos son comunes. La vasoconstricción sistémica y
periférica puede provocar hipertensión, isquemia, infarto del mio-
VARICOSA cardio o infarto mesentérico. Estos efectos pueden reducirse me-
La hipertensión portal ocurre más comúnmente como consecuen- diante la administración concomitante de nitroglicerina, que pue-
cia de una enfermedad hepática crónica. La hipertensión portal es de disminuir aún más la presión venosa portal (reduciendo la
causada por un aumento del flujo sanguíneo dentro del sistema ve- resistencia vascular portohepática) y también el vasoespasmo vas-
noso portal y por una mayor resistencia al flujo portal dentro del cular coronario y periférico causado por la vasopresina. Otros efec-
hígado. El flujo sanguíneo esplácnico aumenta en pacientes con ci- tos adversos comunes son náuseas, calambres abdominales y dia-
rrosis debido a la baja resistencia arterial que es mediada por un rrea (debido a la hiperactividad intestinal). Además, los efectos
aumento de los vasodilatadores circulantes y por una disminución antidiuréticos de la vasopresina promueven la retención de agua li-
de la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores. La resistencia bre, lo que puede provocar hiponatremia, retención de líquidos y
vascular intrahepática aumenta en la cirrosis debido a la fibrosis fi- edema pulmonar.
jada dentro de los espacios de Disse y las venas hepáticas, así como Terlipresina es un análogo de la vasopresina que parece tener
a la vasoconstricción reversible de las vénulas y de los senos para- una eficacia similar a ésta, pero con menos efectos adversos. Aun-
nasales. Entre las consecuencias de la hipertensión portal se en- que terlipresina está disponible en otros países, su uso nunca ha si-
cuentran ascitis, encefalopatía hepática y desarrollo de colaterales do aprobado en Estados Unidos.
portosistémicas, especialmente várices gástricas o esofágicas. Las
várices pueden romperse, lo que conduce a una hemorragia gas- FÁRMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES
trointestinal superior masiva. BETA
Hay varios medicamentos disponibles que reducen las presio-
nes portales; los cuales pueden usarse a corto plazo para el trata- La farmacología de los agentes bloqueadores de los receptores β se
miento de la hemorragia varicosa activa o a largo plazo para redu- discute en el capítulo 10. Los antagonistas de los receptores beta re-
cir el riesgo de hemorragia. ducen la presión venosa portal al disminuir el flujo venoso portal.
Esto se debe a una disminución del gasto cardiaco (bloqueo β1) y a
SOMATOSTATINA Y OCTREÓTIDO la vasoconstricción esplácnica (bloqueo β2) causada por el efecto
sin oposición de las catecolaminas sistémicas en los receptores α.
La farmacología de la octreótida se discutió anteriormente en Por lo tanto, los β-bloqueadores no selectivos, como propranolol y
“Agentes antidiarreicos”. En pacientes con cirrosis e hipertensión nadolol, son más efectivos que los bloqueadores β1 selectivos en la
portal, la somatostatina intravenosa (250 mcg/h) o el octreótido (50 reducción de la presión portal. Entre los pacientes con cirrosis y vá-
mcg/h) reducen el flujo sanguíneo portal y las presiones varicosas; rices esofágicas que no han tenido previamente un episodio de he-
por otra parte, su mecanismo de acción es poco conocido. No pare- morragia varicosa, la incidencia de hemorragia entre los tratados
cen inducir la contracción directa del músculo liso vascular. Su ac- con betabloqueadores no selectivos es de 15%, en comparación con
tividad puede estar mediada por la inhibición de la liberación de 25% en los grupos de control. Entre los pacientes con antecedentes
glucagón y otros péptidos intestinales que alteran el flujo sanguí- de hemorragia varicosa, la probabilidad de hemorragia recurrente
neo mesentérico. Aunque los datos de los ensayos clínicos son con- es de 80% en 2 años. Los β-bloqueadores no selectivos reducen sig-
tradictorios, estos agentes probablemente sean efectivos para pro- nificativamente la tasa de hemorragia recurrente, aunque no se ha
mover la hemostasia inicial a partir de várices esofágicas sangrantes. demostrado una reducción de la mortalidad.
Por lo general, se administran durante 3-5 días.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1115

RESUMEN Fármacos utilizados principalmente para afecciones gastrointestinales

Farmacocinética,
Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades, interacciones
FÁRMACOS UTILIZADOS EN ENFERMEDADES ÁCIDO-PÉPTICAS
• Inhibidores de la Bloqueo irreversible de la Reducción de larga duración Úlcera péptica, Promedio de vida mucho más
bomba de bomba H+/K+-ATPasa en de la secreción ácida enfermedad por reflujo corto que la duración de la
protones (IBP), p. células parietales activas estimulada y de la secreción gastroesofágico, gastritis acción • baja toxicidad • la
ej., omeprazol, del estómago ácida nocturna erosiva reducción del ácido del
lansoprazol estómago puede reducir la
absorción de algunos fármacos
y aumentar la de otros
• Bloqueadores del receptor H2, p. ej., cimetidina: reducción efectiva del ácido nocturno, pero menos efectiva contra la secreción estimulada; muy
seguro, disponible sin receta (OTC, over the counter). Cimetidina, pero no otros bloqueadores H2, es un agente antiandrogénico débil y un potente
inhibidor de la enzima CYP.
• Sucralfato: se polimeriza en el sitio del daño tisular (base de la úlcera) y protege contra daños mayores, muy insoluble sin efectos sistémicos, debe
administrarse cuatro veces al día.
• Antiácidos: medicamentos OTC populares para el alivio sintomático de la acidez estomacal; no tan útiles como los PPI y los bloqueadores H2 en
enfermedades pépticas.
FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA MOTILIDAD
• Metoclopramida Bloqueador del receptor D2 Aumenta el vaciado gástrico y Paresia gástrica (por Síntomas parkinsonianos
• elimina la inhibición de las la motilidad intestinal ejemplo, en la diabetes) debido al bloqueo de los
neuronas de acetilcolina en • antiemético (véase más receptores D2 del sistema
el sistema nervioso entérico abajo) nervioso central (CNS, central
nervous system)
• Domperidona: similar a metoclopramida, pero menor efecto sobre el CNS; no disponible en Estados Unidos.
• Colinomiméticos: la neostigmina a menudo se utiliza para la pseudoobstrucción del colon en pacientes hospitalizados.
• Macrólidos: eritromicina es útil en la gastroparesia diabética, pero se desarrolla tolerancia.
LAXANTES
• Hidróxido de Los agentes osmóticos Usualmente causa la Estreñimiento simple; El magnesio puede ser
magnesio, otras aumentan el contenido de evacuación dentro de las 4-6 preparación intestinal absorbido y causar toxicidad
sales no agua en las heces h, esto puede ocurrir antes si para endoscopia ante insuficiencia renal
absorbibles y se emplean grandes dosis (especialmente soluciones
azúcares de polietilenglicol [PEG,
polyethylene glycol])

• Laxantes formadores de masa: metilcelulosa, psyllium, etcétera: aumentan el volumen del contenido del colon, estimulan la evacuación.
• Estimulantes: senna, cáscara; estimulan la actividad; pueden causar calambres.
• Lubricantes de heces: Docusato, aceite mineral; lubricar las heces, facilitar el paso.
• Activadores del canal de cloruro: lubiprostona, derivado del ácido prostanoico, estimula la secreción de cloruro en el intestino, aumentando el
contenido de líquido; linaclotida, agonista de la guanilil ciclasa-C, estimula la secreción de cloruro por CFTR.
• Antagonistas del receptor opioide: Alvimopan, metilnaltrexona; bloquea los receptores μ-opioides intestinales, pero no ingresa al CNS, por tanto
mantiene la analgesia.

FÁRMACOS ANTIDIARREICOS
• Loperamida Activa receptores Ralentiza la motilidad en el Diarrea inespecífica no Calambres leves, pero poca o
μ-opioides en el sistema intestino con efectos infecciosa nula toxicidad para el CNS
nervioso entérico insignificantes en el CNS

• Difenoxilato: similar a loperamida, pero dosis altas pueden causar efectos opioides en el CNS y toxicidad.
• Compuestos coloidales de bismuto: subsalicilato y sales de citrato disponibles. Las preparaciones OTC son populares y tienen algún valor contra la
diarrea del viajero debido a la absorción de toxinas.
• Caolín + pectina: compuestos adsorbentes disponibles sin receta médica en algunos países.
FÁRMACOS PARA EL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE
• Alosetrón Antagonista 5-HT3 de alta Reduce la actividad de la Aprobado para el IBS Estreñimiento poco común,
potencia y duración de la musculatura lisa en el grave con diarrea pero grave • colitis isquémica
unión intestino predominante en mujeres • infarto

• Anticolinérgicos: acción no selectiva sobre la actividad intestinal, generalmente asociada con toxicidad antimuscarínica típica.
• Activador del canal de cloruro: lubiprostona (véase arriba); útil en el IBS con estreñimiento predominante en mujeres; linaclotida (véase arriba): útil en
adultos con IBS con estreñimiento predominante.

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1116    SECCIÓN X Temas especiales

RESUMEN Fármacos utilizados principalmente para afecciones gastrointestinales

(continuación)
Farmacocinética,
Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades, interacciones
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
• Ondansetrón, Bloqueo de 5-HT3 en el Extremadamente eficaz en la Agentes de primera línea Usualmente se administra por
otros antagonistas intestino y el CNS con una prevención de náuseas y en la quimioterapia contra vía intravenosa, pero oralmente
5-HT3 duración de unión más vómitos inducidos por el cáncer; también es útil activo en la profilaxis • 4-9
corta que alosetrón quimioterapia y para la emesis horas de duración de la acción
posoperatorios posoperatoria • muy baja toxicidad, pero
puede ralentizar el tránsito
colónico
• Aprepitant • Bloqueador del receptor Interfiere con el reflejo del Eficaz para reducir la Suministrado por vía oral
NK1 en el CNS vómito • no tiene efecto emesis, tanto temprana • fosaprepitant IV disponible
sobre 5-HT, sobre la como retardada, en la • fatiga, mareo, diarrea
dopamina o sobre los quimioterapia contra el • interacciones CYP
receptores de esteroides cáncer
• Corticosteroides: mecanismo desconocido, pero útiles en cócteles antieméticos IV.
• Antimuscarínicos (escopolamina): efectivos en la emesis debida al mareo por movimiento; no en otros tipos.
• Antihistamínicos: eficacia moderada en el mareo por movimiento y la emesis inducida por la quimioterapia.
• Fenotiazinas: actúan principalmente a través del bloqueo de D2 y receptores muscarínicos.
• Cannabinoides: dronabinol está disponible para usarse en náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, pero se asocia con los efectos de la
marihuana en el CNS.
FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD, INFLAMMATORY BOWEL DISEASE)
• 5-aminosalicilatos, • Mecanismo incierto Acción terapéutica tópica • la Enfermedad de Crohn Sulfasalazina causa toxicidad
por ejemplo, • puede ser inhibición de absorción sistémica puede leve a moderadamente por sulfonamida y puede causar
mesalamina en mediadores inflamatorios causar toxicidad grave, y colitis ulcerosa malestar gastrointestinal,
muchas eicosanoides mialgias, artralgias,
formulaciones mielosupresión • otros
• Sulfasalazina aminosalicilatos mucho menos
tóxicos
• Análogos de Mecanismo incierto • puede Supresión generalizada de Enfermedad de Crohn Malestar gastrointestinal,
purina y promover la apoptosis de procesos inmunes moderadamente grave a mucositis • mielosupresión • los
antimetabolitos, células inmunes • meto- grave, y colitis ulcerosa análogos de purina pueden
por ejemplo, trexato bloquea la dihidro- causar hepatotoxicidad, pero es
6-mercaptopurina, folato reductasa raro con metotrexato en las
metotrexato bajas dosis utilizadas
• Anticuerpos anti- Se unen al factor de Supresión de varios aspectos Infliximab: enfermedad de Reacciones a la infusión
TNF, p. ej., necrosis tumoral y evitan de la función inmunitaria, Crohn moderadamente • reactivación de la tuberculosis
infliximab, otros que se fije a sus receptores especialmente linfocitos TH1 grave a grave y colitis latente • mayor riesgo de
ulcerosa • otros infecciones fúngicas y
aprobados para la bacterianas sistémicas
enfermedad de Crohn peligrosas
• Corticosteroides: efecto antiinflamatorio generalizado; véase capítulo 39.
SUPLEMENTOS PANCREÁTICOS
• Pancrelipasa Reemplazo de enzimas de Mejora la digestión de grasas, Insuficiencia pancreática Ingeridos con cada comida
extractos pancreáticos proteínas y carbohidratos en debida a fibrosis quística, • puede aumentar la incidencia
animales la dieta pancreatitis, de gota
pancreatectomía
• Pancreatina: extractos pancreáticos similares, pero con potencia mucho menor; raramente usado.
TERAPIA DE ÁCIDO BILIAR PARA CÁLCULOS BILIARES Y CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
• Ursodiol Reduce la secreción de Disuelve cálculos biliares • Cálculos biliares en Puede causar diarrea
colesterol en la bilis y la reduce la inflamación pacientes que rechazan o
concentración de sales hepática y la fibrosis no son elegibles para
biliares de hepatocitos cirugía • cirrosis biliar
endógenos primaria temprana
• Ácido obeticólico Se une al receptor Reduce la inflamación Tratamiento de la cirrosis Prurito grave
farnesoide X nuclear de los hepática y la fibrosis biliar primaria en
hepatocitos pacientes con respuesta
inadecuada a ursodiol

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1117

Farmacocinética,
Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas toxicidades, interacciones

FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR LA HEMORRAGIA VARICOSA

• Octreótido Análogo de la Puede alterar el flujo Pacientes con várices Reducción de la actividad
somatostatina • mecanismo sanguíneo portal y las hemorrágicas o en alto pancreática endocrina y
incierto presiones varicosas riesgo de repetir exocrina • otras anomalías
sangramiento endocrinas • malestar
gastrointestinal

• Betabloqueadores: reducen el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo esplácnico; véase el capítulo 10.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
ANTIÁCIDOS OTROS AGENTES PARA LA MOTILIDAD Y AGENTES ANTIEMÉTICOS
Gel de hidróxido de aluminio* Genérico, AlternaGEL, otros Aprepitant Emend
Carbonato de calcio* Genérico, Tums, otros Dronabinol Generic, Marinol
Combinación de hidróxido de Genérico, Maalox, Mylanta, Fosaprepitant Emend, Emend IV
aluminio y preparaciones de Gaviscon, Gelusil, otros
Metoclopramida Genérico, Reglan, otros
hidróxido de magnesio*
Nabilona Cesamet
BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE HISTAMINA H 2
Netupitant/Palonosetrón Akynzeo
Cimetidina Genérico, Tagamet, Tagamet HB*
Famotidina Genérico, Pepcid, Pepcid AC,* Proclorperazina Genérico, Compazine
Pepcid Complete* Prometazina Genérico, Phenergan, otros
Nizatidina Genérico, Axid, Axid AR* Rolapitant Varubi
Ranitidina Genérico, Zantac, Zantac 75* Escopolamina Transderm Scop
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS SELECCIONADOS Trimetobenzamida Genérico, Tigan, otros
Atropina Genérico FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS SELECCIONADOS QUE
Tintura de alcaloides de belladona Genérico SE UTILIZAN EN LA ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL
(VEA TAMBIÉN EL CAPÍTULO 55)
Diciclomina Genérico, Bentyl, otros
Adalimumab Humira
Glicopirrolato Genérico, Robinul
Balsalazida Colazal
Hiosciamina Anaspaz, Levsin, otros
Budesonida Entocort, Uceris
Escopolamina Genérico, Transderm Scop
Certolizumab Cimzia
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Golimumab Symponi
Esomeprazol magnesio Nexium*
Hidrocortisona Cortenema, Cortifoam, Proctofoam–
Esomeprazol estroncio
HC
Omeprazol Genérico, Prilosec, Prilosec OTC*
Infliximab Remicade
Omeprazol-bicarbonato de sodio Zegerid
Mesalamina 5-ASA
Lansoprazol Genérico, Prevacid*
Oral: Asacol
Dexlansoprazol Dexilant
Rectal: Rowasa, Canasa
Pantoprazol Genérico, Protonix
Metilprednisolona Medrol Enpack
Rabeprazol Genérico, Aciphex
Olsalazina Dipentum
AGENTES PROTECTORES DE LA MUCOSA
Sulfasalazina Genérico, Azulfidine
Sucralfato Genérico, Carafate
Vedolizumab Entyvio
ENZIMAS DIGESTIVAS
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS SELECCIONADOS
Pancrelipasa Creon, Pancrease, Zenpep, Pertyze,
Ultresa Subsalicilato de bismuto* Pepto-Bismol, otros
FÁRMACOS PARA TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD Y Difenoxina Motofen
ANTIEMÉTICOS SELECCIONADOS Difenoxilato Genérico, Lomotil, otros
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT 3 Eluxadolina Viberzi
Alosetrón Lotronex Loperamida* Genérico, Imodium
Dolasetrón Anzemet LAXANTES FORMADORES DE MASA*
Granisetrón Genérico, Kytril Metilcelulosa Genérico, Citrucel
Ondansetrón Genérico, Zofran Psyllium Genérico, Serutan, Metamucil,
Palonosetrón Aloxi otros

* Formulaciones que no requieren receta (over-the-counter formulations). (continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1118    SECCIÓN X Temas especiales

NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO

OTROS FÁRMACOS LAXANTES SELECCIONADOS Bromuro de metilnaltrexona Relistor
Alvimopan Entereg Policarbofilo* Equalactin, Mitrolan, FiberCon,
Bisacodilo* Genérico, Dulcolax, otros Fiber-Lax

Cáscara sagrada* Genérico Solución electrolítica de Co-Lyte, GoLYTELY, HalfLytely,

polietilenglicol Moviprep, otros
Docusato* Genérico, Colace, otros
Senna* Senokot, ExoLax, otros
Lactulosa Genérico, Chronulac, Cephulac,
otros Fosfatos de sodio Fleets Phospho-soda, OsmoPrep,
Visicol
Linaclotida Linzess
FÁRMACOS QUE DISUELVEN LOS CÁLCULOS BILIARES
Lubiprostona Amitiza
Ácido obeticólico Ocaliva
Hidróxido de magnesio (leche de Genérico
magnesia, sal de Epsom)* Ursodiol Genérico, Actigall, URSO
* Formulaciones que no requieren receta (over-the-counter formulations).

REFERENCIAS Brock C et al. Opioid-induced bowel dysfunction: Pathophysiology and ma-

nagement. Drugs 2012;72:1847.
Enfermedades ácido-pépticas Ford AC et al. Laxatives for chronic constipation in adults. BMJ 2012;345:e6168.
Alshamsi F et al. Efficacy and safety of proton pump inhibitors for stress ul- Johnson DA et al. Optimizing adequacy of bowel cleansing for colonoscopy:
cer prophylaxis in critically ill patients: A systematic review and meta- Recommendations from the US Multisociety Task Force on Colorectal
analysis of randomized trials. Crit Care 2016;20:120. Cancer. Gastroenterology 2014;147:903.
Barletta JF et al. Stress ulcer prophylaxis. Crit Care Med 2016;44:1395. Kilgore TW et al. Bowel preparation with split-dose polyethylene glycol be-
fore colonoscopy: A meta-analysis of randomized controlled trials. Gas-
Bredenoord AJ et al. Gastro-oesophageal reflux disease. Lancet 2013;381 trointest Endosc 2011;73:1240.
(9881):1933.
Linaclotide (Linzess) for constipation. Med Lett Drugs Ther 2012;54:91.
Fallone CA et al. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter
pylori infection in adults. Gastroenterology 2016;151:51. Schey R et al. Lubiprostone for the treatment of adults with constipation
and irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 2011;56:1619.
Ford AC et al. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter
pylori-positive people. Cochrane Database Syst Rev 2016;4:CD003840. Wald A: Constipation: Advances in diagnosis and treatment. JAMA 2016;
315:185.
Gerson L: Proton pump inhibitors and potential interactions with clopido-
grel: An update. Curr Gastroenterol Rep 2013;15:329.
Gomm W et al. Association of proton pump inhibitors with risk of demen- Agentes antidiarreicos
tia. JAMA Neurol 2016;73:410. Camilleri M: Bile acid diarrhea: Prevalence, pathogenesis, and therapy. Gut
Katz PO et al. Guidelines for the diagnosis and management of gastroe- Liver 2015;9:332.
sophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013;108:308. Kent AJ: Pharmacologic management of diarrhea. Gastroenterol Clin N Am
Lazarus B et al. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney 2010;39:496.
disease. JAMA Intern Med 2016;176:238. Li Z et al. Treatment of chronic diarrhea. Best Pract Clin Gastroenterol
Malfertheiner P et al. Management of Helicobacter pylori infection—the 2012;26:677.
Maastricht IV/Florence Consensus report. Gut 2012;61:646.
Medlock S et al. Co-prescription of gastroprotective agents and their effica- Fármacos utilizados en el tratamiento del síndrome
cy in elderly patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A
systematic review of observational studies. Clin Gastroenterol Hepatol intestinal irritable
2013;11:1259. Chang L et al. 2015 James W. Freston Topic Conference: A renaissance in
Scheiman JM: The use of proton pump inhibitors in treating and preven- the understanding and management of irritable bowel syndrome. Clin
ting NSAID-induced mucosal damage. Arthritis Res Ther 2013;15(Suppl Gastroenterol Hepatol 2016;14:e77.
3):S5. Chey WD et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation:
Schubert ML: Gastric secretion. Curr Opin Gastroenterol 2014;30:578. A 26-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial to eva-
Sigterman KE et al. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2- luate efficacy and safety. Am J Gastroenterol 2012;107:1702.
receptor antagonists, and prokinetics for gastro-oesophageal reflux di- Ford AC et al. American College of Gastroenterology monograph on the
sease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic cons-
Database Syst Rev 2013;5:CD002095. tipation. Am J Gastroenterol 2014;109(Suppl 1):S2.
Lembo AJ et al. Eluxadoline for irritable bowel syndrome with diarrhea. N
Engl J Med 2016;374(3):242.
Trastornos de la motilidad
Vazquez RM et al. Linaclotide, a synthetic guanylate cyclase C agonist, for
Camilleri M et al. Clinical guideline: Management of gastroparesis. Am J the treatment of functional gastrointestinal disorders associated with
Gastroenterol 2013;108:18. constipation. Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5:301.
Enweluzo C et al. Gastroparesis: A review of current and emerging treatment
options. Clin Exp Gastroenterol 2013;6:161.
Agentes antieméticos
Farmer AD: Diabetic gastroparesis: Pathophysiology, evaluation and mana-
gement. Br J Hosp Med 2012;73:451. Basch E et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical
Practice Guideline update. J Clin Oncol 2011;29:4189.
Ettinger DS et al. Antiemesis. J Natl Canc Comp Netw 2012;10:456.
Laxantes
Jordan K et al. Recent developments in the prevention of chemotherapy-in-
Bharucha AE et al. American Gastroenterological Association Medical Posi- duced nausea and vomiting (CINV): A comprehensive review. Ann On-
tion Statement on constipation. Gastroenterology 2013;144:211. col 2015;26:1081.
Brenner DM et al. Chronic constipation. Gastroenterol Clin North Am 2016;45: Navarri R et al. Antiemetic prophylaxis for chemotherapy-induced nausea
205. and vomiting. N Engl J Med 2016;374:1356.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 62 Fármacos usados en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales    1119

Navarri R et al. Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced Sandborn WJ et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for
nausea and vomiting. N Engl J Med 2016;375:134. Crohn′s disease. N Engl J Med 2013;369:711.
Terdiman JP et al. American Gastroenterological Association Institute gui-
de on the use of thiopurines, methotrexate, and anti-TNF-alpha biolo-
Fármacos usados para el tratamiento de la enfermedad
gic drugs for the induction and maintenance of remission in inflamma-
intestinal inflamatoria tory Crohn’s disease. Gastroenterology 2013;145:1459.
Bloomgren G et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal
leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012;366:20. Suplementos de enzimas pancreáticas
Bressler B et al. Clinical guidelines for the medical management of nonhos-
pitalized ulcerative colitis: The Toronto consensus. Gastroenterology 2015; Forsmark C: Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology 2013;144:
148:1035. 1282.
Casteelle N et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for pa- Whitcomb DC et al. Pancrelipase delayed-release capsules (CREON) for
tients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015;148:1320. exocrine pancreatic insufficiency due to chronic pancreatitis or pan-
creatic surgery: A double-blind randomized trial. Am J Gastroenterol
Cheifetz AS et al. Management of active Crohn disease. JAMA 2013;309:
2010;105:2276.
2150.
Wier HA et al. Pancreatic enzyme supplementation. Curr Opin Pediatr 2011;
Ford AC et al. Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disea-
23:541.
se: A systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:
644.
Ford A et al. Efficacy of oral vs. topical, or combined oral and topical 5-ami- Ácidos biliares
nosalicylates in ulcerative colitis: A systematic review and meta-analy-
Hempfling W, Dilger K, Beuers U: Systematic review: Ursodeoxycholic acid-
sis. Am J Gastroenterol 2012;107:167.
Adverse effects and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:963.
Ford A et al. Ulcerative colitis. BMJ 2013;346:f432.
Hirschfield GM et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary
Kotlyar DS et al. Risk of lymphoma in patients with inflammatory bowel di- biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid. Gas-
sease treated with azathioprine and 6-mercaptopurine: A meta-analy- troenterology 2015;148:751.
sis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:847.
Mosli MH et al. Vedolizumab for induction and maintenance of remission
in ulcerative colitis: A Cochrane systematic review and meta-analysis. Fármacos para la hipertensión portal
Inflamm Bowel Dis 2015;21:1151. Ahmed ME: Treatment of portal hypertension. World J Gastroenterol 2012;
Ordas I: Ulcerative colitis. Lancet 2012;380:1606. 18:1166.
Pola S et al. Strategies for the care of adults hospitalized for active ulcerati- Garcia-Tsao G et al. Management of varices and variceal hemorrhage in ci-
ve colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:1315. rrhosis. N Engl J Med 2010;362:823.
Sandborn WJ et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission
in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology
2012;142:257.
Fármacos para el síndrome de intestino corto
Sandborn WJ et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and Buchman AL: Teduglutide and short bowel syndrome: Every night without
remission in patients with moderate to severe ulcerative colitis. Gastroen- parenteral fluids is a good night. Gastroenterology 2012;143:1416.
terology 2014;146:85. Jeppesen PB et al. Teduglutide reduces need for parenteral support among
Sandborn WJ et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response patients with short bowel syndrome with intestinal failure. Gastroente-
in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology rology 2012;143:1473.
2014;146:96.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Los objetivos inmediatos de la terapia son mejorar los síntomas tioprina o mercaptopurina) con la esperanza de lograr la remi-
de dolor abdominal, diarrea, pérdida de peso y fatiga en esta jo- sión de la enfermedad a largo plazo. Si no se logra un control sa-
ven mujer. Objetivos igualmente importantes son reducir la in- tisfactorio de la enfermedad al cabo de 3-6 meses, entonces se
flamación intestinal con la esperanza de prevenir la progresión a recomendaría la terapia con un agente antiTNF. Alternativa-
estenosis intestinal, fistulización, y la necesidad de intervenir mente, los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a gra-
quirúrgicamente. Una opción actual es intensificar la terapia su- ve que han suspendido mesalamina se pueden tratar por adelan-
ministrándole un curso lento y gradual de corticosteroides sisté- tado con un agente antiTNF e inmunomoduladores, lo que logra
micos (p. ej., prednisona) durante 8-12 semanas para controlar tasas de remisión más elevadas que cualquier agente solo, y pue-
rápidamente los síntomas y la inflamación, mientras se inicia al de mejorar los resultados a largo plazo.
mismo tiempo la terapia con un inmunomodulador (p. ej., aza-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

63 Potencial terapéutico
y tóxico de los agentes
de venta sin receta
Valerie B. Clinard, PharmD
y Robin L. Corelli, PharmD

CASO DE ESTUDIO

KH, una mujer de 55 años de edad, se presenta en el servicio de nificativo para el consumo de alcohol (de tres a cuatro vasos de
urgencias con náuseas, vómitos y refiere nuevos síntomas de la vino/noche). Sus signos vitales incluyen los siguientes: tempera-
gripe desde hace varios días. Su historial médico es significativo tura 99.8°F, presión arterial 132/64 mm Hg, pulso 78 bpm, y fre-
para la rinitis alérgica y dolor lumbar crónico secundario a una cuencia respiratoria 15/min. En el examen físico tenía sensible
caída relacionada con el trabajo de hace 2 años. Sus medicamen- la parte superior izquierda del abdomen con evidencia de hepa-
tos actuales incluyen Norco 5/325 (5 mg de hidrocodona/325 tomegalia e ictericia escleral leve. Los datos de laboratorio reve-
mg de acetaminofén por tableta, dos tabletas cuatro veces al día laron lo siguiente: alanina aminotransferasa, 527 IU/L (10-35
para el dolor) y loratadina (10 mg al día). La paciente también in- IU/L normal); aspartato aminotransferasa, 425 IU/L (normal
formó el uso reciente de varios medicamentos de venta sin rece- <35 IU/L); y bilirrubina, 2.9 mg/dL (normal 0.1-0.3 mg/dL).
ta (OTC, over the counter) en los últimos tres días para tratar los ¿Qué medicamentos normalmente contienen los preparados
síntomas de la nueva gripe, incluyendo Alka-Seltzer Plus Seve- OTC contra el resfriado y la gripe? ¿Cuál de los medicamentos
re Cold + Flu (2 tabletas cada 4 horas durante el día) y Tylenol OTC podría haber contribuido a los síntomas actuales de la pa-
PM (2 tabletas a la hora de acostarse). Su historial social es sig- ciente?

En Estados Unidos, la ley divide los medicamentos en dos clases: los mínicos; por nombres de marca elegidos para sugerir un uso espe-
que están restringidos a la venta con receta médica y aquellos para cífico o fuerza (p. ej., “mujeres”, “migraña”, “artritis”, “máximo”);
los cuales el público puede usar las instrucciones para su uso seguro. o mediante formulaciones de dosificación especiales (p. ej., table-
Dentro de la última categoría se encuentran los medicamentos sin tas con recubrimiento entérico, tabletas de gel, líquidos, tiras y ta-
receta, o de venta sin receta (OTC). Esta categoría no incluye suple- bletas que se desintegran por vía oral, productos de liberación sos-
mentos (vitaminas, minerales, hierbas y productos botánicos), que tenida, polvos, seltzers). Por lo general, se asigna un precio a todas
están sujetos a diferentes requisitos reglamentarios (consúltese capí- estas características y, en la mayoría de los casos, un producto ge-
tulo 64, “Suplementos dietéticos y medicamentos a base de hier- nérico menos costoso puede ser igualmente efectivo. Probable-
bas”). En 2016, el público estadounidense gastó aproximadamente mente sea seguro suponer que el público en general está abruma-
34 mil millones de dólares en productos OTC para autogestionar una do y confundido por la amplia gama de productos presentados y es
amplia variedad de afecciones médicas agudas y crónicas. probable que utilice los más publicitados.
Es evidente que muchos medicamentos OTC son productos Desde 1972, la Administración de Alimentos y Medicamentos
comparables anunciados a los consumidores de maneras que su- de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) ha realiza-
gieren diferencias significativas entre ellos. Por ejemplo, hay más do una revisión metódica de los ingredientes OTC en cuanto a se-
de 100 productos analgésicos sistémicos diferentes, casi todos los guridad y eficacia. Hubo dos resultados principales de esta revi-
cuales contienen aspirina, acetaminofén, medicamentos antiinfla- sión: 1) Los ingredientes designados como ineficaces o inseguros
matorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory para su uso terapéutico declarado están siendo eliminados de las
drugs) como ibuprofeno, o una combinación de estos agentes como formulaciones de productos OTC (p. ej., los agentes antimuscaríni-
ingredientes principales. Se diferencian unos de otros por la adi- cos han sido eliminados de los medicamentos OTC para dormir, la
ción de ingredientes cuestionables como la cafeína o los antihista- atapulgita y el policarbofilo ya no pueden ser comercializados co-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 63 Potencial terapéutico y tóxico de los agentes de venta sin receta    1121

mo productos antidiarreicos OTC); y 2) los agentes disponibles an- miento del herpes genital recurrente no se aprobó debido a la pre-
teriormente con receta sólo se han puesto a disposición para el uso ocupación de un diagnóstico erróneo y a un uso inadecuado pues
OTC porque el panel de revisión consideró que generalmente son conducen a una mayor resistencia viral.
seguros y efectivos para el uso del consumidor sin supervisión mé- Existen tres razones por las que es esencial que los médicos es-
dica (cuadro 63-1). El proceso de cambio de prescripción a OTC ha tén familiarizados con la clase de productos OTC. Primero, mu-
mejorado significativamente y ampliado las opciones de cuidado chos medicamentos OTC son efectivos para el tratamiento de do-
personal para los consumidores estadounidenses. Actualmente lencias comunes, y es importante poder ayudar al paciente a
existen en el mercado más de 100 ingredientes o dosificaciones seleccionar un producto seguro y efectivo. Porque las prácticas de
OTC, que anteriormente sólo estaban disponibles con receta médi- seguro de salud alientan a los médicos para reducir costos, muchos
ca. Ahora, otros ingredientes OTC en dosis bajas sólo están dispo- proveedores recomendarán tratamientos OTC efectivos, ya que es-
nibles en formulaciones de concentración de la prescripción origi- tos medicamentos rara vez son pagados por los planes de salud. En
nales (p. ej., ranitidina 150 mg, famotidina 20 mg). Los ejemplos de segundo lugar, muchos de los ingredientes activos contenidos en
otros medicamentos recetados con potencial para la reclasificación los medicamentos OTC pueden empeorar las afecciones médicas
OTC incluyen anticonceptivos orales, terapia de reemplazo de ni- existentes o interactuar con los medicamentos recetados (consúlte-
cotina para dejar de fumar (inhalador oral, aerosol nasal), inhibido- se capítulo 66, “Interacciones farmacológicas importantes y sus
res de la bomba de protones para la acidez estomacal (pantoprazol) mecanismos”). Finalmente, el mal uso o abuso de productos OTC
y los antihistamínicos no sedantes de segunda generación para el en realidad puede producir complicaciones médicas significativas.
alivio de la alergia y de los síntomas del resfriado (desloratadina). La fenilpropanolamina, por ejemplo, un simpaticomimético en-
El proceso de reclasificación de prescripción a OTC es costoso y ri- contrado anteriormente en muchos productos para el control del
guroso, y sólo los medicamentos seleccionados con receta son can- resfriado, el peso y las alergias, fue retirada del mercado estadouni-
didatos apropiados para un cambio (p. ej., un consumidor puede dense por la FDA, según informes de que el fármaco aumentaba el
autodiagnosticarse y tratar la condición de manera segura). Así, a riesgo de enfermedad cerebrovascular hemorrágica. El dextrome-
los agentes reductores del colesterol lovastatina y pravastatina se torfano, un antitusivo que se encuentra en muchos preparados pa-
les negó el estado OTC sobre la base de que no se podían usar de ra la tos y el resfriado, se ha usado cada vez más en altas dosis (p.
manera segura y efectiva en un entorno OTC. El comité asesor de ej., >5-10 veces la dosis antitusiva recomendada) por los adolescen-
medicamentos sin receta creía que el diagnóstico y el tratamiento tes como alucinógeno. Aunque las complicaciones graves asocia-
continuo por parte de un profesional de la salud eran necesarios das con dextrometorfano como agente único en una sobredosis
para el tratamiento de la hiperlipidemia, una condición crónica y son poco comunes, muchos productos que contienen dextrometor-
asintomática con consecuencias potencialmente mortales. En una fano están formulados con otros ingredientes (acetaminofén, anti-
recomendación similar, aciclovir oral para uso OTC en el trata- histamínicos y simpaticomiméticos) que pueden ser fatales en ca-

CUADRO 63-1 Los agentes seleccionados pasaron del estado de prescripción al de venta sin receta por la
Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (2006-2017)

Año del ingrediente

cambiado por Ejemplos de productos de un
Ingrediente Indicación (categoría farmacológica) primera vez solo ingrediente

Adapaleno Acné (retinoide tópico) 2016 Gel Differin

Budesonida Rinitis alérgica (glucocorticoide tópico) 2015 Aerosol para alergias Rhino-
cort
Cetirizina Fiebre del heno/alergias de las vías respiratorias superiores 2007 Zyrtec
(antihistamínico)
Esomeprazol Reductor de ácido (inhibidor de la bomba de protones) 2014 Nexium 24 horas
Fexofenadina Fiebre del heno/alergias de las vías respiratorias superiores 2011 Allegra 12 horas, Allegra 24
(antihistamínico) horas
Fluticasona Rinitis alérgica (glucocorticoide tópico) 2014 Flonase Allergy Relief, Flonase
Sensimist Allergy-Relief
Ketotifeno Prurito en los ojos (antihistamínico oftálmico) 2006 Alaway, Zaditor
Lansoprazol Reductor de ácido (inhibidor de la bomba de protones) 2009 Prevacid 24 horas
Levocetirizina Fiebre del heno/alergias de las vías respiratorias superiores 2017 Xyzal
(antihistamínico)
Levonorgestrel Anticonceptivo de emergencia (progestina) 2006 Plan B One-Step
Orlistat Ayuda para perder peso (inhibidor de lipasa) 2007 Alli
Oxibutinina Vejiga hiperactiva (anticolinérgico transdérmico) 2013 Oxytrol para mujeres
Polietilenglicol Constipación (laxante osmótico) 2006 MiraLAX
Triamcinolona Rinitis alérgica (glucocorticoide tópico) 2013 Nasacort Allergia 24 horas

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1122    SECCIÓN X Temas especiales

sos de sobredosis. A veces la loperamida se utiliza en dosis altas formulaciones permitirá a los médicos apreciar más plenamente la
con el fin de crear un efecto opioide elevado o como medicamento posibilidad de problemas relacionados con la medicación OTC en
para curar los síntomas de abstinencia a los opioides. En grandes sus pacientes.
dosis, loperamida puede cruzar la barrera hematoencefálica y cau- En el cuadro 63-2 se enumeran ejemplos de productos OTC que
sar un estado mental alterado y depresión respiratoria; además, se pueden usar de manera efectiva para tratar problemas médicos
puede inducir arritmias ventriculares en dosis supraterapéuticas. comunes. La selección de un ingrediente sobre otro puede ser im-
La pseudoefedrina, un descongestionante contenido en numero- portante en pacientes con ciertas condiciones médicas, o en aque-
sos preparados OTC, se ha utilizado en la fabricación ilícita de la llos que toman otros medicamentos. Éstos se discuten con detalle
metanfetamina. Un conocimiento general de estos productos y sus en otros capítulos.

CUADRO 63-2 Ingredientes de eficacia conocida para agentes de venta sin receta (OTC) seleccionados
Nombre genérico
(ejemplo de Uso
Categoría OTC marca) etiquetado Advertencias Consideraciones

Reductores de Cimetidina (Taga- Alivio y pre- Evitar el uso: en niños <12 años de • Para prevenir los síntomas, tómese
ácido (antago- met HB) vención de la edad; si el paciente tiene problemas o 30-60 minutos antes de consumir
nistas H2) acidez asocia- dolor para tragar alimentos, vómitos alimentos o bebidas que causan
Famotidina (Pep- da con la indi- con sangre o heces con sangre o ne- acidez estomacal.
cid AC) gestión ácida. gras; con otros reductores de ácido; si • La cimetidina puede aumentar las
Ranitidina (Zantac los síntomas incluyen acidez estoma- concentraciones séricas de la teo-
75, Zantac 150) cal con aturdimiento, sudoración, ma- filina, la warfarina y la fenitoína.
reos o dolor en el pecho; para dura-
ciones de tratamiento >14 días.
Los efectos adversos incluyen: náu-
seas, agitación, cefalea, mareos, agita-
ción y ginecomastia (cimetidina, rara).

Reductores de Esomeprazol (Ne- El tratamiento Evitar el uso: en niños <18 años de • No está destinado a un alivio in-
ácido (inhibido- xium 24 horas) de la acidez edad; si el paciente tiene problemas o mediato (los productos tardan de
res de la bom- estomacal fre- dolor para tragar alimentos, vómitos 1 a 4 días para obtener un efecto
ba de protones Lansoprazol (Pre- cuente (ocurre con sangre o heces con sangre o ne- completo).
[PPI, proton- vacid 24 horas) 2 o más días a gras; si los síntomas incluyen acidez • Tómelo con agua antes de comer
pump inhibi- Omeprazol (Prilo- la semana) estomacal con aturdimiento, sudora- por la mañana.
tors]) sec OTC) ción, mareos o dolor en el pecho; para
duraciones de tratamiento >14 días. • Los pacientes pueden repetir un
ciclo de terapia de 2 semanas ca-
Los efectos adversos incluyen: cefa- da 4 meses.
lea, dolor abdominal, náuseas, diarrea
y flatulencia. • La terapia con PPI puede aumen-
tar el riesgo de diarrea asociada al
Clostridium difficile y al riesgo de
fractura.
• Esomeprazol, lansoprazol y ome-
prazol pueden interactuar con
warfarina, clopidogrel, cilostazol,
medicamentos antimicóticos, dia-
zepam, digoxina, tacrolimus y anti-
rretrovirales contra el VIH.

Preparaciones Clorfeniramina Alivio tempo- Evitar su uso: en niños <2 años de • La difenhidramina es el antihista-
para la alergia (Chlor-Trimeton) ral de los si- edad; en combinación con otros se- mínico más sedante.
Clemastina guientes sín- dantes y alcohol debido a que los • Consúltese el etiquetado del pro-
(Alergia Tavist) tomas debido efectos sedantes pueden potenciarse. ducto antes de usarlo en niños de
a la fiebre del Tenga cuidado al conducir o manejar 2 a 11 años.
Cetirizina (Zyrtec) heno o a las maquinaria.
Difenhidramina alergias de las • Los antihistamínicos de primera
(Benadryl Allergy) vías respirato- Los efectos adversos incluyen: som- generación (clorfeniramina, cle-
rias superio- nolencia, mareos, fatiga, náuseas y re- mastina, difenhidramina) pueden
Fexofenadina tención urinaria. causar excitabilidad en los niños.
(Allegra 12 horas, res: estornu-
Allegra 24 horas) dos, secreción Los antihistamínicos están contenidos • Los antihistamínicos de segunda
nasal, prurito, en muchas preparaciones OTC, en generación (cetirizina, fexofena-
Levocetirizina ojos llorosos, dina, levocetirizina, loratadina)
(Xyzal) combinación con analgésicos, des-
prurito en la congestionantes y expectorantes. tienen efectos anticolinérgicos mí-
Loratadina (Ala- nariz o en la Véase la sección de advertencias para nimos y se asocian con menores
vert, Claritin) garganta. cada formulación. posibilidades de sedación.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 63 Potencial terapéutico y tóxico de los agentes de venta sin receta    1123

Nombre genérico
(ejemplo de Uso
Categoría OTC marca) etiquetado Advertencias Consideraciones

Analgésicos y Acetaminofén Reducción Acetaminofén Acetaminofén

antipiréticos (Tylenol) temporal de la
Evitar el uso: en combinación con • La dosis máxima recomendada pa-
fiebre y alivio
Medicamentos otros medicamentos que contienen ra adultos para el uso de OTC es
temporal de
antiinflamatorios acetaminofén; en pacientes que con- de 3 000 mg/24 h (4 000 mg/24 h
molestias, do-
no esteroideos sumen 3 o más bebidas alcohólicas a bajo supervisión médica).
lores y cefa-
(NSAID) diario debido a un mayor riesgo de
leas menores. • Muchos productos pueden incluir
daño hepático severo.
Aspirina (Ecotrin) acetaminofén, que puede conducir
Ibuprofeno (Advil, Los efectos adversos incluyen: som- a una sobredosis no intencional.
Motrin IB) nolencia, hepatotoxicidad (relacionada
Aspirina y otros NSAID
con la dosis), nefrotoxicidad (con so-
Naproxeno (Ale- bredosis crónica) y reacciones de hi- • El uso puede aumentar el riesgo
ve) persensibilidad (poco frecuentes). de hemorragia gastrointestinal
grave en personas: de 60 años o
Aspirina y otros NSAID.
más; con enfermedad de úlcera
Evitar su uso en pacientes con: tras- péptica o anomalías de la coagu-
tornos hemorrágicos gastrointestina- lación; tomando anticoagulantes,
les subyacentes; insuficiencia cardia- corticosteroides u otros NSAID;
ca; insuficiencia renal; insuficiencia quienes consumen ≥3 bebidas al-
hepática; en niños o adolescentes con cohólicas diariamente; que toman
varicela o síntomas parecidos a la gri- los productos por un tiempo más
pe debido a un mayor riesgo de sín- largo que el indicado.
drome de Reye (sólo la aspirina).
• La dosis diaria máxima recomen-
Los efectos adversos incluyen: dis- dada en adultos para el uso OTC:
pepsia, náuseas, ulceración gástrica, aspirina (3 900 mg); ibuprofeno
ulceración duodenal, insuficiencia re- (1 200 mg); naproxeno (660 mg).
nal, reacciones de hipersensibilidad
• Puede reducir la efectividad de los
(poco frecuentes) y tinnitus (relaciona-
medicamentos usados para tratar
do con la dosis con aspirina).
la presión arterial alta.
• El uso prolongado a largo plazo
del ibuprofeno puede aumentar el
riesgo de infarto del miocardio y
enfermedad cerebrovascular.
• El uso frecuente o regular del
ibuprofeno puede interferir con
el efecto cardioprotector de la
aspirina.

Antiácidos Hidróxido de alu- Alivio tempo- Evitar su uso en pacientes con: insufi- • Las combinaciones de hidróxido
minio (sólo gené- ral del males- ciencia renal grave (productos que de magnesio y aluminio tienen
rico) tar estomacal contienen aluminio y sodio); insufi- menos probabilidades de causar
con ardor, in- ciencia cardiaca o presión arterial alta estreñimiento o diarrea y ofrecen
Carbonato de cal- digestión áci- (productos que contienen sodio). una alta capacidad de neutraliza-
cio (Tums) da y acidez en ción.
Los efectos adversos incluyen: diarrea
Hidróxido de el estómago.
(preparaciones de magnesio) y estre- • Con el uso prolongado, los antiá-
magnesio (leche Los productos
ñimiento (preparaciones de aluminio). cidos pueden causar un “rebote
de magnesia) que contienen
ácido” (un estado hipersecretor
simeticona se
Bicarbonato de ácido paradójico asociado con
usan para ali-
sodio/ácido cítrico el aumento de los niveles de
viar los sínto-
(Alka-Seltzer gastrina).
mas de dis-
Heartburn) tensión, • Los antiácidos pueden reducir
presión o ga- significativamente la absorción de
Hidróxido de alu-
ses. muchos medicamentos recetados.
minio/hidróxido
de magnesio/si-
meticona (Maalox,
Mylanta)

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1124    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 63-2 Ingredientes de eficacia conocida para agentes de venta sin receta (OTC) seleccionados (continuación)

Nombre genérico
(ejemplo de Uso
Categoría OTC marca) etiquetado Advertencias Consideraciones
Agentes anti- Subsalicilato de Para controlar Productos que contienen bismuto. • Los agentes antidiarreicos no de-
diarreicos bismuto (Kaopec- los síntomas ben usarse si la diarrea ocurre con
Evitar el uso en pacientes: que toman
tate, Pepto-Bis- de la diarrea fiebre >100°F o si hay sangre o
productos con salicilato; con alergias a
mol) (incluidos la moco presente en las heces.
la aspirina; con trastornos hemorrági-
diarrea del cos; con enfermedad de úlcera pépti- • Los productos que contienen bis-
Loperamida (Imo- viajero). Los
dium A-D) ca; con heces con sangre o negras; en muto se pueden usar como parte
productos niños o adolescentes con varicela o de la terapia de combinación para
que contienen síntomas parecidos a la gripe debido a la terapia de erradicación de Heli-
bismuto tam- un mayor riesgo de síndrome de Reye. cobacter pylori.
bién se usan
para aliviar los Los efectos adversos incluyen: deco- • Loperamida, un opioide sintético,
síntomas del loración fecal (negra, alquitranada), no se considera una sustancia
malestar esto- decoloración de la lengua (oscureci- controlada, pero a veces se
macal (indi- miento) y tinnitus (en relación con la consume en dosis altas por sus
gestión, ardor dosis y más probablemente cuando efectos eufóricos similares a los
de estómago, se administra concomitantemente con opioides.
náuseas, ga- aspirina).
ses, eructos). Loperamida
Evitar el uso en: niños <12 años de
edad; pacientes con heces con san-
gre o negras.
Los efectos adversos incluyen: dolor
abdominal, náuseas, estreñimiento,
somnolencia, mareos y sequedad de
la boca.
Preparaciones Butenafina (Lotri- Alivia el pruri- Sólo para uso externo. Evite el contac- • Para el tratamiento del pie de
antifúngicas min Ultra) to, ardor, des- to con los ojos, la nariz, la boca u atleta, aplique el producto en es-
(tópicas) Clotrimazol (Lotri- camación, ro- otras membranas mucosas. Evitar el pacios entre los dedos de los pies
min antifúngico) zaduras y uso: en niños <2 años de edad (clotri- y cambie los zapatos y calcetines
molestias aso- mazol, miconazol, tolnaftato) o niños diariamente.
Miconazol (Dese- ciadas con la <12 años de edad (butenafina, terbina-
nex, Lotrimin AF) tiña pedis (pie fina).
Terbinafina (Lami- de atleta), tiña Los efectos adversos incluyen: erite-
sil AT) cruris (tiña in- ma, irritación, prurito y ardor.
Tolnaftato (Tinac- guinal) y tiña
tin) corporis (tiña).
Preparaciones Clotrimazol (Gy- Tratamiento Sólo para uso vaginal. Evitar el uso: en • Los antifúngicos vaginales tópicos
antifúngicas ne-Lotrimin) de infeccio- niñas <12 años de edad; si la paciente sólo deben usarse para el trata-
(vaginal) nes vaginales tiene dolor en la parte inferior del ab- miento de la candidiasis vulvova-
Miconazol (Monis- por levaduras domen, la espalda o el hombro, o fie- ginal recurrente en mujeres sanas,
tat-1, Monistat-3, (candidiasis) y bre, escalofríos, náuseas, vómitos o no embarazadas, previamente
Monistat-7, Vagis- para el alivio flujo vaginal maloliente; en combina- diagnosticadas por un médico.
tat-3) del prurito y la ción con tampones, duchas vaginales, • La terapia debe suspenderse si los
Tioconazol (Mo- irritación vul- espermicidas u otros productos vagi- síntomas no mejoran en 3 días, o
nistat-1 1 día, Va- var externa nales. si los síntomas persisten después
gistat-1) asociadas con Los efectos adversos incluyen: prurito de 7 días de tratamiento.
infecciones vaginal, ardor, dolor vaginal e disten-
vaginales por • Los productos vaginales (se prefie-
sión. re la terapia de 7 días) se pueden
hongos.
usar para el tratamiento en muje-
res embarazadas.
• Los productos con marcas simila-
res pueden contener diferentes
productos antifúngicos; lea las
etiquetas e instrucciones de uso
con cuidado.
• Los condones y diafragmas pue-
den estar dañados por los produc-
tos y no previenen el embarazo o
las enfermedades de transmisión
sexual.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 63 Potencial terapéutico y tóxico de los agentes de venta sin receta    1125

Nombre genérico
(ejemplo de Uso
Categoría OTC marca) etiquetado Advertencias Consideraciones

Antitusivos Dextrometorfano Alivio tempo- Evitar el uso: en pacientes que toman • Dextrometorfano es un congénere
(Delsym, Robitus- ral de la tos un inhibidor de la monoaminooxidasa no opioide de levorfanol sin pro-
sin Cough, Vick debido a la (MAOI, monoamine oxidase inhibitor) piedades analgésicas o adictivas.
44) irritación leve o durante 2 semanas después de la Los proveedores de atención
bronquial y de interrupción de un MAOI. médica deben estar atentos a los
la garganta Usar con precaución en pacientes con problemas de abuso o mal uso.
por resfriado tos crónica que aparece con el taba- • A menudo se usa con los antihis-
común o por quismo, el asma y el enfisema y en tamínicos, los descongestionantes
irritantes inha- pacientes con tos con producción de y los expectorantes en productos
lados. moco. combinados.
Los efectos adversos incluyen confu- • Notifique al proveedor si los sínto-
sión, excitación, irritabilidad, nerviosis- mas no mejoran en 7 días o si van
mo y el síndrome serotoninérgico (po- acompañados de fiebre, sarpullido
co común). o cefalea persistente.

Descongestio- Oximetazolina Alivio tempo- Evitar el uso por >3 días. Usar con pre- • Por lo general, se prefieren los
nantes, tópico (Afrin, Mucinex ral de la con- caución en pacientes con: enferme- agentes de acción prolongada
(intranasal) Full Force, Vick gestión nasal dad cardiaca; presión arterial alta; en- (productos que contienen oxime-
Sinex) debido al res- fermedad tiroidea; diabetes; dificultad tazolina).
friado común, para orinar debido al agrandamiento • Los descongestionantes tópicos
Fenilefrina (Neo- fiebre del he- de la próstata.
Sinefrina) no deben exceder los 3 días para
no, alergias Los efectos adversos incluyen: estor- prevenir la congestión nasal de
de las vías nudos, ardor, escozor, sequedad y ri- rebote (p. ej., empeoramiento o
respiratorias norrea. recurrencia de los síntomas de
superiores, o congestión).
congestión de
los senos y la
presión.

Descongestio- Fenilefrina (PE Su- Alivio tempo- Evitar su uso: en pacientes que toman • Se puede encontrar en combina-
nantes, sistémi- dafed) ral de la con- un MAOI o durante 2 semanas des- ción con los antihistamínicos, los
cos gestión de los pués de dejar el MAOI. Usar con pre- antitusivos, los expectorantes y los
Pseudoefedrina senos, y la caución en pacientes con enfermedad productos analgésicos.
(Sudafed) presión. cardiaca; presión arterial alta; diabe- • Los productos de pseudoefedrina
Alivia tempo- tes; enfermedad tiroidea; dificultad pa- de liberación prolongada no de-
ralmente la ra orinar debido a una glándula pros- ben usarse en niños <12 años de
congestión tática agrandada. edad.
nasal debido Los efectos adversos incluyen: arrit-
al resfriado • Regulaciones federales estableci-
mias, taquicardia, presión arterial alta, das para desalentar la fabricación
común, fiebre ansiedad, cefalea, mareos, temblor e
del heno u ilícita de la metanfetamina especi-
insomnio. fican que todos los medicamentos
otras alergias
de las vías que contienen pseudoefedrina
respiratorias deben almacenarse en gabinetes
superiores. cerrados o detrás del mostrador
de la farmacia, y sólo pueden
venderse en cantidades limitadas
a los consumidores, después de
que proporcionen una identifica-
ción con foto y se inscriban en un
registro.

Anticonceptivo Levonorgestrel Para prevenir Evitar el uso en caso de embarazo co- • Disponible sólo con receta médica
de emergencia (Plan B One-Step) el embarazo nocido o sospechado. para mujeres <17 años de edad.
después de Los efectos adversos incluyen: san- • Debe tomarse tan pronto como
relaciones se- grado menstrual más intenso, náu- sea posible dentro de las 72 horas
xuales sin pro- seas, dolor abdominal bajo, fatiga, ce- posteriores a la relación sexual sin
tección o po- falea, mareos y sensibilidad en los protección.
sible fracaso senos.
del anticon- • Si el vómito ocurre dentro de las
ceptivo. 2 horas posteriores a la ingesta
de la tableta, es posible que sea
necesario repetir la dosis.

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1126    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 63-2 Ingredientes de eficacia conocida para agentes de venta sin receta (OTC) seleccionados (continuación)
Nombre genérico
(ejemplo de Uso
Categoría OTC marca) etiquetado Advertencias Consideraciones

Anticonceptivo • Use un anticonceptivo de respaldo

de emergencia después de la administración. Las
(continua) pacientes que toman anticoncep-
tivos orales regularmente también
deben usar anticoncepción de
respaldo, como el condón, hasta
que comience el siguiente ciclo
del periodo.

Expectorantes Guaifenesina Se usa para Evite el uso en niños <2 años de edad. • El único expectorante OTC reco-
(Mucinex) ayudar a aflo- nocido como seguro y eficaz por
jar la flema Los efectos adversos incluyen: náu- la FDA.
(mucosidad) y seas, vómitos, dolor de estómago y
las secrecio- mareos. • A menudo se usa con los antihis-
nes bronquia- tamínicos, los descongestionantes,
les delgadas y los antitusivos en productos
para hacer combinados.
que la tos sea • Administre con una gran cantidad
más producti- de líquidos para obtener mejores
va resultados.
• Cuando se usa para el autocuida-
do, no use tabletas de liberación
prolongada en niños <12 años de
edad.

Laxantes Formadores de Alivio tempo- Formadores de volumen • Los laxantes más seguros para el
volumen ral del estreñi- Evitar el uso en pacientes con dificul- uso crónico incluyen los formado-
Preparaciones de miento oca- tad para tragar. res de volumen y los suavizantes
policarbofil, psy- sional e de heces.
llium y metilcelu- irregularidad. Polietilenglicol 3350
• Los formadores de volumen en la
losa (Citrucel, Fi- Evite el uso en pacientes con enfer- formulación en polvo deben to-
bercon, medad renal. marse con el fluido adecuado para
Metamucil) un efecto óptimo y para evitar la
Los efectos adversos incluyen: náu-
Hiperosmóticos seas, distensión abdominal, calambres asfixia.
Glicerina (suposi- y flatulencia.
torios de Glicerina Suavizantes de heces
Fleet)
Evitar su uso en pacientes que toman
Polietilenglicol aceite mineral.
3350 (Miralax)
Estimulantes
Suavizantes de Los efectos adversos incluyen: males-
heces tar estomacal, ardor rectal y cólicos le-
Docusato de so- ves.
dio (Colace, Dul-
Laxantes salinos
colax)
No use más de un enema en un perio-
Docusato de cal- do de 24 horas.
cio (Surfak)
Usar con precaución en pacientes con
Laxantes estimu- una dieta restringida en sodio; en pa-
lantes cientes con enfermedad renal.
Bisacodilo (Dulco-
Todos los laxantes.
lax, Ex-Lax)
Usar con precaución en pacientes con
Senna (Senokot) un cambio repentino en los hábitos in-
Laxantes salinos testinales, que persisten durante 2 se-
manas; en pacientes con dolor abdo-
Fosfato de sodio minal, náuseas o vómitos.
(Enema Fleet)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 63 Potencial terapéutico y tóxico de los agentes de venta sin receta    1127

Nombre genérico
(ejemplo de Uso
Categoría OTC marca) etiquetado Advertencias Consideraciones

Tratamiento de Sistema transdér- El tratamiento Evitar el uso en: hombres; mujeres <18 • Las mujeres deberían consultar
la vejiga hiper- mico de oxibutini- de la vejiga hi- años de edad; pacientes con síntomas con su médico sobre los síntomas
activa na peractiva para de una infección del tracto urinario antes de usar este producto.
las mujeres (dolor o ardor al orinar, sangre en la • Las mujeres que sólo experimen-
(Oxitrol para mu- con síntomas orina, sin explicación, dolor lumbar,
jeres) tan la pérdida de la orina casual
de incontinen- orina turbia o con fetidez). al toser, estornudar, o reír pueden
cia y urgencia tener incontinencia de estrés; este
y frecuencia Los efectos adversos incluyen: som-
nolencia, mareos, confusión, seque- producto no es eficaz para esta
urinaria duran- condición.
te al menos 3 dad de la boca, estreñimiento y visión
meses. borrosa. • La formulación del parche OTC
contiene la misma dosificación
que el producto recetado.
• Se debe aplicar un parche en el
abdomen, las caderas o las nalgas
cada 4 días; sitios alternos.
Pediculicidas Permetrina (Nix) Tratamiento Sólo para uso externo. Evitar el uso: si • El uso adecuado requiere de una
(tratamiento para piojos en es alérgico a la ambrosía; en niños <2 inspección cuidadosa y una aplica-
para piojos) Piretrinas combi- la cabeza años de edad; cerca de los ojos; den- ción completa de los productos (10
nadas con el bu- (productos tro de la nariz, boca o vagina; piojos minutos) en las áreas afectadas.
tóxido de pipero- que contienen en cejas o pestañas.
nilo (RID) • Después de la aplicación, los
permetrina); y piojos y las liendres (huevos) se
piojos púbicos Los efectos adversos incluyen: prurito
y enrojecimiento en los sitios de apli- deben quitar con un peine de
y corporales dientes finos.
(productos cación.
que contienen • Mata a los piojos vivos (neurotóxi-
butóxido de cos), pero no es efectivo para los
piperonilo). huevos (liendres). Por tanto, repita
el proceso de 7-10 días para matar
las liendres recién nacidas.
• La ropa, la ropa de cama y otros
artículos que la persona infestada
usó o utilizó durante los 2 días
previos al tratamiento, deben la-
varse con el ciclo de agua caliente
(130°F) y secarse utilizando el ciclo
de alta temperatura.
Ayudas para Difenhidramina Reduce la difi- Evitar el uso en: niños <12 años de • El insomnio que persiste durante
dormir (Nytol, Sominex) cultad para edad; combinación con el alcohol, >2 semanas puede ser un signo
conciliar el otros antihistamínicos o sedantes; in- de una afección médica subyacen-
Doxilamina (Uni- sueño. dividuos con glaucoma de ángulo ce- te grave.
som) rrado; hombres con problemas para
orinar debido a una glándula prostáti-
ca agrandada. Tenga cuidado al con-
ducir o manejar maquinaria.
Los efectos adversos incluyen: ma-
reos, estreñimiento y sequedad de la
boca.
Ayuda para de- Chicle de nicotina Reduce los Evitar el uso en: niños <18 años de • Los productos de reemplazo de
jar de fumar polacrilex (Nico- síntomas de edad; mujeres que están embaraza- la nicotina además del soporte
rette) abstinencia das o lactando; individuos con enfer- conductual duplican aproximada-
(incluido el an- medad de la articulación temporo- mente las tasas de abandono a
Tabletas de nicoti- sia por la nico- mandibular (sólo el chicle); personas largo plazo, en comparación con
na polacrilex (Ni- tina) asociado con alergias a la cinta adhesiva (par- placebo.
corette) con el dejar che solamente). Use el parche con • Los productos de reemplazo de la
Parche transdér- de fumar. precaución en pacientes con antece- nicotina se pueden usar en combi-
mico de nicotina dentes de afecciones dermatológicas nación, para mejorar las tasas de
(Nicoderm CQ) (eccema, psoriasis, dermatitis ectópi- abstinencia a largo plazo.
ca).

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1128    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 63-2 Ingredientes de eficacia conocida para agentes de venta sin receta (OTC) seleccionados (continuación)
Nombre genérico
(ejemplo de Uso
Categoría OTC marca) etiquetado Advertencias Consideraciones

Ayuda para de- Chicle • El parche puede ayudar a mejorar

jar de fumar Los efectos adversos incluyen: dolor la adherencia (dosificación una
(continua) en la mandíbula, hipo, dispepsia, irrita- vez al día).
ción en la garganta y la boca, náu- • No use tabletas si es alérgico a la
seas, vómitos, aturdimiento. soya (frijoles de soya).
Tableta
Los efectos adversos incluyen: irrita-
ción de la boca, náuseas, hipo, tos,
acidez de estómago, cefalea, dolor de
garganta, mareos.
Parche transdérmico
Los efectos adversos incluyen: reaccio-
nes cutáneas locales (eritema, prurito,
ardor), cefalea y trastornos del sueño
(insomnio, sueños anormales/ vívidos).

Las recomendaciones enumeradas en el cuadro 63-2 se basan miento de los ingredientes en los productos OTC y la creencia de
en la eficacia de los ingredientes y de los principios establecidos en muchos pacientes y proveedores de que los productos OTC son in-
los siguientes párrafos. eficaces e inofensivos pueden causar confusión diagnóstica y com-
prometer el manejo terapéutico. Por ejemplo, innumerables produc-
1. Seleccione el producto que sea más simple en la formulación;
tos OTC, que incluyen analgésicos, antihistamínicos y preparaciones
en general, se prefieren los productos de un solo ingrediente.
para el resfriado y la tos contienen simpaticomiméticos. Estos agen-
Los productos combinados pueden contener dosis efectivas de
tes deben evitarse o utilizarse con precaución en pacientes con dia-
algunos ingredientes y dosis subterapéuticas de otros. Además
betes tipo 1 y pacientes con hipertensión, angina o hipertiroidismo.
pueden presentarse diferentes duraciones de acción y siempre
La aspirina no debe usarse en niños y adolescentes para infecciones
existe la posibilidad de que el médico o el paciente desconozcan
virales (con o sin fiebre) debido a un mayor riesgo del síndrome de
la presencia de ciertos ingredientes activos en el producto.
Reye. La aspirina y otros NSAID deben evitarse en personas con en-
2. Seleccione un producto que contenga una dosis terapéutica-
fermedad de úlcera péptica activa, ciertos trastornos plaquetarios y
mente efectiva.
pacientes que toman anticoagulantes orales. La cimetidina, un anta-
3. Los consumidores y los proveedores deben leer detenidamente
gonista H2, es un inhibidor bien conocido del metabolismo de los
la etiqueta “Datos sobre el medicamento” (figura 63-1) para de-
fármacos hepáticos y puede aumentar los niveles en sangre y la to-
terminar qué ingredientes son apropiados, según los síntomas
xicidad de agentes como fenitoína, teofilina y warfarina.
del paciente, las condiciones de salud subyacentes y todo lo que
El uso excesivo o incorrecto de productos OTC puede causar
se sabe sobre los medicamentos que el paciente ya está toman-
problemas médicos importantes. Un buen ejemplo es la rinitis me-
do. Muchos productos con la misma marca contienen diferen-
dicamentosa o “rinitis de rebote”, una afección que se manifiesta
tes ingredientes que están etiquetados para distintos usos. Por
como congestión nasal sin rinorrea, asociada con el uso regular de
ejemplo, múltiples productos (con diferentes ingredientes acti-
aerosoles nasales descongestivos tópicos durante más de 3 días. El
vos) llevan el nombre Allegra, que incluye Allegra Allergy (fexo-
uso inadecuado y a largo plazo de algunos antiácidos (p. ej., hi-
fenadina), Allegra-D (fexofenadina) y pseudoefedrina) y Allegra
dróxido de aluminio) puede causar estreñimiento e incluso impac-
Anti-Itch Cream (alantoína y difenhidramina).
tación en los ancianos, así como hipofosfatemia. El uso de laxantes
4. Recomiende un producto genérico, si hay uno disponible.
a largo plazo puede provocar cólicos abdominales y alteraciones
5. Tenga cuidado con los reclamos de superioridad específica so-
de líquidos y electrolitos. Una condición conocida como síndro-
bre productos similares.
me de abuso de laxantes se observa a menudo en mujeres con ano-
6. Para los niños, la dosis, la forma de dosificación y la palatabili-
rexia nerviosa. El insomnio, el nerviosismo y la inquietud pueden
dad del producto son las principales consideraciones.
resultar del uso de simpaticomiméticos o cafeína, ingredientes que
Ciertos ingredientes de los productos OTC deben evitarse o uti- se encuentran en muchos productos OTC (cuadro 63-3). El uso a
lizarse con precaución en pacientes seleccionados porque pueden largo plazo de analgésicos que contienen cafeína puede provocar
exacerbar problemas médicos existentes o interactuar con otros me- cefaleas de rebote después de suspenderlos. Los productos OTC
dicamentos que el paciente está tomando. La presencia de muchos que contienen aspirina, otros salicilatos, acetaminofén, ibuprofeno
de los ingredientes OTC más potentes puede ocultarse inesperada- o naproxeno pueden incrementar el riesgo de hepatotoxicidad y
mente en los productos (cuadro 63-3). Si bien los medicamentos hemorragia gastrointestinal en individuos que consumen tres o
OTC tienen requisitos estandarizados para el formato de las etique- más bebidas alcohólicas al día, y el uso a largo plazo de estos pro-
tas y el contenido (figura 63-1), muchos consumidores no leen ni ductos se ha asociado con nefritis intersticial. La ingestión aguda
comprenden cuidadosamente esta información. La falta de conoci- de grandes cantidades de acetaminofén por parte de adultos o ni-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 63 Potencial terapéutico y tóxico de los agentes de venta sin receta    1129

FIGURA 63-1 Etiquetado típico requerido por la

DATOS DEL FÁRMACO FDA para un antihistamínico de venta sin receta. La
Ingrediente activo (en cada tableta) Efecto
etiqueta debe contener, en el siguiente orden:
Maleato de clorfeniramina 2 mg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antihistamínico ingrediente(s) activo(s), incluyendo cantidad en cada
El uso alivia temporalmente estos síntomas debidos a fiebre del heno u otras alergias de las vías unidad de dosificación; propósito del producto
respiratorias superiores: (acción farmacológica); uso(s) para el producto
n Estornudo n Moco por la nariz n Ojos irritados y llorosos n Garganta irritada
(indicación); advertencias específicas, incluso cuando
Advertencia el producto no debe ser utilizado, e información
Antes de usar pregunte a un médico
n Glaucoma n Un problema respiratorio como enfisema o bronquitis crónica sobre el embarazo; cuando el paciente debe buscar
n Problema para orinar debido a una glándula prostática agrandada
atención de un proveedor de atención médica;
Pregúntele a su médico o farmacéutico antes de usar, si está tomando tranquilizantes o sedantes efectos secundarios y sustancias o actividades para
Al utilizar este producto evitar; instrucciones de dosificación (cuándo, cómo y
n Puede tener somnolencia n Evite bebidas alcohólicas
n El alcohol, los sedantes y los tranquilizantes pueden aumentar la somnolencia
con qué frecuencia tomar medicamentos); e
n Tenga cuidado al conducir un vehículo de motor o al operar maquinaria ingredientes inactivos. Los requisitos adicionales
n Es posible que se produzca excitación, especialmente en niños
incluyen, entre otros, los siguientes: el tamaño del
Si está embarazada o en periodo de lactancia, consulte a un profesional de la salud antes de su uso
Mantenga fuera del alcance de los niños. En caso de sobredosis, obtenga ayuda médica o tipo debe ser lo suficientemente grande como para
comuníquese con un Centro de Control de Envenenamiento de inmediato poder leerse fácilmente, tipo de letra >6 puntos para
Direcciones obtener información en la sección de información
Adultos y niños de 12 años en adelante Tómese 2 tabletas cada 4 a 6 horas; sobre medicamentos; las viñetas deben ser de tipo
no más de 12 tabletas en 24 horas
cuadrado o circular de 5 puntos; e instrucciones en
Niños de 6 años a menores de 12 años Tome 1 tableta cada 4 a 6 horas,
no más de 6 tabletas en 24 horas formato de tabla para las instrucciones de
Niños menores de 6 años Consulte con un médico dosificación cuando se presentan para tres o más
grupos de edad o poblaciones. Imagen de http://
Otra información, almacene a 20-25°C (68-77°F) n Proteja contra la humedad excesiva
www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/
Ingredientes inactivos D&C amarillo no. 10, lactosa, estearato de magnesio, ucm143551.htm
celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado

ños puede causar hepatotoxicidad grave y, con frecuencia, mortal sos graves y potencialmente mortales asociados con sobredosis ac-
(véase capítulo 4). Los antihistamínicos pueden causar sedación o cidental, incluyendo arritmias, alucinaciones y encefalopatía. Las
somnolencia, especialmente cuando se toman junto con sedantes- fuentes de información sobre medicamentos para productos OTC
hipnóticos, tranquilizantes, alcohol u otros depresores del sistema incluyen el Manual de medicamentos sin receta, el recurso más com-
nervioso central. pleto para medicamentos OTC. Evalúa los ingredientes que figuran
Finalmente, el uso de preparaciones OTC para tos y resfriado en las principales clases de medicamentos OTC y enumera los in-
para población pediátrica ha estado bajo el escrutinio de la FDA, gredientes incluidos en muchos productos OTC. Facts and Compa-
debido a la falta de datos de eficacia en niños menores de 12 años risons eAnswers es una referencia en línea que se actualiza men-
y de informes de toxicidad grave en niños. Después de una revisión sualmente; proporciona información detallada del producto OTC
exhaustiva, la FDA recomienda que los agentes OTC para la tos y el y de asesoría para el paciente. Cualquier proveedor de atención
resfriado (p. ej., los productos que contienen antitusivos, expecto- médica que busque información más específica con respecto a los
rantes, descongestionantes y antihistamínicos) no deben usarse en productos OTC puede encontrar útiles las referencias que se refie-
bebés y niños menores de 2 años de edad debido a eventos adver- ren a continuación.

CUADRO 63-3 Ingredientes ocultos en los productos de venta sin receta (OTC)

Fármacos ocultos o Clases de OTC que contienen

clase de fármacos fármacos Ejemplos de productos seleccionados

Alcohol (porcentaje Jarabes para la tos, preparaciones para Theraflu Nighttime (10%); Vicks NyQuil Cold&Flu Liquid (10%); Vicks
de etanol) el resfriado NyQuil Cough (10%)
Enjuagues bucales Listerine (27%); Cepacol (14%)
Antihistamínicos Analgésicos Advil PM; Excedrin PM; Goody’s PM Pain Relief Powder; Tylenol PM
Productos menstruales Midol Complete; Pamprin
Auxiliares para dormir Nytol; Simply Sleep; Sominex; Unisom
Aspirina y otros sali- Antiácidos Alka-Seltzer Original; Alka-Seltzer Extra Fuerte
cilatos
Antidiarreicos Pepto-Bismol (subsalicilato de bismuto); Kaopectate (subsalicilato de
bismuto)
Productos menstruales Pamprin Max
Preparaciones para el resfriado/alergia Formulación Alka-Seltzer Plus: Cold; Cold and Cough; Night Cold

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1130    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 63-3 Ingredientes ocultos en los productos de venta sin receta (OTC) (continuación)

Fármacos ocultos o Clases de OTC que contienen

clase de fármacos fármacos Ejemplos de productos seleccionados

Cafeína (mg/tabletas Analgésicos Anacin Advanced Headache (65); Excedrin Extra Fuerte (65); Excedrin
o como se indica) migraña (65); Goody’s PM Pain Relief Powder (65/60 mL)
Productos menstruales Midol Complete (60); Pamprin Max (65)
Estimulantes NoDoz Maximum Fuerte (200); Vivarin (200)
Anestésicos locales Antitusivos/tabletas Tabletas de Cepacol para el dolor de garganta; Chloraseptic Sore Throat
(generalmente la
Preparaciones dermatológicas Bactina; Dermoplast; Solarcaine
benzocaína)
Productos hemorroidales Americaine Ointment; Tronolane
Dolor de muelas, herpes labial y pro- Anbesol; Kank-A; Zilactin-B
ductos para la dentición
Sodio (mg/tableta o Analgésicos/antiácidos Tableta original efervescente Alka-Seltzer (567); Alka-Seltzer
como se indica) tableta efervescente Extra Fuerte (588); Alka-Seltzer Gold (309)
Preparaciones para el resfriado/tos Formulaciones Alka-Seltzer Plus: Day and Night Cold (416); Cold &
Cough (415); Severe Cold & Flu (416); Night Cold (474); Cold Sparkling
Original (476)
Laxantes Enema Fleet (4439 mg, del cual, 275-400 mg/enema es absorbido)
Simpaticomiméticos Analgésicos Sine-Off; Tylenol Sinus
(efedrina, fenilefrina)
Productos para el asma Bronkaid; tabletas de Primatene

Preparaciones para el resfriado/tos/ Advil Cold & Sinus; Alka-Seltzer Plus (muchos); Dimetapp (muchos); Pe-
alergia diaCare (muchos); Robitussin (muchos); Sudafed (muchos); Theraflu
(muchos); Tylenol Cold (muchos); Tylenol Allergy (muchos)

Productos hemorroidales Preparación H (crema, pomada, supositorio)

REFERENCIAS US Food and Drug Administration: Drug applications for over-the-counter

drugs. http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ucm143551.
Consumer Healthcare Products Association website: http://www.chpa.org/. htm.
Handbook of Nonprescription Drugs, 18th ed. American Pharmacists Asso- US National Library of Medicine: DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/
ciation, 2015. dailymed/index.cfm.
Facts and Comparisons eAnswers (online). Wolters Kluwer Health, 2017.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

La combinación de medicamentos OTC “resfriado y gripe” típi- acetaminofén diariamente en las últimas 72 horas. Esta dosifica-
camente contienen analgésicos (p. ej., acetaminofén, aspirina), ción acumulada, junto con el consumo crónico de etanol de KH
antihistamínicos (p. ej., clorfeniramina, difenhidramina), anti- (de tres a cuatro vasos de vino diarios), potencia significativa-
tusivos (p. ej., dextrometorfano), expectorantes (p. ej., guaife- mente el riesgo de hepatotoxicidad por acetaminofén. En Esta-
nesina) y descongestionantes nasales (p. ej., fenilefrina, pseu- dos Unidos, una sobredosis no intencional por acetaminofén es
doefedrina). Los medicamentos de KH de prescripción crónica la principal causa de la insuficiencia hepática aguda. La sección
incluyen un producto analgésico narcótico que proporciona de advertencias sobre todos los productos OTC que contienen
2 600 mg de acetaminofén y 40 mg de hidrocodona. En los últi- acetaminofén indica claramente que puede ocurrir daño hepáti-
mos días, KH ha agregado dos productos OTC diferentes que co severo cuando los consumidores: 1) toman dosis >4 000 mg
contienen acetaminofén, incluyendo el Alka-Seltzer Plus Severe en 24 horas; 2) usan acetaminofén en combinación con otros
Cold + Flu (650 mg de acetaminofén/2 tabletas) cada 4 horas y medicamentos; o 3) toman acetaminofén y beben tres o más be-
Tylenol PM (1 000 mg de acetaminofén/2 tabletas) antes de acos- bidas alcohólicas diariamente. Desafortunadamente, muchos
tarse. El clínico debería obtener un historial detallado de la me- consumidores no leen cuidadosamente las etiquetas de los medi-
dicación para determinar la dosis total real de acetaminofén con- camentos OTC, y muchos no aprecian la cantidad de acetami-
sumido, pero es probable que KH haya ingerido más de 6 g de nofén “oculto” en los productos de venta con receta y OTC.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

Suplementos dietéticos y
medicamentos herbales*
Cathi E. Dennehy, PharmD
64
y Candy Tsourounis, PharmD

CASO DE ESTUDIO

Una mujer de 53 años con antecedentes de osteoartritis de la ro- Sus medicamentos recetados incluyen simvastatina, metformina
dilla, colesterol alto, diabetes tipo 2 e hipertensión, se presenta y benazepril. También toma ibuprofeno de venta libre para el
con una nueva aparición de fogajes y una duda sobre un suple- dolor ocasional de rodilla y un suplemento multivitamínico una
mento dietético. Es obesa (índice de masa corporal [BMI, body vez al día. Ha escuchado buenas cosas acerca de los productos
mass index] 33), no hace ejercicio y pasa una buena parte de su naturales y pregunta si tomar un suplemento de ajo diariamente
día de trabajo sentada. Sigue una dieta baja en azúcar y por lo re- podría ayudar a controlar su presión arterial y colesterol. Tam-
gular cena alimentos congelados empaquetados, porque no tie- bién está muy interesada en la hierba de San Juan después de
ne tiempo para cocinar. Sus recientes valores de laboratorio in- que un amigo le dijera que ayudó a aliviar sus fogajes, y también
cluyen un colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL, podría ayudar a mejorar el estado de ánimo. ¿Cómo le aconseja-
low-density lipoprotein) que está por encima de la meta en 160 mg/ rías? ¿Hay algún suplemento que pueda aumentar el riesgo de
dL (objetivo <100 mg/dL) y una hemoglobina A1c que está bien sangrado si se toma con ibuprofeno?
controlada al 6%. Su presión arterial es alta, a 160/100 mm Hg.

El uso médico de las plantas en su forma natural y sin procesar, sin por el Centro de Investigación Terapéutica (véase Referencias), que
duda, comenzó cuando los primeros animales inteligentes notaron incluye revisión de contenido por un comité internacional, multi-
que ciertas plantas alimentarias alteraban funciones corporales disciplinario y colaborativo de revisión de expertos. Las recomen-
particulares. Si bien existe una gran cantidad de información histó- daciones en esta base de datos están limitadas por la calidad de la
rica sobre el uso de suplementos basado en plantas, también hay investigación existente y la calidad del suplemento dietético utiliza-
mucha información poco confiable como resultado de formulacio- do en el momento del informe. Como resultado, todas las declara-
nes de productos naturales desconocidos o de baja calidad, estu- ciones con respecto a los beneficios positivos deben considerarse
dios clínicos mal diseñados que no toman en cuenta los errores de como preliminares, y las conclusiones con respecto a la seguridad
aleatorios, factores de confusión y, lo más importante, un efecto deben considerarse tentativas en este momento.
placebo que puede contribuir con un 30-50% de la respuesta obser- Para fines legales, los “suplementos dietéticos” se distinguen
vada. Dado que la literatura sobre los suplementos dietéticos está de los “medicamentos recetados” derivados de plantas (morfina,
evolucionando, se deben usar recursos acreditados basados en la digitalis, atropina, etc.) en virtud de estar disponibles sin receta
evidencia para evaluar los reclamos y guiar las decisiones de trata- y, a diferencia de los “medicamentos de venta libre”, son legal-
miento. Un compendio imparcial y regularmente actualizado de in- mente considerados suplementos dietéticos en lugar de fárma-
formación básica y clínica sobre botánicos es Medicines Naturales cos. Esta distinción elimina la necesidad de pruebas de eficacia y
seguridad antes de la comercialización y también coloca la carga
de la prueba en la FDA para probar que un suplemento es dañino
antes de ser retirado del mercado o su uso puede ser restringido.
* La Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA, The Además, los suplementos dietéticos comercializados no se prue-
US Food and Drug Administration) reconoce “medicamentos herbales” y ban en cuanto a relaciones de dosis-respuesta o toxicidad, y hay
“medicamentos botánicos” como “ suplementos dietéticos”. Para los propó- una falta de pruebas adecuadas para mutagenicidad, carcinogeni-
sitos de este capítulo, son idénticos. cidad y teratogenicidad. Aunque los fabricantes tienen prohibido

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1132    SECCIÓN X Temas especiales

comercializar productos inseguros o ineficaces, la FDA ha enfren- ficación, que continúan siendo problemáticas incluso con los es-
tado desafíos significativos de la industria de los suplementos de- tándares de GMP en su lugar. Cuando se cumplan los nuevos es-
bido al fuerte esfuerzo de presión de los fabricantes de suplemen- tándares GMP, los fabricantes de suplementos dietéticos deben
tos y la variabilidad en la interpretación de la Ley de Educación cumplir con esta legislación. Sin embargo, la FDA tiene recursos li-
y Salud Suplementaria Dietética (DSHEA, Dietary Supplement mitados para investigar y supervisar el cumplimiento de las nor-
Health and Education Act). La DSHEA define suplementos die- mas de fabricación, en especial dado que muchos proveedores de
téticos como vitaminas, minerales, hierbas u otros productos bo- ingredientes tienen su sede en el extranjero. Además, la cadena de
tánicos o aminoácidos utilizados para complementar la dieta suministro de ingredientes del suplemento dietético es compleja y
mediante el aumento de la ingesta dietética, o concentrados, me- los reguladores federales no pueden inspeccionar todas las instala-
tabolitos, constituyentes, extractos o cualquier combinación de ciones de fabricación de manera oportuna y eficiente. Finalmente,
estos ingredientes. Para los propósitos de este capítulo, las sus- el incentivo financiero para maximizar las ventas ($32 mil millones
tancias basadas en plantas y ciertos productos químicos sintéti- en ventas de suplementos en Estados Unidos en 2012) es muy
cos purificados se denominarán suplementos dietéticos. Entre los grande, independientemente de la falta de evidencia de la seguri-
productos químicos purificados, la glucosamina, la coenzima dad o eficacia del producto.
Q10 y la melatonina tienen un interés farmacológico significati- Debido a los problemas derivados de la autorregulación, en
vo. La efedrina, el principio activo en Ma-huang, se analiza en el 2006 se aprobó la Ley de Protección al Consumidor de Suplemen-
capítulo 9. tos Dietéticos y sin prescripción. Esta ley exige que los fabrican-
Este capítulo proporciona una perspectiva histórica y describe tes, empacadores o distribuidores de suplementos envíen infor-
la evidencia brindada por ensayos aleatorios, doble ciego, controla- mes de eventos adversos graves a la FDA. Los eventos adversos
dos con placebo, metaanálisis y revisiones sistemáticas que involu- graves se definen como muerte, un evento potencialmente mor-
cran a varios de los agentes más comunes usados en esta clase. Los tal, hospitalización, discapacidad o discapacidad persistente o sig-
cuidadores de salud deben cumplir con los principios de “no hacer nificativa, anomalía congénita o defecto congénito, o un evento
daño”, pero también, debido a que los pacientes están fuertemen- adverso que requiere intervención médica o quirúrgica para pre-
te influenciados por la opinión popular y los informes de los me- venir dichos resultados según un juicio médico razonable. Estos
dios, deben estar abiertos a terapias que respaldan la “salud inte- informes están destinados a identificar tendencias en los efectos
gral” de manera segura y responsable. Las terapias no probadas adversos y ayudarían a alertar al público sobre cuestiones de segu-
que se comercializan como “alternativas” a la medicina convencio- ridad.
nal deben considerarse con precaución, pero las terapias respalda-
das por medicamentos basados en evidencia y que han sido evalua- ASPECTOS CLÍNICOS DEL USO
das en cuanto a beneficios y riesgos cuando se usan en combinación DE BOTÁNICOS
con medicina convencional pueden verse muy favorables, en espe-
cial si un paciente expresa un interés y un deseo de utilizar enfo- Muchos consumidores estadounidenses han adoptado el uso de
ques de doble tratamiento. suplementos dietéticos como un enfoque “natural” para su aten-
ción médica. Desafortunadamente, los conceptos erróneos con
FACTORES HISTÓRICOS respecto a la seguridad y eficacia de los agentes son comunes, y el
Y REGLAMENTARIOS hecho de que una sustancia pueda llamarse “natural” no garanti-
za, por supuesto, su seguridad. De hecho, los botánicos pueden
Según la DSHEA, los suplementos dietéticos no se consideran me- ser intrínsecamente inertes o tóxicos. Si un fabricante no sigue
dicamentos de venta libre en Estados Unidos, sino más bien com- las GMP, esto también puede resultar en la sustitución intencio-
plementos alimenticios utilizados para el mantenimiento de la sa- nal o no intencional de especies de plantas (p. ej., identificación
lud. Legalmente, los suplementos dietéticos están destinados a errónea), adulteración con productos farmacéuticos o contamina-
complementar la dieta, pero los consumidores pueden usarlos de la ción.
misma manera que los medicamentos e incluso usarlos en lugar de Los efectos adversos se han documentado para una variedad de
medicamentos o en combinación con medicamentos. suplementos dietéticos, sin embargo, es probable que no se notifi-
En 1994, el Congreso de Estados Unidos, influenciado por el quen debido a que los consumidores no los informan de manera
creciente “consumismo”, así como por los fuertes esfuerzos de los rutinaria y no saben cómo hacerlo si sospechan que el evento fue
fabricantes que ejercen presión, aprobó la DSHEA. La DSHEA re- causado por el consumo de un suplemento. Además, el análisis
quirió el establecimiento de estándares de buenas prácticas de fa- químico rara vez se realiza en los productos involucrados, incluidos
bricación (GMP, Good Manufacturing Practice) para la industria de los que en la literatura se describen como vinculados a un evento
los suplementos; sin embargo, no fue hasta 2007 que la FDA emi- adverso. Esto lleva a la confusión sobre si el ingrediente principal o
tió una regla final sobre los estándares de GMP propuestos. Esta un adulterante fueron los que lo causaron. En algunos casos, los
demora de 13 años permitió a los fabricantes de suplementos auto- componentes químicos de la hierba pueden conducir claramente a
rregular el proceso de fabricación, y resultó en muchos casos de toxicidad. Algunas de las hierbas que deben usarse con precaución
adulteración, rotulación errónea y contaminación. Por ejemplo, un o no se enumeran en el cuadro 64-1.
estudio que utiliza códigos de barras de DNA para confirmar el Un factor de riesgo importante en el uso de suplementos dieté-
contenido botánico, evaluó 44 productos que contienen 30 espe- ticos es la falta de pruebas adecuadas para las interacciones medi-
cies de plantas y encontró sustituciones de productos en 32% de las camentosas. Dado que los productos botánicos pueden contener
muestras (véase la referencia de Newmaster). Por tanto, gran parte cientos de ingredientes activos e inactivos, es muy difícil y costoso
de las críticas con respecto a la industria de suplementos dietéticos estudiar las posibles interacciones entre medicamentos cuando se
implican problemas con la identificación errónea de botánicos, la combinan con otros medicamentos. Esto puede presentar riesgos
falta de pureza del producto y variaciones en la potencia y la puri- significativos para los pacientes.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 64 Suplementos dietéticos y medicamentos herbales    1133

CUADRO 64-1 Diversos suplementos y algunos riesgos asociados

Nombre comercial, nombre

científico, partes de la
planta Uso previsto Agentes tóxicos, efectos Comentarios

Acónito Analgésicos Alcaloides, efectos cardiacos y Evitar

del sistema nervioso central
Especie Aconitum
Ácido aristolóquico, Medicina tradicional china; va- Carcinógeno, nefrotoxicidad Evitar
rios usos
Especies Aristolochia
Cohosh negro Síntomas de la menopausia Hepatotoxicidad Evitar1
Cimicifuga racemosa
Borage Antiinflamatorio; diurético Alcaloides de pirrolizidina, he- Evitar
patotoxicidad
Borago officinalis
Tallo, hojas
Chaparral Antiinfecciosas; antioxidante; Hepatotoxicidad Evitar
anticancerígeno
Larrea tridentata
Ramitas, hojas
Coltsfoot Infecciones del tracto respira- Alcaloides de pirrolizidina, he- Evitar la ingestión de cualquier parte
torio superior patotoxicidad de la planta; las hojas pueden usar-
Tussilago farfara se tópicamente para efectos antiin-
Hojas, flor flamatorios por hasta 4-6 semanas.

Consuelda Ayuda digestiva interno; tópi- Alcaloides de pirrolizidina, he- Evitar la ingestión; el uso tópico de-
co para la cicatrización de he- patotoxicidad be limitarse a 4-6 semanas.
Especies Symphytum ridas
Hojas y raíces
Ephedra, Ma-huang Ayuda dietética; estimulante; Toxicidad del sistema nervioso Evitar en pacientes con riesgo de
broncodilatador central, toxicidad cardíaca accidente cerebrovascular, infarto
Especies Ephedra de miocardio, arritmia, hipertensión,
convulsiones, trastorno de ansiedad
general
Germander Ayuda dietética Hepatotoxicidad Evitar
Teucrium chamaedrys
Hojas, tallo
Extractos derivados de glán- Reemplazo de hormona Riesgo de transmisión bacteria- Evitar
dula (timo, suprarrenal, tiroi- na, viral o priónica; contenido
des) de hormonas variables
Derivados de la placenta hu- Antirreumáticos; antiinflama- Riesgo de transmisión bacteria- Evitar
mana torio na, viral o de priones
Jin Bu Huan Analgésico; sedante Hepatotoxicidad Evitar
Kava-kava Ansiedad Hepatotoxicidad Evitar
Pennyroyal Ayuda digestiva; inducción Pulegona y metabolismo de pu- Evitar
Extracto de Mentha pulegium del flujo menstrual; abortivo legona, insuficiencia hepática,
o Hedeoma pulegioides insuficiencia renal
Raíz de Poke Antirreumática Gastritis hemorrágica Evitar
Phytolacca americana
Jalea real de Apis mellifera Tónico Broncoespasmo, anafilaxia Evitar en pacientes con alergias cró-
(miel de abeja) nicas o enfermedades respiratorias;
asma, enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica, enfisema, atopia
Sassafras Sassafras albidum, Diluyente de sangre Aceite de safrol, hepatocarcinó- Evitar
raíz, corteza geno en animales
1
Se han producido casos de hepatotoxicidad; éstos son raros dado el uso generalizado del cohosh negro.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1134    SECCIÓN X Temas especiales

◼ SUSTANCIAS BOTÁNICAS viral y actividad de neuraminidasa in vitro) involucrada en la re-

plicación temprana del virus y la entrada celular. Fue menos
efectivo contra el virus intracelular. La investigación in vitro
ECHINACEA (ECHINACEA PURPUREA) más reciente en fibroblastos de piel humana también sugiere
actividad bactericida e inhibición de la secreción de citocinas
Química
inflamatorias producidas por Propionibacterium acnes con Echi-
Las tres especies más utilizadas de Echinacea son Echinacea purpu- naforce.
rea, E. pallida y E. angustifolia. Los componentes químicos incluyen
flavonoides, constituyentes lipófilos (p. ej. alcamidas, poliacetile- Ensayos clínicos
nos), polisacáridos solubles en agua y conjugados de cafeoil solu- La echinacea se usa con mayor frecuencia para mejorar la función
bles en agua (p. ej. echinacósido, ácido cichórico, ácido cafeico). inmune en individuos que tienen resfriados y otras infecciones
Dentro de cualquier formulación de equinácea comercializada, las del tracto respiratorio. Dos revisiones han evaluado su eficacia
cantidades relativas de estos componentes dependen de la especie para esta indicación primaria. Una revisión realizada por la Cola-
utilizada, el método de fabricación y las partes de la planta utiliza- boración Cochrane implicó 24 ensayos aleatorios, doble ciego,
das. E. purpurea, el purple-coneflower, ha sido el más ampliamente con 33 comparaciones de monopreparaciones de echinacea —pre-
estudiado en ensayos clínicos. Aunque los componentes activos de paraciones de un solo ingrediente— y placebo. Los ensayos se in-
la echinácea no son completamente conocidos, el ácido cichórico cluyeron si incorporaban echinacea para el tratamiento o la pre-
de E. purpurea y echinacoside de E. pallida y E. angustifolia, así como vención del resfriado, y en general, la revisión no encontró
las alcamidas y polisacáridos, se observan con mayor frecuencia co- evidencia significativa de beneficio de la echinacea (entre todas
mo propiedades inmunomoduladoras. La mayoría de las formula- las especies). Las preparaciones hechas a partir de las partes aé-
ciones comerciales, sin embargo, no están estandarizadas para nin- reas de las plantas de E. purpurea y preparados como extractos al-
gún constituyente en particular. cohólicos o jugos prensados se discutieron como posiblemente
preferibles a otras formulaciones para el tratamiento de resfria-
Efectos farmacológicos dos en adultos, pero todavía tienen un efecto de tratamiento ge-
1. Modulación inmune: El efecto de la echinácea en el siste- neral débil. En los ensayos de prevención, los resultados sugirie-
ma inmune es controvertido. Los estudios en humanos in vivo ron una pequeña reducción del riesgo relativo del 10-20%, pero
utilizando formulaciones comercializadas de E. purpurea han ningún beneficio estadísticamente significativo en los ensayos in-
demostrado un aumento de la fagocitosis, monocitos circulan- dividuales.
tes totales, neutrófilos y células asesinas naturales, indicativos En The Lancet se publicó un metaanálisis separado que incluía
de modulación inmunológica general. In vitro, un extracto es- 14 ensayos aleatorios controlados con placebo de echinacea para el
tandarizado de etanol de las partes aéreas (superficie) de E. pur- tratamiento o la prevención del resfrío. En esta revisión, la echina-
purea, conocida como Echinaforce, inhibió el aumento de las ci- cea disminuyó el riesgo de desarrollar signos y síntomas claros de
tocinas proinflamatorias e interleucinas -6 y -8, y también la un resfriado en un 58% y también la duración de los síntomas en
secreción de mucina causada por la exposición al rinovirus ti- 1.25 días. Sin embargo, fue confundida por la inclusión de cuatro
po 1A en un modelo de tejido tridimensional del epitelio de la ensayos clínicos que incluían preparaciones de múltiples ingre-
vía aérea humana. Este tipo de modelo está destinado a imitar dientes, así como tres estudios que utilizaron la inoculación de ri-
lo que se vería en vivo. El extracto no tuvo ningún efecto sobre novirus versus el desarrollo natural del resfriado.
las acciones de citocinas. La echinacea se ha utilizado en investigación para mejorar la re-
cuperación hematológica después de la quimioterapia. También se
2. Efectos antiinflamatorios: Ciertos componentes de la ha utilizado como complemento en el tratamiento de infecciones
equinácea han demostrado propiedades antiinflamatorias in vi- vaginales con hongos y del tracto urinario. Se requiere más investi-
tro. La inhibición de la ciclooxigenasa, la 5-lipoxigenasa y la hia- gación antes de ser aceptadas en la práctica clínica. E. purpurea es
luronidasa pueden estar implicadas. En animales, la aplicación ineficaz en el tratamiento del herpes genital recurrente.
de E. purpurea antes de la aplicación de un irritante tópico redu-
jo tanto el edema de la pata como el de la oreja. A pesar de estos Efectos adversos
hallazgos preclínicos, no se han realizado ensayos clínicos alea- Los efectos adversos con formulaciones comerciales orales son
torios y controlados con equinácea para la cicatrización de heri- mínimos y muy a menudo incluyen un sabor desagradable, ma-
das en humanos. lestar gastrointestinal o reacciones alérgicas (p. ej. erupción cutá-
nea). En un gran ensayo clínico, los pacientes pediátricos que
3. Efectos antibacterianos, antifúngicos, antivirales usaron un producto de equinácea oral tuvieron significativamen-
y antioxidantes: Los estudios in vitro han reportado activi- te más probabilidades de desarrollar una erupción que aquellos
dad antibacteriana, antifúngica, antiviral y antioxidante con los que tomaron placebo. En un pequeño estudio noruego de cohor-
componentes de la echinacea. Por ejemplo, Echinaforce demos- tes madre e hijo, 0.5% de las mujeres informaron haber tomado
tró actividad virucidal (MIC100 <1 mcg/mL) contra los virus de cualquier formulación de echinacea durante la etapa temprana
la gripe y del herpes simple y actividad bactericida contra (concepción hasta la semana 17 del embarazo) o la etapa a térmi-
Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae y Legionella pneu- no y no tuvieron resultados adversos en el embarazo en compara-
mophila en células bronquiales humanas. In vitro, Echinaforce ción con las mujeres embarazadas que no usaron echinacea. Los
inactivó tanto el virus de la influenza aviar (H5N1, H7N7) co- suplementos a base de hierbas, y en especial aquellos hechos de
mo el virus de la influenza de origen porcino (H1N1) a dosis extractos alcohólicos, sólo deben usarse en el embarazo y la lac-
consistentes con el consumo oral recomendado. El extracto blo- tancia después de consultar con el cuidador de atención médica
queó los pasos clave (es decir, la actividad de hemaglutinación primaria.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 64 Suplementos dietéticos y medicamentos herbales    1135

Interacciones con medicamentos por pacientes con colesterol elevado al inicio del estudio (>200
mg/dL). El análisis del subgrupo mostró un mayor efecto sobre
y precauciones
la reducción del colesterol al usarse preparaciones de AGE que
Hasta que se defina mejor el papel de la echinacea en la modula- cuando se usaron preparaciones de GP. Si bien el beneficio del
ción inmune, este agente debe evitarse en pacientes con trastornos ajo para reducir el colesterol total y el colesterol LDL es clínica-
de inmunodeficiencia (p. ej., sida, cáncer) o trastornos autoinmu- mente relevante, la terapia con medicamentos con receta óptima
nes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide, etc.). Aunque no hay es mucho más eficaz (consulte el capítulo 35).
interacciones bien documentadas de hierbas y medicamentos para Los ensayos clínicos informan efectos antiplaquetarios (posible-
la echinacea, en teoría, también se debe evitar en personas que to- mente a través de la inhibición de la síntesis de tromboxano o la es-
man medicamentos inmunosupresores (p. ej., receptores de tras- timulación de la síntesis de óxido nítrico) después del consumo de
plantes de órganos). La coadministración de un producto de echi- ajo. La mayoría de los estudios en humanos también sugieren una
nacea que contiene E. purpurea y raíz de E. angustifolia no tuvo mejora de la actividad fibrinolítica. Estos efectos en combinación
ningún efecto sobre la farmacodinámica de la warfarina, la agrega- con efectos antioxidantes (p. ej., mayor resistencia a la oxidación de
ción plaquetaria o la coagulación inicial en sujetos sanos. Los estu- LDL) y reducciones en el colesterol total podrían ser beneficiosos
dios en humanos no han mostrado ningún efecto de diversas pre- en pacientes con aterosclerosis. Un ensayo aleatorio y controlado en
paraciones de E. purpurea sobre la farmacocinética de lopinavir, personas con enfermedad arterial coronaria avanzada que consu-
ritonavir, etravirina y darunavir. mió GP por 4 años, mostró reducciones significativas en marcado-
res secundarios (acumulación de placa en las arterias carótida y fe-
Dosis moral) en comparación con pacientes con placebo, pero no fueron
Se recomienda seguir la dosis que figura en la etiqueta del paque- evaluados los puntos finales primarios (muerte, accidente cerebro-
te, ya que puede haber variaciones en función del procedimiento vascular, infarto de miocardio). Las preparaciones de AGE han
utilizado en la fabricación del producto. Las preparaciones estan- mostrado de manera similar efectos favorables en tres ensayos pe-
darizadas hechas de las partes aéreas de E. purpurea (Echinaforce, queños (<100 pacientes) aleatorios, doble ciego, controlados con
Echinaguard) como extracto alcohólico o jugo fresco prensado, placebo en la reducción de la progresión de la calcificación de la ar-
suelen preferirse en adultos para el tratamiento de resfriado co- teria coronaria (CAC, coronary artery calcification) durante 1 año.
mún si se toman dentro de las primeras 24 horas de la aparición de Todos los ensayos incluyeron pacientes con enfermedad arterial co-
los síntomas. No debe usarse de forma continua durante más de ronaria (CAD, coronary artery disease) conocida o que se considera-
10-14 días. ron de riesgo medio o alto para CAD al inicio del estudio.
Los componentes del ajo pueden afectar la elasticidad y la pre-
AJO (ALLIUM SATIVUM) sión arterial de los vasos sanguíneos. Se han propuesto varios me-
canismos. En un metaanálisis se incluyeron veinte estudios contro-
Química lados con placebo que utilizaron preparaciones de un solo
ingrediente de GP (13 estudios), AGE (5 estudios) u otras prepara-
La actividad farmacológica del ajo involucra una variedad de com-
ciones (2 estudios). Se observaron reducciones significativas en la
puestos organoazufre. Las formulaciones secas y en polvo contie-
presión arterial sistólica (SBP, systolic blood pressure) y la presión ar-
nen muchos de los compuestos que se encuentran en el ajo crudo
terial diastólica (DBP, diastolic blood pressure) cuando se considera-
y por lo general se estandarizarán en contenido de alicina o aliina.
ron todos los ensayos. Los beneficios fueron más pronunciados en
La alicina es responsable del olor característico del ajo y la aliina es
sujetos con hipertensión al inicio del estudio (reducción media de
su precursor químico. Las formulaciones secas en polvo a menudo
la SBP de 8.6 ± 2.2 mm Hg y reducción de la DBP de 6.1 ± 1.3 mm
tienen recubrimiento entérico para proteger la enzima alinasa (la
Hg), y no se observó un efecto significativo en sujetos con presión
enzima que convierte la aliina en alicina) de la degradación del áci-
arterial normal o prehipertensivo (<140/90 mm Hg) al inicio del es-
do estomacal. El extracto de ajo envejecido (AGE, Aged garlic ex-
tudio. Una revisión Cochrane sobre el efecto de la monoterapia con
tract) también se ha estudiado en ensayos clínicos, pero en menor
ajo para la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascu-
grado que el ajo en polvo seco (GP, powdered garlic). El AGE no con-
lar en pacientes hipertensos también identificó una reducción sig-
tiene aliina o alicina y no tiene olor. Sus constituyentes primarios
nificativa en la presión sistólica y diastólica en comparación con el
son compuestos organoazufre solubles en agua, y los paquetes pue-
placebo. Una revisión Cochrane por separado del efecto del ajo en
den llevar la estandarización al compuesto S-alilcisteína.
la enfermedad oclusiva periférica encontró apoyo insuficiente para
Efectos farmacológicos esta indicación.

1. Efectos cardiovasculares: In vitro, la alicina y los com- 2. Efectos endocrinos: El efecto del ajo en la homeostasis de
puestos relacionados inhiben la HMG-CoA reductasa, que parti- la glucosa no parece ser significativo en personas con diabetes.
cipa en la biosíntesis del colesterol (véase cap. 35) y exhibe pro- Ciertos constituyentes organosulfurados en el ajo, sin embargo,
piedades antioxidantes. Varios ensayos clínicos han investigado han demostrado efectos hipoglucémicos en modelos de animales
el potencial de lipoproteína de baja densidad del ajo. El meta- no diabéticos.
análisis más reciente (Ried et al., 2013) estudió 39 ensayos alea-
torios, doble ciego, controlados con placebo con aproximada- 3. Efectos antimicrobianos: El efecto antimicrobiano del ajo
mente 2 300 pacientes. Los investigadores estudiaron el efecto no se ha estudiado exhaustivamente en ensayos clínicos. Se ha
de las monopreparaciones de ajo sobre los parámetros de los lí- informado que la alicina tiene actividad in vitro contra algunas
pidos y encontraron una reducción moderada y significativa tan- bacterias grampositivas y gramnegativas, así como contra hon-
to en colesterol sérico total (–17 ± 6 mg/dL) como en LDL coles- gos (Candida albicans), protozoos (Entamoeba histolytica) y ciertos
terol (–9 ± 6 mg/dL) cuando el ajo fue tomado por 2 o más meses virus. El mecanismo primario implica la inhibición de las enzi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1136    SECCIÓN X Temas especiales

mas que contienen tiol necesario por estos microbios. Una revi- Los componentes activos del ginkgo son los glucósidos y terpe-
sión Cochrane que estudia el efecto del ajo en la prevención y el noides de las flavonas, incluidos los ginkgólidos A, B, C y J y bilo-
tratamiento del resfriado encontró una reducción significativa balida.
en el número total usando un suplemento de ajo (con 180 mg de
contenido de alicina) una vez al día durante 12 semanas. Sin em- Efectos farmacológicos
bargo, se pueden sacar conclusiones limitadas con respecto a los 1. Efectos cardiovasculares: En modelos de animales y en
efectos observados, ya que sólo un ensayo cumplió con los crite- algunos estudios en humanos, se ha demostrado que el ginkgo
rios de inclusión. Dada la disponibilidad de antimicrobianos re- aumenta el flujo sanguíneo, reduce la viscosidad de la sangre y
cetados seguros y efectivos, la utilidad del ajo en esta área pare- promueve la vasodilatación, mejorando así la perfusión tisular.
ce limitada. La mejora de los efectos del óxido nítrico endogenoso (véase ca-
pítulo 19) y el antagonismo del factor activador de plaquetas se
4. Efectos antineoplásicos: En los estudios con roedores, el han observado en modelos animales.
ajo inhibe los procarcinógenos para el cáncer de colon, esófago, El Ginkgo biloba se ha estudiado por sus efectos sobre la enfer-
pulmón, mama y estómago, posiblemente mediante la desin- medad arterial periférica oclusiva de leve a moderada. Entre 11 es-
toxicación de carcinógenos y la reducción de la activación del tudios aleatorios, controlados con placebo que incluyeron 477 par-
carcinógeno. Varios estudios epidemiológicos de casos y con- ticipantes que usaron extracto de hoja de ginkgo estandarizado
troles demuestran una incidencia reducida de cáncer de estóma- (EGb761) hasta durante 6 meses, se observó una tendencia no sig-
go, esófago y colorrectal en personas con un alto consumo de ajo nificativa hacia mejoras en la distancia de caminata sin dolor (au-
en la dieta. Los estudios actuales contra el cáncer se centran en mento de 64.5 metros) (P = .06). Los autores concluyeron que el ex-
compuestos organosulfurados del ajo específicos en modelos ani- tracto estandarizado carecía de beneficio para esta indicación.
males in vivo de cáncer y efectos in vitro en líneas celulares de El estudio Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) y el estudio Gui-
cáncer humano. dAge, recientemente publicado, evaluaron los resultados cardiovas-
culares, así como la incidencia y el tiempo medio de demencia de
Efectos adversos Alzheimer asociados con el uso a largo plazo de ginkgo durante 5-6
Después de la ingestión oral, los efectos adversos de los productos años en aproximadamente 3 000 ancianos (edad ≥70), adultos con
de ajo pueden incluir náuseas (6%), hipotensión (1.3%), alergia cognición normal o deterioro cognitivo leve. El uso de 240 mg/d de
(1.1%) y hemorragia (poco frecuente). Se ha informado soplo y olor EGb761 no afectó la incidencia de hipertensión ni redujo la presión
corporal con una incidencia del 20-40% a las dosis recomendadas arterial en personas con hipertensión o prehipertensión. No se ob-
utilizando formulaciones de ajo en polvo con recubrimiento entéri- servaron efectos significativos en la mortalidad por enfermedad
co. La dermatitis de contacto puede ocurrir con el manejo del ajo cardiovascular, accidente cerebrovascular o eventos isquémicos, o
crudo. accidente cerebrovascular hemorrágico.

Interacciones con medicamentos y precauciones 2. Efectos metabólicos: Se han observado propiedades anti-
Debido a los efectos antiplaquetarios informados, los pacientes oxidantes y de eliminación de radicales para la fracción flavonoi-
que usan medicamentos anticoagulantes (p. ej., warfarina, aspiri- de del ginkgo, así como para algunos de los componentes del ter-
na, ibuprofeno) deben consumir ajo con precaución. Se requiere peno. In vitro, se ha informado que el ginkgo tiene actividad
un control adicional de la presión arterial y los signos y síntomas similar a la superóxido dismutasa y propiedades de eliminación
de hemorragia. El ajo puede reducir la biodisponibilidad de saqui- de radicales superóxido aniónico e hidroxilo. También se obser-
navir, un inhibidor de la proteasa antiviral, pero no parece afectar vó que la fracción de flavonoides tiene propiedades antiapoptó-
la biodisponibilidad de ritonavir. ticas. En algunos estudios, se vio un efecto protector en la limi-
tación de la formación de radicales libres en modelos animales
Dosis de lesión isquémica y en la reducción de marcadores de estrés
oxidativo en pacientes sometidos a cirugía de revascularización
Los productos de ajo secos y en polvo deben estandarizarse para
coronaria.
que contengan un 1.3% de aliina (el precursor de alicina) o tengan
un potencial de generación de alicina del 0.6%. Se recomiendan 3. Efectos sobre el sistema nervioso central: En mode-
formulaciones recubiertas entéricas para minimizar la degrada- los de animales envejecidos, la administración crónica de ginkgo
ción de las sustancias activas. Una dosis diaria de 600-900 mg de durante 3-4 semanas produjo modificaciones en los receptores
ajo en polvo es la más común. Esto equivale a un diente de ajo y neurotransmisores del sistema nervioso central. Las densida-
crudo (2-4 g) por día. Un bulbo de ajo puede contener hasta un des de los receptores aumentaron para los receptores muscarí-
1.8% de aliina. Las dosis de AGE, con mayor frecuencia oscilan nicos, α2 y 5-HT1a, y disminuyeron para los β adrenoceptores.
entre 600 y 1 800 mg/d, pero dosis de hasta 7 200 mg al día se También se ha informado de un aumento en los niveles séricos
han utilizado de forma segura en ensayos clínicos hasta durante de acetilcolina y norepinefrina, y de recaptación sinaptosomal
seis meses. aumentada de serotonina y dopamina. Los posibles efectos adi-
cionales incluyen la inhibición de la formación de fibrillas de be-
GINKGO (GINKGO BILOBA) ta-amiloide y los efectos protectores de Egb761 en las neuronas
del hipocampo contra la muerte celular inducida por beta-ami-
Química loide.
El extracto de Ginkgo biloba se prepara a partir de las hojas del árbol El ginkgo se ha usado para tratar la insuficiencia cerebral y la
de ginkgo. La formulación más común se elabora concentrando 50 demencia del tipo Alzheimer. El término insuficiencia cerebral, sin
partes de la hoja cruda para preparar una parte del extracto. embargo, incluye una variedad de manifestaciones que van desde

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 64 Suplementos dietéticos y medicamentos herbales    1137

la concentración deficiente y la confusión a la ansiedad y la depre- tarios o anticoagulantes. Otros informes de casos únicos notaron
sión, así como a las quejas físicas, como pérdida de audición y do- falla virológica cuando el ginkgo se combinó con efavirenz, seda-
lor de cabeza. Por esta razón, los estudios que evalúan la insufi- ción cuando se combinó con trazodona, priapismo cuando se com-
ciencia cerebral tienden a ser más inclusivos y difíciles de evaluar binó con risperidona y convulsiones cuando se combinó con ácido
que los ensayos que evalúan la demencia. La Colaboración Co- valproico y fenitoína; todos plantean más estudios farmacocinéti-
chrane realizó un metaanálisis de ginkgo para el deterioro cogniti- cos antes de poder sacar conclusiones firmes. Las convulsiones se
vo o la demencia. Revisaron 36 ensayos aleatorios, doble ciego, han reportado como un efecto tóxico del ginkgo, probablemente
controlados con placebo que variaron en longitud de 3 a 52 sema- muy relacionado con la contaminación de semillas en las formula-
nas. Se observaron mejoras significativas en la cognición y las ac- ciones de las hojas. Las semillas de ginkgo sin cocer son epileptó-
tividades de la vida diaria a las 12 pero no a las 24 semanas. Sin genas debido a la presencia de ginkgotoxina. Las formulaciones de
embargo, se observaron mejoras significativas en la evaluación clí- ginkgo deben evitarse en personas con trastornos convulsivos pre-
nica global a las 24 pero no a las 12 semanas. Los autores conclu- existentes.
yeron que los efectos del ginkgo en el tratamiento del deterioro
cognitivo y la demencia son impredecibles y es poco probable que Dosis
sean clínicamente relevantes. Sin embargo, recientes metaanálisis El extracto de hoja seca de Ginkgo biloba por lo general está estan-
de ensayos controlados aleatorios, de 22-26 semanas de duración, darizado para contener un 24% de glucósidos de flavona y un 6%
utilizando EGb761 que limita los criterios de inclusión a pacientes de lactonas de terpeno. La dosis diaria más comúnmente estudia-
con demencia tipo Alzheimer (en ocho estudios), tipo de demen- da y asociada con un beneficio en los ensayos clínicos de demencia
cia vascular o mixta (en seis estudios) o demencia con característi- es 240 mg diarios del extracto seco en dos dosis divididas.
cas neuropsiquiátricas (en cuatro estudios) mostraron resultados
favorables. Se observaron mejoras significativas en la cognición y GINSENG
las actividades de la vida diaria para el ginkgo en comparación con
el placebo. La evaluación clínica global de la mejoría también me- Química
joró significativamente cuando se usaron dosis de 240 mg/d de
EGb761, pero no dosis de 120 mg/d. Debido a los criterios de in- El ginseng puede derivarse de cualquiera de muchas especies del
clusión más estrictos, la calidad metodológica general de los estu- género Panax. De éstos, los preparados crudos o extractos de Panax
dios fue mayor que la de la revisión Cochrane, al determinar un ginseng, la variedad china o coreana, y P. quinquefolio, la variedad
beneficio en pacientes con demencia. Esto sugiere que las perso- americana, están disponibles con mayor frecuencia para los consu-
nas con un diagnóstico de demencia tienen más probabilidades de midores en Estados Unidos. Los principios activos parecen ser los
beneficiarse que los pacientes con un deterioro cognitivo leve. En glucósidos de saponina triterpenoides llamados ginsenósidos o pa-
los estudios GEM y GuidAge que incluyeron personas con dete- naxósidos, de los cuales hay aproximadamente 30 tipos diferentes.
rioro cognitivo normal o leve, se evaluaron los efectos del ginkgo Se recomienda estandarizar las formulaciones comerciales de P.
como agente profiláctico para prevenir la progresión a la demen- ginseng para que contengan 4-10% de ginsenósidos.
cia. No se observó ningún beneficio con 5-6 años de tratamiento Otros materiales vegetales se venden comúnmente con el nom-
con ginkgo. bre de ginseng, pero no son de especies Panax. Estos incluyen el
ginseng siberiano (Eleutherococcus senticosus) y el ginseng brasileño
4. Efectos diversos: El ginkgo se ha estudiado por sus efectos (Pfaffia paniculata). De estos, el ginseng siberiano puede estar más
en la esquizofrenia, la discinesia tardía, la broncoconstricción ampliamente disponible en Estados Unidos. El ginseng siberiano
alérgica y asmática, la memoria a corto plazo en adultos sanos y contiene eleuterósidos pero no ginsenósidos. En la actualidad, no
sin demencia, la disfunción eréctil, el tinnitus y la pérdida de la existe una estandarización recomendada para el contenido de eleu-
audición y la degeneración macular. Los datos preliminares de terósidos en productos de ginseng siberiano.
ocho ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo
sugieren que EGb761 puede reducir de manera significativa los Efectos farmacológicos
síntomas de la esquizofrenia crónica cuando se usa en combina- Existe una extensa literatura sobre los posibles efectos farmacológi-
ción con el tratamiento estándar (p. ej. clozapina, haloperidol, cos de los ginsenósidos. Desafortunadamente, los estudios difieren
olanzapina). Estos ensayos se realizaron en China, por lo que fal- ampliamente en las especies de Panax utilizadas, los ginsenósidos
tan conclusiones firmes sobre los beneficios en una población estudiados, el grado de purificación aplicado a los extractos, las es-
más amplia. No hay pruebas suficientes para garantizar el uso pecies animales estudiadas, las dosis o concentraciones involucra-
clínico para las otras afecciones enumeradas. das y las mediciones utilizadas para evaluar las respuestas. Los
efectos farmacológicos beneficiosos reportados incluyen la modu-
Efectos adversos lación de la función inmune (expresión inducida de mRNA para
Se informaron los efectos adversos del ginkgo con una frecuencia interleucinas-2 y -1α, interferón-γ y factor estimulante de colonias
comparable a la del placebo. Estos incluyen náuseas, dolor de cabe- de granulocitos y macrófagos, células B y T activadas, células asesi-
za, malestar estomacal, diarrea, alergia, ansiedad e insomnio. Al- nas naturales y macrófagos). Los efectos del sistema nervioso cen-
gunos informes de casos notaron complicaciones hemorrágicas. En tral incluyeron una mayor capacidad de proliferación de los proge-
algunos de estos casos, los pacientes también estaban usando aspi- nitores neuronales y un aumento de los niveles centrales de
rina o warfarina. acetilcolina, serotonina, norepinefrina y dopamina en la corteza
cerebral. Los efectos diversos incluyeron actividad antioxidante;
Interacciones con medicamentos y precauciones efectos antiinflamatorios (factor α de necrosis tumoral inhibido,
El ginkgo puede tener propiedades antiplaquetarias y no debe interleuquina-1β y moléculas de adhesión de células vasculares e
usarse en combinación con medicamentos anticoagulantes plaque- intracelulares); actividad antiestrés (es decir, sistema pituitario-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1138    SECCIÓN X Temas especiales

adrenocortical estimulado, agonista en el receptor de glucocorti- lación del sistema nervioso central (p. ej., insomnio, nerviosismo)
coides); analgesia (sustancia P inhibida); efectos vasoreguladores e hipertensión han sido reportados en pacientes que usan altas do-
(aumento del óxido nítrico endotelial, producción inhibida de sis (>3 g/d) de P. ginseng. Las metilxantinas que se encuentran en la
prostaciclina); actividad cardioprotectora (remodelación ventricu- planta de ginseng pueden contribuir a este efecto. Los efectos vaso-
lar reducida e hipertrofia cardiaca en modelos de animales con is- regulatorios no han sido clínicamente significativos.
quemia miocárdica); actividad antiplaquetaria; homeostasis de glu-
cosa mejorada (muerte celular reducida en células beta pancreáticas, Interacciones con medicamentos y precauciones
aumento de la liberación de insulina, número de receptores de in- Se ha informado irritabilidad, insomnio y comportamiento manía-
sulina y sensibilidad a la insulina); y propiedades anticancerígenas co en pacientes psiquiátricos que usan ginseng en combinación
(reducción de la angiogénesis tumoral, aumento de la apoptosis de con otros medicamentos (fenelzina, litio, neurolépticos). El gin-
células tumorales). Afirmaciones tan extensas despiertan escepti- seng se debe usar con precaución en pacientes que toman medica-
cismo y requieren una cuidadosa replicación. mentos psiquiátricos, estrogénicos o hipoglucemiantes. El ginseng
tiene propiedades antiplaquetarias y no debe usarse en combina-
Ensayos clínicos ción con warfarina. La estimulación de citocinas se ha reivindicado
Por lo general se dice que el ginseng ayuda a mejorar el rendimien- tanto para el P. ginseng como para el P. quinquefolio in vitro y en mo-
to físico y mental o funciona como un “adaptógeno”, un agente que delos de animales. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado
ayuda al cuerpo a volver a la normalidad cuando se expone a estímu- con placebo, el P. ginseng aumentó significativamente la actividad
los estresantes o nocivos. Sin embargo, los ensayos clínicos que de las células asesinas naturales frente a placebo con 8 y 12 sema-
evaluaron el ginseng para estas indicaciones han mostrado pocos nas de uso. Las personas inmunocomprometidas, los que toman
beneficios, si es que los hay. Algunos ensayos controlados aleato- inmunoestimulantes y aquellos con trastornos autoinmunes deben
rios que evalúan la “calidad de vida” y la “cognición” han afirmado usar productos de ginseng con precaución.
beneficios significativos en algunas medidas de comportamiento,
función cognitiva o calidad de vida en una subescala, pero rara-
Dosis
mente en puntajes compuestos generales que usan P. ginseng. Se Una dosis de 1-2 g /d de la raíz de P ginseng crudo o su equivalente
han observado mejores resultados con P. quinquefolio y P. ginseng en se considera una dosificación estándar. Doscientos miligramos de
la reducción de los índices de glucosa posprandial en sujetos con y extracto de P ginseng estandarizado son equivalentes a 1 g de la raíz
sin diabetes. Éste fue el tema de una revisión sistemática en la que cruda. La preparación de marca registrada Ginsana se ha utilizado
se evaluaron 15 estudios (13 aleatorios y 2 no aleatorios). Nueve de como extracto estandarizado en algunos ensayos clínicos y está dis-
los estudios informaron reducciones significativas en la glucosa en ponible en Estados Unidos.
sangre. Algunos ensayos aleatorios, controlados con placebo infor-
maron beneficios inmunomoduladores de P. quinquefolio y P. gin- CARDO DE LECHE (SILYBUM MARIANUM)
seng en la prevención de infecciones del tracto respiratorio supe-
rior. El uso de ginseng durante 2-4 meses en personas mayores Química
sanas puede reducir el riesgo de contraer el resfriado común, así La fruta y las semillas de la planta del cardo de leche contienen
como la duración de los síntomas. Debido a la heterogeneidad en una mezcla lipofílica de flavonolignanos conocida como silimari-
estos ensayos, sin embargo, los hallazgos son insuficientes para na. La silimarina comprende 2-3% de la hierba seca y está com-
justificar una recomendación de ginseng para la prevención del puesta de tres isómeros primarios: silibina (también conocida co-
resfriado. Para evaluar los efectos sobre la salud cardiovascular, se mo silibinina), silicristina (silicristina) y silidianina (silidianina).
realizó una revisión sistemática y metaanálisis de 17 ensayos con- Silibin es el más frecuente y potente de los tres isómeros y repre-
trolados aleatorios que incluyeron predominantemente P. ginseng senta 50-70% del complejo de silimarina. Los productos deben es-
(12 estudios) y P. quinquefolio (5 estudios) en personas con y sin hi- tandarizarse para que contengan 70-80% de silimarina.
pertensión. Durante un periodo medio de tiempo de 9 semanas, no
se observó un efecto significativo del ginseng sobre la SBP, la DBP Efectos farmacológicos
y la presión arterial media en comparación con los controles. Final-
1. Enfermedad hepática: En modelos de animales, el car-
mente, dos estudios de casos y controles y un estudio de cohorte
do de leche supuestamente limita la lesión hepática asociada
sugieren un efecto preventivo del cáncer de órgano no específico
con una variedad de toxinas, incluidos hongos Amanita, galac-
con la administración a largo plazo de P. ginseng. Se han observado
tosamina, tetracloruro de carbono, acetaminofén, radiación,
beneficios significativos en algunos síntomas de fatiga relaciona-
isquemia de refriado y etanol. Los estudios in vitro y algunos
dos con el cáncer tanto en un estudio de búsqueda de dosis como
estudios in vivo indican que la silimarina reduce la peroxida-
en un ensayo aleatorio, doble ciego y en múltiples sitios que utilizó
ción de los lípidos, elimina los radicales libres y aumenta los
P. quinquefolio, 2 g diarios versus placebo durante un periodo de 2
niveles de glutatión y superóxido dismutasa. Esto puede con-
meses. En resumen, el mayor apoyo para el uso de P. ginseng o P.
tribuir a la estabilización de la membrana y reducir la entrada
quinquefolio en la actualidad se relaciona con sus efectos en la pre-
de toxinas.
vención del resfriado, la disminución de la glucosa posprandial, la
El cardo de leche parece tener propiedades antiinflamatorias. In
prevención no específica del cáncer y el alivio de la fatiga relacio-
vitro, la silibina fuertemente y no de manera competitiva inhibe la
nada con el cáncer.
actividad lipoxigenasa y reduce la formación de leucotrienos. La in-
Efectos adversos hibición de la migración de leucocitos se ha observado in vivo y
puede ser un factor cuando hay inflamación aguda presente. La si-
El sangrado vaginal y la mastalgia se han descrito en los informes limarina inhibe el factor nuclear kappa B (NF-κB), un mediador de
de casos, lo que sugiere posibles efectos estrogénicos. La estimu- respuesta inflamatoria. Uno de los mecanismos más inusuales que

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 64 Suplementos dietéticos y medicamentos herbales    1139

se reivindican para el cardo de leche implica un aumento en la ac- de la función hepática o la mortalidad por hepatopatía están ac-
tividad de la RNA polimerasa I en hepatocitos no malignos, pero tualmente poco fundamentados. Un reciente ensayo clínico multi-
no en hepatomas u otras líneas celulares malignas. Al aumentar la centro, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con hepa-
actividad de esta enzima, puede producirse una mayor síntesis de titis C refractaria al tratamiento con interferón no mostró un
proteínas y la regeneración celular en células sanas pero no malig- beneficio con 24 semanas de cardo de leche, 420 mg/día y 700 mg/
nas. En un modelo animal de cirrosis, redujo la acumulación de co- día, sobre la reducción de los niveles séricos de alanina amino-
lágeno, y en un modelo in vitro redujo la expresión de la citocina fi- transferasa. Tampoco tuvo ningún efecto sobre los niveles medios
brogénica transformando el factor de crecimiento β. Si se confirma, de RNA sérico del virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus) a
el cardo de leche puede tener un papel en el tratamiento de la fi- las 24 semanas. Por el contrario, el uso intravenoso de succinato de
brosis hepática. silibinina ha demostrado algún beneficio en la reducción de los ni-
En modelos animales, la silimarina tiene un efecto estimulante veles de RNA del HCV y los niveles de alanina aminotransferasa en
dependiente de la dosis sobre el flujo biliar que podría ser benefi- pacientes con infección por hepatitis C resistente al tratamiento.
cioso en casos de colestasis. Hasta la fecha, sin embargo, no hay Los estudios piloto prospectivos también han demostrado benefi-
pruebas suficientes para justificar el uso de cardo de leche para es- cios con silibinina intravenosa antes y después del tratamiento de
tas indicaciones. trasplante hepático en pacientes con cirrosis por HCV. Se demos-
tró una potente actividad antiviral con reducciones significativas
2. Efectos quimioterapéuticos: Se han llevado a cabo estu- en los niveles de RNA del HCV durante el tratamiento en compa-
dios preliminares in vitro y en animales de los efectos de sili- ración con placebo o controles no tratados cuando se administran
marina y silibinina con varias líneas celulares de cáncer. En los al menos durante 14 días antes del trasplante y 7 días después del
modelos murinos de cáncer de piel, se dice que silibinina y trasplante de hígado. Sin embargo, el RNA del HCV recayó des-
silimarina reducen la iniciación y promoción del tumor. La in- pués de la extracción de silibinina. Esto sugiere que la formulación
ducción de apoptosis también se ha informado utilizando silima- y la escasa biodisponibilidad oral pueden influir en los resultados
rina en una variedad de líneas celulares humanas malignas (p. del tratamiento.
ej., melanoma, próstata, colon, células de leucemia, células de Aunque el cardo de leche no se ha confirmado como un antído-
papiloma de células de transición de la vejiga, células cervicales to después de la exposición aguda a toxinas hepáticas en humanos,
y de hepatoma). La inhibición del crecimiento y la proliferación la silibinina intravenosa se comercializa y se usa en Europa (Lega-
celular induciendo un arresto del ciclo celular G1 también se ha lon SIL) como antídoto en el envenenamiento por hongos Amanita
reivindicado en líneas celulares cultivadas de cáncer de mama y phalloides. Este uso se basa en resultados favorables informados en
de próstata humanas. El uso de cardo de leche en el tratamiento estudios de casos de control.
clínico del cáncer aún no se ha estudiado de forma adecuada, pe-
ro los ensayos preliminares en pacientes sometidos a quimiote- Efectos adversos
rapia muestran que puede mejorar la función hepática (es decir, En raras ocasiones se ha informado que el cardo de leche causa
concentraciones reducidas de transaminasas hepáticas en la san- efectos adversos cuando se usa en las dosis recomendadas. En en-
gre). No hay datos suficientes para apoyar el uso en pacientes sayos clínicos, la incidencia de efectos adversos (p. ej., molestias
con cáncer. El potencial antioxidante del cardo de leche debe to- gastrointestinales, dermatológicas, dolores de cabeza) fue compa-
marse en consideración antes de la administración con agentes rable a la del placebo. En dosis altas (>1 500 mg), puede tener un
quimioterapéuticos que puedan verse afectados por compuestos efecto laxante causado por la estimulación del flujo biliar y la se-
antioxidantes. creción.
3. Lactancia: Históricamente, el cardo de leche ha sido utiliza- Interacciones con otros medicamentos,
do por herbolarios y parteras para inducir la lactancia en muje- precauciones y dosis
res embarazadas o en posparto. En las ratas hembras aumenta la
producción de prolactina. Como tal, es posible que pueda tener El cardo de leche no altera de manera significativa la farmacociné-
un efecto en la producción de leche materna humana. Sin em- tica de otros medicamentos transportados por el transportador de
bargo, faltan datos de los ensayos clínicos para esta indicación, glucoproteína P o metabolizados por las enzimas del citocromo. En
así como los de seguridad de madres lactantes e infantes. Hasta una revisión reciente, se mencionó el impacto de la hierba como
que haya más información disponible, no debe usarse para esta “que no presenta riesgo de interacciones medicamentosas en hu-
indicación. manos”. La dosis oral recomendada es de 280-420 mg/d, calculada
como silibina, en tres dosis divididas.
Ensayos clínicos
HIERBA DE SAN JUAN (HYPERICUM
El cardo de leche oral se ha usado para tratar la hepatitis viral agu-
da y crónica, la hepatopatía alcohólica y la lesión hepática inducida PERFORATUM)
por toxinas en pacientes humanos. Una revisión sistemática de 13
ensayos aleatorios con 915 pacientes con hepatopatía alcohólica o Química
hepatitis B o C no encontró reducciones significativas en la morta- La hierba de San Juan, también conocida como hypericum, contie-
lidad por todas las causas, la histopatología hepática o las compli- ne una variedad de componentes que podrían contribuir a su acti-
caciones de la enfermedad hepática con 6 meses de uso. Se recla- vidad farmacológica en el tratamiento de la depresión. Se pensó
mó una reducción significativa en la mortalidad relacionada con el que la hipericina, un marcador de estandarización para los produc-
hígado utilizando los datos de todos los ensayos investigados, pero tos comercializados en la actualidad, era el constituyente antide-
no cuando los datos se limitaron a ensayos de mejor diseño y con- presivo primario. La atención reciente se ha centrado en la hiperfo-
troles. Se concluyó que los efectos del cardo de leche en la mejora rina, pero probablemente se trate de una combinación de varios

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1140    SECCIÓN X Temas especiales

compuestos. Las formulaciones comerciales por lo general se pre- vedad, duración y frecuencia) en comparación con el placebo
paran empapando las flores secas picadas en metanol para crear cuando se usó hasta por 16 semanas. La heterogeneidad en es-
un extracto hidroalcohólico que luego se seca. tos ensayos limita la obtención de conclusiones firmes sobre la
eficacia de esta indicación.
Efectos farmacológicos
1. Acción antidepresiva: Inicialmente se informó que la frac- 2. Efectos antivirales y anticancerígenos: El componen-
ción de hipericina tenía propiedades de inhibidor MAO-A y -B. te de hipericina de la hierba de San Juan es fotolábil y se puede
Estudios posteriores encontraron que la concentración requerida activar mediante la exposición a ciertas longitudes de onda de
para esta inhibición era más alta que la lograda con las dosis re- luz visible o ultravioleta A.
comendadas. Los estudios in vitro que utilizan el extracto hi- Las formulaciones parenterales de hipericina (fotoactivadas jus-
droalcohólico comercialmente formulado han demostrado la to antes de la administración) se han usado en investigación para
inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina y do- tratar la infección por HIV (administrada por vía intravenosa) y el
pamina por los nervios terminales. Si bien el componente de hi- carcinoma de células escamosas y basal (administrado por inyec-
pericina no mostró inhibición de la recaptación de ninguno de ción intralesional). In vitro, la hipericina fotoactivada inhibe una
estos sistemas, sí lo hizo el constituyente de hiperforina. Tam- variedad de virus con envoltura y sin envoltura, así como el creci-
bién se ha informado que la administración crónica del extracto miento de algunas células neoplásicas. La inhibición de la proteína
comercial regula negativamente de forma significativa la expre- quinasa C y la inhibición de la generación de radicales de oxígeno
sión de los receptores adrenérgicos corticales β y regula por in- singlete se han propuesto como posibles mecanismos. Esto último
cremento la expresión de receptores de serotonina (5-HT2) en un podría inhibir el crecimiento celular o causar apoptosis celular. Es-
modelo de roedor. tos estudios se llevaron a cabo utilizando el componente de hiperi-
Otros efectos observados in vitro incluyen la unión del receptor cina aislado de la hierba de San Juan; el extracto hidroalcohólico
sigma usando la fracción de hipericina y la unión del receptor GA- habitual de la hierba de San Juan no se ha estudiado para estas in-
BA usando el extracto comercial. La producción de interleucina-6 dicaciones y no se recomienda para pacientes con enfermedades
también se reduce en presencia del extracto. virales o cáncer.

a. Ensayos clínicos para la depresión: La revisión siste- Efectos adversos

mática y el metaanálisis más recientes incluyeron 29 ensayos La fotosensibilización está relacionada con los componentes de hi-
aleatorios, doble ciego y controlados (18 compararon la hierba de pericina y pseudohipericina en la hierba de San Juan. Se debe indi-
San Juan con placebo, 5 con antidepresivos tricíclicos y 12 con car a los consumidores que usen protector solar y protección para
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [[SSRI, se- los ojos mientras usan este producto cuando se expone al sol. En
lective serotonin reuptake inhibitors]). Sólo se incluyeron los estu- raras ocasiones, se han observado síntomas gastrointestinales le-
dios que cumplen con los criterios de clasificación definidos pa- ves, fatiga, sedación, inquietud, mareos, dolor de cabeza y boca se-
ra la depresión mayor. Se informó que la hierba de San Juan era ca. La hipomanía, la manía y la excitación autónoma también se
más eficaz que el placebo y el equivalente a los tratamientos de han notificado en pacientes que usan la hierba de San Juan. Cuan-
referencia de prescripción, incluidos los SSRI para el trastorno do se compara con los SSRI, la hierba de San Juan parece ser mejor
depresivo mayor de leve a moderado, pero con menos efectos se- tolerada cuando se usa para apoyar el tratamiento médico de la de-
cundarios. La mayoría de los ensayos utilizaron 900 mg/d de presión mayor.
hierba de San Juan durante 4-12 semanas. La gravedad de la de-
presión fue de leve a moderada en 19 ensayos, de moderada a Interacciones con medicamentos
grave en 9 ensayos, y no se indicó en 1 ensayo. En un ensayo más y precauciones
largo pero no controlado, se informó que el uso de la hierba has-
ta durante 52 semanas reduce la depresión mayor leve a mode- Se ha resaltado la inhibición de la recaptación de varios transmiso-
rada. Estos datos y los del mecanismo de acción informados an- res de aminas como un posible mecanismo de acción para la hier-
teriormente sugieren un papel potencial para la hierba de San ba de San Juan. Los medicamentos con mecanismos similares (es
Juan. Debido a la corta duración del estudio de estos ensayos clí- decir, antidepresivos, estimulantes) deben usarse con precaución
nicos, la eficacia más allá de las 12 semanas aún requiere más in- o evitarse en pacientes que usan la hierba de San Juan debido al
vestigación. riesgo de síndrome serotoninérgico (véanse los capítulos 16 y 30).
Se demostró que el componente de hiperforina de la hierba de San
b. Otras condiciones relacionadas con el estado de Juan activa el receptor pregnano X (PXR, pregnane X receptor), lo
ánimo: La hierba de San Juan se ha estudiado para otras indi- que finalmente conduce a muchas interacciones farmacológicas
caciones relacionadas con el estado de ánimo, incluido el tras- induciendo enzimas CYP hepáticas (3A4, 2C9, 1A2) y el transpor-
torno disfórico premenstrual, las afecciones del climaterio, los tador de fármacos P-glucoproteína. Otro componente, la hiperici-
trastornos somatoformes y la ansiedad. Para la mayoría de es- na, que puede no estar presente en todas las formulaciones comer-
tas indicaciones, los estudios son muy pocos para establecer ciales, no tiene ningún efecto sobre PXR, CYP o P-glucoproteína.
conclusiones firmes con respecto a la eficacia. La evidencia de Los informes de casos que implican el uso de la hierba de San Juan
quejas en el climaterio fue el tema de un metaanálisis reciente. han sugerido que la hierba dio como resultado niveles subterapéu-
Se incluyeron seis ensayos donde dos utilizaron monoprepara- ticos de numerosos fármacos, incluidos digoxina, fármacos anti-
ciones de hierba de San Juan y cuatro combinaciones usadas de conceptivos (y embarazos posteriores), ciclosporina, proteasa del
hierba de San Juan y cohosh negro, Cimicifuga racemose (obser- HIV e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, war-
ve la advertencia de cohosh negro en el cuadro 64-1). La hier- farina, irinotecán, teofilina, y anticonvulsivos. Sin saber qué com-
ba de San Juan redujo de manera significativa los fogajes (gra- ponente está presente en la formulación de hierba de San Juan, se

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 64 Suplementos dietéticos y medicamentos herbales    1141

debe evitar el uso combinado indiscriminado con otros medica- Ensayos clínicos
mentos.
La revisión más reciente incluyó 32 ensayos controlados aleatorios
Dosis en 5 666 hombres con síntomas compatibles con BPH. Diecisiete
ensayos compararon la monoterapia con saw palmetto con placebo
La formulación comercial más común de la hierba de San Juan es
y no encontraron una mejoría significativa en la mayoría de los sín-
el extracto hidroalcohólico seco. Los productos deben ser estanda-
tomas urológicos (p. ej., puntajes de síntomas de próstata interna-
rizados a 2-5% de hiperforina, aunque la mayoría aún llevan el mar-
cionales, flujo máximo, tamaño de la próstata).
cador estandarizado más antiguo de 0.3% de hipericina. La dosis
recomendada para la depresión leve a moderada es de 900 mg del Efectos adversos
extracto seco por día en tres dosis divididas. El inicio del efecto
puede tomar de 2 a 4 semanas. Los beneficios a largo plazo más Los efectos adversos se informan con una incidencia del 1-3%. Los
allá de las 12 semanas no han sido estudiados. más comunes incluyen dolor abdominal, náuseas, diarrea, fatiga,
dolor de cabeza, disminución de la libido y rinitis. El saw palmetto
SAW PALMETTO (SERENOA REPENS O SABAL ha sido asociado con unos pocos informes de casos raros de pan-
creatitis, daño hepático y aumento del riesgo de sangrado, pero de-
SERRULATA)
bido a factores de confusión, la causalidad sigue siendo incierta. En
Química comparación con la tamsulosina y la finasterida, se afirma que el
saw palmetto tiene menos probabilidades de afectar la función se-
Los componentes activos en las bayas de saw palmetto no están xual (p. ej., la eyaculación).
bien definidos. Los fitoesteroles (p. ej., β-sitosterol), los alcoholes
alifáticos, los compuestos polinérgicos y los flavonoides están pre- Interacciones con otros medicamentos,
sentes. Las preparaciones comercializadas son extractos lipófilos precauciones y dosis
secos que por lo general están estandarizados para contener 85-
95% de ácidos grasos y esteroles. No se han informado interacciones entre medicamentos para el
saw palmetto. Debido a que el saw palmetto no tiene ningún efec-
Efectos farmacológicos to en el marcador de PSA, no interferirá con el diagnóstico del cán-
cer de próstata con esta prueba. La dosis recomendada de un ex-
El saw palmetto se promueve con mayor frecuencia para el trata-
tracto seco estandarizado (que contiene 85-95% de ácidos grasos y
miento de la hiperplasia prostática benigna (BPH, benign prostatic
esteroles) es de 160 mg por vía oral dos veces al día. La falta de re-
hyperplasia). La conversión enzimática de testosterona a dihidro-
sultados positivos, como se observó en la revisión de los estudios
testosterona (DHT, dihydrotestosterone) por 5α-reductasa es inhibi-
controlados aleatorios citados anteriormente, indica que no se pue-
da por el saw palmetto in vitro. Específicamente, saw palmetto
de recomendar el uso del saw palmetto en la enfermedad de prós-
muestra una inhibición no competitiva de las isoformas I y II de es-
tata.
ta enzima, lo que reduce la producción de DHT. In vitro, el saw pal-
metto también inhibe la unión de la DHT a los receptores de an-
drógenos. Los efectos adicionales observados in vitro incluyen la ◼ SUPLEMENTOS NUTRICIONALES
inhibición de los factores de crecimiento prostático, el bloqueo de PURIFICADOS
los adrenoceptores α1 y la inhibición de los mediadores inflamato-
rios producidos por la vía 5-lipoxigenasa. COENZIMA Q10
La farmacología clínica del saw palmetto en humanos no está
bien definida. Una semana de tratamiento en voluntarios sanos no La coenzima Q10, también conocida como CoQ, CoQ10 y ubiqui-
pudo influir en la actividad de la 5α-reductasa, la concentración de nona, se encuentra en la mitocondria de muchos órganos, inclui-
DHT o la concentración de testosterona. Seis meses de tratamien- dos el corazón, los riñones, el hígado y el músculo esquelético.
to en pacientes con BPH tampoco afectaron los niveles de antígeno Después de la ingestión, la forma reducida de la coenzima Q10,
prostático específico (PSA, prostate-specific antigen), un marcador ubiquinol, predomina en la circulación sistémica. La coenzima Q10
que normalmente se reduce mediante la inhibición enzimática de es un potente antioxidante y ha sido muy promocionado por esta
5α-reductasa. Sin embargo, otros investigadores han informado razón. Puede tener un papel en el mantenimiento de la función sa-
una reducción en el factor de crecimiento epidérmico, los niveles ludable del músculo, aunque se desconoce la importancia clínica
de DHT y la actividad antagonista en el receptor nuclear de estró- de este efecto. Se han informado niveles séricos reducidos en la en-
geno en la próstata después de 3 meses de tratamiento con el saw fermedad de Parkinson.
palmetto en pacientes con BPH. Informes recientes sugieren que el
saw palmetto diario, en comparación con la tamsulosina diaria
Usos clínicos
(véase capítulo 10), tiene una mayor actividad antiinflamatoria so- 1. Hipertensión: En ensayos clínicos, se informaron reduccio-
bre las células prostáticas infiltrantes en hombres con síntomas del nes pequeñas pero significativas en la presión arterial sistólica y
tracto urinario inferior relacionados con BPH a los 3 meses. Los diastólica después de 8-10 semanas de la administración de la
efectos antiinflamatorios en las células prostáticas infiltrantes pue- coenzima Q10. El mecanismo exacto es desconocido, pero po-
den servir como un vínculo entre los cambios hormonales y el pro- dría estar relacionado con las propiedades antioxidantes y vaso-
ceso de remodelación promovido por los factores de crecimiento. dilatadoras de la coenzima Q10. En tres ensayos aleatorios, con-
Los efectos antiinflamatorios del saw palmetto también plantean trolados con placebo, se informó que la coenzima Q10 disminuyó
dudas sobre el valor del inicio temprano de la terapia de BPH, así de manera significativa la presión arterial sistólica y diastólica en
como el valor de la terapia de combinación temprana con inhibido- 11 y 7 mm Hg, respectivamente, en comparación con ningún
res de la 5α-reductasa (véase capítulo 40). cambio en los grupos placebo. Sin embargo, pudo ocurrir un

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1142    SECCIÓN X Temas especiales

efecto de tratamiento exagerado ya que se ha cuestionado la alea- Efectos adversos

torización, el cegamiento y la ocultación de la asignación adecua-
dos para estos estudios. Aún no está claro si la coenzima Q10 La coenzima Q10 es bien tolerada y rara vez causa efectos adversos
puede usarse para disminuir la presión arterial. a dosis tan altas como 3 000 mg/d. En ensayos clínicos, se ha infor-
mado malestar gastrointestinal, que incluye diarrea, náuseas, aci-
2. Insuficiencia cardiaca: Los niveles bajos de coenzima dez estomacal y anorexia, con una incidencia de menos de 1%. Los
Q10 endógena se han asociado con peores resultados de insufi- casos de erupción maculopapular y trombocitopenia se han obser-
ciencia cardiaca, pero esta asociación es probable porque los ni- vado en muy raras ocasiones. Otros efectos adversos raros incluyen
veles bajos son un marcador de insuficiencia cardiaca más avan- irritabilidad, mareos y dolor de cabeza.
zada, en lugar de un factor predictivo de la enfermedad. A pesar
Interacciones farmacológicas
de estos hallazgos, a menudo se recomienda la coenzima Q10
para mejorar la función del músculo cardiaco en pacientes con La coenzima Q10 comparte una similitud estructural con la vitami-
insuficiencia cardiaca. De acuerdo con el metaanálisis más re- na K, y se ha observado una interacción entre la coenzima Q10 y la
ciente, la coenzima Q10 demostró mejorar la fracción de eyec- warfarina. Los suplementos de coenzima Q10 pueden disminuir
ción en un 3.7% cuando se usa a corto plazo (2-28 semanas). No los efectos de la terapia con warfarina. Esta combinación debe ser
está claro si las mejoras en la fracción de eyección son aplicables evitada o controlada con mucho cuidado.
a todos los pacientes con insuficiencia cardiaca, incluidos los que
reciben el estándar de atención actual para el tratamiento de la Dosis
insuficiencia cardiaca. Se necesita más investigación para eva- Como un suplemento dietético, 30 mg/d de la coenzima Q10 es
luar el papel de la coenzima Q10 en la insuficiencia cardiaca y su adecuada para reemplazar los bajos niveles endógenos. Para los
impacto en la gravedad de la enfermedad, en particular con los efectos cardiacos, las dosis típicas son 100-600 mg/d administradas
medicamentos recetados concomitantes. en dos o tres dosis divididas. Estas dosis aumentan los niveles en-
dógenos a 2-3 mcg/mL (normal para adultos sanos, 0.7-1 mcg/mL).
3. Cardiopatía isquémica: Los efectos de la coenzima Q10 en
la enfermedad arterial coronaria y la angina estable crónica son GLUCOSAMINA
modestos, pero parecen prometedores. Una base teórica para tal
beneficio podría ser la protección metabólica del miocardio isqué- La glucosamina se encuentra en el tejido humano, es un sustrato
mico al reducir los marcadores proinflamatorios (incluyendo la in- para la producción de cartílago articular y sirve como un nutriente
terleucina-6 y la proteína C-reactiva) que contribuyen al estrés oxi- del cartílago. La glucosamina se obtiene comercialmente de can-
dativo. Los ensayos doble ciego controlados por placebo han grejos y otros crustáceos. Como un suplemento dietético, la gluco-
sugerido que la suplementación con coenzima Q10 mejoró una samina se usa principalmente para el dolor asociado con la osteoar-
serie de medidas clínicas en pacientes con antecedentes de infar- tritis de rodilla. Existen formas de sulfato e hidrocloruro, pero
to agudo de miocardio (AMI, acute myocardial infarction). Se han investigaciones recientes han demostrado que la forma del hidro-
observado mejoras en la lipoproteína (a), colesterol de lipoproteí- cloruro es ineficaz.
nas de alta densidad, tolerancia al ejercicio y tiempo hasta el de-
Efectos farmacológicos y usos clínicos
sarrollo de cambios isquémicos en el electrocardiograma durante
las pruebas de estrés. Además, se informaron reducciones muy La glucosamina endógena se utiliza para la producción de glucosa-
pequeñas en las muertes cardiacas y la tasa de reinfarto en pacien- minoglicanos y otros proteoglicanos en el cartílago articular. En la
tes con AMI previo (reducción del riesgo absoluto del 1.5%). osteoartritis, la tasa de producción de nuevo cartílago se excede
por la tasa de degradación del cartílago existente. Se cree que la su-
4. Prevención de la miopatía inducida por estatinas: plementación con glucosamina aumenta el suministro de los blo-
Las estatinas reducen el colesterol al inhibir la enzima HMG- ques de construcción de glucosaminoglicanos necesarios, lo que
CoA reductasa (véase capítulo 35). Esta enzima también es nece- lleva a un mejor mantenimiento y fortalecimiento del cartílago
saria para la síntesis de la coenzima Q10. Se ha demostrado existente.
que la iniciación de la terapia con estatinas reduce los niveles de Se han realizado muchos ensayos clínicos sobre los efectos de la
la coenzima Q10 endógena, lo que puede bloquear los pasos en la administración tanto oral como intraarticular de glucosamina. Los
generación de energía de las células musculares, lo que posible- primeros estudios informaron mejoras significativas en la movi-
mente conduzca a la miopatía relacionada con estatinas. Se des- lidad general, el rango de movimiento y la fuerza en pacientes con
conoce si una reducción en los niveles de la coenzima Q10 intra- osteoartritis. Estudios más recientes han informado resultados
muscular conduce a la miopatía con estatinas o si la miopatía mixtos, con resultados tanto positivos como negativos. Uno de los
causa daño celular que reduce los niveles de la coenzima Q10 in- ensayos clínicos más grandes y mejor diseñados, que comparó glu-
tramuscular. Un metaanálisis que evaluó el efecto de la coenzima cosamina, sulfato de condroitina, la combinación, celecoxib y pla-
Q10 sobre la miopatía inducida por estatinas medida por el do- cebo, no encontró beneficios para el tratamiento con glucosamina
lor muscular y la actividad de la creatina quinasa plasmática en- en la enfermedad leve a moderada. Desafortunadamente, los in-
contró que la complementación con coenzima Q10 (30 días a 3 vestigadores estudiaron la formulación de hidrocloruro de glucosa-
meses) no demostró ningún beneficio en la reducción de la mio- mina, que se ha demostrado que es inferior a la formulación de sul-
patía. Se necesita más información para determinar qué pacien- fato. La formulación de glucosamina parece jugar un papel crítico
tes, si es que tienen alguno, con miopatía relacionada con estati- con respecto a la eficacia, y éste puede ser un factor que contribu-
nas podrían beneficiarse de la administración de la coenzima ye a la variabilidad observada en los estudios publicados. La inves-
Q10, especialmente en lo que se refiere a la estatina específica, tigación sugiere que el uso de una formulación cristalina de sulfato
la dosis y la duración de la terapia. de glucosamina conduce a un dolor menor, mejoras funcionales en

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 64 Suplementos dietéticos y medicamentos herbales    1143

la osteoartritis de rodilla y una mejora en el estrechamiento del es- tado de ánimo y un tiempo de recuperación más rápido (regreso a
pacio articular a los 3 años. En la actualidad, las sociedades ortopé- los patrones normales de sueño, energía y estado de alerta). Estos
dicas y reumáticas nacionales no recomiendan la glucosamina pa- resultados también son respaldados por una revisión sistemática
ra la osteoartritis de rodilla principalmente debido a la variabilidad que mostró que es mejor que el placebo para ayudar a los pacientes
de la formulación y la heterogeneidad del estudio. Se necesita más a dormirse más rápido y mejor en su destino. Cuando se viaja a tra-
investigación para definir mejor la formulación de glucosamina vés de cinco o más husos horarios, los síntomas del desfase horario
ideal y las poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse del se reducen cuando se toma la melatonina cerca de la hora de acos-
sulfato de glucosamina. tarse (de 10 p.m. a medianoche) en el nuevo destino. Se cree que el
beneficio es mayor a medida que se cruzan más zonas horarias,
Efectos adversos además parece ser más efectiva para viajar hacia el este que para
El sulfato de glucosamina oral es muy bien tolerado. En ensayos clí- viajar hacia el oeste. Finalmente, maximizar la exposición a la luz
nicos, ocasionalmente se informó diarrea leve, calambres abdomi- del día al llegar al nuevo destino también puede ayudar a restable-
nales y náuseas. La alergenicidad cruzada en personas con alergias cer el reloj interno.
a los mariscos es una preocupación potencial; sin embargo, esto es
improbable si la formulación se ha fabricado y purificado adecua- 2. El insomnio: La melatonina se ha estudiado en el tratamien-
damente. to de diversos trastornos del sueño, incluido el insomnio y el re-
traso síndrome de fase de sueño. Se informó que mejora el ini-
Interacciones con medicamentos y precauciones cio, la duración y la calidad del sueño cuando se administra a
voluntarios sanos, lo que sugiere un efecto hipnótico farmacoló-
El sulfato de glucosamina puede aumentar el índice internacional gico. También se ha demostrado que la melatonina aumenta el
normalizado (INR, international normalized ratio) en pacientes que sueño del movimiento ocular rápido (REM, rapid eye movement).
toman warfarina, lo que aumenta el riesgo de hematomas y hemo- Estas observaciones se han aplicado al desarrollo de ramelteon,
rragia. El mecanismo no se conoce bien y puede estar relacionado un hipnótico de prescripción que es un agonista de los recepto-
con la dosis, ya que se han producido incrementos en el INR cuan- res de melatonina (véase capítulo 22).
do se aumentó la dosis de glucosamina. Hasta que se sepa más, la Los estudios clínicos en pacientes con insomnio primario han
combinación debe evitarse o controlarse con mucho cuidado. demostrado que la administración de suplementos de melatonina
oral puede alterar la arquitectura del sueño. La melatonina parece
Dosis ser efectiva en algunos pacientes que desarrollan insomnio por los
La dosis oral utilizada con más frecuencia en los ensayos clínicos es betabloqueadores. Se han informado mejoras subjetivas y objetivas
500 mg tres veces al día o 1 500 mg una vez al día. La glucosamina en la calidad del sueño y mejoras en el inicio del sueño y la dura-
no tiene efectos analgésicos directos, y las mejoras en la función, ción del sueño. Específicamente, se demostró que la melatonina to-
en su caso, pueden no observarse durante 1-2 meses. mada a la hora de acostarse deseada, con las luces del dormitorio
apagadas, mejora el estado de alerta matutino y la calidad del sue-
MELATONINA ño en comparación con el placebo. Estos efectos se han observado
tanto en adultos jóvenes como en adultos mayores (18-80 años de
Se cree que la melatonina, un derivado de la serotonina producido
edad). Curiosamente, los niveles iniciales de melatonina endógena
por la glándula pineal y algunos otros tejidos (véase también el ca-
no fueron predictivos de la eficacia de la melatonina exógena.
pítulo 16), es responsable de regular los ciclos de sueño y vigilia. Su
liberación coincide con la oscuridad; por lo general, comienza alre- 3. Ansiedad pre y postoperatoria en adultos: Se ha de-
dedor de las 9 p.m. y dura hasta las 4 a.m. y se suprime a la luz del mostrado que la melatonina administrada como premedicación
día. La melatonina también se ha estudiado para una serie de otras reduce la ansiedad y puede ser tan efectiva como el midazolam
funciones, que incluyen anticoncepción, protección contra oxidan- para reducir la ansiedad antes de un procedimiento quirúrgico
tes endógenos, prevención del envejecimiento, tratamiento de la (medida 50-100 minutos después de la administración). Los estu-
depresión, infección por HIV y una variedad de cánceres. En la ac- dios respaldan una reducción general de la ansiedad en compa-
tualidad, se usa con mayor frecuencia para prevenir el jet lag y para ración con los niveles de ansiedad preoperatoria.
inducir el sueño.
4. Función reproductiva femenina: La presencia de mela-
Efectos farmacológicos y usos clínicos tonina dentro del sistema reproductivo femenino parece estar
1. Jet lag: El jet lag, una alteración del ciclo sueño y vigilia, ocu- muy extendida en los mamíferos, y la investigación sugiere que
rre cuando hay una disparidad entre el tiempo externo, es decir, desempeña un papel en la reducción del estrés oxidativo. Los re-
las horas de la luz del día y la oscuridad, y el reloj circadiano en- ceptores de melatonina se han identificado en las membranas
dógeno del viajero (tiempo interno) El tiempo interno regula no celulares de la granulosa ovárica, y se han detectado cantidades
sólo los ritmos diarios del sueño sino también la temperatura significativas en el líquido folicular. Algunos estudios sugieren
corporal y muchos sistemas metabólicos. La sincronización del que se puede usar como terapia complementaria en el tratamien-
reloj circadiano se basa en la luz como el “zeitgeber” más poten- to de la infertilidad durante la fertilización in vitro al reducir el
te (dador de tiempo). estrés oxidativo y, por tanto, mejorar la calidad de los ovocitos y
El jet lag es en especial común entre los viajeros frecuentes y tri- embriones durante la inducción de la ovulación y la recupera-
pulantes de cabina de avión. Los síntomas típicos pueden incluir ción de óvulos. Los requerimientos de melatonina aumentan du-
somnolencia diurna, insomnio, despertares frecuentes y malestar rante el embarazo, y los investigadores están evaluando su papel
gastrointestinal. Los estudios clínicos respecto a la melatonina re- en la preeclampsia y la morbilidad neurológica neonatal. Es im-
portaron una reducción subjetiva de la fatiga diurna, un mejor es- portante destacar que demostró tener efectos teratogénicos

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1144    SECCIÓN X Temas especiales

cuando se toma durante el embarazo y que puede disminuir la li- que inhiben o inducen la isoenzima 1A2, incluida la fluvoxamina.
beración de prolactina, por tanto, debe usarse con precaución La melatonina puede disminuir el tiempo de protrombina y tam-
mientras se está amamantando. bién disminuir los efectos de la terapia con warfarina. Se ha suge-
rido una relación dosis-respuesta entre la concentración plasmáti-
5. Función reproductiva masculina: Se han identificado ca de melatonina y la actividad de coagulación según un análisis in
receptores de melatonina en los espermatozoides, lo que sugiere vitro. Si se desea una terapia de combinación, se recomienda un
que puede desempeñar un papel en la función de los espermato- monitoreo cuidadoso, en especial si se usa a corto plazo. La mela-
zoides. Cuando se agregó melatonina a las muestras de semen, tonina puede interactuar con la nifedipina, lo que posiblemente ge-
la motilidad de los espermatozoides se incrementó y se inhibió nere un aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca.
la apoptosis temprana. Estos hallazgos sugieren que la melatoni- El mecanismo exacto es desconocido.
na puede ser importante en la fertilidad masculina, aunque se
necesita más investigación. Dosis
1. Jet lag: La dosis diarias de 0.5-5 mg parecen ser igualmen-
Efectos adversos
te efectivas para el jet lag; sin embargo, la dosis de 5 mg dio co-
La melatonina parece ser bien tolerada y, a menudo, se usa con mo resultado un inicio más rápido del sueño y una mejor cali-
preferencia a los medicamentos de “ayuda para dormir” de venta li- dad que las dosis más bajas. Se prefiere la formulación de
bre. Aunque se asocia con pocos efectos adversos, se ha informado liberación inmediata y se debe administrar a la hora deseada
algo de somnolencia al día siguiente, así como fatiga, mareos, dolor de dormir (10 p.m. a la medianoche) al llegar al nuevo destino
de cabeza e irritabilidad. y durante 1-3 noches después de la llegada. Cuando se ingiere,
Los síntomas depresivos transitorios y la disforia se han notifi- es importante apagar las luces del cuarto y permanecer a oscu-
cado con poca frecuencia. La melatonina puede afectar la presión ras. El valor de las formulaciones de liberación prolongada sigue
arterial, ya que se han observado aumentos y disminuciones en és- siendo desconocido, ya que la evidencia sugiere que el efecto de
ta. Se recomienda un monitoreo cuidadoso, especialmente en pa- acción rápida y de pico alto de la formulación de liberación in-
cientes que inician la terapia con melatonina mientras toman me- mediata es más efectivo. La exposición a la luz del día en la nue-
dicamentos antihipertensivos. va zona horaria también es importante para regular el ciclo de
sueño-vigilia.
Interacciones con otros medicamentos
Las interacciones entre medicamentos con melatonina no se han 2. Insomnio: Se han usado dosis de 0.3-10 mg de la formu-
estudiado formalmente. Diversos estudios, sin embargo, sugieren lación de liberación inmediata administrada por vía oral una vez
que las concentraciones de melatonina están alteradas por una va- por la noche. Primero se debe usar la dosis efectiva más baja y se
riedad de fármacos, incluidos los fármacos antiinflamatorios no es- puede repetir en 30 minutos hasta un máximo de 10-20 mg. Las
teroideos, los antidepresivos, los agonistas y antagonistas de los formulaciones de liberación sostenida son efectivas y pueden
adrenoceptores β, la escopolamina y el valproato de sodio. La rele- usarse pero, como se indicó anteriormente, pueden ser inferio-
vancia de estos efectos es desconocida. La melatonina es metaboli- res a las formulaciones de liberación inmediata. Las formulacio-
zada por el CYP450 1A2 y puede interactuar con otros fármacos nes de liberación sostenida también son más costosas.

REFERENCIAS Chen X, Hong Y, Zheng P: Efficacy and safety of gingko biloba as an ad-
junct therapy in chronic schizophrenia: A systematic review of rando-
Agbabiaka TB et al. Serenoa repens (saw palmetto): A systematic review of mized, double-blind, placebo-controlled studies with meta-analysis.
adverse events. Drug Saf 2009; 32:637. Psychiatry Res 2015; 228:121.
Ardjomand-Woelkart K, Bauer R: Review and assessment of safety data of Fotino AD, Thompson-Paul AM, Bazzano LA: Effect of coenzyme Q10
orally used echinacea preparations. Planta Med 2016; 82:17. supplementation on heart failure: A meta-analysis. Am J Clin Nutr 2013;
Banach M et al. Effects of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a me- 97:268.
taanalysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc 2015; 90:24. Franco OH et al. Use of plant-based therapies and menopausal symptoms.
Barnes J et al. Echinacea species (Echinacea angustifolia (DC.) Hell., Echina- A systematic review and meta-analysis. JAMA 2016; 315:2554.
cea pallida (Nutt.) Nutt., Echinacea purpurea (L.) Moench): A review of Fried MW et al. Effect of silymarin (milk thistle) on liver disease in patients
their chemistry, pharmacology and clinical properties. Pharm Pharmacol with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy.
2005; 57:929. JAMA 2012; 308:274.
Barton DL et al. Wisconsin ginseng (Panax quinquefolius) to improve can- Garcia-Cazarin ML et al. Dietary supplement research portfolio at the NIH,
cer related fatigue: A randomized, double-blind trial, N7C2. J Natl Can- 20092011. J Nutri 2014; 144:414.
cer Inst 2013; 105:1230. Geller AI, et al. Emergency department visits for adverse events related to
Birks J, Evans JG: Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. dietary supplements. N Engl J Med 2015; 373:1531.
Cochrane Database Syst Rev 2009; 1:CD003120. Hansen MV, et al. Melatonin for pre- and postoperative anxiety in adults.
Brzezinski A et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: A meta-analy- Cochrane Database Syst Rev 2015; 4:CD009861.
sis. Sleep Med Rev 2005; 9:41. Heitmann K et al. Pregnancy outcomes after prenatal exposure to echina-
Buck AC: Is there a scientific basis for the therapeutic effects of Serenoa re- cea: The Norwegian mother and child cohort study. Eur J Clin Pharmacol
pens in benign prostatic hyperplasia? Mechanisms of action. J Urol 2004; 2016; 72:623.
172:1792. Herxheimer A, Petrie KJ: Melatonin for the prevention and treatment of jet
Butterweck V, Schmidt M: St John’s wort: Role of active compounds for its lag. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2:CD001520.
mechanism of action and efficacy. Wien Med Wochenschr 2007; 157:356. Ho MJ, Bellusci A, Wright JM: Blood pressure lowering efficacy of coenzy-
Capasso A: Antioxidant action and therapeutic efficacy of Allium sativum me Q10 for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009;
L. Molecules 2013; 18:690. 4:CD007435.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 64 Suplementos dietéticos y medicamentos herbales    1145

Hudson JB: Applications of phytomedicine Echinacea purpurea (Purple Co- Rambaldi A et al. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus li-
neflower) in infectious diseases. J Biomed Biotechnol 2012; 2012:769896. ver diseases. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4:CD003620.
Izzo AA et al. A critical approach to evaluating clinical efficacy, adverse Ried K: Garlic lowers blood pressure in hypertensive individuals, regulates
effects, and drug interactions of herbal remedies. Phytother Res 2016; serum cholesterol, and stimulates immunity: An updated meta-analysis
30:4691. and review. J Nutr 2016; 146(suppl):389S.
Kang S, Min H: Ginseng, the immunity boost: Effects of Panax ginseng on Ried K, Toben C, Fakler P: Effect of garlic on serum lipids: An updated me-
the immune system. J Ginseng Res 2012; 36:354. taanalysis. Nutr Rev 2013; 71:282.
Kantor ED et al. Trends in dietary supplement use among US adults from Scheer FAJL et al. Repeated melatonin supplementation improves sleep in
1999-2012. JAMA 2016; 316:1464. hypertensive patients treated with beta-blockers: A randomized contro-
Karsch-Völk M et al. Echinacea for preventing and treating the common lled trial. Sleep 2012; 35:1395.
cold. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2:CD000530. Schergis JL et al. Panax ginseng in randomized controlled trials: A systema-
Kim HJ, Kim P, Shin CY: A comprehensive review of the therapeutic and tic review. Phytother Res 2013; 27:949.
pharmacologic effects of ginseng and ginsenosides in central nervous Seida JK, Durec T, Kuhle S: North American (Panax quinquefolius) and
system. J Ginseng Res 2013; 37:8. Asian ginseng (Panax ginseng) preparations for prevention of the com-
Komishono AM, et al. The effect of ginseng (genus Panax) on blood pressu- mon cold in healthy adults: A systematic review. Evid Based Complement
re: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled cli- Alternat Med 2011; 2011:282151.
nical trials. J Hum Hypertension 2016; 30:619. Sharma M et al. Bactericidal and anti-inflammatory properties of a standar-
Linde K et al. St. John’s wort for major depression. Cochrane Database Syst dized echinacea extract (Echinaforce): Dual actions against respiratory
Rev 2008; 4:CD000448. bacteria. Phytomedicine 2010; 17:563.
Liu YR et al. Hypericum perforatum L. preparations for menopause: A meta- Sharma M et al. The efficacy of echinacea in a 3-D tissue model of human
analysis of efficacy and safety. Climacteric 2014; 17:325. airway epithelium. Phytother Res 2010; 24:900.
Loguercio C, Festi D: Silybin and the liver: From basic research to clinical Shi C et al. Ginkgo biloba extract in Alzheimer’s disease: From action mecha-
practice. World J Gastroenterol 2011; 17:2288. nisms to medical practice. Int J Mol Sci 2010; 11:107.
Mastron JK et al. Silymarin and hepatocellular carcinoma: A systematic, Tacklind J et al. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. Cochrane
comprehensive, and critical review. Anticancer Drugs 2015; 26:475. Database Syst Rev 2012; 12:CD001423.
Mengs U, Pohl RT, Mitchell T: Legalon SIL: The antidote of choice in pa- Tan MS et al. Efficacy and adverse effects of ginkgo biloba for cognitive im-
tients with acute hepatotoxicity from amatoxin poisoning. Curr Pharma- pairment and dementia: a systematic review and meta-analysis. J Alzhei-
ceut Biotechnol 2012; 13:1964. mers Dis 2015; 43:589.
Natural Medicines. Therapeutic Research Center, Somerville, MA. Availa- Van Vijven JP et al. Symptomatic and chondroprotective treatment with co-
ble from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com. Subscrip- llagen derivatives in osteoarthritis: A systematic review. Osteoarthritis
tion required to view. Cartilage 2012; 20:809.
Newmaster SG et al. DNA barcoding detects contamination and substitu- Vellas B et al. Long term use of standardized ginkgo biloba extract for the
tion in North American herbal products. BMC Med 2013; 11:222. prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): A randomized placebo-
controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11:836.
Nicolai SP et al. Ginkgo biloba for intermittent claudication. Cochrane Data-
base Syst Rev 2013; 6:CD006888. Wu D et al. Efficacies of different preparations of glucosamine for the
treatment of osteoarthritis: A meta-analysis of randomised, double-blind,
Qaseem A et al. Nonpharmacologic versus pharmacologic treatment of
placebo controlled trials. Int J Clin Pract 2013; 67:585.
adult patients with major depressive disorder: A clinical practice guide-
line from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2016;
164:350.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El ajo ha demostrado beneficios significativos para reducir el co- preliminares pero prometedores. Los buenos datos apoyan el uso
lesterol total, LDL y la presión arterial sistólica y diastólica, pero de la hierba para aliviar los síntomas de la depresión leve a mode-
los efectos son moderados y es poco probable que sean lo suficien- rada cuando se usa hasta por 1 año. Sin embargo, esta paciente no
temente grandes como para reducir los valores de esta paciente es una buena candidata (la hierba es un inductor del citocromo
dentro del rango normal. Si bien la diabetes de esta paciente está P450 1A2, 2C9, 3A4) debido a su uso de medicamentos con rece-
bajo control, su hipertensión la pone en riesgo de complicaciones ta y al potencial de interacciones entre hierbas y medicamentos.
microvasculares de la diabetes, por lo que es necesario reevaluar Varios suplementos dietéticos revisados en este capítulo (ajo,
su adherencia actual a la medicación, la dosis de benazepril para ginkgo y ginseng) pueden tener efectos antiplaquetarios que po-
la hipertensión y simvastatina para la hiperlipidemia y duración drían ser aditivos con ibuprofeno. Si esta paciente también estu-
de la terapia. Ella se beneficiaría al reunirse con un nutricionista, viera tomando warfarina, podrían ocurrir interacciones adiciona-
porque las cenas congeladas envasadas pueden ser altas en sodio, les con la coenzima Q10 (estructura similar a la vitamina K), la
y esto puede elevar su presión arterial. Agregar ejercicio a su ruti- hierba de San Juan y la melatonina (tiempo de protrombina dismi-
na semanal también podría ayudar con el control de peso y la sa- nuido in vitro), lo que llevaría a un efecto de warfarina disminuido
lud cardiovascular en general. Los datos que respaldan los benefi- o con glucosamina (aumento del índice internacional normaliza-
cios de la hierba de San Juan en pacientes con los fogajes son do), lo que lleva a un mayor efecto de warfarina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

65 Prescripción racional
y escritura de la
prescripción
Paul W. Lofholm, PharmD y Bertram G. Katzung,
MD, PhD

Cuando un paciente con un problema clínico ha sido evaluado y se el aumento del conocimiento sobre los mediadores de la infla-
ha llegado a un diagnóstico, a menudo el médico puede elegir en- mación hace posible un uso más eficaz de los fármacos antiinfla-
tre una variedad de enfoques terapéuticos. Algunas de las opciones matorios no esteroideos (AINE), y otros agentes utilizados en la
disponibles son medicamentos, cirugía, tratamiento psiquiátrico, artritis reumatoide. Al paciente se le debe proporcionar un nivel
radioterapia, fisioterapia, educación para la salud, asesoramiento, y cantidad de información apropiados sobre su fisiopatología.
consultas posteriores (segundas opiniones), y la ausencia de tera- Muchas farmacias, sitios web y agencias públicas y privadas
pia. De estas opciones, la terapia con medicamentos es la más ele- orientadas a la enfermedad (p. ej., Arthritis Foundation, Ameri-
gida. En la mayoría de los casos esto requiere la escritura de una can Heart Association, American Cancer Society, etc.) propor-
prescripción, es decir, la orden del médico para preparar o dispen- cionan hojas de información adecuadas para los pacientes.
sar un tratamiento específico, por lo general medicamentos, para 3. Seleccionar un objetivo terapéutico específico: Se debe elegir
un paciente determinado. Cuando un paciente acude al consulto- un objetivo terapéutico para cada uno de los procesos fisiopato-
rio, el médico u otro profesional autorizado de la salud prescriben lógicos definidos en el paso anterior. En un paciente con artritis
medicamentos 67% del tiempo, y se escribe un promedio de una reumatoide, el alivio del dolor mediante la reducción del proce-
prescripción por visita al consultorio, aunque se puede escribir so inflamatorio es uno de los principales objetivos terapéuticos
más de una prescripción en una sola visita. que identifica los grupos farmacológicos a considerar. Un obje-
En este capítulo se presenta un plan para la prescripción. A tivo terapéutico diferente en la artritis reumatoide es retrasar el
continuación, se discuten la forma física de la prescripción, los curso del proceso de la enfermedad, ante lo cual se podrían con-
errores comunes de prescripción y los requisitos legales que rigen siderar grupos de medicamentos y prescripciones adicionales.
las diversas características de ese proceso. Finalmente se describen 4. Seleccione un fármaco de elección: Se considerarán uno o más
algunos de los factores sociales y económicos involucrados en la grupos de fármacos para cada uno de los objetivos terapéuticos
prescripción y el uso de medicamentos. especificados en el paso anterior. La selección de un fármaco de
elección entre estos grupos se deduce de la consideración de las
PRESCRIPCIÓN RACIONAL características específicas del paciente y la presentación clínica,
un proceso de selección que se ha enfatizado como parte de la
Como cualquier otro proceso en el cuidado de la salud, escribir una
“medicina de precisión”. Para ciertos medicamentos, caracterís-
prescripción se debe basar en una serie de pasos racionales de la si-
ticas como la edad, otras enfermedades y otros medicamentos
guiente manera:
que se toman (debido al riesgo de terapia duplicada o interac-
1. Haga un diagnóstico específico: Las prescripciones basadas sim- ciones medicamentosas), son de extrema importancia al deter-
plemente en el deseo de satisfacer la necesidad psicológica del minar el medicamento más adecuado para manejar la presente
paciente de algún tipo de terapia a menudo son insatisfactorias, dolencia. A medida que las herramientas de la medicina de pre-
y pueden provocar efectos adversos. Se requiere un diagnóstico cisión brinden información más detallada (p. ej., mutaciones de
específico, incluso si es tentativo, para pasar al siguiente paso. las enzimas metabolizadoras de fármacos–farmacogenómica),
Por ejemplo, en un paciente con un diagnóstico probable de ar- el proceso de selección se enfocará más. En el ejemplo del pa-
tritis reumatoide, el diagnóstico y el razonamiento subyacentes ciente con probable artritis reumatoide, sería importante saber
deben ser claros y se deben compartir con el paciente. si este tiene antecedentes de intolerancia a la aspirina o enfer-
2. Considere las implicaciones fisiopatológicas del diagnóstico: Si medad ulcerosa, si el costo de la medicación es un factor espe-
el trastorno se comprende bien, el prescriptor se encuentra en cialmente importante y la naturaleza de la cobertura del seguro
una mejor posición para ofrecer una terapia eficaz. Por ejemplo, del paciente, y si hay una necesidad de una dosis diaria. Según

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 65 Prescripción racional y escritura de la prescripción     1147

esta información, probablemente se seleccionaría un medica-

mento del grupo de AINE. Si el paciente no tiene enfermedad 1 2
ulcerosa, pero sí necesita un tratamiento de bajo costo, ibupro- JOHN B. DOE, MD
feno o naproxeno serían una opción racional. 1234 SOUTH NORTHEAST DR 3

5. Determine el régimen de dosificación apropiado: El régimen de WEST CITY, CA 94999

dosificación está determinado principalmente por la farmacoci- (234) 555 - 6789 4
nética del medicamento en ese paciente. Si se sabe que el pa-
PARA: 6 FECHA:
ciente tiene una enfermedad de los órganos necesarios para la 5

eliminación del fármaco seleccionado, se necesita un ajuste del DIRECCIÓN: 7

régimen promedio. Para un medicamento como el ibuprofeno,
que se elimina principalmente por los riñones, se debe evaluar
la función renal. Si la función renal es normal, la vida media del 8 9

ibuprofeno (aproximadamente 2 horas) requiere administra- (NOMBRE Y POTENCIA DEL FÁRMACO)

(CANTIDAD)
10
ción tres o cuatro veces al día. La dosis sugerida en este libro,
los manuales de medicamentos y en la literatura del fabricante,
SIG: 11
es de 400-800 mg cuatro veces al día.
6. Diseñe un plan para monitorear la acción del medicamento y RELLENAR VECES
O
determine un punto final para la terapia: El prescriptor debe HASTA 12

ser capaz de describir al paciente los tipos de efectos medica- ENVASE

NO A PRUEBA 13
mentosos que serán monitoreados, y de qué manera se hará, in- DE NIÑOS

cluyendo pruebas de laboratorio (si es necesario), y signos y sín- ADVERTENCIA:

15
tomas que el paciente debe informar. Para condiciones que , MD
14
AD1234567 16
requieren un curso limitado de terapia (p. ej., la mayoría de las
LICENCIA ESTATAL NO.17
infecciones) la duración de la misma debe ser clara, para que el
paciente no deje de tomar el medicamento de forma prematu-
ra, y sepa por qué es probable que la prescripción no necesite FIGURA 65-1 Hoja común de prescripción para pacientes
ser renovada. En el paciente con artritis reumatoide se debe ex- ambulatorios. Los números circulares se explican en el texto.
plicar la necesidad de una terapia prolongada, tal vez indefini-
da, incluyendo cómo renovar periódicamente el medicamento. normas del personal médico por el Comité de Farmacia y Terapéu-
El prescriptor también debe especificar cualquier cambio en la tica del hospital, o una autoridad similar. El nombre del paciente
condición del paciente que requiera cambios en la terapia. Por está impreso o escrito en el formulario; las órdenes consisten en el
ejemplo, en el paciente con artritis reumatoide, el desarrollo de nombre y potencia del medicamento, la dosis, la vía y frecuencia de
hemorragia gastrointestinal requeriría un cambio inmediato en administración, la fecha, otra información pertinente, y la firma
la terapia farmacológica y un pronto análisis de la hemorragia. del prescriptor. Si no se especifica la duración de la terapia o el nú-
Las principales toxicidades que requieren atención inmediata mero de dosis (como a menudo es el caso), la medicación prosigue
se deben explicar claramente al paciente. hasta que el prescriptor interrumpa la orden, o hasta que finalice
7. Planifique un programa de educación del paciente: El prescrip- como una cuestión de rutina de la póliza, por ejemplo, una política
tor y otros miembros del equipo de salud deben estar prepara- de stop-order.
dos para repetir, ampliar y reforzar la información transmitida al Una orden de ficha típica podría ser la siguiente:
paciente tantas veces como sea necesario. Cuanto más tóxico es 3/12/16
el medicamento prescrito, mayor es la importancia de este pro- 10:30 a.m.
grama educativo. Se debe reconocer la importancia de informar (1) Ampicilina 500 mg IV q6h 5 días
e involucrar al paciente en cada uno de los pasos anteriores, co- (2) Aspirina 0.6 g por el recto q6h prn temp más de 101
mo lo demuestra la experiencia con medicamentos teratogéni- [Firmado] Janet B. Doe, MD
cos (ver capítulo 59). Muchas farmacias proporcionan rutinaria- Por tanto, los elementos del Cuadro clínico del hospital son
mente este tipo de información con cada prescripción que se equivalentes a los elementos centrales (5, 8-11, 15) de la prescrip-
surte, pero el prescriptor no debe asumir que esto ocurrirá. ción para pacientes ambulatorios.

LA PRESCRIPCIÓN ELEMENTOS DE LA PRESCRIPCIÓN

Aunque una prescripción se puede escribir en cualquier hoja de Los primeros cuatro elementos (véanse los números con un círculo
papel (siempre y cuando todos los elementos legales estén presen- en la figura 65-1) de la prescripción para pacientes ambulatorios es-
tes), por lo general tiene un modelo específico. En la figura 65-1 se tablecen la identidad del prescriptor: nombre, clasificación de la li-
muestra un formulario impreso típico de prescripción para pacien- cencia (es decir, título profesional), dirección y número de teléfono
tes ambulatorios. de la oficina. Antes de dispensar una prescripción, el farmacéutico
En el entorno hospitalario tradicional, los medicamentos se debe establecer la buena fe del profesional que prescribe, y debe
prescriben en una página particular de la ficha del hospital del pa- ser capaz de ponerse en contacto con el médico que extiende sus
ciente, llamada hoja de orden médica (POS, physician's order sheet) prescripciones por teléfono por si surge alguna pregunta.
u orden de ficha. En un entorno de registros médicos electrónicos, El elemento [5] es la fecha en que se escribió la prescripción.
las prescripciones se ejecutan a través de la entrada de pedidos Debe estar cerca de la parte superior del formulario de prescrip-
electrónicos. El contenido de esa prescripción se especifica en las ción, o al principio de la hoja de la orden médica (margen izquier-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1148    SECCIÓN X Temas especiales

do). Dado que la orden tiene importancia legal, y por lo general tie- instrucciones, mejor; y cuanto menor sea el número de dosis (y me-
ne alguna relación temporal con la fecha de la entrevista con el dicamentos) por día, mejor. El incumplimiento del paciente (tam-
médico que prescribe, un farmacéutico debe negarse a surtir una bién conocido como falta de adherencia, incumplimiento de la
prescripción sin verificar por teléfono si ha transcurrido demasia- pauta farmacológica) es una causa importante de fracaso del trata-
do tiempo desde su redacción. miento. Para ayudar a los pacientes a recordar la ingestión de sus
Los elementos [6] y [7] identifican al paciente por nombre y di- medicamentos, los prescriptores a menudo dan instrucciones de
rección. El nombre del paciente y la dirección completa deben es- que los medicamentos se tomen a la hora de comer o a la hora de
tar claramente detallados. acostarse. Sin embargo, es importante preguntar acerca de los há-
El cuerpo de la prescripción contiene los elementos [8] a [11] bitos alimenticios del paciente y otros patrones de estilo de vida, ya
que especifican la medicación, la concentración y la cantidad que que muchos pacientes no comen tres comidas al día espaciadas re-
se debe dispensar, la dosis y las instrucciones completas de uso. Al gularmente.
escribir el nombre del medicamento (elemento [8]), se puede usar Las instrucciones sobre cómo y cuándo tomar los medicamen-
el nombre de la marca registrada (nombre legal, de propiedad) o el tos, la duración de la terapia y el propósito del medicamento deben
nombre genérico (no legal). Las razones para usar uno u otro se ser explicados a cada paciente tanto por el prescriptor como por el
discuten a continuación. La potencia del medicamento [9] se debe farmacéutico. (Ninguno debe asumir que el otro lo hará). Además,
escribir en unidades métricas. Sin embargo, el prescriptor debe es- el nombre del medicamento, el propósito para el cual se administra
tar familiarizado con ambos sistemas actualmente en uso: métrico y la duración de la terapia se deben escribir en cada etiqueta, para
y farmacéutico. A los efectos prácticos, las siguientes conversiones que el medicamento se pueda identificar fácilmente en caso de so-
aproximadas son útiles: bredosis. Una instrucción que diga “ingerir según las indicaciones”
puede ahorrar el tiempo que lleva escribir las órdenes, pero a me-
1 grano (gr) = 0.065 gramos (g), a menudo redondeado a
nudo conduce al incumplimiento, a la confusión del paciente y al
60 miligramos (mg)
15 gr = 1 g error de medicación. Las instrucciones de uso deben ser claras y
1 onza (oz) por volumen = 30 mililitros (mL) concisas, para evitar la toxicidad y obtener los mayores beneficios
1 cucharadita (tsp) = 5 mL de la terapia.
1 cucharada (tbsp) = 15 mL Aunque las instrucciones para el uso ya no se escriben en latín,
1 cuarto (qt) = 1 000 mL muchas abreviaturas latinas de farmacia (y algunos otras incluidas
1 mínim = 1 gota (gtt) a continuación) aún están en uso. El conocimiento de estas abre-
20 gotas = 1 mL viaturas es esencial para el farmacéutico dispensador, y a menudo
2.2 libras (lb) = 1 kilogramo (kg) es útil para el prescriptor. Algunas de las abreviaturas que todavía
se usan se enumeran en el cuadro 65-1.
La fortaleza de una solución por lo general se expresa como la Nota: Siempre es más seguro escribir las instrucciones sin abre-
cantidad de soluto en suficiente solvente para hacer 100 mL; por viar.
ejemplo, una solución de cloruro de potasio al 20% es 20 gramos de Los elementos [12] a [14] de la prescripción incluyen informa-
KCl por decilitro (g/dL) de solución final. Tanto la concentración ción de renovación, exención del requisito de envases a prueba de
como el volumen se deben escribir explícitamente. niños, e instrucciones de etiquetado adicionales (por ejemplo, ad-
La cantidad de medicamento prescrita debe reflejar la duración vertencias como “pueden causar somnolencia”, “no beber alco-
anticipada de la terapia, el costo, la necesidad de contacto continuo hol”). Los farmacéuticos ponen el nombre del medicamento en la
con la clínica o el médico, el potencial de abuso y la posibilidad de etiqueta a menos que el prescriptor indique lo contrario, y algunos
toxicidad o sobredosis. También se deben tener en cuenta los tama- medicamentos tienen el nombre del medicamento sellado o impre-
ños estándar en los que el producto está disponible, y si ésta es la so en la tableta o cápsula. Los farmacéuticos deben colocar la fecha
prescripción inicial del medicamento o una prescripción repetida o de vencimiento del medicamento en la etiqueta. Si el paciente, o
renovada. Si se requieren 10 días de terapia para curar eficazmen- quien prescribe, no solicita la exención de los envases a prueba de
te una infección estreptocócica, se debe prescribir una cantidad niños, el farmacéutico o dispensador debe colocar el medicamento
apropiada para el curso completo. Las píldoras anticonceptivas a en dicho recipiente. Los farmacéuticos no pueden renovar un me-
menudo se prescriben por 1 año o hasta que toque el turno del dicamento de prescripción sin la autorización del prescriptor. Los
próximo examen; sin embargo, es posible que algunos pacientes prescriptores pueden otorgar la autorización para renovar pres-
no puedan pagar el suministro de un año de una sola vez; por tan- cripciones al momento de escribir la prescripción, o por teléfono, o
to, se puede solicitar un suministro de 3 meses, con instrucciones electrónicamente. Los elementos [15] a [17] son la firma del pres-
de renovación para renovarlo tres veces, o durante 1 año (elemen- criptor y otros datos de identificación, como la identificación del
to [12]). Algunos planes de terceras partes (seguros) limitan la can- proveedor nacional (NPI), el número de DEA (Drug Enforcement
tidad de medicamento que se puede dispensar, a menudo a solo un Administration) o el número de licencia del estado.
mes de suministro. Finalmente, cuando prescriben por primera
vez medicamentos que se utilizarán para el tratamiento de una en- PRESCRIBIENDO ERRORES
fermedad crónica, la cantidad inicial debe ser pequeña, con reno-
vaciones para cantidades mayores. El propósito de comenzar el tra- Desafortunadamente, los errores de prescripción son comunes.
tamiento con una pequeña cantidad de medicamento es reducir el Varios grupos brindan información en línea sobre prácticas diseña-
costo, si el paciente no puede tolerarlo. Una vez que se determine das para reducir o documentar tales errores, por ejemplo, el Insti-
que la intolerancia no es un problema, una cantidad mayor com- tute for Safe Medication Practices (ISMP; http://www.ismp.org/) y
prada con menos frecuencia es a veces menos costosa. el National Coordinating Council for Medication Error Reporting
Las instrucciones para el uso (elemento [11]) deben ser especí- and Prevention Program (MERP; http://www.nccmerp.org/about-
ficas del fármaco y para el paciente. Mientras más simples sean las medication-errors).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 65 Prescripción racional y escritura de la prescripción     1149

CUADRO 65-1 Abreviaturas utilizadas en prescripciones y órdenes de gráficos

Abreviatura Explicación Abreviatura Explicación

ā antes PO por la boca

ac antes de las comidas PR por el recto
agit agitar, mover prn cuando sea necesario
Aq agua q cada
Aq dest agua destilada qam, om todas las mañanas
bid dos veces al día qd (no usar) todos los días (escribir “a diario”)
c̄ con qh, q1h cada hora
cap cápsula q2h, q3h, etc. cada 2 horas, cada 3 horas, etc.
D5W, D5W dextrosa a 5% en agua qhs todas las noches antes de acostarse
dil disolver, diluir qid cuatro veces al día
disp, dis dispensar qod (no usar) día por medio
elix elixir qs en cantidad suficiente
ext extracto rept, repet puede repetirse
g gramo Rx tomar
gr grano s̄ sin
gtt gotas SC, SQ subcutáneo
h hora sid (veterinaria) una vez al día
hs antes de acostarse Sig, S etiqueta
IA intra-arterial sos si es necesario
IM intramuscular ss, ss la mitad
IV intravenoso stat de inmediato
IVPB IV en adición sup, supp supositorio
kg kilogramos susp suspensión
mcg, μg (no usar) microgramos (escriba siempre “microgramos”) tab tableta
mEq, meq miliequivalente tbsp, T (no use) cucharada (siempre escriba “15 mL”)
mg miligramo tid tres veces al día
no número Tr, tinct tintura
no rep no repetir tsp (no usar) cucharadita (escriba siempre “5 mL”)
OD ojo derecho U (no usar) unidades (escriba siempre “unidades”)
OS, OL ojo izquierdo vag vaginal
OTC de venta libre i, ii, iii, iv, etc. uno, dos, tres, cuatro, etc.
OU ambos ojos (no usar) dram (en medida fluida 3.7 mL).
p̄ después (no usar) onza (en medida fluida mide 29.6 mL)

pc después de las comidas

Todas las órdenes de prescripción deben ser legibles, inequívo- la dosis o al momento de la aplicación, y la prescripción de medica-
cas, fechadas (y cronometradas en el caso de una orden de presen- mentos que son inapropiados para la situación específica.
tación), y firmadas claramente para una comunicación óptima en-
tre el prescriptor, el farmacéutico y la enfermera. Además, una OMISIÓN DE LA INFORMACIÓN
buena prescripción u orden de ficha debe contener suficiente in-
formación para permitir que el farmacéutico o la enfermera descu- Los errores de omisión son comunes en las órdenes hospitalarias y
bran posibles errores antes de dispensar o administrar el medica- pueden incluir instrucciones para “reanudar los medicamentos
mento. preoperatorios”, lo que supone que hay disponible un registro
Ciertos tipos de errores de prescripción son particularmente co- completo y preciso de los “medicamentos preoperatorios”; “Conti-
munes. Estos incluyen errores que implican la omisión de la infor- nuar fluidos IV presentes”, que no indica exactamente qué fluidos
mación necesaria, mala escritura que quizás conduzca a errores en se van a administrar, en qué volumen y durante qué periodo de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1150    SECCIÓN X Temas especiales

tiempo; o “continuar con gotas para los ojos”, que omiten mencio- puestas por otras enfermedades que el paciente pueda tener, no
nar qué ojo se va a tratar, así como el medicamento, la concentra- obtener información sobre otros medicamentos que el paciente es-
ción y la frecuencia de administración. Los pedidos de ficha tam- tá tomando (incluso medicamentos de venta libre), o no reconocer
bién pueden dejar de suspender un medicamento previo cuando se posibles incompatibilidades fisicoquímicas entre medicamentos
comienza uno nuevo; pueden no indicar si se debe usar una forma que pueden reaccionar entre sí. Las contraindicaciones para los
regular o de acción prolongada; pueden fallar al especificar una medicamentos en presencia de otras enfermedades o característi-
fortaleza o la indicación para formas de acción prolongada; o pue- cas farmacocinéticas se enumeran en las discusiones de los medi-
den autorizar el uso “según sea necesario” (prn) sin establecer qué camentos descritos en este libro. El prospecto del fabricante por lo
condiciones justificarán la necesidad. general contiene información similar. Muchas de las interacciones
medicamentosas importantes se enumeran en el capítulo 66 de es-
POBRE ESCRITURA DE PRESCRIPCIÓN te libro, así como en los prospectos de los paquetes.
Las incompatibilidades fisicoquímicas son especialmente preo-
Es tradicional que la escritura deficiente en las prescripciones se cupantes cuando se planifica la administración parenteral. Por
ejemplifique con la letra ilegible. Sin embargo, son comunes otros ejemplo, ciertas preparaciones de insulina no deben mezclarse. De
tipos de pobre escritura, y a menudo son más peligrosos. Uno de manera similar, la administración simultánea de antiácidos o pro-
los más importantes es el punto decimal ambiguo o fuera de lugar. ductos con alto contenido de metal puede comprometer la absor-
Por tanto, “.1” se malinterpreta fácilmente como “1”, una sobredo- ción de muchos fármacos en el intestino, p. ej., las tetraciclinas. El
sis multiplicada por diez si el punto decimal no es claro e inconfun- prospecto que se adjunta en el paquete, y el Handbook on Injectable
dible. Este peligro se evita fácilmente precediendo siempre el pun- Drugs (ver Referencias) son buenas fuentes para esta información.
to decimal con un cero. Por otro lado, agregar un cero innecesario
después de un punto decimal aumenta el riesgo de una sobredosis PRESCRIPCIÓN-E
multiplicada por diez, porque “1.0 mg” se puede interpretar mal fá-
cilmente como “10 mg”, mientras que “1 mg” no lo es. La barra El setenta por ciento de las prescripciones en Estados Unidos aho-
oblicua o inclinada (“/”) se usaba tradicionalmente como sustituto ra se prescriben por vía electrónica. El Congreso ha aprobado la le-
del punto decimal. Esto se debe abandonar porque se lee con de- gislación relacionada con la prescripción electrónica, incluido el
masiada facilidad como el número “1”. Del mismo modo, la abre- Medicare Improvement for Patients and Providers Act (MIPPA) y el
viatura “U” para las unidades nunca se debe usar porque “10 U” Medicare and Medicaid Electronic Health Record Incentive Pro-
con facilidad se puede interpretar mal como “100” la palabra “uni- gram o “programa de uso significativo”. La prescripción electróni-
dades” siempre debe escribirse. Las dosis en microgramos siempre ca proporciona un flujo electrónico de información entre prescrip-
deben tener esta unidad escrita porque la forma abreviada (“μg”) se tor, intermediario, farmacia y plan de salud. El plan de salud puede
puede malinterpretar fácilmente como “mg”, ¡una sobredosis de proporcionar información sobre la elegibilidad del paciente, el for-
1 000 veces! Los pedidos de medicamentos que especifiquen sólo mulario, los beneficios, los costos, y a veces un historial de medica-
el número de unidades de dosificación, y no la dosis total requeri- mentos. El prescriptor selecciona la medicación, fortaleza, forma
da, no se deben llenar si existe más de una unidad de dosificación de dosificación, cantidad e instrucciones de uso, y la prescripción
de tamaño para ese medicamento. Por ejemplo, ordenar “una am- se transmite a la farmacia donde se llenan los campos de datos
polla de furosemida” es inaceptable porque la furosemida está dis- apropiados. El farmacéutico revisa el pedido y, si corresponde, dis-
ponible en ampollas que contienen 20, 40 o 100 mg del fármaco. La pensa la prescripción. El sistema electrónico debe cumplir con la
abreviatura “OD” debe usarse (si es que se hace) sólo para signifi- Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), y
car “ojo derecho”; se ha utilizado para “todos los días” y ha causa- a menudo existe un acuerdo de asociación comercial entre las par-
do una administración inadecuada de medicamentos en el ojo. Del tes involucradas.
mismo modo, “Q.D.” o “QD” no se debe utilizar porque a menudo Los prescriptores pueden obtener información de apoyo a la de-
se lee como “QID”, lo que da como resultado cuatro dosis diarias cisión, tal como la información sobre la interacción fármaco-fárma-
en lugar de una. Los acrónimos y abreviaturas como “ASA” (aspiri- co, o información sobre costos antes de la prescripción, como par-
na), “5-ASA” (ácido 5-aminosalicílico), “6MP” (6-mercaptopurina), te de la información del plan de salud. Las prescripciones pueden
etc., no se deben usar; los nombres de los medicamentos se deben ser claras en sus escritos, pero las listas de medicamentos desplega-
escribir. La escritura poco clara puede ser letal cuando hay medica- bles pueden crear nuevos errores. Las renovaciones de prescripcio-
mentos con nombres similares pero con efectos muy diferentes, nes se pueden procesar electrónicamente, y el uso indebido o abu-
por ejemplo, acetazolamida y acetohexamida, metotrexato y meto- so de medicamentos se puede identificar. En teoría, el tiempo para
lazona. En esta situación, lo mejor es evitar los errores al anotar la procesar las órdenes de prescripción se debería reducir, y los pa-
indicación del medicamento en el cuerpo de la prescripción, por cientes tendrían sus medicamentos listos cuando llegaran a la far-
ejemplo, “acetazolamida, para el glaucoma”. Los comités de farma- macia.
cia y terapéutica han desarrollado algunos principios adicionales La DEA ha emitido reglas para la prescripción electrónica de
para reducir los errores, tal como una la lista High-Alert Medica- sustancias controladas. En la actualidad sólo los prescriptores re-
tion, y usar una coma (en Estados Unidos) cuando la dosis excede gistrados pueden prescribir electrónicamente, y se necesitarán va-
999. rias fuentes independientes de pruebas de identificación: un nú-
mero único de pin, o un escáner de retina, o una huella dactilar. El
PRESCRIPCIONES INAPROPIADAS DE objetivo es prevenir la desviación de medicamentos. Los inscritos
MEDICAMENTOS en la DEA, incluidas las farmacias y los médicos, pueden ordenar
medicamentos controlados a través de una computadora utilizan-
Prescribir un medicamento inapropiado para un paciente en parti- do un formulario específico una vez que estén certificados (CSOS,
cular a menudo resulta de no reconocer las contraindicaciones im- Controlled Substances Ordering System).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 65 Prescripción racional y escritura de la prescripción     1151

CUMPLIMIENTO der un medicamento, debido a la percepción de un problema rela-

cionado con el fármaco, debe recibir instrucciones sobre cómo
El cumplimiento (también llamado adherencia) es la medida en controlar y comprender los efectos del medicamento. El cumpli-
que los pacientes siguen las instrucciones del tratamiento. Hay miento a menudo se puede mejorar mediante la participación acti-
cuatro tipos de incumplimiento que conducen a errores de medica- va del paciente en el tratamiento.
ción y a un aumento de los costos de atención médica, como se in-
dica a continuación: FACTORES LEGALES (ESTADOS UNIDOS)
1. El paciente fracasa en obtener el medicamento. Algunos estu- El gobierno de Estados Unidos reconoce dos clases de medicamen-
dios sugieren que un tercio de los pacientes nunca reciben sus tos: 1) medicamentos de venta libre (OTC) y 2) los que requieren
prescripciones. Los pacientes por lo general abandonan el hos- una prescripción de un proveedor autorizado (Rx Only). Los medi-
pital sin obtener sus medicamentos de alta, debido a que el ase- camentos de venta libre son aquellos que cualquier persona puede
gurador no reembolsa al hospital; otros abandonan el hospital autoadministrarse de manera segura para condiciones autolimitan-
sin que se les reanuden sus medicamentos de pre-hospitaliza- tes, y para los que se pueden escribir prospectos apropiados para la
ción. En muchos casos los pacientes no pueden pagar los medi- comprensión de alguien no especializado (consulte el capítulo 63).
camentos prescritos. La mitad de todas las dosis de medicamentos que consume el
2. El paciente no toma la medicación según lo prescrito. Los ejem- público estadounidense son medicamentos OTC. En 2014 se gasta-
plos incluyen dosificación incorrecta, frecuencia de administra- ron en Estados Unidos $373.9 miles de millones en medicamentos
ción incorrecta, tiempo o secuencia de administración inade- prescritos y $30.7 miles de millones en medicamentos de venta li-
cuada, vía o técnica de administración incorrecta, o tomar los bre, más que en cualquier otro país.
medicamentos con un propósito equivocado. Por lo general es- Los médicos, dentistas, podólogos y veterinarios —y en muchos
to es resultado de una comunicación inadecuada entre el pa- estados, farmacéuticos, enfermeras, asistentes médicos y optome-
ciente, el prescriptor y el farmacéutico. tristas especializados— tienen autoridad para prescribir ciertos
3. El paciente interrumpe prematuramente la medicación. Esto medicamentos (aquellos que llevan la leyenda federal “Rx Only”)
puede ocurrir, por ejemplo, si el paciente asume incorrecta- sobre la base de su entrenamiento en diagnóstico y tratamiento
mente que la medicación ya no es necesaria porque la botella (ver recuadro: ¿Quién puede prescribir?). Dependiendo del esta-
está vacía, o se ha producido una mejoría sintomática. do, los practicantes de nivel medio pueden prescribir/suminis-
4. El paciente (u otra persona) toma medicamentos inapropiada- trar prescripciones. Los farmacéuticos están autorizados a dispen-
mente. Por ejemplo, el paciente puede compartir un medica- sar prescripciones de acuerdo con la orden del profesional que
mento con otros por diversas razones. prescribe, siempre que la orden del medicamento sea apropiada y ra-
Varios factores fomentan el incumplimiento. Algunas enferme- cional para el paciente. Las enfermeras están autorizadas para admi-
dades no causan síntomas (p. ej., hipertensión); por tanto, los pa- nistrar medicamentos a pacientes sujetos a la orden de un prescriptor.
cientes con estas enfermedades no tienen síntomas que les re- Debido a la multiplicidad de terceras partes prestatarias (asegura-
cuerden tomar sus medicamentos. Los pacientes con afecciones doras de salud) y reclamantes del Medicare y Medicaid, el concepto
dolorosas como la artritis pueden cambiar continuamente los medi- de procesamiento y prescripción electrónica (“e-prescribing”) ha de-
camentos con la esperanza de encontrar uno mejor. Las característi- venido en urgente. (Puede encontrar más información acerca de la
cas de la terapia en sí misma pueden limitar el grado de cumplimien- prescripción electrónica en http://www.cms.gov/Medicare/E-Health/
to; los pacientes que toman un medicamento una vez al día son Eprescribing/.) Para estandarizar aún más la transmisión electrónica
mucho más propensos a cumplirlo que los que toman un medica- de prescripciones y la facturación, los Centros de Medicare y Medi-
mento cuatro veces al día. Diversos factores del paciente también caid (CMS) emitieron reglamentos, vigentes desde 2008, que requie-
juegan un papel en el cumplimiento. Los pacientes que viven solos ren que todos los proveedores de atención médica de Estados Unidos
son mucho menos propensos a cumplir que los pacientes casados de obtengan un número en el sistema National Provider Identification
la misma edad. El envasado también puede ser un impedimento pa- (NPI). Este identificador de 10 dígitos es emitido por el National Plan
ra el cumplimiento, los pacientes con artritis de edad avanzada a me- and Provider Enumeration System (NPPES) en el sitio https://NP-
nudo tienen dificultades para abrir sus envases de medicamentos. PES.cms.hhs.gov. El objetivo del NPI es identificar todas las transac-
La falta de transporte, así como diversas creencias culturales o per- ciones de atención médica (y los costos asociados) incurridas por un
sonales sobre los medicamentos, son también barreras para el médico en particular, con un solo número.
cumplimiento. Por ejemplo, algunos padres se niegan a permitir Además del número de identificación único del proveedor de
que sus hijos se vacunen debido a un miedo equivocado al autismo. atención médica, algunos estados requieren que las prescripciones
Las estrategias para mejorar el cumplimiento incluyen una me- de sustancias controladas se escriban en formularios de prescrip-
jor comunicación entre el paciente y los miembros del equipo de ción de seguridad, resistentes a la manipulación. El propósito de
atención médica; evaluación de las condiciones personales, socia- esta legislación es evitar falsificaciones y reforzar el control de los
les y económicas (a menudo reflejadas en el estilo de vida del pa- formularios de órdenes de prescripción.
ciente); desarrollo de una rutina para tomar medicamentos (p. ej., El concepto de prescripción “segura” fue ampliado por el go-
a la hora de comer si el paciente tiene comidas regulares); provi- bierno federal en 2008 a todas las prescripciones escritas para pa-
sión de sistemas para ayudar a tomar medicamentos (es decir, reci- cientes de Medicaid. Cualquier prescripción para un paciente de
pientes que separan las dosis de los medicamentos por día de la se- Medicaid se debe escribir en un formulario de seguridad, si el far-
mana, o despertadores de medicamentos que recuerdan a los macéutico recibe compensación por el servicio de prescripción. A
pacientes tomar sus medicamentos); y envío de recordatorios de su vez se eliminó el uso de formularios de prescripción “triplica-
recarga por parte del farmacéutico a pacientes que toman medica- dos”, y se reemplazó por un sistema de transmisión electrónica en
mentos de manera crónica. El paciente con posibilidad de suspen- línea, mediante el cual los pedidos de las prescripciones de la Lista

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1152    SECCIÓN X Temas especiales

¿Quién puede prescribir?

Tradicionalmente el derecho a prescribir medicamentos ha sido tos que se pueden prescribir (es decir, un formulario) y un méto-
responsabilidad del médico, dentista, podiatra o veterinario. La do de evaluación por el médico supervisor. El protocolo debe es-
prescripción ahora incluye, en varios estados y en diversos gra- tar por escrito y actualizarse periódicamente.
dos, farmacéuticos, enfermeros practicantes, enfermeras parte- Las siguientes reglas rigen la prescripción por parte de los no
ras, asistentes de médicos y optómetras (consulte el cuadro 65-2 médicos en diversos estados en el momento de escribir estas lí-
a continuación). En el futuro, los fisioterapeutas puede que tengan neas.
licencia para prescribir medicamentos relevantes para su práctica. En casi todos los estados, los enfermeros practicantes (NP) y
El desarrollo de grandes organizaciones de atención de salud ha los asistentes médicos (PA) pueden prescribir con o sin supervi-
fortalecido en gran medida esta expansión de los derechos de sión médica, dependiendo del estado. Del mismo modo, los op-
prescripción, porque ofrece a estos organismos económicos ex- tometristas pueden prescribir medicamentos seleccionados del
tremadamente poderosos una forma de reducir sus gastos. formulario para indicaciones oftalmológicas.
Las principales organizaciones que controlan el privilegio de Los farmacéuticos pueden iniciar prescripciones en tres esta-
prescribir en Estados Unidos son los consejos estatales, bajo los dos: Montana, Nuevo México y Carolina del Norte. Pueden prac-
poderes que les delegan las legislaturas estatales. Muchas juntas ticar con médicos en programas colaborativos de gestión de te-
estatales han intentado reservar cierta medida de la responsabi- rapia con medicamentos (CDTM) en 47 estados; todos excepto
lidad primaria de prescribir a los médicos, al exigir que el profe- Nueva York, Maine, Oklahoma y Alabama.
sional auxiliar trabaje con, o bajo un médico, de acuerdo con un Los farmacéuticos pueden prescribir sustancias controladas
protocolo específico. En el estado de California, este protocolo bajo supervisión médica en California, Massachusetts, Montana,
debe incluir una declaración de los requisitos de capacitación, Nuevo México, Carolina del Norte, Ohio y Washington.
supervisión, y documentación del acuerdo, y debe especificar los Nuevo México otorga autoridad para prescribir a psicólogos
requisitos de referencia, las limitaciones a la lista de medicamen- médicos con capacitación avanzada.

CUADRO 65-2 Autoridad de prescripción de ciertos profesionales aliados de la salud en estados seleccionados
Enfermeros Asistentes
Estado Farmacéuticos practicantes Médicos Optometristas
California Sí, según el protocolo;1 debe estar entrenado Sí2 Sí, bajo el Sí; limitado a ciertas clases de
en clínica práctica protocolo1 medicamentos
Florida Sí, de acuerdo con el formulario estatal; proto- Sí2 Sí2 Sí; limitado a ciertas clases de
colo no necesario medicamentos
Michigan Sí, bajo protocolo; debe estar especialmente Sí2 Sí2 Sí; limitado a ciertas clases de
calificado por educación, entrenamiento o ex- medicamentos
periencia
Mississippi Sí, en virtud del protocolo en un entorno insti- Sí2 bajo condiciones es- No Sí; limitado a ciertas clases de
tucional trictas especificadas medicamentos
Nevada Sí, bajo protocolo, dentro de un centro médico Sí2 Sí2 Sí; limitado a ciertas clases de
autorizado medicamentos
Nuevo Sí, bajo protocolo, debe ser “farmacéutico clí- Sí; No necesita supervi- Sí2 Sí; limitado a ciertas clases de
México nico” sión médica medicamentos
Dakota del Sí, bajo protocolo en un entorno institucional Sí; No necesita supervi- Sí2 Sí; limitado a ciertas clases de
norte sión médica medicamentos
Oregon Sí, bajo las pautas establecidas por la junta es- Sí; No necesita supervi- Sí2 Sí; limitado a ciertas clases de
tatal sión médica medicamentos
Texas Sí, en virtud del protocolo establecido para un Sí; no necesita supervi- Sí Sí; limitado a ciertas clases de
particular paciente en un entorno institucional sión médica medicamentos
Washington Sí, bajo las pautas establecidas por la junta es- Sí; no necesita supervi- Sí2 Sí; limitado a ciertas clases de
tatal sión médica medicamentos
1
Bajo protocolo; ver cuadro: ¿Quién puede prescribir?
2
En colaboración o bajo la supervisión de un médico.

II, la Lista III y la Lista IV se transmiten a una empresa que actúa se describe en el capítulo 1. La inscripción de reconocimiento fede-
como depósito de estas transacciones. En California se le llama el ral, y el prospecto, son parte de los requisitos del envasado para to-
programa CURES (Controlled Substances Utilization Review and Eva- dos los medicamentos prescritos. El prospecto es el folleto oficial
luation System). A los prescriptores se les proporciona un registro que establece las indicaciones, contraindicaciones, advertencias y
de quién prescribió, cuál medicamento controlado, y a qué pacien- dosificación del medicamento.
te. Se puede encontrar información adicional sobre CURES en El prescriptor, al escribir y firmar una orden de prescripción,
http://oag.ca.gov/cures-pdmp. controla quién puede obtener medicamentos prescritos. El farma-
En Estados Unidos los medicamentos de prescripción están céutico puede comprar estos medicamentos, pero sólo se pueden
controlados por la US Food and Drug Administration (FDA), como dispensar por orden de un prescriptor legalmente calificado. Por

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 65 Prescripción racional y escritura de la prescripción     1153

CUADRO 65-3 Clasificación de sustancias controladas antes de una fecha determinada, hasta un total de 90 días. Las
(consulte la cubierta interior frontal para prescripciones para las Listas III, IV y V se pueden renovar si se so-
ejemplos) licitan, pero hay un máximo de cinco recargas, y en ningún caso se
puede volver a llenar la prescripción después de 6 meses a partir de
Potencial la fecha de escritura. Las órdenes de medicamentos de la Lista II no
Programa de abuso Otros comentarios se pueden transmitir por teléfono, y algunos estados requieren una
I Alto No hay uso médico aceptado; no prescripción de seguridad a prueba de manipulaciones para redu-
aceptado como medicamento por
cir las posibilidades de desviación de medicamentos.
falta de seguridad.
Estas leyes de prescripción restrictivas están destinadas a limi-
II Alto Uso médico aceptado en la actuali-
dad. El abuso puede conducir a de- tar la cantidad de medicamentos de abuso que se ponen a disposi-
pendencia psicológica o física. ción del público.
III Menor Uso médico aceptado en la actuali- Desafortunadamente, los inconvenientes ocasionados por estas
que I o II dad. Potencial moderado o bajo pa- leyes— y el temor injustificado de los propios profesionales médicos
ra dependencia física y alto para de- con respecto al riesgo de tolerancia y adicción del paciente— conti-
pendencia psicológica. núan obstaculizando el tratamiento adecuado de los pacientes con
IV Menor Uso médico aceptado en la actualidad. afecciones terminales. Esto ha demostrado ser particularmente
que III Limitado potencial de dependencia. cierto en niños y pacientes ancianos con cáncer. No hay excusa para
V Menor Uso médico aceptado en la actuali- el tratamiento inadecuado del dolor en un paciente terminal; la adicción
que IV dad. Dependencia limitada posible.
no sólo es irrelevante en un paciente así, sino que es poco común en pa-
cientes que están siendo tratados por dolor (vea el capítulo 31). Es de la-
tanto, una prescripción es en realidad tres cosas: la orden del pres- mentar que la iniciativa llevada a cabo hace varios años para contro-
criptor en la ficha del paciente, la orden escrita a la que se remite lar el dolor de manera más activa haya llevado al uso excesivo de
el farmacéutico al dispensar y el recipiente del medicamento con opioides en pacientes con dolor crónico, una afección que no res-
una etiqueta adherida para el paciente. ponde bien a estos medicamentos. El uso crónico de oxicodona, hi-
Mientras que la FDA de Estados Unidos controla los medicamen- drocodona y metadona ha provocado un marcado aumento en la
tos, su etiquetado y distribución, las legislaturas estatales controlan habituación, sobredosis y muertes. Como resultado, la mayoría de
quién puede prescribir medicamentos a través de sus juntas de licen- las autoridades profesionales ahora recomiendan limitar el uso de
cias, por ejemplo, la Junta de Examinadores Médicos. Los prescrip- cualquier opioide sólo al dolor agudo, y el uso de NSAID y otras te-
tores deben aprobar exámenes, pagar honorarios y, en el caso de al- rapias no adictivas en condiciones crónicas.
gunos estados y algunas profesiones, cumplir con otros requisitos de Algunos estados han reconocido la subutilización de analgési-
re-licencia, tal como educación continuada. Si se cumplen estos re- cos en el tratamiento del dolor asociado con afecciones crónicas y
quisitos, el prescriptor tiene licencia para ordenar la dispensación de terminales. En California, al recibir una copia del pedido del pres-
medicamentos. criptor, por ejemplo por fax, un farmacéutico puede escribir una
La FDA Amendments Act de 2007 otorgó a la FDA la autoridad prescripción para una sustancia de la Lista II para un paciente bajo
para exigir a los fabricantes una Estrategia de Mitigación y Evalua- cuidados paliativos, o que vive en un centro de enfermería especia-
ción de Riesgos (REMS) para garantizar que los beneficios de un lizada, o en los casos en que se espera que el paciente viva menos
medicamento o producto biológico sean superiores a sus riesgos. de 6 meses, siempre que el prescriptor refrende el pedido (por fax);
El objetivo de esta estrategia es informar a los médicos sobre los la palabra “exención” con número de código reglamentario está es-
riesgos y beneficios destacados. Además, algunos medicamentos crita en una prescripción típica, lo que proporciona un acceso más
tienen “advertencias en recuadro” para elucidar sus riesgos como fácil para los enfermos terminales.
parte del etiquetado obligatorio de la FDA.
El gobierno federal y los estados imponen además restricciones El uso de medicamentos con y sin etiqueta
especiales a los medicamentos según el potencial de abuso que se En Estados Unidos la FDA aprueba un medicamento sólo para los
percibe (cuadro 65-3). Dichos medicamentos incluyen opiáceos, usos específicos propuestos y documentados por el fabricante en
alucinógenos, estimulantes, depresores y esteroides anabólicos. su New Drug Application (consulte el capítulo 1). Estos usos o in-
Cuando es necesario prescribir estos medicamentos se deben cum- dicaciones aprobados (etiquetados) se establecen en el prospecto
plir requisitos especiales. El Controlled Drug Act exige que los que acompaña al medicamento. Por diversas razones, estas indica-
prescriptores y dispensadores se registren en la Agencia Antidro- ciones etiquetadas pueden no incluir todas las condiciones en las
gas (DEA), paguen una tarifa, reciban un número de registro per- que el medicamento podría ser útil. Por tanto, un médico puede
sonal y mantengan registros de todos los medicamentos controla- desear prescribir el agente para alguna otra condición clínica no
dos, prescritos o despachados. Cada vez que se prescriba un aprobada (sin etiqueta), a menudo sobre la base de evidencia cientí-
medicamento controlado, debe aparecer un número válido de la fica adecuada, o incluso convincente. Las leyes federales que rigen
DEA en la prescripción. En Estados Unidos hay una epidemia de las regulaciones de la FDA y el uso de medicamentos no imponen
opioides con el aumento de las sobredosis. Para combatir esta ten- restricciones al uso no aprobado.*
dencia de salud pública, se está instituyendo la educación de los
prescriptores, el seguimiento de los patrones de prescripción, las li-
mitaciones en los montos prescritos, y la educación dirigida. * “Una vez que un producto ha sido aprobado para comercialización, un médico pue-
Las prescripciones de sustancias con un alto potencial de abuso de prescribirlo para usos o en regímenes de tratamiento o poblaciones de pacientes
(medicamentos de la Lista II) no se pueden renovar sin una nueva que no estén incluidos en la etiqueta aprobada. Tales usos “no aprobados” o, más
precisamente, “sin etiqueta” pueden ser apropiados y racionales en ciertas circuns-
prescripción. Sin embargo, se pueden escribir varias prescripcio- tancias, y pueden de hecho reflejar enfoques de la terapia farmacológica que han si-
nes para el mismo medicamento con instrucciones de no dispensar do extensamente informados en la literatura médica”. FDA Drug Bull 1982;12:4.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1154    SECCIÓN X Temas especiales

Incluso si el paciente sufre una lesión por el medicamento, su tos establecidos desde hace tiempo (que no tienen costos de desarro-
uso para un propósito no etiquetado no constituye en sí mismo una llo actuales) y los más nuevos. En el caso de la pirimetamina, un fár-
“negligencia”. Sin embargo, los tribunales pueden considerar el maco simple y de larga duración usado para la toxoplasmosis, el
etiquetado insertado en la envoltura como una lista completa de las precio en Estados Unidos aumentó de aproximadamente $13/table-
indicaciones para las cuales el medicamento se considera seguro, a ta a $750/tableta en 2015 cuando una nueva compañía adquirió los
menos que el médico pueda demostrar que otro uso se considera derechos de este medicamento. En 2016 el precio de la formulación
seguro por medio de un testimonio pericial competente. de epinefrina más comúnmente utilizada para la anafilaxis (Epi-Pen)
aumentó de $50 a $300 por dosis única, aunque no se realizaron
Vigilancia de la seguridad de medicamentos cambios en el medicamento, el vehículo, o la unidad de inyección.
Las agencias gubernamentales reguladoras de medicamentos tienen Se aplica una situación más complicada al precio de moléculas
la responsabilidad de monitorear la seguridad de los medicamentos. nuevas y complejas que, a diferencia de los ejemplos anteriores, re-
En Estados Unidos el programa Med Watch, patrocinado por la quirieron inversión masiva en investigación, desarrollo y fabrica-
FDA, recopila datos sobre la seguridad y los efectos adversos de los ción, por ejemplo, los nuevos agentes utilizados para la hepatitis B y
medicamentos (ADE), a través de informes obligatorios por parte de C. Estos agentes son extremadamente costosos en Estados Unidos.
los fabricantes de medicamentos y los informes voluntarios de los ($75 000-$120 000 por tratamiento), pero los fabricantes justifican
profesionales de la salud. Los profesionales pueden enviar informes que el costo es menor que la alternativa (que a menudo es el trasplan-
sobre cualquier efecto sospechoso de droga adversa (o dispositivo te de hígado). De hecho, estos “medicamentos especializados” repre-
médico) usando un formulario simple que se puede obtener de sentan un tercio del gasto en medicamentos en Estados Unidos.
http://www.fda.gov/medwatch/index.html. Se espera que la FDA Debido a que el Congreso de Estados Unidos actualmente prohí-
use estos datos para establecer una tasa de efectos adversos. No está be las negociaciones de precios por parte del mayor comprador de
claro que la FDA tenga recursos suficientes en la actualidad para lle- medicamentos (Medicare), el público no tiene protección contra los
var a cabo este mandato, pero están facultados para tomar nuevas precios excesivos por parte de los fabricantes. Actualmente, sólo la
medidas reguladoras si lo considera necesario. Existe un programa Administración de Veteranos y las agencias más grandes de adminis-
tración de beneficios farmacéuticos privados (PBM) pueden nego-
similar de notificación de vacunas para monitorear la seguridad de
ciar precios, y como resultado, los gastos en medicamentos constitu-
las vacunas (VAERS, vaccine adverse event reporting system sistema
yen una gran y creciente carga para los pacientes, el Medicare y las
de notificación de eventos adversos de vacunas). La página de ini-
aseguradoras de salud privadas.
cio de la FDA se puede encontrar en https://vaers.hhs.gov.
La FDA también ha aumentado los requisitos para el etiquetado Prescripción genérica
de medicamentos que conllevan riesgos especiales. Se requieren
La dispensa de medicamentos genéricos representa 10% del gasto to-
dispensadores de medicamentos para distribuir “Guías Med” a los
tal en medicamentos de Estados Unidos, pero 90% de los medica-
pacientes cuando se dispensan estos medicamentos. Estas guías
mentos dispensados. La prescripción por nombre genérico ofrece
son generadas por los fabricantes de los medicamentos. Además,
flexibilidad al farmacéutico para seleccionar el producto farmacológi-
los farmacéuticos a menudo brindan a los pacientes materiales
co en particular para completar el pedido, y ofrece al paciente un
educativos que describen el medicamento, su uso, los efectos ad-
ahorro potencial cuando hay competencia de precios. Por ejemplo, la
versos, los requisitos de almacenamiento, los métodos de adminis-
marca de un sedante popular es Valium. El nombre genérico (público,
tración, qué hacer cuando se olvida una dosis, y la posible necesi-
no de propiedad) de la misma sustancia química adoptada por la Uni-
dad de una terapia continua.
ted States Adopted Names (USAN), y aprobado por la FDA, es diaze-
pam. Todos los medicamentos con diazepam en Estados Unidos cum-
FACTORES SOCIOECONÓMICOS
plen con los estándares farmacéuticos expresados en la United States
El costo de las prescripciones Pharmacopeia (USP). Sin embargo, hay diversos fabricantes, y los pre-
cios varían. Para los medicamentos de uso común, la diferencia en el
Múltiples factores están involucrados en el precio de los productos costo entre el producto con nombre comercial y los productos gené-
farmacéuticos. Los costos de investigación, los costos de comerciali- ricos varía de menos de dos veces a más de 100 veces. Para los medi-
zación, los costos de producción, los costos de envío, los costos regu- camentos con un mercado limitado (p. ej., pirimetamina, Epi-Pen), el
latorios, y los beneficios, contribuyen al precio de un medicamento. incentivo para la fabricación y comercialización de genéricos es muy
Las compañías de seguros pagan por el medicamento porque las re- bajo, por lo que sólo uno o dos genéricos (o ninguno) pueden estar
glamentaciones exigen un amplio formulario. Las leyes y regulacio- disponibles, y la competencia de precios es baja o inexistente.
nes federales requieren que los comités de farmacia y terapéutica de En la mayoría de los estados, y en la mayoría de los hospitales, los
Medicare Parte D tomen decisiones de cobertura de medicamentos farmacéuticos tienen la opción de suministrar un medicamento ge-
con prescripciones basadas en evidencia científica y estándares de néricamente equivalente incluso si se ha especificado un nombre de
práctica, y también para prevenir la discriminación en la terapia con propietario en el pedido. Si el prescriptor desea dispensar una mar-
medicamentos de un paciente. Debido a que estas compañías son de ca particular de medicamento, se requieren instrucciones escritas a
propiedad pública, los accionistas ejercen una gran influencia para mano para “dispensar según lo escrito”, o palabras de similar signifi-
maximizar las ganancias. Si bien el costo de fabricar el medicamen- cado. Algunos programas de atención médica subsidiados por el go-
to puede ser de 20% (o menos) del precio al por mayor, los costos an- bierno, y muchos terceros que pagan seguros, requieren que los far-
tes mencionados contribuyen al costo del medicamento para el far- macéuticos entreguen el producto genéricamente equivalente más
macéutico o el médico. La avaricia y la influencia excesiva de los barato en el inventario (sustitución genérica). Sin embargo, los prin-
fondos de los accionistas (en oposición a los intereses de los consu- cipios de selección de productos farmacéuticos por parte de farma-
midores) agregan otro componente del costo, y algunas veces han céuticos privados no permiten sustituir un agente terapéutico por
provocado incrementos sorprendentes en el precio de medicamen- otro (sustitución terapéutica); es decir, la dispensación de triclorme-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 65 Prescripción racional y escritura de la prescripción     1155

tiazida para la hidroclorotiazida no estaría permitida sin el permiso controles escribiendo “dispensar según lo escrito” en una prescrip-
del prescriptor, aunque estos dos diuréticos se puedan considerar ción que requiera un producto de marca. Sin embargo, en tales ca-
farmacodinámicamente equivalentes. Dentro de las organizaciones sos puede que el paciente deba pagar la diferencia entre el produc-
de atención administrada, los farmacéuticos pueden seguir diferen- to dispensado y el más barato.
tes políticas; véase abajo. En la mayoría de las organizaciones de atención médica admi-
No se puede asumir que cada producto de medicamento genéri- nistrada se han establecido controles de formulario, que obligan a
co es tan satisfactorio como el producto de nombre comercial, aun- seleccionar medicamentos menos costosos siempre que estén dis-
que son raros los ejemplos de genéricos insatisfactorios. La biodispo- ponibles. En un entorno de atención administrada, el prescriptor a
nibilidad (la absorción efectiva del medicamento) varía entre los menudo selecciona el grupo de medicamentos en lugar de un
fabricantes, y a veces entre diferentes lotes de un medicamento pro- agente específico, y el farmacéutico despacha el medicamento del
ducido por el mismo fabricante. A pesar de la evidencia muchos formulario de ese grupo. Por ejemplo, si un prescriptor en dicha
practicantes evitan la prescripción genérica, lo que aumenta los cos- organización decide que un paciente necesita un diurético tiazídi-
tos médicos. En el caso de una cantidad muy pequeña de medica- co, el farmacéutico dispensa automáticamente el diurético tiazídico
mentos, que por lo general tienen un índice terapéutico bajo, una so- único que figura en el formulario de la organización. Como se indi-
lubilidad pobre, o una proporción alta de ingredientes inertes con ca a continuación, la elección de los medicamentos para el formu-
respecto al contenido de fármaco activo, un producto específico de lario de la organización puede cambiar de vez en cuando, en depen-
un fabricante puede proporcionar resultados más consistentes. En el dencia de la negociación de precios y los descuentos con diferentes
caso de enfermedades que amenazan la vida, las ventajas de la susti- fabricantes.
tución genérica pueden ser compensadas por la urgencia clínica, de
manera que la prescripción se debe cumplimentar según lo escrito. Otros factores de costo
En un esfuerzo por codificar la información de bioequivalencia, La farmacia privada basa sus cargos en el costo del medicamento,
la FDA publica el Approved Drug Products with Therapeutic Equiva- más una tarifa por proporcionar un servicio profesional. Cada vez
lence Evaluations, con suplementos mensuales llamados usualmen- que se dispensa una prescripción, hay una tarifa. El prescriptor
te “el Libro Naranja”. El libro contiene listados de productos de controla la frecuencia de las prescripciones de llenado, al autorizar
fuentes múltiples en una de dos categorías: los productos que reci- las reposiciones y especificar la cantidad que se dispensará. Sin
ben un código que comienza con la letra “A” se consideran bioequi- embargo, en los medicamentos usados para enfermedades cróni-
valentes a una formulación estándar de referencia del mismo me- cas, la cantidad cubierta por el seguro puede estar limitada a la can-
dicamento, y a todas las demás versiones de ese producto con un tidad utilizada en 1 mes o 30 días. Por tanto, el prescriptor puede
código “A” similar. Los productos que no se consideran bioequiva- ahorrar dinero al paciente prescribiendo tamaños estándar (para
lentes se codifican como “B”. De los aproximadamente 8 000 pro- que los medicamentos no tengan que volver a empaquetarse) y,
ductos enlistados en la actualidad, 90% se codifica como “A”. Las le- cuando se trata de un tratamiento crónico, ordenando la cantidad
tras y números adicionales que se añaden a la “A” o “B” inicial más grande compatible con seguridad, gasto y plan de terceros. La
indican la ruta de administración aprobada, y otras variables. prescripción óptima para el ahorro de costos a menudo implica la
La selección obligatoria de productos farmacéuticos sobre la ba- consulta entre el prescriptor y el farmacéutico. Debido a los conti-
se del precio es una práctica común en Estados Unidos, porque las nuos incrementos en los precios al por mayor de los medicamentos
terceras partes que los amortizan (compañías de seguros, organiza- en Estados Unidos, los costos de las prescripciones aumentaron de
ciones de mantenimiento de la salud, etc.) aplican regulaciones pa- forma impresionante en las últimas tres décadas, y con la aprobación
ra ahorrar dinero. Si se encuentra fuera de una organización de de la Affordable Care Act (ACA), el volumen de prescripciones au-
atención administrada, el prescriptor a veces puede anular estos mentó mientras que los servicios hospitalarios disminuyeron.

REFERENCIAS Drug Enforcement Administration: Mid-Level Practitioners Authorized

by State, Title 21, Code of Federal Regulations, Section 1300.01 (b28),
Aiken M, IMS Institute for Health Care Informatics: Medicines use and spen- 5-24-16.
ding shifts: A review of the use of medicines in the U.S. in 2014. http:// Gabriel MH: E-Prescribing Trends in the US, ONC Data Brief, 18, July, 2014.
www.imshealth.com/en/thought-leadership/quintilesims-institute/re- Graber MA, Easton-Carr R: Poverty and pain: Ethics and the lack of opioid
ports/ medicines-use-in-the-us-2014. pain medications in fixed-price, low-cost prescription plans. Ann Phar-
Allen L Jr: Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. Pharma- macother 2008;42:1913.
ceutical Press, 2012. Institute for Safe Medication Practices. http://www.ismp.org.
American Pharmacists Association and The National Association of Chain Jerome JB, Sagan P: The USAN nomenclature system. JAMA 1975;232:294.
Drug Stores: MTM in Pharmacy Practice, Core Elements v. 2, 2008. Kesselheim AS, Avorn J, Sarpatwari JD: The high cost of prescription drugs in
Bell D: A toolset for e-prescribing implementation. Rand Health, US the United States. Origins and prospects for reform. JAMA 2016;316:858.
AHRQ, 2011. Kesselheim AS et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs
California Business and Professions Code, Chapter 9, Division 2, Pharmacy used in cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis.
Law. Department of Consumer Affairs, Sacramento, California, 2016. JAMA 2008;300:2514.
Consumer Healthcare Products Association: OTC Retail Sales 1964-2015. Levinson DR. Gaps in Oversight of Conflicts of Interest in Medicare Pres-
http:// chpa.org/OTCRetailSales.aspx. cription Drug Decisions, DHHS, Office of Inspector General, March,
de Oliveira, DJ, Brummel AR, Miller DR: Medication therapy management: 2013. https:// oig.hhs.gov/oei/reports/oei-05-10-00450.pdf.
10 years of experience in a large integrated health system. J Managed Ca- Schnipper JL et al. Role of pharmacist counseling in preventing adverse
re Pharm 2010;3:185. drug events after hospitalization. Arch Intern Med 2006;166:565.
Department of Health and Human Services: About the (opioid) epidemic. Trissel LA: Handbook on Injectable Drugs, 19th ed. American Society of
https:// www.hhs.gov/opioids/about-the-epidemic/. Hospital Pharmacists, 2016.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

C A P Í T U L O

66 Interacciones
farmacológicas
importantes y sus
mecanismos
John R. Horn, PharmD, FCCP

Uno de los factores que pueden alterar la respuesta a los medica- ción farmacológica del objeto) y produce un efecto adverso que de-
mentos es la administración concurrente de otros medicamentos. pende de factores específicos del paciente y del fármaco. Los facto-
Existen varios mecanismos por los cuales los medicamentos pue- res del paciente pueden incluir la depuración intrínseca del fármaco,
den interactuar, pero la mayoría se pueden clasificar como farma- la genética, el género, las enfermedades concurrentes y la dieta.
cocinéticos (absorción, distribución, metabolismo, excreción), Los factores específicos del fármaco incluyen la dosis, la vía de
efectos farmacodinámicos (aditivos, sinérgicos o antagonistas) o in- administración, la formulación del fármaco y la secuencia de admi-
teracciones combinadas. Los principios generales de la farmacoci- nistración del fármaco. El factor más importante que puede mitigar
nética se analizan en los capítulos 3 y 4; los principios generales de el riesgo de daño al paciente es el reconocimiento por el prescrip-
la farmacodinámica se discuten en el capítulo 2. tor de una posible interacción seguida de una acción apropiada.
Los medicamentos botánicos (“hierbas”) pueden interactuar en-
tre sí o con medicamentos convencionales. Desafortunadamente, MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
los botánicos están mucho menos estudiados que otros fármacos, La absorción gastrointestinal de medicamentos puede verse afecta-
por lo que la información sobre sus interacciones es escasa. Las in- da por el uso concomitante de otros agentes que 1) tienen una gran
teracciones farmacodinámicas de hierbas se describen en el capítu- área superficial sobre la cual el fármaco puede ser adsorbido, 2) se
lo 64. Las interacciones farmacocinéticas que se han documentado unen o quelan, 3) alteran el pH gástrico, 4) alteran la motilidad gas-
(p. ej., la hierba de San Juan) se enumeran en el cuadro 66-1. trointestinal, o 5) afectan a las proteínas de transporte tales como la
El conocimiento del mecanismo por el cual se produce una de- P-glicoproteína y los transportadores de aniones orgánicos. Uno de-
terminada interacción de un fármaco a menudo es clínicamente be distinguir entre los efectos sobre la velocidad de absorción y los
útil, ya que el mecanismo puede influir tanto en el curso del tiem- efectos sobre el grado de absorción. Una reducción en la velocidad de
po como en los métodos para eludir la interacción. Algunas inter- absorción de un fármaco rara vez es clínicamente importante, mien-
acciones medicamentosas importantes ocurren como resultado de tras que una reducción en el grado de absorción es clínicamente im-
dos o más mecanismos. portante si resulta en concentraciones séricas subterapéuticas. Del
mismo modo, un aumento en el grado de absorción puede conducir
◼ PREVISIBILIDAD DE a resultados adversos para el paciente.
Los mecanismos por los que las interacciones medicamentosas
LAS INTERACCIONES alteran la distribución del fármaco incluyen 1) competencia por la
MEDICAMENTOSAS unión a proteínas plasmáticas, 2) desplazamiento desde sitios de
unión a tejidos y 3) alteraciones en las barreras tisulares locales,
Las designaciones enumeradas en el cuadro 66-1 se usan aquí para por ejemplo, inhibición de la P-glicoproteína en la barrera hema-
estimar la previsibilidad de las interacciones de medicamentos. Es- toencefálica. Aunque la competencia por la unión a proteínas plas-
tas estimaciones pretenden indicar simplemente si se producirá o máticas puede aumentar la concentración libre (y por tanto el efec-
no la interacción, y no siempre significan que la interacción pueda to) del fármaco desplazado en el plasma, el aumento será transitorio
producir un efecto adverso. Ya sea que la interacción ocurra o no (el debido a un aumento compensatorio en la disposición del fármaco.
fármaco desencadenante produce un cambio mensurable en la ac- La importancia clínica del desplazamiento de unión a proteínas ha

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1157

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Agentes reductores Los antiácidos pueden adsor- Antivirales: [P] disminución de la absorción de antivirales que requieren ácido
de ácido ber fármacos en el tracto gas- para su disolución, incluidos atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, rilpi-
trointestinal, lo que reduce la virina.
absorción. Algunos antiácidos
(p. ej., Hidróxido de magnesio Antifúngicos azoles: [P] reducción de la absorción gastrointestinal de itracona-
con hidróxido de aluminio) al- zol, ketoconazol y posaconazol debido al aumento del pH gástrico.
calinizan la orina en cierta me- Digoxina: [NP] disminución de la absorción gastrointestinal de digoxina.
dida, alterando así la excreción
de medicamentos sensibles al Hierro: [P] disminución de la absorción gastrointestinal de hierro con antiácidos
pH urinario. Los antagonistas que contienen calcio.
de H2 y los inhibidores de la
Inhibidores de la quinasa: [P] reducción de la absorción gastrointestinal de bo-
bomba de protones pueden
sutinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, idelalisib y lapatinib debido al aumento
alterar la absorción de los fár-
del pH gástrico.
macos que requieren acidez
gástrica para la disolución. Quinolonas: [HP] disminución de la absorción gastrointestinal de ciprofloxacina,
norfloxacina y enoxacina (y probablemente otras quinolonas).
Rosuvastatina: [P] disminución de la absorción de rosuvastatina
Salicilatos: [P] aumento del aclaramiento renal de los salicilatos debido al au-
mento del pH de la orina; ocurre sólo con grandes dosis de salicilatos.
Tetraciclinas: [HP] disminución de la absorción gastrointestinal de tetraciclinas.
Tiroxina: [NP] reducción de la absorción gastrointestinal de tiroxina.
Alcohol El alcoholismo crónico resulta Acetaminofén: [NE] aumento de la formación de metabolitos hepatotóxicos de
en inducción enzimática. La in- paracetamol (en alcohólicos crónicos).
toxicación alcohólica aguda
tiende a inhibir el metabolismo Acitretina: [P] aumento de la conversión de acitretina a etretinato (teratogénico).
de los medicamentos (aunque Anticoagulantes orales: [NE] aumento del efecto hipoprotrombinémico con la
la persona sea alcohólica o intoxicación alcohólica aguda.
no). La disfunción hepática
aguda inducida por el alcohol Depresores del sistema nervioso central: [HP] depresión aditiva o sinergética
puede inhibir la capacidad de del sistema nervioso central.
metabolizar medicamentos. La
Insulina: [NE] el consumo agudo de alcohol puede aumentar el efecto hipoglu-
reacción tipo disulfiram en pre-
cémico de la insulina (especialmente en pacientes en ayunas).
sencia de ciertos fármacos.
Depresión aditiva del sistema Fármacos que pueden producir una reacción parecida al disulfiram:
nervioso central con otros de-
presores del sistema nervioso Cefalosporinas: [NP] se observan reacciones similares a las del disulfiram con
central. cefamandol, cefoperazona, cefotetan y moxalactama.
Hidrato de cloral: [NP] mecanismo no establecido.
Disulfiram: [HP] inhibición del aldehído deshidrogenasa.
Metronidazol: [NP] mecanismo no establecido
Sulfonilureas: [NE] la clorpropamida es más probable que produzca una reac-
ción tipo disulfiram; la ingesta aguda de alcohol puede aumentar el efecto hipo-
glucémico (especialmente en pacientes en ayunas).
Alopurinol Inhibe las enzimas hepáticas Anticoagulantes orales: [NP] aumento del efecto hipoprotrombinémico.
metabolizadoras de fármacos.
El febuxostat también inhibirá Azatioprina: [P] disminución de la desintoxicación de la azatioprina que da co-
el metabolismo de azatioprina mo resultado una mayor toxicidad por azatioprina.
y mercaptopurina. Mercaptopurina: [P] disminución del metabolismo de la mercaptopurina que da
como resultado una mayor toxicidad de mercaptopurina.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.
(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1158    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes (continuación)

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Anticoagulantes Susceptible a la inducción e Fármacos que pueden aumentar el efecto anticoagulante:

orales inhibición de CYP2C9 (warfari-
Paracetamol: [NE] síntomas de alteración de los factores de coagulación a
na), CYP3A4 (apixaban, rivaro-
dosis más altas.
xaban) y glucoproteína P
(apixaban, dabigatran, edoxa- Amiodarona: [P] eliminación inhibida de anticoagulantes.
ban, rivaroxaban). La warfarina
Esteroides anabolizantes: [P] ¿Disposición alterada del factor de coagulación?
altamente unida a proteínas
plasmáticas. Respuesta a la Antifúngicos azoles: [P] ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol
anticoagulación alterada por pueden disminuir la eliminación de apixaban, dabigatrán, edoxabán, rivaroxa-
medicamentos que afectan la bán y quizás warfarina.
síntesis del factor de coagula-
ción o el catabolismo. Cimetidina: [HP] disminución del metabolismo de la warfarina.
Clopidogrel: [NP] disminución del metabolismo de la warfarina e inhibe la fun-
ción plaquetaria.
Disulfiram: [P] disminución del metabolismo de la warfarina.
Efavirenz: [NP] disminución del metabolismo de la warfarina.
Fluconazol: [P] disminución del metabolismo de la warfarina.
Fluoxetina: [P] disminución del metabolismo de la warfarina.
Gemfibrozil: [NE] mecanismo no establecido.
Lovastatina: [NP] disminución del metabolismo de la warfarina.
Antibióticos macrólidos: [NP] la claritromicina y la eritromicina inhiben el meta-
bolismo de los anticoagulantes orales.
Metronidazol: [P] disminución del metabolismo de la warfarina.
Miconazol: [NE] disminución del metabolismo de la warfarina
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, Nonsteroidal anti-inflam-
matory drugs): [HP] inhibición de la función plaquetaria, erosiones gástricas; al-
gunos agentes aumentan la respuesta hipoprotrombinemia (poco probable con
diclofenaco, ibuprofeno o naproxeno).
Propafenona: [NE] probablemente disminuya la eliminación de anticoagulantes.
Quinidina: [NP] hipoprotrombinemia aditiva, disminución de apixaban, dabiga-
tran, edoxaban, eliminación de rivaroxaban.
Ritonavir: [P] disminución de la eliminación de apixabán, dabigatrán, edoxabán,
rivaroxabán.
Salicilatos: [HP] inhibición plaquetaria con aspirina pero no con otros salicilatos;
[P] largas dosis tienen efecto hipoprotrombinemia.
Simvastatina: [NP] disminución del metabolismo de la warfarina.
Sulfinpirazona: [NE] inhibición del metabolismo de la warfarina.
Sulfonamidas: [NE] inhibición del metabolismo de la warfarina.
Trimetoprim-sulfametoxazol: [P] disminución del metabolismo de la warfarina.
Verapamilo: [P] disminución de la eliminación de apixabán, dabigatrán, edoxa-
bán, rivaroxaban.
Véase también Alcohol; alopurinol
Fármacos que pueden disminuir el efecto anticoagulante:
Aminoglutetimida: [P] aumento del metabolismo del anticoagulante.
E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1159

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Anticoagulantes Barbitúricos: [P] aumento del metabolismo del anticoagulante.

orales
(continuación) Bosentán: [P] aumento del metabolismo del anticoagulante.
Carbamazepina: [P] aumento de la eliminación del anticoagulante.
Colestiramina: [P] absorción reducida de anticoagulante.
Nafcilina: [NE] aumento del metabolismo del anticoagulante
Fenitoína: [NE] aumento del metabolismo del anticoagulante. El efecto anticoa-
gulante puede aumentar de manera transitoria al inicio de la terapia con fenitoí-
na debido al desplazamiento de la warfarina que se une a las proteínas.
Primidona: [P] Aumento del metabolismo del anticoagulante.
Rifabutina: [P] aumento de la eliminación del anticoagulante.
Rifampina: [P] aumento de la eliminación del anticoagulante.
Hierba de San Juan: [NE] aumento de la eliminación del anticoagulante.
Tipranavir: [NP] aumento de la eliminación del apixabán, dabigatrán, edoxabán,
rivaroxabán.
Antidepresivos, Inhibición de la asimilación del Amiodarona: [P] disminución del metabolismo del antidepresivo. Espere inter-
tricíclicos y transmisor en las neuronas acciones similares con dronedarona.
heterocíclicos 5-HT y NE. Los efectos anti-
muscarínicos pueden ser aditi- Barbitúricos: [P] aumento del metabolismo del antidepresivo.
vos con otros medicamentos Bupropión: [NE] disminución del metabolismo del antidepresivo.
antimuscarínicos. Susceptible
a la inducción e inhibición del Carbamazepina: [NP] metabolismo mejorado de los antidepresivos.
metabolismo a través de
Cimetidina: [P] Disminución del metabolismo del antidepresivo.
CYP2D6, CYP3A4 y otras enzi-
mas CYP450. Clonidina: [P] disminución del efecto antihipertensivo de clonidina.
Difenhidramina: [P] disminución del metabolismo de los antidepresivos meta-
bolizados por CYP2D6.
Guanadrel: [P] disminución de la absorción de guanadrel en los sitios de acción.
Haloperidol: [P] disminución del metabolismo de los antidepresivos metaboliza-
dos por CYP2D6.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI, Monoamine oxidase inhibitors):
[NP] algunos casos de excitación, hiperpirexia, manía y convulsiones, en espe-
cial con antidepresivos serotoninérgicos como clomipramina e imipramina, pero
muchos pacientes han recibido una combinación sin efectos nocivos.
Quinidina: [NP] disminución del metabolismo de los antidepresivos metaboliza-
dos por CYP2D6.
Rifampina: [P] aumento del metabolismo del antidepresivo.
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI, selective seroto-
nin reuptake inhibitors): [P] la fluoxetina y la paroxetina inhiben la CYP2D6 y
disminuyen el metabolismo de los antidepresivos metabolizados por esta enzi-
ma (p. ej., desipramina). El citalopram, la sertralina y la fluvoxamina son sólo inhi-
bidores débiles de CYP2D6, pero la fluvoxamina inhibe CYP1A2 y CYP3A4 y,
por tanto, puede inhibir el metabolismo de los antidepresivos metabolizados
por estas enzimas.
Simpaticomiméticos: [P] aumento de la respuesta presora a norepinefrina, epi-
nefrina y fenilefrina.
Terbinafina: [P] disminución del metabolismo del antidepresivo.
E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.
(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1160    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes (continuación)

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Antifúngicos azoles Inhibición de CYP3A4 (itraco- Antivirales: [P] disminución del metabolismo de amprenavir, atazanavir, boce-
nazol = ketoconazol > posaco- previr, daclatasvir, darunavir, delavirdina, etravirina, fosamprenavir, indinavir, lo-
nazol > voriconazol > flucona- pinavir, maraviroc, nelfinavir, rilpivirina, ritonavir, saquinavir y tipranavir.
zol). Inhibición de CYP2C9
(fluconazol, voriconazol). Inhi- Barbitúricos: [P] aumento del metabolismo de itraconazol, ketoconazol, vorico-
bición de la P-glicoproteína nazol.
(itraconazol, ketoconazol, po- Benzodiazepinas: [P] disminución del metabolismo de alprazolam, midazolam,
saconazol). Susceptible a in- triazolam.
ductores enzimáticos (itraco-
nazol, ketoconazol, Bloqueadores de los canales de calcio: [P] Disminución del metabolismo de los
voriconazol). bloqueadores de los canales de calcio.
Carbamazepina: [P] disminución del metabolismo de carbamazepina. Potencial
aumento del metabolismo de itraconazol, ketoconazol y voriconazol.
Cisaprida: [NP] disminución del metabolismo de la cisaprida.
Colchicina: [P] disminución del metabolismo y transporte de colchicina.
Ciclosporina: [P] disminución de la eliminación de ciclosporina.
Digoxina: [NE] incremento de las concentraciones plasmáticas de digoxina con
itraconazol, posaconazol y ketoconazol.
Eplerenona: [P] disminución del metabolismo de eplerenona.
Alcaloides del ergot: [P] disminución del metabolismo de los alcaloides del er-
got.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: [HP] disminución del metabolismo de
lovastatina, simvastatina y, en menor medida, atorvastatina.
Analgésicos opioides: [P] disminución de la eliminación de alfentanilo, fentanilo,
metadona, oxicodona y sufentanilo.
Quinidina: [P] disminución del metabolismo de la quinidina.
Fenitoína: [P] disminución del metabolismo de la fenitoína con fluconazol y pro-
bablemente con voriconazol.
Inhibidores de la fosfodiesterasa: [P] disminución del metabolismo del inhibi-
dor de la fosfodiesterasa.
Pimozida: [NE] disminución del metabolismo de la pimozida.
Rifabutina: [P] disminución del metabolismo de la rifabutina. Aumento del meta-
bolismo de itraconazol, ketoconazol y voriconazol.
Rifampina: [P] aumento del metabolismo de itraconazol, ketoconazol y vorico-
nazol.
Sirolimus: [P] disminución de la eliminación de sirolimus.
Tacrolimus: [P] disminución de la eliminación de tacrolimus.
Véase también Agentes reductores de ácido; Anticoagulantes, oral.
Barbitúricos Inducción de enzimas que me- Antivirales: aumento del metabolismo de los antivirales amprenavir, atazanavir,
tabolizan el fármaco microsó- boceprevir, darunavir, delavirdina, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir,
mico hepático y P-glicoproteí- saquinavir, simeprevir y telaprevir con barbitúricos.
na. Depresión aditiva del Bloqueadores del β- adrenoceptor: [P] aumento del metabolismo del bloquea-
sistema nervioso central con dor beta.
otros depresores del sistema
nervioso central. Bloqueadores de los canales de calcio: [P] aumento del metabolismo de los
bloqueadores de los canales de calcio.
Depresores del sistema nervioso central: [HP] depresión aditiva del sistema
nervioso central.
E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1161

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Barbitúricos Corticosteroides: [P] aumento de metabolismo de corticosteroides.

(continuación)
Ciclosporina: [NE] aumento del metabolismo de la ciclosporina.
Doxiciclina: [P] aumento del metabolismo de la doxiciclina.
Estrógenos: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos.
Inhibidores de la quinasa: [P] aumento del metabolismo de axitinib, bosutinib,
ceritinib, cabozantinib, cobimetinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib,
gefitinib, ibrutinib, idelalisib, imatinib, ixazomib, lapatinib, nilotinib, nintedanib,
olaparib, osimertinib, palbociclib, pazopanib , ponatinib, regorafenib, ruxolitinib,
sunitinib, tofacitinib, vandetanib, vemurafenib.
Metadona: [NE] aumento del metabolismo de la metadona.
Analgésicos opioides: [P] aumento de la eliminación de alfentanilo, fentanilo,
metadona, oxicodona y sufentanilo.
Fenotiazina: [P] aumento del metabolismo de fenotiazina.
Fenitoína: [P] aumento del metabolismo de la fenitoína.
Quinidina: [P] aumento del metabolismo de quinidina.
Sirolimus: [NE] incremento del metabolismo del sirolimus.
Tacrolimus: [NE] aumento del metabolismo de tacrolimus.
Teofilina: [NE] aumento del metabolismo de teofilina.
Ácido valproico: [P] disminución del metabolismo del fenobarbital.
Véase también Anticoagulantes, oral; Antidepresivos, tricíclicos.
Bloqueadores del El bloqueo beta (en especial Fármacos que pueden aumentar el efecto del β-bloqueador:
β-adrenoceptor con agentes no cardioselecti-
Amiodarona: [P] disminución del metabolismo de los β-bloqueadores metaboli-
vos como el propranolol) altera
zados por CYP2D6 (timolol, propranolol, nebivolol, metoprolol, cardenillo). Efec-
la respuesta a los simpaticomi-
tos mejorados en la conducción del miocardio. Espere interacciones similares
méticos con actividad agonista
con dronedarona.
β (p. ej., Epinefrina, albuterol).
Los β-bloqueadores que se so- Cimetidina: [P] Disminución del metabolismo de los bloqueadores beta que se
meten a un amplio metabolis- eliminan principalmente por el hígado, p. ej., propranolol. Menos efecto (si co-
mo de primer paso pueden rresponde) en los aclarados por los riñones, p. ej., atenolol, nadolol.
verse afectados por fármacos
capaces de alterar este proce- Difenhidramina: [P] disminución del metabolismo de los bloqueadores β meta-
so. bolizados por CYP2D6 (timolol, propranolol, nebivolol, metoprolol, carvedilol).
Haloperidol: [P] disminución del metabolismo de los bloqueadores β metaboli-
zados por CYP2D6 (timolol, propranolol, nebivolol, metoprolol, carvedilol).
Quinidina: [P] disminución del metabolismo de los bloqueadores β metaboliza-
dos por CYP2D6 (timolol, propranolol, nebivolol, metoprolol, carvedilol).
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI): [P] la fluoxetina y
la paroxetina inhiben la CYP2D6 y aumentan las concentraciones de timolol,
propranolol, metoprolol, carvedilol y nebivolol.
Terbinafina: [P] disminución del metabolismo de los β-bloqueadores metaboli-
zados por CYP2D6 (timolol, propranolol, nebivolol, metoprolol, carvedilol).
Fármacos que pueden disminuir el efecto de los β-bloqueadores :
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID): [P] la indometacina redu-
ce la respuesta antihipertensiva; otros inhibidores de la prostaglandina proba-
blemente también interactúen.
Efectos de los β-bloqueadores sobre otras drogas:
Clonidina: [NE] reacción hipertensiva si se retira la clonidina; esto es más pro-
bable que ocurra con beta bloqueadores no cardioselectivos.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.
(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1162    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes (continuación)

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Bloqueadores del Insulina: [P] inhibición de la recuperación de glucosa de la hipoglucemia; inhibi-

β-adrenoceptor ción de los síntomas de hipoglucemia (excepto sudoración); aumento de la pre-
(continuación) sión arterial durante la hipoglucemia.
Prazosin: [P] aumento de la respuesta hipotensora a la primera dosis de prazo-
sin.
Simpaticomiméticos: [P] aumento de la respuesta presora a la epinefrina (y po-
siblemente a otros simpaticomiméticos); esto es más probable que ocurra con
betabloqueantes no cardioselectivos.
Véase también Barbitúricos; Teofilina.
Resinas de unión Las resinas pueden unirse con Acetaminofén: [NE] disminución de la absorción gastrointestinal de acetami-
ácida biliar medicamentos administrados nofén.
por vía oral en el tracto gas-
Glucósidos digitálicos: [NE] disminución de la absorción gastrointestinal de di-
trointestinal. Las resinas se
gitoxina (posiblemente también digoxina).
pueden unir en el tracto gas-
trointestinal con medicamen- Furosemida: [P] disminución de la absorción gastrointestinal de furosemida.
tos que se someten a la circu-
lación enterohepática, incluso Metotrexato: [NE] reducción de la absorción gastrointestinal de metotrexato.
si estos últimos se administran Micofenolato: [P] reducción de la absorción gastrointestinal de micofenolato.
por vía parenteral.
Diuréticos de tiazidas: [P] reducción de la absorción gastrointestinal de tiazidas.
Hormonas tiroideas: [P] reducción de la absorción tiroidea.
Véase también Anticoagulantes, oral.
Bloqueadores de El verapamilo, el diltiazem y Amiodarona: [P] disminución del metabolismo de los bloqueadores de los cana-
los canales de quizás la nicardipina inhiben les de calcio. Efectos mejorados en la conducción del miocardio con bepridil,
calcio las enzimas metabolizadoras diltiazem y verapamilo. Espere interacciones similares con dronedarona.
de fármacos hepáticos
Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
(CYP3A4) y la glucoproteína P.
prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
El metabolismo (vía CYP3A4)
el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio.
de diltiazem, felodipina, nicar-
dipina, nifedipina, verapamilo y Boceprevir: [P] disminución del metabolismo de los bloqueadores de los cana-
otros bloqueadores de los ca- les de calcio.
nales de calcio sujetos a in-
ducción e inhibición. Carbamazepina: [P] disminución del metabolismo de carbamazepina con diltia-
zem y verapamilo; posible aumento en el metabolismo del bloqueador de los
canales de calcio.
Cimetidina: [NP] disminución del metabolismo de los bloqueadores de los ca-
nales de calcio.
Colchicina: [P] disminución de la eliminación de colchicina con diltiazem, nicar-
dipina y verapamilo.
Conivaptan: [P] disminución del metabolismo de los bloqueadores de los cana-
les de calcio.
Ciclosporina: [P] disminución de la eliminación de ciclosporina con diltiazem, ni-
cardipina, verapamilo.
Glucósidos del digitalis: [P] disminución de la eliminación del glucósido digitáli-
co con bepridil, diltiazem y verapamilo.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de los bloqueado-
res de los canales de calcio con ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapati-
nib. Disminución del metabolismo de los inhibidores de quinasas por diltiazem,
nicardipina y verapamilo.
Antibióticos macrólidos: [P] la claritromicina y la eritromicina inhiben el metabo-
lismo de los bloqueadores de los canales de calcio.
Fenitoína: [P] aumento del metabolismo de los bloqueadores de los canales de
calcio.
E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1163

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Bloqueadores Rifampina: [P] aumento del metabolismo de los bloqueadores de los canales de
de los canales calcio.
de calcio
Sirolimus: [P] disminución de la eliminación de sirolimus con diltiazem, nicardi-
(continuación)
pina, verapamilo.
Estatinas: [P] disminución de la eliminación de atorvastatina, lovastatina y sim-
vastatina con diltiazem, nicardipina, verapamilo.
Tacrolimus: [P] disminución de la eliminación de tacrolimus con diltiazem, nicar-
dipina, verapamilo.
Teofilina: [P] disminución del metabolismo de la teofilina con diltiazem, nicardi-
pina y verapamilo.
Véase también Antifúngicos azoles; Barbitúricos.
Carbamazepina Inducción de enzimas microsó- Amiodarona: [P] disminución del metabolismo de la carbamazepina; aumento
micas hepáticas que metaboli- del metabolismo de la amiodarona. Espere interacciones similares con drone-
zan fármacos y P-glicoproteí- darona.
na. Susceptible a la inducción
Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
e inhibición del metabolismo,
prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
principalmente por CYP3A4.
el metabolismo de la carbamazepina. Aumento del metabolismo de los antivira-
les por la carbamazepina.
Cimetidina: [P] disminución del metabolismo de carbamazepina.
Corticosteroides: [P] aumento del metabolismo de corticosteroides.
Ciclosporina: [P] aumento del metabolismo de la ciclosporina y posible disminu-
ción del metabolismo de la carbamazepina.
Danazol: [P] disminución del metabolismo de la carbamazepina.
Glucósidos de digitalis: [P] aumento de la eliminación de digoxina.
Fluvoxamina: [NE] disminución del metabolismo de la carbamazepina.
Estrógenos: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos.
Haloperidol: [P] aumento del metabolismo de haloperidol.
Isoniacida: [P] disminución del metabolismo de la carbamazepina.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de la carbamazepi-
na con ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapatinib. Aumento del metabolis-
mo de los inhibidores de quinasas.
Antibióticos macrólidos: [P] La claritromicina y la eritromicina inhiben el meta-
bolismo de la carbamazepina.
Nefazodona: [NE] disminución del metabolismo de la carbamazepina.
Analgésicos opioides: [P] aumento de la eliminación de alfentanilo, fentanilo,
metadona, oxicodona y sufentanilo.
Rifampina: [P] aumento del metabolismo de carbamazepina.
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI): [NE] la fluoxetina y
la fluvoxamina disminuyen el metabolismo de la carbamazepina.
Sirolimus: [P] aumento del metabolismo del sirolimus.
Hierba de San Juan: [P] aumento del metabolismo de la carbamazepina.
Tacrolimus: [P] aumento del metabolismo de tacrolimus.
Teofilina: [NE] aumento del metabolismo de teofilina.
Véase también Anticoagulantes, oral; Antidepresivos, tricíclicos; Antifúngicos
azoles; Bloqueadores de los canales de calcio.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.
(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1164    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes (continuación)

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Cimetidina Inhibe las enzimas que meta- Antivirales: [P] disminución del metabolismo de amprenavir, atazanavir, boce-
bolizan fármacos microsoma- previr, daclatasvir, darunavir, delavirdina, etravirina, fosamprenavir, indinavir, lo-
les hepáticos. (Ranitidina, fa- pinavir, maraviroc, nelfinavir, rilpivirina, ritonavir, saquinavir y tipranavir.
motidina y nizatidina no lo
Benzodiazepinas: [P] disminución del metabolismo de alprazolam, clordiaze-
hacen). Puede inhibir la secre-
póxido, diazepam, halazepam, prazepam y clorazepato, pero no de oxazepam,
ción tubular renal de bases
lorazepam o temazepam.
débiles.
Carmustina: [NE] aumento de la supresión de la médula ósea.
Dofetilida: [NP] disminución de la excreción renal de dofetilida.
Lidocaína: [P] disminución del metabolismo de la lidocaína.
Analgésicos opioides: [P] disminución de la eliminación de alfentanilo, fentanilo,
metadona, oxicodona y sufentanilo.
Fenitoína: [NE] disminución del metabolismo de la fenitoína.
Procainamida: [P] disminución de la excreción renal de procainamida.
Quinidina: [P] disminución del metabolismo de la quinidina.
Teofilina: [P] disminución del metabolismo de la teofilina.
Véase también Anticoagulantes, oral; Antidepresivos, tricíclicos; Antifúngicos
azoles; bloqueadores de β-adrenoceptor; Bloqueadores de los canales de cal-
cio; Carbamazepina.
Cisaprida Susceptible a la inducción e Amiodarona: [NP] disminución del metabolismo de cisaprida. Espere una inter-
inhibición del metabolismo por acción similar con dronedarona.
los inhibidores de CYP3A4.
Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
Las concentraciones séricas
prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
altas de cisaprida pueden pro-
el metabolismo de la cisaprida.
vocar arritmias ventriculares.
Cobicistat: [P] disminución del metabolismo de cisaprida.
Conivaptan: [P] disminución del metabolismo de la cisaprida.
Ciclosporina: [NE] disminución del metabolismo de la cisaprida.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de la cisaprida con
ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapatinib.
Antibióticos macrólidos: [P] la claritromicina y la eritromicina inhiben el metabo-
lismo de la cisaprida.
Nefazodona: [NP] disminución del metabolismo de cisaprida por CYP3A4.
Ritonavir: [P] disminución del metabolismo de cisaprida.
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI): [NP] La fluvoxami-
na reduce el metabolismo de la cisaprida.
Véase también Antifúngicos azoles.
Colchicina Susceptible a cambios en el Amiodarona: [NP] disminución del metabolismo y transporte de colchicina. Es-
metabolismo de CYP3A4 y pere interacciones similares con dronedarona.
transporte de la P-glicoproteí-
Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
na.
prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
el metabolismo de la colchicina.
Carbamazepina: [P] aumento del metabolismo de la colchicina.
Cobicistat: [P] disminución del metabolismo de la colchicina.
Conivaptan: [P] disminución del metabolismo de la colchicina.
Ciclosporina: [P] disminución de la eliminación de colchicina.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1165

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Colchicina Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de la colchicina con

(continuación) ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapatinib.
Antibióticos macrólidos: [P] la claritromicina y la eritromicina inhiben el metabo-
lismo de la colchicina.
Nefazodona: [NE] disminución del metabolismo de colchicina.
Rifampina: [P] aumento del metabolismo de la colchicina.
Hierba de San Juan: [NP] aumento del metabolismo de la colchicina.
Véase también Antifúngicos azoles; Bloqueadores de los canales de calcio.
Ciclosporina Susceptible a la inducción e Aminoglucósidos: [NE] posible nefrotoxicidad aditiva.
inhibición de la eliminación por
Anfotericina B: [NE] posible nefrotoxicidad aditiva.
CYP3A4 y P-glicoproteína. (El
tacrolimus y el sirolimus pare- Cidofovir: [NE] posible nefrotoxicidad aditiva.
cen tener interacciones simila-
res.) Fármacos que pueden aumentar el efecto de la ciclosporina:
Amiodarona: [P] disminución de la eliminación de la ciclosporina. Espere una in-
teracción similar con dronedarona.
Andrógenos: [NE] aumento de la concentración sérica de ciclosporina.
Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
la eliminación de la ciclosporina.
Cobicistat: [P] disminución de la eliminación de ciclosporina.
Conivaptan: [P] disminución de la eliminación de ciclosporina.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de la ciclosporina
con ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapatinib. La ciclosporina reduce el
metabolismo de los inhibidores de la quinasa.
Antibióticos macrólidos: [P] la claritromicina y la eritromicina inhiben la elimina-
ción de la ciclosporina.
Nefazodona: [P] disminución del metabolismo de la ciclosporina.
Quinupristina: [P] disminución del metabolismo de la ciclosporina.
Estatinas: [NP] disminución del metabolismo de atorvastatina, lovastatina y sim-
vastatina. Miopatía y rabdomiólisis observadas en pacientes que toman estatinas
y ciclosporina.
Fármacos que pueden disminuir el efecto de la ciclosporina:
Bosentán: [P] aumento de la eliminación de ciclosporina.
Dexametasona: [NP] aumento del metabolismo de la ciclosporina.
Efavirenz: [P] aumento del metabolismo de la ciclosporina.
Etravirina: [NP] aumento del metabolismo de la ciclosporina.
Nevirapina: [NP] aumento del metabolismo de la ciclosporina.
Fenitoína: [P] aumento del metabolismo de la ciclosporina.
Rifabutina: [NP] incremento del metabolismo de la ciclosporina.
Rifampina: [P] aumento de la eliminación de ciclosporina.
Hierba de San Juan: [NP] aumento de la eliminación de ciclosporina.
Véase también Antifúngicos azoles; Barbitúricos; Bloqueadores de los canales
de calcio; Carbamazepina.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.
(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1166    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes (continuación)

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Glucósidos de Digoxina susceptible a la alte- Fármacos que pueden aumentar el efecto de la digitalis:
digitalis ración de la absorción gas-
Amiodarona: [P] aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina. Es-
trointestinal. Excreción renal y
pere una interacción similar con dronedarona.
no renal de digoxina suscepti-
ble a la inhibición. La toxicidad Antivirales: [P] daclatasvir, indinavir, nelfinavir, paritaprevir, ritonavir, saquinavir y
del digitalis puede aumentar telaprevir reducen la eliminación de digoxina.
por desequilibrio electrolítico
inducido por fármacos (p. ej., Conivaptan: [P] aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina.
hipocalemia). Ciclosporina: [P] aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina.
Antibióticos macrólidos: [P] azitromicina, claritromicina y eritromicina inhiben la
eliminación de digoxina.
Fármacos que agotan el potasio: [P] aumenta la probabilidad de toxicidad del
digitalis.
Propafenona: [P] aumenta las concentraciones plasmáticas de digoxina.
Quinidina: [HP] aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina; des-
plaza la digoxina de los sitios de unión del tejido.
Espironolactona: [NE] aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina.
Tacrolimus: [P] aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina.
Ticagrelor: [P] aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina.
Véase también Antifúngicos azoles; Bloqueadores de los canales de calcio.
Fármacos que pueden disminuir el efecto del digitalis:
Kaolin-pectina: [P] disminución de la absorción gastrointestinal de digoxina.
Rifampina: [NE] aumento del metabolismo de digitoxina y eliminación de digoxina.
Hierba de San Juan: [NP] aumento de la eliminación de digoxina.
Sulfasalazina: [NE] disminución de la absorción gastrointestinal de digoxina.
Véase también Agentes reductores de ácido; Resinas de unión a ácidos bilia-
res; Carbamazepina.

Disulfiram Inhibe CYP2C9. Inhibe el alde- Benzodiazepinas: [P] disminución del metabolismo de clordiazepóxido y diaze-
hído deshidrogenasa. pam, pero no de lorazepam y oxazepam.
Metronidazol: [NE] confusión y psicosis reportadas en pacientes que reciben
esta combinación; mecanismos desconocidos.
Fenitoína: [P] disminución del metabolismo de la fenitoína.
Véase también Alcohol; Anticoagulantes, oral.
Estrógenos Metabolismo estrogénico Ampicilina: [NP] interrupción de la circulación enterohepática del estrógeno;
(CYP3A4) susceptible a induc- posible reducción de la eficacia anticonceptiva oral. Algunos otros antibióticos
ción e inhibición. La circula- orales pueden tener un efecto similar.
ción enterohepática del estró-
Bexaroteno: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos, posible reducción
geno puede verse
de la eficacia anticonceptiva oral.
interrumpida por la alteración
de la flora intestinal (p. ej., de- Bosentán: [NP] inducción enzimática que reduce el efecto estrogénico.
bido a los antibióticos).
Corticosteroides: [P] disminución del metabolismo de los corticosteroides que
conduce a un aumento del efecto corticosteroide. La dexametasona puede au-
mentar el metabolismo de los estrógenos.
Efavirenz: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos, posible reducción
de la eficacia anticonceptiva oral.
Griseofulvina: [NP] aumento del metabolismo de estrógenos, posible reducción
de la eficacia anticonceptiva oral.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1167

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Estrógenos Nelfinavir: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos, posible reducción
(continuación) de la eficacia anticonceptiva oral.
Nevirapina: [NP] aumento del metabolismo de los estrógenos, posible reduc-
ción de la eficacia anticonceptiva oral.
Fenitoína: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos; posible reducción
de la eficacia anticonceptiva oral.
Primidona: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos; posible reducción
de la eficacia anticonceptiva oral.
Rifabutina: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos; posible reducción
de la eficacia anticonceptiva oral.
Rifampina: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos; posible reducción
de la eficacia anticonceptiva oral.
Hierba de San Juan: [P] aumento del metabolismo de los estrógenos; posible
reducción de la eficacia anticonceptiva oral.
Véase también Barbitúricos; Carbamazepina.
Inhibidores Lovastatin, simvastatin y, en Amiodarona: [NP] disminución del metabolismo de la atorvastatina, lovastatina
de la HMG- menor medida, atorvastatin y simvastatina. Espere interacciones similares con dronedarona.
CoA reductasa son susceptibles a los inhibi-
Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
(estatinas) dores e inductores de
prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
CYP3A4; riesgo aditivo con
el metabolismo de atorvastatina, lovastatin y simvastatin.
otras drogas que pueden cau-
sar miopatía. Bosentán: [P] aumento del metabolismo de atorvastatina, lovastatina y simvas-
tatina.
Carbamazepina: [P] aumento del metabolismo de atorvastatina, lovastatina y sim-
vastatina.
Clofibrato: [NP] aumento del riesgo de miopatía.
Cobicistat: [P] disminución del metabolismo de atorvastatina, lovastatina y sim-
vastatina.
Conivaptan: [P] disminución del metabolismo de atorvastatina, lovastatina y sim-
vastatina.
Ciclosporina: [P] disminución de la eliminación de atorvastatina, lovastatina, ro-
suvastatina, pitavastatina y de simvastatina.
Gemfibrozil: [NP] aumenta el plasma de la lovastatina y la simvastatina y el ries-
go de miopatía.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de atorvastatina, lo-
vastatina y simvastatina por parte de ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y la-
patinib.
Antibióticos macrólidos: [P] la claritromicina y la eritromicina inhiben la elimina-
ción de estatinas.
Nefazodona: [NP] disminución del metabolismo de la atorvastatina, lovastatina
y simvastatina.
Fenitoína: [P] aumento del metabolismo de atorvastatina, lovastatina y simvas-
tatina.
Rifampina: [P] aumento del metabolismo de la atorvastatina, lovastatina y sim-
vastatina.
Hierba de San Juan: [NP] aumento del metabolismo de la atorvastatina, la lo-
vastatina y la simvastatina.
Véase también Antifúngicos azoles; Bloqueadores de los canales de calcio; Ci-
closporina.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.
(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1168    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes (continuación)

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Hierro Se une con fármacos en el Metildopa: [NE] disminución de la absorción de metildopa.

tracto gastrointestinal, redu-
ciendo la absorción. Micofenolato: [P] disminución de la absorción de micofenolato.
Quinolonas: [P] disminución de la absorción de ciprofloxacina y otras quinolonas.
Tetraciclinas: [P] disminución de la absorción de tetraciclinas; disminución de la
eficacia del hierro.
Hormonas tiroideas: [P] Disminución de la absorción de tiroxina.
Véase también Antiácidos.
Levodopa La levodopa se degrada en el Clonidina: [NE] efecto antiparkinsonismo inhibido.
intestino antes de llegar a los
sitios de absorción. Los agen- Haloperidol: [NP] inhibición del efecto antiparkinsoniano.
tes que alteran la motilidad Metoclopramida: [NP] inhibición del efecto antiparkinsoniano.
gastrointestinal pueden alterar
el grado de degradación intra- Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI): [P] reacción hipertensiva (la car-
luminal. El efecto del antipar- bidopa previene la interacción).
kinsonismo de la levodopa
Papaverina: [NE] inhibición del efecto antiparkinsonismo.
susceptible a la inhibición por
otros fármacos. Fenotiazinas: [P] inhibición del efecto antiparkinsonismo.
Fenitoína: [NE] inhibición del efecto antiparkinsonismo.
Piridoxina: [P] inhibición del efecto antiparkinsonismo (la carbidopa previene la
interacción).
Litio Excreción renal de litio sensi- Inhibidores de la ACE (ACEI, ACE inhibitors): [NE] reducen el aclaramiento re-
ble a los cambios en el balan- nal de litio; aumentan el efecto de litio.
ce de sodio. (La depleción de
sodio tiende a causar reten- Bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB, Angiotensin II receptor
ción de litio.) Susceptible a los blockers): [NE] reducen el aclaramiento renal de litio; aumentan el efecto de litio.
medicamentos que aumentan Diuréticos (especialmente tiazidas): [P] disminución de la excreción de litio; la
la toxicidad del litio del siste- furosemida puede tener menos probabilidades de producir este efecto que los
ma nervioso central. diuréticos de tiazidas.
Haloperidol: [NP] casos ocasionales de neurotoxicidad en pacientes maniacos,
especialmente con grandes dosis de uno o ambos medicamentos.
Metildopa: [NE] aumento de la probabilidad de toxicidad del litio en el sistema
nervioso central.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID): [NE] disminución de la ex-
creción renal de litio (excepto sulindac y salicilatos).
Teofilina: [P] aumento de la excreción renal de litio; reducción de efecto de litio.
Macrólidos Se sabe que los macrólidos Benzodiazepinas: [P] disminución del metabolismo de alprazolam, midazolam,
claritromicina y eritromicina in- triazolam.
hiben la CYP3A4 y la glicopro-
Eplerenona: [P] disminución del metabolismo de eplerenona.
teína P. La azitromicina no pa-
rece inhibir el CYP3A4, pero Alcaloides ergot: [P] disminución de la eliminación de los alcaloides del ergot.
es un inhibidor modesto de la
P-glucoproteína. Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de axitinib, bosuti-
nib, ceritinib, cabozantinib, cobimetinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, erloti-
nib, gefitinib, ibrutinib, idelalisib, imatinib, ixazomib, lapatinib, nilotinib, ninteda-
nib, olaparib, osimertinib, palbociclib, pazopanib , ponatinib, regorafenib,
ruxolitinib, sunitinib, tofacitinib, vandetanib y vemurafenib por claritromicina y
eritromicina.
Analgésicos opioides: [P] disminución de la eliminación de alfentanilo, fentanilo,
metadona, oxicodona y sufentanilo.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1169

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Macrólidos Inhibidores de la fosfodiesterasa: [P] disminución del metabolismo del inhibi-

(continuación) dor de la fosfodiesterasa.
Pimozida: [P] aumento de las concentraciones de pimozida.
Quinidina: [P] aumento de las concentraciones séricas de quinidina.
Teofilina: [P] Disminución del metabolismo de la teofilina.
Véase también Anticoagulantes, oral; Bloqueadores de los canales de calcio;
Carbamazepina; Cisaprida; Colchicina; Ciclosporina; Glucósidos de digitalis; In-
hibidores de HMG-CoA reductasa.
Inhibidores de la Aumento de la norepinefrina Anorexiantes: [P] episodios hipertensivos debido a la liberación de norepinefrina
monoaminooxidasa almacenada en la neurona almacenada (benzfetamina, dietilpropion, mazindol, fendimetrazina, fentermina).
(MAOI) adrenérgica. El desplazamien-
to de estas tiendas por otros Agentes antidiabéticos: [P] Efecto hipoglucémico aditivo.
medicamentos puede producir Buspirona: [NE] Posible síndrome de serotonina; evitar el uso concurrente.
una respuesta hipertensiva
aguda. Los MAOI tienen activi- Dextrometorfano: [NP] Se han notificado reacciones graves (hiperpirexia, coma,
dad hipoglucémica intrínseca. muerte).
Guanetidina: [P] Reversión de la acción hipotensora de guanetidina.
Mirtazapina: [NE] Posible síndrome de serotonina; evitar el uso concurrente.
Nefazodona: [NP] Posible síndrome de serotonina; evitar el uso concurrente.
Analgésicos opioides: [NP] Algunos pacientes desarrollan hipertensión, rigidez,
excitación; la meperidina tiene mayor probabilidad de interactuar que la morfi-
na; evitar el uso concurrente.
Fenilefrina: [P] Episodio de hipertensión, ya que la fenilefrina se metaboliza por
la monoaminooxidasa.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI): [P] Se han pro-
ducido muertes debido al síndrome de serotonina; contraindicado en pacientes
que toman MAOI; evitar el uso concurrente.
Sibutramina: [NE] Posible síndrome de serotonina; evitar el uso concurrente.
Simpaticomiméticos (acción indirecta): [HP] Episodio hipertensivo debido a la
liberación de norepinefrina almacenada (anfetaminas, efedrina, isometepteno,
fenilpropanolamina, pseudoefedrina).
Tramadol: [NP] Posible síndrome de serotonina; evitar el uso concurrente.
Venlafaxina: [NP] Posible síndrome de serotonina; evitar el uso concurrente.
Véase también Antidepresivos, tricíclico y heterocíclico; Levodopa.
Medicamentos La inhibición de la prostaglan- Inhibidores de la ACE (ACEI): [P] Disminución de la respuesta antihipertensiva.
antiinflamatorios no dina puede resultar en la re-
esteroideos (NSAID) ducción de la excreción renal Bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB): [P] Disminución de la res-
de sodio, la alteración de la re- puesta antihipertensiva.
sistencia a los estímulos hiper- Furosemida: [P] Disminución de la respuesta diurética, natriurética y antihiper-
tensivos y la reducción de la tensiva a la furosemida.
excreción renal de litio. La ma-
yoría de los NSAID inhiben la Hidralazina: [NE] Disminución de la respuesta antihipertensiva a la hidralazina.
función plaquetaria; puede au-
Metotrexato: [NP] Posible aumento de toxicidad del metotrexato (en especial
mentar la probabilidad de san-
con dosis anticancerígenas de metotrexato).
grado debido a otros medica-
mentos que alteran la Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI): [P] aumento de
hemostasia. riesgo de hemorragia debido a la inhibición plaquetaria.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.
(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1170    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes (continuación)

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Medicamentos Diuréticos de tiazidas: [P] Disminución de la respuesta diurética, natriurética y

antiinflamatorios no antihipertensiva.
esteroideos (NSAID)
(continuación) Triamtereno: [NE] Disminución de la función renal observada con triamtereno
más indometacina tanto en sujetos sanos como en pacientes.
Véase también Anticoagulantes, oral; bloqueadores de β-adrenoceptor; Litio.
Analgésicos Los analgésicos opioides que Amiodarona: [NP] Disminución del metabolismo de opioides dependiente de
opioides son sustratos de CYP3A4 (al- CYP3A4. Espere interacciones similares con dronedarona.
fentanilo, fentanilo, oxicodona,
sufentanilo y, en menor medi- Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
da, metadona) son suscepti- prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
bles a inhibidores e inducto- el metabolismo de los opioides dependientes de CYP3A4.
res. La metadona se Boceprevir: [P] disminución del metabolismo de los opioides dependientes de
metaboliza principalmente por CYP3A4.
CYP2B6. Depresión aditiva del
sistema nervioso central con Bosentán: [P] aumento del metabolismo de opioides dependiente de CYP3A4.
otros depresores del sistema
Cobicistat: [P] disminución del metabolismo de los opioides dependientes de
nervioso central.
CYP3A4.
Conivaptan: [P] disminución del metabolismo de los opioides dependientes de
CYP3A4.
Efavirenz: [P] aumento del metabolismo de los opioides dependientes de
CYP3A4.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo del opioide depen-
diente del CYP3A4 mediante ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapatinib.
Nefazodona: [NP] disminución del metabolismo de opioides dependiente de
CYP3A4.
Nevirapina: [P] aumento del metabolismo de los opioides dependientes de
CYP3A4.
Fenitoína: [P] aumento del metabolismo de los opiáceos dependiente de
CYP3A4.
Rifampina: [P] aumento del metabolismo de opioides dependiente de CYP3A4.
Hierba de San Juan: [NP] aumento del metabolismo de opioides dependiente
de CYP3A4.
Véase también Agentes antifúngicos azoles; Barbitúricos; Carbamazepina; Ci-
metidina; Macrólidos; Inhibidores de la monoaminooxidasa.
Fenitoína Induce el metabolismo micro- Fármacos cuyo metabolismo es estimulado por la fenitoína:
somal hepático del fármaco.
Susceptible a la inhibición del Corticosteroides: [P] disminución de los niveles séricos de corticosteroides.
metabolismo por CYP2C9 y, Doxiciclina: [P] disminución de los niveles séricos de doxiciclina.
en menor medida, CYP2C19.
Mexiletina: [NE] disminución de los niveles de mexiletina en suero.
Quinidina: [P] disminución de los niveles de quinidina sérica.
Teofilina: [NP] disminución de los niveles séricos de teofilina.
Véase también Bloqueadores de los canales de calcio; Ciclosporina; Estróge-
nos; Analgésicos opioides.
Fármacos que inhiben el metabolismo de la fenitoína:
Amiodarona: [P] aumento de la concentración de fenitoína sérica; posible re-
ducción en la concentración de amiodarona sérica.
Capecitabina: [NE] aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1171

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Fenitoína Cloranfenicol: [P] aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

(continuación)
Felbamate: [P] aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Fluorouracilo: [NE] aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Fluvoxamina: [NP] aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Isoniazida: [NP] aumento de la fenitoína sérica; problema principalmente con
acetiladores lentos de isoniazida.
Metronidazol: [NP] aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Sulfametoxazol: [P] aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Ticlopidina: [NP] aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Véase también Antifúngicos azoles; Cimetidina; Disulfiram.
Fármacos que mejoran el metabolismo de la fenitoína:
Bosentán: [P] disminución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Carbamazepina: [P] disminución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Rifampina: [P] disminución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Hierba de San Juan: [P] disminución de las concentraciones plasmáticas de fe-
nitoína.
Véase también Barbitúricos.
Pimozida Susceptible a los inhibidores Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
de CYP3A4; puede exhibir prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
efectos aditivos con otros el metabolismo de la pimozida.
agentes que prolongan el in-
Boceprevir: [P] disminución del metabolismo de la pimozida.
tervalo QTc.
Cobicistat: [P] disminución del metabolismo de la pimozida.
Conivaptan: [P] disminución del metabolismo de la pimozida.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de la pimozida con
ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapatinib.
Nefazodona: [NP] disminución del metabolismo de la pimozida.
Véase también Antifúngicos azoles; Ciclosporina; Macrólidos.
Diuréticos Efectos aditivos con otros Inhibidores de la ACE (ACEI): [NP] efecto hipercaliémico aditivo.
ahorradores de agentes que aumentan la con-
Bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARB): [NP] efecto hipercalié-
potasio (amilorida, centración sérica de potasio.
mico aditivo.
eplerenona, La eplerenona es un sustrato
espironolactona, para CYP3A4 y es susceptible Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
triamtereno) a inhibición e inducción. Pue- prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
de alterar la excreción renal de el metabolismo de eplerenona.
sustancias distintas del potasio
Boceprevir: [P] disminución del metabolismo de eplerenona.
(p. ej., digoxina, iones de hi-
drógeno). Cobicistat: [P] disminución del metabolismo de eplerenona.
Conivaptan: [P] disminución del metabolismo de eplerenona.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de eplerenona con
ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapatinib.
Diuréticos ahorradores de potasio: [P] Efecto hipercaliémico aditivo.
Suplementos de potasio: [P] efecto hipercaliémico aditivo; especialmente un
problema en presencia de insuficiencia renal.
Véase también Antifúngicos azoles; Glucósidos de Digitalis; Macrólidos; Fárma-
cos anti-inflamatorios no esteroideos.
E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.
(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1172    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes (continuación)

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Probenecid Interferencia con la excreción Clofibrato: [P] reducción de la conjugación de glucurónido de ácido clofíbrico.
renal de fármacos que se so-
meten a secreción tubular acti- Metotrexato: [P] disminución de la excreción de metotrexato renal; posible toxi-
va, en especial ácidos débiles. cidad por metotrexato.
Inhibición de la conjugación Pralatrexato: [P] disminución de la excreción renal de pralatrexato; posible toxi-
glucurónida de otros fármacos. cidad de pralatrexato.
Penicilina: [P] disminución de la excreción renal de la penicilina.
Salicilatos: [P] disminución del efecto uricosúrico del probenecid (interacción
improbable con menos de 1.5 g de salicilato al día).
Quinidina Sustrato de CYP3A4. Inhibe Acetazolamida: [P] disminución de la excreción renal de quinidina debido al au-
CYP2D6. Excreción renal sus- mento del pH urinario; suero elevado de quinidina.
ceptible a cambios en el pH
de la orina. Efectos aditivos Amiodarona: [NP] aumento de los niveles de quinidina sérica; prolongación adi-
con otros agentes que prolon- tiva del intervalo QTc.
gan el intervalo QTc. Antivirales: [P] amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, delavirdina, fosam-
prenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, simeprevir y telaprevir inhiben
el metabolismo de la quinidina.
Boceprevir: [P] disminución del metabolismo de la quinidina.
Cobicistat: [P] disminución del metabolismo de la quinidina.
Conivaptan: [P] disminución del metabolismo de la quinidina.
Kaolin-pectina: [NE] disminución de la absorción gastrointestinal de quinidina.
Inhibidores de la quinasa: [P] disminución del metabolismo de la quinidina con
ceritinib, dasatinib, imatinib, idelalisib y lapatinib.
Rifampina: [P] aumento del metabolismo de quinidina.
Tioridazina: [NE] disminución del metabolismo de la tioridazina; prolongación
aditiva del intervalo QTc.
Véase también Anticoagulantes, oral; Antidepresivos, tricíclicos; Antifúngicos
azoles; Barbitúricos; Cimetidina; Glucósidos de Digitalis; Macrólidos; Fenitoína.
Antibióticos de Susceptible a la inhibición de Cafeína: [P] la ciprofloxacina, enoxacina y, en menor medida, la norfloxacina in-
quinolona la absorción gastrointestinal. hiben el metabolismo de la cafeína.
Algunas quinolonas (cipro-
floxacina, enoxacina) inhiben Frovatriptán: [P] la ciprofloxacina, enoxacina y, en menor medida, la norfloxaci-
CYP1A2, mientras que la cipro- na inhiben el metabolismo del frovatriptán.
floxacina también inhibe Ropinirol: [P] la ciprofloxacina, enoxacina y, en menor medida, la norfloxacina in-
CYP3A4. hiben el metabolismo del ropinirol.
Sucralfato: [HP] reducción de la absorción gastrointestinal de ciprofloxacina,
norfloxacina y probablemente otras quinolonas.
Teofilina: [P] la ciprofloxacina, enoxacina y, en menor medida, la norfloxacina in-
hiben el metabolismo de la teofilina.
Tizanidina: [P] la ciprofloxacina, enoxacina y, en menor medida, la norfloxacina
inhiben el metabolismo de la tizanidina.
Zolmitriptán: [P] la ciprofloxacina, enoxacina y, en menor medida, la norfloxaci-
na inhibe el metabolismo del zolmitriptán.
Véase también Agentes reductores de ácido; Anticoagulantes, orales; Hierro.
E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 66 Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos    1173

CUADRO 66-1 Interacciones medicamentosas importantes

Fármacos o grupo Propiedades que promueven
de fármacos la interacción de drogas Interacciones clínicamente documentadas

Rifampina Inductor (fuerte) de las enzi- Corticosteroides: [P] aumento del metabolismo hepático de corticosteroides;
mas microsomales que meta- reducción del efecto de corticosteroides.
bolizan las drogas hepáticas y
la P-glicoproteína. Mexiletina: [NE] aumento del metabolismo de mexiletina; reducción del efecto
de mexiletina.
Hipoglucémicos de sulfonilurea: [P] aumento del metabolismo hepático de tol-
butamida y probablemente otras sulfonilureas metabolizadas por el hígado (in-
cluida la clorpropamida).
Teofilina: [P] aumento del metabolismo de la teofilina.
Véase también Anticoagulantes, oral; Antidepresivos, tricíclicos y heterocíclicos;
Antifúngicos azoles; Bloqueadores del β-adrenoceptor; Bloqueadores de los ca-
nales de calcio; Ciclosporina; Glucósidos de Digitalis; Estrógenos; Inhibidores
de HMG-CoA reductasa; Analgésicos opioides; Fenitoína; Quinidina.
Salicilatos Interferencia con la excreción Inhibidores de la anhidrasa carbónica: [NE] aumento de las concentraciones
renal de fármacos que experi- séricas de acetazolamida; aumentan la toxicidad de salicilato debido a la dismi-
mentan secreción tubular acti- nución del pH de la sangre.
va. La excreción renal de sali-
cilato depende del pH urinario Corticosteroides: [P] aumento de la eliminación de salicilatos; posible efecto tó-
cuando se usan grandes dosis xico aditivo en la mucosa gástrica.
de salicilato. La aspirina (pero Heparina: [NP] aumento de la tendencia a la hemorragia con aspirina, pero pro-
no otros salicilatos) interfiere bablemente no con otros salicilatos.
con la función plaquetaria.
Grandes dosis de salicilatos Metotrexato: [P] disminución del aclaramiento renal de metotrexato; aumenta la
tienen actividad hipoglucémi- toxicidad del metotrexato (principalmente a dosis anticancerígenas).
ca intrínseca.
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI): [P] aumento del
riesgo de hemorragia debido a la inhibición plaquetaria.
Sulfinpirazona: [HP] disminución del efecto uricosúrico de la sulfinpirazona (in-
teracción improbable con menos de 1.5 g de salicilato al día).
Véase también Agentes reductores de ácido; Anticoagulantes, oral; Probenecid.
Inhibidores Los SSRI pueden llevar a una Codeína: [HP] reducción del efecto analgésico debido a la inhibición del meta-
selectivos de respuesta excesiva a la seroto- bolismo de la codeína a la morfina por fluoxetina y paroxetina.
la recaptura de nina cuando se administra con
serotonina (SSRI) otros medicamentos seroto- Teofilina: [P] disminución del metabolismo de la teofilina por la inhibición induci-
nérgicos (p. ej., MAOI). Algu- da por fluvoxamina de CYP1A2.
nos SSRI inhiben varios cito- Véase también Anticoagulantes, oral; Antidepresivos, tricíclicos y heterocíclicos;
cromo P450, incluidos bloqueadores de β-adrenoceptor; Carbamazepina; Cisaprida; Colchicina; Ciclos-
CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 y porina; Inhibidores de HMG-CoA reductasa; Inhibidores de la monoaminooxida-
CYP2C19. sa; Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos; Fenitoína; Pimozida; Salicilatos.
Teofilina Susceptible a la inducción e Bloqueadores del β-adrenoceptor: [NP] disminución de la broncodilatación con
inhibición del metabolismo he- teofilina, en especial con β-bloqueadores no cardioselectivos.
pático por CYP1A2 y CYP3A4.
Fumar: [HP] aumento del metabolismo de la teofilina.
Tacrina: [NP] disminución del metabolismo de la teofilina.
Ticlopidina: [NP] disminución del metabolismo de la teofilina.
Zileuton: [NP] disminución del metabolismo de la teofilina.
Véase también Barbitúricos; Bloqueadores de los canales de calcio; Carbama-
zepina; Cimetidina; Litio; Macrólidos; Fenitoína; Quinolonas; Rifampina; Inhibido-
res selectivos de la recaptura de serotonina.

E, esperado; HP, altamente predecible. La interacción ocurre en casi todos los pacientes que reciben la combinación interactiva; P, predecible. La interacción ocurre
en la mayoría de los pacientes que reciben la combinación; NP, no predecible. La interacción ocurre sólo en algunos pacientes que reciben la combinación; NE, no
establecido. Insuficientes datos disponibles sobre los cuales basar la estimación de predictibilidad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1174    SECCIÓN X Temas especiales

sido sobreenfatizada; la evidencia actual sugiere que es poco pro- una respuesta aditiva o sinérgica. Los dos medicamentos pueden
bable que tales interacciones produzcan efectos adversos. El des- o no actuar en el mismo receptor para producir tales efectos. En
plazamiento desde sitios de unión a tejido tenderá a aumentar de teoría, los fármacos que actúan sobre el mismo receptor o proce-
manera transitoria la concentración en sangre del fármaco des- so suelen ser aditivos, por ejemplo, benzodiazepinas más barbitú-
plazado. ricos, hasta que el receptor se satura o el efecto es máximo. Sin
El metabolismo de los fármacos puede ser inducido o inhibido embargo, dos medicamentos que compiten por el mismo sitio de
por la terapia concurrente, y la importancia del efecto varía de in- unión pueden resultar menos que un efecto aditivo. Los fármacos
significante a dramática. El metabolismo de los fármacos se produ- que actúan sobre diferentes receptores o procesos secuenciales
ce principalmente en el hígado y la pared del intestino delgado, pe- pueden ser sinérgicos, por ejemplo, nitratos más sildenafil o sul-
ro otros sitios incluyen plasma, pulmón y riñón. La inducción de fonamidas más trimetoprim. Por el contrario, los medicamentos
las isoenzimas del citocromo P450 en el hígado y el intestino delga- con efectos farmacológicos opuestos pueden reducir la respuesta
do puede ser causada por fármacos como barbitúricos, bosentán, a uno o ambos medicamentos. Las interacciones medicamentosas
carbamazepina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, primidona, rifam- farmacodinámicas son relativamente comunes en la práctica clí-
pina, rifabutina y hierba de San Juan. Los inductores de enzimas nica, pero los efectos adversos por lo general se pueden minimi-
también pueden aumentar la actividad del metabolismo de fase II, zar si se entiende la farmacología de los fármacos involucrados.
como la glucuronidación. La inducción enzimática no ocurre rápi- De esta forma, se pueden anticipar las interacciones y tomar me-
damente; los efectos máximos por lo general ocurren después de didas apropiadas.
7-14 días y requieren un tiempo igual o más largo para disiparse
después que se pare el inductor de la enzima. La inhibición del me- TOXICIDAD COMBINADA
tabolismo por lo general tiene lugar más rápidamente que la induc-
ción enzimática y puede comenzar tan pronto como la concentra- El uso combinado de dos o más medicamentos, cada uno de los
ción de tejido del inhibidor sea suficiente para causar una actividad cuales tiene efectos tóxicos en el mismo órgano, puede aumentar
enzimática reducida. Sin embargo, si la vida media del fármaco en gran medida la probabilidad de daño de órganos. Por ejemplo,
afectado es larga, puede llevar una semana o más (3-4 media vidas) la administración concurrente de dos medicamentos nefrotóxicos
alcanzar una nueva concentración sérica en estado estable. Los fár- puede producir daño renal, aunque la dosis de cualquiera de los
macos que pueden inhibir el metabolismo del citocromo P450 de fármacos por sí sola puede ser insuficiente para producir toxicidad.
otros fármacos incluyen amiodarona, andrógenos, atazanavir, clo- Además, algunos medicamentos pueden aumentar la toxicidad de
ranfenicol, cimetidina, ciprofloxacina, claritromicina, ciclosporina, otro fármaco en los órganos, aunque el fármaco potenciador no
delavirdina, diltiazem, difenhidramina, disulfiram, enoxacina, eri- tenga un efecto tóxico intrínseco sobre ese órgano.
tromicina, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, furanocumarinas
(sustancias en zumo de pomelo), indinavir, isoniazida, itraconazol, REFERENCIAS
ketoconazol, metronidazol, mexiletina, miconazol, omeprazol, pa-
Boobis A et al. Drug interactions. Drug Metab Rev 2009; 41:486.
roxetina, quinidina, ritonavir, sulfametizol, sulfametoxazol, vera-
pamilo, voriconazol, zafirlukast y zileuton. DeGorter MK et al. Drug transporters in drug efficacy and toxicity. Annu
Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52:249.
La excreción renal del fármaco activo también puede verse afec-
DuBuske LM: The role of P-glycoprotein and organic anion-transporting
tada por la terapia farmacológica concurrente. La excreción renal de polypeptides in drug interactions. Drug Saf 2005; 28:789.
medicamentos que son ácidos débiles o bases débiles puede estar in-
Hansten PD, Horn JR: The Top 100 Drug Interactions. A Guide to Patient Ma-
fluenciada por otros medicamentos que afectan el pH urinario. Esto nagement. H&H Publications, 2016, www.hanstenandhorn.com.
se debe a cambios en la ionización del fármaco objeto, como se des- Hillgren KM et al. Emerging transporters of clinical importance: An update
cribe en el capítulo 1 bajo ionización de ácidos débiles y bases débi- from the international transporter consortium. Clin Pharmacol Ther 2013;
les; la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Para algunos medica- 94:52.
mentos, la secreción activa en los túbulos renales es una vía de Horn JR et al. Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases.
eliminación importante. La P-glicoproteína, los transportadores Ann Pharmacother 2007; 41:674.
de aniones orgánicos y los transportadores de cationes orgánicos es- Hukkanen J: Induction of cytochrome P450 enzymes: A view on human in
tán implicados en la secreción tubular activa de algunos fármacos, y vivo findings. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5:569.
la inhibición de estos transportadores puede inhibir la eliminación Juurlink DN et al. Drug-drug interactions among elderly patients hospitali-
renal con el consiguiente aumento de las concentraciones de fárma- zed for drug toxicity. JAMA 2003; 289:1652.
co en suero. Muchos fármacos son parcialmente eliminados por la Leucuta SE, Vlase L: Pharmacokinetics and metabolic drug interactions.
Curr Clin Pharmacol 2006; 1:5.
glicoproteína P, que incluyen digoxina, ciclosporina, dabigatrán, col-
Meng Q, Lin K: Pharmacokinetic interactions between herbal medicines
chicina, daunorrubicina y tacrolimus. La concentración plasmática
and prescribed drugs: Focus on drug metabolic enzymes and transpor-
de estos medicamentos puede aumentarse mediante inhibidores de ters. Curr Drug Metab 2014; 15:791.
la P-glicoproteína, que incluyen amiodarona, claritromicina, eritro- Pelkonen O et al. Inhibition and induction of human cytochrome P450 en-
micina, ketoconazol, ritonavir y quinidina. Para acceder a más de zymes: Current status. Arch Toxicol 2008; 82:667.
200 revisiones breves de interacciones medicamentosas específicas, Roberts JA, et al. The clinical relevance of plasma protein binding changes.
visite http://www.hanstenandhorn.com/news.htm. Clin Pharmacokinet 2013; 52:1.
Thelen K, Dressman JB: Cytochrome P540-mediated metabolism in the hu-
MECANISMOS FARMACODINÁMICOS man gut wall. J Pharm Pharmacol 2009; 61:541.
Zakeri-Milani P, Valzadeh H: Intestinal transporters: Enhanced absorption
Cuando los medicamentos con efectos farmacológicos similares through P-glycoprotein-related drug interactions. Expert Opin Drug Me-
se administran de manera simultánea, por lo general se observa tab Toxicol 2014; 10:859.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

Apéndice: Vacunas,
inmunoglobulinas y otros
productos biológicos
complejos
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix, PharmD

Las vacunas y los productos biológicos relacionados constituyen un INMUNIZACIÓN PASIVA

importante grupo de agentes que vinculan las disciplinas de la mi-
crobiología, las infecciosas enfermedades, la inmunología y la in- La inmunización pasiva consiste en la transferencia de inmunidad
munofarmacología. Aquí se proporciona una relación de las prepa- a un huésped utilizando productos inmunológicos preformados.
raciones más importantes. El lector que requiera una información Desde un punto de vista práctico sólo se han usado inmunoglobu-
más completa se puede remitir a las fuentes enumeradas al final de linas para la inmunización pasiva, debido a que la administración
este apéndice. pasiva de componentes celulares del sistema inmune ha sido téc-
nicamente difícil y ha estado asociado con reacciones de injerto vs.
INMUNIZACIÓN ACTIVA huésped. Productos del sistema inmune celular (p. ej., interferones)
también se han utilizado en la terapia de una gran variedad de en-
La inmunización activa consiste en la administración de antígeno fermedades hematológicas e infecciosas (véase capítulo 55).
al huésped para inducir la formación de anticuerpos e inmuni- La inmunización pasiva con anticuerpos puede realizarse con
dad mediada por células. La inmunización se practica para indu- inmunoglobulinas animales o humanas en diversos grados de pu-
cir protección contra muchos agentes infecciosos y puede utilizar reza. Estos pueden contener concentraciones relativamente altas
materiales inactivados (asesinados) o agentes vivos atenuados (véa- de anticuerpos dirigidos contra un antígeno específico o, como
se cuadro A-1). Las características deseables del inmunógeno ideal ocurre con la inmunoglobulina combinada, pueden contener sim-
incluye la prevención completa de la enfermedad, prevención del plemente anticuerpos encontrados en la mayoría de la población.
estado de portador, producción de inmunidad prolongada con un La inmunización pasiva es útil para 1) individuos que no pueden
mínimo de inmunizaciones, ausencia de toxicidad e idoneidad formar anticuerpos (p. ej., agammaglobulinemia congénita); 2) pre-
para la inmunización masiva (p. ej., económica y fácil de adminis- vención de enfermedades cuando el momento no permite la in-
trar). La inmunización activa generalmente es preferible a la in- munización activa (p. ej., postexposición); 3) para el tratamiento de
munización pasiva, en la mayoría de los casos debido a que se man- ciertas enfermedades normalmente prevenidas por inmunización
tienen niveles más altos de anticuerpos por periodos más largos, lo (p. ej., tétano); y 4) para el tratamiento de afecciones para las cua-
que requiere menos frecuencia de inmunización, y en algunos ca- les la inmunización activa no está disponible o no es práctica (p. ej.,
sos debido al desarrollo de inmunidad concurrente mediada por mordedura de serpiente).
células. Sin embargo, la inmunización activa requiere tiempo para Las complicaciones de la administración de inmunoglobulinas
desarrollarse y, por tanto, generalmente está inactiva en el momen- humanas son raras. Las inyecciones pueden ser moderadamente
to de una exposición específica (p. ej., por exposición parenteral a dolorosas, y rara vez se puede producir un absceso estéril en el si-
hepatitis B, hepatitis B IgG concurrente [anticuerpos pasivos] y la tio de inyección. Hipotensión transitoria y prurito se producen
inmunización activa se da para prevenir la enfermedad). ocasionalmente con la administración de productos intravenosos
Las recomendaciones actuales para la inmunización activa de de inmunoglobulina (IVIG), pero generalmente son leves. Indivi-
rutina de los niños se incluyen en el cuadro A-2. duos con ciertos estados de deficiencia de inmunoglobulina (de-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 CUADRO A-1 Materiales comúnmente utilizados en la inmunización activa en Estados Unidos1
Tipo de
Vacuna agente Vía de administración Inmunización primaria Refuerzo2 Indicaciones

Diphtheria tétanos Toxoides y Intramuscular Véase cuadro A-2 Ninguno Para todos los niños
pertussis acelular componentes
(DTaP) bacterianos
inactivados

Haemophilus influen- Polisacárido Intramuscular Una dosis (véase cuadro No recomendado 1. Para todos los niños
zae tipo b conjugada bacteriano A-2 para el programa de 2. Asplenia y otras afecciones de riesgo
(Hib)3 conjugado inmunización infantil)
con proteína

Hepatitis A Virus inacti- Intramuscular Una dosis (véase cuadro A los 6-12 meses 1. Viajeros a áreas endémicas de hepatitis A
1176    SECCIÓN X Temas especiales

vado A-2 para el programa de para la inmuni- 2. Hombres que tienen sexo con hombres (MSM)
inmunización infantil) (ad- dad a largo plazo
3. Usuarios de drogas ilícitas inyectables o no inyectables
minístrese al menos 2-4
semanas antes de viajar a 4. Enfermedad hepática crónica o trastornos del factor de coa-
áreas endémicas) gulación
5. Personas con riesgo ocupacional de infección
6. Personas que viven en áreas endémicas o se están mudando
a ellas
7. Contactos domésticos y sexuales de personas con hepatitis A
aguda (con gammablobulina adicional en pacientes seleccio-
nados)
8. Para todos los niños
9. Personas no vacunadas que han tenido contacto personal
cercano con refugiados internacionales durante los primeros
60 días después de su arribo a Estados Unidos procedentes
de un país con un nivel alto o intermedio de endemismo

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ

Hepatitis B Antígeno viral Intramuscular (la in- Tres dosis en 0, 1 y 6 me- No recomendado 1. Para todos los niños
inactivo, yección subcutánea ses (véase cuadro A-2 pa- rutinariamente 2. Adolescentes, preadolescentes y adultos jóvenes
recombinante es aceptable en indivi- ra programa de inmuniza-
3. Personas con riesgos ocupacionales, de modo de vida o me-
duos con trastornos ción infantil)
dioambientales
sanguíneos)
4. Adultos diabéticos <60 años de edad
5. Personas con enfermedad renal de estadio terminal, HIV o
enfermedad renal crónica
6. Profilaxis posexposición
7. Contacto doméstico o sexual con individuos con hepatitis B
aguda o crónica

Papilomavirus Partículas se- Intramuscular Tres dosis en las 0, 4-8, y Ninguna 1. HPV2, HPV4, o HPV9 para mujeres entre 9 y 26 años de edad;
humano (HPV)4 mejantes a 24 semanas HPV4 o HPV9 para hombres entre 9 y 21 años de edad
virus de la 2. MSM hasta los 26 años de edad
proteína de la 3. Personas inmunocomprometidas hasta los 26 años de edad
cápside prin-
cipal
 Influenza, inactivada Virus inacti- Intramuscular; una va- Una dosis (niños <9 años Anualmente con 1. Todos los adultos >18 años.
vado o com- cuna intradérmica está que han recibido la vacu- la vacuna actual 2. Todos los niños entre 6 meses y 18 años de edad
ponentes vi- disponible para adul- na de la influenza por pri-
rales tos entre 18-64 años mera vez deben recibir
de edad; una formula- dos dosis administradas
ción de alta dosis en con al menos 4 semanas
una opción para adul- de diferencia
tos ≥65

Influenza, vida atenua- Virus vivo Intranasal Dosis dividida entre las Anualmente con Personas sanas de entre 19 y 49 años que desean protección
da dos fosas nasales. Los ni- la vacuna actual contra la influenza. Puede sustituirse por vacuna inactivada en
ños entre 5 a 8 años que niños sanos de 2 a 18 años, excepto 1) los asmáticos y 2) los
reciben la vacuna contra de 2 a 4 años con sibilancias en el último año
la influenza por primera
vez deben recibir dos do-
sis administrado con 6-10
semanas de diferencia

Sarampión, paperas y Virus vivo Subcutáneo Véase cuadro A-2 Ninguna 1. Para todos los niños
rubéola (MMR) 2. Adultos nacidos después de 1956

Vacuna conjugada Polisacáridos Intramuscular Una dosis Cada 5 años si 1. Todos los adolescentes
contra el meningoco- bacterianos existe un alto 2. Preferente a la vacuna de polisacáridos en personas de 11 a
co conjugados riesgo de exposi- 55 años
al toxoide dif- ción continua
3. Estudiantes de primer año universitario <22 años que viven
térico
en dormitorios
4. Reclutas militares
5. Individuos con asplenia o deficiencia del complemento (series
de dos dosis)

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ

6. Microbiólogos que están expuestos rutinariamente a aislados

de Neisseria meningitidis
7. Hombres HIV positivos que tienen sexo con hombres

Vacuna meningocóci- Polisacáridos Subcutáneo Una dosis Cada 5 años si 1. Viajeros adultos >55 años en áreas con enfermedad meningo-
ca polisacárida bacterianos existe un alto cócica hiperendémica o epidémica
de los seroti- riesgo de exposi-
pos A/C/ ción continua
Y/W-135

Vacuna pneumocócica Polisacáridos Intramuscular o subcu- Véase cuadro A-2 Ninguna 1. Para todos los niños
conjugada bacterianos táneo 2. Adultos con afecciones inmunocomprometidas, asplenia, ce-
conjugados a rebroespinal afecciones, asplenia, afecciones de fugas de lí-
proteína quido cefalorraquídeo o implantes cocleares
3. Adultos ≥65 años que no han sido vacunados previamente

Vacuna pneumocócica Polisacáridos Intramuscular o subcu- Una dosis Repita después 1. Adultos ≥65 años
de polisacáridos bacterianos táneo de 5 años en pa- 2. Personas con mayor riesgo de enfermedad pneumocócica o
de 23 seroti- cientes con alto sus complicaciones
pos riesgo

(continúa)
Apéndice: Vacunas, inmunoglobulinas y otros productos biológicos complejos    1177
 CUADRO A-1 Materiales comúnmente utilizados en la inmunización activa en Estados Unidos1 (continuación)
Tipo de
Vacuna agente Vía de administración Inmunización primaria Refuerzo2 Indicaciones
Vacuna contra poliovi- Virus inacti- Subcutáneo Véase cuadro A-2 para el Dosis de refuer- 1. Para todos los niños
rus, inactivada (IPV) vados de los programa de inmunización zo única para 2. Adultos no vacunados previamente con mayor riesgo de ex-
tres serotipos infantil. Adultos: dos dosis adultos con ma- posición a poliovirus por motivos ocupacionales o por viajes
con 4-8 semanas de dife- yor riesgo de ex-
rencia, y una tercera dosis posición
6-12 meses después de la
segunda
Rabia Virus inacti- Intramuscular Preexposición: tres dosis Pruebas serológi- 1. Profilaxis de preexposición en personas en riesgo de contac-
vado en los días 0, 7 y 21 o 28 cas cada 6 me- to con el virus de la rabia
Posexposición: cuatro do- ses hasta 2 años 2. Profilaxis de posexposición (administrar con inmunoglobulina
sis en los días 0, 3, 7 y 14; en personas con contra la rabia en individuos no vacunados previamente)
1178    SECCIÓN X Temas especiales

los pacientes inmunosu- alto riesgo

primidos deben recibir
una quinta dosis el día 28
Rotavirus Virus vivo Oral Véase cuadro A-2 Ninguna Para todos los bebés
Tétanos-difteria (Td o Toxoides Intramuscular Dos dosis con 4-8 sema- Cada 10 años 1. Todos los adultos
DT) 5 nas de diferencia, y una 2. Profilaxis posexposición si han pasado >5 años desde la últi-
tercera dosis 6-12 meses ma dosis
después de la segunda
Tétano, difteria, per- Toxoides y Intramuscular Sustituya una dosis de Ninguna Todos los adultos; las mujeres embarazadas deben recibir una
tussis (Tdap) componentes Tdap por Td en todos los dosis con cada embarazo (se prefiere durante 27-36 semanas
bacterianos adultos de gestación)
inactivados
Tifoideo, Ty21a oral Bacteria viva Oral Cuatro dosis administra- Cuatro dosis ca- Riesgo de exposición a la fiebre tifoidea
das cada dos días da 5 años

ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ

Tifoidea, polisacárida Polisacárido Intramuscular Una dosis Cada 2 años Riesgo de exposición a la fiebre tifoidea
capsular Vi bacteriano
Varicela Virus vivo Subcutáneo Dos dosis de 4 a 8 sema- Desconocido 1. Para todos los niños
nas de diferencia en per- 2. Personas que hayan cumplido 13 años sin antecedentes de
sonas que hayan cumplido infección por varicela o inmunización
13 años (véase cuadro A-2
3. Profilaxis posexposición en personas susceptibles
para ver el programa de
inmunización infantil)
Fiebre amarilla Virus vivo Subcutáneo Una dosis de 10 años a 10 Cada 10 años 1. Personal de laboratorio que puede estar expuesto al virus de
días antes de viajar la fiebre amarilla
2. Viajeros a las áreas donde existe la fiebre amarilla
Zoster Virus vivo Subcutáneo Una dosis Ninguna Todos los adultos ≥60 años de edad
1
Las mejores dosificaciones para cada producto específico, incluidas las variaciones por edad, aparecen indicadas en el prospecto del fabricante.
2
Una dosis a menos que se indique otra dosificación.
3
Tres vacunas conjugadas Hib están disponibles para su uso: 1) Vacuna Hi conjugada de oligosacáridos (HbOC), 2) conjugada toxoide tetánico-fosfato de polirribosilribitol(PRP-T) y 3) vacuna conjugada Haemophilus
influenzae tipo b (conjugado de proteína meningocócica) (PRP-OMP).
4
Tres vacunas contra el HPV están disponibles para su uso: 1) vacuna cuadrivalente (HPV4) y 2) vacuna 9-valente (HPV9) para la prevención del cáncer cervical, vaginal y vulvar (en mujeres) y verrugas genitales (en
hombres y mujeres) y (3) vacuna bivalente (HPV2) para la prevención de cánceres de cuello uterino en mujeres.
5
Td es el toxoide tetánico y diftérico para uso en personas ≥7 años de edad (contiene menos toxoide diftérico que DPT y DT). DT es un toxoide diftérico y tetánico para su uso en personas <7años de edad (contiene la
misma cantidad que DPT).
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Apéndice: Vacunas, inmunoglobulinas y otros productos biológicos complejos    1179

CUADRO A-2 Programa recomendado de inmunización infantil de rutina

Edad Inmunización Comentarios

Nacimiento Vacuna contra la hepatitis B (HBV) Bebés nacidos de madres seronegativas: La administración debe comenzar antes
hasta 2 meses del alta hospitalaria, con la segunda dosis administrada al menos 4 semanas des-
pués de la primera dosis.
Bebés nacidos de madres seropositivas: Deben recibir la primera dosis dentro de
las 12 horas posteriores al nacimiento (con inmunoglobulina contra la hepatitis B), la
segunda dosis a los 1-2 meses de edad y la tercera a los 6-18 meses de edad.
2 meses Vacunas de toxoides diftérico y
tetánico y pertussis acelular
(DTaP), vacuna inactivada contra
poliovirus (IPV), vacuna conjuga-
da Haemophilus influenzae tipo b
(Hib),1 vacuna conjugada pneumo-
cócica (PCV), vacuna contra rota-
virus (RV)2
1-2 meses HBV La segunda dosis debe administrarse al menos 4 semanas después de la primera
dosis.
4 meses DTaP, Hib,1 IPV, PCV, RV2
6 meses DTaP, Hib,1 PCV, RV2 La tercera dosis de RV sólo es necesaria si se usa RV-5 para una o dos de las pri-
meras dos dosis.
6-18 meses HBV, IPV, influenza La tercera dosis de HBV debe administrarse al menos 16 semanas después de la
primera dosis y al menos 8 semanas después de la segunda dosis, pero no antes
de las 24 semanas. La vacuna contra la influenza se debe administrar anualmente a
niños de 6 meses a 18 años. La vacuna viva atenuada contra la influenza no puede
ser administrada hasta los 2 años de edad.
12-15 meses Vacuna contra el sarampión, las La primera dosis de MMR se puede administrar a los 6-11 meses antes de la salida
paperas y la rubéola (MMR), Hib,1 de Estados Unidos para viajes internacionales. Estos bebés deben recibir dos dosis
PCV, vacuna contra la varicela adicionales en el intervalo habitual. Los niños ≥12 meses de edad deben recibir una
segunda dosis al menos 4 semanas después de la primera dosis antes de partir de
Estados Unidos para viajes internacionales.
15-18 meses DTaP DTaP puede administrarse tan pronto como a los 12 meses si han pasado al menos
6 meses desde la tercera dosis.
12-23 meses Vacuna contra la Hepatitis A Dos dosis ≥6 meses de diferencia.
4-6 años DTaP IPV, MMR, vacuna contra la La segunda dosis de MMR se debe administrar de forma rutinaria a la edad de 4 a
varicela 6 años, pero se puede administrar durante cualquier visita si han transcurrido al
menos 4 semanas desde la administración de la primera dosis.
11-12 años Vacuna contra el tétanos, la difte- Se deben administrar tres dosis de HPV a las niñas a los 0, 1-2 y 6 meses (puede
ria, la pertussis (Tdap), vacuna iniciarse tan tempranamente como a los 9 años). HPV4 o HPV9 se pueden adminis-
contra el virus del papiloma hu- trar a varones de 9 a 18 años para reducir la probabilidad de desarrollar verrugas
mano (HPV)3, la vacuna conjuga- genitales. Administre una dosis de Tdap a las adolescentes embarazadas durante
da contra el meningococo (MCV) cada embarazo a las 27-36 semanas de gestación. Se debe administrar una dosis
de refuerzo de MCV a los 16 años.
1
Tres vacunas conjugadas Hib están disponibles para su uso: 1) vacuna conjugada oligosacárida Hib (HbOC), 2) conjugada toxoide tetánico-fosfato de polirribosilribi-
tol (PRP-T) y 3) vacuna conjugada Haemophilus influenzae tipo b (conjugado de proteína meningocócica) (PRP-OMP). Los niños inmunizados con PRP-OMP a los 2 y
4 meses de edad no requieren una dosis a los 6 meses de edad. PRP-T sólo debe usarse para la dosis de refuerzo en niños de 12 a 15 meses.
2
Se encuentran disponibles dos vacunas RV para su uso: 1) RV-1 (Rotarix) vacuna monovalente oral contra el rotavirus, vivo, atenuado humano está aprobada para
una serie de dos dosis, y 2) RV-5 (RotaTeq) vacuna pentavalente viva, oral, contra el rotavirus reordenador humano-bovino está aprobada para una serie de tres dosis.
3
Tres vacunas contra el HPV están disponibles para su uso: 1) vacuna cuadrivalente (HPV4) y 2) vacuna 9-valente (HPV9) para la prevención del cáncer cervical, va-
ginal y vulvar (en mujeres) y verrugas genitales (en hombres y mujeres) y 3) vacuna bivalente (HPV2) para la prevención de cánceres de cuello uterino en mujeres.
Adaptado de MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013; 62 (Suppl 1).

ficiencia de IgA, etc.) ocasionalmente pueden desarrollar reaccio- del suero. Las inmunoglobulinas altamente purificadas, especial-
nes de hipersensibilidad a la inmunoglobulina que pueden limitar mente de roedores o lagomorfos, son las menos propensas a cau-
la terapia. La inmunoglobulina convencional contiene agregados sar reacciones. Para evitar reacciones anafilácticas, se deben reali-
de IgG; causa reacciones severas si se administra por vía intrave- zar pruebas de hipersensibilidad al suero animal. Si no se dispone
nosa. Sin embargo, si los anticuerpos administrados pasivamente de una preparación alternativa y la administración del anticuerpo
se derivan de sueros de animales, pueden producirse reacciones específico se considera esencial, se puede llevar a cabo la desensi-
de hipersensibilidad que van desde la anafilaxia a la enfermedad bilización.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1180    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO A-3 Materiales disponibles para inmunización pasiva1

Indicación Producto Dosificación Comentarios
Mordedura de Antiveneno (Latro- Un vial (6 000 unidades) IV o IM. Algunos Para personas con enfermedad cardiovascu-
araña viuda negra dectus mactans), pacientes pueden requerir una dosis re- lar hipertensiva o con edades <16 o >60
equino petida. años.
Trasplante de mé- Inmunoglobulina (in- 500 mg/kg IV los días 7 y 2 antes del tras- Profilaxis para disminuir el riesgo de infec-
dula ósea travenosa [IV])2 plante y luego una vez a la semana hasta ción, neumonía intersticial y enfermedad
el día 90 después del trasplante. aguda de injerto versus huésped en adultos
sometidos a trasplante de médula ósea.
Botulismo Antitoxina botulínica Consulte el CDC.3 Tratamiento del botulismo sintomático. Dis-
heptavalente equina, ponible en CDC.3 La incidencia de reaccio-
tipos A-G. nes séricas es <1%.

Inmunoglobulina Para el tratamiento de pacientes <1 año de

75 mg/kg IV.
botulínica (IV) edad con botulismo infantil causado por toxi-
nas tipo A o B.
Leucemia linfocíti- Inmunoglobulina (IV)2 400 mg/kg IV cada 3 a 4 semanas. La Pacientes con CLL con hipogammaglobuli-
ca crónica (CLL) dosis se debe ajustar hacia arriba si se nemia y antecedentes de al menos una in-
producen infecciones bacterianas fección bacteriana grave.
Citomegalovirus Inmunoglobulina de Véanse las recomendaciones de dosifica- Profilaxis de la infección por CMV en recep-
(CMV) citomegalovirus (IV) ción del fabricante. tores de trasplante de médula ósea, riñón,
hígado, pulmón, páncreas y corazón.
Difteria Antitoxina diftérica, 20 000-100 000 unidades IV o IM depen- El tratamiento temprano de la difteria respi-
equina diendo de la gravedad y la duración de la ratoria. Disponible en CDC.3 Reacciones
enfermedad. anafilácticas en ≥7% de adultos y reacciones
séricas en ≥5-10% de adultos.
Hepatitis A Inmunoglobulina (in- Profilaxis de preexposición: 0.02 mL/kg Profilaxis a la preexposición y la posexposi-
tramuscular [IM]) IM para el riesgo anticipado de ≥3 meses, ción a la hepatitis A. La disponibilidad de la
0.06 mL/kg para el riesgo anticipado de vacuna contra la hepatitis A ha reducido en
>3 meses, repetido cada 4-6 meses para gran medida la necesidad de profilaxis para
la exposición continua. la preexposición. Los pacientes >40 años
deben recibir la vacuna contra la hepatitis A
Postexposición: 0.02 mL/kg IM tan pronto además de la inmunoglobulina para la profi-
como sea posible después de la exposi- laxis postexposición.
ción hasta 2 semanas.
Hepatitis B Inmunoglobulina de 0.06 mL/kg IM tan pronto como sea posi- Profilaxis postexposición en personas no in-
la hepatitis B (HBIG) ble después de la exposición hasta 1 se- munes después de exposición percutánea,
mana para la exposición percutánea o 2 mucosal, sexual o perinatal. La vacuna con-
semanas para la exposición sexual 0.5 mL tra la hepatitis B también debe administrarse.
IM dentro de las 12 horas posteriores al
nacimiento por la exposición perinatal.
Niños infectados Inmunoglobulina (IV)2 400 mg/kg IV cada 28 días. Niños infectados por el HIV con infecciones
por el HIV bacterianas serias recurrentes o hipogam-
maglobulinemia.
Púrpura tromboci- Inmunoglobulina (IV)2 Consulte las recomendaciones de dosifi- La respuesta en niños con ITP es mayor que
topénica idiopáti- cación del fabricante para el producto es- en adultos. Los corticosteroides son el trata-
ca (ITP) pecífico que se está utilizando. miento de elección en adultos, a excepción
de la ITP grave asociada al embarazo.
Enfermedad de Inmunoglobulina (IV)2 400 mg/kg IV por día durante 4 días con- Eficaz en la prevención de aneurismas coro-
Kawasaki secutivos dentro de los 4 días posteriores narios. Para uso en pacientes que cumplen
al inicio de la enfermedad. Una sola dosis con criterios estrictos para la enfermedad de
de 2 g/kg IV durante 10 horas también es Kawasaki.
efectiva.
Sarampión Inmunoglobulina (IM) Huéspedes normales: 0.25 mL/kg IM. Profilaxis postexposición (dentro de los 6
días posteriores a la exposición) en contac-
Huéspedes inmunocomprometidos: tos no inmunes de casos agudos.
0.5 mL/kg IM (máximo 15 mL para todos
los pacientes).
Trastornos de in- Inmunoglobulina (IV)2 Véanse las recomendaciones de dosifica- Los trastornos de inmunodeficiencia primaria
munodeficiencia ción del fabricante para el producto espe- incluyen deficiencias específicas de anticuer-
primaria cífico que se está utilizando. pos (p. ej., Agammaglobulinemia ligada a X)
y deficiencias combinadas (p. ej., Grave in-
munodeficiencia combinada)

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Apéndice: Vacunas, inmunoglobulinas y otros productos biológicos complejos    1181

CUADRO A-3 Materiales disponibles para inmunización pasiva1 (continuación)

Indicación Producto Dosificación Comentarios

Rabia Inmunoglobulina anti- 20 UI/kg. La dosis completa debe infiltrar- Profilaxis antirrábica postexposición en per-
rrábica se alrededor de la herida y cualquier volu- sonas no previamente inmunizadas con la
men restante debe administrarse IM en un vacuna contra la rabia. Debe combinarse
sitio anatómico alejado de la administra- con la vacuna contra la rabia.
ción de la vacuna.
Virus sincicial res- Palivizumab 15 mg/kg IM una vez antes del comienzo Para uso en bebés y niños <24 meses con
piratorio (RSV) de la temporada RSV y una vez al mes enfermedad pulmonar crónica, enfermedad
hasta el final de la temporada. cardiaca congénita hemodinámicamente sig-
nificativa o antecedentes de nacimiento pre-
maturo (≥35 semanas de gestación).
Rubeola Inmunoglobulina (IM) 0.55 mL/kg IM. Mujeres embarazadas no inmunes expues-
tas a la rubeola que no considerarán el abor-
to terapéutico. La administración no previene
la rubeola en el feto de una madre expuesta.
Picadura del es- F(ab)2 inmune a es- 3 viales IV durante 10 minutos Úselo lo antes posible después de la picadu-
corpión (Centru- corpión ra de escorpión
roides)
Mordedura de Antiveneno (Micrurus Al menos 3-5 viales (30-50 mL) IV inicial- Neutraliza el veneno de la serpiente coral
serpiente (ser- fulvius), equino mente dentro de las 4 horas posteriores a del este y la serpiente coral de Texas. La en-
piente de coral) la picadura. Se pueden requerir dosis adi- fermedad del suero se produce en casi to-
cionales. dos los pacientes que reciben >7 viales.
Mordedura de Antiveneno Fab (Cro- Se debe infundir una dosis inicial de 4-6 Para el manejo del envenenamiento de cro-
serpiente (víboras talidae) polivalente in- viales por via intravenosa durante 1 hora. talid de América del Norte de mínimo a mo-
de pozo) mune, ovino La dosis debe repetirse si no se logra el derado.
control inicial. Después del control inicial,
se deben administrar 2 viales cada 6 ho-
ras hasta tres dosis.
Tétanos Inmunoglobulina anti- Profilaxis postexposición: 250 unidades El tratamiento del tétanos y la profilaxis post-
tetánica IM. Para heridas severas o cuando ha exposición de heridas grandes y no limpias y
habido un retraso en la administración, se en personas inmunizadas inadecuadamente
recomiendan 500 unidades. (menos de dos dosis de toxoide tetánico o
menos de tres dosis si la herida tiene >24
Tratamiento: 3 000-6 000 unidades IM. horas).
Vaccinia Inmunoglobulina de Consulte el CDC.3 El tratamiento de reacciones graves a la va-
Vaccinia cunación con vaccinia, incluido eczema vac-
cinatum, vaccinia necrosum y vaccinia ocular.
Disponible desde el CDC.3
Varicela Inmunoglobulina vari- Peso (kg) Dosis (unidades) Profilaxis postexposición (preferiblemente
cela-zoster dentro de las 48 horas pero a más tardar
≥2 62.5 IM dentro de las 96 horas posteriores a la expo-
2.1-10 125 IM sición) en hospedadores inmunocomprome-
10.1-20 250 IM tidos susceptibles, mujeres embarazadas se-
20.1-30 375 IM leccionadas y recién nacidos expuestos
30.1-40 500 IM perinatalmente
≥40 625 IM
1
Siempre se debe administrar inmunoterapia o inmunoprofilaxis pasivas tan pronto como sea posible después de la exposición. Antes de la administración del suero
animal, los pacientes deben ser interrogados y evaluados en busca de hipersensibilidad.
2
Véanse las siguientes referencias para un análisis de los usos adicionales de la inmunoglobulina administrada por vía intravenosa: Ratko TA et al: Recommendations
for off-label use of intravenously administered immunoglobulin preparations. JAMA 1995; 273: 1865; y Feasby T et al: Guidelines on the use of intravenous immune
globulin for neurologic conditions. Transfus Med Rev 2007; 21 (2 Suppl 1) S57.
3
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, 404-639-3670 durante el horario laboral entre semana; 770-488-7100 durante noches, fines de semana
y días festivos (sólo solicitudes de emergencia); http://www.cdc.gov/laboratory/drugservice/formulary.html. Los médicos que sospechen un diagnóstico de botulismo
deben llamar inmediatamente al número de emergencia del departamento de salud de su estado que funciona las 24 horas.

Los anticuerpos derivados del suero humano no sólo evitan el mucho más pequeñas de anticuerpos humanos para proporcionar
riesgo de reacciones de hipersensibilidad, sino que también tienen concentraciones terapéuticas durante varias semanas. Estas venta-
una vida media mucho más prolongada en humanos (alrededor de jas apuntan a la conveniencia de usar anticuerpos humanos para
23 días para anticuerpos IgG) que los que son de origen animal protección pasiva siempre que sea posible. Los materiales disponi-
(5-7 días o menos). En consecuencia, se pueden administrar dosis bles para la inmunización pasiva se resumen en el cuadro A-3.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1182    SECCIÓN X Temas especiales

RESPONSABILIDAD LEGAL POR el (Superintendent of Documents, US Government Printing Offi-

REACCIONES ADVERSAS ce), Superintendente de Documentos, Oficina de Imprenta del Go-
bierno de Estados Unidos; Washington, DC 20402. Un sitio web
Es responsabilidad del médico informar al paciente sobre el riesgo útil es http://wwwnc.cdc.gov/travel/. La (Medical Letter on Drugs
de inmunización y acerca del uso de vacunas y antisueros de mane- and Therapeutics), Carta Médica sobre Medicamentos y Terapéutica
ra adecuada. Esto puede requerir pruebas cutáneas para evaluar el también ofrece recomendaciones actualizadas periódicamente pa-
riesgo de una reacción adversa. Algunos de los riesgos descritos ra viajeros internacionales (véase (Treatment Guidelines from The
anteriormente son, sin embargo, actualmente inevitables; en gene- Medical Letter), Pautas de Tratamiento de la Carta Médica, 2012; 10:
ral, el paciente y la sociedad están comprendiendo más claramente 45). Las vacunas recibidas en preparación para viajar deben regis-
los riesgos de los inmunógenos administrados de forma rutinaria trarse en el (International Certificate of Immunization), Certificado
(p. ej., vacunas contra la influenza y el tétanos). Internacional de Inmunización. Nota: La vacunación contra la vi-
Los fabricantes deben ser legalmente responsables por no cum- ruela no se recomienda ni se requiere para viajar a ningún país.
plir con los estándares existentes para la producción de productos
biológicos. Sin embargo, en la actual atmósfera litigiosa de Estados REFERENCIAS
Unidos, la presentación de grandes demandas por responsabilidad Ada G: Vaccines and vaccination. N Engl J Med 2001;345:1042.
en relación con las buenas prácticas de salud pública por parte de Advice for travelers. Med Lett Drugs Ther 2012;10:45.
víctimas estadísticamente inevitables ha provocado que muchos Centers for Disease Control and Prevention websites: http://www.cdc.gov/
vaccines/ and http://wwwnc.cdc.gov/travel/
fabricantes abandonen sus esfuerzos por desarrollar y producir
Dennehy PH: Active immunization in the United States: Developments
agentes terapéuticos valiosos desde el punto de vista médico pero over the past decade. Clin Micro Rev 2001;14:872.
poco rentables como las vacunas. Dado que el uso y venta de estos Gardner P, Peter G: Vaccine recommendations: Challenges and controver-
productos están sujetos a una revisión y aprobación cuidadosa por sies. Infect Dis Clin North Am 2001;15:1.
parte de organismos gubernamentales como el (Surgeon General’s Gardner P et al. Guidelines for quality standards for immunization. Clin In-
Advisory Committee on Immunization Practices and the US Food fect Dis 2002;35:503.
and Drug Administration), Comité Asesor de Prácticas de Inmuni- General recommendations on immunization. Recommendations of the Ad-
zación del Cirujano General y la Administración de Alimentos y visory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb
Medicamentos de Estados Unidos, la “responsabilidad estricta del Mortal Wkly Rep 2011;60(2):1.
producto” (responsabilidad sin culpa) puede ser un modelo legal Hill DR et al. The practice of travel medicine: Guidelines by the Infectious
Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;43:1499.
inapropiado a aplicar cuando se trata de reacciones infrecuentes a
Keller MA, Stiehm ER: Passive immunity in prevention and treatment of
productos biológicos producidos y administrados de acuerdo con infectious diseases. Clin Microbiol Rev 2000;13:602.
las directrices del gobierno. Kim DK, Bridges CB, Harriman KH: Advisory Committee on Immuniza-
tion Practices recommended immunization schedule for adults aged 19
INMUNIZACIÓN RECOMENDADA years or older—United States, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
DE ADULTOS PARA VIAJES 2016;65:88.
Pickering LK et al. Immunization programs for infants, children, adoles-
Cada adulto, ya sea que viaje o no, debe ser inmunizado con toxoi- cents, and adults: Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases
Society of America. Clin Infect Dis 2009;49:817.
de tetánico y también debe estar completamente inmunizado con-
Robinson CL: Advisory Committee on Immunization Practices recommen-
tra la poliomielitis, el sarampión (para los nacidos después de 1956) ded immunization schedules for persons aged 0 through 18 years—Uni-
y la difteria. Además, todo viajero debe cumplir con los requisitos ted States, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65:86.
de inmunización de las autoridades sanitarias de los países que se Rubin LG et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the
visitarán. Estos se enumeran en (Health Information for International immunocompromised host. Clin Infect Dis 2014;58:309.
Travel), Información de salud para viajes internacionales, disponible en Zumula A et al. Travel medicine. Infect Dis Clin North Am 2012;26:575.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ

Índice
Nota: En este índice, las letras “b”, “f” y “t” denotan cuadros de texto, figuras y tablas, respectivamente.

α-bungarotoxina, 370t acciones antagonistas de la corteza ácido gamma-hidroxibutírico, 577t,

α-sinucleína, 493 suprarrenal, 704f, 716-717 582, 583f
β-arrestina, 32, 33f acciones antiandrógeno de, 743, 745t cannabinoides, 577t, 581-582, 583f
Δ9-tetrahidrocannabinol (THC, cáncer de próstata tratado con, 972 LSD, mescalina y psilocibina, 577t,
Δ9-Tetrahydrocannabinol) Ablación con catéter mediante 582-583
activación del receptor acoplado a radiofrecuencia, 246b opioides, 577t, 581, 583f
proteínas Gio por, 577t, 582, 583f Aborto, eicosanoides para, 334 receptores ionotrópicos, efectos
mecanismo de acción de, 380 Abraxane, 963 mediadores de fármacos vía,
para analgesia, en canales iónicos, 560b Abreviaturas, prescripciones y orden de 583-585
rimonabant para dependencia, 588, gráfico, 1149t alcohol, 585
589t Absorción, 7 benzodiazepinas, 584
(4)-hidroxilación aromática, 68 en la concentración objetivo, 52 inhalantes, 585
1,25-dihidroxivitamina D (1,25 [OH] 2D), extensión de, 47, 47f, 47t ketamina y fenciclidina, 585
en la homeostasis ósea, 773, 774f percutáneo, 1069f nicotina, 583-584
12(R)-HETE, 331 tasa de, 47f, 48 Abuso, fármacos, 575. Véase Abuso de
12(S)-HETE, 325, 331 Absorción percutánea, 1068, 1069f fármacos
131
I-meta-yodobencilguanidina (MIBG, Abstinencia, 576-578. Véase también Acamprosato, 404, 406t, 407t
131
I-meta-iodobenzylguanidine), 160 Sustancias específicas Acarbosa, 761, 768t
20-HETE, 325, 332 de alcohol, 403, 403f, 406t, 407t Acatisia
2-clorodeoxiadenosina (cladribina), 958t, de opioide, 559 antipsicóticos como causa de, 522
961 de sedantes-hipnóticos, 393 tardía, 506
3’-fosfoadenosina 5’-fosfosulfato Abuso de alcohol, 396-397. Véase también Acción farmacológica dependiente del
(PAPS, 3′Phosphoadenosine Etanol uso, 236, 238f
5′-phosphosulfate), 63, 64t farmacología de, 584-585 Acción farmacológica, duración de, 6-7
5-fluorouracilo (5-FU, 5-Fluorouracil), 958t, receptores ionotrópicos en, 585 Acebutolol, 164t. Véase también Fármacos
959 tratamiento de, 404, 406t, 407t, 585, 589t antagonistas de receptores β
dihidropirimidina deshidrogenasa Abuso de esteroides androgénicos, en los descripción de, 164t, 166, 170t
activada, 78, 78t, 81 deportes, 742 hipertensión tratada con, 183
queratosis actínicas tratadas con, 1083 Abuso de fármacos, 575-589, 588t-589t Aceite mineral, 1098
5-hidroxitriptamina, 285-292 aminas biogénicas, fármacos que se Acetaldehído, 397f, 398
5-LOX, 323, 325f unen a transportadores de, 585- Acetaminofeno, 659, 664t
6-Mercaptopurina (6-MP, 586, 586f caso de estudio de, 575, 589
6-Mercaptopurine), 958t, 960-961, anfetaminas, 586f, 586-587 con respecto, 56, 73
961f cocaína, 585-586, 586f en neonatos, 1053t
enfermedad inflamatoria intestinal éxtasis (MDMA), 577t, 587 manejo del envenenamiento para, 65f,
tratada con, 1109-1110, 116t caso de estudio de, 575, 589 1040, 1041t
TPMT en el metabolismo de, 81 clases de, 577t metabolismo de, 64, 65f
6-tioguanina (6-TG, 6-Thioguanine), 81, farmacología clínica de, 587-588 preparaciones disponibles, 664t
958t, 960-961 neurobiología de, 575-581 Acetato de ciproterona, 744-745
6-tiopurinas, 958t, 960-961, 961f adicción en Acetato de desmopresina, 622, 622t
como aprendizaje inadaptado, Acetato de desoxicorticosterona, 709t.
A 578-580 Véase también Corticosteroides,
Abacavir hipótesis de la dopamina de, 579b sintéticos
descripción de, 870, 871t dependencia vs. adicción en, 575 Acetato de glatiramer (GA, Glatiramer
polimorfismos HLA en reacciones de modelos animales de, 578b acetat), 989
hipersensibilidad a, 80t, 83t, no adictivo, 577t, 580 Acetato de mafenida, 836
83-84, 84f refuerzo de dopamina en, 575-576 Acetato de megestrol, 728, 728t. Véase
Abaloparatida, 775, 790t retirada, 576-578 también Progestinas
Abarelix, 678-679 tolerancia, 576-578 Acetato de zinc, 507
Abatacept, 649-650, 994 no adictivo, 577t, 580 Acetazolamida
ABCG2, 83 receptores acoplados a proteína Gio, descripción de, 260-261, 270, 272t
Abciximab, 621, 995 activadores de fármacos, 581-583, epilepsia tratada con, 432
Abiraterona 583f Acetilador, lento, 68. 69

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1184    Índice

Acetilcolina (ACh, Acetylcholine), 35, ionización de, 9-10 descripción de, 324
372. Véase también Fármacos Ácido dimercaptopropanosulfónico en el metabolismo del ácido
bloqueadores neuromusculares (DMPS, Dimercaptopropanesulfonic araquidónico, 337
en CNS, 374f, 376t, 378 acid), 1031-1032 Acidosis metabólica
estructura de, 109, 109f, 476f Ácido dimercaptosuccínico (DMSA, hiperclorémica
funciones de, 92t Dimercaptosuccinic acid), de diuréticos ahorradores de potasio,
Acetilcolinesterasa (AChE, 1030-1031 267
Acetylcholinesterase) Ácido docosahexaenoico, 324 de inhibidores de la anhidrasa
colinomiméticos en, 108f, 109 Ácido domoico, 375 carbónica, 261
descripción de, 95, 372 Ácido epoxieicosatrienoico (EET, hipopotasémica
Acetohexamida, 758, 768t. Véase también Epoxyeicosatrienoic acid), 325, 332 de diuréticos de asa, 263
Sulfonilureas Ácido etacrínico, para diuresis, 262f, 262t, de diuréticos de tiazida, 265
Aciclovir 262-264, 273t Acidosis metabólica hiperclorémica
dermatológico tópico, 1074 Ácido fólico, 598-600, 599b, 599f, 606t diuréticos ahorradores de potasio como
virus del herpes simple tratado con, dilema de salud pública de, 599b causa de, 267
865t, 866, 866f en la hematopoyesis, 591 inhibidores de la anhidrasa carbónica
virus varicela zóster tratado con, 865t, farmacocinética de, 597f, 599-600 como causa de, 261
866, 866f farmacodinámica de, 597f, 600 Acidosis metabólica hipocaliémica
Ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T), farmacología clínica de, 600 de diuréticos de asa, 263
1013f, 1013-1014 preparaciones disponibles, 607t de diuréticos de tiazida, 265
Ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D), química de, 599, 599f Acinesia al final de la dosis, 497
1013f, 1013-1014 Ácido gamma (γ)-aminobutírico (GABA, Acitretín, 1078
Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, Gamma (γ)-aminobutyric acid) Aclidinio, 130, 354, 359
5-Aminosalicylic acid), 1106-1109, en CNS, 376t, 378 Acónito, 1133t
1107f, 1116t en el cerebro, 373 Acoplamiento
Ácido 5-hidroxiindolacético, 286 funciones de, 92t definición de, 22
Ácido acetilsalicílico, 332, 645, 645t, 646f neurofarmacología de, 386-387 receptor-efector, y receptores de
ataque cardiaco y prevención del Ácido gamma (γ)-hidroxibutírico (GHB, repuesto, 22f, 22-23
accidente cerebrovascular Gamma (γ)-hydroxybutyric acid), Acoplamiento receptor-efector, receptores
usando, 335 577t, 582, 583f de repuesto y, 22f, 22-23
dismenorrea tratada con, 335 Ácido hidroeicosatetraenoico. Véase HETE Acromegalia
efectos antiplaquetarios de, 619-620 Ácido kaínico (KA, Kainic acid), CNS, 375 agonistas de la dopamina para, 679-680
en agentes OTC, 1129t Ácido meclofenámico, 644f. Véase también descripción de, 672
enfermedad de la arteria periférica y Medicamentos antiinflamatorios Activación de la quinasa por AMP, 638
claudicación intermitente tratada no esteroideos (NSAID, Activador. Véase también Agonista;
con, 209 Nonsteroidal anti-inflammatory activadores específicos
inflamación tratada con, 336 drugs) alostérico, 5, 6f
interacciones medicamentosas de, 1172t Ácido obeticólico, 1113-1114 canal de cloruro, 1099, 1103
manejo del envenenamiento por, Ácido peracético, 900-901 plasminógeno tisular, 611, 611f, 619
1042-1043 Ácido pteroilglutámico, 606t. Véase también Activadores del canal de cloruro
sobredosis de, 1, 19 Ácido fólico laxantes, 1099
Ácido aminocaproico (EACA, Aminocaproic Ácido salicílico, 1082 síndrome del intestino irritable tratado
acid) Ácido tranexámico, 623 con, 1103
fibrólisis tratada con, 611, 611f Ácido valproico, 529t Actividad bactericida, 910, 910t
trastornos de la coagulación tratados convulsiones mioclónicas tratadas con, Actividad bacteriostática, 910, 910t
con, 611f, 623 430 Actividad constitutiva, 5
Ácido aminolevulínico, para queratosis convulsiones tratadas con, 426f, 426- Actividad eléctrica de membrana, 229-230,
actínicas, 1084 427, 430, 433t, 436t 230f
Ácido aminosalicílico (PAS, Aminosalicylic profilaxis de la cefalea migrañosa Activina
acid), 843t, 848 usando, 291 en ovario, 732
Ácido araquidónico (AA, Arachidonic acid), trastorno bipolar tratado con, 528, 529t en testículos, 740
321-322, 322f Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4- Acuaréticos, 267-268, 273t, 274t
manipulación dietética del metabolismo propiónico, 375 Acumulación, fármacos, 46f, 46-47
de, 337 Ácido α-linolénico, 337 Adalimumab
mediadores prostanoides de, 643, 646f Ácido, débil descripción de, 993
Ácido aristolóquico, 1133t ejemplos de, 10t enfermedad inflamatoria intestinal
Ácido azelaico, 1078 ionización de, 9-10 tratada con, 1110-1112, 1111t
Ácido benzoico, 901 Ácidos carbámicos, 115, 116f psoriasis tratada con, 1079
Ácido clavulánico, 806f, 806-807 Ácidos grasos esenciales omega-3, 337 trastornos reumáticos tratados con, 652-
Ácido débil Ácidos grasos esenciales omega-6, 337 654, 654f
ejemplos de, 10t Ácidos linoleicos Adapaleno, 1077

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1185

Adefovir dipivoxil, 886 dacarbazina, 956 clindamicina, 1071

Adenilil ciclasa, 30, 139, 140f estructuras de, 953, 953f dapsona, 1072
Adenohipófisis, 667, 668f mecanismo de acción de, 953-954, 954f eritromicina, 1071
Adenosina nitrosoureas, 953f, 954, 956 metronidazol, 1071
acciones vasodilatadoras de, 206b procarbazina, 955t, 956 sulfacetamida de sodio, 1071-1072
arritmia tratada con, 239t, 240t, 246-247, resistencia a, 954 bacitracina y gramicidina, 1070
251t Agentes antiarrítmicos, 236-252. Véase fundamentos de, 1070
en el riñón, 259 también Agentes específicos mupirocina, 1070
en el sistema nervioso central, 380 clasificación y descripción de, 237, 239t, neomicina y gentamicina, 1071
Adherencia (cumplimiento), 1150-1151 250t-251t retapamulina, 1070
Adicción, 575. Véase también Abuso de en ancianos, 1064 sulfato de polimixina B, 1070-1071
fármacos fármacos bloqueadores de los canales de Agentes anticolinérgicos, 124. Véase
como aprendizaje inadaptado, 577t, calcio (clase 4), 245-246, 251t también Agentes específicos
578-580 diltiazem, 239t, 240t, 246, 251t manejo del envenenamiento para, 1041t,
definición de, 575 verapamilo, 239t, 240t, 245-246, 251t 1042
farmacología clínica de, 587-588 fármacos bloqueadores de los canales propiedades antieméticas de, 1106
hipótesis de la dopamina de, 579b de sodio, clase 1, 237-243, 239t, síndrome del intestino irritable tratado
modelos animales de, 575 240t, 251t con, 1101-1102
nicotina, 583-584 clase 1A Agentes antidepresivos, 532-552,
opioide, 566 disopiramida, 239t, 240t, 240-241, 549t-550t. Véase también Agentes
recaída en, 578 250t específicos
receptores en, 576 procainamida, 237-239, 239t, 240t, en ancianos, 542t, 1061-1062
acoplado a proteínas Gio, 576, 577f 250t en NET, 95
ionotrópicos, 576, 577f, 577t quinidina, 239t, 240, 240t, 250t envenenamiento con, 1041t, 1042
transportador de dopamina en, 576, clase 1B farmacocinética de
576f, 577t lidocaína, 239t, 240t, 241f, 241-242, agentes tetracíclicos y unicíclicos,
Administración 250t 540t, 541
rutas alternativas de, efecto de primer mexiletina, 239t, 240t, 242, 250t antidepresivos tricíclicos, 540t, 541
paso en, 47t, 48 clase 1C inhibidores MAO, 540t, 541
tasa de, 51 flecainida, 239t, 240t, 242, 251t moduladores del receptor 5-HT, 540t,
Administración de Alimentos y moricizina, 243, 251t 541
Medicamentos (FDA, Food & propafenona, 239t, 240t, 242-243, SNRI, 540, 540t
Drug Administration) 251t SSRI, 539-540, 540t
descripción de, 15, 16t fármacos bloqueadores del receptor farmacodinámica de, 541-543
en la prescripción, 1151 adrenérgico β (clase 2), 243, 251t agentes tetracíclicos y unicíclicos,
Ado-trastuzumab emtansine, 972, 993 fármacos del canal de cloruro, 248 542t, 543
Adrenocorticosteroides, 703-715. Véanse fármacos que prolongan el potencial de antidepresivos tricíclicos, 542t,
también tipos específicos acción (clase 3), 243-245, 251t 542-543
clasificación de, 703 amiodarona, 239t, 240t, 243-245, 251t inhibidores MAO, 542t, 543
corticosteroides, sintéticos, 709-714. dofetilida, 239t, 240t, 245, 251t moduladores del receptor 5-HT, 542t,
Véase también Corticosteroides, dronedarona, 239t, 240t, 244, 251t 543
sintéticos ibutilida, 239t, 240t, 245, 251t SNRI, 542, 542t
estructuras y propiedades de, 703, 704f sotalol, 239t, 240t, 244-245, 251t SSRI, 541-542, 542t
glucocorticoides, de origen natural, mecanismos de acción de, 233f, 236- farmacología clínica de, 543-549
704-709. Véase también 239, 238f dosificación de, 546, 546t
Glucocorticoides, de origen miscelánea efectos adversos de
natural adenosina, 239t, 240t, 246-247, 251t agentes tetracíclicos y unicíclicos,
Adrenomedulina (AM, Adrenomedullin), ivabradina, 247 547
315 magnesio, 247, 251t inhibidores MAO, 547
Afatinib, 968 potasio, 247, 251t moduladores del receptor de 5-HT,
Agammaglobulinemia ligada al X, 984 ranolazina, 247 547
Agatoxina, 370t preparaciones disponibles, 251t SNRI y antidepresivos tricíclicos,
Agentes aglutinantes del receptor de uso clínico de 547
sulfonilurea beneficios y riesgos en, 249 SSRI, 546-547
análogos de meglitinida, 759, 768t conducta de la terapia en, 249 indicaciones clínicas en
derivados de D-fenilalanina, 759, 768t evaluación de pretratamiento en, dejar de fumar, 544
sulfonilureas, 757-759, 758t, 768t 248-249 depresión, 543-544
Agentes alquilantes, 953-957 fibrilación auricular, 249b otros usos, 545
análogos de platino, 955t, 956-957 Agentes antibacterianos, dermatológicos trastorno disfórico premenstrual,
efectos adversos de, 954 tópicos 544
bendamustina, 956 acné tratado con trastornos de ansiedad, 544

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1186    Índice

trastornos de la alimentación, 545 miméticos de incretina y prolongan la nistatina, 860

trastornos del dolor, 544 acción Agentes antihepáticos, 884-891
interacciones medicamentosas en agonistas del receptor del péptido 1 hepatitis B
inhibidores MAO, 549 similar al glucagón, 762, 769t adefovir dipivoxil, 886
moduladores del receptor de 5-HT, inhibidores de la dipeptidil entecavir, 886
548-549 peptidasa-4, 762-763, 769t fundamentos de, 884
SNRI y antidepresivos tricíclicos, péptido-1 similar al glucagón, 762 lamivudina, 886-887
548 pramlintida, 764, 769t telbivudina, 887
SSRI, 548, 548t Agentes antidiarreicos tenofovir, 887
tetracíclico y unicíclico, 548t, 549 agonistas opioides, 1100 hepatitis C, 887-891
selección de, 545 compuestos de bismuto coloidal, 1100 fundamentos de, 887
sobredosis en, 547-548 octreótido, 1101 inhibidores de la polimerasa, 889
fisiopatología de la depresión y, 533f, opioides para, 563 inhibidores de la proteasa, 889, 890f
533-536, 535f OTC, 1123t-1124t simeprevir, 890-891
indicaciones para, 532 resinas fijadoras de sales biliares, 1100 sofosbuvir, 889
interacciones medicamentosas de uso de, 1101, 1115t ribavirina, 891
antidepresivos heterocíclicos, 1159t Agentes antieméticos, 1103-1106, 1116t interferón alfa, 884t, 884-885, 893t-894t
antidepresivos tricíclicos, 1159t antagonistas de serotonina 5-HT3, 1103- Agentes antihipertensivos, 173-193,
preparaciones disponibles, 551t 1105, 1116t, 1117t 191t-192t. Véase también Tipos
prevalencia de uso de, 532 antagonistas del receptor de la específicos
química y subgrupos de, 536-539 neuroquinina, 1105 agentes bloqueadores ganglionares, 181
inhibidores de la monoaminooxidasa, antihistamínicos H1 y agentes caso de estudio de, 575, 589
539 anticolinérgicos, 1106 categorías de, 175-176, 176f
inhibidores de la recaptación de benzamidas sustituidas, 1106 diuréticos, 175, 176-178, 191t
serotonina-norepinefrina benzodiazepinas, 1106 mecanismos de acción y efectos
inhibidores selectivos de la cannabinoides, 1106, 1116t hemodinámicos de, 177
recaptación de serotonina- corticosteroides, 1105 toxicidad de, 178
norepinefrina, 536-537 fenotiazinas y butirofenonas, 1105-1106 uso de, 177-178, 179t
antidepresivos tricíclicos, 537, mecanismos de acción de, 1103, 1104f en ancianos, 1063
538f Agentes antifúngicos, 853-861, 861t, 862t. farmacología clínica de, 189
inhibidores selectivos de la Véase también Tipos específicos emergencias hipertensivas, 190-191
recaptación de serotonina, 536, Agentes antifúngicos, dermatológicos hipertensión crónica, antagonistas de
537f orales los receptores α, 161
moduladores del receptor 5-HT2, 538 derivados de azoles, 1073 terapia ambulatoria, 189-190
tetracíclicos, 538-539, 539f griseofulvina, 1074 inhibidores de angiotensina, 176,
unicíclico, 538-539, 539f terbinafina, 860 187-189
tricíclico. Véase Antidepresivos tricíclicos tópicos bloqueadores del receptor de
[TCA, Tricyclic antidepressants] alilaminas, 1073 angiotensina, 179t, 189, 192t,
usos sin depresión de, 533 butenafina, 1073 193t
Agentes antidiabéticos, orales, 757-759, ciclopirox olamina, 1072 inhibidores de la enzima convertidora
768t-769t. Véase también Agentes derivados de azoles, 1073 de la angiotensina, 179t, 187-189,
específicos nistatina y anfotericina B, 1073 192t, 193t
agentes de absorción de glucosa, 761 tolnaftato, 1073 mecanismos y sitios de acción de, 187,
aglutinantes del receptor de Agentes antifúngicos, preparaciones OTC 188f
sulfonilurea, 757-759 tópico, 1124t preparaciones disponibles, 193t
análogos de meglitinida, 759, 768t vaginal, 1124t regulación de la hipertensión y la
derivados de D-fenilalanina, 759, 768t Agentes antifúngicos, sistémicos, 853-860 presión arterial por, 173-175,
sulfonilureas, 757-759, 758t, 768t alilamina, 861, 861t 174f, 175f. Véase también
bromocriptina, 764, 769t anfotericina B, 853-854, 861t Hipertensión
clorhidrato de colesevelam, 764, 769t azoles simpatopléjico, 176, 176f, 178-182
fármacos que reducen la glucosa descripción de, 856-859, 861t actuación centralizada, 179t, 179-180,
mediante acciones tisulares, interacciones medicamentosas de, 191t
759-761 1159t-1160t clonidina, 179t, 179-181
biguanidas, 759-760, 768t equinocandinas, 859-860, 861t guanabenz y guanfacina, 180
tiazolidinedionas, 760-761, 768t flucitosina, 855f, 856, 861t metildopa, 179, 179t
inhibidores de la α-glucosidasa, 761, oral, para infecciones mucocutáneas preparaciones de, 193t
768t griseofulvina, 860 agentes bloqueadores del receptor
inhibidores del cotransportador de terbinafina, 860, 861t adrenérgico β, 179t, 182-183.
sodio-glucosa 2 (SGLT2, sodium- Agentes antifúngicos, tópicos Véase también Fármacos
glucose co-transporter 2), 763-764, alilaminas, 860-861, 861t antagonistas de receptores β
769t azoles, 860-861 esmolol, 183

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1187

agentes bloqueadores neuronales derivado de fenotiazina, 513f, 514-515, fundamentos de, 870
adrenérgicos 515t inhibidores de entrada, 882-883
guanetidina, 181-182, 191t derivados de butirofenona, 514f, 515, inhibidores de la proteasa, 879-882
reserpina, 179t, 182, 191t 515t inhibidores de la transcriptasa inversa
bloqueadores del receptor adrenérgico derivados de tioxanteno, 513f, 515, 515t no nucleósida, 876-879
α, otros, 184 en ancianos, 1061-1062 inhibidores de la transcriptasa inversa
sitios de acción de, 175, 176f farmacocinética de, 516 nucleósida y nucleótida, 870-876,
vasodilatadores, 178f, 179t, 184-187, 192t farmacodinámica de, 516-518 871t-872t
bloqueadores de los canales de calcio, diferencias en, por fármacos, 515t, inhibidores de transferencia de
179t, 186-187, 193t 517-518, 518t cadena de integrasa, 883-884
diazóxido, 186, 192t efectos cardiovasculares, 518 citomegalovirus, 867-870
directo, 176 efectos electroencefalográficos, 518 contra la influenza, 891-892
fenoldopam, 186, 192t efectos endocrinos, 518 historia de, 863
hidralazina, 179t, 184-185 efectos psicológicos, 518 imiquimod, 893
mecanismos y sitios de acción de, 184, receptores de dopamina y sus efectos, inhibidores de la RNA polimerasa
184t 516-517, 517f NS5B, 889
minoxidil, 179t, 185 sistemas dopaminérgicos, 516 inhibidores de NS5A, 888-889
nitroprusiato de sodio, 185-186, 192t farmacología clínica de, 518-524 interferones, 892, 893t-894t
preparaciones disponibles, 192t, 193t beneficios y limitaciones en, 523-524 palivizumab, 893
Agentes antiinflamatorios, 642. Véase combinaciones de fármacos en, 521 preparaciones disponibles, 893t-894t
también Tipos específicos dosificación de, 521, 521t replicación viral y, 863, 864f, 870-884
dermatológicos, 1079-1082 elección de fármacos en, 519-521, ribavirina, 893
compuestos de alquitrán, 1082 520t tópico, 1074
corticosteroides, tópicos, 1079-1081, indicaciones para virus del herpes simple y virus varicela-
1080t, 1081t no psiquiátricas, 519 zóster, 864-867
en ancianos, 1064 psiquiátricas, 518-519 Agentes antivirales de acción directa
Agentes antimicrobianos, 793-916, 794f. interacciones medicamentosas en, 523 (DAA, Direct-acting antiviral
Véase también Agentes y tipos preparaciones parenterales de, 521 agents), 887
específicos reacciones adversas a, 518t, 521-523 Agentes biológicos, para psoriasis, 1079
agente etiológico e indicaciones para, sobredosis de, 523 ésteres de ácido fumárico, 1079
905 tratamiento de mantenimiento en, inhibidores de TNF, 1079
combinaciones de fármacos de 521 ustekinumab, 1079
antagonismo en, 912-913 historia de, 511-512 Agentes bloqueadores neuronales
racional para, 912 litio y otros estabilizadores del estado de adrenérgicos
sinergismo en, 912-913 ánimo, 524-528, 529t guanetidina, 181-182, 191t
desarrollo de, 904 manejo del envenenamiento por, 1042 reserpina, 179t, 182, 191t
en ancianos, 1064 molindona, 514f, 515 Agentes citotóxicos, inmunosupresores
infecciones de etiología conocida pimozida, 514f, 515 azatioprina, 988
tratadas con, 906-911 preparaciones disponibles, 529t ciclofosfamida, 988
mal uso de, 793 Agentes antirretrovirales, 870-884. Véase hidroxicloroquina, 989
manejo de la toxicidad medicamentosa también Tipos específicos inhibidores de la síntesis de pirimidina,
para, 907t-908t, 912 en embarazo, 879t 988-989
terapia empírica con, 905-906, 907t-909t fundamentos de, 870 metotrexato, vincristina y citarabina,
Agentes antineoplásicos, 949. Véase inhibidores de entrada, 882-883 989
Quimioterapia; cánceres inhibidores de la proteasa, 879-882 pentostatina, 989
específicos inhibidores de la transcriptasa inversa vinblastina, 989
Agentes antiplaquetarios, 619-620, 624t no nucleósida, 876-879 Agentes contra la influenza, 891-892
ácido acetilsalicílico, 619-620 inhibidores de la transcriptasa inversa amantadina y rimantadina, 892
antagonistas GP IIb/IIIa, 621 nucleósida y nucleótida, 870-876, investigativo, 892
cilostazol, 621 871t-872t oseltamivir y zanamivir, 891-892
dipiridamol, 621 inhibidores de transferencia de cadena Agentes de absorción de glucosa, 761
tienopiridinas, 620 de integrasa, 883-884 Agentes de citopenia, 591-607
Agentes antipruríticos interacciones medicamentosas de agentes para la anemia, 591-600,
doxepina, 1084 combinaciones de dos fármacos 605t-607t
pramoxina, 1084 de, 877t factores de crecimiento hematopoyético,
Agentes antipsicóticos, 511-524, 528t-529t. Agentes antiseborreicos, 1084, 1084t 600-605, 606t
Véase también Agentes específicos Agentes antitricogénicos, 1084-1085 preparaciones disponibles, 607t
agentes de trastorno bipolar, más Agentes antivirales, 863-894. Véase también Agentes de motilidad, 1096. Véase
nuevos, 529t Tipos específicos Motilidad gastrointestinal,
antipsicóticos glutamatérgicos, 515-516 antihepáticos, 884t, 884-891 estimuladores de
atípicos, 514f, 515, 515t antirretrovirales, 870-884 Agentes de pigmentación, 1076

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1188    Índice

Agentes de prevención de la coagulación, preparaciones disponibles, 274t farmacodinámica de, 542t, 543
624t Agentes procinéticos, 1096-1098, 1115t farmacología clínica de
Agentes de venta libre, 1120-1130 agentes colinomiméticos, 1097 efectos adversos en, 547
agentes antidiarreicos, 1123t-1124t macrólidos, 1098 interacciones medicamentosas en,
agentes que cambiaron de prescripción mecanismo de acción de, 1096-1097, 548t, 549
a estado OTC, 1121, 1121t 1097f preparaciones disponibles, 551t
analgésicos y antipiréticos, 1123t metoclopramida y domperidona, química de, 538-539, 539f
antiácidos, 1123t 1097-1098 Agentes uricosúricos, 660f, 661
anticonceptivos de emergencia, 1125t preparaciones disponibles, 1117t Agitación, antipsicóticos para, 519. Véase
antitusivos, 1124t Agentes protectores de la mucosa, gástrica también Agentes antipsicóticos
ayudas para dejar de fumar, 1127t análogos de la prostaglandina, 1096 Aglutinantes de fosfato, para hueso, 790t
ayudas para dormir, 1127t compuestos de bismuto, 1096 Agomelatina, 287b
contraindicaciones para ingredientes mecanismos de, 1095 Agonista, 5, 6f. Véase también Tipos
específicos en, 1128 sucralfato, 1095 específicos
definición y clasificación de, 1120 Agentes queratolíticos y destructivos completo, 5, 6f
descongestionante ácido aminolevulínico, 1084 definición de, 3, 20
sistémico, 1125t ácido salicílico, 1082 fármacos como mediadores de, 20
tópico, 1125t fluorouracilo, 1083 inhibición de la molécula de unión por,
expectorantes, 1125t mebutato de ingenol, 1083-1084 5
importancia de la familiaridad del NSAID, 1084 inverso, 5-6, 7f
médico con, 1121 propilenglicol, 1082 parcial, 5-6, 6f, 24-25, 25f
ingredientes de, revisión de seguridad y resina de podófilo y podofilox, 1083 sesgado, 141
eficacia de la FDA de, 1121 sinecatequinas, 1083 en los receptores beta, 142b
ingredientes escondidos en, 1129t urea, 1082-1083 unión al receptor de, curvas de
laxantes, 1125t-1126t Agentes reductores de ácido, 1157t concentración-efecto y, 21-22, 22f
pautas para, 1121 Agentes retrovirales, 870-884 Agonista de IGF-I, 672, 682t
pediculicidas (piojos), 1126t en embarazo, 879t Agonista inverso del receptor
preparaciones antifúngicas fundamentos de, 870 cannabinoide, 589t
tópicos, 1124t inhibidores de entrada, 882-883 Agonistas 5-HT1D /1B, 289-291, 290f, 291t
vaginales, 1124t inhibidores de la proteasa, 879-882 Agonistas completos, 5, 6f
preparaciones para la alergia, 1122t inhibidores de la transcriptasa inversa Agonistas de estrógenos, 737f, 737-738
reductores de ácido no nucleósida, 876-879 Agonistas de la dopamina, 679-680
antagonistas de H2, 1122t inhibidores de la transcriptasa inversa farmacocinética de, 679
inhibidores de la bomba de protones, nucleósida y nucleótida, 870-876, farmacología clínica de
1122t 871t-872t acromegalia, 679-680
selección de, 1121-1122 inhibidores de transferencia de cadena hiperprolactinemia, 679, 680f
tratamiento de la vejiga hiperactiva, 1126t de integrasa, 883-884 lactancia, fisiológica, 679
uso de, 1120 interacciones medicamentosas de preparaciones disponibles, 685t
uso excesivo o mal uso de, 1121, 1128 combinaciones de dos fármacos Agonistas de la hormona liberadora
Agentes del virus varicela zóster (VZV, de, 877t de gonadotropina (GnRH,
Varicella-zoster virus), 864-867 Agentes supresores de la ovulación, 726 Gonadotropin-releasing hormone),
aciclovir, 865t, 866, 866f Agentes tensioactivos de heces 676-678
docosanol, 865t, 867 (suavizantes), 1098 Agonistas de leuprolida, 972
famciclovir, 865t, 867 Agentes tetracíclicos, 549t Agonistas de los receptores adrenérgicos
inmunoglobulina varicela zóster, 1181t farmacocinética de, 540t, 541 α1 selectivos, 154t
penciclovir, 865t, 866f, 867 farmacodinámica de, 542t, 543 Agonistas de los receptores adrenérgicos
trifluridina, 865t, 866f, 867 farmacología clínica de α2 selectivos, 149, 154t. Véase
vacuna contra la varicela, 1178t efectos adversos en, 547 también Simpatomiméticos, de
valaciclovir, 865t, 866-867 interacciones medicamentosas en, acción directa
valomaciclovir, 867 548t, 549 Agonistas de neurotensina, 317t
Agentes destructores, dermatológicos, preparaciones disponibles, 551t Agonistas del péptido intestinal
1083. Véase también Agentes química de, 538-539, 539f vasoactivo, 317t
queratolíticos y destructivos Agentes tricogénicos y antitricogénicos Agonistas del receptor B2, 308
Agentes inductores de la ovulación bimatoprost, 1085 Agonistas del receptor de calcio, 790t
clomifeno, 739-740 eflornitina, 1085 hiperparatiroidismo tratado con, 784,
gonadotropinas, 674-675, 675f finasterida, 1085 790t
Agentes liposolubles, receptores minoxidil, 1084-1085 preparaciones disponibles, 790t
intracelulares para, 27, 27f Agentes unicíclicos, para la depresión, Agonistas del receptor de glutamato
Agentes osmóticos. Véase también Agentes 549t. Véase también Agentes metabotrópico, 516
específicos antidepresivos Agonistas del receptor de glutamato,
naturaleza de, 3 farmacocinética de, 540t, 541 metabotrópico, 516

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1189

Agonistas del receptor de la dopamina, Agonistas parciales, 5-6, 6f, 24-25, 25f Aldactazida, 266t
154t Agonistas selectivos β, 141t, 149, 149f Aldactone, 266t
diabetes mellitus tratada con, 764, 769t Agonistas selectivos β1, 99t, 141t, 149, Aldehído deshidrogenasa (ALDH,
dopamina1, 154t 149f, 154t Aldehyde dehydrogenase), 67t
dopamina2, 154t Agonistas selectivos β2, 154t, 362t Aldehídos, 900
enfermedad de Parkinson tratada con, asma tratada con, 351 Aldosterona, 703, 714-715
151, 497-498, 497-499, 508t estructura de, 149f Aldosteronismo, 710-711
bromocriptina, 498, 508t preparaciones disponibles, 363t Aleatorización, 15b
efectos adversos de, 499 Agonistas selectivos β3, 154t Alelos, 75t
estrategias farmacológicas para, 494, Agonistas sesgados, 141 Alemtuzumab, 991
498f en los receptores β, 142b Alendronato
mecanismo de acción de, 497-499, Agranulocitosis, 695 enfermedad de Paget del hueso tratada
498f Agua, superoxidada, 900 con, 789
pergolida, 498 Ajo (Allium sativum), 1135-1136, 1145 hipercalcemia tratada con, 789t
pramipexol, 498, 508t Albendazol, para helmintos, 938-940, 939t metástasis ósea tratada con, 789t
ropinirol, 499, 508t Albiglutida, 762, 769t osteoporosis tratada con, 780b, 786, 789t
rotigotina, 499 Albuterol, 154t. Véase también Alergia inmediata a fármacos (tipo I), 982,
prolactinemia tratada con, 151 Simpatomiméticos 983f, 998-999
Agonistas del receptor de serotonina asma tratada con, 351, 359, 362t Aleteo auricular, ECG de, 236f
(5-HT), 289-291, 296t, 394t estructura de, 350f Alfametildopa, 154t. Véase también
dolores de cabeza por migraña y, 289- Alcaloides del ergot, 292-296, 297t-298t Simpatomiméticos
291, 290f, 291t aplicaciones de Alfentanilo, 555t, 567, 572t. Véase también
farmacología clínica de, 288-289 diagnóstico de angina variante, 295 Agonistas opioides
preparaciones disponibles, 297t-298t hemorragia posparto, 295 Alfuzosina, 160
Agonistas del receptor de serotonina hiperprolactinemia, 295 Alilaminas
5-HT4, 1100 insuficiencia cerebral senil, 295 antifúngico tópico, 860-861, 861t
Agonistas del receptor de vasopresina, migraña, 295 dermatológico tópico, 1073
268, 308, 317t, 681-682, 684t farmacodinámica de, 293t, 293-295, terbinafina, 861t
en péptidos vasoactivos, 317t 294f Alirocumab, 638, 995
preparaciones disponibles, 685t ingestión accidental de, 292 Aliskiren
Agonistas del receptor del péptido 1 orígenes de, 292 en péptidos vasoactivos, 316t
similar al glucagón (GLP-1, preparaciones disponibles, 297t-298t en sistema renina-angiotensina, 305
Glucagon-like peptide-1), 762, 769t química y farmacocinética de, 292-293, hipertensión tratada con, 192t, 193t
Agonistas del receptor GABA, 387 293t insuficiencia cardiaca tratada con, 220
Agonistas inversos Alcaloides muscarínicos, de acción directa, Alitretinoína, dermatológica, 1085
descripción de, 5-6, 7f, 23, 387 122t Allium sativum, 1135-1136
fármacos antagonistas de los receptores Alcaloides, colinomiméticos, 109, 110f. Almorexant, 390b
β como, 162 Véase también Tipos específicos Almotriptán, 291t, 296t
Agonistas inversos del receptor GABA, Alcalosis metabólica Aloe, 1099
387 diurético inducido, 270 Alogliptina, 763, 769t
Agonistas opioides, 567-569, 572t hipocaliémica, 263, 265 Alopurinol, 71, 83
acciones mixtas de receptor inhibidores de la anhidrasa carbónica angina de pecho tratada con, 207, 210t
benzomorfanos, 569 para, 260-261 gota tratada con, 661-662, 662f
fenantrenos, 569, 572t Alcohol bencílico, 1076 hipercalciuria tratada con, 788
morfinanos, 569 Alcohol etílico, 382. Véase Etanol interacciones medicamentosas de, 1157t
activación de receptor acoplado a Alcohol isopropílico (isopropanol) Alosetrón
proteína Gio por, 581, 583f antisepsia y usos de desinfección de, estructura química de, 1102f
diarrea tratada con, 1100 898, 898t síndrome del intestino irritable tratado
educando a los prescriptores de, 569b ingestión de, 405 con, 1102, 1102f
fuerte Alcohol(es), 396-408, 406t Alprazolam, 384, 385t, 390, 393t. Véase
fenantrenos, 567, 572t alcohol isopropílico, 405 también Benzodiazepinas
fenileptilaminas, 567, 572t antisepsia y usos de desinfección de, estructura de, 382f
fenilpiperidinas, 568, 572t 898, 898t temblor tratado con, 503
morfinanos, 568 dependencia psicológica en, 400 Alprostadil (PGE1), 323
leve a moderado en agentes OTC, 1129t disfunción eréctil tratada con, 200b, 335
fenantrenos, 568, 572t etanol (alcohol etílico), 396-404. Véase ductus arterioso persistente tratado con,
fenileptilaminas, 568 también Etanol 335
fenilpiperidinas, 568 etilenglicol, 405-406, 406t estructura de, 333f
preparaciones disponibles, 573t interacciones con otros medicamentos, Alteplasa, 619
tapentadol, 570, 572t 402, 1157t Altretamina, 955t
tramadol, 569-570, 572t metanol, 405, 405f, 406t Alvimopan

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1190    Índice

acción laxante de, 1099-1100 angina de pecho tratada con, 203t, 206. Análogos de meglitinida, 759, 768t
descripción de, 571, 572t Véase también Bloqueadores de los Análogos de PGE1, 200b
Amantadina canales de calcio Análogos de PGI2, 324f, 335
influenza tratada con, 892 hipertensión tratada con, 179t, 187 Análogos de platino, 955t, 956-957
parkinsonismo tratado con, 501 Amnesia, 447b Análogos de purina, 1109-1110, 1116t
Ambrisentán, 312, 313b, 317t. Véase Amobarbital, 393t. Véase también Análogos del polipéptido amiloide de
también Inhibidores de endotelina Barbitúricos los islotes (IAPP, Islet amyloid
Amenorrea, 726, 735 Amodiaquina, 919f, 920t, 921 polypeptide), 747, 764, 769t
Amidas, 61t Amoxapina, 540t, 541, 542t, 546t, 549, Anastrozol, 739, 971
Amikacina 550t. Véase también Agentes Ancianos, 1058. Véase Farmacología
descripción de, 827f, 831, 833t antidepresivos; Agentes geriátrica
tuberculosis tratada con, 843t, 848 tetracíclicos Andexanet alfa, 617
Amilina, 747 Amoxicilina, erupción de, 795, 814 Andrógenos
Amiloide de los islotes, 769t AMPA, CNS, 375 ovarios, 732
Amilorida Amplificación, 35 suprarrenales, 715
diuresis usando, 265f, 265-267, 273t Anacetrapib, 638 Andrógenos y esteroides anabólicos,
interacciones medicamentosas de, Anafilaxia 740-743. Véase también Tipos
1170t-1171t histamina en, 281 específicos
Amina simpatomiméticos para, 152-153 contraindicaciones y precauciones con,
cuaternaria, 9 Anakinra, 657, 994 743
primaria, 9, 60t Analgesia efectos adversos de, 742-743
protonación reversible de, 9 en anestesia general, 446 efectos farmacológicos de, 741
secundaria, 9, 60t opioides para, 555t, 563. Véase también efectos fisiológicos de, 741
terciaria, 9, 60t Agonistas opioides esteroides sintéticos con acción
Amina oxidasa, 61t Analgesia controlada por el paciente androgénica y anabólica, 741, 741t
Aminofilina, 352 (PCA, Patient-controlled analgesia), mecanismo de acción de, 741
Aminoglucósidos, 826-832, 833t 564 metabolismo de, 740-741
amikacina, 827f, 831 Analgésicos. Véase también Opioide(s); preparaciones de, 741, 741t, 745t
efectos adversos de, 829 Tipos específicos síntesis de, 704f, 722f, 740
estreptomicina, 827f, 829-830 acetaminofeno, 56, 64, 65f, 73, 659, 664t usos clínicos de
farmacocinética y dosificación una vez agentes de la gota, 659-663, 664t agentes anabólicos proteicos, 742
al día de, 828-829 agonistas opioides, 567-569, 572t. Véase anemia, 742
gentamicina, 827f, 830-831 también Agonistas opioides envejecimiento, 742
mecanismo de acción de, 826-827, en ancianos, 1061 esteroides androgénicos y abuso de
828f fármacos antirreumáticos modificadores andrógenos, deportes, 742
mecanismos de resistencia de, 827-828 de la enfermedad, 649-659, 664t estimuladores del crecimiento, 742
neomicina y kanamicina, 831-832 ketorolaco, 659 osteoporosis, 742
netilmicina, 827f, 831 medicamentos antiinflamatorios no terapia de reemplazo de andrógenos,
preparaciones disponibles, 833t esteroideos, 643-649, 645t, 664t en hombres, 741t, 741-742
propiedades físicas y químicas de, 826, nuevos objetivos para, canales de iones trastornos ginecológicos, 742
827f y, 560b Androstenediona
tobramicina, 827f, 831 OTC, 1123t en mujeres, 732
usos clínicos de, 829 preparaciones disponibles, 664t metabolismo de, 740-741
Aminoglutetimida, 715, 716f tramadol, 659 síntesis de, 740
Aminopenicilinas, 801. Véase también Análogo de péptido 2 similar al glucagón, Anemia
Penicilina(s) para el síndrome del intestino deficiencia de hierro, 592-596, 593f,
Aminosalicilatos, 1106-1109, 1107f, 1116t corto, 1113 594t
efectos adversos de, 1108-1109 Análogo de pirimidina, 855f, 856, 861t exposición al plomo como causa de, 1022
farmacocinética y farmacodinámica de, Análogos de desoxicitidina nutricional, 594t, 594-595, 605t-606t
1108 citarabina, 958t, 960 perniciosa, 598. Véase también
química y formulaciones de, 1106-1108, gemcitabina, 958t, 960 Deficiencia de vitamina B12
1107f Análogos de la hormona liberadora Anemia drepanocítica, hidroxiurea y, 592b
usos clínicos de, 1108 de gonadotropina (GnRH, Anemia megaloblástica, 591, 607
Amiodarona, 239t, 240t, 243-244, 251t Gonadotropin-releasing hormone), Anemia perniciosa, 598. Véase también
Amitriptilina 745 Deficiencia de vitamina B12
dosificación de, 546t Análogos de la prostaglandina Anemia por deficiencia de hierro, 592-
efectos bloqueadores de, 542t estructuras de, 333f 596, 593f, 594t
farmacocinética de, 540t protección de la mucosa gástrica Anemias nutricionales, 594t, 594-595,
profilaxis de la cefalea migrañosa utilizando, 1096 605t-606t. Véase también Tipos
usando, 291 Análogos de la somatostatina, 672f, específicos
Amlodipino 672-673 Anestesia

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1191

amnesia en, 447b etidocaína, 470 definición de, 194

caso de estudio de, 575, 589 levobupivacaína, 470 etiología de, 194
con hipertensión y enfermedad arterial lidocaína, 460t, 462t, 471, 472t fisiopatología de, 195-196
coronaria, 440 mepivacaína, 460t, 462t, 471 demanda de oxígeno miocárdico en,
concentración alveolar mínima en, 443t, prilocaína, 462t, 471, 472t 195, 195t
446, 447b ropivacaína, 460t, 462t, 471, 472t flujo sanguíneo coronario y
conciencia en, 447b desarrollo histórico de, 461b suministro de oxígeno al
cuidado anestésico monitorizado en, desarrollos futuros en miocardio en, 195
440, 441b toxicidad reducida y mayor tono vascular en, 195t, 195-196, 196f,
efectos primarios de, 440 selectividad en, 471 197f
equilibrada, 440, 449 formulaciones de liberación sostenida tipos de
inmovilidad en, 447b en, 471 clásica, 194
opioides para, 563-564 en agentes OTC, 1129t esfuerzo, 194
quirúrgica, 446 farmacocinética de, 461-463 inestable, 195
sedación en, 441b absorción en, 462, 463f vasoespástica, 194
Anestesia general, 440. Véase Anestésicos, distribución en, 462-463 variante
general estructura y propiedades en, 460t, alcaloides ergot para el diagnóstico
Anestesia quirúrgica, 446 462t de, 295
Anestésicos, generales, 440-458. Véase metabolismo y excreción en, 462t, 463 efectos de nitrato en, 201
también Tipos específicos farmacodinámica de vasodilatadores para, 194-210, 209t-210t
inhalados, 441-449 características de estructura-actividad Angina de Prinzmetal, 194
intravenosos, 449-457 en, 464-465 Angina inestable, 195, 208-209
mecanismo de acción de, 440-441 factores neuronales que afectan el Angina variante, 194
preparaciones disponibles, 458t bloqueo en, 465 alcaloides del ergot para el diagnóstico
Anestésicos, inhalados, 441-449 mecanismo de acción en, 462f, de, 295
farmacocinética de, 441-446 463-464 efectos de nitrato en, 201
captación y distribución en, 442-446, farmacología clínica de, 466-469 Angina vasoespástica, 194, 208
443f-445f, 443t características del bloqueo clínico en, Angioedema
eliminación en, 443t, 445-446 466-467 descripción de, 284
estructuras de, 443f reanimación con lípidos en, 469b hereditario, quininas en, 307
farmacodinámica de sitios de inyección para, 465, 466f Angioedema hereditario, quininas en, 307
efectos cardiovasculares, 447-448 toxicidad de, 463f, 467-469 Angiotensina, 300-303
efectos cerebrales, 446 preparaciones disponibles, 472t biosíntesis de, 300-303, 302f
efectos del músculo liso uterino, 448 química de, 459-461, 460f angiotensina I en, 302f, 302-303
efectos renales y hepáticos, 448 Anfetaminas, 144f, 150. Véase también enzima convertidora en, 303
efectos respiratorios, 448 Tipos específicos liberación de renina en, control de,
objetivos de, putativo, 441, 442f abuso de, 577t, 581 301-302, 302f
potencia de, 443t, 445, 447b estructura de, 144f renina en, 300-301
toxicidad de, 448-449 liberación de transmisor noradrenérgico en la liberación de renina, 301
volátil vs. gaseoso, 441 por, 95 inhibición del sistema renina-
Anestésicos, intravenosos, 449-457 manejo del envenenamiento por, angiotensina por, 304-305
analgésicos opioides, 457 1041-1042 Angiotensina I, 302f, 302-303
anestesia balanceada en, 440, 449 unión de aminas biogénicas en, 586f, Angiotensina II
barbitúricos, 442f, 450t, 451f, 453-454 586-587 en el crecimiento celular, 304
benzodiazepinas, 389, 451f, 454-455 Anfotericina B, 853-854, 861t en el sistema nervioso central, 304
dexmedetomidina, 450t, 457 actividad antifúngica y usos clínicos de, en la corteza suprarrenal y el riñón, 303
etomidato, 450f, 450t, 455 855 en la presión arterial, 175, 303
fospropofol, 452-453 dermatológico tópico, 1073 Anidulafungina, 859, 861t
fundamentos de, 449 efectos adversos de, 855-856 Anistreplasa, 611f
ketamina, 450f, 450t, 456-457 formulaciones lipídicas de, 854b, 854t Anorgasmia, 547
práctica clínica actual en, 457 mecanismos de acción y resistencia a, Anormalidades del calcio
propofol, 450f, 450t, 450-452 854-855, 855f hipercalcemia, 782-783
sedantes-hipnóticos, 388-389 preparaciones disponibles, 862t hipocalcemia, 783-784
Anestésicos, locales, 459-473 química y farmacocinética de, 853-854, Anquilostomas. Véase también Fármacos
de uso común, 460t, 462t, 469-471, 472t 854t antihelmínticos
articaína, 460t, 469-470 Angina clásica, 194 albendazol para, 938-940, 939t
benzocaína, 460t, 470 Angina de esfuerzo estable, 194, 211 mebendazol por, 942
bupivacaína, 460t, 462t, 470, 472t Angina de esfuerzo, 194 Ansiedad
cloroprocaína, 470, 472t Angina de esfuerzo, vasodilatadores para, benzodiazepinas para, 544
cocaína, 460t, 470, 472t 208, 208f, 209t rendimiento, antagonistas del receptor
EMLA, 471 Angina de pecho, 194-197 β para, 169

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1192    Índice

sedantes-hipnóticos para, 390-391 cardiovascular, 157, 158f receptores H3 y H4, 285

Ansiedad de rendimiento, 169 otro, 157, 159 Antagonistas del receptor de la dopamina,
Antagonismo ergotamina y dihidroergotamina, 160 516
en fármaco antimicrobiano, 912-913 estructura y mecanismo de acción en, Antagonistas del receptor de la orexina,
fisiológico, 25-26 158f 390b, 394t
neutral, 6 farmacología clínica de, 160-162 Antagonistas del receptor de leucotrienos
químico, 25 aplicaciones de antagonistas α2, 162 asma tratada con, 336, 356f, 356-357,
Antagonismo fisiológico, 25-26 disfunción eréctil, 162 360, 362t
Antagonismo neutro, 6 emergencias hipertensivas, 161 preparaciones disponibles, 363t
Antagonismo químico, 25 enfermedad vascular periférica, 161 Antagonistas del receptor de serotonina
Antagonista. Véase también Tipos específicos feocromocitoma, 160-161, 161f (5-HT), 291-292, 297t, 298t
competitivo, 23f, 23-24 hipertensión, crónica, 161 Antagonistas del receptor de serotonina
definición de, 3, 20-21 obstrucción urinaria, 161 5-HT3
farmacológico, 5, 6f fenoxibenzamina, 159, 159t antiemético, 1103-1105, 1116t, 1117t
irreversible, 23f, 24 fentolamina, 159, 159t síndrome del intestino irritable tratado
no competitivo, 23f, 24 hipertensión tratada con, 184, 191t con, 1102, 1102f
producto químico, 3 indoramina, 160 Antagonistas del receptor de vasopresina
Antagonista de oxitocina, 681, 684t labetalol y carvedilol, 160 descripción de, 268, 273t, 308, 682,
Antagonista de prolactina, 679. Véase mecanismo de acción en, 156-157 684t
Agonistas de la dopamina prazosina, 159, 159t preparaciones disponibles, 318t, 685t
Antagonista no competitivo, 23f, 24 preparaciones disponibles, 171t Antagonistas del receptor GABA, 387
Antagonista químico, 3 silodosina, 160 Antagonistas del receptor H1, 281-284,
Antagonistas 5-HT3, antieméticos, 1103- tamsulosina, 159t, 159-160 296t
1105, 1116t, 1117t terazosina, 159, 159t farmacodinámica de, 281-283, 283t
Antagonistas adrenocorticales, 715-717 trazodona, 160 farmacología clínica de, 283-284
abiraterona, 716-717 urapidil, 160 química y farmacocinética de, 281, 282f,
aminoglutetimida, 715, 716f yohimbina, 160 283t
antagonistas mineralocorticoides, 717 Antagonistas de los receptores Antagonistas del receptor H2, 284-285,
etomidato, 715 adrenérgicos α1 selectivos, 179t, 296t, 1089-1091. Véase también
ketoconazol, 715, 716f 184, 193t Tipos específicos
metirapona, 716, 716f Antagonistas de los receptores comparaciones clínicas de, 1089t
mifepristona (RU-486), 717 adrenérgicos α2 selectivos, 162 efectos adversos de, 1091
mitotano, 716f, 717 Antagonistas de los receptores de farmacodinámica de, 1089t, 1090,
preparaciones disponibles, 718t neuroquinina, 1105 1090f
trilostano, 716 Antagonistas de mineralocorticoides interacciones medicamentosas de,
Antagonistas competitivos, 23f, 23-24 drospirenona, 717 1091
Antagonistas de aldosterona, 224t, 226t, eplerenona, 717 OTC, 1122t
265 espironolactona, 717 preparaciones disponibles, 1117t
Antagonistas de folato, 834-837. Véase Antagonistas de neuropéptidos Y, 318t prevalencia de uso de, 1089
también Tipos específicos Antagonistas de neurotensina, 318t química y farmacocinética de, 1089,
inhibidores de DNA girasa, 837-840, 840t Antagonistas de NMDA 1089t
preparaciones disponibles, 840t analgésicos, canales de iones y, 560b usos clínicos de, 1090-1091
sulfonamidas, 834-836, 840t como abuso de fármacos, 580 Antagonistas del receptor H3, 285
Antagonistas de glucocorticoides, 715-717 Antagonistas de purina Antagonistas del receptor H4, 285
Antagonistas de la angiotensina, 224t 6-tiopurinas, 958t, 960-961, 961f Antagonistas GP IIb/IIIa, 621
Antagonistas de la hormona del cladribina, 958t, 961 Antagonistas irreversibles, 23f, 24
crecimiento, 672-673 fludarabina, 958t, 961 Antagonistas opioides, 570-571, 572t, 581
análogos de la somatostatina, 672f, Antagonistas de urotensina, 318t acción laxante de, 1099-1100
672-673 Antagonistas del receptor B1, 307 preparaciones disponibles, 573t
fundamentos de, 672 Antagonistas del receptor B2, 307-308 Antiácidos
pegvisomant, 672 Antagonistas del receptor de GnRH, interacciones medicamentosas de, 1157t
Antagonistas de la hormona liberadora 678-679 OTC, 1123t
de gonadotropina (GnRH, Antagonistas del receptor de histamina, preparaciones disponibles, 1117t
Gonadotropin-releasing hormone), 281-285, 296t Antiandrógenos, 743-745, 745t
678-679 preparaciones disponibles, 297t-298t conversión de precursores de esteroides
Antagonistas de los receptores receptor H1, 281-284 a andrógenos en, inhibidores de,
adrenérgicos α, 156-162, 170t farmacodinámica de, 281-283, 283t 743-744, 744f, 745t
alfuzosina, 160 farmacología clínica de, 283-284 inhibidores de la síntesis de esteroides,
clorpromazina y haloperidol, 160 química y farmacocinética de, 281, 743, 744f, 745t
doxazosina, 159, 159t 282f, 283t inhibidores de receptores, 744f, 744-745,
efectos farmacológicos de receptor H2, 284-285 745t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1193

Antiaterogénesis, óxido nítrico para, 342- emergencia, OTC, 1125t Antiespasmódicos (anticolinérgicos),
343, 343f mecanismo de acción de, 732 1101-1102
Antibióticos antitumorales monofásico, bifásico y trifásico, 732 Antígeno 4 asociado a linfocitos T (CTLA-
antraciclinas, 962t, 964-965 preparaciones de, 730t-731t, 732 4, T-lymphocyte-associated antigen
bleomicina, 962t, 965-966 tipos de, 732 4), 980
mitomicina, 962t, 965 usos clínicos de, 734 Antihelmínticos
Antibióticos de quinolona, 1171t-1172t Anticonceptivos de emergencia, 1125t albendazol, 938-940, 939t
Antibióticos glucopéptidos, 807-810, 812t Anticonceptivos orales, 732-737 bitionol, 939t, 940
dalbavancina, 809-810, 812t efectos beneficiosos de, 737 citrato de dietilcarbazina, 939t, 940-941
teicoplanina, 809, 812t efectos fisiológicos de, 728t, 729, 729f, ivermectina, 939t, 941-942
telavancina, 809, 812t 730t-731t mebendazol, 939t, 942
vancomicina, 807-809, 812t Anticonceptivos poscoitales, 736t, 736-737 metrifonato, 939t, 943
Antibióticos, 793. Véase también Agentes Anticonvulsivantes, 389. Véase también niclosamida, 939t, 943
antimicrobianos; Antibiótico Fármacos antiepilépticos oxamniquina, 939t, 943-944
específico Anticuerpo digital, para insuficiencia piperazina, 939t, 944
antitumoral cardiaca, 226t praziquantel, 939t
antraciclinas, 962t, 964-965 Anticuerpos preparaciones disponibles, 939t, 946
bleomicina, 962t, 965-966 descripción de, 979, 980, 982f pamoato de pirantel, 939t
mitomicina, 962t, 965 inmunosupresor, 990-991 tiabendazol, 939t, 946
malaria tratada con antilinfocito y antitimocito, 990 Antihistamínicos H1, 1106
clindamicina, 928 desarrollo de, 990 Antihistamínicos, 281-285, 1129t
doxiciclina, 920t, 927-928 inmunoglobulina intravenosa, 990-991 Antimetabolitos, 957-961
espiramicina, 928 inmunoglobulina Rh0(D), 991 análogos de desoxicitidina
Anticoagulantes, 611-618, 624t. Véase inmunoglobulinas hiperinmunes, 991 citarabina, 958t, 960
también Fármacos específicos moléculas quiméricas, 990 gemcitabina, 958t, 960
farmacología de, básica, 614-617 Anticuerpos monoclonales (MAB, antagonistas de purina
inhibidores directos de la trombina Monoclonal antibodies), 978, 6-tiopurinas, 958t, 960-961, 961f
orales, 618 991-995 cladribina, 958t, 961
parenterales, 617-618 abciximab, 995 fludarabina, 958t, 961
inhibidores directos del factor Xa, antitumoral, 991-992 antifolatos
orales, 616-617 denosumab, 995 metotrexato, 957, 958t
inhibidores indirectos de la trombina, eculizumab, 995 pemetrexed, 957-958, 958t
heparina, 612f, 612-616 entrega de isótopos y toxinas a los pralatrexato, 958-959
oral, interacciones medicamentosas de, tumores, 993 desarrollo de, 957
1158t-1159t inmunosupresores y agentes fluoropirimidinas
warfarina y otras cumarinas, 614-616 antiinflamatorios, 993-995, 994f 5-fluorouracilo, 958t, 959
Anticoncepción “de la mañana siguiente”, palivizumab, 995 capecitabina, 958t, 959
736, 736t pegatinib, 995 Antipiréticos, OTC, 1123t
Anticoncepción sólo con progestina, 736 ranibizumab, 995 Antipsicóticos glutamatérgicos, 515-516
Anticoncepción, hormonal, 732-737 raxibacumab, 995 Antisepsia, 898t
anticoncepción sólo con progestina, 736 Anticuerpos monoclonales antiIgE, Antisépticos urinarios, 902t
anticonceptivos poscoitales, 736t, tratamiento del asma con, 357, hipurato de metenamina, 897, 902t
736-737 360, 362t mandelato de metenamina, 897, 902t
contraindicaciones y precauciones con, Anticuerpos monoclonales antitumorales, nitrofurantoína, 895-896, 902t
736 991-992 Antisépticos, 897. Véase Desinfectantes y
efectos adversos de, 734-736 Antidepresivos tricíclicos (TCA, Tricyclic antisépticos; Tipos específicos
efectos beneficiosos de, 737 antidepressants), 549t. Véase Antitoxina botulínica equina heptavalente,
efectos farmacológicos de, 732-734 también Agentes antidepresivos tipos A-G, 1180t
efectos fisiológicos de, 728t, 729, 729f, envenenamiento con, 1041t, 1042 Antitrombina (AT, Antithrombin), 611, 612,
730t-731t farmacocinética de, 540t, 541 612f
CNS, 733 farmacodinámica de, 542t, 542-543 Antitrombóticos
funciones endocrinas, 733 farmacología clínica de descripción de, 621, 622t, 624t
hígado, 733 efectos adversos en, 547 óxido nítrico, 342, 343f
mama, 733 interacciones medicamentosas en, Antitusivos
metabolismo de carbohidratos, 733 548, 1159t opioides, 570, 572t, 573t
metabolismo lipídico, 733 intoxicación con, 119 OTC, 1124t
ovario, 732-733 preparaciones disponibles, 551t Antitusivos opioides, 570, 572t, 573t
piel, 734 química de, 537, 538f Antiveneno Crotalidae immune Fab
sangre, 733 Antídotos, 1040, 1041t polivalente, 1181t
sistema cardiovascular, 734 Antiepilépticos, 409-439. Véase también Antiveneno de escorpión de corteza de
útero, 733 Fármacos anticonvulsivantes Arizona, 991

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1194    Índice

Antiveneno de escorpión, 991 trastornos de la conducción del impulso, Atazanavir, 74, 87, 871t, 879-880
Antiveneno de serpiente de coral, 1181t 234-236 Atención médica alternativa, 3
Antiveneno de víbora pit, 1181t tratamiento de Atenolol, 164t, 165, 170t. Véase también
Antiveneno Latrodectus mactans, equino, fármacos en, 236-252 Fármacos antagonistas de
1180t terapia no farmacológica en, 246b receptores β
Antivenenos, 991 Arroz de levadura roja, 634 angina de pecho tratada con, 210t
Antraciclinas, 962t, 964-965 Arsénico, 1025-1027 estructura de, 163f
Años farmacocinética de, 1021t, 1025 hipertensión tratada con, 179t, 183, 191t
en el metabolismo de los fármacos, 70 farmacodinámica de, 1025-1026 Aterogénesis
en la función fisiológica, 1059, 1059f formas de intoxicación con descripción de, 627
Apamina, 370t aguda inorgánica, 1026 profilaxis con óxido nítrico contra, 342-
Apis mellifera, 1133t crónica inorgánica, 1026-1027, 343, 343f
Apixabán, 617 1027f Aterosclerosis, 209
Aplicación de nuevos fármacos (NDA, gas arsina, 1027 Atetosis, 492, 505
New Drug Application), 17 historia y epidemiología de, 1025 Atezolizumab, 992
Apolipoproteína B-100 Arteméter, 922-923 Atomoxetina, 151
descripción de, 626, 628f Arteméter-lumefantrina, 922t Atorvastatina, 632-634, 639t
ligando defectuoso familiar, 629t, 630 Artemisininas, 919f, 920t, 922-923 Atosiban
Apomorfina (clorhidrato), 501, 508t Artesunato, 922-923 descripción de, 681, 684t
Apraclonidina, 154t. Véase también Artesunato-amodiaquina, 922t, 922-923 trabajo de parto pretérmino con, 206
Simpatomiméticos Artesunato-sulfadoxina-pirimetamina, Atovacuona, 919f, 926
Apremilast, 1079, 1079t 922t, 922-923 Atovacuona-proguanil, 920t
Aprepitant, 314, 317t, 1105, 1116t. Véase Articaína, 460t, 469-470. Véase también Atracurio. Véase también Fármacos
también Sustancia P, antagonistas Anestésicos, local bloqueadores neuromusculares
de Artritis reumatoide estructura de, 476f
Apriso, 1107, 1107f descripción de, 649 farmacocinética de, 477
Aprotinina, 308, 624 tratamiento de, 642-659. Véase también propiedades de, 478t
Aquaporina 2 (AQP2, Aquaporin-2), 258, Analgésicos; Fármacos específicos Atropina, 124-129, 130t. Véase también
258f caso de estudio, 642, 666 Bloqueadores del receptor
Aquinesia, al final de la dosis, 497 fármacos antirreumáticos muscarínico
Arcitumomab, 993 modificadores de la enfermedad, acciones de, 353
Área bajo la curva (AUC, Area under the 649-659, 664t descubrimiento de, 353
curve), 45 medicamentos antiinflamatorios no eliminación de, 125
Área bajo la curva de concentración de esteroideos, 643-649, 645t envenenamiento colinérgico tratado
sangre-tiempo, 47, 47f Asa de Henle, 255f, 256-257, 257f, 263 con, 132
Área de superficie, en los cálculos de Asacol, 1107, 1107f estructura de, 125, 125f
dosificación, 1056-1057, 1057t Asbesto, 1016-1017 farmacodinámica de, 125-129
Área tegmental ventral (VTA, Ventral Ascariasis. Véase también Fármacos farmacología clínica de, 130-133
tegmental area), en adicción, 576, antihelmínticos farmacología de, 124-129
576f, 579b albendazol para, 938-940, 939t intoxicación con, 119
Argatroban, 617-618 mebendazol por, 942 química y farmacocinética en, 125, 125f
Arginina vasopresina, 268. Véase pamoato de pirantel para, 945-946 Autacoides, renales, 259
Vasopresina; Agonistas del piperazina para, 944 Autoclave, 901
receptor de vasopresina Asenapina, 515 Autocontrol de glucosa en sangre, 753
Aripiprazol. Véase también Agentes Asma Autoinmunidad, 984
antipsicóticos cuadro clínico y severidad de, 346-347 Autoplex, 623
psicosis tratada con, 514f, 515, 520t, formas de, 347 Autoridad prescriptiva, 1152t
528t infección respiratoria en, 346, 365 Autorreceptores, 100, 102t
tics tratados con, 506 patogénesis de, 347-348, 348f Avastin, 1065
Arrestinas, 141 prevalencia de, 346 Aviso de Exención de Investigación
Arritmias cardiacas, 228-253. Véase subtipos de, 358 Reclamada para un Nuevo
Arritmias, cardiacas trastorno pulmonar obstructivo crónico Fármaco (IND), 12f, 15
Arritmias, cardiacas versus, 361 Axón, 368
antagonistas de receptores β para, 168 Aspartato, 768t. Véase también Insulina Ayudas para dejar de fumar, OTC, 1127t
base molecular y genética de, 234b, Astemizol, 284 Ayudas para dormir, OTC, 1127t
235f, 235t, 237f Astrocitos, 368 Azapropazona, 649
disturbios en la formación de impulsos, AT1, 304 Azatioprina
233f, 233-234 AT2, 304 acciones antirreumáticas de, 650
fisiopatología de, 228, 229f Ataques atónicos, 430. Véase también enfermedad inflamatoria intestinal
ingestión de alcohol como causa de, 401 Convulsiones tratada con, 1109-1110
mecanismos de, 233-236 Ataques de ausencia, 410 TPMT en el metabolismo de, 81

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1195

usos inmunosupresores de, 988 definición de, 9 Betanidina, 181

Azilsartan, 189 ejemplos de, 10t Betaxolol. Véase también Fármacos
Azitromicina, 820, 824t ionización de, 9 antagonistas de receptores β
Azoles, 856-859, 861t Basiliximab, 994 descripción de, 164t, 166, 168, 170t
dermatológicos Batracotoxina, 370t hipertensión tratada con, 183
orales, 1073 Bazedoxifeno, 737f, 738 Bevacizumab, 966t, 968, 991-992, 1065
tópicos, 1072 BCNU (carmustina), 953f Bexaroteno, dermatológico, 1085
efectos adversos de, 857-858 Beclometasona (dipropionato), 355, 362t. Bezafibrato, 634
fluconazol, 857f, 858, 858t Véase también Corticosteroides, BIBP3226, 318t. Véase también
interacciones medicamentosas de, 857- inhalados (aerosol) Antagonistas de neuropéptidos Y
858, 1159t-1160t Bedaquilina, 843t, 849 Bicalutamida, 744, 972
itraconazol, 857f, 858, 858t, 861t Belimumab, 658, 994 Bicarbonato de sodio
ketoconazol, 857f, 858, 858t, 861t Benazepril, 179t, 187 acciones antiácidas de, 1089
mecanismos de acción y resistencia a, Benceno, 1009-1010 sobredosis de ácido acetilsalicílico
857 Bendamustina, 955t tratada con, 1, 19
posaconazol, 858t, 859 Benralizumab, 357, 363t Bifenilos coplanares, 1015
preparaciones disponibles, 862t Benzamidas sustituidas, 1106 Bifenilos polibromados (PBBs,
química y farmacocinética de, 856-857, Benzatropina, 126f Polybrominated biphenyls), 1015
857f, 858t Benznidazol, 933t, 934 Bifenilos policlorados (PCBs,
tópicos, 860-861 Benzocaína. Véase también Anestésicos, Polychlorinated biphenyls), 1006b,
usos clínicos de, 857-858 local 1014-1016
voriconazol, 857f, 858t, 858-859 descripción de, 460t, 470, 472t Bifosfonatos
Aztreonam, 806, 812t en agentes OTC, 1129t enfermedad de Paget del hueso tratada
Azúcares o sales no absorbibles, 1098 Benzodiazepinas, 393t con, 789
Azúcares, no absorbibles, 1098 abuso de, 577t hipercalcemia tratada con, 782, 789t
Azufre, 1075 antagonistas de, 390, 393t homeostasis ósea afectada por, 779f,
Azul de Prusia, 1033 biotransformación de, 383-386, 384f, 779-781, 790t
385t metástasis ósea tratada con, 789t
B clasificación química de, 381-383, 382f osteoporosis tratada con, 780b, 786, 789t
Babesiosis, 924 curvas de dosis-respuesta para, 381, 382f Biguanidas, 759-760, 768t
Bacillus subtilis, 811 desventajas de, 390 BIIE0246, 318t. Véase también Antagonistas
Bacitracina, 811, 1070 estructura de, 382f de neuropéptidos Y
Baclofeno extracción aguda de etanol administrado Bimatoprost
acciones espasmolíticas de, 485-487, con, 406t, 585, 589t glaucoma tratado con, 337
486f, 489t farmacocinética de oftálmico, 1085
para la dependencia y la adicción, 588 absorción y distribución en, 386 Bioacumulación, 1006b
Balismo, 492, 505 biodisposición en, 386 Biodisponibilidad, 47-48
Balsalazida, 1107, 1107f excreción en, 386 eliminación de primer paso en, 47-48
Bambuterol, 351 farmacodinámica de, 386-389 grado de absorción en, 47, 47f, 47t
Bapineuzumab, 1063 farmacología clínica de, 390t, 390-391 tasa de absorción en, 47f, 48
Barbitúricos, 393t ligandos del sitio de unión de, 387-388 Biológicos, para la inflamación, 643
biotransformación de, 386 manejo de la ansiedad con, 544 Biomagnificación, 1006b
clasificación química de, 382, 383f manejo de la epilepsia con, 432, 437t Biosíntesis de prostanoides, 323, 324f
curvas de dosis-respuesta para, 381, 382f propiedades antieméticas de, 1106 Biotransformación, fármaco, 56-73
estructura de, 383f receptores ionotrópicos en, 584 en disposición de fármacos, 57, 57f
farmacocinética de reversión de flumazenil de, 392 en hígado, 57-58
absorción y distribución en, 386 usos de anestesia de, 389, 451f, 454-455 enzimas hepáticas P450 en, 59-61,
biodisposición en, factores en, 386 Benzofenonas, 1076 62t-63t
excreción en, 386 Benzomorfanos, 569 metabolismo de fármacos en
farmacodinámica de, 386-389 Bepridil, 204. Véase también Bloqueadores relevancia clínica de, 64-72
farmacología clínica de, 390t de los canales de calcio para productos tóxicos, 64-65, 65f
interacciones medicamentosas de, 1160t Berilio, 1017 microbiota intestinal comensal en, 69-70
neurofarmacología de, 386-387 Berinert. Véase también Inhibidores de necesidad para, 56-57
usos de anestesia de, 442f, 450t, 451f, quinina reacciones de fase I en
453-454 descripción de, 308, 317t descripción de, 57, 57f
Barorreceptor renal, en la liberación de en péptidos vasoactivos, 317t sistema oxidasa microsomal de
renina, 301 Betabloqueadores, 162. Véase Fármacos función mixta y, 58f, 58-59
Barorreflejo postural, 175, 175f antagonistas de receptores β reacciones de fase II en, 57, 57f, 63, 64f,
Barrera hematoencefálica, 368-369 Betametasona, 706f, 709t. Véase también 64t
Bases, débiles Corticosteroides, sintéticos Biperideno, 501t, 508t
captura de, 9, 11f Betanecol, 109, 109f, 118, 122t Bipiridinas, 219, 225t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1196    Índice

Bisacodilo, 1099 adalimumab, 652-654, 654f hipertensión tratada con, 181, 193t
Bismuto subcitrato de potasio, 1096 certolizumab, 654f, 654-655 preparaciones disponibles, 136t
Bisoprolol. Véase también Fármacos efectos adversos de, 655-656 química y farmacocinética de, 133, 134f
antagonistas de receptores β estructuras de, 654f toxicidad de, 134, 135t
hipertensión tratada con, 183 etanercept, 654f, 655 Bloqueo cardiaco, 234-236, 235f
insuficiencia cardiaca tratada con, 221, golimumab, 654f, 655 Bloqueo nodal AV, 234-236, 235f
222, 225t infliximab, 654f, 655 Bloqueo nodal de rama del haz, 234-236,
propiedades de, 164t para la psoriasis, 1079 235f
Bitionol, 939t, 940 Bloqueadores del receptor de angiotensina Bloqueo Wolff-Chaikoff, 689
Bitopertina, 515 (ARB, Angiotensin receptor blockers) Bocio
Bivalirudina, 617-618 en el sistema renina-angiotensina, no tóxico, 699, 700
Blanqueador para el hogar, 899 304-305 tóxico multinodular, 699
Blefaroespasmo, 106 en péptidos vasoactivos, 316t tóxico uninodular, 699
Bleomicina, 962t, 965-966 hipertensión tratada con, 179t, 189, Bocio multinodular tóxico, 699
Bloqueadores de los canales de calcio 192t-193t Bomba de sodio, 214f, 217, 230
angina de pecho tratada con, 194, 202- insuficiencia cardiaca tratada con, 220, Bombas de insulina, 756-757
206, 210t 224t Bopindolol, 166, 170t. Véase también
arritmia tratada con, 245-246, 251t crónica, 222 Fármacos antagonistas de
diltiazem, 239t, 240t, 246, 251t preparaciones disponibles, 226t receptores β
verapamilo, 239t, 240t, 245-246, 251t Bloqueadores del receptor muscarínico Borraja, 1133t
contracción del músculo liso afectado (antagonistas), 124-129 Bortezomib, 966t, 971
por, 196f, 197 anticolinérgicos, 135t, 136t Bosentan. Véase también Inhibidores de
descubrimiento e historia de, 202 aplicaciones de, 130-133 endotelina
farmacodinámica de, 203t, 203-205 cardiovascular, 130-131 descripción de, 312, 313b, 317t
hipertensión tratada con, 179t, 186-187, CNS, 130 insuficiencia cardiaca tratada con, 220
193t envenenamiento colinérgico, 132-133 Bosutinib, 966t, 967
insuficiencia cardiaca crónica tratada gastrointestinal, 131, 131t Botánicos, 1131. Véase Fármacos a base de
con, 222 oftalmológico, 130, 130t hierbas
interacciones medicamentosas de, 1162t respiratorio, 126f, 130 Brentuximab vedotin, 993
manejo del envenenamiento para, 1041t, urinario, 131t, 131-132 Brexpiprazol, 529t
1043 asma tratada con, 353-354, 354f. Véase Brimonidina, 154t, 1078. Véase también
mecanismo de acción, 205 también Fármacos específicos Simpatomiméticos
nitratos con, 208, 209t contraindicaciones para, 133 Brinzolamida, 260-261, 272t
preparaciones disponibles, 211t, 251t descubrimiento de, 353 Brivaracetam, 422-423, 436t
profilaxis de la cefalea migrañosa efectos adversos de, 133 Brodalumab, 994
usando, 291 efectos del sistema de órganos en, Bromfeniramina, 283t
química y farmacocinética de, 202-203, 127-129 Bromocriptina, 154t, 294, 297t, 684t. Véase
203t CNS, 127 también Alcaloides del ergot;
toxicidad de, 205 glándulas sudoríparas, 129 Simpatomiméticos
uso clínico de, 206 ojo, 105f, 127, 128f como agonista de la dopamina, 679
Bloqueadores de los canales de sodio sistema cardiovascular, 94f, 111f, 127- diabetes mellitus tratada con, 764, 769t
angina de pecho tratada con, 207, 210t, 129, 128f enfermedad de Parkinson tratada con,
211t sistema respiratorio, 129 498, 508t
arritmia tratada con, 237-243, 239t, tracto gastrointestinal, 127t, 129, 129f hiperprolactinemia tratada con, 295
240t, 250t tracto genitourinario, 129, 129f Broncodilatadores, 359. Véase también
clase 1A farmacodinámica de, 125-129 Tipos específicos
disopiramida, 239t, 240t, 240-241, 250t farmacología clínica de, 130-133 Brugia malayi, 941
procainamida, 237-239, 239t, 240t, mecanismo de acción, 125-127, 127t, Brugia timori, 941
250t 353, 354f Bucindolol, 166, 170t
quinidina, 239t, 240, 240t, 250t parkinsonismo tratado con, 501t, 508t Budesónida. Véase también
clase 1B preparaciones disponibles, 363t Corticosteroides, inhalados
lidocaína, 239t, 240t, 241f, 241-242, química y farmacocinética de, 125, 125f, (aerosol)
250t 126f asma tratada con, 355, 362t
mexiletina, 239t, 240t, 242, 250t usos clínicos de, 353-354, 359 enfermedad inflamatoria intestinal
clase 1C Bloqueadores ganglionares. Véase también tratada con, 1109
flecainida, 239t, 240t, 242, 251t Tipos específicos Buenas prácticas de fabricación (GMP,
moricizina, 243, 251t aplicaciones clínicas de, 134, 135t Good Manufacturing Practice), 1132
propafenona, 239t, 240t, 242-243, 251t en la respuesta cardiovascular a la Bumetanida, para diuresis, 262t, 262-264,
preparaciones disponibles, 251t fenilefrina, 145, 147f 273t
Bloqueadores del factor de necrosis farmacodinámica de, 134 Bupivacaína, 460t, 462, 470, 472t. Véase
tumoral α, 653-656 farmacología de, 133-134 también Anestésicos, local

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1197

cardiotoxicidad de en agentes OTC, 1129t en potencial de acción cardiaca, 231f,

descripción de, 461b, 468 estructura de, 352f 231-232
reanimación con lípidos para la Calcifediol, 775 potencial de reposo de, 233f
reversión de, 449, 469b Calcimar, 783 Canales activados por voltaje, 30, 369f,
desarrollo histórico de, 461b Calcimiméticos 369-370. Véase también Tipos
Buprenorfina en la homeostasis ósea, 781 específicos
acciones de receptor mixto de, 568-569, hiperparatiroidismo tratado con, 784 Canales de calcio, activados por voltaje,
572t Calcio 203t
adicción a los opioides tratada con, 581, en la actividad eléctrica de membrana, Canales de iones, 229. Véase también Tipos
588t 229-230, 230f específicos
propiedades de, 555t en la homeostasis ósea, 773, 773f en adicción, 576, 577f, 577t
Bupropión hiperfosfatemia tratada con, 784 en el sistema nervioso central, 369f,
abuso de nicotina tratada con, 584 hipocalcemia tratada con, 783-784 369-370, 370b, 370t
depresión tratada con, 540t, 541, 542t, oxaluria entérica tratada con, 789 ligando-regulado, 29f, 29-30, 35
550t para hueso, 789t, 790t nuevos objetivos analgésicos y, 560b
dosificación, 546t Calcipotrieno, 789t. Véase también regulado por voltaje, 30
efectos adversos en, 547 Vitamina D Canales de Na, epiteliales, 258, 258f
envenenamiento/sobredosis de para la homeostasis ósea, 775, 777t Canales de potasio, 229
manejo de convulsiones en, 1035, psoriasis tratada con, 1078-1079 Canales regulados por ligando
1047 Calcipotriol, 777t descripción de, 29f, 29-30, 35
tratamiento de, 1042 Calcitonina en el sistema nervioso central, 369f,
farmacocinética de, 540t, 541 en la homeostasis ósea, 773, 774f, 778 369-370
farmacodinámica de, 542t, 543 enfermedad de Paget del hueso tratada Cáncer cerebral, 975
interacciones medicamentosas en, 548t, con, 789 Cáncer colorrectal
549 hipercalcemia tratada con, 782-783, caso de estudio de, 948, 976
manejo de la obesidad con, 289b 790t deficiencia de la enzima
preparaciones disponibles, 551t osteoporosis tratada con, 787, 790t dihidropirimidina deshidrogenasa
química de, 538f, 538-539 Calcitonina de salmón, 778 en, 976
Burimamida, 280 Calcitriol, 775 Cáncer de mama
Buserelina 676, 739 enfermedad renal crónica tratada con, de los anticonceptivos hormonales
Buspirona, 288-289, 383, 394t. Véase 785 femeninos, 735
también Agonistas del receptor de para la homeostasis ósea, 789t. Véase quimioterapia para
serotonina (5-HT) también Vitamina D estadios I y II, 971
Busulfán, 953f, 955t. Véase también psoriasis tratada con, 1078-1079 estadios III y IV, 972
Agentes alquilantes raquitismo tratado con, 788 Cáncer de ovario, quimioterapia para, 974
Butabarbital, 393t Cálculos biliares, terapia con ácidos Cáncer de próstata
Butenafina, 1073 biliares para, 1113-1114, 1116t, agonistas de la hormona liberadora de
Butirilcolinesterasa, 69, 132 1117t gonadotropina para, 677-678
inhibidores de colinesterasa en, 109 Cálculos renales degarelix y abarelix para, 679
polimorfismos genéticos en, 67t, 69 diuréticos ahorradores de potasio como quimioterapia para, 972
Butirofenonas, 511-524, 513f, 529t. Véase causa de, 267 supresión de andrógenos para, 743, 745t
también Agentes antipsicóticos inhibidores de la anhidrasa carbónica Cáncer de pulmón, 973-974
estructura de, 513f como causa de, 261 Cáncer de pulmón de células no pequeñas
propiedades antieméticas de, 1105-1106 Calicreínas, 306 (NSCLC, Non-small cell lung
Butorfanol, 555t, 556, 569 cAMP (adenosina-3’,5’-monofosfato cancer), 973-974
Butoxamina, 167, 170t. Véase también cíclico), 30, 302, 302f Cáncer hepatocelular, 973
Fármacos antagonistas de Camptotecinas, 962t, 964 Cáncer testicular, 974
receptores β Canacinumab, 657, 994 Cáncer. Véase también Cáncer específico
Canagliflozina causas de, 948-949
C descripción de, 261-262, 272t, 274t de los anticonceptivos hormonales
C6, 133-134, 134f. Véase también diabetes mellitus tratada con, 763, 769t femeninos, 735-736
Bloqueadores ganglionares Canal de cloruro epidemiología de, 948
Cabazitaxel, 963 CFTR, 248b modalidades de tratamiento para,
Cabergolina. Véase también Agonistas de en la fibrosis quística, 248b 949-950
dopamina; Alcaloides del ergot versatilidad del complejo receptor quimioterapia para, 948-976. Véase
descripción de, 294, 679, 680f GABA en, 386, 387f, 388b Quimioterapia
hiperprolactinemia tratada con, 295 Canal de Na epitelial (ENaC, Epithelial Na Cánceres gastrointestinales, quimioterapia
Cadenas paravertebrales, 91 channel), 258, 258f para, 972-973
Cadmio, 1017 Canal de sodio, 230 Candesartan
Cafeína bloqueo antiarrítmico dependiente del en péptidos vasoactivos, 316t
asma tratada con, 352-353 estado y del uso de, 236, 238f hipertensión tratada con, 189

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1198    Índice

insuficiencia cardiaca tratada con, 224t Carfilzomib, 966t, 971 falla autonómica, pura, 137, 155
Candidiasis orofaríngea, 355 Caribdotoxina, 370t fármacos anticonvulsivos, 409, 439
Cannabinoides, 577t, 581-582 Cariprazina, 515, 529t fármacos para el resfriado, hipertensión
activación del receptor acoplado a Carisoprodol, 488, 489t de, 1120, 1130
proteína Gio por, 577t, 581-582, Carmustina, 953f, 955t feocromocitoma, 156, 172
583f Carperitida, 310. Véase también Péptidos fibrilación auricular y disfunción
propiedades antieméticas de, 1106, natriuréticos ventricular izquierda, 228, 253
1116t efectos renales de, 259 fluoxetina para la depresión, CYP450 e
Cantidad, de exposición, 1005 en péptidos vasoactivos, 317t interacciones farmacodinámicas
Capacidad de respuesta a los fármacos insuficiencia cardiaca tratada con, 220 de, 532, 552
idiosincrásica, 38 Carprofeno, 649 frecuencia urinaria e incontinencia
variación en, 37-39 Carteolol, 164t, 166, 170t, 183. Véase después de la prostatectomía,
variaciones cuantitativas en, 38 también Fármacos antagonistas de 124, 136
Capecitabina receptores β hidrocortisona, 719
descripción de, 958t, 959 Carvedilol, 160, 164t, 166, 170t, 191t. Véase hipercolesterolemia familiar
dihidropirimidina deshidrogenasa en, también Fármacos antagonistas de heterocigótica, 626, 641
78 receptores β hipertensión pulmonar, 321, 338
Capreomicina, 843t, 847 constantes de disociación y hipertensión, 173, 193
Caproato de hidroxiprogesterona, 728t. enantiómeros de, 4, 4t con Alzheimer y degeneración
Véase también Progestinas hipertensión tratada con, 183 macular relacionada con la edad,
Capromab pendetida, 993 insuficiencia cardiaca tratada con, 221, 1058, 1067
Capsaicina, 99, 372 222, 225t supresión del sistema renina-
Captopril Cascada 1,4,5-trifosfato-diacilglicerol, 215 angiotensina para, 300, 320
en el sistema renina-angiotensina, 305 Cascada de coagulación, 609-611, 610f HIV y tuberculosis, fármacos
en péptidos vasoactivos, 316t complejo del factor tisular-VIIa en, 610- antimicobacterianos para, 842,
hipertensión tratada con, 179t, 187-188, 611, 611f 852
192t fibrinólisis en, 611, 611f infección del tracto urinario, elección de
insuficiencia cardiaca tratada con, 220, fundamentos de, 608, 610t, 611f antibióticos en, 834, 841
224t Cáscara, 1099 insuficiencia cardiaca, 212, 227
Captura, fármaco, 9, 11f Caso de estudio insulina, 747, 771
Carbacol, 109, 109f, 122t abuso de fármacos, 575, 589 intoxicación alimentaria bacteriana,
Carbamazepina, 529t amoxicilina, erupción desde, 795, 814 1034
convulsiones tratadas con, 413-417, 415f, anemia megaloblástica, deficiencia de intoxicación alimentaria, 1034
433t, 438t vitamina B12, 591, 607 leucemia mielógena aguda, 977, 1001
interacciones medicamentosas de, anestesia, 440, 459, 473 marihuana, 575, 589
1162t-1163t artritis reumatoide, 642, 666 neumonía y meningitis adquirida en
trastorno bipolar tratado con, 528, 529t asma, infección respiratoria en, 346, 365 la comunidad, cefalosporina y
Carbapenems, 796f, 807, 812t atazanavir, 74, 87 vancomicina para, 795, 814
Carbaril, 115, 116f blefaroespasmo, 106 opioides, 553, 574
Carbidopa, 495f, 508t. Véase también cáncer colorrectal estadio III, osteoporosis, 772, 791
Parkinsonismo quimioterapia para, 948, 976 problemas para dormir, 381, 395
Carbidopa-levodopa, parkinsonismo, 495, Clostridium difficile, 895, 903 propranolol, 20, 40
495f, 508t deficiencia de la enzima relajantes musculares, para cirugía de
Carbimazol, 693-695, 694f dihidropirimidina trauma de emergencia, 491
Carbinoxamina, 283t deshidrogenasa, 976 seguridad con acetaminofeno, 56, 73
Carbón activado, 1040 deficiencia de la hormona del sobredosis de ácido acetilsalicílico, 1, 19
Carbón vegetal, activado, 1040 crecimiento, 667, 686 sobredosis de bupropión, manejo de
Carbonato de calcio, 1089 digoxina, 41, 55 convulsiones en, 1035, 1047
Carbonato de lantano, 784 diuréticos, lesión renal aguda por el uso tetraciclinas, 815, 825
Carboplatino, 955t, 956-957 crónico de, 254, 275 tobramicina, 831, 833
Carboprost trometamina eicosanoides, 321, 338 toxicología, 1003
estructura de, 333f enalapril, 300 toxina botulínica, 89, 106
uso de aborto de, 334 enfermedad de la arteria coronaria, 194, tratamiento de la enfermedad de Crohn,
Carboximaltosa férrica, 595, 605t 211 1087, 1119
Carboxipenicilinas, 801. Véase también envenenamiento por alcohol, agudo, tratamiento de la malaria por falciparum,
Penicilina(s) 396, 408 917, 937
Cardiopatía isquémica, 167f, 167-168, envenenamiento por inhibidores de tratamiento HIV más HBV, en fumador
168f colinesterasa organofosforados, alcohólico con metadona, 863, 894
Cardo de leche (Silybum marianum), 107, 123 trombosis venosa profunda, heparina
1138-1139 epilepsia (convulsiones), 409, 439 para embolia pulmonar de, 608,
Carfentanil, 568 esquizofrenia, 511, 531 625

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1199

verapamilo, 20, 40 Células intercaladas, 258, 258f Cicloplejía, de atropina, 127, 128f
Caspofungina, 859, 861t Células madre de sangre periférica Cicloserina
Catárticos, para la eliminación de toxinas, (PBSCs, Peripheral blood stem cell), descripción de, 811
1040 602 tuberculosis tratada con, 843t, 847
Catecol, 144f Células madre tumorales, 948 Ciclospasmo, 105b
Catecolaminas. Véase también Tipos Células marcapasos, 229f Ciclosporina (ciclosporina A, CSA,
específicos Células presentadoras de antígeno (APCs, cyclosporin A), 887
biosíntesis de, 95, 97f Antigen-presenting cells), 979, 979f acciones antirreumáticas de, 651
endógenas, 146f, 146t, 148-149 Células principales, 258, 258f interacciones medicamentosas de,
metabolismo de, 96-97, 98f Células Renshaw, 378 1164t-1165t
Catecolaminas endógenas, 146f, 146t, 148- Células tipo enterocromafines (ECL, usos inmunosupresores de, 986
149. Véase también Tipos específicos Enterochromaffin-like), 1088, Cidofovir, 86t, 869
Catecol-O-metiltransferasa (COMT, 1088f “Cigarrillo electrónico”, 121
Catechol-O-methyltransferase), Células yuxtaglomerulares, 301 Cilastatina, 807
142-143 Certolizumab Cilostazol
inhibidores de, para parkinsonismo, descripción de, 993 descripción de, 209, 621
500, 508t enfermedad inflamatoria intestinal enfermedad de la arteria periférica y
metabolismo de la catecolamina por, 98f tratada con, 1110-1112, 1111t claudicación intermitente tratada
Catumaxomab, 992 trastornos reumáticos tratados con, con, 209
Cefaclor, 802f 654f, 654-655 Cimetidina, 1089. Véase también
Cefadroxilo, 802f Cestodos, 944-945. Véase también Fármacos Antagonistas del receptor H2
Cefalexina, 802f, 803t antihelmínticos descripción de, 71, 296t, 1089-1091
Cefalosporinas, 796f, 802-806, 812t Cetirizina, 281, 283, 283t, 296t. Véase interacciones medicamentosas de, 1163t
cuarta generación, 802f, 803t, 805-806 también Antagonistas del receptor Cinacalcet
dosificación de, 803t H1 en la homeostasis ósea, 781
efectos adversos de, 806 Cetoacidosis diabética, 767 hiperparatiroidismo tratado con, 784,
estafilococos resistentes a la meticilina Cetonas (inhalantes), receptores 790t
tratados con, 802f, 803t, 804-806 ionotrópicos en, 585 Cinconismo, 924
preparaciones disponibles, 813t Cetrorelix, 678-679 Cinetosis
primera generación, 802f, 802-804, 803t Cetuximab, 966t, 967, 992 antagonistas del receptor H1 para, 274
química y estructura de, 796f, 802, 802f Cevimelina, 119, 122t bloqueadores del receptor muscarínico
segunda generación, 802f, 803t, 804 cGMP, 302, 302f para, 130
tercera generación, 802f, 803t, 804-805 Chaparral, 1133t Cinryze, 308, 317t. Véase también
Cefamicina, 802, 804 CHOP, para el linfoma no Hodgkin, 970 Inhibidores de quinina
Cefazolina, 802f, 803t Choque séptico, 343t, 343-344 Cipionato de testosterona, 740-743, 741t
Cefdinir, 802f Cianocobalamina, 596, 598, 606t Ciprofloxacina, 838-839
Cefepima, 802f, 803t Cianuro, 200, 1041t, 1044, 1044t Ciproheptadina, 282, 283t, 291
Cefotaxima, 802f, 803t Cianuro de hidrógeno, 1041t, 1044, 1044t Ciproterona, 744
Cefotetan, 802f, 803t Ciclesonida, 355 Cirrosis, 271
Cefoxitina, 802f, 803t Ciclizina, 283t Cirugía de trauma de emergencia,
Cefpodoxima, 802f Ciclo de vida de la malaria, 917, 918f relajante muscular para, 474, 491
Cefprozil, 802f Ciclo de vida del Plasmodium, 917, 918f Cirugía, náuseas y vómitos después, 1104-
Ceftarolina, 802f Ciclo de vida del virus de la hepatitis C 1105, 1116t, 1117t
Ceftazidima, 802f, 803t (HCV, Hepatitis C virus), 887 Cisaprida, 291, 1163t-1164t
Ceftazidima-avibactam, 803t Ciclo menstrual, 720, 721f Cisatracurio. Véase también Fármacos
Ceftazidima-tazobactam, 803t Ciclo sueño-vigilia, receptores de bloqueadores neuromusculares
Ceftibuteno, 802f melatonina en, 384b farmacocinética de, 477
Ceftolozano R1, 802f Ciclobenzaprina, 488, 489t propiedades de, 478t, 489t
Ceftriaxona, 802f, 803t Ciclodienos, 1010t, 1010-1011, 1013f Cisplatino, 955t, 956-957
Cefuroxima axetilo, 804 Ciclofosfamida, 953f, 954. Véase también Cisticercosis, 944
Cefuroxima, 802f, 803t Agentes alquilantes Citalopram, 549t. Véase también
Celecoxib, 645t, 647 acciones antirreumáticas de, 650-651 Inhibidores selectivos de la
Celiprolol, 164t, 166, 170t. Véase también actividad clínica de, 955t recaptación de serotonina
Fármacos antagonistas de metabolismo de, 954, 954f (SSRI, Selective serotonin reuptake
receptores β usos inmunosupresores de, 988 inhibitors)
Células asesinas naturales (NK, Natural Ciclooxigenasas, 322-323, 324f dosificación de, 546t
killer), 977, 978 Ciclopentolato, 130t, 135t. Véase también efectos bloqueadores de, 542t
Células asesinas naturales T (NKT, Natural Bloqueadores del receptor envenenamiento con, 1042
killer-T), 977, 978 muscarínico farmacocinética de, 540t
Células de Sertoli, 740 Ciclopiroxolamina, dermatológica tópica, Citarabina (ara-C), para inmunosupresión,
Células enterocromafines, 285 1072 958t, 960, 989

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1200    Índice

Citisina, 584, 588t Clorhidrato de colesevelam, 636-637, 640t Codeína, 77, 568, 572t. Véase también
Citocinas, 996, 997t, 998 diabetes mellitus tratada con, 764, 769t Agonistas opioides
Citocinas quimioatracantes (quimiocinas), diarrea tratada con, 1100 activación del receptor acoplado a
978 Clorhidrato de fingolimod (FH, Fingolimod proteína Gio por, 581, 583f
Citomegalovirus (CMV, Cytomegalovirus), hydrochloride), 989-990 actividad de CYP2D6 en el metabolismo
867-870 Clorhidrato de trientina, 507 de, 77-80, 79t
cidofovir para, 868t, 869 Cloro, 899 antitusivo, 570, 572t
foscarnet para, 868t, 869 Clorofenotano (DDT), 1010t, 1010-1011, propiedades de, 555t
fundamentos de, 867 1013f Codificación de polimorfismos de un solo
ganciclovir para, 868, 868t Cloroprocaína, 470, 472t. Véase también nucleótido (cSNP, Coding single
valganciclovir para, 868t, 868-869 Anestésicos, local nucleotide polymorphisms), 75,
Citomegalovirus globulina immune, 1180t Cloroquina, 650, 918-921, 920t 75t
Citrato de dietilcarbazina, 939t, 940-941 acción antimalárica y resistencia a, Coeficiente de partición sangre:gas, 443t,
Citrato de magnesio, 1098 918-919 444, 444f
Cladribina, 958t, 961 contraindicaciones y precauciones con, Coenzima Q10, 1141-1142
Claritromicina, 819f, 820, 824t 921 Cohosh negro, 1133t
Claudicación intermitente, 209, 211t efectos adversos de, 920-921 Colchicina, 1164t
Clevidipina, 187 malaria tratada con, 918-921, 920t Colecalciferol, 789t. Véase también
Clindamicina, 821-822, 824t química y farmacocinética de, 918, Vitamina D
acné tratado con, 1071 919f Colecistoquinina (CCK, Cholecystokinin),
malaria tratada con, 928 usos clínicos de 92t
Cloasma, 734 absceso hepático amebiano, 920 Colesterol
Clobazam, 430, 432, 433t, 437t quimioprofilaxis, 919, 920t en la membrana celular, 854
CLOCK/BMAL-1, 706 tratamiento, 919, 920t pautas para, 629t
Clofazimina, 843t, 851 Clorotiazida, 264-265, 273t Colesterol 7α-hidroxilasa, 631
Clomifeno, 737f, 738, 739-740 Clorotrianiseno, 723, 723f. Véase también Colestipol
Clomipramina, 540t, 542t, 546t Estrógeno(s) descripción de, 636-637, 640t
Clonazepam, 393t. Véase también Clorpromazina, 511, 513f. Véase también diarrea tratada con, 1100
Benzodiazepinas Agentes antipsicóticos Colestiramina
convulsiones tratadas con, 432, 433t, descripción de, 160 descripción de, 636-637, 640t
437t psicosis tratada con, 513f, 514-515, 515t, diarrea tratada con, 1100
síndrome de piernas inquietas tratado 520t, 528t Colina acetiltransferasa (ChAT, Choline
con, 507 Clorpropamida, 758, 768t. Véase también acetyltransferase), 93, 94f
Clonidina. Véase también Sulfonilureas Colinomiméticos, 107-123. Véase también
Simpatomiméticos Clortalidona, 177, 264-265, 273t Tipos específicos
descripción de, 149, 154t, 191t Cloruro (Cl-), 229-230, 230f actividad procinética de, 1097
hipertensión tratada con, 179t, 179-181 Cloruro de benzalconio, 900 clasificación de, 107
síndrome de abstinencia, 184 Clorzoxazona, 488 espectro de acción de, 90f, 103f, 107-
tics tratados con, 506, 508t Clostridium difficile, 895, 903 108, 108f, 108t
Clonorquiasis, 944 Clotrimazol, tópico, 860 farmacología clínica de, 118-121, 122t,
Clopidogrel dermatológico, 1072 123t
CYP2C19 en el metabolismo de, 78, 79t Clozapina, 514f, 515, 520t, 529t modo de acción de, 94f, 108f, 109
efectos antiplaquetarios de, 620 Coagulación toxicidad en
enfermedad de la arteria periférica y estrógenos en, 725 estimulantes muscarínicos, de acción
claudicación intermitente tratada mecanismos de, 608-609 directa, 120
con, 209 Coagulación intravascular diseminada estimulantes nicotínicos, acción
Clorambucilo, 953, 953f, 955t. Véase (DIC, Disseminated intravascular directa, 120-121
también Agentes alquilantes coagulation), 611 inhibidores de la colinesterasa,
Cloranfenicol, 822-823, 824t Cobalto, 1017 120-121
Clorazepato, 383, 385t, 393t, 432. Véase Cobimetinib, 975 usos clínicos en
también Benzodiazepinas Cocaína, 143f, 372, 460t, 470, 472t. Véase CNS, 120
Clordiazepóxido, 72, 385t, 393t. Véase también Anestésicos, local corazón, 119
también Benzodiazepinas abuso de, 577t, 581 GI y tracto urinario, 118-119
estructura de, 382f desarrollo histórico de, 461b intoxicación por fármacos
extracción aguda de etanol tratada con, en transportador de dopamina, 586, antimuscarínicos, 119-120
406t 586f ojo, 105f, 118
Clorfeniramina, 282f, 283t, 296t. Véase en NET, 95 unión neuromuscular, 111f, 119
también Antagonistas del receptor unión de aminas biogénicas en, 585- Colinomiméticos, acción directa, 109-115,
H1 586, 586f 122t
Clorfenosina, 488, 489t usos clínicos de, 151 efectos del sistema de órganos en, 112t,
Clorhexidina, 898t, 898-899 Coccidioides immitis, 862 112-115, 113f

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1201

CNS, 114 Compuestos perfluorados (PFCs, dióxido de azufre, 1007, 1007t

glándulas secretoras, 114 Perfluorinated compounds), fuentes de, 1006
ojo, 112 1016 monóxido de carbono, 1006-1007, 1007t
PNS, 103f, 114 Concentración alveolar mínima (MAC, óxidos de nitrógeno, 1007t, 1008
sistema cardiovascular, 102f, 112t, Minimum alveolar concentration), ozono y otros óxidos, 1007t, 1008-1009
112-114, 113f 443t, 446, 447b valores límite de exposición permisibles
sistema respiratorio, 114 Concentración bactericida mínima (MBC, de, 1007t
tracto gastrointestinal, 114 Minimal bactericidal concentration), Contractilidad cardiaca 216, 216f
tracto genitourinario, 114 906 normal, control de, 213, 215
unión neuromuscular, 108t, 111f, 115 Concentración de albúmina, en unión a terapia de modulación para la
farmacodinámica de, 108t, 110-115 proteínas, 53 insuficiencia cardiaca crónica en,
mecanismo de acción en, 108t, 110-112, Concentración de glucoproteína, alfa 223
111f 1-ácida, 53 Control de ventilación, bloqueadores
modo de acción de, 94f, 108f, 109 Concentración de α1-glucoproteína ácida, neuromusculares para, 485
preparaciones disponibles, 123t 53 Control glucémico, para diabetes mellitus,
química y farmacocinética de, 109, 109f, Concentración inhibitoria mínima (MIC, 765, 765b. Véase también Insulina
110f, 110t Minimum inhibitory concentration), Conus, 370b
Colinomiméticos, acción indirecta, 115- 797, 906 Conversiones, para recetas, 1148
118, 122t Concentración inspirada, 442-444 Convulsiones, 409. Véase también Epilepsia
farmacodinámica de, 112t, 117-118, 479f, Concentración objetivo, 49, 51-52 (convulsiones); Convulsión
480f ejemplos de fármacos de, 43t-44t específica
modo de acción de, 94f, 108f, 109 estrategia en, 52b antipsicóticos como causa de, 522
preparaciones disponibles, 123t régimen de dosificación racional basado atónicas, 430
química y farmacocinética de, 115-117, en, 49-51 caso de estudio en, 409, 439
116f, 117t dosis de carga en, 50-51, 51f clasificación de, 409, 410t
Colinorreceptor(es), 95, 98, 99t. Véase dosis de mantenimiento en, 50, 50b, fármacos para, 309-439
también Receptores muscarínicos 51f Convulsiones, bloqueadores
(M); Receptor nicotínico (N) variables farmacocinéticas en, 51-52 neuromusculares para, 484
definición de, 98 variables farmacodinámicas en, 52 Convulsiones de gran mal, 413-421. Véase
subtipos y características de, 107-108, Concentrado de complejo de protrombina, Convulsiones tónico-clónicas
108t 616 generalizadas; Convulsiones
Complejo de gluconato férrico de sodio, Conciencia, en anestesia, 447b Convulsiones focales, 410, 433
para la anemia por deficiencia de Condiciones hipersecretoras, inhibidores Convulsiones generalizadas Véase también
hierro, 595, 605t de bomba de protones para, 1094 Fármacos anticonvulsivos;
Complejo de hierro sacarosa, 595, 605t Conducción, corazón, 228, 229f Convulsiones
Complejo del factor tisular-VIIa, 610-611, Conductancia, potasio activado, 231b definición de, 410
611f Conducto arterioso permeable, 335 fármacos para, 426-430
Complejo Mycobacterium avium (MAC, Conflictos de intereses, 18 ácido valproico, 426f, 426-427, 436t
Mycobacterium avium complex), Conivaptán, 308, 682, 684t divalproex sódico, 426f, 426-427
850, 850t diuresis usando, 268-269, 273t etosuximida, 428-429, 433t, 437t
Compuesto 21, 305, 316t en péptidos vasoactivos, 317t fensuximida y metsuximida, 429f
Compuesto 48/80, 278, 280 insuficiencia cardiaca tratada con, 224 Convulsiones mioclónicas, 410, 430
Compuesto de bismuto coloidal, 1100 Conjugados de fármacos, 63, 64f, 64t Convulsiones parciales, 413-421
Compuesto de plomo, 13 Consorcio para la Implementación de Convulsiones tónico-clónicas
Compuestos betalactámicos, 795-807, la Farmacogenética Clínica generalizadas, 413-421. Véase
812t-813t. Véase también Tipos (CPIC, Clinical Pharmacogenetics también Fármacos anticonvulsivos;
específicos Implementation Consortium), 74 Convulsiones
carbapenems, 796f, 807, 812t Constantes de ionización, 10t Convulsiones tónico-clónicas,
cefalosporinas y cefamicinas, 796f, 802- Consuelda, 1133t generalizadas, 413-421. Véase
806, 812t Consumo excesivo de alcohol, 401 también Fármacos anticonvulsivos;
inhibidores de betalactamasa, 806f, Contaminantes ambientales, 1014-1017 Convulsiones
806-807 asbesto, 1016-1017 Corea, 492
monobactams, 796f, 806, 812t bifenilos coplanares, 1015 benigna hereditaria, 505
penicilinas, 795-801, 812t bifenilos polibromados, 1015 enfermedad de Huntington, 504f, 504-
preparaciones disponibles, 813t bifenilos policlorados, 1014-1016 505, 508t
Compuestos de alquitrán, dermatológicos, compuestos perfluorados, 1016 Coriogonadotropina alfa, 674
1082 dibenzofuranos policlorados, 1015 Corteza suprarrenal, 303
Compuestos de amonio cuaternario, dibenzo-p-dioxinas policloradas, 1015 Corticosteroides
899-900 disruptores endocrinos, 1016 artritis reumatoide tratada con, 658-659
Compuestos de bismuto, coloidal, 1100 ésteres de bifenilos polibromados, 1015 asma tratada con, 354-355, 359, 362t,
Compuestos de peroxígeno, 900-901 Contaminantes del aire, 1006-1009 363t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1202    Índice

en ancianos, 1064 Cotransportador Na+/Cl- (NCC, Na+/Cl- D

en la síntesis de eicosanoides, 332 cotransporter), 257, 257f D3, para la homeostasis ósea, 789t
gota tratada con, 663 Cotransportador Na+/K+/2Cl- (NKCC2 o Dabigatran etexilato mesilato, 618
inhalados (aerosol), 354-355, 359, 362t, NK2CL), 257, 257f Dabrafenib, 975
363t COX-1, 323, 324f Dacarbazina, 955t, 956
propiedades antieméticas de, 1105 COX-2, 263, 323, 324f Daclatasvir, 888
tópicos, 1079-1081, 1080t, 1081t Cretinismo, 691, 696t Daclizumab, 994
dermatológico, 1079-1082, 1080t, Crioablación, para arritmias cardiacas, Daglutril, 312, 317t
1081t 246b Dalbavancina, 803t, 809-810, 812t
efectos adversos de, 1081 Crioprecipitado, 623 Dalteparina, 612-616. Véase también
química y farmacocinética de, 1080t, Crisaborol, 1081-1082 Heparina
1080-1081 Criterios de clasificación de heridas Danazol, 738-739
usos inmunosupresores de, 985t, del Consejo Nacional de Dantroleno
985-986 Investigación, 914b acciones espasmolíticas de, 486f, 487-
Corticosteroides, sintéticos Crofelemer, 248t, 252t, 1099 488, 489t
andrógenos suprarrenales, 715 Cromolín, 281 hipertermia maligna tratada con, 449,
contraindicaciones y precauciones en, asma tratada con, 355-356, 360, 362t 488
713 rinoconjuntivitis alérgica tratada con, Dapagliflozina, 261-262, 272t, 274t, 763
farmacocinética de, 706f, 709, 709t 356 Dapsona, 850, 1072
farmacodinámica de, 709, 709t Crotamitón, 1075 Daptomicina, 803t, 810, 810f, 812t
farmacología clínica de, 709-714 Cryptosporidium parvum, nitazoxanida Daratumumab, 992
maduración pulmonar fetal, 711 para, 933 Darbepoetina alfa, 601, 602t, 606t
mineralocorticoides Cuerpos cetónicos, 753 Darbufelona, 332
aldosterona, 714-715 Cuerpos de Lewy, 493 Darifenacina, 131, 135t. Véase también
desoxicorticosterona, 714-715 Cuidado anestésico monitorizado (MAC, Bloqueadores del receptor
fludrocortisona, 715 Monitored anesthesia care), 441b muscarínico
preparaciones disponibles, 718t Cumplimiento (adherencia), 1150-1151 Darunavir, 871t, 880
selección de fármacos y dosificación en, Cura radical, 917 Dasabuvir, 889
713-714 Curso del tiempo Dasatinib, 967
toxicidad en, 712-713 de acumulación de fármacos, 46f, Datos perdidos, 15
trastornos no suprarrenales, 711-712, 46-47 Datura, 125. Véase también Atropina;
712t de efecto de fármacos, 48-49 Bloqueadores de receptores
usos de hipo e hiperfunción acumulativo, 49 muscarínicos
adrenocortical de demorado, 49 Daunorrubicina, 962t, 964-965
aldosteronismo, 710-711 inmediato, 48-49, 49f DDT (clorofenotano), 1010t, 1010-1011,
hiperplasia suprarrenal congénita, de eliminación de fármacos, 46f 1013f
710 Curva de concentración sangre-tiempo, Debrisoquina, 67, 181
síndrome de Chrousos, 710 47, 47f Decanoato de nandrolona, 740-743, 741t.
síndrome de Cushing, 710 Curvas de concentración-efecto, unión al Véase también Andrógenos y
usos de insuficiencia corticosuprarrenal receptor de agonistas en, 21-22, esteroides anabólicos
aguda, 710 22f Decloración, 61t
crónica (enfermedad de Addison), Curvas de dosis-efecto, cuánticas, 37, Defecto de Hageman, 622t
709-710 37f Defecto de Stuart-Prower, 622t
usos diagnósticos en, 711 Curvas de dosis-respuesta Defectos del tubo neural, suplementos de
Corticotropina, 703 forma de, 36, 36f ácido fólico y, 599b
Cortisol, 704-709, 718t. Véase también relaciones graduales en, 36, 36f Deferasirox, 596, 605t, 1032-1033
Glucocorticoides, de origen CYP1A2, 62t, 66t Deferoxamina, 1032
natural CYP2A6, 66t sobrecarga de hierro tratada con, 596,
Cortisona, 709t. Véase también CYP2B6, 62t, 64f, 66t, 69 605t
Corticosteroides, sintéticos CYP2C18, 62t toxicidad por hierro tratada con, 596
Costo, prescripción, 1154 CYP2C19, 62t, 64f, 66t, 68, 76t, 78, 79t Deficiencia de ácido fólico, 599, 600, 606t
Cotransmisores, 93 CYP2C8, 66t Deficiencia de adenosina deaminasa
autonómicos, 93 CYP2C9, 62t, 64f, 66t, 68 (ADA, Adenosine deaminase), 984
en nervios colinérgicos y adrenérgicos, características de, 77t Deficiencia de folato, 594t, 599, 600
97-98 efectos poligénicos en, 80t, 85-86 Deficiencia de HDL, 631
Cotransportador de sodio-glucosa CYP2CB, 62t Deficiencia de lecitina: colesterol
2 (SGLT2, Sodium-glucose CYP2D6, 62t, 64f, 66t-67t, 67, 75-78, 76t, aciltransferasa (LCAT,
cotransporter 2) 79t Lecithin:cholesterol acyltransferase),
descripción de, 256, 256f CYP2E1, 62t 631
inhibidores de, 261-262, 272t, 274t, 763- CYP3A4, 67t, 384 Deficiencia de protrombina, 622t
764, 769t CYP3A5, 64f, 67t, 68 Deficiencia de vitamina B12

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1203

anemia megaloblástica de, 591, 607 Depresión unipolar, antipsicóticos para, Desequilibrio de ligamiento, 75t
descripción de, 594t, 596, 598 519. Véase también Agentes Desfibrilador cardioversor implantable
Deficiencia del factor IX, 621-623, 622t antipsicóticos (ICD, Implantable cardioverter-
Deficiencia del factor V, 622t Depresores respiratorios, sedantes- defibrillator), 246b
Deficiencia del factor VII, 622t hipnóticos, 389 Desflurano, 441-449. Véase también
Deficiencia del factor VIII, 621-623, Derecho a prescribir, 1151, 1152b Anestésicos, inhalados
622t Derivados de butirofenona, 515, 515t, 529t estructura de, 443f
Deficiencia del factor XIII, 622t Derivados de D-fenilalanina, 759, 768t propiedades de, 443t
Degarelix, 678-679 Derivados de la placenta humana, 1133t Desgaste, 497
Degeneración macular neovascular Derivados del ácido fíbrico Desinfección, 898t
relacionada con la edad, 1065 con resinas de unión a ácidos biliares, Desinfectantes y antisépticos, 897-901
Degeneración macular, relacionada con la 639 agua superoxidada, 900
edad, 1058, 1065, 1067 descripción de, 634-635, 635f alcoholes, 898, 898t
Dehidroemetina, 929t, 931 Derivados del ácido retinoico, 1077 aldehídos, 900
Dehidroepiandrosterona (DHEA, Derivados inmunomoduladores clorhexidina, 898t, 898-899
Dehydroepiandrosterone), 740 de la talidomida (IMiD, compuestos de amonio cuaternario, 899
Delavirdina, 871t, 877 Immunomodulatory derivatives), compuestos de peroxígeno, 900-901
Delirium tremens, 400 988 conservantes, 901
manejo de, 403 Desacoplamiento del receptor, opioide, definiciones de, 898t
sedantes-hipnóticos para, 391 559 formas de, disponibles, 902t
tasa de mortalidad para, 585 Desaminación, 60t fundamentos de, 897-898
Demanda de oxígeno del miocardio, 195, Desarrollo de nuevos fármacos, 11, 12f halógenos
195t Desarrollo fetal, 1049, 1049f cloro, 899
Demeclociclina, 817 Desarrollo y regulación, fármacos, 10-18 fenólicos, 899
Dendritas, 368 avances en, 11 yodo, 899
Denileucina diftitox, 998 desarrollo de nuevos fármacos en, 11, yodóforos, 899
Denosumab, 995 12f metales pesados, 901
en la homeostasis ósea, 781 descubrimiento de fármacos en, 11-13, Desipramina, 537, 546t
osteoporosis tratada con, 775, 780b, 787, 12f Desloratadina, 281, 283t, 296t. Véase
790t detección de fármacos en, 12-13 también Antagonistas del receptor
Dependencia, física, 389, 576-578 evaluación humana en, 14-18 H1
alcohol (etanol), 396, 400 Administración de Alimentos y Desmetildiazepam, 382f
benzodiazepina, 584 Medicamentos en, 15 Desmopresina
definición de, 559, 575 conflictos de intereses en, 18 descripción de, 681-682, 684t
en sedantes-hipnóticos, 391 ensayos clínicos en diuresis usando, 268
farmacología clínica de, 587-588 IND y NDA, 15-17 estructura de, 681f
opioide, 559, 564-565, 566 factores de confusión en, 14-15 Desogestrel, 728, 728t, 729f. Véase también
retirada, 576-578 fármacos huérfanos y enfermedades Progestinas
sedantes-hipnóticos, 389-390 raras en, 18 Desoxicorticosterona (DOC,
tolerancia en, 576-578 legislación en, 15, 16t Deoxycorticosterone), 714-715
Depresión pautas para, 14 Despolarizaciones prematuras, 218
aguda bipolar, antipsicóticos para, reacciones adversas a fármacos en, 18 Despolarizaciones tempranas (EAD, Early
519 tipos de evidencia en, 14b-15b after depolarizations), 233, 233f
de los anticonceptivos hormonales pruebas de seguridad y toxicidad en, Desulfuración, 60t
femeninos, 735 preclínica, 13, 13t Desvenlafaxina, 537, 546t, 550t. Véase
fisiopatología de, 533-536 Descongestionantes, OTC también Inhibidores de la
factores neuroendocrinos en, 536 sistémicos, 1125t recaptación de serotonina-
hipótesis de monoaminas en, 533, tópicos, 1125t norepinefrina (SNRI, Serotonin-
534-536, 535f Desconocimiento hipoglucémico, 767 norepinephrine reuptake inhibitors)
hipótesis neurotrófica en, 533f, Descontaminación Detección de fármacos, 12-13
533-534 de paciente intoxicado, 1039-1040 Detemir, 768t. Véase también Insulina
integración de hipótesis en, 536 descripción de, 898t Dexametasona, 709t, 1105. Véase también
recurrente, litio para, 526 Descubrimiento, fármaco, 11-13, 12f Corticosteroides, sintéticos
trastorno depresivo mayor, 526, 532- Desensibilización, 32, 33f Dexfenfluramina, 289
536. Véase también Trastorno de receptores adrenérgicos, 141 Dexlansoprazol, 1091-1095. Véase
depresivo mayor (MDD, Major heteróloga, 141 también Inhibidores de bomba
depressive disorder) homóloga, 141 de protones (PPI, Proton-pump
unipolar, antipsicóticos para, 519 membrana, por relajantes musculares, inhibitors)
Depresión medular, 446 479f, 480 Dexmedetomidina. Véase también
Depresión respiratoria, inducida por por los receptores quinasas acoplados a Simpatomiméticos
opioides, 561 proteína G, 141 descripción de, 149, 153, 154t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1204    Índice

uso de anestesia, 450t, 457 estructura de, 126f Dihidroergotamina, 160

Dexrazoxano, 965 síndrome del intestino irritable tratado Dihidropiridinas. Véase también
Dextrometorfano, 570, 572t con, 1101 Bloqueadores de los canales de
Diabetes insípida Diclegis, 282, 296t. Véase también calcio; Tipos específicos
diuréticos para, 272 Antagonistas del receptor H1 angina de pecho tratada con, 202-
nefrogénica Diclofenaco. Véase también Medicamentos 206, 203t, 210t. Véase también
de los antagonistas de ADH, 268-269 antiinflamatorios no esteroideos Bloqueadores de los canales de
de litio, 527 ((NSAID, Nonsteroidal calcio
Diabetes insípida nefrogénica antiinflammatory drugs) hipertensión tratada con, 179t, 187
antagonistas de ADH como causa de, descripción de, 644f, 645t, 647 Dihidropirimidina deshidrogenasa
268-269 queratosis actínicas tratadas con, 1084 (DPD, DPYD, Dihydropyrimidine
litio como causa de, 527 Diclorfenamida, 260t dehydrogenase)
Diabetes mellitus Dicumarol, 614f deficiencia de, 976
complicaciones agudas de, 767-768 Didanosina, 871t, 874-875 farmacogenómica de, 76t, 78, 79t, 81
complicaciones crónicas de, 768 Dieta Dihidrotestosterona, síntesis de, 740
complicaciones de, 767-768 diabetes mellitus tratada con, 764 Dihidroxifenilalanina (DOPA,
gestacional, 752 en el metabolismo de los fármacos, 70 Dihydroxyphenylalanine), 495f
hipoglucemia causada por, 767 Dietilamida del ácido lisérgico (LSD, Dihidroxifenilglicol (DHPG,
tipo 1, 751-752 Lysergic acid diethylamide). Véase Dihydroxyphenylglycol), 142
tipo 2, 752 también Alcaloides del ergot Dilatadores arteriales, 225t
tratamiento de activación de receptor acoplado a Diltiazem. Véase también Bloqueadores de
agentes antidiabéticos orales, 757-764, proteína Gio por, 577t, 582-583 los canales de calcio
768t-769t descripción de, 294, 297t, 577t, 580 angina de pecho tratada con, 202-
control glucémico, 765, 765b Dietilestilbestrol, 723, 723f. Véase también 206, 203t, 210t. Véase también
dieta, 764 Estrógeno(s) Bloqueadores de los canales de
educación utilizada en, 764-765 Difenhidramina calcio, angina de pecho tratada
insulina, 747-749, 768t. Véase también descripción de, 282f, 282-283, 283t, con
Insulina 296t. Véase también Antagonistas arritmias tratadas con, 239t, 240t, 246,
no farmacológico, 764-765 del receptor H1 251t
Diabetes mellitus gestacional, 752 propiedades antieméticas de, 1106 en producto doble, 208, 208f
Diacetato de etinodiol, 728t. Véase también Difenilhidantoína, 418. Véase Fenitoína hipertensión tratada con, 179t, 187, 191t
Progestinas Difenoxilato, 568, 1100. Véase también Dimenhidrinato, 283t, 284, 1106
Diacetilmonoxima (DAM, Agonistas opioides Dimercaprol (2,3-dimercaptopropanol,
Diacetylmonoxime), 132 Difenoxina, 568. Véase también Agonistas VAL), 1030, 1030f
Diacilglicerol (DAG, Diacylglycerol), 32, 34, opioides envenenamiento por arsénico tratado
34f, 138f, 139, 139t Diferencia de presión parcial alveolar- con, 1026
Diálisis peritoneal, 1039t, 1040 venosa, 444-445, 445f envenenamiento por mercurio tratado
Diálisis, para envenenamiento, 1039t, 1040 Diflunisal, 645t, 647 con, 1029
Diarrea, 1100-1101, 1123t-1124t. Véase Difosfato de adenosina, 608 envenenamiento por plomo tratado con,
también Agentes antidiarreicos Difusión 1024
Diastereómeros, 4, 4t acuosa, 7-8, 8f Dimerización, 27
Diazepam, 393t. Véase también lípida, 8, 8f Dimetilbenceno (xileno), 1010
Benzodiazepinas Digital, para la insuficiencia cardiaca, 217- Dimetilfumarato (DFMF, Dimethyl
acciones espasmolíticas de, 485, 489t 219, 218t, 219f fumarate), 989
convulsiones tratadas con, 432, 437t crónica, 223 Dimetilmercurio, 1028
en neonatos, 1053t interacciones medicamentosas de, 1165t Dimetisterona, 728, 728t, 729f. Véase
estructura de, 382f preparaciones disponibles, 226t también Progestinas
extracción aguda de etanol tratada con, Digoxina inmune fab, 223 Dinitrato de isosorbida
406t Digoxina, 41, 55 angina de pecho tratada con, 198, 202t,
farmacocinética de, 385t, 450t en neonatos, 1053t 209t
Diazida, 266t envenenamiento, 1041t, 1044-1045 insuficiencia cardiaca tratada con, 225t
Diazóxido, 186, 192t insuficiencia cardiaca tratada con, 223, Dinitrato de isosorbida/hidralazina (BiDil),
Dibenzofuranos policlorados (PCDFs, 225t 222
Polychlorinated dibenzofurans), interacciones medicamentosas de, 1165t Dinoprostona (PGE2, PGF2α), 323
1015 mecanismo de acción de, 215 aborto usando, 334
Dibenzometanos, 1076 toxicidad de, 223 estructura de, 333f
Dibenzo-p-dioxinas policloradas (PCDDs, Dihidroartemisinina, 922-923 inducción del parto con, 333f, 335
Polychlorinated dibenzo-p-dioxins, Dihidroartemisinina-piperaquina, 922, Dinorfinas, 554, 554t
dioxinas), 1015 922t Dinutuximab, 992
Diciclomina Dihidrocodeína, 568. Véase también Dióxido de azufre, 1007, 1007t
características de, 135t Agonistas opioides Dioxinas, 1015

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1205

Diphyllobothrium latum Distonía, 492, 505 crónica, 221-222

niclosamida para, 943 aguda, de antipsicóticos, 522 preparaciones disponibles, 226t
praziquantel para, 944-945 tardía, 505 lesión renal de, aguda, 254, 275
Dipiridamol, 206b, 621 Distribución, fármacos, 7. Véase también osmótico, 267-268, 273t, 274t
Disbetalipoproteinemia, familiar, 629t, 630 Fármacos específicos preparaciones disponibles, 274t
Diseño de cruzamiento, 14 interacciones medicamentosas en, 1156 tiazida, 264-265. Véase también
Diseño racional de fármacos, 4 modelos de, 45f Diuréticos de tiazida
Diseños ciegos, 14 Disulfiram transporte en túbulos renales y, 254-259.
Disfunción eréctil alcoholismo tratado con, 404, 406t, 407t Véase también Mecanismos de
antagonistas de receptores alfa para, 162 interacciones medicamentosas de, 1166t transporte en túbulos renales
fármacos para, 200b, 211t Diuresis forzada, para envenenamiento, Diuréticos ahorradores de potasio, 177,
Disfunción ventricular izquierda, 1040 265f, 265-267, 266t, 273t
fibrilación auricular con, 228, 253 Diuresis salina, 782 combinaciones
Dislipidemia, 626-641 Diuresis, forzada, 1040 con diuréticos de asa o de tiazida, 269
aterogénesis desde, 627 Diuréticos, 191t, 254-275, 273t-274t con diuréticos del túbulo proximal,
fármacos para la hiperlipidemia, 632- acuaréticos, 267-268, 273t, 274t 269
638, 640t. Véase también Fármacos agonistas de la hormona antidiurética, interacciones medicamentosas de,
para la hiperlipidemia 268 1170t-1171t
hipercolesterolemias, primaria ahorro de potasio, 191t, 265t, 265-267, preparaciones disponibles, 274t
colesterol 7α-hidroxilasa, 631 266t, 273t Diuréticos de asa, 191t, 224t, 262f, 262t,
deficiencia de HDL, 631f con diuréticos del túbulo proximal, 269 262-264, 273t. Véase también
enfermedad de almacenamiento de interacciones medicamentosas de, Diuréticos
éster de colesterilo, 629t, 631 1170t-1171t con diuréticos ahorradores de potasio,
hipercolesterolemia autosómica preparaciones disponibles, 274t 269
recesiva, 631 antagonistas de la hormona con diuréticos de tiazida, 269
hipercolesterolemia familiar, 629t, antidiurética, 268-269, 274t lesión renal de, aguda, 254, 275
630, 631f asa, 191t, 262f, 262t, 262-264, 273t, 274t preparaciones disponibles, 274t
hiperlipoproteinemia familiar combinaciones Diuréticos de tiazida, 177, 224t, 264f,
combinada, 629t, 631 agentes de asa y tiazida, 269 264-265, 273t. Véase también
ligando apolipoproteína B-100 ahorro de potasio con diuréticos de Diuréticos
defectuoso familiar, 629t, 630 asa o tiazida, 269 con diuréticos ahorradores de potasio,
Lp(a) hiperlipoproteinemia, 629t, 631 ahorro de potasio con diuréticos del 269
mutaciones ABCG5 y ABCG8, 631 túbulo proximal, 269 con diuréticos de asa, 269
mutaciones PCSK9, 631 farmacología clínica de, 269-272 en homeostasis ósea, 781
hiperlipoproteinemias, 627-632, 629t estados edematosos, 269-270 hipercalciuria idiopática tratada con,
fisiopatología de, 627-631 cirrosis hepática, 271 788
manejo dietético, 632 edema, idiopático, 270-271 insuficiencia cardiaca crónica tratada
hipertrigliceridemias, primaria, 629t, enfermedad renal e insuficiencia con, 221
629-630 renal, 270-271 insuficiencia cardiaca tratada con, 221
lipoproteínas en, 626 general, 269-270 preparaciones disponibles, 274t
pautas lipídicas, 628, 629t insuficiencia cardiaca, 270 Diuréticos mercuriales, 262
Dismenorrea, 726 estados no edematosos Diuréticos osmóticos, 267-268, 273t, 274t
Dismorfogénesis, 523, 527 diabetes insípida, 272 Divalproex sódico, 426f, 426-427
Disopiramida, 239t, 240t, 240-241, 250t hipercalcemia, 272 División somática, del sistema nervioso
Dispepsia, no ulcerosa hipertensión, 271 autonómico, 89
antagonistas del receptor H2 para, 1091 nefrolitiasis, 271-272 Diyodotirosina (DIT, Diiodotyrosine), 688,
inhibidores de la bomba de protones fundamentos de, 254 688f
para, 1094 hipertensión tratada con, 175, 176-178, DNA guanina, 953
metoclopramida y domperidona para, 179t, 191t Dobutamina, 141t, 149, 149f, 154t. Véase
1097 mecanismos de acción y efectos también Simpatomiméticos
Dispositivos de infusión continua de hemodinámicos de, 177 estructura de, 149f
insulina subcutánea (CSII, toxicidad de, 178 insuficiencia cardiaca tratada con, 219,
Continuous subcutaneous insulin uso de, 177-178, 179t 224, 225t
infusion), 756-757 inhibidores de la anhidrasa carbónica, para la prueba de esfuerzo cardiaco, 152
Disquinesia 259-261, 260t, 272t Docetaxel, 962t, 963
de levodopa, 497 inhibidores del cotransportador de la Docosanol, 865t, 867
inducida por fármacos, 506 glucosa sódica 2 (SGLT2), 261- Docusato, 1098
tardía, 506 262, 272t, 274t Dofetilida, 239t, 240t, 245, 251t
Disquinesia tardía, 506, 522 insuficiencia cardiaca tratada con, 220, Dolasetrón
Disrupción, fármacos, 11 224t, 227 estructura química de, 1102f
Disruptores endocrinos, 1016 aguda, 224 propiedades antieméticas de, 1104

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1206    Índice

Dolor Dosis letal media (LD50, Median lethal crotamitón, 1075

quininas en, 307 dose), 13, 37, 37f ivermectina, 1075
tratamiento de. Véase Opioide(s), 553 Dosis letal mínima, 13 lindano, 1075
Dolutegravir, 871t, 883 Dosis media efectiva (ED50, Median effective malatión, 1076
Domperidona, 1097-1098 dose), 37, 37f permetrina, 1075
Donantes de óxido nítrico, 342 Dosis sin efecto, 13 spinosad, 1075
Donepezilo, 1063 Dosis tóxica media (TD50, Median toxic Ecuación de Henderson-Hasselbalch
Dopamina (DA, Dopamine), 494 dose), 37, 37f descripción de, 9
biosíntesis de, 97f Doxazosina. Véase también Fármacos para los anestésicos locales, 459
en CNS, 374f, 376t, 378 antagonistas de los receptores Ecuación de Nernst, 229
en la depresión, 534, 535f adrenérgicos Ecuación de Schild, 24
en parkinsonismo, 494, 494f descripción de, 159, 159t, 170t, 191t Eculizumab, 995
estructura de, 144f hipertensión tratada con, 184 Edema
funciones de, 92t, 149 Doxepina, 546t, 1084 estrógenos en, 725
hipotalámica, 669, 669t Doxercalciferol idiopático, 270-271
insuficiencia cardiaca tratada con, enfermedad renal crónica tratada con, inducido por histamina, 280
225t 785 litio como causa de, 527
aguda, 224 para la homeostasis ósea, 775, 777t, Edema pulmonar, agudo, 563
metabolismo de, 98f 789t. Véase también Vitamina D Edetato de calcio disódico (ácido
Doripenem, 803t, 807, 812t Doxiciclina, 824t, 920t, 927-928 etilendiaminotetraacético, EDTA,
Dorzolamida, 260-261, 272t Doxilamina, 282, 284, 296t. Véase también ethylenediamine-tetraacetic acid),
Dosis. Véase también Fármacos específicos Antagonistas del receptor H1 1023, 1029f, 1031
área superficial, edad y peso en el Doxorrubicina, 962t, 964-965 Edoxabán, 616-617
cálculo de, 1056-1057, 1057t Dronabinol Edrofonio, 117, 122t
cargando, 45f, 50-51, 51f como agonista cannabinoide, 582 estructura de, 115, 116f
en efectos farmacológicos, 20, 21-26 descripción de, 1106, 1116t miastenia grave tratada con, 119
acoplamiento receptor-efector y Dronedarona, 239t, 240t, 244, 251t reversión del bloqueo neuromuscular
receptores de repuesto en, 22f, Droperidol, 1106 utilizando, 484
22-23 Drospirenona, 717 Educación médica continua (CME,
agonistas parciales en, 24-25, 25f Drotrecogina alfa, 624 Continuing medical education), 18
antagonismo fisiológico en, 25-26 Droxidopa, 152 Efavirenz, 871t, 877-878
antagonismo químico en, 25 D-tubocurarina, 475, 478t Efecto cronotrópico positivo, 145
antagonistas competitivos e Dulaglutida, 762, 769t Efecto de primer paso
irreversibles en, 23f, 23-24 Duloxetina, 151, 537, 540, 540t, 546t, definición de, 58
curvas de concentración-efecto y 550t. Véase también Inhibidores metabolismo intestinal en, 58
unión a receptores de agonistas de la recaptación de serotonina- rutas de administración en, alternativa,
en, 21, 22f norepinefrina (SNRI, Serotonin- 48
historial de, para la interpretación de la norepinephrine reuptake inhibitors) tasa de extracción y, 48
medición de la concentración del Dupilumab, 357, 363t Efecto dosis-concentración, 41, 42f
fármaco, 53 Duración Efecto dromotrópico positivo, 147
mantenimiento, 50, 50b, 51f de acción de fármacos, 6-7 Efecto inotrópico positivo, 147
recomendaciones basadas en genes, de exposición, 1005 Efecto máximo, en la concentración
79t-80t Dutasterida, 744, 745t objetivo, 52
respuesta clínica y, 36-40 Dyrenium, 266t Efecto posantibiótico (PAE, Postantibiotic
en pacientes, 36-37 effect), 828, 910t, 910-911
curvas de dosis-efecto cuánticas en, E Efectos acumulativos, 49
37, 37f Ecallantida, 308, 317t. Véase también Efectos adversos, 39
forma de las curvas de dosis- Inhibidores de quinina Efectos colaterales, 39. Véase también
respuesta en, 36, 36f Ecamsule, en protector solar, 1076 Eventos adversos a medicamentos
relaciones de dosis-respuesta Echinacea (Echinacea purpurea), 1134-1136 (ADE, Adverse drug event)
graduales en, 36, 36f Echinococcus Efectos inmediatos, 48-49, 49f
selectividad y efectos beneficiosos vs. albendazol para, 939t, 940 Efectos poligénicos, CYP2C9 y VKORC1,
tóxicos en, 39-40 praziquantel para, 944-945 80t, 85-86
variación en la capacidad de respuesta Econazol, 1072 Efectos retardados, 49
a los fármacos en, 37-39 Ecotiofato, 115-116, 116f, 122t. Véase Efectos tóxicos, selectividad y, 39-40
Dosis de carga, 50-51, 51f también Inhibidores de Efedra, 1133t
Dosis de mantenimiento, 50, 50b, 51f colinesterasa organofosforados Efedrina, 144f, 150
Dosis efectiva, media (ED50), 37, 37f Ecotoxicología, 1005 asma tratada con, 350-351
Dosis letal Ectoparasiticidas estructura de, 144f
media (LD50), 13, 37, 37f alcohol bencílico, 1076 transmisor noradrenérgico por, 95
mínima, 13 azufre, 1075 Eficacia

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1207

intrínseca, 5 Eliminación, 7. Véase también Eliminación Emtricitabina, 871t, 875

máxima, 36, 36f (CL, Clearance) Emulsión lipídica intravenosa, 469b
práctica, 36 capacidad limitada, 45-46 Enalapril. Véase también Inhibidores
Efinaconazol, 1072 curso del tiempo de, 46f de la enzima convertidora de
Eflornitina dependiente del flujo, 46 angiotensina (ACEI, Angiotensin-
tópica, 1085 modelos de, 45f converting enzyme inhibitors)
tripanosomiasis y leishmaniasis tratadas primer paso, 47-48 caso de estudio de, 300
con, 934 tasa de, 45 efectos inmediatos de, 48-49, 49f
Eicosanoides, 321-338 Eliminación (CL, Clearance), 42-46. Véase en el sistema renina-angiotensina, 305
ácido araquidónico y otros precursores también Fármacos específicos en péptidos vasoactivos, 316t
poliinsaturados, 321-322, 322f eliminación de capacidad limitada en, hipertensión tratada con, 187-188
caso de estudio de, 321, 338 45-46 insuficiencia cardiaca crónica tratada
farmacología clínica de, 333-337 eliminación dependiente del flujo en, 46 con, 222, 224t
estructuras de, 333f en la concentración objetivo, 52 Enantato de testosterona, 740-743, 741t
sangre, 335-336 para la interpretación de la medición de Enantiómeros, 4, 4t
sistema cardiovascular, 335-336 la concentración del fármaco, Endocannabinoides, 372, 377t, 379-380
sistema gastrointestinal, 336 53 Encefalinas, 92t, 554, 554t
sistema inmune, 336-337 predicciones iniciales de, 54 Encefalopatía hepática, 261
sistema renal, 335 revisión de las estimaciones individuales Encefalopatía hipertensiva, 190
sistema reproductivo de, 54 Encuesta Nacional de Salud y Nutrición
hombre, 335 sistémica total, 45 (NHANES, National Health and
mujer, 334-335 tasa de eliminación en, 45 Nutrition Examination Survey), 173
sistema respiratorio, 336 Eliminación de sodio, para la insuficiencia Endocitosis, 8f, 9
manipulación dietética del metabolismo cardiaca crónica, 221-222 Endometrio, 724
de, 337 Eliminación sistémica total, 45 Endometriosis, 677
mecanismos y efectos de, 326-332 Elixir, 1054 Endorfinas, 554, 554t
en metabolitos derivados de Eloctate, 621 Endotelinas, 311-312
lipooxigenasa y citocromo P450, Elotuzumab, 992 acciones de, 311f, 311-312
331-332 Eltrombopag, 602t, 604-605, 606t biosíntesis, estructura y eliminación de,
mecanismos de receptor en, 326-327, Eluxadolina, 1100 311
327f, 328t Elvitegravir, 871t, 883 funciones fisiológicas y patológicas de,
prostaglandinas y tromboxanos, Embarazo 312
327-331 embarazos múltiples en, 676 Enfermedad ácido péptica, 1087
NSAID en la síntesis de, 332 farmacología en, 1047-1057 Enfermedad coronaria, 401
preparaciones disponibles, 337t acciones de fármacos tóxicos en el Enfermedad de Addison, 709-710
síntesis de, 323-326, 324f feto en, 1049 Enfermedad de almacenamiento de éster
inhibición de, 332-333 farmacocinética de, 1047-1048 de colesterilo, 629t, 631
isoeicosanoides, 326 farmacodinámica de, 1048-1050 Enfermedad de Alzheimer, 1062f, 1062-
productos de epoxigenasa, 325-326 farmacología de la lactancia en, 1055t, 1063, 1063t
productos de lipooxigenasa, 323-325, 1055-1056 con hipertensión y degeneración
324f teratógenos, 1049f, 1049-1050, 1051t, macular relacionada con la edad,
productos de prostaglandina 1052t 1058, 1067
endoperóxido sintasa, 323, 324f fármacos sedantes-hipnóticos en, 383 epidemiología de, 1062
Eje de dosis, 36, 36f hipotiroidismo y, 697 fármacos para
Eje de respuesta, 36, 36f litio en, 527 antipsicóticos, 519. Véase también
Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, tirotoxicosis en, 700 Agentes antipsicóticos
533 Embolia pulmonar en personas mayores, 1062f, 1062-
Eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo, 689, heparina para, 608, 625 1063, 1063t
691f trombolíticos para, 619 tacrina, 120
Elbasvir, 888 Emergencias hipertensivas mecanismos de, 1062, 1062f
Eldecalcitol, 775, 777t, 780b antagonistas de los receptores alfa para, prevención y tratamiento de, 1062-1063,
Electrocardiograma, 236f, 1038 161 1063t
Electrofisiología, 228-233 descripción de, 190-191 Enfermedad de Chagas
Elementos de respuesta, 27 Emesis benznidazol para, 934
Elementos de respuesta de estrógenos eliminación de toxinas a través de, 1040 nifurtimox para, 933t, 934-935
(EREs, Estrogen response elements), fisiopatología de, 1103, 1104f Enfermedad de Crohn
724 Emetina, 929t, 931 desregulación tipo 1 de la célula T
Elementos del receptor de glucocorticoides EMLA, 471. Véase también Anestésicos, auxiliar, 1110
(GREs, Glucocorticoid receptor local tratamiento de, 1087, 1119
elements), 705 Empagliflozina, 272t, 763 Enfermedad de Graves, 698. Véase también
Eletriptán, 291t, 296t Empaquetado, 585 Hipertiroidismo

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1208    Índice

neonatal, 700 Enlace Enzima de Ziegler, 61t, 69

Enfermedad de Huntington, 504f, 504- covalente, 3-4 Enzima(s), 21. Véase también Enzimas
505, 508t electrostático, 3-4 específicas
Enfermedad de Kawasaki, 1180t hidrofóbico, 3-4 Enzimas P450, 59-63
Enfermedad de la arteria coronaria (CAD, receptor de fármaco, 3-4 enzimas específicas en, 59, 62t-63t,
Coronary artery disease) Enlace de proteínas de capacidad limitada, 64f
angina de pecho de, 194 53 inducción enzimática en, 59, 62t-63t
caso de estudio de, 194, 211 Enlaces covalentes, 3-4 inhibición enzimática en, 59-61, 62t-63t
con hiperlipidemia, 194, 211 Enlaces electrostáticos, 4 Enzimas transmembrana reguladas por
hipertensión y, anestesia con, 440 Enlaces fármaco-receptor, 3-4 ligando, 27-28, 28f
mixedema y, 697 Enlaces hidrofóbicos, 3-4 Enzimas transmembrana, reguladas por
tratamiento de, 207 Enmienda Kefauver-Harris, 15, 16t ligandos, 27-28, 28f
Enfermedad de la arteria periférica (PAD, Enmienda sobre fármacos huérfanos de Epidofilotoxinas, 962t, 964
Peripheral artery disease), 209, 211t 1983, 16t, 18 Epilepsia (convulsiones)
Enfermedad de Navidad, 621, 622t Enoxacina, 838 caso de estudio en, 409, 439
Enfermedad de Paget del hueso, 788-789 Enoxaparina, 612-616. Véase también clasificación de convulsiones en, 409,
Enfermedad de Parkinson, 127t, 130 Heparina 410t
Enfermedad de Tangier, 631 Ensayo clínico controlado, 2 desarrollo de fármacos para, 409-410,
Enfermedad de úlcera péptica Ensayo de betalactamasa, 906 412f
antagonistas del receptor H2 para, Ensayos clínicos, 15-17 fármacos para
1090-1091 controlados, 2 acetazolamida, 432
inhibidores de la bomba de protones ensayos controlados con diseño benzodiazepinas, 432
para, 1093-1094 aleatorio, 15b convulsiones, 309-439. Véase también
Enfermedad de von Willebrand, 622t, 623 factores de confusión en, 14 Antiepilépticos
Enfermedad de Wilson, 507 fase 1, 16 estado epiléptico, 432-433
Enfermedad del riñón. Véase también Tipos fase 2, 16 prevalencia de, 409
específicos fase 3, 17 Epinefrina
crónica, 785-786 fase 4, 17 biosíntesis de, 97f
de diuréticos, 254, 275 IND y NDA, 12f, 15-17 estructura de, 144f
diuréticos para, 270-271 Ensayos controlados con diseño aleatorio funciones de, 146f, 146t, 148
Enfermedad del sueño, 931. Véase (RCT, Randomized controlled trails), metabolismo de, 96-97, 98f
Tripanosomiasis africana 15b respuestas cardiovasculares a, 146t
Enfermedad hepática alcohólica, 400 Entacapona Epirubicina, 965
Enfermedad hepática, 72. Véase también estructura de, 495f Eplerenona, 191t, 224t, 717. Véase también
Enfermedad específica parkinsonismo tratado con, 500, 508t Antagonistas de aldosterona;
Enfermedad hidatídica. Véase también Entecavir, 886 Diuréticos
Fármacos antihelmínticos Entresto, 222, 310 diuresis usando, 265-267, 266t, 273t
albendazol para, 939t, 940 Envejecimiento insuficiencia cardiaca tratada con,
praziquantel para, 944-945 andrógenos y esteroides anabólicos 220
Enfermedad por reflujo gastroesofágico para, 742 interacciones medicamentosas de,
(GERD, Gastroesophageal reflux base molecular de, 1058 1170t-1171t
disease) farmacología en, 1058-1067. Véase Epoetina alfa, 601-602, 602t, 606t
antagonistas del receptor H2 para, 1090 también Farmacología geriátrica Epoprostenol (análogo de PGI2), 324f
inhibidores de la bomba de protones Envenenamiento colinérgico, 132-133 estructura de, 333f
para, 1093 Envenenamiento por hongos hipertensión pulmonar tratada con,
metoclopramida para, 1097 bloqueadores del receptor muscarínico 335
Enfermedad pulmonar, 72. Véase también para, 132 Epotilona-D, 1063
Enfermedad específica tipos de, 132-133 Epóxido hidrolasas (EH, Epoxide
Enfermedad renal crónica, 785-786 Envenenamiento por plomo, 1020-1025 hydrolases), 63, 64t
Enfermedad renal poliquística autosómica epidemiología de, 1020 Eprosartán
dominante, 268 farmacocinética de, 1021, 1021t en péptidos vasoactivos, 317t
Enfermedad renal poliquística, autosómica farmacodinámica de, 1021-1023 hipertensión tratada con, 189
dominante, 268 inorgánico, 1021t, 1023-1025 Eptifibatida, 621
Enfermedad respiratoria agravada por organoplomo, 1023, 1025 Equilenina, 723
ácido acetilsalicílico, 356 prevención de, 1024b Equilibrio de Hardy-Weinberg, 75t
Enfermedad vascular periférica, 161 quelación para, 1030 Equilina, 723
Enflurano, 441-449. Véase también tratamiento de, 1025 Equinocandinas, 853
Anestésicos, inhalados Enzalutamida, 744 caspofungina, 859, 861t
estructura de, 443f Enzima convertidora de angiotensina preparaciones disponibles, 862t
propiedades de, 443t (ACE, Angiotensin-converting Erección, pene, 344
Enfuvirtida, 872t, 882 enzyme), 303 Eretismo, 1028

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1209

Ergocalciferol, 789t. Véase también tizanidina, 486f, 487 Esteroides anabólicos, 740. Véase también
Vitamina D toxina botulínica, 487 Andrógenos y esteroides
Ergolina, 292 Espasmos infantiles, 410, 431. Véase anabólicos
Ergonovina, 294-295, 297t. Véase también también Convulsiones abuso de, en los deportes, 742
Alcaloides del ergot Espasticidad, 485, 486f preparaciones disponibles, 741t, 745t
Ergosterol, 854 Especies de oxígeno reactivo (ROS, Esteroides, anabólicos, 740-743, 745t. Véase
Ergotamina, 160, 294-295, 297t Reactive oxygen species), 63, 65 también Andrógenos y esteroides
Ergotismo, 292, 292b Espectinomicina, 832-833, 833t anabólicos
Eribulina, 963-964 Espina bífida, 434 Estibogluconato de sodio, 930f, 932t, 933
Eritema nudoso leproso, 850 Espiramicina, 928 Estimulación cerebral profunda (DBS,
Eritromicina Espironolactona, 191t, 224t, 717. Véase Deep brain stimulation), 588
acné tratado con, 1071 también Antagonistas de Estimulación de contracción individual,
actividad procinética de, 1098 aldosterona; Diuréticos 481
descripción de, 819-820, 824t acciones antiandrógenas de, 745 Estimulación de doble ráfaga, 481
Eritropoyetina (rHuEPO, EPO), 601-602, insuficiencia cardiaca tratada con, 220 Estimulación del nervio vago (VNS,
602t, 606t, 997t interacciones medicamentosas de, Vagus nerve stimulation) para la
Erlotinib, 966t, 968 1170t-1171t epilepsia, 411
Errores, prescripción, 1148-1149 usos de diuresis de, 265f, 265-267, 273t Estimulación magnética transcraneal
Ertapenem, 803t, 807, 812t Esquistosomiasis, 944 (TMS, Transcranial magnetic
Escala analógica visual (VAS, Visual analog Esquizofrenia. Véase también Agentes stimulation), 588
scale), 562 antipsicóticos Estimulación ovárica, controlada
Escala de calificación numérica (NRS, antipsicóticos para, 518 GnRH por, 677
Numeric rating scale), 562 caso de estudio de, 511, 531 gonadotropinas para, 674, 675f
Escala de Wong-Baker, 562 hipótesis de la dopamina de, 512-513 Estimulación tetánica, 49f, 481
Escalada de dosis, 952 hipótesis de serotonina de, 512 Estimulación tren de cuatro (TOF, Train-of-
Escalofríos, opioides para, 563 hipótesis del glutamato de, 513 four), 479f, 481
Escitalopram, 540t, 542t, 546t, 549t. Véase litio para, 526 Estimuladores de crecimiento, 742
también Inhibidores selectivos naturaleza de, 512 Estimulantes, 144f, 150. Véase
de la recaptación de serotonina remedio psicosocial y cognitivo para, Anfetaminas; Estimulante
(SSRI, Selective serotonin reuptake 523 específico
inhibitors) Esquizofrenia catatónica, antipsicóticos Estimulantes de colinorreceptores, 107.
Esclerostina, 774f para, 518. Véase también Agentes Véase también Colinomiméticos
Escopolamina, 125, 130t, 135t, 284. Véase antipsicóticos Estimulantes muscarínicos, de acción
también Bloqueadores del receptor Esquizonticidas sanguíneos, 917, 918f directa, 120
muscarínico Esquizonticidas, 917-918, 918f Estimulantes nicotínicos, acción directa,
acción de, 127, 128f Esquizonticidas tisulares, 917, 918f 120-121
propiedades antieméticas de, 1106 Estabilización del sustrato, 59 Estrabismo, 118
Eslicarbazepina (acetato), 417, 433t Estabilizadores de mastocitos, asma Estradiol. Véase también Estrógeno(s)
Esmolol, 164t, 167. Véase también Fármacos tratada con, 362t natural, 704f, 722, 723f
antagonistas de receptores β Estafilococos resistentes a la meticilina, sintético, 723, 723f
arritmias tratadas con, 239t-240t, 243, cefalosporinas para, 802f, 803t, Estramonio, 125. Véase también Atropina;
251t 804-806 Bloqueadores de receptores
hipertensión tratada con, 183 Estatinas muscarínicos
Esomeprazol, 1091-1095. Véase también descripción de, 632-634, 639t Estrategia de evaluación y mitigación de
Inhibidores de bomba de OATP1B1 en el metabolismo de, 83 riesgos (REMS, Risk Evaluation
protones (PPI, protonpump Estatus epiléptico, 432-433 and Mitigation Strategy), 1153
inhibitors) Estavudina, 873t, 875 Estreñimiento, inducido por opioides, 562
Esotropia, acomodativa, 118 Estazolam, 393t. Véase también Estreptograminas, 822, 824t, 825t
Espasmolíticos, 485-487, 489t Benzodiazepinas Estreptomicina
baclofeno, 485-487, 486f, 489t Esterasa blanco de neuropatía (NTE, descripción de, 827f, 829-830, 833t
dantroleno, 449, 486f, 487-488, 489t Neuropathy target esterase), tuberculosis tratada con, 843t, 846-847,
diazepam, 485, 489t 1011 851t
espasmo muscular local tratado con, 488 Estereoisomerismo, 4 Estreptoquinasa, 611, 611f, 618-619
espasticidad y, 485, 486f Ésteres, 61t Estricnina, 370t
gabapentina, 487 Ésteres de ácido fumárico, 1079 Estriol
glicina, 487 Ésteres de colesterilo, 626 natural, 704f, 722, 723f
idrocilamida, 487 Ésteres de colina sintético, 723, 723f. Véase también
mecanismos de acción de, 485, 486f acción directa, 122t Estrógeno(s)
preparaciones disponibles, 490t descripción de, 109, 109f, 110t Estrógeno(s), 722-727. Véase también Tipos
progabide, 487 Esterilización, 898t específicos
riluzol, 487 Esterilizadores, 898t, 901 contraindicaciones para, 727

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1210    Índice

efectos adversos de, 726-727 sistema endocrino y equilibrio Exposición

efectos fisiológicos de, 724-725 electrolítico, 401 cantidad de, 1005
coagulación de la sangre, 725 sistema inmune, 402 duración de, 1005
edema, 725 sistema nervioso, 400-401 intensidad de, 1005
endometrio, 724 en el consumo agudo, 398t, 398-399 rutas de, 1005
maduración femenina, 724 interacciones de alcohol y fármacos Éxtasis (MDMA)
mecanismo de acción en, 707f, 724 en, 402 acamprosato para dependencia en,
metabólico y cardiovascular, 724-725 investigación con animales en, 399b 589t
síntesis de receptores de progesterona, farmacología clínica de, 402-404 descripción de, 577t, 587
725 alcoholismo, 404, 406t, 407t Extracto de Hedeoma pulegeoides, 1133t
sistema de estrés, 725 intoxicación aguda con alcohol, Extracto de Mentha pulegium, 1133t
sistema nervioso simpático, 725 402-403 Extractos derivados de glándulas, 1133t
en la homeostasis ósea, 779 síndrome de abstinencia del alcohol, Extremidad ascendente gruesa, 257, 257f
farmacocinética de, 723-724 403, 403f, 406t, 407t, 585, 589t Ezetimiba, 637, 640t
interacciones medicamentosas de, 1166t interacciones medicamentosas, 402, con inhibidores de la reductasa, 639
natural, 722f, 722-723 1157t con resinas de unión a ácidos biliares,
preparaciones y dosificaciones de, 724t, intoxicación con, 396, 408, 1045 niacina e inhibidores de la
727, 745t manejo del síndrome de abstinencia reductasa, 639
sintético, 723, 723f para, 403 Ezogabina, 421, 433t, 437t
tipos de, 722-723 curso del tiempo de, 403f
usos clínicos de fármacos en, 406t, 407t, 585, 589t F
hipogonadismo, primario, 725 prevalencia de uso, 396 Facilitación postetánica, 481
supresión de la ovulación, 726 tolerancia y dependencia, 396, 400 Factor de acumulación, 47
terapia hormonal posmenopáusica, trastorno por consumo de alcohol, 396 Factor de crecimiento derivado de
725-726 fármacos para, 406t, 407t plaquetas (PDGF, Platelet-derived
Estrona. Véase también Estrógeno(s) Éteres de bifenilos polibromados (PBDE, growth factor), 27
natural, 704f, 722, 723f Polybrominated biphenyl ethers), Factor de crecimiento endotelial vascular
sintético, 723, 723f 1015 (VEGF, Vascular endothelial growth
Estroncio, para hueso, 790t Etidocaína, 470. Véase también Anestésicos, factor), 968
Estrongiloidiasis local Factor de crecimiento epidérmico (EGF,
ivermectina para, 942 Etidronato, 779f, 779-781 Epidermal growth factor), 27-28,
tiabendazol para, 946 Etidronato sódico, para la enfermedad de 28f
Estudios de asociación de genoma Paget del hueso, 789 Factor de crecimiento similar a la
completo (GWA, Genome-wide Etilenglicol insulina-I (IGF-I, Insulin-like
association), 74 descripción de, 405-406, 406t growth factor-I), 669
Estudios de sinergia, antimicrobianos, 906 manejo del envenenamiento para, 1041t, Factor de crecimiento transformante-β
Estudios epidemiológicos analíticos, 15b 1045 (TGF-β, Transforming growth
Estudios epidemiológicos de casos y Etinilestradiol, 723f. Véase también factor-β), 27-28
controles, 15b Estrógeno(s) Factor de necrosis antitumoral (antiTNF,
Estudios epidemiológicos de cohortes, 15b Etionamida, 843t, 847 Anti-tumor necrosis factor), 1110-
Eszopiclona, 382, 383f, 385t, 391, 394t. Etiqueta “Datos sobre fármacos”, 1127, 1112, 1111t, 1116t
Véase también Hipnóticos 1128f Factor de necrosis tumoral-α (TNF-α,
Etambutol, 842, 843t, 845-846, 851t Etodolaco, 645t, 647 Tumor necrosis factor-α), 997t,
Etanercept Etomidato 998
descripción de, 993 anestesia utilizando, 450f, 450t, 455 Factor de protección solar (SPF, Sun
psoriasis tratada con, 1079 descripción de, 715 protection factor), 1076
trastornos reumáticos tratados con, Etopósido, 962t, 964 Factor estimulante de colonias de
654f, 655 Etosuximida, 428-429, 433t, 437t granulocitos (G-CSF, Granulocyte
Etanol, 382, 396-404, 406t. Véase también Etotoína, 419-420 colony-stimulating factor), 602t,
Fármacos sedantes-hipnóticos Etravirina, 872t, 878 602-604, 603f, 606t, 997t
antisepsia y usos de desinfección de, Euforia, 560 Factor estimulante de colonias de
898, 898t Evento adverso de fármaco (ADE, Adverse macrófagos de granulocitos
dependencia, 396, 400 drug event), 18 (GM-CSF, Granulocyte macrophage
en agentes OTC, 1129t Everolimus, 986-987 colonystimulating factor), 602t,
farmacodinámica de, 398-402 Evidencia, tipos de, 14b-15b 602-604, 603f, 606t, 997t, 998
consumo crónico, 399-402 Evolocumab, 638, 995 Factor estimulante de colonias de
efectos del hígado y del tracto Excitación, en anestesia general, 446 macrófagos, 997t
gastrointestinal, 399-400 Exemestano, 739 Factor extrínseco, 596
riesgo de cáncer, 402 Exenatida, 762, 769t Factor inhibidor del conducto mülleriano,
síndrome de alcoholismo fetal, 401 Exocitosis, 8f, 9 en testículo, 740
sistema cardiovascular, 401 Expectorantes, 1125t Factor intrínseco, 596

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1211

Factor neurotrófico derivado del cerebro Familia ABC (casete de unión a ATP), 8 receptores y sitios de unión inertes
(BDNF, Brain-derived neurotrophic Familia janus-quinasa (JAK, Janus-kinase), en, 7
factor), 533f, 533-534 28-29, 29f Farmacogenética
Factor recombinante VIIa (rFVIIa, Famotidina, 1089-1091. Véase también definición de, 38
Recombinant factor VIIa), 616, 622t, Antagonistas del receptor H2 pruebas de, en terapia con fármacos, 69
623, 624t Fansidar, 835, 926 Farmacogenómica, 74-87
Factor relajante derivado del endotelio Fármaco antifolato, 834-837. Véase también definición de, 2, 74
(EDRF, Endothelial-derived relaxing Fármacos específicos direcciones futuras en, 86
factor), 339 inhibidores de DNA girasa, 837-840, efectos poligénicos en, CYP2C9 y
Factor VIIa, recombinante 840t VKORC1, 77t, 80t, 85-86
descripción de, 622t, 623, 624t metotrexato, 957, 958t enzimas de fase I en, 75-78
reversión de la warfarina usando, 616 mezclas de trimetoprima y enzimas de fase II en, 81
Factores ambientales trimetoprima-sulfametoxazol, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, 81-82,
cáncer de, 948 836-837, 840t 82t
en el metabolismo de los fármacos, 70 pemetrexed, 957-958, 958t términos en, 75t
Factores de coagulación, 610t, 610-611, pralatrexato, 958-959 variaciones genéticas de la función del
611f preparaciones disponibles, 840t sistema inmune en, 83-85
Factores de coagulación sanguínea, 610t, sulfonamidas, 834-836, 840t IFNL3 (IL-28B), 77t, 80t, 85
610-611, 611f Farmacocinética multicompartimental, reacciones de hipersensibilidad
Factores de confusión, 14 45f, 46 inducidas por fármacos, 83t,
Factores de crecimiento de megacariocitos, Farmacocinética, 41-48. Véase también 83-85, 84f
604-605, 606t Fármacos específicos variaciones genéticas del transportador
Factores de crecimiento hematopoyético, acumulación de fármacos en, 46f, en, 82-83
600-605, 606t 46-47 variaciones genéticas enzimáticas en,
endógenos, 591 biodisponibilidad en, 47f, 47t, 47-48 75-82
eritropoyetina, 601-602, 602t, 606t concentración de dosis en, 41, 42f Farmacogenómica de enzima de fase I,
factores de crecimiento de concentración objetivo en, 43t-44t, 49-52 75-78, 76t-77t, 79t-80t
megacariocitos, 604-605, 606t de fármacos seleccionados, 43t-44t CYP2C19, 76t, 78, 79t
factores de crecimiento mieloides eliminación en, 42-46. Véase también CYP2D6, 75-78, 76t, 79t
(G-CSF, GM-CSF), 602t, 602-604, Eliminación (CL, Clearance) dihidropirimidina deshidrogenasa, 76t,
603f, 606t intervención de concentración objetivo 78, 79t, 81
fundamentos de, 600-601 en, 51-52 Farmacogenómica de enzima de fase II,
preparaciones disponibles, 607t modelos de, 45f 76t, 79t, 81
usos clínicos de, 602t multicompartimental, 45f, 46 tiopurina S-metiltransferasa, 76t, 79t, 81
Factores de crecimiento mieloides (G-CSF, principios de, 7-10 UGT1A1, 74, 76t, 79t, 81, 87
GM-CSF), 602t, 602-604, 603f, ecuación de Henderson-Hasselbalch Farmacogenómica UGT1A1, 74, 76t, 79t,
606t en, 9 81, 87
Factores de crecimiento, hematopoyéticos, ley de Fick de difusión en, 8-9 Farmacología
600-605, 606t penetración en, 7-9, 8f, 8t definición de, 1
Factores del huésped, en elección de relación de extracción en historia de, 2-3
antimicrobianos, 905 efecto de primer paso y, 48 médica, 1
Factores estimulantes de colonias, 600 fórmula para, 47 principales áreas de estudio en, 1-2, 2f
Factores genéticos, en el metabolismo de vida media en, 45f, 46, 46f principios de, 3-10. Véase también
los fármacos, 65-69 volumen de distribución en, 42 Principios, farmacología
polimorfismos enzimáticos de fase I en, Farmacodinámica. Véase también Receptor; Farmacología autonómica, 89-106. Véase
65-69, 66t-67t, 68f, 76t, 79t Fármacos específicos también Agentes específicos
polimorfismos enzimáticos de fase II en, dosis-efecto en, 41, 42f en el ojo, 105b, 105f
64f, 69 de fármacos seleccionados, 43t-44t funciones de, 89-90
pruebas farmacogenéticas en de la intervención de concentración modificación farmacológica de la
farmacoterapia, 69 objetivo, 52 función autonómica en, 103, 104t,
Factores hiperpolarizantes derivados del principios de, 5-7 105
endotelio, 326 agonistas en, 5, 6f. Véase también neuronas no adrenérgicas, no
Factores paracrinos, 259 Agonista colinérgicas en, 91f, 97
Fadrozol, 739 antagonistas en, 5, 6f. Véase también organización funcional de, 100-103
Falla autonómica, pura, 137, 155 Antagonista efectos directos en sistemas de
Famciclovir dosis de fármaco y respuesta clínica órganos de, 100, 101t
dermatológico tópico, 1074 en, 36-40 integración central en, 91f, 100, 101t,
virus del herpes simple tratado con, duración de la acción del fármaco en, 103
865t, 867 6-7 integración de funciones
virus varicela zóster simple tratado con, tipos de interacción fármaco-receptor cardiovasculares en, 100, 102f
865t, 867 en, 5 regulación postsináptica en, 103, 103f

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1212    Índice

regulación presináptica en, 100, 102t, hidroquinona, monobenzona y inotropos positivos, 1064
103 mequinol, 1076 fármacos oftálmicos
química de neurotransmisores en, 90f, trioxsalen y metoxsaleno, 1076 degeneración macular, relacionada
93-98 agentes queratolíticos y destructivos con la edad, 1065
cotransmisores en nervios ácido aminolevulínico, 1084 glaucoma, 1064
colinérgicos y adrenérgicos en, ácido salicílico, 1082 fármacos para el sistema nervioso
97-98 fluorouracilo, 1083 central, 1061-1063
cotransmisores en, 93 mebutato de ingenol, 1083-1084 analgésicos, 1061
fibras colinérgicas y noradrenérgicas NSAID, 1084 antipsicóticos y antidepresivos, 542t,
en, 90f, 93 propilenglicol, 1082 1061-1062
transmisión adrenérgica en, 95-97, resina de podófilo y podofilox, 1083 enfermedad de Alzheimer, 1062f,
96f-97f sinecatequinas, 1083 1062-1063, 1063t
transmisión colinérgica en, 93-95, 94f urea, 1082-1083 sedantes-hipnóticos, 1061
receptores en, 98-99, 99t agentes tricogénicos y antitricogénicos fundamentos de, 1058-1059
sistema nervioso autonómico en, 90-93. bimatoprost, 1085 gastos de, 1065
Véase también Sistema nervioso eflornitina, 1085 medicamentos antiinflamatorios, 1064
autonómico (ANS, Autonomic finasterida, 1085 no adherencia a, 1065
nervous system) minoxidil, 1084-1085 principios para, 1065-1066
Farmacología dermatológica, 1068-1086 ectoparasiticidas reacciones adversas a fármacos, 1065
absorción percutánea en, 1068, 1069f alcohol bencílico, 1076 terapia antimicrobiana, 1064
agentes antibacterianos, acné tópico azufre, 1075 Farmacología pediátrica, 1050-1054
clindamicina, 1071 crotamitón, 1075 absorción de fármacos, 1050, 1052,
dapsona, 1072 ivermectina, 1075 1052t
eritromicina, 1071 lindano, 1075 distribución de fármacos, 1052-1053
metronidazol, 1071 malatión, 1076 dosificación y cálculos de dosificación,
sulfacetamida de sodio, 1071-1072 permetrina, 1075 1056-1057, 1057t
agentes antibacterianos, tópicos spinosad, 1075 excreción de fármacos, 1053-1054
bacitracina y gramicidina, 1070 fármacos para la psoriasis farmacodinámica neonatal en, 1054
fundamentos de, 1070 acitretina, 1078 formas de dosificación y cumplimiento
mupirocina, 1070 agentes biológicos, 1079 en, 1054
neomicina y gentamicina, 1071 ésteres de ácido fumárico, 1079 metabolismo de los fármacos, 1053
retapamulina, 1070 inhibidores de TNF, 1079 metabolismo placentario y fetal de los
sulfato de polimixina B, 1070-1071 ustekinumab, 1079 fármacos en, 1048
agentes antifúngicos, orales calcipotrieno y calcitriol, 1078-1079 Farmacología perinatal, 1047-1057. Véase
derivados de azoles, 1073 tazaroteno, 1078 también Embarazo, farmacología
griseofulvina, 1074 inmunomoduladores en
terbinafina, 1074 imiquimod, 1074 Fármacos a base de hierbas, 1131-1141,
agentes antifúngicos, tópicos tacrolimus y picrolimus, 1074-1075 1133t
alilaminas, 1073 otros agentes, 1086t ajo, 1135-1136
butenafina, 1073 preparaciones para el acné aspectos clínicos de, 1132
ciclopirox olamina, 1072 ácido azelaico, 1078 cardo de leche, 1138-1139
derivados de azoles, 1072 brimonidina, 1078 equinácea, 1134-1136
nistatina y anfotericina B, 1073 derivados del ácido retinoico, 1077 ginkgo, 1136-1137
tolnaftato, 1073 isotretinoína, 1077-1078 ginseng, 1137-1138
agentes antiinflamatorios, 1079-1082 peróxido de benzoilo, 1078 hechos históricos y regulatorios en, 1132
compuestos de alquitrán, 1082 protectores solares, 1076-1077 hierba de San Juan, 1139-1140
corticosteroides, tópicos, 1079-1081, reacciones a medicamentos, 1068, 1070t historia de, 1132
1080t, 1081t respuesta farmacológica en, 1068 literatura en, 1131
agentes antineoplásicos vehículos dermatológicos, 1068-1070 saw palmetto, 1141
alitretinoína, 1085 Farmacología geriátrica, 1058-1067 toxicidad de, 3
bexaroteno, 1085 andrógenos y esteroides anabólicos, 742 Fármacos agonistas de los receptores
romidepsina, 1085 cambios farmacológicos, 1059f, adrenérgicos, 137-155, 154t. Véase
vismodegib, 1085 1059-1061 también Simpatomiméticos
vorinostat, 1085 comportamiento y estilo de vida, 1061 antagonistas de los receptores α, 156-
agentes antipruríticos farmacocinética, 1059t, 1059-1060 162, 170t-171t
doxepina, 1084 farmacodinámica, 1060-1061 antagonistas de los receptores β, 162-
pramoxina, 1084 drogadicción por discapacidad física en, 170, 170t-171t
agentes antiseborreicos, 1084, 1084t 1066 tiroides, acción de los betabloqueadores,
agentes antivirales, tópicos, 1074 fármacos cardiovasculares 696
agentes de melanoma, 1085 antiarrítmicos, 1064 Fármacos agonistas de receptores β, 225t
agentes de pigmentación, 1076-1077 antihipertensivos, 1063 Fármacos antagonistas de receptores β

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1213

angina de pecho tratada con, 194, 206- ácido valproico y valproato de sodio, Fármacos antimuscarínicos, 124. Véase
207, 210t 426f, 426-427, 436t Bloqueadores de receptores
con nitratos, 208, 209t etosuximida, 428-429, 433t, 437t muscarínicos (antagonistas)
arritmias tratadas con, 168, 243, 250t, fensuximida y metsuximida, 429f Fármacos antiprotozoarios, 917-937
251t convulsiones parciales y convulsiones amebiasis, 928-931
como agonistas inversos, 162 tonicoclónicas generalizadas anfotericina, 932t, 935
elección de, 169 tratadas con, 413-421 benznidazol, 933t, 934
estructura de, 162, 163f carbamazepina, 413-417, 415f, 433t, combinaciones de fármacos para la
farmacocinética de, 162, 164t 435t leishmaniasis visceral, 935
farmacodinámica de, 162-165 eslicarbazepina, 417, 433t, 435t eflornitina, 931t, 934
efectos metabólicos y endocrinos en, ezogabina (retigabina), 421, 433t estibogluconato de sodio, 930f, 932t,
164-165 felbamato, 425-426, 433t 933
efectos no betabloqueadores en, 164t, fenitoína, 418f, 418-419, 419f, 433t, malaria, 917-928
165 435t melarsoprol, 931t, 934
en el ojo, 164 fenobarbital, 424, 433t, 436t miltefosina, 935
en el sistema cardiovascular, 162-163, gabapentina y pregabalina, 420, 433t, nifurtimox, 933t, 934-935
164f 436t nitazoxanida, 933-934
en las vías respiratorias, 163-164 lacosamida, 417-418, 433t, 435t paromomicina, 932t, 935
para el glaucoma, 165b, 166t lamotrigina, 422, 433t, 435t pentamidina, 931, 932t, 933
farmacología clínica de, 167-169 levetiracetam, 422-423, 433t, 436t preparaciones disponibles, 936t
arritmias cardiacas, 168 mefenitoína, etotoína, y fenacemida, suramina, 931t, 934
cardiopatía isquémica, 167f, 167-168, 419-420 tripanosomiasis africana y otras
168f oxcarbazepina, 417, 433t, 435t infecciones por protozoos,
enfermedades neurológicas, 168-169 perampanel, 423-424, 433t, 437t 932t-933t
glaucoma, 168 primidona, 424-425, 425f, 433t, 436t Fármacos antirreumáticos modificadores
hipertensión, 167 retigabina, 421, 433t, 437t de la enfermedad (DMARD,
hipertiroidismo, 168 rufinamida, 430, 433t, 436t Disease-modifying antirheumatic
insuficiencia cardiaca, 168 stiripentol, 431, 433t drugs), 649-659
miscelánea, 169 tiagabina, 420-421, 433t, 437t abatacept, 649-650
trastornos cardiovasculares, otros, topiramato, 427-428, 433t, 436t agentes bloqueadores del factor de
168 vigabatrina, 431, 433t, 437t necrosis tumoral, 653-656
hemorragia varicosa tratada con, 1114 zonisamida, 428, 433t, 436t adalimumab, 652-654, 654f
hipertensión tratada con, 179t, 182-183, desarrollo de, inicial, 409-410, 412f certolizumab, 654f, 654-655
192t desarrollo, 435 efectos adversos de, 655-656
esmolol, 183 epilepsia tratada con estructuras de, 654f
labetalol, carvedilol y nebivolol, 183, acetazolamida, 432 etanercept, 654f, 655
192t benzodiazepinas, 432, 437t golimumab, 654f, 655
metoprolol y atenolol, 179t, 183 estructura de, 418f infliximab, 654f, 655
nadolol, carteolol, betaxolol y farmacocinética de, 411-413, 412f azatioprina, 650
bisoprolol, 183 farmacología clínica de, 432-433, 433t belimumab, 658
pindolol, acebutolol y penbutolol, 183 objetivos moleculares para ciclofosfamida, 650-651
propranolol, 179t, 182-183 en excitatoria, sinapsis ciclosporina, 651
hipertiroidismo tratado con, 696, 698, glutamatérgica, 412f cloroquina e hidroxicloroquina, 650
700, 701t en inhibitoria, sinapsis GABAérgica, fundamentos de, 649
insuficiencia cardiaca tratada con, 221 412f glucocorticoides, 658-659
crónica, 222 preparaciones disponibles, 438t inflamación tratada con, 643
dobutamina, 219 química de, 412f inhibidores de la interleucina-1
preparaciones disponibles, 226t toxicología de anakinra, 657
interacciones medicamentosas de, retirada en, 434 canakinumab, 657
1161t suicidio en, 434 efectos adversos de, 658
latanoprost y agentes relacionados, 337 teratogenicidad en, 434 mecanismo de acción de, 657
manejo del envenenamiento para, 1041t, Fármacos antihelmínticos, 938-947 rilonacept, 657-658
1043 Fármacos antimicobacterianos, 842-852, leflunomida, 651
preparaciones disponibles, 171t 851t metotrexato, 651-652
hipertensión tratada con, 193t lepra micofenolato mofetilo, 652
tipos de, 164t, 165-167 clofazimina, 851 preparaciones disponibles, 664t
toxicidad de, 169-170 dapsona y otra sulfona, 850 rituximab, 652
Fármacos anticonvulsivos, 409-439, 433t, rifampina, 851, 851t sulfasalazina, 652-653
435t-437t micobacterias atípicas, 849-850, 850t terapia de combinación, 658
convulsiones generalizadas tratadas con, tuberculosis, 842-849. Véase también tocilizumab, 653
428-430 Fármacos para la tuberculosis tofacitinib, 656-657

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1214    Índice

Fármacos antitiroideos, 689-696, 701t usos de, 484-485 vitamina D en, 773, 774f, 789t
agentes bloqueadores de receptor Fármacos bradicárdicos, 207. Véase también Fármacos del canal de cloruro
adrenérgico, 696 Fármacos específicos arritmias tratadas con, 248
bocio no tóxico, 700 Fármacos de club, 587 preparaciones disponibles, 251t
enfermedad de Graves tratada con, 698 Fármacos de degeneración macular Fármacos del sistema nervioso central
farmacología básica de, 689-692 relacionados con la edad (CNS, Central nervous system), en
farmacología clínica de, 696-700 con Alzheimer e hipertensión, 1058, 1067 ancianos, 1061-1063
hipertiroidismo, 698-699. Véase también en ancianos, 1065 analgésicos, 1061
Hipertiroidismo Fármacos de homeostasis mineral ósea, antipsicóticos y antidepresivos,
inhibidores de aniones, 695 772, 789t 1061-1062
neoplasias tiroideas, 700 farmacología clínica de, 782-789 enfermedad de Alzheimer, 1062f, 1062-
preparaciones disponibles, 701t enfermedad de Paget del hueso, 1063, 1063t
tioamidas, 693-695, 694f, 701t 788-789 sedantes-hipnóticos, 1061
yodo radiactivo, 695-696, 701t niveles de calcio en, suero anormal Fármacos estabilizadores del estado de
yoduros, 695, 701t hipercalcemia, 782-783 ánimo, 524-528, 528t-529t
Fármacos bloqueadores de los hipocalcemia, 783-784 Fármacos huérfanos, 18
colinorreceptores, 124-134, 135t niveles de fosfato en, suero anormal Fármacos metilxantinas. Véase también
bloqueadores de los receptores hiperfosfatemia, 784 Fármacos específicos
muscarínicos, 124-129 hipofosfatemia, 784 asma tratada con, 352f, 352-353, 362t
farmacología clínica de, 130-133 oxaluria entérica, 789 preparaciones disponibles, 363t
farmacología de, 124-129 presentación en, 782 Fármacos micobacterianos, 842-852,
farmacología de fármacos bloqueadores usos de la hormona reguladora de 851t. Véase también Fármacos
ganglionares en, 133-134 minerales en, 784-788 antimicobacterianos; Agentes
preparaciones disponibles, 136t deficiencia/insuficiencia de específicos
subgrupos de, 124 vitamina D, nutricional, 785 Fármacos oftálmicos. Véase también Tipos
Fármacos bloqueadores de acetilcolina, enfermedad renal crónica, 785-786 específicos
124, hipercalciuria idiopática, 788 degeneración macular, relacionada con
para parkinsonismo, 501t, 501-502, 508t hiperparatiroidismo, primario, 784 la edad, 1065
Fármacos bloqueadores neuromusculares, hipofosfatemia ligada al X y en ancianos
474-475, 488t-489t autosómica dominante, 787-788 glaucoma, 1064
aumento de la presión intragástrica, 483 hipoparatiroidismo, 784-785 Fármacos para dormir, 390b
aumento de la presión intraocular, 483 osteodistrofia intestinal, 786 Fármacos para el asma, 346-365,
despolarizantes osteoporosis, 786-787, 787f 362t-363t. Véase también Fármacos
farmacocinética de, 477-478, 478t raquitismo hereditario resistente a específicos
mecanismo de acción, 478f-479f, 479t, la vitamina D, 788 antagonistas de leucotrienos, 356f, 356-
480 raquitismo nutricional, 788 357, 362t
dolor muscular, 483 raquitismo por deficiencia de anticuerpos monoclonales antiIgE, 357,
efectos cardiovasculares, 481-482 pseudovitamina D, 788 362t
enfermedad y envejecimiento en la síndrome nefrótico, 788 antimuscarínicos, 353-354, 354f
respuesta neuromuscular, 484 farmacología de, 772-773, 773f corticosteroides
evaluación de la transmisión preparaciones disponibles, 790t inhalados, 354-355, 362t
neuromuscular, 479f, 480-481 reguladores hormonales, principales, sistémicos, 354-355, 362t
farmacocinética de, 476-477 774-778 cromolín, 355-356, 362t
farmacología clínica de, 480-485 factor de crecimiento fibroblástico, 23, direcciones futuras en, 358
función neuromuscular normal y, 474- 777, 778t farmacología clínica de, 358-361
475, 475f hormona paratiroidea, 774f, 774-775, antagonistas de leucotrienos, 360
fundamentos de, 474 778t antagonistas muscarínicos, 359
hipercaliemia, 483 interacción entre PTH, FGF23 y anticuerpo monoclonal antiIgE, 360
historia de, 474 vitamina D en, 777-778 broncodilatadores, 359
interacciones medicamentosas, 483 vitamina D, 775-777, 776f, 777t, 778t corticosteroides, 359
mecanismo de acción de, 478f-479f, reguladores hormonales, secundarios manejo del asma aguda, 359
478-480 calcitonina, 778 terapias antiinflamatorias, otros, 360
no despolarizantes estrógenos, 779 fisiopatología del asma en, 347-348, 348f
farmacocinética de, 476-477, 478t glucocorticoides, 779 metilxantinas, 352f, 352-353, 362t
mecanismo de acción, 475f, 478f, 478- reguladores no hormonales, 779-782 nedocromil, 355-356, 362t
479, 479f, 479t bifosfonatos, 779f, 779-781, 789t preparaciones disponibles, 362t
parálisis del músculo esquelético, 480 calcimiméticos, 781 simpatomiméticos, 349-352, 350f, 362t
preparaciones disponibles, 490t denosumab, 781 beta2-selectivo, 351
química de, 476, 476f, 477f diuréticos de tiazida, 781 toxicidades de, 351-352
reversión del bloqueo no despolarizante flúor, 781 usos preventivos de, 360
en, 483 ranelato de estroncio, 782 Fármacos para el glaucoma, 165b, 166t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1215

colinomiméticos, 118 1115t-1116t. Véase también resinas de unión a ácidos biliares, 636-
Fármacos para el resfriado, hipertensión Fármacos específicos 637, 640t
de, 1120, 1130 análogo del péptido 2 similar al Fármacos para la infertilidad
Fármacos para el trastorno de la glucagón para el síndrome del hembra, hormona liberadora de
coagulación, 608-625 intestino corto, 1113 gonadotropina, 677
agentes antiplaquetarios, 619-620, 624t antidiarreicos, 1100-1101, 1115t varón
ácido acetilsalicílico, 619-620 antieméticos, 1103-1106, 1116t hCG y hMG, 675
antagonistas GP IIb/IIIa, 621 enfermedad inflamatoria intestinal, hormona liberadora de
cilostazol, 621 1106-1112, 1116t gonadotropina, 677
dipiridamol, 621 enfermedades ácido-pépticas, 1087- Fármacos para la lepra
tienopiridinas, 620 1095, 1115t clofazimina, 851
anticoagulantes, 611-618, 624t estimuladores de la motilidad dapsona y otra sulfona, 850
antitrombótica, 624t gastrointestinal, 1096-1098, 1115t rifampicina, 851, 851t
factor VIIa, recombinante, 622t, 623, hemorragia variceal, 1114, 1116t Fármacos para la malaria, 917-928
624t laxantes, 1098-1100, 1115t amodiaquina, 919f, 920t, 921
fibrinolíticos, 611f, 618-619, 624t preparaciones disponibles, 1117t antibióticos
fracciones de plasma, 621-623, 622t, síndrome del intestino irritable, 1101- clindamicina, 927
624t 1103, 1115t doxiciclina, 920t, 927-928
inhibidores fibrinolíticos, 622t, 623, 624t suplementos de enzimas pancreáticas, espiramicina, 928
vitamina K para trastornos 1112-1113, 1116t artemisinina, 919f, 920t, 922-923
hemorrágicos, 614f, 621, 622t terapia con ácido biliar para cálculos artesunato, 922-923
Fármacos para la amebiasis, 928-931 biliares, 1113-1114, 1116t artesunato-amodiaquina, 922t, 922-923
emetina y dehidroemetina, 929t, 931 Fármacos para la hemorragia varicosa artesunato-sulfadoxina-pirimetamina,
furoato de diloxanida, 929t, 930f, fármacos bloqueadores de receptores 922t, 922-923
930-931 β, 1114 atovacuona, 919f, 926
metronidazol y tinidazol, 929t, 929-930, preparaciones disponibles, 1117t atovacuona-proguanil, 920t
930f somatostatina y octreótido, 1114, 1116t caso de estudio en, 917, 937
preparaciones disponibles, 936t vasopresina y terlipresina, 1114 clasificación de, 917
sulfato de paromomicina, 929t, 931 Fármacos para la hiperlipidemia, 632-638, cloroquina, 919f, 920t. Véase también
yodoquinol, 929t, 930, 930f 640t Cloroquina
Fármacos para la anemia, 591-600. Véase activación de la quinasa por AMP, 638 dihidroartemisinina-piperaquina, 922,
también Agentes específicos combinaciones 922t
ácido fólico, 598-600, 599b, 599f derivados del ácido fíbrico y resinas en viajeros, 920t
andrógenos y esteroides anabólicos, de unión a ácidos biliares, 639 estructura química de, 919f
742 inhibidores de HMG CoA reductasa y halofantrina, 919f, 920t, 928
hierro, 592-596, 593f, 594t resinas de unión a ácidos biliares, inhibidores de la síntesis de folato, 926
preparaciones disponibles, 607t 639 fansidar, 926
vitamina B12, 596-598, 597f inhibidores de la reductasa y pirimetamina, 919f, 926
Fármacos para la dispepsia no ulcerosa ezetimiba, 639 proguanil, 919f, 926
antagonistas del receptor H2, 1091 inhibidores de la reductasa y sulfadoxina, 919f, 926
inhibidores de la bomba de protones, fenofibrato, 639 sulfadoxina-pirimetamina, 920t
1094 inhibidores de niacina y reductasa, lumefantrina, 919f, 920t, 928
metoclopramida y domperidona, 639 malarone, 920t, 926
1097-1098 resinas de enlace de niacina y ácido mayor, 919f, 920t
Fármacos para la enfermedad ácido biliar, 639 mefloquina, 919f, 924-925
péptica, 1087-1095, 1115t resinas, ezetimiba, niacina e para el tratamiento, 922t
agentes protectores de la mucosa inhibidores de la reductasa, 639 piperacina, 919f, 920t, 922, 922t
análogos de la prostaglandina, 1096 uso de, 638 preparaciones disponibles, 936t
compuestos de bismuto, 1096 derivados del ácido fíbrico, 634-635, primaquina, 919f, 920t, 925-926
mecanismos de, 1095 635f quimioprofilaxis y tratamiento de, 918,
sucralfato, 1095 inhibición antisentido de la síntesis de 920t-921t
agentes reductores de la acidez Apo B-100, 638 quinidina, 923-924
intragástrica, 1087-1095, 1115t inhibición de CETP, 638 quinina, 919f, 920t, 923-924
antagonistas del receptor H2, inhibidor de la proteína de transferencia Fármacos para la tripanosomiasis africana
1089-1091 de triglicéridos microsomales, antiprotozoarios, 931-935, 932t-933t.
antiácidos, 1088-1089 638 Véase también Fármacos
inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de HMG-CoA reductasa, antiprotozoarios
1091-1095 competitivas, 632-634, 633f, 639t benznidazol, 933t, 934
secreción ácida, 1087-1088, 1088f inhibidores de la absorción intestinal de eflornitina, 931t, 934
Fármacos para la enfermedad esteroles, 637, 640t melarsoprol, 931t, 934
gastrointestinal, 1087-1119, niacina, 636, 640t pentamidina, 931, 931t, 933

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1216    Índice

suramina, 931t, 934 hipnóticos más nuevos, 382-383, 383f FDA, Administración de Alimentos y
Fármacos para la tripanosomiasis curvas dosis-respuesta para, 381, 382f Medicamentos, 15
americana dosis letal de, 392 Febuxostat, 662-663
benznidazol, 934 efectos adversos de, 392 FEIBA, 623
nifurtimox, 933t, 934-935 en ancianos, 1061 Felbamato, 425-426, 433t
Fármacos para la tripanosomiasis, 931- en el embarazo, 383 Felodipino
935, 932t-933t. Véase también farmacocinética de, 383-386 angina de pecho tratada con, 203t
Fármacos antiprotozoarios absorción y distribución, 383 hipertensión tratada con, 187
Fármacos para la tuberculosis, 842-849, biodisposición en, factores en, 386 Fenacemida, 419-420
851t biotransformación en Fenantrenos, 567, 572t. Véase también
etambutol, 842, 843t, 845-846, 851t barbitúricos, 386 Agonistas opioides
isoniazida, 842-845, 843t, 851t benzodiazepinas, 384f, 384-385, acciones analgésicas de receptores
pirazinamida, 842, 843t, 846, 851t 385t mixtos, 569, 572t
preparaciones disponibles, 852t hipnóticos más nuevos, 385t, 386 agonistas leves a moderados, 568, 572t
rifampina, 842, 843t, 845, 851t excreción en, 386 Fenciclidina (PCP, Phencyclidine)
segunda línea, 846-849 farmacodinámica de, 386-389 descripción de, 577t, 580
ácido aminosalicílico, 843t, 848 efectos de nivel de órgano en, 388-389 receptores ionotrópicos en, 585
bedaquilina, 843t, 849 farmacología molecular del receptor Fenelzina, 539f, 540t, 546t, 550t.
capreomicina, 843t, 847 GABAA en, 386, 387f Véase también Agentes
cicloserina, 843t, 847 heterogeneidad del receptor GABA antidepresivos; Inhibidores de
estreptomicina, 843t, 846-847, 851t y selectividad farmacológica en, la monoaminooxidasa (MAOIs,
etionamida, 843t, 847 387b Monoamine oxidase inhibitors)
fluoroquinolonas, 848 ligandos del sitio de unión a la Fenilbutazona, 644f. Véase también
kanamicina y amikacina, 843t, 848 benzodiazepina en, 387-388 Medicamentos antiinflamatorios
linezolid, 848-849 neurofarmacología en, 386-387 no esteroideos (NSAID,
rifabutina, 843t, 849 versatilidad del complejo receptor Nonsteroidal anti-inflammatory
rifapentina, 843t, 849 GABA del canal de cloruro en, drugs)
tipos y dosificación de, 843t 386, 387f, 388b Fenilefrina, 141t, 146f, 149, 154t. Véase
Fármacos para leishmaniasis, 931-935, farmacología clínica de, 390t, 390-393 también Simpatomiméticos
932t-933t. Véase también Fármacos delirium tremens, 391 bloqueadores ganglionares en respuesta
antiprotozoarios dosificaciones, 394t cardiovascular a, 145, 147f
estibogluconato de sodio, 930f, 932t, estados de ansiedad, 390-391 estructura de, 144f
933 otros usos terapéuticos, 391-392 respuestas cardiovasculares a, 146t
nitazoxanida, 933-934 problemas para dormir, 391 Fenileptilaminas. Véase también Agonistas
pentamidina, 931, 933 retirada de la dependencia fisiológica, opioides
preparaciones disponibles, 936t 393 fuerte, 567, 572t
visceral manejo del envenenamiento para, 1041t, leve a moderado, 568
anfotericina, 935 1045 Feniletilamina, 144f. Véase
combinaciones de fármacos, 935 preparaciones disponibles, 394t también Catecolaminas;
miltefosina, 935 ramelteón, 382, 384b, 394t Simpatomiméticos
paromomicina, 935 sobredosis de, 392 Fenilpiperidinas. Véase también Agonistas
Fármacos profilácticos causales, para la tasimelteón, 382 opioides
malaria, 917 tolerancia y dependencia, 389-390 fuerte, 568, 572t
Fármacos que prolongan el potencial de toxicología de leve a moderado, 568
acción (clase 3), arritmia tratada acciones tóxicas directas, 392 Fenitoína
con, 243-245, 251t alteraciones de la respuesta convulsiones tratadas con, 418f-419f,
amiodarona, 239t, 240t, 243-244, 251t farmacológica en, 392-393 418-419, 433t, 435t
dofetilida, 239t, 240t, 245, 251t interacciones medicamentosas en, 393 en neonatos, 1053t
dronedarona, 239t, 240t, 244, 251t Fármacos tiroideos, 689-692, 701t. Véase interacciones medicamentosas de,
ibutilida, 239t, 240t, 245, 251t también Fármacos antitiroideos; 1169t-1170t
preparaciones disponibles, 252t Fármacos específicos Fenindiona, 614f
sotalol, 239t, 240t, 244-245, 251t farmacología básica de, 689-692 Fenobarbital, 393t. Véase también
Fármacos sedantes-hipnóticos, 381-394, farmacología clínica de, 696-698 Barbitúricos
394t coma mixedematoso, 697 convulsiones tratadas con, 424, 433t,
acciones de, 381 hipotiroidismo, 694t, 696t, 696-698 436t
acciones hipnóticas, 381 preparaciones disponibles, 701t en neonatos, 1053t
acciones sedativas de, 381 Fasidotrilat, 310, 317t estructura de, 383f
buspirona, 288-289, 383, 385b, 394t Fasudil, 313b teratogenicidad de, 434
clasificación química de angina de pecho tratada con, 207, 210t Fenofibrato
barbitúricos, 382, 383f hipertensión pulmonar tratada con, con inhibidores de la reductasa, 639
benzodiazepinas, 381, 382f 313b descripción de, 634-635, 635f, 639t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1217

Fenol, 899 en el intestino, los huesos y los riñones, actividad antibacteriana de, 837-839,
Fenoldopam, 151, 154t, 186, 192t. Véase 778t 838f, 838t
también Simpatomiméticos homeostasis ósea, 773, 773f, 777-778 efectos adversos de, 839-840
Fenólicos, 899 Fibromas, uterinos, 677 farmacocinética de, 838t, 839
Fenómeno de encendido y apagado, Fibrosis quística mecanismo de acción de, 837
497 canales de cloruro en, 248b preparaciones disponibles, 840t
Fenómeno de sobreimpulso, 38 corazón y, 248b química de, 836, 838f
Fenómeno Jod-Basedow, 695 Fidaxomicina, 896, 902t resistencia de, 839
Fenoprofeno, 645t Fiebre de aguas negras, 924 tuberculosis tratada con, 848
Fenotiazinas Fiebre del heno, 283 usos clínicos de, 839
derivados de Fiebre del humo de cadmio, 1017 Fluoxetina
propiedades antieméticas de, 1105-1106 Fiebre del humo del polímero, 1016 acción serotonérgica de, 291
estructura química de, 513f, 514-515, Filantototoxina, 370t depresión tratada con, 532, 549t, 552
515t Filgrastim, 602t, 602-604, 603f, 606t dosificación de, 546t
psicosis tratada con, 513f, 514-515, Finasterida efectos bloqueadores de, 542t
515t acciones antiandrogénicas de, 743, 744f, envenenamiento con, 1042
Fenoxibenzamina, 24, 157f, 159, 159t, 745t farmacocinética de, 540t
170t, 184, 291. Véanse también uso dermatológico de, 1085 Fluoximesterona, 740-743, 741t. Véase
Fármacos antagonistas de los Finerenona, 220, 266 también Andrógenos y esteroides
receptores adrenérgicos Fisiología experimental, 2 anabólicos
Fensuximida, 429f Fisostigmina, 122t Fluprednisolona, 709t. Véase también
Fentanilo. Véase también Agonistas absorción de, 115 Corticosteroides, sintéticos
opioides estructura de, 115, 116f Flurazepam. Véase también
descripción de, 555t, 567-568, 572t química y farmacocinética de, 115-117 Benzodiazepinas
transdérmico, 564 reversión de intoxicación descripción de, 382f, 393t
Fentermina + topiramato, 289b, 290t antimuscarínica utilizando, farmacocinética de, 385t
Fentolamina, 157f-158f, 159, 159t, 170t, 120 Flurbiprofeno, 644f, 645t, 647. Véase
184. Véase también Fármacos Flavina monooxigenasa, 61t, 69 también Medicamentos
antagonistas de los receptores Flecainida, 239t, 240t, 242, 251t antiinflamatorios no esteroideos
adrenérgicos Flucitosina, 855f, 856, 861t (NSAID, Nonsteroidal anti-
Feocromocitoma Flucloxacilina, 83t, 84f, 84-85 inflammatory drugs)
antagonistas de los receptores alfa para, Fluconazol Flutamida, 744, 744f, 972
160-161, 161f dermatológico, 1073 Fluticasona, 355, 362t. Véase también
caso de estudio de, 156, 172 descripción de, 857f, 858, 858t, 861t Corticosteroides, inhalados
Ferumoxytol, 595, 605t Fluctuaciones de respuesta, de levodopa, (aerosol)
Fesoterodina, 131. Véase también 497 Fluvastatina, 632-634, 639t
Bloqueadores de receptores Fludarabina, 958t, 961 Fluvoxamina, 546t, 550t
muscarínicos Fludrocortisona, 709t, 715. Véase también Focomelia, inducida por la talidomida,
Fexofenadina, 281, 282f, 283t, 296t. Véase Corticosteroides, sintéticos 1049
también Antagonistas del receptor Flufenazina Folacina, 606t. Véase también Ácido fólico
H1 enfermedad de Huntington tratada con, Folículos, 721
Fibras adrenérgicas, 90f, 93 505, 508t Folitropina alfa, 674, 683t
Fibras colinérgicas, 90f, 93 psicosis tratada con, 511-524, 513f, 520t, Folitropina beta, 674, 683t
Fibras noradrenérgicas, 90f, 93 528t. Véase también Agentes Fomepizol, 405, 406t
Fibras parasimpáticas preganglionares, antipsicóticos Fondaparinux, 612-616. Véase también
91 Flujo de salida sacro simpático, 93 Heparina
Fibratos Flujo sanguíneo coronario, 195 Forma, fármaco, 4
con resinas de unión a ácidos biliares, Flumazenil, 387, 390, 392, 393t. Véase Formaldehído, 900
639 también Benzodiazepinas, Formalina, 900
descripción de, 634-635, 635f, 639t antagonistas de Formoterol, 351, 362t
Fibrilación auricular Flunarizina, 291 Fórmula Cockcroft-Gault, 1060
agentes antiarrítmicos para, 249b Flunisolida, 355, 362t. Véase también Fosamprenavir, 872t, 880
con disfunción ventricular izquierda, Corticosteroides, inhalados Fosaprepitant, 314, 317t, 1105. Véase
228, 253 (aerosol); Corticosteroides, también Sustancia P, antagonistas
electrocardiograma de, 236f sintéticos de
Fibrilación ventricular, 236f Fluocinonida, 1080t Foscarnet, 868t, 869
Fibrinólisis, 611, 611f Flúor, 781 Fosfato
Fibrinolíticos, 618-619, 624t Fluoropirimidinas en la homeostasis ósea, 773, 773f
Factor de crecimiento fibroblástico 23 5-fluorouracilo, 958t, 959 hiperfosfatemia sérica anormal, 784
(FGF23, Fibroblast growth factor capecitabina, 958t, 959 para hipercalcemia, 783
23) Fluoroquinolonas, 837-840, 840t para hipofosfatemia, 784

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1218    Índice

para hueso, 790t Gantacurio, 477. Véase también Fármacos Glipizida, 758-759, 769t. Véase también
Fosfato de sodio, 1098 bloqueadores neuromusculares Sulfonilureas
Fosfato de triortocresilo (TOCP, Gases, tóxicos, 1041t, 1043, 1044t Globulina antilinfocítica (ALT,
Triorthocresyl phosphate), 121, Gasto cardiaco, 174, 444 Antilymphocyte globulin), 990
1011 Gastrinoma, 1094 Globulina antitimocítica (ATG,
Fosfentoína, 418, 435t Gastritis, relacionada con el estrés Antithymocyte globulin), 990
Fosfoinosítidos antagonistas del receptor H2 para, 1091 Globulina hiperinmune de serpiente de
como segundos mensajeros, 32-34, 34f inhibidores de la bomba de protones coral, 991
descripción de, 32 para, 1091 Glóbulos rojos, 53
Fosfomicina, 810-811 Gatifloxacina, 838 Glucagón, 165, 747, 749-751
Fosforamidona, 312 Gemcitabina, 958t, 960, 973 Glucocorticoides, 1001. Véase también
Fosforilación, 32, 33f, 35 Gemfibrozil, 634-635, 635f, 639t Corticosteroides
Fosinopril, 187 Gemifloxacina, 838 artritis reumatoide tratada con, 658-659
Fospropofol, 452-453 Gen CFTR, 248b en la homeostasis ósea, 779
Fracciones de plasma, 621-623, 622t, 624t Gen SLCO1B1 farmacogenómico, 77t, 80t, encuadernación de, 27, 27f
Frecuencia cardiaca, 216 82-83 enfermedad inflamatoria intestinal
Frecuencia de alelos, 75t Género, en el metabolismo de los tratada con, 1109
Frecuencia urinaria, después de la fármacos, 69 gota tratada con, 663
prostatectomía, 124, 136 Genes de resistencia a múltiples fármacos hipercalcemia tratada con, 783
Frovatriptán, 291t, 296t (MDR, Multidrug resistance), 38 inflamación tratada con, 643
Fuego de San Antonio, 292 Genes supresores de tumores, en cáncer, usos inmunosupresores de, 985t,
Fuentes de información, 18-19 949 985-986
Fulvestrant, 739 Gentamicina Glucocorticoides, de origen natural,
Fumar cigarrillos, 120 dermatológico tópico, 1071 704-709
Fumar, 120, 583. Véase Nicotina descripción de, 827f, 830-831, 833t estructuras de, 706f
Fumarato ferroso, 595t, 605t Gerente de beneficios de farmacia farmacocinética de, 704-705, 705f
Función inmune, sistema nervioso privada, 1154 secreción circadiana en, 705f
autonómico activado, 89 Germander, 1133t vías biosintéticas en, 704f
Función neuromuscular, 474-475, 475f Giardiasis, 933-934. Véase también farmacodinámica de
Furanocoumarinas, 72 Fármacos para la amebiasis antiinflamatorio e inmunosupresor,
Furoato de diloxanida, 929t, 930f, 930-931 Gigantismo, 672 708
Furosemida, 224t. Véase también Diuréticos Ginecomastia, 267 catabólico y antianabólico, 708
diuresis usando, 262f, 262t, 262-264, Ginkgo (Ginkgo biloba), 1136-1137 fisiológico, 707
273t Ginseng, 1137-1138 mecanismo de acción en, 705-707,
insuficiencia cardiaca tratada con, 221, Glándula hipofisaria, 667, 668f 707f
224 Glándula tiroides metabólico, 707-708
autorregulación de, 688f, 689 preparaciones disponibles, 718t
G estimuladores anormales de, 689 Gluconato ferroso, 595t, 605t
G6PD, 77t, 82. Véase Glucosa 6-fosfato funcion de Glucopirrolato, 126f, 135t. Véase también
deshidrogenasa (G6PD, Glucose en el metabolismo de los fármacos, Bloqueadores del receptor
6-phosphate dehydrogenase) 72 muscarínico
GABA, 378. Véase Ácido gamma evaluación de, 688-689, 690t Glucosa
(γ)-aminobutírico (GABA, Gamma metabolismo del yoduro en, 687 intoxicación aguda con alcohol tratada
(γ)-aminobutyric acid) Glándulas endocrinas, 307 con, 403
Gabapentina Glándulas exocrinas, 307 sangre, automonitoreo de, 753
acciones espasmolíticas de, 487 Glándulas salivales, 148 Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD,
analgesia usando, 560b Glándulas sudoríparas apocrinas, 148 Glucose 6-phosphate dehydrogenase)
convulsiones tratadas con, 420, 433t, Glargina, 755, 769t. Véase también Insulina características de, 77t
436t Glaucoma agudo de ángulo cerrado, 118 deficiencia de, 82, 82t
síndrome de piernas inquietas tratado Glía, 368, 368f farmacogenómica de, 82, 82t
con, 507 Gliburida, 758, 769t. Véase también Glucosa en sangre, automonitoreo de, 753
temblor tratado con, 503 Sulfonilureas Glucosamina, 1142-1143
Galanina, 92t Glicentina, 750 Glucósidos cardiacos, 213. Véase también
Galantamina, 1063 Glicina Digital; Digoxina
Gametocidas, malaria, 917 acciones espasmolíticas de, 487 insuficiencia cardiaca tratada con, 213,
Gamma-delta T (γδT), 978 en CNS, 376t, 378 217-220, 219f, 225t
Ganaxolone, 435 en el cerebro, 373 interacciones medicamentosas de, 1165t
Ganciclovir, 868, 868t Gliclazida, 759, 769t. Véase también Glucósidos digitálicos, interacciones
Ganglios pélvicos, 91 Sulfonilureas medicamentosas de, 1165t
Ganglios prevertebrales, 91 Glimepirida, 759, 769t. Véase también Glucósidos, cardiacos, 217. Véase también
Ganirelix, 678-679, 683t Sulfonilureas Digital; Digoxina

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1219

insuficiencia cardiaca tratada con, 213, Griseofulvina, 860 química de, 612, 612f
217-220, 219f, 225t dermatológico, 1074 toxicidad de, 613
interacciones medicamentosas de, 1165t Grupos de fármacos, 10 Heparina de alto peso molecular (HMW,
Glufosato, 1013f, 1014 GSK1440115, 318t High-molecular-weight), 612f, 612-
Glulisina, 769t. Véase también Insulina Guanabenz, 149, 154t, 180. Véase también 614. Véase también Heparina
Glutamato Simpatomiméticos Heparina de bajo peso molecular (LMW,
en CNS, 375, 376t, 377f Guanadrel, 181, 191 Low-molecular-weight), 612f,
en el cerebro, 373 Guanethidina, 181-182, 191t 612-614
en la depresión, 534-536 Guanfacina, 149, 154t. Véase también Heparina no fraccionada (UFH,
Glutaraldehído, 900 Simpatomiméticos Unfractionated heparin), 612f, 612-
Glutatión transferasas (GSTs, Glutathione hipertensión tratada con, 180 614. Véase también Heparina
transferases) tics tratados con, 506, 508t Hepatitis
de fase II genéticos en, 67t, 69 fármacos para, 884t, 884-891.
descripción de, 63, 64f, 64t H halotano, 449
Glutetimida, 383f Hachís. Véase también Cannabinoides Hepatitis B
Golimumab activación del receptor acoplado a tratamiento de, 863, 894
descripción de, 993 proteína Gio por, 577t, 582-583, vacuna para, 1176t
enfermedad inflamatoria intestinal 583f Hepatitis por halotano, 449
tratada con, 1110-1112, 1111t descripción de, 582 Hepcidina, 592
trastornos reumáticos tratados con, Halofantrina, 919f, 920t, 928 Hepoxilinas, 325
654f, 655 Halógenos Herbicidas, 1013-1014
Gonadarquía, 721 cloro, 899-900 bipiridilo (paraquat), 1013f, 1014
Gonadorelina, 676 fenólicos, 899 clorofenoxi (2,4-D), 1013f, 1013-1014
Gonadotropina coriónica humana (hCG, yodo, 899 glifosato, 1013f, 1014
Human chorionic gonadotropin) yodóforos, 899 Herbicidas bipiridil, 1013f, 1014
farmacodinámica de, 674 Haloperidol, 160 Herbicidas clorofenoxi, 1013f, 1013-1014
infertilidad masculina tratada con, 675 enfermedad de Huntington tratada con, Heroína. Véase también Agonistas opioides
propiedades de, 683t 505, 508t activación de receptor acoplado a
química y farmacocinética de, 674 estructura de, 513f, 515, 515t proteína Gio por, 581, 583f
Gonadotropina menopáusica humana psicosis tratada con, 515, 515t, 520t, descripción de, 567
(hMG, Human menopausal 529t Heterodímeros, 31
gonadotropin), 673-674. Véase tics tratados con, 506, 508t Heterorreceptores, 100, 102t
también Gonadotropinas Halotano, 441-449. Véase también Hexacianoferrato férrico, 1033
Gonadotropinas, 673-676 Anestésicos, inhalados Hexaclorociclohexano, 1075
farmacodinámica de, 674 estructura de, 443f Hexaclorofeno, 899
farmacología clínica de, 674-675, 675f propiedades de, 443t Hexacloruro de benceno, 1010t, 1010-1011,
preparaciones disponibles, 685t Haplotipos, 75t, 142 1013f
química y farmacocinética de, 673-674 Hematopoyesis, 591-592 Hexametonio, 133-134, 134f. Véase también
toxicidad y contraindicaciones para, 676 Hemocromatosis, 596 Bloqueadores ganglionares
Goserelina, 676, 972 Hemodiálisis, para envenenamiento, Hidralazina
Gosipol, 745 1039t, 1040 hipertensión tratada con, 179t, 184-185,
Gota Hemofilia A, 621-623, 622t 191t
descripción de, 265, 659-660, 660f Hemofilia B, 621-623, 622t insuficiencia cardiaca tratada con, 222,
fármacos para, 659-663 Hemofilia C, 622t 225t
agentes uricosúricos, 660f, 661 Hemoglobina A1c, 752-753 Hidrato de cloral, 382, 383f
alopurinol, 661-662, 662f Hemoglobina fetal, 592b Hidrocarburos
colchicina, 660f, 660-661 Hemorragia posparto, alcaloides del ergot alifáticos halogenados, 1009
febuxostat, 662-663 para, 295 aromáticos, 1009-1010
glucocorticoides, 663 Hemorragia subaracnoidea, 205 inhalantes, receptores ionotrópicos en,
inhibidores de la interleucina-1, 663 Henbane, 125. Véase también 585
NSAID, 661 Bloqueadores de receptores Hidrocarburos alifáticos halogenados,
pegloticasa, 663 muscarínicos 1009
preparaciones disponibles, 664t Heparina, 612f, 612-616 Hidrocarburos aromáticos, 1009-1010
Gradiente electroquímico, 231b administración y dosificación de, Hidroclorotiazida. Véase también Diuréticos
Grado de delgadez, 22f, 23 613-614 descripción de, 191t, 224t, 264f, 264-
Gramicidina, 1070 contraindicaciones para, 613 265, 273t
Granisetrón embolia pulmonar tratada con, caso de hipercalciuria tratada con, 788
estructura química de, 1102f estudio de, 608, 625 Hidrocodona, 555t, 568, 572t. Véase
propiedades antieméticas de, 1104 inversión de la acción de, 614 también Agonistas opioides
Grazoprevir, 890 mecanismo de acción de, 612, 612f Hidrocortisona
Grelina, 747 monitoreo de, 612 caso de estudio de, 719

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1220    Índice

natural, 704-709. Véase también descripción de, 782-783 agonistas de la dopamina para, 679,
Glucocorticoides, de origen diuréticos para, 272 680f
natural Hipercalciuria idiopática, 788 alcaloides del ergot para, 295
preparaciones disponibles, 718t Hipercaliemia, 231b antipsicóticos como causa de, 522
sintético, 709t, 710 bloqueadores neuromusculares como Hiperreactivo, 38
tópico, 1079-1081, 1080t, 1081t causa de, 483 Hipersensibilidad a la tuberculina, 983
Hidrolizados, 61t diuréticos ahorradores de potasio como Hipersensibilidad de contacto, 983
Hidromorfona, 555t, 567, 572t. Véase causa de, 266-267 Hipersensibilidad de tipo retardada (DTH,
también Agonistas opioides diuréticos de asa para, 263 Delayed-type hypersensitivity), 983,
Hidroquinona, 1076 manitol como causa de, 267-268 984f
Hidroxicloroquina Hipercolesterolemia autosómica recesiva Hipersensibilidad tipo I, 982, 983f,
artritis reumatoide tratada con, 650 (ARH, Autosomal recessive 998-1000
usos inmunosupresores de, 989 hypercholesterolemia), 631 Hipersensibilidad tipo II, 982-983
Hidróxido de aluminio, 1089 Hipercolesterolemia familiar Hipersensibilidad tipo III, 983, 999-1000
Hidróxido de magnesio, 1089, 1098 heterocigótica, 626, 641 Hipersensibilidad tipo IV, 983, 984f
Hidroxiprogesterona, 729f Hipercolesterolemia familiar, 629t, 630, Hipertensión
Hidroxiurea, 592b 631f agentes para, 173-193
Hidroxizina, 283t, 383 Hipercolesterolemias, primaria antagonistas del receptor β para, 167
Hidroxocobalamina, 596, 598, 606t colesterol 7α-hidroxilasa, 631 caso de estudio en, 173, 193
Hiedra venenosa, 983 deficiencia de HDL, 631 clasificación de, 173-174, 174t
Hierba de San Juan (Hypericum enfermedad de almacenamiento de éster consumo de alcohol y, 401
perforatum), 70, 71t, 1139-1140 de colesterilo, 629t, 631 diagnóstico de, 173-174
Hierro, 592-596, 593f, 594t hipercolesterolemia autosómica recesiva, diuréticos para, 271
efecto anticonceptivo hormonal 631 enfermedad de la arteria coronaria y,
femenino en, 733 hipercolesterolemia familiar, 629t, 630, anestesia con, 440
en la hematopoyesis, 592 631f esencial, 174
farmacocinética de, 592-594, 593f, 594t hiperlipoproteinemia familiar etiología de, 174
farmacología clínica de, 593f, 594-596 combinada, 629t, 631 factores de riesgo para, 174
indicaciones en, 594t, 594-595 ligando apolipoproteína B-100 inhibidores de la anhidrasa carbónica
terapia con hierro oral, 595, 595t defectuoso familiar, 629t, 630 para, 259-260
terapia con hierro parenteral, 595-596 Lp(a) hiperlipoproteinemia, 629t, 631 maligna, 190
toxicidad de, 596 manejo dietético para, 632 portal, 1114
farmacología de, 592 mutaciones ABCG5 y ABCG8, 631 pulmonar
interacciones medicamentosas de, PCSK9, 631 eicosanoides para, 335
1167t Hiperfosfatemia, 784 óxido nítrico para, 344
manejo del envenenamiento por, 1045 Hiperglucemia preparaciones disponibles, 318t
preparaciones disponibles, 607t antipsicóticos como causa de, 522 tratamiento de, 313b
toxicidad de, clínico, 596, 606t diuréticos de tiazida como causa de, 265 resistente, polifarmacia y, 177b
Hierro dextrano, 595, 605t Hiperhidrosis, 133 secundaria, 174
Hígado Hiperlipidemia, 627-632. Véase también suplementos nutricionales para, 1141
anticonceptivos en, hormonales Hiperlipoproteinemias supresión del sistema renina-
femeninos, 733 antipsicóticos como causa de, 522 angiotensina para, 300, 320
biotransformación en, 57-58 diuréticos de tiazida como causa de, 265 Hipertensión diastólica, 174
efecto de primer paso, 48 enfermedad de la arteria coronaria con, Hipertensión maligna, 190
enfermedad de. Véase también Hepatitis; 194, 211 Hipertensión portal, 1114
tipos específicos Hiperlipoproteinemia familiar combinada, Hipertensión pulmonar
en el metabolismo de los fármacos, 629t, 630, 631 caso de estudio de, 321, 338
72, 72t Hiperlipoproteinemia(s), 627-631, 629t eicosanoides para, 335
Higiene de las manos, 897 definición de, 626 óxido nítrico para, 344
Hiosciamina. Véase también Atropina; fisiopatología de, 627-631, 628f preparaciones disponibles, 318t
Bloqueadores de receptores manejo dietético, 632 tratamiento de, 313b
muscarínicos secundaria, 631 Hipertensión sistólica, 174
descripción de, 125, 135t Hipernatremia, 267-268 Hipertensión sistólica aislada, 174
síndrome del intestino irritable tratado Hiperparatiroidismo, primario, 784 Hipertermia maligna, 288t
con, 1101 Hiperplasia prostática benigna (BPH, anestésicos como causa de, 449, 483
Hioscina, 125. Véase también Bloqueadores Benign prostate hyperplasia) dantroleno para, 449, 488
de receptores muscarínicos antagonistas de los receptores alfa para, succinilcolina como causa de, 449, 483
acción de, 127, 128f 159, 161 Hipertiroidismo, 698-699
propiedades antieméticas de, 1106 saw palmetto para, 1141 bocio multinodular tóxico, 699
Hiperalgesia inducida por opioides, 559 Hiperplasia suprarrenal congénita, 710 bocio uninodular tóxico, 699
Hipercalcemia Hiperprolactinemia dermopatía, 699

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1221

enfermedad de Graves, 698 Hipotálamo versus esteroides adrenocorticales, 713

neonatal, 700 descripción de, 667, 668f Hormona antidiurética (ADH, Antidiuretic
manifestaciones de, 694t hormonas y receptores de, 668f, 668- hormone), 268. Véase Vasopresina
oftalmopatía, 699 670, 669t Hormona del crecimiento (GH, Growth
subclínico, 700 Hipotensión ortostática, 157, 1061 hormone), 668f, 668-669, 669t, 682t
tiroiditis subaguda, 699 Hipotensión, respuesta renal a, 175 deficiencia de, 667, 670-671, 686
tirotoxicosis en el embarazo, 700 Hipótesis de la amina, para la depresión, farmacodinámica de, 670
tirotoxicosis inducida por amiodarona, 533, 534-536, 535f farmacología clínica de, 671t
700 Hipótesis de la dopamina AIDS, 671
tormenta tiroidea, 699 de esquizofrenia, 512-513 antienvejecimiento, 671
Hipertrigliceridemia de la adicción, 579b deficiencia de la hormona del
familiar, 629t, 630 Hipótesis de monoamina, 533, 534-536, crecimiento, 670-671
primaria, 629t, 629-630 535f pacientes pediátricos de estatura
disbetalipoproteinemia familiar, 629t, Hipótesis del glutamato, de la corta, 671
630 esquizofrenia, 513 síndrome del intestino corto, 671
fundamentos de, 629 Hipótesis Log-kill, 950, 950f química y farmacocinética de, 670
hiperlipoproteinemia familiar Hipótesis neurotrófica, para la depresión, toxicidad y contraindicaciones para, 672
combinada, 630 533f, 533-534 Hormona folículo-simuladora (FSH,
hipertrigliceridemia familiar Hipotiroidismo, 696-698 Follicle-simulating hormone), 668f,
combinada, 629t coma mixedematoso, 697 668-669, 669t
hipertrigliceridemia familiar, 629t, congénito (cretinismo), 691, 696t en la función ovárica, 720
630 embarazo y, 697 en testículos, 740
quilomicronemia primaria, 629t, en el metabolismo de los fármacos, 72 farmacodinámica de, 674
629-630 etiología y patogénesis de, 696, 696t química y farmacocinética de, 674
secundaria, 629t gestión de, 696-698 Hormona liberadora de corticotropina
Hipertrigliceridemia familiar, 629t, 630 inducido por fármacos, 692t, 696t, (CRH, Corticotropin-releasing
Hipertrigliceridemia familiar combinada, 697-698 hormone), 669, 669t
629t manifestaciones de, 691, 694t, 696 Hormona liberadora de gonadotropina
Hipertrofia miocárdica, 216 mixedema y enfermedad de la arteria (GnRH, Gonadotropin-releasing
Hiperuricemia, 659-660 coronaria, 697 hormone), 669, 669t, 676-678, 739
de diuréticos de asa, 263 subclínico, 697 acciones de, 676
tratamiento de. Véase Gota Hipurato de metenamina, 897, 902t en la función ovárica, 720
Hipnóticos, 381, 394t. Véase también Hirsutismo, 726, 734 farmacodinámica de, 676-677
Fármacos sedantes-hipnóticos; Hirudin, 617 farmacología clínica de, 677-678
Tipos específicos Histamina y agonistas de histamina, química y farmacocinética de, 676
farmacocinética de 277-281 toxicidad de, 678
absorción y distribución, 386 almacenamiento y liberación de, 278 usos de, 676
biodisposición, 386 en CNS, 376t, 379 Hormona liberadora de la hormona de
biotransformación, 385t, 386 farmacodinámica de, 279-280 crecimiento (GHRH, Growth
excreción, 386 historia de, 278 hormone-releasing hormone), 669,
farmacodinámica de, 386-389 química y farmacocinética de, 278 669t
farmacología clínica de, 390t usos clínicos de, 281 Hormona liberadora de tirotropina (TRH,
Hipocalcemia, 783-784 Histrelina, 676 Thyrotropin-releasing hormone),
Hipocaliemia, 231b, 270 HIV, 870. Véase Virus de la 669, 669t
Hipoclorito de sodio, 899 inmunodeficiencia humana (HIV, Hormona luteinizante (LH, Luteinizing
Hipofibrinogenemia, 622t Human immunodeficiency) hormone), 668f, 668-669, 669t
Hipofosfatemia autosómica dominante, HMG-CoA reductasa, 628f diagnóstico de la capacidad de respuesta
787-788 Hoja de pedido del médico (POS, de, GnRH en, 677
Hipofosfatemia ligada a X, 787-788 Physician’s order sheet), 1147 en la función ovárica, 721
Hipofosfatemia, 784 Homatropina, 130t, 135t Véase también farmacodinámica de, 674
autosómica dominante, 787-788 Bloqueadores del receptor química y farmacocinética de, 674
ligada a X, 787-788 muscarínico Hormona paratiroidea (PTH, Parathyroid
Hipoglucemia, 767 Homeostasis mineral ósea hormone)
Hipogonadismo, primario, 725 1,25-dihidroxivitamina D en, 773, 774f deficiencia de, 784
Hipomagnesemia, a partir de diuréticos de calcio y fosfato en, 772, 773f en el intestino, los huesos y los riñones,
asa, 263 calcitonina en, 773, 774f 778t
Hiponatremia Homodímeros, 31 en la homeostasis mineral ósea, 774f,
de diuréticos de tiazida, 265 Hormona adrenocorticotrópica (ACTH, 774-775
de manitol, 268 Adrenocorticotropic hormone), 668f, Hormona simuladora de la tiroides (TSH,
Hipoparatiroidismo, 784-785 668-669, 669t Thyroid-simulating hormone,
Hiporreactivo, 38 usos diagnósticos de, 670t tirotropina), 668f, 668-669, 670t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1222    Índice

Hormonas testicular, 740-745 Icatibant. Véase también Inhibidores de

descripción de, 3. Véase también andrógenos y esteroides anabólicos, quinina
Hormonas específicas 740-743, 741t, 745t descripción de, 187, 307, 317t
secreción de, efecto de catecolaminas antiandrógenos, 743-745, 745t en péptidos vasoactivos, 316t
en, 148 anticoncepción masculina, 745 Idarubicina, 962t, 965
Hormonas de la hipófisis anterior, 668- preparaciones, 741, 741t, 745t Idarucizumab, 618
680, 682t-684t. supresión de andrógenos, 743, 744f, Idelvion, 621
Hormonas de la hipófisis posterior, 680- 745t Idrocilamida, 487
682, 684t, 685t Hormonas ováricas, 720-732. Véase también IFNL3 (IL-28B), 77t, 80t, 85
agonistas de la dopamina, 679-680, Tipos específicos Ifosfamida, 953. Véase también Agentes
684t, 685t andrógenos, 732 alquilantes
antagonistas de la hormona del anticonceptivos, hormonales, en IL-28B, 77t, 80t, 85
crecimiento, 672-673 mujeres, 732-737 Íleo paralítico, 119
análogos de somatostatina, 672f, estrógenos, 722-727 Iloprost (análogo de PGI2), 324f
672-673 funciones de, normal, 720-721 estructura de, 333f
fundamentos de, 672 inhibina y activina, 732 hipertensión pulmonar tratada con, 335
pegvisomant, 672 preparaciones disponibles, 745t Imatinib, 35, 966t, 967
antagonistas del receptor de GnRH, progestinas, 727-731 Imipenem, 803t, 807, 812t
678-679 relaxina, 732 Imipramina, 537, 540t, 542t, 550t
clasificación de, 668f, 668-669 Hormonas pancreáticas, 747-751 Véase también Bloqueadores
fundamentos, 667 fundamentos de, 747 de receptores muscarínicos;
gonadotropinas, 673-676 insulina, 747-749. Véase también Insulina Antidepresivos tricíclicos (TCA,
farmacodinámica de, 674 Hormonas testiculares, 740-745, 745t. Tricyclic antidepressants)
farmacología clínica de, 674-675, Véase también Hormonas dosificación de, 546t
675f específicas trastornos urinarios tratados con, 132
preparaciones disponibles, andrógenos y esteroides anabólicos, 740- Imiquimod, 893, 1074
685t 743, 741t, 745t Inamrinona, 219, 225t
química y farmacocinética de, antiandrógenos, 743-745, 745t Incontinencia, urinaria, 124, 136
673-674 anticoncepción en hombres, química IND, 12f, 17
toxicidad y contraindicaciones para, acetato de ciproterenona, 745 Indacaterol
676 fundamentos de, 745 asma tratada con, 351
hormona del crecimiento, 670-672, 671t, gosipol, 745 enfermedad pulmonar obstructiva
682t preparaciones disponibles, 745t crónica tratada con, 152
hormona liberadora de gonadotropina y supresión de andrógenos, 743, 744f, 745t Índice terapéutico, 37
análogos, 676-678 Hormonas tiroideas, 689-692 Indinavir, 872t, 880-881
acciones de, 676 biosíntesis de, 687-688, 688f Indometacina, 648. Véase también
farmacodinámica de, 676-677 efectos de, 691, 692t Medicamentos antiinflamatorios
farmacología clínica de, 677-678 farmacocinética de, 689t, 690, 692t no esteroideos (NSAID,
química y farmacocinética de, 676 mecanismo de acción de, 690-691, 693f Nonsteroidal anti-inflammatory
usos de, 676 metabolismo de, periférico, 688, 689f drugs)
mecasermina, 672, 682t preparaciones de, 691-692 en la síntesis de eicosanoides, 332
preparaciones disponibles, 685t química de, 689f, 689-690 estructura y propiedades de, 644f, 645t
prolactina, 679 transporte de, 688 Indoramina, 160
Hormonas de la hipófisis, para la Humo, 901 Inducción enzimática
anticoncepción masculina, 745 Hymenolepis nana, 945 en el sistema del citocromo P450, 59,
Hormonas de la hipófisis, posterior, 680- Hypericum perforatum, 1139-1140 62t-63t
682, 684t fármacos en, 70, 71t
agonistas del receptor de vasopresina, I Industria farmacéutica, 11
681-682, 684t, 685t Ibandronato Infarto agudo del miocardio
antagonista de oxitocina, 681 en la homeostasis ósea, 779-781, 789t de los anticonceptivos hormonales
antagonistas del receptor de metástasis ósea e hipercalcemia tratadas femeninos, 735
vasopresina, 682, 684t, 685t con, 789t trombolíticos para, 619, 619b
estructuras de, 681f osteoporosis tratada con, 786, 789t Infarto del miocardio, agudo
oxitocina, 680-681, 681f, 684t Ibritumomab tiuxetán, 993 anticonceptivos hormonales femeninos
preparaciones disponibles, 685t Ibuprofeno. Véase también Medicamentos como causa de, 735
Hormonas gonadales e inhibidores, antiinflamatorios no esteroideos trombolíticos para, 618-619, 619b
720-746 (NSAID, Nonsteroidal anti- Infección del tracto urinario, 834, 841
ovarios, 720-732, 745t inflammatory drugs) Infecciones por gusanos, 938-947, 939t.
para la anticoncepción en mujeres, descripción de, 644f, 645t, 647-648 Véase también Antihelmínticos
732-737 en la síntesis de eicosanoides, 332 Infecciones por helmintos, 938
preparaciones disponibles, 745t Ibutilide, 239t, 240t, 245, 251t fármacos para, 938-947, 939t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1223

Infecciones por trematodos (MTP, Microsomal triglyceride ibuprofeno, 644f, 645t, 647-648
niclosamida para, 943 transfer protein), 638 indometacina, 644f, 645t, 648
praziquantel para, 944-945 Inhibidor de la vía del factor tisular, 610 ketoprofeno, 645t, 648
Inflamación, 977, 979f Inhibidor del activador del plasminógeno meclofenamato, 649
ácido acetilsalicílico para, 336 (PAI, Plasminogen activator meloxicam, 645t, 647
crónica, 643 inhibitor), 611, 611f nabumetona, 644f, 645t, 648
estrategias terapéuticas para, 643. Véase Inhibidores de 5-LOX, 332 naproxeno, 645t, 648
también Analgésicos Inhibidores de angiotensina, 176, 187-189 no selectivos, 647-648
NSAID para, 643 bloqueadores del receptor de oxaprozin, 645t, 648
quininas en, 307 angiotensina, 179t, 189, 192t, piroxicam, 644f, 645t, 648
Enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, 193t, 304-305 selectivos, 645t, 645-647
Inflammatory bowel disease), 1106- inhibidores de la enzima convertidora sulindac, 645t, 648-649
1112, 1116t. Véase también Agentes de la angiotensina, 179t, 187-189, tenoxicam, 649
específicos 192t-193t tolmetina, 644f, 645t, 649
aminosalicilatos para, 1106-1109, 1107f, mecanismos y sitios de acción de, 187, Inhibidores de DNA girasa, 837-840, 838f,
1116t 188f 838t, 840t
análogos de purina para, 1109-1110, Inhibidores de angiotensina II, para la Inhibidores de endotelina, 312
1116t hipertensión, 187-189 Inhibidores de entrada, 882-883
glucocorticoides para, 1109, 1116t Inhibidores de aniones, tiroides, 695 enfuvirtida, 872t, 882
metotrexato para, 1110, 1116t Inhibidores de betalactamasa, 806f, fundamentos de, 882
pirámide terapéutica para, 1106, 1107f 806-807 maraviroc, 872t, 882-883
terapia antiintegrina para, 1112 Inhibidores de colinesterasa Inhibidores de esteroides suprarrenales
tratamiento con factor de necrosis absorción, distribución y metabolismo antagonistas mineralocorticoides, 265,
antitumoral para, 1110-1112, 1111t de, 115-117, 116f, 117t 717
Infliximab actuación intermedia, 122t inhibidores de la síntesis y antagonistas
enfermedad inflamatoria intestinal de acción corta, 122t de glucocorticoides, 715-717
tratada con, 1110-1112, 1111t, duraciones de la acción de, 117t preparaciones disponibles, 718t
1116t enfermedad de Alzheimer tratada con, Inhibidores de HMG-CoA reductasa
psoriasis tratada con, 1079 1063 competitivos, 632-634, 633f, 639t
trastornos reumáticos tratados con, estructura de, 115, 116f con ezetimiba, 639
654f, 655 farmacodinámica de, 117-118 con fenofibrato, 639
Influenza envenenamiento con con niacina, 639
fármacos para, 891-892 caso de estudio de, 107, 123 con resinas de unión a ácidos biliares,
amantadina y rimantadina, 892 manejo de, 1041t, 1043-1044 639
investigativo, 892 mecanismo de acción de, 117 interacciones medicamentosas de,
oseltamivir y zanamivir, 891-892 modo de acción de, 94f, 108f, 109 1166t-1167t
vacunas para toxicidad de, 120-121 sitios de acción de, 631f, 632-633
Haemophilus influenzae tipo b uso de guerra química de, 121 Inhibidores de HMG-coenzima A (CoA)
conjugado (Hib), 1176t usos terapéuticos de, 117t reductasa, OATP1B1 en, 83
inactivadas, 1176t Inhibidores de colinesterasa Inhibidores de la absorción de esteroles,
vivas atenuadas, 1177t organofosforados, 122t 637, 640t
Ingesta diaria aceptable (ADI, Acceptable absorción, distribución y metabolismo Inhibidores de la absorción intestinal de
daily intake), 1004 de, 115-117 esteroles, 637, 640t
Inhalantes, receptores ionotrópicos en, envejecimiento de, 117 Inhibidores de la acetilcolinesterasa, 5,
585 envenenamiento con, caso de estudio 120
Inhalar, 585 encendido, 107, 123 Inhibidores de la anhidrasa carbónica,
Inhibición antisentido de la síntesis de estructura de, 115, 116f 259-261, 260t, 272t, 274t, 432
Apo B-100, 638 farmacodinámica de, 117-118 Inhibidores de la bomba de protones (PPI,
Inhibición de CETP, 638 Inhibidores de COX Proton-pump inhibitors), 1091-
Inhibición enzimática conducto arterioso con retraso del cierre 1095
en el sistema del citocromo P450, 59-61, tratado con, 335 efectos adversos de, 1094-1095
62t-63t síndrome de Bartter tratado con, 335 farmacodinámica de, 1093
fármacos en, 71t, 71-72 Inhibidores de COX-2 interacciones medicamentosas de, 1095
Inhibidor alostérico, 5, 6f azapropazona, 649 OTC, 1122t
Inhibidor competitivo, 5, 6f carprofeno, 649 preparaciones disponibles, 1117t
Inhibidor de alcohol deshidrogenasa, para celecoxib, 645t, 647 química y farmacocinética de, 1091-
envenenamiento con metanol, diclofenaco, 644f, 645t, 647 1093, 1092f, 1092t
405, 406t diflunisal, 645t, 647 usos clínicos de, 1093-1094
Inhibidor de C1 esterasa, 307 efectos adversos de, 643 Inhibidores de la calcineurina
Inhibidor de la proteína de transferencia etodolaco, 645t, 647 ciclosporina, 986
de triglicéridos microsomales flurbiprofeno, 644f, 645t, 647 tacrolimús, 986

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1224    Índice

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 sofosbuvir, 889 en embarazo, 879t

(DPP-4, Dipeptidyl peptidase-4), tipranavir, 873t, 882 estavudina, 873t, 875
762-763, 769t virus de la inmunodeficiencia humana fundamentos de, 870
Inhibidores de la enzima convertidora de tratado con, 879-882 lamivudina, 872t, 875
angiotensina (ACEI, Angiotensin- Inhibidores de la recaptación de tenofovir, 873t, 875-876
converting enzyme inhibitors). Véase catecolaminas, 143f, 151 zidovudina, 873t, 876
también Tipos específicos Inhibidores de la recaptación de Inhibidores de la α-glucosidasa, 761,
efectos inmediatos de, 48-49, 49f serotonina-norepinefrina (SNRI, 768t
en el sistema renina-angiotensina, Serotonin-norepinephrine reuptake Inhibidores de neprilisina, 225t, 312
304-305 inhibitors), 550t Inhibidores de NS5A, 888-889
en péptidos vasoactivos, 316t descripción de, 537 Inhibidores de PDE-5, para la disfunción
hipertensión tratada con, 179t, 187-189, dosificación de, 546t eréctil, 200b
192t, 193t farmacocinética de, 540, 540t Inhibidores de quinina, 307-308, 317t
insuficiencia cardiaca tratada con, 212, farmacodinámica de, 542, 542t en péptidos vasoactivos, 316t
220, 224t, 227 farmacología clínica de preparaciones disponibles, 318t
crónica, 222 efectos adversos en, 547 Inhibidores de renina
preparaciones disponibles, 226t interacciones medicamentosas en, 548 en el sistema renina-angiotensina, 302f,
preparaciones disponibles, 193t preparaciones disponibles, 551t 305
Inhibidores de la fosfodiesterasa, 363t. química de, 536 en péptidos vasoactivos, 316t
Véase también Fármacos específicos Inhibidores de la reductasa, 632. Véase hipertensión tratada con, 192t
Inhibidores de la interleucina-1 Inhibidores de HMG-CoA insuficiencia cardiaca tratada con, 220
anakinra, 657 reductasa preparaciones disponibles, 318t
artritis reumatoide tratada con, 657-658 Inhibidores de la RNA polimerasa NS5B, Inhibidores de transferencia de cadena de
canakinumab, 657 889 integrasa (INSI, Integrase strand
efectos adversos de, 658 Inhibidores de la señal de proliferación, transfer inhibitors), 883-884
gota tratada con, 663 986-987 dolutegravir, 871t, 883
mecanismo de acción de, 657 Inhibidores de la síntesis de esteroides, elvitegravir, 871t, 883
rilonacept, 657-658 743, 745t fundamentos de, 883
Inhibidores de la liberación, histamina Inhibidores de la síntesis de folato, 926 raltegravir, 872t, 884
en, 281 fansidar, 926 Inhibidores de trombina
Inhibidores de la monoaminooxidasa pirimetamina, 919f, 926 directos, 617-618
(MAOIs, Monoamine oxidase proguanil, 919f, 926 indirectos, 612f, 612-614. Véase también
inhibitors) sulfadoxina, 919f, 926 Heparina
depresión tratada con, 550t sulfadoxina-pirimetamina, 920t Inhibidores de xantina oxidasa, 83
farmacocinética de, 540t, 541 Inhibidores de la síntesis de óxido nítrico, Inhibidores del factor Xa, oral directo,
farmacodinámica de, 542t, 543 341-342 616-617
farmacología clínica de Inhibidores de la síntesis de pirimidina, Inhibidores del óxido nítrico, para choque
efectos adversos en, 547 988-989 séptico, 343t, 343-344
interacciones medicamentosas en, Inhibidores de la tirosina hidroxilasa, 171t Inhibidores del receptor de andrógenos,
549 Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, 744f, 744-745, 745t
preparaciones disponibles, 551t Tyrosine kinase inhibitors), 966t, Inhibidores del receptor del factor de
química de, 539 967 crecimiento epidérmico (EGFR,
envenenamiento con, tratamiento, 1042 Inhibidores de la transcriptasa inversa no Epidermal growth factor), 966t,
interacciones medicamentosas de, 1168t nucleósida (NNRTI, Nonnucleoside 967-968
parkinsonismo tratado con, 498f, 499- reverse transcriptase inhibitors), Inhibidores del receptor del factor de
500, 508t 876-879 crecimiento, 966t, 967-969
Inhibidores de la polimerasa, 889 delavirdina, 871t, 877 bevacizumab, 966t, 968
Inhibidores de la proteasa (PIs, Protease efavirenz, 871t, 877-878 cetuximab y panitumumab, 966t,
inhibitors) en embarazo, 879t 967-968
atazanavir, 871t, 879-880 etravirina, 871t, 878 erlotinib, 966t, 968
darunavir, 871t, 880 fundamentos de, 874f, 876-877 pazopanib, 966t, 969
en embarazo, 879t nevirapina, 872t, 878 sorafenib, 966t, 969
fosamprenavir, 872t, 880 rilpivirina, 872t, 878-879 sunitinib, 966t, 969
fundamentos de, 879 Inhibidores de la transcriptasa inversa ziv-aflibercept, 966t, 968
hepatitis C tratada con, 889-891, 890f nucleósida y nucleótida (NRTI, Inhibidores del suicidio, 61
indinavir, 872t, 880-881 Nucleoside and nucleotide reverse Inhibidores directos de la trombina
lopinavir, 872t, 881 transcriptase inhibitors), 870-876, oral, 618
nelfinavir, 872t, 881 871t-872t parenteral, 617-618
ritonavir, 872t, 881 abacavir, 870, 871t Inhibidores directos del factor Xa, 616-617
saquinavir, 872t, 881-882 didanosina, 871t, 874-875 Inhibidores fibrinolíticos, 611f, 622t, 623,
simeprevir, 890-891 emtricitabina, 871t, 875 624t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1225

Inhibidores indirectos de la trombina, Inmunidad humoral, 979 trastornos de la inmunodeficiencia

612f, 612-614. Véase también Inmunidad mediada por células, 979 tratados con, 1180t
Heparina Inmunización, 1175-1182. Véase también usos de trasplante de médula ósea de,
Inhibidores irreversibles de la Vacunas específicas 1180t
colinesterasa, 117 activa, 1175, 1176t-1178t Inmunoglobulina Rh0(D), 991
Inhibidores NS3/4A, 889-891, 890f infantil de rutina, esquema Inmunoglobulina varicela-zóster, 1181t
Inhibidores ováricos recomendado para, 1175, 1179t Inmunoglobulinas
agentes inductores de la ovulación, 723f, para viajeros, 1182 hiperinmune, 991
739-740 pasiva, 1175, 1180t-1181t 1181 humanas, 1175, 1179
anastrozol, 739 reacciones adversas a, responsabilidad Inmunoglobulinas hiperinmunes, 991
danazol, 738-739 legal por, 1181-1182 Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV,
exemestano, 739 Inmunización activa Intravenous immunoglobulins),
fadrozol, 739 definición de, 1175 990-991
fulvestrant, 739 infancia, esquema recomendado para, Inmunomoduladores, terapéuticos, 996,
GnRH y análogos, 739 1175, 1179t 998
inhibidores y antagonistas de estrógenos Inmunización pasiva, 1175, 1179, citocinas, 996, 997t, 998
y progesterona, 737-740 1180t-1181t, 1181 dermatológicos
letrozol, 739 Inmunodeficiencia. Véase también imiquimod, 1074
mifepristona, 738 Inmunodeficiencia específica tacrolimús y picrolimús, 1074-1075
tamoxifeno y estrógenos parciales descripción de, 984-985 Inositol-1,4,5-trifosfato (IP3, InsP3), 33,
agonistas relacionados, 737f, trastornos primarios de, 34f, 138f, 139, 139t
737-738 inmunoglobulina intravenosa Inotropos, positivos
Inhibidores pFOX, angina de pecho para, 990 en ancianos, 1064
tratada con, 207 Inmunofarmacología, 977-1001 insuficiencia cardiaca tratada con,
Inhibidores selectivos de la recaptación preparaciones disponibles, 1000t 219-221
de serotonina (SSRI, Selective reacciones inmunológicas a fármacos y agonistas del receptor adrenérgico β,
serotonin reuptake inhibitors), alergia a fármacos, 998-1000 219
546t, 549t. Véase también Agentes alergia inmediata a fármacos (tipo I), aguda, 224
antidepresivos 982, 983f, 998-1000 bipiridinas, 219
dosificación de, 546t enfermedad del suero y reacciones de digital, 217-219, 218t, 219f, 226t
efectos adversos en, 546-547 vasculitis (tipo III), 999-1000 en investigación, 219-220
farmacocinética de, 539-540, 540t reacciones medicamentosas istaroxima, 219
farmacodinámica de, 541-543, 542t autoinmunes (tipo II), 982-983, levosimendan, 219
interacciones medicamentosas en, 548, 999 omecamtiv mecarbil, 219-220
548t, 1172t tipos de, 998 Insecticidas
preparaciones disponibles, 551t sistema inmune en, 977-985 organofosforados, 115-117, 116f
síndrome de discontinuación asociado terapia de inmunomodulación, 996-998 tiofosfatos, 116f, 117
con, 547 terapia inmunosupresora, 985-995 Inserciones/eliminación (indel), 75t
teratogenicidad de, 547 usos clínicos de, 995-996 Insomnio
Inhibidores. Véase también Antagonista; Inmunoglobulina (IM, Immune globulin) fármacos OTC para, 1127t
Tipos específicos rubeola tratada con, 1181t melatonina para, 1143-1144
acetilcolinesterasa, 5 sarampión tratado con, 1180t sedantes-hipnóticos para, 391
alostérico, 5, 6f Inmunoglobulina antihepatitis B (HBIG, Inspra, 266t
competitivo, 5, 6f Hepatitis B immune globulin), 1180t Insuficiencia adrenocortical
suicidio, 61 Inmunoglobulina antitetánica, 1181t aguda, 710
Inhibidores y antagonistas de estrógeno y Inmunoglobulina botulínica, 1180t crónica (enfermedad de Addison),
progesterona, 737-740 Inmunoglobulina de variolovacuna, 1181t 709-710
anastrozol, 739 Inmunoglobulina intravenosa (IGIV, Insuficiencia cardiaca aguda, 223-224.
danazol, 738-739 Immune globulin intravenous), Véase también Insuficiencia
fadrozol, 739 990-991 cardiaca
fulvestrant, 739 complicaciones de, 1175 Insuficiencia cardiaca diastólica, 212,
GnRH y análogos, 739 en niños infectados por HIV, 1180t 223
letrozol, 739 enfermedad de Kawasaki tratada con, Insuficiencia cardiaca sistólica Véase
mifepristona, 738 1180t también Insuficiencia cardiaca
tamoxifeno y estrógenos agonistas hepatitis A tratada con, 1180t descripción de, 212
parciales relacionados, 737f, hepatitis B tratada con, 1180t insuficiencia cardiaca diastólica versus,
737-738 leucemia linfocítica crónica tratada con, 222t
Inhibina 1180t Insuficiencia cardiaca, 212-217
en ovario, 732 púrpura trombocitopénica idiopática aguda, 223-224
en testículos, 740 tratada con, 1180t antagonistas de los receptores β para,
Inmovilidad, en anestesia, 447b rabia tratada con, 1180t 168

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1226    Índice

control de la contractilidad cardiaca, de acción prolongada, 750t, 755-756 Interferón pegilado. Véase también
213, 214f, 215 de acción rápida, 754 Interferones
crónica, 221t, 221-224 degludec, 753t-754t, 755 con ribavirina, 80t, 85
diastólica, 212, 222t, 223 degradación de, 748 preparaciones disponibles, 893t-894t
diuréticos para, 227, 270 detemir, 753t-754t, 755 Interferones, 996, 997t
enzima convertidora de angiotensina, duraciones de la acción, 754 condiloma acuminado tratado con, 892
212, 227 inhalada, 757 preparaciones disponibles, 893t-894t,
fisiopatología de, 215f, 215-216 mezclas de insulinas, 756 893-894
fisiopatología del rendimiento cardiaco preparaciones disponibles, 753t-754t, Interferón-α
en, 216f, 216-217 753-756 descripción de, 996, 997t
signos y síntomas de, 215 química de, 747-748 hepatitis tratada con, 884t, 884-885,
sistólica, 212, 222t receptores de tirosina quinasa para, 28 893t-894t
suplementos nutricionales para, 1141 regímenes para, 766 Interleucina-11 (IL-11, Interleukin-11), 604-
tratamiento de, 217-226, 224t-225t regulación de la liberación de, 758t 605, 606t
bloqueadores β y bloqueadores de los resistencia inmune a, 757, 771 Interleucina-1α, 657
canales iónicos, 222 secreción de, 748, 749f Interleucinas, 997t
digital, 223 síndrome hiperglucémico hiperosmolar Intoxicación alimentaria, 1034
eliminación de sodio, 221-222 tratado con, 766 Intoxicación alimentaria bacteriana, 1034
inhibidores de la ACE y ARB, 222 sistemas de entrega para Intubación endotraqueal, bloqueadores
inotropos positivos, 219-221 dispositivos de infusión subcutánea neuromusculares para, 484-485
agonistas del receptor adrenérgico continua, 756-757 Intubación, endotraqueal, 484-485
β, 219 inyectores de pluma portátiles, 756 Inversión de epinefrina, 157
bipiridinas, 219 tipos de, 754 Investigación. Véase también Temas
digital, 217-219, 218t, 219f, 226t Integración central, autonómica, 91f, 100, específicos
en investigación, 219-220 101t, 103 básica, 14b
istaroxima, 219 Integrinas, 1112 traslacional, 12
levosimendan, 219 Intensidad de exposición, 1005 Inyectores de pluma portátiles, insulina,
omecamtiv mecarbil, 219-220 Interacciones fármaco-cuerpo, 5-10 756
no inotrópico principios farmacocinéticos en, 7-10 Inyectores de pluma, insulina portátil, 756
bloqueadores del receptor ecuación de Henderson-Hasselbalch Ion de calcio (Ca2+)
adrenérgico β, 221 en, 9 como segundo mensajero, 32-34, 34f
bloqueadores del receptor de ley de Fick de difusión en, 8-9 descripción de, 30
angiotensina, 220 penetración en, 7-9, 8f, 8t Ion de potasio (K+)
diuréticos, 220 principios farmacodinámicos en, 5-7 efectos de, 231b
inhibidores de la ACE, 220 agonistas en, 5, 6f en gradiente electroquímico, 231b
preparaciones disponibles, 226t agonistas parciales y agonistas en la actividad eléctrica de la
resincronización cardiaca, 223 inversos, 5-6, 6f membrana, 229-230, 230f
sistólico vs. diastólico, 222t agonistas que inhiben moléculas de en la conductancia, 231b
terapia de modulación de la unión en, 5 Iones, 229-230, 230f. Véase también Iones
contractilidad cardiaca, 223 antagonistas en, farmacológico, 5, 6f específicos
terapias en, 212-213, 213t duración de la acción del fármaco en, Ionización, de ácidos y bases débiles, 9
vasodilatadores, 222 6-7 Ipilimumab, 974, 992
Insuficiencia cerebral, senil, 295 receptores y sitios de unión inertes Ipragliflozina, 261
Insuficiencia pancreática exocrina, 1112 en, 7 Ipratropio (bromuro). Véase también
Insuficiencia renal tipos de interacción fármaco-receptor Bloqueadores de receptores
de diuréticos ahorradores de potasio, en, 5 muscarínicos (antagonistas)
267 Interacciones fármaco-receptor, 5 asma tratada con, 353-354
de los antagonistas de ADH, 269 Interacciones medicamentosas, 1156-1173, características de, 135t
diuréticos de asa para, 263 1157t-1172t enfermedad pulmonar obstructiva
diuréticos para, 270-271 de la biotransformación, 58 crónica tratada con, 130
Insuficiencia renal aguda en el metabolismo de los fármacos, Irbesartán
de diuréticos ahorradores de potasio, 70-72, 71t en péptidos vasoactivos, 317t
267 mecanismos farmacodinámicos de, hipertensión tratada con, 189
diuréticos de asa para, 263 1173 Irinotecán
Insulina, 747-749, 769t previsibilidad de los mecanismos descripción de, 962t
actuación intermedia, 755-756 farmacocinéticos en, 1156, 1173 UGT1A1 en el metabolismo de, 79t, 81
alergia a, 757 toxicidad combinada en, 1173 Irinotecán liposomal, 964
caso de estudio de, 747, 771 Interacciones receptor-fármaco, 5 Irrigación intestinal total, para toxicidad
cetoacidosis diabética tratada con, 767 Intercambiador Na+/H+ (NHE3), 255, por hierro, 596
circulación, 748 256f Irrigación, intestino entero, 596
de acción corta, 753-754 Intercambiador sodio-calcio, 213, 230 Isavuconazol, 859, 861t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1227

Isocarboxazida, 546t acción antagonista adrenocortical de, azúcares o sales no absorbibles, 1098
Isoeicosanoides, 326 715, 716f polietilenglicol equilibrado, 1099
Isoflurano, 441-449. Véase también como antiandrógeno, 743-745 LCAT, 631
Anestésicos, inhalados como antifúngico, 857f, 858, 858t, 861t L-DOPA, 369
estructura de, 443f dermatológico, tópico, 1072 Lebrikizumab, 358
propiedades de, 443t tópico, 861t Leche de magnesia, 1098
Isoniacida Ketólidos, 820-821, 824t Ledipasvir, 888
activación de fase II de, 57, 57f Ketoprofeno, 645t, 648 Leflunomida, 651, 988-989
tuberculosis tratada con, 842-845, 843t, Ketorolaco, 659 Legislación, fármacos, 15, 16t
851t Kisspeptina, 720 Leiomioma uterino (fibroides), 677
Isoprostanos, 326 Lejía, hogar, 899
Isoproterenol, 146f, 146t, 149. Véase L Lenalidomida
también Simpatomiméticos, Labetalol, 160, 164t, 166, 170t. Véase mieloma múltiple tratado con, 971
acción directa también Fármacos antagonistas de usos inmunosupresores de, 988
asma tratada con, 351, 362t receptores β Lenograstim, 602-603
estructura de, 144f, 350f Lacosamida, 417-418, 433t, 435t Lepirudina, 617
respuestas cardiovasculares a, 146t Lactancia, 1056 Lesión renal aguda, 254, 275
Isotretinoína, 1077-1078 agonistas fisiológicos, dopaminérgicos Letrozol, 739
Isoxazolilpenicilinas, 801 para, 679 Leucemia
Isradipina estimulación posparto de, domperidona aguda
angina de pecho tratada con, 203t para, 1098 adulto, 969
hipertensión tratada con, 187 farmacología de, 1055t, 1055-1056 infancia, 969
Istaroxima, por insuficiencia cardiaca, 219 Lactulosa, 1098 crónica
Itraconazol, 857f, 858, 858t, 861t Lamivudina linfocítica, 970
dermatológico, 1073 descripción de, 872t, 875 mielógena, 969-970
Ivabradina hepatitis B tratada con, 886-887 Leucemia linfoblástica aguda (ALL, Acute
angina de pecho tratada con, 207, 210t Lamotrigina, 529t lymphoblastic leukemia), 969
arritmia tratada con, 247 convulsiones tratadas con, 416f, 422, Leucemia linfocítica crónica (CLL, Chronic
insuficiencia cardiaca crónica tratada 433t, 435t lymphocytic leukemi)
con, 222 trastorno bipolar tratado con, 528, 529t descripción de, 970
Ivacaftor, 24, 248b, 252t Lanreotida, 673, 683t inmunización para, 1180t
Ivermectina Lansoprazol, 1091-1095. Véase también Leucemia mielógena aguda (AML, Acute
acción ectoparasiticida de, 1075 Inhibidores de bomba de myelogenous leukemi), 969, 974,
helmintos tratados con, 939t, 941-942 protones (PPI, Protonpump 977
Ixabepilona, 963 inhibitors) Leucemia mielógena crónica (CML,
Ixekizumab, 994 Lapatinib, 972 Chronic myelogenous leukemia),
Latanoprost (derivado de PGF2α), 323, 327 969-970
J Larva migrans cutánea. Véase también Leucotrieno, 324f, 324-325
Jalea real, 1133t Fármacos antihelmínticos Leucotrieno B4 (LTB4, Leukotriene B4), 326,
Jarabe de ipecacuana, 1040 albendazol para, 939t, 940 332, 356
Jet lag, 1143-1144 tiabendazol para, 946 Leucotrieno C4 (LTC4, Leukotriene C4), 324-
Jin Bu Huan, 1133t Lavado gástrico, 1040 325, 325f, 332
Jublia, 1072 Laxantes, 1098-1100, 1115t Leucotrieno D4 (LTD4, Leukotriene D4),
Junta de revisión institucional (IRB, activadores del canal de cloruro, 1099 325f, 332
Institutional review board), 16 agentes tensioactivos de heces, 1098 Leuprolida, 676, 683t
agonistas del receptor de serotonina Levetiracetam, 422-423, 433t, 436t
K 5-HT4, 1100 Levobunolol, 166. Véase también Fármacos
Kanamicina, 831-832, 848 antagonistas de los receptores opioides, antagonistas de receptores β
Kava-kava, 1133t 1099-1100 Levobupivacaína, 460f, 470. Véase también
Ketamina estimulantes, 1099 Anestésicos, local
abuso de, 577t, 580 formadores de masa, 1098 Levodopa, 151, 494-497, 508t
depresión tratada con, 535-536 osmóticos contraindicaciones para, 497
enantiómeros de, 4 azúcares o sales no absorbibles, 1098 descanso de fármacos desde, 497
receptores ionotrópicos en, 585 polietilenglicol equilibrado, 1099 efectos adversos de, 495-497
usos analgésicos de, 560b OTC, 1125t-1126t farmacocinética de, 494, 496f
usos de anestesia de, 450f, 450t, 456- preparaciones disponibles, 1117t interacciones medicamentosas de, 497,
457, 535 Laxantes derivados de antraquinona, 1099 1167t
Ketanserina, 292, 297t. Véase también Laxantes derivados de difenilmetano, 1099 mecanismo de acción de, 494
Antagonistas del receptor de Laxantes estimulantes, 1099 prolactinemia tratada con, 151
serotonina (5-HT) Laxantes formadores de masa, 1098, 1117t química de, 494
Ketoconazol, 1072 Laxantes osmóticos uso clínico de, 494-495

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1228    Índice

Levofloxacina, 838-839, 843t Lipemia mixta, 630 Lombrices intestinales. Véase también
Levometadona, 588t Lípido Antihelmínticos
Levomilnacipran, 537, 540, 550t. Véase difusión de, 8, 8f albendazol para, 938-940, 939t
también Inhibidores de la metabolismo de, anticonceptivos mebendazol por, 942
recaptación de serotonina- hormonales femeninos en, 733 pamoato de pirantel para, 945-946
norepinefrina (SNRI, Serotonin- niveles en sangre de, pautas, 628, 629t Lomefloxacina, 838
norepinephrine reuptake inhibitors) Lípido: coeficiente de partición acuoso, 8 Lomitapida, 638
Levopropoxifeno, antitusivo, 570, 572t Lipodistrofia, 757 Lomustina, 953f, 955t
Levorfanol, 555t, 568. Véase también Lipoproteína (a) (Lp[a], Lipoprotein (a)), Loperamida, 568, 1100. Véase también
Agonistas opioides 626-627 Agonistas opioides
Levosimendan Lipoproteína de alta densidad (HDL, High- Lopinavir, 872t, 881
en la sensibilidad al calcio, 213 density lipoprotein), 626, 627-628, Loratadina, 283t, 296t. Véase también
insuficiencia cardiaca tratada con, 219, 628f Antagonistas del receptor H1
224 Lipoproteína lipasa (LPL, Lipoprotein Lorazepam, 393t. Véase también
Levotiroxina (T4), 690-692, 701t, 702. Véase lipase), 627 Benzodiazepinas
también Fármacos tiroideos Lipoproteína, 626 convulsiones tratadas con, 432, 437t
Lewisita, 1025 de alta densidad, 626, 627-628, 628f delirium tremens tratado con, 391
Ley de Fick de difusión, 8-9 estructura de, 627 estructura de, 382f
Ley de Protección al Paciente y Cuidado muy baja densidad, 626, 627, 628f extracción de etanol tratado con, 406t,
de Salud Asequible (ACA, síntesis y catabolismo de, 627-628 585, 589t
Affordable Care Act), 1155 tipos de, 626 farmacocinética de, 385t, 450t
Ley de Salud y Educación sobre Lipoproteínas de baja densidad (LDL, Lorcaserina
Suplementos Dietéticos (DSHEA, Low-density lipoproteins), 165, 626, descripción de, 289, 296t
Dietary Supplement Health and 627, 628f obesidad tratada con, 289b, 290t
Education Act), 1132 Lipoproteínas de densidad intermedia Losartán. Véase también Bloqueadores del
Lialda, 1107 (IDL, Intermediate-density receptor de angiotensina (ARB,
Licarbazepina, 417 lipoproteins), 626 Angiotensin receptor blockers)
Lidocaína, 460t, 462, 471, 472t. Véase Lipoproteínas de muy baja densidad en el sistema renina-angiotensina, 305
también Anestésicos, local (VLDL, Very-low-density hipertensión tratada con, 179t, 189,
arritmia tratada con, 239t, 240t, 241f, lipoproteins), 165, 626, 627, 192t
241-242, 250t 628f insuficiencia cardiaca tratada con, 220,
desarrollo histórico de, 461b Lipooxigenasa (LOX, Lipoxygenase), 323- 222, 224t
en canales iónicos, 560b 325, 325f Lovastatina, 632-634, 633f, 639t
Ligando apolipoproteína B-100 defectuoso efectos de, 332 Loxapina, 514f, 520t
familiar, 629t, 630 productos de, 323-325, 325f Lp(a) hiperlipoproteinemia, 629t, 631
Ligando RANK (RANKL, RANK ligand) Lipoxinas, 324, 331 Lp(a) lipoproteína, 626-627
descripción de, 775 Liraglutida, 290t, 762, 769t Lubiprostona, 1099, 1103
inhibidores de, para Lispo, 768t. Véase también Insulina Lumacaftor, 30
hiperparatiroidismo, 790t Litio, 268, 524-528, 529t Lumefantrina, 919f, 920t, 928
Ligando receptor, endógeno, 38 depresión mayor aguda tratada con, 526 Lurasidona, 529t
Ligandos del receptor gamma activado depresión recurrente tratada con, 526 Lutropina alfa, 674
por el proliferador de peroxisoma efectos adversos y complicaciones de, 527
(PPAR-γ, Peroxisome proliferator- en ancianos, 1061 M
activated receptor gamma), 760-761 en la leche materna, 1056 Macitentán, 312, 313b, 317t. Véase también
Linaclotida, 1099, 1103 esquizofrenia tratada con, 526 Inhibidores de endotelina
Linagliptina, 763, 769t farmacocinética de, 524, 524t Macrobid, 897
Lindano, 1075 farmacodinámica de, 524-526, 525f, 525t Macrólidos, 818-821, 824t
Linestrenol, 728t. Véase también farmacología clínica de, 526-528 actividad procinética de, 1098
Progestinas interacciones medicamentosas, 527, 1167t azitromicina, 820, 824t
Linezolid monitoreo de tratamiento en, 526 cetólidos, 820-821, 824t
descripción de, 823, 824t sobredosis de, 527-528 claritromicina, 819f, 820, 824t
tuberculosis tratada con, 843t, 848-849 trastorno afectivo bipolar tratado con, eritromicina, 819-820, 824t
Linfocitos B, 950 524, 526 interacciones medicamentosas de, 1168t
Linfocitos T auxiliadores (TH1, TH2), 980 trastorno esquizoafectivo tratado con, preparaciones disponibles, 825t
Linfocitos T CD8, 979f, 980 526 Macrólidos polienos, 853-854, 861t. Véase
Linfocitos T, 979, 979f, 980, 981f tratamiento de mantenimiento en, también Tipos específicos
Linfoma 526-527 Macugen, 1065
Hodgkin, 970 L-norgestrel, 728t. Véase también Mácula densa, en la liberación de renina,
no Hodgkin, 970 Progestinas 301
Liotironina (T3), 690-692, 701t. Véase Loa loa, 941 Maduración femenina, estrógenos
también Fármacos tiroideos Lobelina, 109, 110f activados, 724

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1229

Maduración pulmonar, fetal, Mecamilamina, 133-134, 134f. Véase interacciones medicamentosas de,
corticosteroides para, 711 también Bloqueadores 1169t
Maduración, mujer, estrógenos en, 724 ganglionares preparaciones disponibles, 664t
Magnesio, 247, 251t Mecanismos de señalización, acción de química y farmacocinética de, 643, 644f,
Ma-huang, 1133t fármacos y, 26-35 645t
Mal de montaña agudo, 260-261 canales controlados por ligando y voltaje salicilatos no acetilados, 645t
Malaoxon, 116f en, 29f, 29-30 usos clínicos de
Malarone, 920t, 926 de enzimas transmembrana reguladas dermatológicos, 1084
Malatión, 116f, 122t, 1076. Véase también por ligando, 27-28, 28f dismenorrea, 335
Inhibidores de colinesterasa fosforilación en, 35 gota, 661
organofosforados interacción entre, 34-35 inflamación, 643
Maleato de trimipramina, 546t mecanismos de, transmembrana, 26, 26f Medicare, 1154
Mandelato de metenamina, 897, 902t proteínas G en, 31t Medicina complementaria, 3
Mandíbula, osteonecrosis de, 780 proteínas G y segundos mensajeros en, Medicina de precisión, 38, 74
Manejar el péptido de la región, 304 30f, 30-32, 31f Medicina estratificada, 74
Manejo de pacientes envenenados, 1035- receptor tirosina quinasa en, 27-28, 28f Medicina personalizada, 38, 74
1046. Véase también Toxicología; receptores de citocina en, 28-29, 29f Mediciones de concentración
Venenos específicos receptores intracelulares para agentes eliminación en, 53
epidemiología de, 1035 liposolubles en, 27, 27f historial de dosificación en, 53
inicial, 1037-1040 regulación del receptor en, 32, 33f predicciones iniciales en, 54
antídotos, específicos, 1040, 1041t segundos mensajeros en revisión de las estimaciones
descontaminación, 1039-1040 cAMP, 32, 34, 34f individuales de, 54
ECG e imágenes, 1038-1039, 1039f cGMP, 34, 343f tiempo de las muestras para la
historial y examen físico, 1037-1038 fosfoinosítidos y calcio, 32-34, 34f medición de, 53-54
laboratorio, 1038t, 1038-1039 Mecanismos de transporte en túbulos volumen de distribución en, 54
mejora de la eliminación renales, 254-259 en efectos farmacológicos, 20, 21-26.
diálisis, 1039t, 1040 autacoides renales en, 259 Véase también Dosis, en efectos
diuresis forzada, 1040 en el asa de Henle, 255f, 256-257, 257f farmacológicos
manipulación del pH urinario, en el túbulo contorneado distal, 255f, Medroxalol, 166, 170t. Véase también
1040 257, 257f Fármacos antagonistas de
pruebas de detección toxicológica, en el túbulo proximal, 254-256, 255f receptores β
1039, 1039t en la recopilación del sistema de Medroxiprogesterona (acetato), 728, 728t.
mecanismos de muerte en, 1036-1037 túbulos, 255f, 257-259, 258f Véase también Progestinas
síndromes tóxicos, 1040-1046 segmentos y funciones de nefronas en, estructura de, 729f
toxicocinética de 256t usos clínicos de, 731
eliminación, 1035-1036 Mecasermina, 672, 682t Mefenitoína, 419-420
volumen de distribución, 1035 Meclinertant, 314, 318t. Véase también Mefloquina, 919f, 924-925
toxicodinámica de, 1036 Antagonistas de neurotensina Mefobarbital, 393t. Véase también
Manejo del envenenamiento de serpiente Meclizina, 283t, 1106 Barbitúricos
de cascabel, 1045 Meclofenamato, 649 Mejora de la eliminación, para pacientes
Manganeso, 1017 Mecloretamina, 953, 953f, 955t. Véase intoxicados
Manipulación del pH urinario, para también Agentes alquilantes diálisis, 1039t, 1040
envenenamiento, 1040 Mediadores prostanoides, del ácido diuresis forzada, 1040
Manitol, 267, 273t, 274t araquidónico, 646f manipulación del pH urinario, 1040
Maprotilina, 540t, 542t, 546t, 547, 549, Medicamentos antiinflamatorios no Mejora de leucocitos posantibióticos
550t esteroideos (NSAID, Nonsteroidal (PALE, Postantibiotic leukocyte
Maraviroc, 872t, 882-883 anti-inflammatory drugs), 643-649, enhancement), 911
Marca registrada, 17 645t Melagatran, 617
Marihuana, 581-582 ácido acetilsalicílico (salicilatos), 645, Melanoma maligno, 974-975
activación del receptor acoplado a 645t, 646f Melarsoprol, 934
proteína Gio por, 581, 582, 583f efectos adversos de, 645 Melatonina, 285f, 287b, 1143-1144
caso de estudio de, 575, 589 elección de, 649 Melfalan, 953f, 955t. Véase también
Marinobufagenina, 217 en ancianos, 1064 Agentes alquilantes
Materia médica, 2 en la síntesis de eicosanoides, 332 Meloxicam, 645t, 647
Máxima eficacia, 36f, 36-37 farmacodinámica de, 643-645, 646f Memantina, 1063
Maxzide, 266t inhibidores de COX-2, selectivos, 645t, Membrana celular cardiaca, activa, 230-
MDMA 645-647 232, 231f
acamprosato para dependencia, 589t celecoxib, 645t, 647 Memoria, 447b
descripción de, 587 meloxicam, 645t, 647 Meningitis
Mebendazol, 939t, 942 inhibidores de COX-2, no selectivos, cefalosporina y vancomicina para, 795,
Mebutato de ingenol, 1083-1084 647-648 814

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1230    Índice

hongos iatrogénicos, 859b interacciones medicamentosas en, Metildopa. Véase también

Meningitis fúngica, iatrogénica, 859b 70-72, 71t Simpatomiméticos, de acción
Menopausia, 720 microbiota intestinal comensal en, directa
Menotropinas, 673-674 69-70 descripción de, 149, 191t
Meperidina, 568, 572t. Véase también ultrarrápido, 67 hipertensión tratada con, 179t, 179-180
Agonistas opioides variaciones genéticas en, 75-82 Metilendioximetanfetamina (MDMA,
Mepivacaína. Véase también Anestésicos, enzimas de fase I, 74-81 Methylenedioxymethamphetamine),
local enzimas de fase II, 81 587, 589t
activación de receptor acoplado a Metabolismo, intermedio Metilfenidato, 150
proteína Gio por, 581, 583f receptores adrenérgicos en, 148 Metilmercurio, 1028
descripción de, 460t, 462, 471 simpatomiméticos en, 148 Metilnaltrexona (bromuro), 571, 572t,
Mepolizumab, 357, 363t, 994 Metabolitos derivados del citocromo P450, 1099
Meprednisona, 709t. Véase también 331-332 Metilprednisolona, 709t. Véase también
Corticosteroides, sintéticos Metabolizador Corticosteroides, sintéticos
Meprobamato, 383f, 392, 425f extenso, 68, 75t asma tratada con, 355, 362t
Mequinol, 1076 pobre, 67, 75t propiedades antieméticas de, 1105
Mercaptopurina, 71 ultrarrápido, 67, 75t Metiltestosterona, 740-743, 741t. Véase
“Mercurio”, 1027 Metabolizador extenso (EM, Extensive también Andrógenos y esteroides
Mercurio, 1027-1029 metabolizer), 68, 75t anabólicos
exposición aguda a, 1029 Metabolizador pobre (PM, Poor Metimazol, 693-695, 694f, 701t, 702
exposición crónica a, 1029 metabolizer), 67, 75t bocio multinodular tóxico tratado con,
farmacocinética de, 1021t, 1028 Metabolizador ultrarrápido (UM, 699
historia y epidemiología de, 1027-1028 Ultrarapid metabolizer), 67, 75t enfermedad de Graves tratada con, 698
intoxicación con, 1028-1029 Metacolina, 109, 109f tirotoxicosis en el embarazo tratado con,
tratamiento de, 1029 Metadona, 555t, 556, 567, 572t, 581, 700
Meropenem, 803t, 807, 812t 588t. Véase también Agonistas tormenta tiroidea tratada con, 699
Mesalamina, 1107, 1116t opioides Metirapona, 716, 716f
Mescalina, 582-583 Metahemoglobina, 199 Metirosina, 95, 161, 171t
Mesilato de benzatropina, 501t, 508t Metalenestril, 723, 723f. Véase también Mexiletina
Mesna, 988 Estrógeno(s) arritmia tratada con, 239t, 240t, 242,
Mesotelioma, 1017 Metales, pesados, 901, 1020-1029 250t
Mestranol, 723f. Véase también arsénico, 1021t, 1025-1027, 1027f en canales iónicos, 560b
Estrógeno(s) manejo del envenenamiento por, 1045 Metisergida, 295
Metaanálisis, 15b mercurio, 1021t, 1027-1029 Metocarbamol, 488, 489t
Metabolismo de fármacos fetales, plomo, 1020-1025, 1021t Metoclopramida, 1097-1098, 1106
1048. Véase también Embarazo, queladores para, 1029-1033, 1033t. Véase Metohexital, 450t
farmacología en también Queladores Metolazona, 264f, 264t, 269, 273t
Metabolismo del ácido úrico, 265 Metales, tóxicos Metoprolol, 164t, 165, 170t, 191t. Véase
Metabolismo intestinal, en el efecto de berilio, 1017 también Fármacos antagonistas de
primer paso, 58 cadmio, 1017 receptores β
Metabolismo placentario de fármaco, manejo del envenenamiento por, 1045 angina de pecho tratada con, 210t. Véase
1048. Véase también Embarazo, nanomateriales, 1017-1018 también Fármacos antagonistas de
farmacología en Metaloproteínas, 340, 340f receptores β
Metabolismo ultrarrápido, 67 Metanfetamina, 11f, 150. Véase también estructura de, 163f
Metabolismo, fármaco Metilendioximetanfetamina hipertensión tratada con, 179t, 183
a productos tóxicos, 64-65, 65f (MDMA, insuficiencia cardiaca tratada con, 221,
diferencias individuales en, 65 Methylenedioxymethamphetamine) 222, 225t
factores genéticos en, 65-69 Metanol Metotrexato (MTX, Methotrexate)
polimorfismos enzimáticos de fase I descripción de, 405, 405f, 406t artritis reumatoide tratada con, 651-652
en, 65-69, 66t-67t, 68f manejo del envenenamiento para, 1041t, asma tratada con, 360
polimorfismos enzimáticos de fase II 1045 cáncer tratado con, 957, 958t
en, 64f, 69 Metaproterenol enfermedad inflamatoria intestinal
inhibidores de fármacos, 71t, 72 asma tratada con, 351, 362t tratada con, 1110, 1116t
interacciones medicamentosas en, 1173 estructura de, 350f usos inmunosupresores de, 989
mejora de fármacos, 70, 71t Metástasis, 948 Metoxamina, 144f
relevancia clínica de, 64-72 Metaxalona, 488 Metoxi-polietilenglicol-epoetina beta, 601,
dieta y factores ambientales en, 70 Metazolamida, 260t 606t
edad y sexo en, 70 Metformina, 759-760, 768t, 1058 Metoxsaleno, 1076
enfermedades en, 72, 72t Meticilina, 801 Metrifonato, 939t, 943
interacciones fármaco-compuesto Metilbenceno (tolueno), 1010 Metronidazol, 895-896, 902t
endógeno en, 72 Metilcelulosa, 1098 acné tratado con, 1071

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1231

amebiasis tratada con, 929t, 929-930, fludrocortisona, 715 estrogen receptor modulators), 724,
930f preparaciones disponibles, 718t 737, 737f
Metsuximida, 429f Minociclina, 817, 824t osteoporosis tratada con, 780b, 786,
Mezcla eutéctica de anestésicos locales Minoxidil 790t
(EMLA, Eutectic mixture of local hipertensión tratada con, 179t, 185, 191t para hueso, 790t
anesthetics), 471 tópico, 1084-1085 preparaciones disponibles, 790t
Miastenia grave Miosis, 561 Moduretic, 266t
edrofonio por, 119 Mipomersen, 638 Moexipril, 187
fisiopatología de, 119 Mirabegron, 140, 154t, 289b. Véase también Moléculas del complejo mayor de
inhibidores de colinesterasa para, 119 Simpatomiméticos histocompatibilidad (MHC, Major
Mibefradil, 204. Véase también Mirtazapina, 540t, 541, 542t, 546t, histocompatibility complex), 979f,
Bloqueadores de los canales de 547, 549, 550t. Véase también 979-980
calcio Agentes antidepresivos; Agentes Moléculas portadoras especiales, 8, 8f
Micafungina, 859, 861t tetracíclicos Moléculas quiméricas, 990
Micobacterias, 842 Misoprostadil, 323 Molindona
Micofenolato mofetilo (MMF, Misoprostol estructura química de, 514f, 515
Mycophenolate mofetil) estructura de, 333f psicosis tratada con, 515
artritis reumatoide tratada con, 652 profilaxis de úlcera péptica inducida por Mometasona (furoato), 355, 709t. Véase
usos inmunosupresores de, 987 NSAID utilizando, 336 también Corticosteroides,
Miconazol, 1072 uso de aborto de, 334 sintéticos
Microbiota intestinal comensal, 69-70 usos de la protección de la mucosa Monoaminooxidasa (MAO, Monoamine
Microglía, 368 gástrica, 1096 oxidase)
MicroRNA (miRNA, Micro-RNA), 2, 39 Mitiglinida, 768t metabolismo de la catecolamina por, 98f
Microsomas, 58 Mitomicina (mitomicina C), 962t, 965 sustituciones de carbono alfa en, 143-
Midamor, 266t Mitotano, 716f, 717 144, 144f
Midazolam, 393t. Véase también Mitoxantrona, 965 Monobactámicos, 796f, 806, 812t
Benzodiazepinas Mixedema, 697 Monobenzona, 1076
convulsiones tratadas con, 432 MK-0557, 318t. Véase también Antagonistas Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP,
uso de anestesia de, 450f, 450t, 455 de neuropéptidos Y Cyclic adenosine monophosphate)
Midodrina, 149, 154t. Véase también Modafinilo, 150 descripción de, 32, 34, 34f
Simpatomiméticos Modelo gompertziano, 951 en broncodilatación, 349, 350f
Midriasis, 127, 128f Moduladores alostéricos, 21 Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP,
Miedo escénico, antagonistas del receptor negativos, 5, 6f, 24 Cyclic guanosine monophosphate),
β para, 169 positivos, 5, 6f, 24 34, 343f
Mieloma múltiple, 970-971 Moduladores alostéricos negativos, 24 Mononitrato de isosorbida, 198, 202t,
Mifepristona (RU-486), 334, 717, 738 Moduladores alostéricos positivos, 24 209t. Véase también Nitratos y
Miglitol, 761, 768t Moduladores del receptor 5-HT, nitritos
Migraña 550t. Véase también Agentes Monooxigenasas, 58
agonistas de serotonina para, 289-291, antidepresivos Monóxido de carbono
290f, 291t farmacocinética de, 540t, 541 descripción de, 1006-1007, 1007t
alcaloides del ergot para, 295 farmacodinámica de, 542t, 543 envenenamiento, 1041t, 1043, 1044t
antagonistas de los receptores β para, farmacología clínica de Monoyodotirosina (MIT,
168-169 efectos adversos en, 547 Monoiodotyrosine), 688, 688f
profilaxis, 291 interacciones medicamentosas en, Montelukast, 332. Véase también
propranolol para, 168, 291 548-549 Antagonistas del receptor de
Milnacipran, 151, 537, 540t, 546t, 550t. preparaciones disponibles, 551t leucotrienos
Véase también Inhibidores de química de, 538 asma tratada con, 336, 356-357, 360, 362t
la recaptación de serotonina- Moduladores del receptor de serotonina estructura de, 356f
norepinefrina (SNRI, Serotonin (5-HT), para la depresión, Mordedura de araña viuda negra, 1180t
norepinephrine reuptake inhibitors) 550t. Véase también Agentes Morfina, 567. Véase también Agonistas
Milrinona, 219, 225t antidepresivos opioides
Miltefosina, 935 farmacocinética de, 540t, 541 activación de receptor acoplado a
Miméticos de incretina farmacodinámica de, 542t, 543 proteína Gio por, 581, 583f
agonistas del receptor del péptido 1 farmacología clínica de descripción de, 78, 555t, 567, 572t
similar al glucagón, 762 efectos adversos en, 547 Morfinanos, 568, 569. Véase también
inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, interacciones medicamentosas en, Agonistas opioides
762-763, 769t 548-549 Moricizina, 239t, 243, 251t
péptido 1 similar al glucagón y, 762 preparaciones disponibles, 551t Motilidad gastrointestinal
Mineralocorticoides química de, 538 estimuladores de, 1096-1098, 1115t
aldosterona, 714-715 Moduladores selectivos del receptor sistema nervioso entérico en, 92, 1096-
deoxicorticosterona, 714-715 de estrógeno (SERM, Selective 1097, 1097f

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1232    Índice

agentes colinomiméticos, 1097 Nadolol, 162, 164t, 166, 170t, 183. Véase Nefrolitiasis, diuréticos para, 271-272
macrólidos, 1098 también Fármacos antagonistas de Nefrona, 256t
mecanismo de acción de, 1096-1097, receptores β Nefropatía por “cambios mínimos”, 270
1097f NADPH-citocromo P450 oxidorreductasa Nelfinavir, 872t, 881
metoclopramida y domperidona, (POR, P450 oxidoreductase), 58, Neomicina
1097-1098 60t-61t dermatológico tópico, 1071
preparaciones disponibles, 1117t Nafarelina, 676, 739 descripción de, 831-832, 833t
Moxifloxacina, 838, 843t Nafcilina, 799 Neonicotinoides, 120
Moxonidina, 149. Véase también Naftidrofurilo, 209 Neoplasias tiroideas, 700
Simpatomiméticos, acción directa Naftifina, 861 Neostigmina, 119, 122t
Muerte dependiente de la concentración, Nalbufina, 555t, 556, 569, 572t actividad procinética de, 1097
828, 910 Nalmefeno, 570, 572t estructura de, 115, 116f
Muerte dependiente del tiempo, 910 Naloxona, 570-571, 572t, 581, 588t, 659 reversión del bloqueo neuromuscular
Muerte sinérgica 828 Naltrexona, 289b, 570-571, 572t, 588t utilizando, 483-484
Mupirocina, 896, 1070 alcoholismo tratado con, 404, 406t, 407t Neprilisina, 309
Muscarina, 109, 110f dependencia y adicción, 588 Nervio vago
Músculo cardiaco Naltrexona/bupropión, 290t en la función cardiovascular, 100
efectos bloqueadores de los canales de Nanomateriales, tóxicos, 1017-1018 en la función inmune, 89
calcio, 204-205 Nanopartículas, como vehículos de Nervios colinérgicos, 97-98
sarcómero de, 213, 214f fármacos, 7 Nervios motores autonómicos, 90f
Músculo esquelético Naproxeno, 645t, 648 Nervios motores somáticos, 90f
efecto de metilxantinas en, 353 Naratriptán, 291t, 296t Nesiritida (BNP), 310. Véase también
efectos del bloqueador de los canales de Natalizumab, 995, 1112 Péptidos natriuréticos
calcio en, 205 Nateglinida, 759, 768t en el riñón, 259
Músculo liso Natpara, 775, 784 en péptidos vasoactivos, 317t
contracción de, fármacos bloqueadores Naturaleza de los fármacos, 3-5 insuficiencia cardiaca tratada con, 220,
del canal de calcio en, 196f, diseño racional de fármacos en, 4 225t
197 forma en, 4 Netilmicina, 827f, 831
efecto de metilxantinas en, 353 naturaleza física en, 3 Neumocistosis, pentamidina para, 931,
efecto de tromboxanos, 327 nomenclatura del receptor en, 4-5 933
efecto de prostaglandinas en, 327 reactividad y enlaces fármaco-receptor Neumonía adquirida en la comunidad,
efectos del alcohol en, 398 en, 3-4 cefalosporina y vancomicina para,
efectos del bloqueador de los canales de tamaño en, 3 795, 814
calcio en, 204 Náusea matutina, antagonistas del Neurocisticercosis. Véase también
Músculo liso bronquial, 147 receptor H1 para, 274 Antihelmínticos
Músculo liso vascular, 198-199 Náuseas y vómitos albendazol para, 939t, 940
Mutación ABCG5, 631 en el embarazo, antagonistas del praziquantel para, 944-945
Mutación ABCG8, 631 receptor H1 para, 274 Neuroestimulador sensible, 411
Mutación factor V Leiden, 611 fisiopatología de, 1103, 1104f Neuroglia, 368, 368f
Mutaciones de CFTR, 248b Náuseas y vómitos inducidos por Neurohipófisis, 667, 668f
Mutaciones PCSK9, 631 quimioterapia, 1104, 1116t, 1117t Neuroleptoanestesia, 519
Mycobacterium avium, 850t Náuseas y vómitos posoperatorios, 1104- Neuromedina N, 314
Mycobacterium intracellulare, 850, 850t 1105, 1116t, 1117t Neuronas, 368, 368f
Mycobacterium kansasii, 850, 850t NDA, 15-17, 17 circuito local, 373, 373f
Myrcludex B, 887 Nebivolol, 164t, 166, 170t, 191t. Véase retransmisión (proyección), 373, 373f
también Fármacos antagonistas de Neuronas adrenérgicas
N receptores β cotransmisores en, 97-98
Na+/K+-ATPasa, 229 estructura de, 163f descripción de, 95, 96f-97f
digital en, 217 hipertensión tratada con, 179t, 183 Neuronas de circuito local, 373, 373f
en la contractilidad cardiaca, 213, 215 insuficiencia cardiaca tratada con, 221, Neuronas de proyección, 373, 373f
Nabilona, 582, 1106 222, 225t Neuronas de retransmisión, 373, 373f
Nabiximols, 582 Necitumumab, 968, 992 Neuronas dopaminérgicas, 494, 494f
Nabumetona, 644f, 645t, 648. Véase Necrosis epidérmica tóxica (TEN, Toxic Neuronas no adrenérgicas, no colinérgicas
también Medicamentos epidermal necrosis), 83, 83t (NANC, Nonadrenergic,
antiinflamatorios no esteroideos Nedocromil, 281 noncholinergic), 99-100
(NSAID, Nonsteroidal anti- asma tratada con, 355-356, 360 Neuropatía periférica, 1022
inflammatory drugs) rinoconjuntivitis alérgica tratada con, Neuropéptido Y (NPY, Neuropeptide Y),
N-acetilcisteína, 65, 73 356, 362t 92t, 315-316
N-acetiltransferasas (NAT, Nefazodona, 538, 540t, 542t, 546t, 547, Neuropéptidos, SNC, 379
N-acetyltransferases), 63, 64f, 550t. Véase también Moduladores Neuroquinina A, 313
67t del receptor 5-HT Neuroquinina B, 313

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1233

Neurotensina, 314 Neutropenia inducida por quimioterapia, mecanismos de efecto clínico de, 201,
Neurotransmisores de aminoácidos, G-CSF para, 603, 603f, 606t 201t
CNS, 375. Véase también Tipos Nevirapina, 872t, 878 nitratos solos versus bloqueadores de los
específicos Niacina canales de calcio o β en, 208, 209t
GABA y glicina, 375-378, 376t con ezetimiba, 639 orgánico, 342
glutamato, 375, 376t, 377f con inhibidores de la reductasa, 639 preparaciones disponibles, 211t
Neurotransmisores del sistema nervioso con resinas de unión a ácidos biliares, química de, 197
central (CNS, Central nervous 639 tolerancia a, 200-201
system), 375-380 dislipidemia tratada con, 639t toxicidad de
acetilcolina, 374f, 376t, 378 Niaspan, 636 carcinogenicidad de derivados en,
aminoácidos, 375-378 Nicardipina 201
GABA y glicina, 376t, 378 angina de pecho tratada con, 202-206, efectos adversos agudos en, 200
glutamato, 375, 376t, 377f 203t, 210t uso clínico de, 201-202, 202t
endocannabinoides, 377t, 379-380 hipertensión tratada con, 187 Nitrazepam
monoaminas Niclosamida, 939t, 943 convulsiones tratadas con, 432
5-hidroxitriptamina, 374f, 376t, 379 Nicorandil, 202 estructura de, 382f
dopamina, 374f, 376t, 378 Nicotina, 122t Nitrendipina, 203t
histamina, 376t, 379 abuso de, 577t Nitrito de amilo, 198, 202t. Véase también
norepinefrina, 374f, 376t, 378-379 en pesticidas, 1012 Nitratos y nitritos
neuropéptidos, 379 estructura de, 109, 110f Nitritos, 342. Véase también Nitratos y
orexinas, 377t, 379 mecanismo de acción de, 583-584 nitritos
óxido nítrico, 380 prevalencia de adicción a, 583 Nitrofurantoína, 895-896, 902t
péptidos opioides, 377t receptores ionotrópicos en, 583-584 Nitroglicerina
purina, 380 toxicidad, 120-121 angina de pecho tratada con, 197-202,
taquiquininas, 377t tratamiento para, 584, 588t 202t, 209t
Neurotransmisores monoamina usos analgésicos de, 560b insuficiencia cardiaca tratada con, 224
5-hidroxitriptamina, 374f, 376t, 379 Nifedipina Véase también Bloqueadores de mecanismo de acción de, 197f
dopamina, 374f, 376t, 378 los canales de calcio Nitroprusiato, 342
histamina, 376t, 379 angina de pecho tratada con, 202-206, hipertensión tratada con, 185-186, 192t
norepinefrina, 374f, 376t, 378-379 210t insuficiencia cardiaca tratada con, 224,
Neurotransmisores, 90f, 93-98, 375-380 hipertensión tratada con, 187, 191t 225t
acetilcolina, 374f, 376t, 378 Nifurtimox, 933t, 934-935 Nitroprusiato de sodio, 342
aminoácidos, 375-378 Nilotinib, 967 Nitrosotioles, 197f
GABA y glicina, 376t, 378 Nilutamida, 744, 972 Nitrosoureas, 953f, 954, 956
glutamato, 375, 376t, 377f Nimodipina, 202-206, 210t. Véase también Nitrovasodilatadores, angina de pecho
autonómicos Bloqueadores de los canales de tratada con, 202
cotransmisores en nervios calcio Nivolumab, 975, 992
colinérgicos y adrenérgicos en, Nirvanol, 420 Nizatidina, 1089-1091. Véase también
97-98 Nisoldipina Antagonistas del receptor H2
cotransmisores en, 93 angina de pecho tratada con, 203t Nizoral, 1072
fibras colinérgicas y noradrenérgicas hipertensión tratada con, 187 NMDA, 375
en, 90f, 93 Nistatina, tópico, 860 N-metil-D-aspartato, 375
transmisión adrenérgica en, 95-97, dermatológico, 1073 No adherencia, en ancianos, 1065-1066
96f-97f Nitazoxanida, 933-934 Nodo auriculoventricular (AV,
transmisión colinérgica en, 93-95, 94f Nitrato de galio, 783 Atrioventricular), 228, 229f
endocannabinoides, 377t, 379-380 Nitrato de plata, 901 Nodo sinoatrial (SA, sinoatrial), 127, 228,
monoaminas Nitratos y nitritos 229f
5-hidroxitriptamina, 374f, 376t, 379 angina de pecho tratada con, 197-202, Norepinefrina (NE, Norepinephrine)
dopamina, 374f, 376t, 378 202t, 209t biosíntesis de, 97f
histamina, 376t, 379 como donantes de óxido nítrico, 342 curvas de dosis-respuesta a, 158f
norepinefrina, 374f, 376t, 378-379 farmacocinética de, 198 en CNS, 374f, 376t, 378-379
neuropéptidos, 379 farmacodinámica de en la depresión, 534, 535f
orexinas, 377t, 379 mecanismo de acción en músculo liso en la liberación de renina, 301
óxido nítrico, 380 en, 197f, 198 estructura de, 144f
péptidos opioides, 377t efectos del sistema de órganos en, funciones de, 92t, 149
purina, 380 198-200, 199f metabolismo de, 96-97, 98f
taquiquininas, 377t inhalantes, receptores ionotrópicos en, Noretindrona (acetato), 728t, 729f. Véase
Neutropenia 585 también Progestinas
cáncer inducido por quimioterapia, insuficiencia cardiaca tratada con, Noretinodrel, 728t. Véase también
G-CSF para, 603, 603f, 606t 222 Progestinas
descripción de, 592 mecanismo de acción de, 195, 197f Norfloxacina, 838

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1234    Índice

Nortriptilina, 546t Omeprazol, 1091-1095. Véase también escalofríos, 563

Noscapina, 570 Inhibidores de bomba de intranasal, 564
Novocaína, 460f protones (PPI, protonpump parche transdérmico de fentanilo, 564
NovoSeven, 623 inhibitors) supositorios rectales, 564
N-Oxidación, 60t Omisión, errores de, 1149-1150 transmucosa bucal, 564
NPH, 755, 768t. Véase también Insulina Oncocercosis, ivermectina para, 941-942 Opioides agonistas-antagonistas mixtos,
NT69L, 317t Oncogenes, 949 553
NT79, 317t. Véase también Agonistas de Ondansetrón, 292, 297t. Véase también Opistorquiasis, 944
neurotensina Antagonistas del receptor de Oprelvekina, 604-605, 606t
Nuevo medicamento en investigación serotonina (5-HT) Optimización compuesta, 13
(IND, Investigational New Drug), estructura química de, 1102f Órdenes de gráficos, 1147. Véase también
12f, 15-17 propiedades antieméticas de, 1104 Prescripciones
Número de dibucaína, 478 Opioide(s), 553-554, 572t. Véase también abreviaturas en, 1149t
Nutracéuticos, toxicidad de, 3 Abuso de fármacos; Tipos errores de omisión en, 1149-1150
específicos Orexinas, en CNS, 377t, 379
O abuso de, 577t Orfanina FQ, 554
o-Bencil-p-clorofenol, 899 adicción, 566 Orfenadrina, 488, 489t, 501t, 508t
Obesidad, 289b, 290t agonista-antagonista mixto, 553 Organizaciones de atención administrada,
Obidoxima, 132 analgésicos, intravenosos, 457 1155
Obiltoxaximab, 995 caso de estudio de, 553, 574 Órganos circunventriculares, 369
Objetivo, fármaco, 10-11. Véase también clasificación y química de, 553-554, 554t Oritavancina, 803t
Fármacos específicos contraindicaciones y precauciones con, Orlistat, 289b, 290t
Obstrucción urinaria, antagonistas de 566 Ortoftalaldehído (OPA, Ortho-
receptores alfa para, 161 dependencia, 564-565, 566 phthalaldehyde), 900
Octopamina, 97f depresión respiratoria causada por, 561 Oseltamivir, 891-892
Octreótido, 672f, 673, 683t efectos del sistema de órganos, de Osimertinib, 968, 974
diarrea tratada con, 1101 morfina y sustitutos, 559-562 Osteodistrofia intestinal, 786
hemorragia variceal tratada con, 1114, CNS, 559-562, 561t Osteonecrosis de la mandíbula, 780
1116t periférico, 560-561 Osteoporosis, 786-787, 787f
Odanacatib, 780b en CNS, 377t andrógenos y esteroides anabólicos
Ofatumumab, 970, 992-993 en la leche materna, 1056 para, 742
o-Fenilfenol, 899 estreñimiento causado por, 562 caso de estudio de, 772, 791
Ofloxacina, 838 farmacocinética de, 554-556, 555t definición de, 786
Ojo farmacodinámica de, 556-562 epidemiología de, 786
farmacología autonómica de, 105b, fuente de, 553 tratamiento de, 780b, 786-787, 787f.
105f interacciones medicamentosas de, 566t, Véase también Fármacos de
receptores β en, 148 566-567, 1169t homeostasis mineral ósea
Olanzapina manejo del envenenamiento para, 1041t, Ouabaína, 217
enfermedad de Huntington tratada con, 1045 Ovario, 720-722
505 mecanismo de acción en, 557-559 anticonceptivos, hormonales femeninos,
estructura de, 514f acciones celulares, 556, 557f 732-733
psicosis tratada con, 515, 520t, 529t distribución del receptor y analgesia, ciclo normal de, 720-721, 721f
Olcegepant, 315, 318t. Véase también 557f, 557-559, 559f Oxaliplatino, 955t, 956-957
Péptido relacionado con el gen de hiperalgesia, 559 Oxaluria entérica, 789
calcitonina tipos de receptores y efectos Oxamniquina, 939t, 943-944
Oligodendrocitos, 368 fisiológicos, 554t, 555t, 556-557 Oxandrolona, 740-743, 741t. Véase
Oligonucleótidos antisentido (ANO, tolerancia y dependencia, 559, 561t también Andrógenos y esteroides
Antisense oligonucleotides), 2 péptidos opioides endógenos, 554, anabólicos
Olmesartán 554t Oxazepam, 393t. Véase también
en péptidos vasoactivos, 316t preparaciones disponibles, 573t Benzodiazepinas
hipertensión tratada con, 189 sobredosis, 566 estructura de, 382f
Olodaterol, 152, 351 tolerancia, 561t, 564-565 extracción de etanol tratado con, 585,
Olsalazina, 1107, 1107f toxicidad y efectos no deseados de, 564t, 589t
Omalizumab, 357, 360, 362t, 995 564-567 farmacocinética de, 385t
Omapatrilat, 310, 317t uso clínico de, 563-564 Oxazolidinonas, 823, 824t, 825t
Ombitasvir, 888-889 analgesia, 555t, 563 Oxcarbazepina, 417, 433t, 435t
Omecamtiv mecarbil (CK-1827452) analgesia controlada por el paciente, Oxibutinina, 131. Véase también
en proteínas contráctiles, 213 564 Bloqueadores de receptores
insuficiencia cardiaca tratada con, anestesia, 563-564 muscarínicos
219-220 diarrea, 563 Oxicodona. Véase también Agonistas
Omega conotoxina, 370t edema pulmonar, agudo, 563 opioides

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1235

activación de receptor acoplado a Oxprenolol, 166, 170t. Véase también agonistas del receptor de la
proteína Gio por, 581, 583f Fármacos antagonistas de dopamina, 497-499, 508t
descripción de, 555t, 568, 572t receptores β amantadina, 501
Oxiconazol, 1072 Ozono, 1007t, 1008-1009 apomorfina, 501, 508t
Oxidación de debrisoquina-esparteína, fármacos bloqueadores de acetilcolina,
65 P 501t, 501-502, 508t
Oxidación del fármaco microsomal, 58-59, Paclitaxel, 962t, 963 inhibidores de la catecol-O-
60t-61t Pagar para retrasar, 18 metiltransferasa, 500, 508t
Oxidación, fármacos, 58-59, 60t-61t Paliperidona, 515 inhibidores de la monoaminooxidasa,
Oxidasas de función mixta (MFOs, Mixed Palivizumab 495f, 498f, 499-500, 508t
function oxidases), 58, 58f descripción de, 893, 995 levodopa, 494-497, 508t
Óxido de etileno, 901 virus sincicial respiratorio tratado con, inducido por fármacos, 503
Óxido nítrico (NO, Nitric oxide), 34, 339- 1181t patogénesis de, 493-494, 495f
345, 345t Palonosetrón, propiedades antieméticas procedimientos quirúrgicos para, 502
aumento de fármacos, mecanismo de de, 1104 terapia de manifestación no motora en,
acción de, 197f Palosuran, 316, 318t. Véase también 502
en CNS, 380 Antagonistas de urotensina terapia génica para, 502
en la enfermedad Pamidronato terapia neuroprotectora para, 502
choque séptico, 343t, 343-344 en la homeostasis ósea, 779f, 779-781 Paromomicina (sulfato), 831-832
efectos vasculares, 342-343, 343f hipercalcemia tratada con, 782 amebiasis tratada con, 929t, 930f, 931
infección e inflamación, 344 osteoporosis, metástasis ósea e tripanosomiasis y leishmaniasis tratadas
sistema nervioso central, 344 hipercalcemia tratadas con, 789t con, 932t, 935
sistema nervioso periférico, 344 p-amilfenol terciario, 899 Paroxetina, 540t, 542t, 549t. Véase
trastornos respiratorios, 344 Pamoato de pirantel, 939t, 945-946 también Inhibidores selectivos
endógeno, descubrimiento de, 339 Páncreas, endocrino, 747 de la recaptación de serotonina
funciones de, 92t Pancreatina, 1112, 1116t (SSRI, Selective serotonin reuptake
inactivación de, 341 Pancreatitis crónica, 400 inhibitors)
inhalación de, 342 Pancrelipasa, 1112, 1116t dosificación de, 546t
isoformas de, 339, 340t Pancuronio. Véase también Fármacos envenenamiento con, tratamiento, 1042
manipulación farmacológica de bloqueadores neuromusculares Pasteurización, 898t
donantes de óxido nítrico, 342 descripción de, 119 Patente, fármacos, 17
inhibidores de la síntesis de óxido estructura de, 476f, 477f Pazopanib, 966t, 969
nítrico, 341-342 propiedades de, 478t PB1046, 313
mecanismos de señalización de, 339- Panitumumab, 966t, 967-968, 992 PD149163, 317t. Véase también Agonistas
341, 340f Pantoprazol, 1091-1095. Véase también de neurotensina
metaloproteínas en, 340, 340f Inhibidores de bomba de Pediculicidas, OTC, 1126t
nitración de tirosina en, 341, protones (PPI, Protonpump Pefloxacina, 838
341t inhibitors) Pegademasa, 984
tioles en, 340-341 Parabenos, 901 Pegatinib, 995, 1065
preparaciones disponibles, 345t Paragonimiasis, 944 Pegfilgrastim, 602-603, 606t
síntesis de, 339-340, 340f Parametasona, 709t. Véase también Pegloticasa, 663
Óxido nítrico sintasa (NOS, Nitric oxide Corticosteroides, sintéticos Pegvisomant, 672, 683t
synthase), CNS, 380 Paraoxón, 116f Peligro, 1005
Óxido nitroso, 441-449. Véase también Paraquat, 1013f, 1014 Pembrolizumab, 975, 992
Anestésicos, inhalados Paratión, 116f, 122t. Véase también Pemetrexed, 957-958, 958t
estructura de, 443f Inhibidores de colinesterasa Penbutolol, 162, 164t, 166, 170t, 183. Véase
propiedades de, 443t organofosforados también Fármacos antagonistas de
Oxidorreductasa del citocromo P450 Parcopa, 495 receptores β
(POR, CYP), 60t-61t Pared celular bacteriana, penicilinas en, Penciclovir
Óxidos, 1007t, 1008-1009 797, 797f dermatológico tópico, 1074
Óxidos de nitrógeno, 341, 341t, 1007t, Paricalcitol. Véase también Vitamina D virus del herpes simple tratado con,
1008 enfermedad renal crónica tratada con, 865t, 866f, 867
Oximetazolina, 149. Véase también 785 virus varicela zóster tratado con, 865t,
Simpatomiméticos para la homeostasis ósea, 775, 777t, 866f, 867
Oximetolona, 740-743, 741t. Véase 789t Penicilamina (D-dimetilcisteína)
también Andrógenos y esteroides Paritaprevir, 890 enfermedad de Wilson tratada con,
anabólicos Parkinsonismo, 493-503 507
Oximorfona, 555t, 567, 572t. Véase también antipsicóticos como causa de, 522 usos de quelación de, 1030f, 1032
Agonistas opioides circuitos funcionales de, 493f Penicilina benzatínica, 799. Véase también
Oxistat, 1072 fármacos para, 502-503. Véase también Penicilina(s)
Oxitocina, 680-681, 681f, 684t Fármacos específicos Penicilina G, 798

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1236    Índice

Penicilina procaínica G, 799. Véase también descripción de, 220, 308-309, 309f Peróxido de benzoilo, 1078
Penicilina(s) en el riñón, 259 Peróxido de hidrógeno, 900-901
Penicilina V, 800. Véase también Péptido natriurético procerebral Pertuzumab, 972, 992
Penicilina(s) N-terminal, 216 Pesos moleculares (MW, Molecular
Penicilina(s), 795-801, 812t, 1053 Péptido natriurético tipo C (CNP, C-type weights), 3
clasificación de, 795-797, 796f natriuretic peptide) Pesticidas, 1010-1013
penicilinas, 795-797, 796f descripción de, 308-309, 309f botánicos, 1012-1013, 1013f
penicilinas antiestafilocócicas, 796, en el riñón, 259 carbamato, 1012, 1012t
796f Péptido pancreático, 747 organoclorados, 1010t, 1010-1011, 1013f
penicilinas de espectro extendido, Péptido relacionado con el gen de organofosforados, 1011t, 1011-1012
796, 796f calcitonina (CGRP, Calcitonin Pesticidas botánicos, 1012-1013, 1013f
unidades y formulación de, 797, 813t gene-related peptid), 92t, 290, 314- Pesticidas carbamatos, 1012, 1012t
dosificación y administración de, 799, 315, 318t Pesticidas organoclorados, 1010t, 1010-
800t Péptido YY (PYY, Peptide YY), 315 1011, 1013f
farmacocinética de, 798-799 Péptido-1 similar al glucagón (GLP-1, Pesticidas organofosforados, 1011t,
mecanismo de acción de, 797, 797f-799f Glucagon-like peptide-1), 762 1011-1012
preparaciones disponibles, 813t Péptidos natriuréticos, 308-309 Phytolacca americana, 1133t
química y estructura de, 795, 796f en el riñón, 259 Picrolimus, 1074-1075
reacciones adversas a, 801 en péptidos vasoactivos, 317t Picrotoxina, 370t
resistencia a, 797-798 farmacodinámica y farmacocinética de, Piedras (cálculos)
usos clínicos de 309 oxalato de calcio, 789
fundamentos de, 800 insuficiencia cardiaca tratada con, 225t riñón
penicilina benzatínica, 799 preparaciones disponibles, 318t de diuréticos ahorradores de potasio,
penicilina G, 798 rol clínico de, 310-311 267
penicilina resistente a estafilococos síntesis y estructura de, 308-309, 309f de inhibidores de la anhidrasa
betalactamasa, 800-801 Péptidos opioides endógenos, 554, 554t carbónica, 261
penicilina V, 800 Péptidos vasoactivos, 300-318, 317t Piedras de oxalato de calcio, 789
penicilinas de espectro extendido, adrenomedulina, 315 Piel, 1068. Véase Farmacología
801 angiotensina II, 303-304 dermatológica
procaína penicilina G, 799 angiotensina, 300-303 Pilocarpina, 109, 113, 122t
Penicilinas resistentes a estafilococos endotelinas, 311-312 estructura de, 110f
betalactamasa, 800-801. Véase neuropéptido Y, 315-316 secreción salival usando, 119
también Penicilina(s) neurotensina, 314 Pimavanserina, 519
Peniroyal, 1133t péptido intestinal vasoactivo, 312-313 Pimozida
Pentamidina, 931, 932t, 933 péptido relacionado con el gen de estructura química de, 514f, 515
Pentasa, 1107 calcitonina, 314-315 interacciones medicamentosas de, 1170t
Pentazocina, 555t, 569 péptidos natriuréticos, 308-309 psicosis tratada con, 515
Pentobarbital, 383f, 393t. Véase también preparaciones disponibles, 318t tics tratados con, 505, 508t
Barbitúricos quininas, 306-307 Pindolol, 164t, 166, 170t Véase también
Pentostatina, 989 sustancia P, 313-314 Fármacos antagonistas de
Pentoxifilina urotensina, 316 receptores β
en la viscosidad de la sangre, 353 vasopresina, 308 eficacia intrínseca de, 5
enfermedad de la arteria periférica y Perampanel, 411, 423-424, 433t, 437t estructura de, 163f
claudicación intermitente tratada Perclorato de potasio, 695 hipertensión tratada con, 183
con, 209 Pérdida de potasio, a partir de inhibidores Pioglitazona, 760, 768t
Peptidil dipeptidasa, 303 de la anhidrasa carbónica, 261 Piojos, 1126t
Péptido amiloide beta (Aβ, Amyloid beta), Pérdida renal de potasio, a partir de Pipecuronio, 477f. Véase también Fármacos
1062 inhibidores de la anhidrasa bloqueadores neuromusculares
Péptido C, 747-748 carbónica, 261 Piperaquina, 919f, 920t, 922, 922t
Péptido intestinal vasoactivo (VIP, Perfenazina, 513f, 514-515 Piperazina, 939t, 944
Vasoactive intestinal peptide), 92t, Perfil farmacológico, 12 Pirazinamida, 842, 843t, 846, 851t
312-313 Pergolida. Véase también Agonistas del Pirbuterol, 351
Péptido liberador de gastrina (GRP, receptor de dopamina Piretro, 1012, 1013f
Gastrin-releasing peptide), 92t descripción de, 294-295, 297t Piridostigmina, 122t
Péptido natriurético auricular (ANP, Atrial enfermedad de Parkinson tratada con, miastenia grave tratada con, 119
natriuretic peptide) 498 reversión del bloqueo neuromuscular
descripción de, 34, 308-309, 309f Perhexilina, 210t utilizando, 484
en el riñón, 259 Perindopril, 187 Pirimetamina, 919f, 926
mecanismo de acción de, 28 Periodo refractario, 232-233, 233f Pironaridina, 928
Péptido natriurético cerebral (BNP, Brain Permeabilidad, 7-9, 8f, 8t Piroxicam, 644f, 645t, 648. Véase también
natriuretic peptide) Permetrina, 1075 Medicamentos antiinflamatorios

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1237

no esteroideos (NSAID, en los potenciales de acción, 232-233, Prescripciones, 1147f, 1148-1155

Nonsteroidal anti-inflammatory 233f abreviaturas en, 1149t
drugs) Potencial postsináptico excitador (EPSP, conversiones para, 1148
Pitavastatina, 632-634, 639t Excitatory postsynaptic potential), cumplimiento en, 1150-1151
Pitolisant (BF2649), 279 35, 103, 103f, 371, 371f elementos de, 1147f, 1147-1148
Planta sistémica, 1011 Potencial postsináptico inhibitorio (IPSP, errores de omisión en, 1149-1150
Plaquetas, 329 Inhibitory postsynaptic potential), errores en, 1148-1149
Plasma fresco congelado, 616 103, 103f, 371, 371f factores legales en, 1151-1154
Plasmina, 611f Potencial sináptico, 370-371, 371f derecho a prescribir, 1151, 1152b
Plazomicina, 832 Potenciales de acción FDA, 1151
Plerixafor, 604, 606t cardiaco, canales de sodio en, 231f, sustancias controladas, 1153, 1153t
Plexo de Auerbach, 92 231-232 usos etiquetados y fuera de etiqueta,
Plexo de Meissner, 92 potenciales de reposo en, 232-233, 233f 1153
Plexo mientérico, 91f, 92 Pralatrexato, 958t, 958-959 vigilancia de la seguridad de los
Plexo submucoso, 91f, 92 Pralidoxima (PAM), 132, 135t fármacos, 1153-1154
Plicamicina, 788-789 Pramipexol. Véase también Agonistas del factores socioeconómicos en
Pneumocystis jiroveci, 925 receptor de dopamina otros factores de costo, 1155
Podofilox, 1083 enfermedad de Parkinson tratada con, prescripción genérica, 1154-1155
Policarbofilo, 1098 498, 508t pobre escritura de, 1150
Polietilenglicol (PEG, Polyethylene glycol), síndrome de piernas inquietas tratado prescripción electrónica en, 1150, 1151
equilibrado, 1099 con, 507, 508t prescripción racional en, 1148-1149
Polietilenglicol equilibrado, 1099 Pramlintida, 764, 769t recetas de fármacos inapropiadas en,
Polifarmacia, 177b Pramoxina, 1084 1150
Polimixinas, 896 Pranlukast, 332 seguridad de, 1151
Polimorfismo de la región no codificante, Prasugrel, 620 Preservativos, 901
75t Pravastatina, 632-634, 639t Presión arterial media, 100, 102f
Polimorfismo de nucleótido único (SNP, Praziquantel, 939t, 944-945 Presión intraocular, 165b, 267
Single nucleotide polymorphism), Prazosina, 159, 159t, 170t, 191t. Véase Presión parcial, 442-444
69, 75t también Fármacos antagonistas de Presión sanguínea
Polimorfismo, 75t los receptores adrenérgicos angiotensina II activada, 303
Polimorfismos enzimáticos de fase I, estructura de, 157f efecto anticonceptivo hormonal
65-69, 66t-67t, 68f hipertensión tratada con, 179t, 184 femenino en, 733
Polimorfismos enzimáticos de fase II, en el Precarga, 215f, 216 regulación de, 173-175
metabolismo de fármacos, 69 Prednisolona, 709t. Véase también barorreflejo postural en, 175, 175f
Polimorfismos HLA Corticosteroides normal, 174f, 174-175
en reacciones de hipersensibilidad, 83t, estructura de, 706f respuesta renal a la disminución de la
83-85, 84f tópico, 1079-1081, 1080t, 1081t presión arterial en, 175
tipos de, 77t, 80t Prednisona, 709t. Véase también Prilocaína, 462, 471, 472t. Véase también
Polipéptido pancreático (PP, Pancreatic Corticosteroides Anestésicos, local
polypeptide), 315 asma tratada con, 355, 362t Primaquina, 919f, 920t, 925-926
Polivinilpirrolidona (PVP, Polyvinyl liberación retardada, 658 Primeros estudios en humanos, 14b
pyrrolidone), 899 tópico, 1079-1081, 1080t, 1081t Primidona
Pomalidomida Pregabalina convulsiones tratadas con, 424-425,
mieloma múltiple tratado con, 971 convulsiones tratadas con, 420, 436t 425f, 433t, 436t
usos inmunosupresores de, 988 síndrome de piernas inquietas tratado temblor tratado con, 503
Ponatinib, 967 con, 507 Principios, farmacología, 3-10
Pontocaína, 460f usos analgésicos de, 560b grupos de fármacos en, 10
Portadores de captación de Preparaciones para el acné interacciones fármaco-cuerpo en, 5-10
neurotransmisores, 95b ácido azelaico, 1078 naturaleza de los fármacos en, 3-5
Posaconazol, 858t, 859, 861t antibacterianas, 1071-1072 Probenecid, 660f, 661, 1171t
Poscarga, 215f, 216 brimonidina, 1078 Procaína, 460f, 461b, 472t
Potasio, arritmia tratada con, 248, 251t derivados del ácido retinoico, 1077 Procainamida, 237-239, 239t, 240t, 250t
Potencia isotretinoína, 1077-1078 Procarbazina, 955t, 956
definición de, 36 peróxido de benzoilo, 1078 Prociclidina, 501t, 508t
farmacológica, 36, 36f Preparaciones para la alergia, OTC, 1122t Proclorperazina, 1105-1106
Potencia farmacológica, 36, 36f Preparados de vitamina D, 789t Producto genérico, 17
Potenciación a largo plazo (LTP, Long-term enfermedad renal crónica tratada con, Productos de la epoxigenasa, 325-326
potentiation), 375 785-786 Productos de prostaglandina
Potencial de equilibrio, 229 formas de, disponibles, 790t endoperóxido sintasa, 323, 324f
Potencial de reposo Prescripción genérica, 1154-1155 Productos tóxicos, metabolismo de
de canales de sodio, 233f Prescripción racional, 1148-1149 fármacos a, 64-65, 65f

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1238    Índice

Profármaco, 7 estructura de, 163f Proteoglicano vesicular (VPG, Vesicular

Profilaxis antimicrobiana hipertensión tratada con, 179t, 182-183, proteoglycan), 94
criterios de clasificación de heridas NRC 191t Prototipos de fármacos, 10
y, 914b hipertiroidismo tratado con, 696, 699, Protriptilina, 546t
no quirúrgico, 914, 915t, 916 700, 701t Prucaloprida, 1100
quirúrgico, 913-914, 914t temblor tratado con, 503 Prueba de supresión de dexametasona,
Progabide, 487 usos para la profilaxis de la cefalea 711
Progesterona, 721f, 727-731 migrañosa, 168, 291 Prueba de susceptibilidad, 906
contraindicaciones y precauciones con, Prorrenina, 301 Prueba electroshock máximo (MES,
731 Prostaciclina (PGI2), 323 Maximal electroshock), 409
efectos adversos de, 731 Prostaglandina F2α (PGF2α, Prostaglandin Pruebas de detección toxicológica, 1039,
efectos fisiológicos de, 729-731 F2α), 333f 1039t
farmacocinética de, 728 Prostaglandina(s) Pruebas de seguridad, preclínicas, 13,
usos clínicos de, 731 efectos de, 327-331 13t
usos diagnósticos de, 731 en el riñón, 259 Pseudocolinesterasa, 69, 132. Véase
Progestinas, 727-731 estructuras de, 333f Butirilcolinestera (BCHE,
contraindicaciones y precauciones con, Prostatectomía, 124, 136 Butyrylcholinesterase)
731 Protectores solares, 1076-1077 Pseudoefedrina, 150
efectos adversos de, 731 Proteína activada C, 624 Pseudoobstrucción colónica aguda, 1097
efectos fisiológicos de, 729-731 Proteína activadora de 5-LOX (FLAP, Psicosis
farmacocinética de, 728 5-LOX-activating protein), 324, fármacos para, 511-524, 528t-529t
natural (progesterona), 721f, 727-728 325f naturaleza de, 512
sintético, 728, 728t, 729, 729f, 730t-731t Proteína C, 611 Psilocibina
usos clínicos de, 731 Proteína de resistencia al cáncer de mama activación del receptor acoplado a
usos diagnósticos de, 731 (BCRP, Breast cancer resistance proteína Gio por, 577t, 582-583
Programación secuencial, en protein), 83 descripción de, 577t
quimioterapia contra el cáncer, Proteína de unión a FK (FKBP, FK-binding Psoralenos, 1076
952 protein), 986 Psoriasis
Proguanil, 919f, 926 Proteína de unión a la penicilina (PBP, acitretina para, 1078
Proinsulina C, 748f Penicillin-binding protein), 797, 797f alefacept para, 1079
Proinsulina, 747 Proteína de unión al elemento de calcipotrieno y calcitriol para, 1078-
Prolactina (PRL, Prolactin), 668, 668f, 669t, respuesta al AMP cíclico (CREB, 1079
679 Cyclic AMP response element ésteres de ácido fumárico para, 1079
Prometazina, 283t, 383, 1105-1106 binding protein), 578 inhibidores de TNF para, 1079
Proopiomelanocortina, 703 Proteína S, 611 tazaroteno para, 1078
Propafenona, 239t, 240t, 242-243, 251t Proteína tau, 1062 ustekinumab por, 1079
Propantelina, 126f Proteína tirosina quinasa, 27 Psyllium, 1098
Propiedad agonista-antagonista, mixta, Proteína transportadora de hemo 1 PTSD, trastorno de estrés postraumático,
25, 25f (HCP1HCP1), 593f 544
Propilenglicol Proteína-3 de unión al factor de PU-14, 269
acciones queratolíticas de, 1082 crecimiento tipo insulina humana Pubertad precoz, central, 678
como vehículo dermatológico, 1082 recombinante (rhIGFBP-3, Purinas, en CNS, 380
Propiltiouracilo (PTU, Propylthiouracil) Recombinant human insulin-like Púrpura trombocitopénica idiopática (ITP,
descripción de, 693-695, 694f, 701t growth factor-binding protein-3), Idiopathic thrombocytic purpure),
tirotoxicosis en el embarazo tratado con, 672 1180t
700 Proteínas asociadas al nervio sinaptosomal
Propiverina, 131. Véase también (SNAPs, Synaptosomal nerve- Q
Bloqueadores de receptores associated proteins), 90, 94f Qinghaosu, 922-923
muscarínicos Proteínas de fusión, 93, 94f. Véase también Quazepam, 393t. Véase también
Propofol, para anestesia, 450f, 450t, Tipos específicos Benzodiazepinas
450-452 Proteínas de membrana asociadas a Queladores, 1029-1033. Véase también
Propoxifeno, 568. Véase también Agonistas vesículas (VAMP, Vesicle- Tipos específicos
opioides associated membrane proteins), 93, azul de Prusia, 1033
Propranolol, 24, 164t, 165, 170t. Véase 94f deferasirox, 1032-1033
también Fármacos antagonistas de Proteínas de transporte, como receptores deferoxamina, 1032
receptores β de fármacos, 21 dimercaprol, 1024, 1026, 1029, 1030,
angina de pecho tratada con, 210t Proteínas estructurales, como receptores 1030f
arritmia tratada con, 239t-240t, 243, de fármacos, 21 edetato de calcio disódico, 1023, 1029f,
251t Proteínas G, 30, 30f, 31f, 31t 1031
caso de estudio en, 20, 40 Proteínas reguladoras, como receptores de farmacología de, 1029f, 1029-1030
efectos fisiológicos de, 38 fármacos, 21 penicilamina, 1030f

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1239

preparaciones disponibles, 1033t neoadyuvante, 949-950 angina de pecho tratada con, 207, 210t,
succimer, 1024, 1027, 1029, 1030f, neoplasias secundarias, 975 211t
1030-1031 primaria, 949 arritmia tratada con, 247
unitiol, 1026-1027, 1031-1032 resistencia a los fármacos en, 952 Rapamicina, 1058
Quetiapina, 514f, 515, 520t, 529t Quinagolida, 679 Raquitismo
Quilomicronemia, primaria, 629t, 629-630 Quinapril, 187 deficiencia de pseudovitamina D, 788
Quilomicrones, 627 Quinestrol, 723f. Véase también hereditario resistente a vitamina D, 788
Quimiocinas, 978 Estrógeno(s) nutricional, 788
Quimioterapia, 948-976. Véase también Quinidina Raquitismo hereditario resistente a la
Fármacos específicos arritmia tratada con, 239t, 240, 240t, vitamina D, 788
adyuvante, 950 250t Raquitismo nutricional, 788
agentes alquilantes, 953-957 interacciones medicamentosas de, 1171t Raquitismo por deficiencia de
antibióticos antitumorales malaria tratada con, 923-924 pseudovitamina D, 788
antraciclinas, 962t, 964-965 Quinina, 919f, 920t, 923-924 Rasagilina, 500, 508t
bleomicina, 962t, 965-966 Quininas, 306-307 Rasburicasa, 80t, 82
mitomicina, 962t, 965 biosíntesis de Raxibacumab, 995
antimetabolitos, 957-961. Véase también calicreínas en, 306, 306f Reacción adversa al fármaco (ADR,
Antimetabolitos cininógenos en, 306, 306f Adverse drug reaction), 18, 65
cáncer cerebral, 975 efectos fisiológicos y patológicos de Reacciones a los fármacos
cáncer de mama en el angioedema hereditario, 307 antagonistas del receptor H1, 284
estadios I y II, 971 en el sistema cardiovascular, 306 dermatológicas, 1068, 1070t
estadios III y IV, 972 en la inflamación y el dolor, 307 hipersensibilidad, 83t, 83-85, 84f
cáncer de ovario, 974 en las glándulas endocrinas y Reacciones de fase I
cáncer de próstata, 972 exocrinas, 307 descripción de, 57, 57f, 60t-61t
cáncer testicular, 974 formación y metabolismo de, 306, 306f sistema oxidasa microsomal de función
cánceres gastrointestinales, 972-973 Quininasa II, en la biosíntesis de mixta y, 58f, 58-59
cinética del ciclo celular y efecto angiotensina, 303 Reacciones de fase II, 57, 57f, 63, 64f, 64t
anticáncer en, 950f, 950-952 Quininógenos, 306 Reacciones de hipersensibilidad, 38, 981-
combinaciones de fármacos en, 951-952 Quinupristina-dalfopristina, 822, 824t, 983, 983f
dermatológico 825t inducidas por fármacos, 83t, 83-85, 84f
alitretinoína, 1085 Quiralidad, 4 tipo I, 982, 983f, 998-999
bexaroteno, 1085 tipo II, 982-983, 999
romidepsin, 1085 R tipo III, 952f, 983, 999-1000
vismodegib, 1085 Rabeprazol, 1091-1095. Véase también tipo IV (tipo retardada), 983, 984f
vorinostat, 1085 Inhibidores de bomba de Reacciones distónicas agudas, 522
factores de dosificación en, 952 protones (PPI, Protonpump Reacciones medicamentosas autoinmunes
farmacología clínica de, 969-975 inhibitors) (tipo II), 982-983, 999
fármacos de productos naturales, 961- Rabia Reacciones medicamentosas por
964, 962t inmunoglobulina intravenosa para, enfermedad del suero, 999-1000
alcaloides de la vinca, 961-962, 1180t Reactividad, medicamento, 3-4. Véase
962t vacuna para, 1177t también Fármacos específicos
camptotecinas, 962t, 964 Radiación, náuseas y vómitos después, “Rebote REM”, 388
epidofilotoxinas, 962t, 964 1104-1105, 1116t, 1117t Reboxetina, 151
taxanos y otros fármacos Raíz del empuje, 1133t Receptor acoplado a proteína G (GPCR, G
antimicrotúbulos, 962t, 963-964 Raloxifeno protein-coupled receptor), 30, 30f-
fundamentos de, 969 descripción de, 737f, 738 31f, 31t
imatinib y otros inhibidores de la osteoporosis tratada con, 780b, 787, en adicción, 576, 577f, 577t
tirosina quinasa, 966t, 967 790t fosforilación en la regulación de, 32, 33f
inhibidores del receptor del factor de Raltegravir, 872t, 884 receptores adrenérgicos como, 138, 138f
crecimiento, 966t, 967-969 Ramelteón, 287b, 382, 384b, 394t. Véase Receptor adrenérgico, 98, 99t, 138-142
leucemia aguda también Receptor de melatonina, agonistas sesgados en, 141, 142b
adulto, 969 agonistas de alfa, 138f, 139, 139t
infancia, 969 Ramipril, hipertensión tratada con, 187 beta, 139t, 139-140, 140f
leucemia crónica Ramucirumab, 968, 993 definición de, 98
linfocítica, 970 Ranelato de estroncio, 780b desensibilización de, 141
mielógena, 969-970 en homeostasis ósea, 782 dopamina, 139t, 140
linfoma osteoporosis tratada con, 787 estructura de, 138, 138f
Hodgkin, 970 Ranibizumab, 995 polimorfismos de, 142
no Hodgkin, 970 Ranitidina, 1089-1091. Véase también regulación de, 141
melanoma maligno, 974-975 Antagonistas del receptor H2 selectividad y afinidades de, 141, 141t
mieloma múltiple, 970-971 Ranolazina Receptor adrenérgico α

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1240    Índice

afinidades de, 141, 141t subtipos y características de, 90f, 107, agonistas que se unen a, 139, 140f
descripción de, 99, 99t, 138f, 139, 139t 108f, 108t estructura de, 144f
Receptor adrenérgico α1 Receptor NOP, 554 Receptores de citocina, 28-29, 29f
activación de, 138, 138f Receptor sensor de calcio (CaSR, Calcium- Receptores de eicosanoides, 326-327, 327f,
activación del sistema cardiovascular sensing receptor), 781 328t
por, 144-145, 146f, 146t, 147f Receptor(es) de NMDA Receptores de endotelina (ETA, ETB), 311
Receptor adrenérgico β, 139t, 139-140, antagonistas de Receptores de estrógeno, 707f, 724
140f depresión tratada con, 535-536 Receptores de gastrina (CCK-B), 1087-
activación del sistema cardiovascular ketamina y fenciclidina, 585 1088, 1088f
por, 145, 146f, 146t, 147 en CNS, 375 Receptores de histamina
afinidades de, 141, 141t en sensibilización central, 560b célula parietal H2, 1087-1088, 1088f
Receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR, Receptor, 20-36. Véase también Fármacos descripción de, 279t, 279-280
Nicotinic acetylcholine receptor) específicos Receptores de kainato, CNS, 375
descripción de, 475, 475f “gen-activo”, 27 Receptores de neurotransmisores, en el
mecanismo de acción de, 29f, 29-30 alteraciones en el número o función sistema nervioso central, 369f,
Receptor de angiotensina, 304 de, 38 369-370
Receptor de dopamina autonómico, 98-99, 99t Receptores de opioides delta, 553, 554t
afinidades de, 141, 141t como mediadores agonistas y Receptores de opioides, 553, 554t
descripción de, 99, 99t, 139t, 140, 494, antagonistas, 20-21 distribución de, en analgesia, 557f, 557-
516-517, 517f concentración de fármacos alcanzando, 559, 559f
efectos de, 516-517, 517f 38 mecanismo de acción de, 554t, 555t, 556
en adicción, 576, 579b concentración y respuesta del fármaco, Receptores de prorrenina, 305
en CNS, 378 20, 21-26 Receptores de prostanoides, 326-327, 327f,
en el sistema cardiovascular, 147 definición de, 3, 20 328t
Receptor de glucocorticoides (GR, desarrollo de medicamentos y, 35-36 Receptores de repuesto, 22, 22f
Glucocorticoid receptor) en adicción, 576 Receptores GABA
formas e interacciones de, 705-707, en la dosis del fármaco y la respuesta en CNS, 373, 378
707f clínica, 36-40. Véase también en la enfermedad de Huntington, 503
genes para, 705 Dosis, respuesta clínica y en la heterogeneidad y selectividad
Receptor de imidazolina, unión de selectividad del fármaco, 20 farmacológica de, 387b
clonidina a, 180 historia de, 2 versatilidad del canal de cloruro de, 386,
Receptor de insulina, 748-749, 749f, 750t huérfano, 21 387f, 388b
Receptor de melatonina intracelular, para agentes liposolubles, Receptores huérfanos, 21
agonistas de, 394t 27, 27f Receptores intracelulares, para agentes
en el ciclo de sueño-vigilia, 384b mecanismos de señalización y acción de liposolubles, 27, 27f
Receptor de mineralocorticoides (MR, fármacos en, 26-35 Receptores ionotrópicos
Mineralocorticoid receptor) naturaleza macromolecular de, 21 efectos mediadores de fármacos vía,
formas e interacciones de, 705-707, 707f nomenclatura para, 4-5 583-585. Véase también Fármacos
genes para, 705 repuesto, y acoplamiento receptor- específicos
Receptor de reserva, 22, 22f efector, 22f, 22-23 alcohol, 585
Receptor de serotonina (5-HT) respuesta distal a, cambios en los benzodiazepinas, 584
en CNS, 379 componentes de, 38-39 inhalantes, 585
descripción de, 286, 286t sitios de unión inertes en, 7 ketamina y fenciclidina, 584
Receptor de tirosina quinasa tipos de, 21 nicotina, 583-584
descripción de, 27-28, 28f Receptores acoplados a proteínas Gio en adicción, 576, 577f, 577t
función de señalización de, 27 activación de fármacos, 581-583, 583f Receptores JAK/STAT, 667
Receptor de tirosina quinasa, 27-28, 28f ácido gamma-hidroxibutírico, 577t, Receptores metabotrópicos (metabólicos),
Receptor de vasopresina, 308 582, 583f CNS, 369f, 370
Receptor del factor de crecimiento cannabinoides, 577t, 581-582, 583f Receptores muscarínicos (M), 98, 99t
epidérmico (EGF, Epidermal LSD, mescalina y psilocibina, 577t, célula parietal M3, 1087-1088, 1088f
growth factor), 28, 28f 582-583 subtipos de, 124
Receptor GABAA, 386, 387f en adicción, 576, 577f subtipos y características de, 107-108,
Receptor gamma activado por el Receptores AMPA, CNS, 375 108f, 108t
proliferador de peroxisomas Receptores autonómicos, 98-99, 99t Receptores NAV, 560b
(PPAR-γ, Peroxisome proliferator- Receptores CB1, cerebro, 377t, 380 Receptores opioides kappa, 553, 554t
activated receptor gamma), 760 Receptores de acetilcolina muscarínicos Receptores opioides mu, 553, 554t
Receptor nicotínico (N, Nicotinic) (M3), células parietales, 1087- Receptores quinasas acoplados a proteína
agonistas de 1088, 1088f G (GRK, G protein-coupled receptor
acción directa, 122t Receptores de capsaicina (TRPV1, TRPA1), kinases), 32, 33f, 141
parcial, en abuso de nicotina, 584, 588t 560b Receptores scavenger, 626
descripción de, 98, 99t, 114 Receptores de catecolaminas Receta electrónica, 1150-1151

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1241

Reciclaje del receptor, opioide, 559 Rendimiento cardiaco, 216f, 216-217 virus sincicial respiratorio tratado con,
Recopilación del sistema de túbulos, 255f, Renina 893
257-259, 258f control de liberación de, 301-302, 302f Riesgo, 1005
Reducción de intervalo, en quimioterapia descripción de, 300-301 Rifabutina, 843t, 849
contra el cáncer, 952 Repaglinida, 759, 768t Rifampina
Reducciones, 61t Repinotan, 286 buspirona afectada por, 385b
Reducciones de azo, 61t Reportes de casos, 14b interacciones medicamentosas de,
Reducciones de carbonilo, 61t Reserpina, 285 1172t
Reducciones de nitro, 61t enfermedad de Huntington tratada con, lepra tratada con, 851, 851t
Reductores de ácido, OTC 508t tuberculosis tratada con, 842, 843t, 845,
antagonistas de H2, 1122t hipertensión tratada con, 179t, 182, 191t 851t
inhibidores de la bomba de protones, Resina de podófilo, 1083 Rifapentina, 843t, 849
1122t Resinas de unión a ácidos biliares, 636- Rilonacept, 657-658, 994
Reflejo de Bezold-Jarisch, 287 637, 639t Rilpivirina, 873, 878-879
Reflejo quimiorreceptor, 287 con derivados del ácido fíbrico, 638 Riluzol, 487
Regadenosón, 206b con ezetimiba, niacina e inhibidores de Rimantadina, 892
Regeneradores de colinesterasa, 132-133, la reductasa, 639 Rimonabant
135t, 136t con inhibidores de HMG-CoA dependencia de cannabinoides tratada
Regulación a la baja, 28 reductasa, 639 con, 588, 589t
Regulación del receptor, 32, 33f con niacina, 639 obesidad tratada con, 289b
Regulación flexible, 35 interacciones medicamentosas de, Rinitis alérgica, 283
Regulación postsináptica, autonómica, 1161t “Rinitis de rebote”, 1128
103, 103f Resinas fijadoras de sales biliares, 1100 Rinitis medicamentosa, 1128
Regulación presináptica, autonómica, 100, Resincronización cardiaca, para Rinoconjuntivitis alérgica, 356, 362t
102t, 103 insuficiencia cardiaca crónica, Riñón
Regulación, fármaco, 10-18. Véase también 223 angiotensina II activada, 303
Desarrollo y regulación, fármaco Resistencia a glucocorticoides, primaria efecto de metilxantinas en, 353
Regulación flexible, 35 generalizada, corticosteroides efectos de la exposición al plomo en,
Regulador transmembrana de la fibrosis para, 710 1022
quística (CFTR, Cystic fibrosis Resistencia a la insulina, 757, 771 excreción de, manipulación de, 9, 11f
transmembrane regulator), 24, 30 Resistencia a los antibióticos, 793 mecanismos de transporte de túbulos
Reingreso, 234 Resistencia primaria generalizada a en, 254-259. Véase también
Relación estructura-actividad, 35 glucocorticoides, 710 Mecanismos de transporte en
Relación normalizada internacional (INR, Resistencia vascular periférica, 174 túbulos renales
International normalized ratio), 615 Resistencia, antibiótico, 793 segmentos y funciones de nefronas en,
Relaciones de dosis-respuesta graduales, Reslizumab, 357, 363t, 994 256t
36, 36f Respuesta de placebo, 14 Riociguat, 313b
Relaciones tiroides-hipófisis, 690, 691f Respuesta idiosincrásica a fármacos, 38 Risedronato
Relajantes musculares Respuesta inmune, 643 en la homeostasis ósea, 779-781
esqueléticos, 474-491. Véase también Respuestas homeostáticas, para la función enfermedad de Paget del hueso tratada
Tipos específicos cardiovascular, 100, 102f con, 789
sedantes-hipnóticos, 389 Restricción de sal, dietética, 221-222 hipercalcemia tratada con, 789t
fármacos bloqueadores Resucitación con lípidos, 469b metástasis ósea tratada con, 789t
neuromusculares, 474-475 Retapamulina, 1070 osteoporosis tratada con, 780b, 786,
fármacos espasmolíticos, 485-487, Retención urinaria, 118 789t
488t-489t Reteplasa, 619 Risperidona, 514f, 515, 520t, 529t
preparaciones disponibles, 490t Retigabina, 411, 421, 433t, 437t Ritanserina, 292
Relajantes musculares esqueléticos, 474-491. Retirada precipitada del antagonista, 565 Ritmo cardiaco, 228-233
Véase también Tipos específicos Retraso del cierre del ductus arterioso, base iónica de la actividad eléctrica de
fármacos bloqueadores inhibidores de COX para, 335 membrana en, 229-230, 230f
neuromusculares, 474-475 Retraso después de polarización (DAD, efectos de potasio en, 231b
medicamentos espasmolíticos, 485- Delayed after depolarizations), 218, membrana celular activa en, 230-232,
487, 489t 233, 233f 231f
preparaciones disponibles, 490t Rho quinasas (ROCK, Rho kinases), 207 nodos y conducción en, 228, 229f
Relaxina, ovario, 732 rhPTH 1-84, 775, 790t potenciales de reposo sobre potenciales
Relcovaptan, 308, 317t. Véase también Ribavirina de acción en, 232-233, 233f
Antagonistas del receptor de fiebre de Lassa y fiebres hemorrágicas Ritmo cardiaco normal, 228-233
vasopresina virales tratadas con, 893 Ritmo sinusal, normal, 236f
Remifentanilo, 555t, 567, 572t. Véase hepatitis C tratada con, 891 Ritonavir, 872t, 881
también Agonistas opioides influenza A y B tratadas con, 893 Rituximab, 993
Remodelación cardiaca, 216 interferón pegilado con, 80t, 85 artritis reumatoide tratada con, 652

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1242    Índice

leucemia linfocítica crónica tratada con, Sanitización, 898t Senna, 1099

970 Saquinavir, 872t, 881-882 Sensibilidad, órgano blanco, en la
Rivaroxabán, 617 Saralasina, 38 concentración objetivo, 52
Rivastigmina, 1063 Sarampión, 1180t Sensibilización, opioide, 554
Rizatriptán, 291t, 296t Sarcómero, músculo cardiaco, 213, 214f Señalización muscarínica, 110, 111f
RNA interferentes pequeños (SiRNA, Sarcoserina, 515 Señalización nicotínica, 110-112, 111f
Small interfering RNA), Sargramostim, 602, 602t, 606t Señalización retrógrada, 372
terapéuticos, 2 Sarin, 116f, 122t. Véase también Inhibidores Sepsis, 343
Robo coronario, 206b de colinesterasa organofosforados Serenoa repens, 1141
Rocuronio. Véase también Fármacos Sassafras, 1133t Serie de casos, 14b
bloqueadores neuromusculares Saw palmetto (Serenoa repens, Sabal Serotonina (5-HT), 285-292
estructura de, 477f serrulata), 1141 descubrimiento de, 285
propiedades de, 478t, 479t, 489t Saxagliptina, 763, 769t en CNS, 374f, 376t, 379
Roflumilast, 352, 361, 362t Schistosoma haematobium, 943 en la depresión, 534, 535f
Romidepsin, 1085 Schistosoma mansoni, 943-944 en la esquizofrenia, 512
Romiplostim, 602t, 604-605, 606t Sebelipasa alfa, 631 estructura química de, 1102f
Romosozumab, 775, 780b Secobarbital, 383f, 393t. Véase también farmacodinámica de, 286-288
Ropinirol. Véase también Agonistas del Barbitúricos farmacología clínica de, 288-289
receptor de dopamina Secreción ácida, gastrointestinal, 1087- funciones de, 92t
enfermedad de Parkinson tratada con, 1088, 1088f química y farmacocinética de, 285f,
499, 508t Secretagogos de insulina 285-286
síndrome de piernas inquietas tratado análogos de meglitinida, 759, 769t Serpiente de cascabel globulina
con, 507, 508t sulfonilureas, 757-759, 769t. Véase hiperinmune, 991
Ropivacaína, 460t, 461b, 462, 471, 472t. también Sulfonilureas Sertaconazol, 1072
Véase también Anestésicos, local Secuestrantes de ácidos biliares Sertindol, 515
Rosiglitazona, 760, 768t diabetes mellitus tratada con, 764, 769t Sertralina, 540t, 542t, 546t, 549t. Véase
Rosuvastatina, 83, 632-634, 639t dislipidemia tratada con, 639t también Inhibidores selectivos
Rotenona, 1012, 1013f Secukinumab, 656, 994 de la recaptación de serotonina
Rotigotina, 499. Véase también Agonistas Sedación consciente, 441b (SSRI, Selective serotonin reuptake
del receptor de dopamina Sedación profunda, 441b. Véase también inhibitors)
Rubéola, inmunoglobulina para, 1181t Anestésicos, general Sevelamer, para hiperfosfatemia, 784
Rufinamida, 430, 433t, 436t Sedación, 441b. Véase también Anestésicos, Sevoflurano, 441-449. Véase también
Ruta de la alcohol deshidrogenasa, 397, general Anestésicos, inhalados
397f consciente, 441b estructura de, 443f
Rutas de administración, 47t, 48 profunda, 441b propiedades de, 443t
Rutas de exposición, 1005 Sedantes, 381 Sexo (género), en el metabolismo de los
Rytary, 495 Sedantes-hipnóticos, 388 fármacos, 69
Segundos mensajeros difusibles, CNS, Sibutramina, 151, 289b
S 369f, 370 Signos de Guedel, 446
Sabal serrulata, 1141 Segundos mensajeros, 32-34 Sildenafil, 34, 200b
Sacubitril, 220, 222, 225t, 310 cAMP, 32, 34, 34f Silodosina, 160
S-adenosil-L-metionina (SAMe, S-adenosyl- cGMP, 34, 343f Siltuximab, 994
l-methionine), 63, 64t difusibles, en el sistema nervioso Silybum marianum, 1138-1139
Safinamida, 508t central, 369f, 370 Simeprevir, 890-891
Salbutamol, 154t, 351. Véase Albuterol fosfoinosítidos y calcio, 32-34, 34f Simpatomiméticos, 137-155, 154t, 191t
Sales, no absorbibles, 1098 Seguridad preclínica y pruebas de acción directa, 137-138, 141t, 144f, 146f,
Salicilatos, 645, 645t, 646f toxicidad, 13, 13t 149, 149f. Véase también Tipos
en agentes OTC, 1129t Selectividad, fármaco específicos
en neonatos, 1053t definición de, 39 acción indirecta, 137-138, 150-151
interacciones medicamentosas de, en efectos beneficiosos vs. tóxicos, 39-40 anfetaminas, 97f, 144f, 150
1172t en receptores estructuralmente inhibidores de la recaptación de
manejo del envenenamiento por, idénticos, 27f, 35 catecolaminas, 143f, 151
1042-1043 Selegilina simpatomiméticos de acción mixta,
Salicilismo, 1082 depresión tratada con, 540t, 541, 546t, 144f, 150
Salmeterol 550t transmisor mixto, noradrenérgico
asma tratada con, 351, 362t estructura de, 495f por, 95
estructura de, 350f parkinsonismo tratado con, 498f, 499, transmisor noradrenérgico por, 95
Sampatrilat, 310, 317t 508t asma tratada con, 349-352, 350f,
Sangrado de la mucosa relacionado con el Selepressin, 308 362t. Véase también Fármacos
estrés, 1094 Selexipag, 313b específicos
Sangrado por disrupción, 734 Semustina, 953f beta2-selectivo, 351

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1243

estructuras de, 350f metildopa, 179t, 180 syndrome), 984-985. Véase también
preparaciones disponibles, 363t preparaciones de, 193t Virus de inmunodeficiencia
toxicidades de, 351-352 agentes bloqueadores ganglionares, 181 humana (HIV, Human
catecolaminas endógenas, 146f, 146t, agentes bloqueadores neuronales immunodeficiency virus)
148-149 adrenérgicos, 191t Síndrome de iris flácido intraoperatorio
de acción mixta, 144f, 150 guanetidina, 181-182, 191t (IFIS, Intraoperative floppy iris
definición de, 137 reserpina, 179t, 182, 191t syndrome), 160
efectos del sistema de órganos de bloqueadores del receptor adrenérgico Síndrome de Kleine-Levin, 261
cardiovascular, 101t, 102f, 144-147, α, 184 Síndrome de Lennox-Gastaut,
146t bloqueadores del receptor adrenérgico convulsiones asociadas con
activación de los receptores β en, β, 179t, 182-183. Véase también clobazam para, 430
145, 146f, 146t, 147 Fármacos antagonistas de descripción de, 410
activación del receptor de receptores β felbamato para, 426
dopamina en, 147 esmolol, 183 lamotrigina para, 422, 435t
activación del receptor α1 en, 144- labetalol, carvedilol y nebivolol, 183, rufinamida para, 430, 436t
145, 146f, 146t, 147f 192t topiramato para, 427, 436t
activación del receptor α2 en, 145 metoprolol y atenolol, 179t, 183 Síndrome de Liddle, 266
no cardiaco, 145t, 147-148 nadolol, carteolol, betaxolol, Síndrome de manos y pies, 958
en agentes OTC, 1129t bisoprolol, 183 Síndrome de Marfan, 305
estructura en, 142-144, 143f pindolol, acebutolol y penbutolol, 183 Síndrome de Ogilvie, 1097
sustitución en carbono alfa en, 143- propranolol, 179t, 182-183 Síndrome de Pendred (PDS, Pendred
144, 144f fármacos antagonistas de los receptores syndrome), 687
sustitución en carbono beta en, 144 adrenérgicos, 156-172 Síndrome de piernas inquietas, 506-507
sustitución en el anillo de benceno en, prazosina y, 179t, 184 Síndrome de Prader-Willi, 671
142-143, 144f Simvastatina, 632-634, 639t Síndrome de QT largo
sustitución en grupo amino en, 143 Sinapsis base molecular y genética de, 233f,
farmacología molecular de, 138-142 autonómica, 93 234b, 235t
fármacos específicos en, 148-151 periférica, 102t torsades de pointes en, 234b, 237f
preparaciones disponibles, 155t sistema nervioso central, 370-371, 371f Síndrome de Reye, 1128
química de, medicinal, 142-155 Sinapsis autonómica, 93 Síndrome de secreción inadecuada de
receptores adrenérgicos en, 138-142 Sinapsis GABAérgica, inhibidora, 412f ADH (SIADH, Syndrome of
alfa, 138f, 139, 139t Sinapsis glutamatérgica, excitatoria, 412f inappropriate ADH secretion), 268
beta, 139t, 139-140, 140f Sinapsis periféricas, 102t Síndrome de Stevens-Johnson (SJS,
dopamina, 139t, 140 Sinaptobrevina, 94 Stevens-Johnson syndrome), 83, 83t
estructura de, 138, 138f Sinaptotagmina, 95 Síndrome de Tourette
polimorfismos de, 142 Síndrome coronario agudo antipsicóticos para, 519
potencias de, 138 descripción de, 195 descripción de, 505-506, 508t
regulación de, 141 vasodilatadores para, 207-208 Síndrome de Turner, hormona de
selectividad y afinidades de, 141, 141t Síndrome de abstinencia, 559, 565, 575 crecimiento para, 671
tipos de, 154t Síndrome de alcoholismo fetal, 401 Síndrome de Wernicke-Korsakoff, 400,
transportador de norepinefrina en, 142, Síndrome de Allan-Herndon-Dudley, 690 403
143f Síndrome de Bartter, 335 Síndrome de West, 410, 431
usos clínicos de, 151-153, 154t Síndrome de Brugada, 234b Síndrome de Wolff-Parkinson-White, 234
adicional, 153 Síndrome de Chrousos, 710 Síndrome del bebé gris, 823
anafilaxia, 152-153 Síndrome de Churg-Strauss, 357 “Síndrome del guante morado”, 418
cardiovascular Síndrome de conejo, 506 Síndrome del intestino corto, 1113
cardiaco, 152 Síndrome de Conn, 266 Síndrome del intestino irritable
choque, 151 Síndrome de Cushing, 710 descripción de, 1101-1102
hipotensión, aguda, 151 Síndrome de DiGeorge, 984 fármacos para, 1101-1103, 1115t
hipotensión, ortostática crónica, 152 Síndrome de discontinuación, 547 activadores de canales de cloruro,
vasoconstricción, local, 152 Síndrome de Dravet, 410, 431, 435 1103
CNS, 153 Síndrome de Gilbert, 69 antagonistas del receptor de
genitourinario, 153 Síndrome de Gilles de la Tourette, 505. serotonina 5-HT3, 1102, 1102f,
insuficiencia cardiaca, 226t Véase también Síndrome de 1116t, 1117t
oftálmico, 153 Tourette antiespasmódicos, 1101-1102
pulmonar, 152 Síndrome de hiperestimulación ovárica Síndrome del seno enfermo, 234b
Simpatopléjicos, 176, 176f, 178-182 (OHSS, Ovarian hyperstimulation Síndrome hiperglucémico hiperosmolar
actuación centralizada, 179t, 179-180, syndrome), 674, 676 (HHS, Hyperosmolar hyperglycemic
191t Síndrome de Horner, 153b syndrome), 767-768
clonidina, 179t, 179-181 Síndrome de inmunodeficiencia adquirida Síndrome metabólico, 289b
guanabenz y guanfacina, 180 ((AIDS, Acquired immunodeficiency Síndrome nefrótico, 788

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1244    Índice

Síndrome neuroléptico maligno (NMS, efectos inhibidores de colinesterasa en, organización celular cerebral en
Neuroleptic malignant syndrome), 118 sistemas jerárquicos en, 373, 373f
288b, 288t integración autonómica de, 100, 102f sistemas neuronales no específicos o
antipsicóticos como causa de, 523 quinina en, 306-307 difusos en, 373-374, 374f
disquinesia en, 506 Sistema de dopamina, mesolímbico, 575 organización de
Síndrome serotoninérgico, 288, 288b, Sistema endocrino hipotalámico- barrera hematoencefálica, 368-369
288t, 549, 1042 hipofisario, 667, 668f neuroglia, 368, 368f
Síndromes hipertérmicos, 288b, 288t Sistema endocrino. Véase también Órganos neuronas, 368, 368f
Síndromes tóxicos, 1040-1046 y trastornos específicos simpatomiméticos en, 148
acetaminofeno, 65f, 1040, 1041t disfunción de, en el metabolismo de los sinapsis y potencial sináptico en, 370-
ácido acetilsalicílico (salicilato), fármacos, 72 371, 371f
1042-1043 transmisión química en, 90 sitios de acción de fármacos en, 371-
agentes anticolinérgicos, 1041t, 1042 Sistema genitourinario, 148 373, 373f
anfetaminas y otros estimulantes, Sistema His-Purkinje, 228, 229f Sistema nervioso entérico (ENS, Enteric
1041-1042 Sistema inmune, 977-985 nervous system), 91f, 91-92
antidepresivos, 1041t, 1042 respuestas inmunes anormales en, fisiología de, 1096-1097, 1097f
antipsicóticos, 1042 981-985 neuronas no adrenérgicas, no
bloqueadores de los canales de calcio, autoinmunidad, 984 colinérgicas en, 99
1041t, 1043 hipersensibilidad, 981-983, 983f Sistema nervioso ergotrópico, 100
bloqueadores β, 1041t, 1043 inmunodeficiencia, 984-985 Sistema nervioso parasimpático, 90f, 90-91
cianuro y cianuro de hidrógeno, 1041t, respuestas inmunes normales en, Sistema nervioso periférico (PNS,
1044, 1044t 977-980 Peripheral nervous system), 89
digoxina, 1041t, 1044-1045 sistema inmune adaptativo, 979f, 979- Sistema nervioso simpático, 90f, 90-91
envenenamiento de serpiente de 980, 981f, 982f en la liberación de renina, 301
cascabel, 1045 sistema inmune innato, 977-979 estrógenos en, 725
etanol y fármacos sedantes-hipnóticos, variaciones genéticas en la función de, funciones de, 137
1041t, 1045 83-85 Sistema nervioso trofotrópico, 100
etilenglicol, 1041t, 1045 IFNL3 (IL-28B), 77t, 80t, 85 Sistema oxidasa microsomal de función
hierro y otros metales, 1045 reacciones de hipersensibilidad mixta, 58f, 58-59
inhibidores de la colinesterasa, 1041t, inducidas por fármacos, 83t, Sistema renina-angiotensina
1043-1044 83-85, 84f inhibidores de, 304-305
metanol, 1041t, 1045 Sistema mesolímbico de dopamina, 576, bloqueadores del receptor de
monóxido de carbono y otros gases 576f, 579b angiotensina, 304-305
tóxicos, 1041t, 1043, 1044t Sistema microsomal de oxidación del inhibidores de la enzima convertidora
opioides, 1041t, 1045 etanol (MEOS, Microsomal de la angiotensina, 304-305
teofilina, 1041t, 1045 ethanol-oxidizing system), 397f, inhibidores de renina, 302f, 305
Sinecatequinas, 1083 397-398 receptores de prorrenina, 305
Sinecia, 130 Sistema nervioso autonómico (ANS, supresión de, hipertensión tratada con,
Sinergismo, en fármacos antimicrobianos, Autonomic nervous system), 90-93 300, 320
912-913 anatomía de, 90f, 90-93, 91f Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Sinónimo de SNP, 75t división parasimpática de, 90f, 90-91 en la regulación de la presión arterial,
Sintaxina, 95 división simpática de, 90f, 90-91 174
Síntesis del receptor de progesterona, división somática de, 89 sitios de acción de fármacos que
estrógenos en, 725 en la función inmune, 89 interfieren con, 187, 188f
Síntomas neurológicos transitorios (TNS, ergotrópico, 100 Sistema tuberoinfundibular, 516
Transient neurologic symptoms), funciones de, 89 Sistemas neuronales, 373-374, 374f
469 sistema nervioso entérico en, 91f, 91-92 Sitagliptina, 762, 769t
Sinucleinopatía, 493 trofotrópico, 100 Sitaxsentan, 312, 317t. Véase también
Sirolimus, 986-987 Sistema nervioso central (CNS, Central Inhibidores de endotelina
Sirtuinas, 1058 nervous system), 89, 367-373 Sitio BZ, receptor GABAA, 386
Sistema calicreína-quinina, 306f angiotensina II activada, 304 Sitios de unión inertes, 7
descripción de, 306 anticonceptivos en, hormonales SLV306, 316t
fármacos que afectan, 307-308, 317t femeninos, 733 SN-38, 964
Sistema cardiovascular canales de iones y receptores de SNAP-25, 95
anticonceptivos en, hormonales neurotransmisores en, 369f, 369- Sobrecarga de hierro, 596, 605t
femeninos, 734 370, 370t Sobredosis de aniones, 263
efecto de metilxantinas en, 353 efecto de metilxantinas en, 352-353 Sobriedad, grado de, 22f, 23
efectos de exposición al plomo en, efectos de la exposición al plomo en, Sodio (Na+)
1022-1023 1022 en agentes OTC, 1129t
efectos de histamina en, 279 efectos del alcohol en, 398 en la actividad eléctrica de la
efectos del alcohol en, 398, 401 fundamentos de, 368 membrana, 229-230, 230f

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1245

restricción dietética de, 189 Succimer (ácido dimercaptosuccínico, mecanismo de acción de, 757, 758t
Sofosbuvir, 889 DMSA, dimercaptosuccinic acid), primera generación, 758, 768t
Solanezumab, 1063 1030f, 1030-1031 segunda generación, 758-759, 768t
Solicitud de Licencia Biológica (BLA, envenenamiento por arsénico tratado Sulfotransferasas (SULT), 63, 64f, 64t
Biological License Application), con, 1027 Sulindac, 645t, 648-649
17 envenenamiento por mercurio tratado Sulpirida, 515
Solifenacina, 131, 135t. Véase también con, 1029 Sultiamo, 432
Bloqueadores del receptor envenenamiento por plomo tratado con, Sumatriptano, 289-291, 290f, 291t, 296t
muscarínico 1024 Suministro de oxígeno del miocardio,
Solución de Fowler, 1025 Succinilcolina, 488t 195
Solución de Lugol, 700, 701t farmacocinética de, 477-478, 478t Sunitinib, 966t, 969
Solución de polietilenglicol-electrólito, farmacología clínica de Supersensibilidad a la denervación, 103
para la eliminación de toxinas, evaluación de transmisión Suplementos de enzimas pancreáticas,
1040 neuromuscular en, 480-481 1112-1113, 1116t
Solución de sulfato, 1098 parálisis del músculo esquelético en, coenzima Q10, 1141-1142
Solventes, 1009-1010 480 definición de, 1132
hidrocarburos alifáticos halogenados, hipertermia maligna de, 449, 483 glucosamina, 1142-1143
1009 mecanismo de acción de, 478f-479f, hechos históricos y regulatorios en,
hidrocarburos aromáticos, 1009-1010 479t, 480 1132
Somatomedina C, 670 propiedades de, 478t, 479t, 488t melatonina, 1143-1144
Somatostatina química y estructura de, 476, 476f regulación de, 1132
descripción de, 669, 672f, 672-673, 747, Sucralfato, 1095 Suplementos nutricionales, purificados,
1101 Sufentanilo, 555t, 567, 572t. Véase también 1141-1144
hemorragia variceal tratada con, 1114 Agonistas opioides coenzima Q10, 1141-1142
Somatotropina, 668f, 668-669. Véase Sugammadex, 484 glucosamina, 1142-1143
Hormona del crecimiento (GH, Sulbactam, 806f, 806-807 melatonina, 1143-1144
Growth hormone) Sulconazol, 1072 Supositorio de glicerina, 1098
Sonidegib, 1085 Sulfacetamida, 836 Supresión de andrógenos, 743, 744f, 745t
Sorafenib, 966t, 969 Sulfacetamida de sodio, 1071-1072 Suramina, 934
Sorbitol, 1098 Sulfadiazina de plata, 836, 901 Susceptibilidad, organismo, 906
Sotalol Sulfadiazina, 835 Suspensiones, 1054
arritmia tratada con, 239t, 240t, 243, Sulfadoxina, 835, 919f, 926 Sustancia P
244-245, 251t Sulfadoxina-pirimetamina, 920t antagonistas de, 317t, 318t
propiedades de, 164t Sulfametoxazol, 835 descripción de, 92t, 313-314
Spectazole, 1072 Sulfasalazina Sustancias controladas, 1153, 1153t
Spinosad, 1075 descripción de, 652-653, 835 Sustratos del receptor de insulina, 749
SR142948A, 314 enfermedad inflamatoria intestinal Suvorexant, 390b, 391, 394t
SRX251, 308, 317t. Véase también tratada con, 1107, 1107f, 1116t
Antagonistas del receptor de Sulfato de dehidroepiandrosterona T
vasopresina (DHEAS, Dehydroepiandrosterone T3, 687, 690-692, 701t. Véase también
SSR240612, 308 sulfate), 740 Fármacos tiroideos
Staccato, 435 Sulfato de isavuconazonio, 859 biosíntesis de, 688, 688f
Stalevo, 495, 500 Sulfato de polimixina B, 1070-1071 efectos de, 691, 693f
Staphylococcus aureus, reacción de Sulfato de protamina, 614 en eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo,
transpeptidación en, 798, 798f Sulfato ferroso, 595t, 605t 689, 691f
STAT (transductores de señales y Sulfinpirazona, 660f, 661 farmacocinética de, 689t, 690
activadores de la transcripción), Sulfonamidas, 834-836, 840t mecanismo de acción de, 690-691, 693f
29, 29f farmacocinética de, 835 metabolismo periférico de, 688, 689f
Sterilox, 900 mecanismo de acción y actividad T4, 687, 689t, 690-692, 701t. Véase también
Stiripentol, 431, 433t, 435 antimicrobiana de, 835f Fármacos tiroideos
Streptococcus pneumoniae, 592b preparaciones disponibles, 840t anticonceptivos en, hormonales
Subsalicilato de bismuto, 1096 química de, 835f femeninos, 733
Subtipo 1 similar al receptor opioide de reacciones adversas de, 836 biosíntesis de, 688, 688f
orfanina (ORL1, Orphanin opioid- resistencia a, 835 efectos de, 691, 693f
receptor-like subtype 1), 554 trimetoprima y mezclas de en eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo,
Subunidad 1 del complejo de la epóxido trimetoprima-sulfametoxazol de, 689, 691f
reductasa de la vitamina K 836-837, 840t farmacocinética de, 689t, 690
(VKORC1, Vitamin K epoxide usos clínicos de, 835-836 mecanismo de acción de, 690-691, 693f
reductase complex subunit 1) Sulfonas, 850 metabolismo periférico de, 688, 689f
alelos de, 77t Sulfonilureas, 757-759, 768t Tacrina, 120, 1063
efectos poligénicos en, 79t, 85-86 eficacia y seguridad de, 758 Tacrolimús (FK 506), 986, 1074-1075

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1246    Índice

Tadalafil, 200b Tegaserod, 291 Terapia con vitamina B12, para la

Taenia saginata acción laxante de, 1100 deficiencia de vitamina B12, 596-
niclosamida para, 943 estructura química de, 1102f 598, 597f
praziquantel para, 945 Teicoplanina, 809, 812t cianocobalamina, 596, 598, 606t
Taenia solium Telavancina, 803t, 809, 812t farmacocinética de, 596
niclosamida para, 943 Telbivudina, 887 farmacodinámica de, 596-598, 597f
praziquantel para, 945 Telcagepant, 315, 318t. Véase también farmacología clínica de, 594t, 598
Talidomida, 15 Péptido relacionado con el gen de hidroxicobalamina, 596, 598, 606t
derivados inmunomoduladores de, 988 calcitonina preparaciones disponibles, 607t
eritema nodoso leproso tratado con, Telitromicina, 820-821, 824t química de, 596
850 Telmisartán Terapia de reemplazo de andrógenos, en
focomelia causada por, 1049 en péptidos vasoactivos, 316t hombres, 741t, 741-742
mieloma múltiple tratado con, 971 hipertensión tratada con, 189 Terapia de reemplazo hormonal (HRT,
usos inmunosupresores de, 987-988 Temazepam, 385t, 393t. Véase también Hormone replacement therapy)
Talla baja idiopática, 671 Benzodiazepinas Véase también Hormonas
Talla, de fármacos, 3 Temblor, 492, 503-504 gonadales e inhibidores, 720-746
Tamaño molecular, fármaco, 3 antagonistas de los receptores β para, posmenopáusica, estrógenos para,
Tamoxifeno 169 725-726
cáncer de mama tratado con, 971 de litio, 527 trastorno ovárico prematuro tratado
descripción de, 35, 737f, 737-738 definición de, 492 con, 720
Tamsulosina, 157f, 159t, 159-160, esencial, 503 Terapia definitiva, antimicrobiana, 905
170t. Véase también Fármacos intención, 504 Terapia empírica, antimicrobiana, 905-906,
antagonistas de los receptores reposo, 504 907t-909t
adrenérgicos Temozolomida, 955t, 975 acercamiento a, 905
Tapentadol, 570, 572t, 573t Tenecteplasa, 619 elección de, 905-906
Taquicardia ventricular Tenias etiología de la microbiología en,
ECG de, 236f niclosamida para, 943 907t-908t
polimórfico, en torsades de pointes con praziquantel para, 944-945 sitio de infección en, 909t
síndrome de QT largo, 233f, Tenias de cerdo Terapia fotodinámica ALA, 1084
234b, 237f niclosamida para, 943 Terapia hormonal posmenopáusica,
Taquicardia ventricular polimórfica, 233f, praziquantel para, 944-945 725-726
234b, 237f Tenias de la carne Terapia inmunosupresora, 985-995
Taquicardia ventricular polimórfica niclosamida para, 943 acetato de glatiramer, 989
catecolaminérgica, 234b praziquantel para, 944-945 agentes citotóxicos
Taquifilaxis, 38 Tenias de los peces azatioprina, 988
Taquiquininas, 313, 377t. Véase también niclosamida para, 943 ciclofosfamida, 988
Tipos específicos praziquantel para, 944-945 hidroxicloroquina, 989
TAS-102, 959-960 Tenofovir inhibidores de la síntesis de
Tasa de administración, 51 descripción de, 873t, 875-876 pirimidina, 988-989
Tasa de eliminación, 45 hepatitis B tratada con, 887 metotrexato, vincristina y citarabina,
Tasa de extracción (ER, Extraction ratio) Tenoxicam, 649 989
efecto de primer paso y, 48 Teobromina pentostatina, 989
fórmula para, 47 asma tratada con, 352-353 vinblastina, 989
Tasimelteón, 287b, 382, 384b, 394t estructura de, 352f anticuerpos inmunosupresores, 990-991
Tavaborol, 1072 Teofilina. Véase también Fármacos anticuerpos antilinfocitos y
Taxanos y otros fármacos metilxantina antitimocitos, 990
antimicrotúbulos, 962t, 963-964 asma tratada con, 352f, 352-353, desarrollo de, 990
cabazitaxel, 963 362t inmunoglobulina intravenosa, 990-991
docetaxel, 962t, 963 en neonatos, 1053t inmunoglobulina Rh0(D), 991
eribulina, 963-964 envenenamiento con, 1041t, 1045 inmunoglobulinas hiperinmunes, 991
ixabepilona, 963 estructura de, 352f moléculas quiméricas, 990
paclitaxel, 962t, 963 interacciones medicamentosas de, anticuerpos monoclonales, 991-995
Tazaroteno 1172t abciximab, 995
acné tratado con, 1077 Terapia antiIL-5, 357, 363t antitumorales, 991-992
psoriasis tratada con, 1078 Terapia antiintegrina, 1112 denosumab, 995
Tazobactam, 806f, 806-807 Terapia con ácido biliar, para cálculos eculizumab, 995
Tbo-filgrastim, 606t biliares, 1113-1114, 1116t, 1117t entrega de isótopos y toxinas a los
TCDD, 1013f, 1015 Terapia con epinefrina tumores, 993
Tedizolid, 823 anafilaxia tratada con, 152-153 inmunosupresores y agentes
Teduglutida, 1113 asma tratada con, 350, 362t antiinflamatorios, 993-995, 994f
Tegafur, 78, 79t paro cardiaco tratado con, 152 palivizumab, 995

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1247

pegatinib, 995 dosificación de, 818 amebiasis tratada con, 929t, 929-930,
ranibizumab, 995 estructura y química de, 815-816 930f
raxibacumab, 995 farmacocinética de, 817 descripción de, 896, 902t
clorhidrato de fingolimod, 989-990 mecanismo de acción de, 816, 816f Tinzaparina, 612. Véase también Heparina
dimetilfumarato, 989 preparaciones disponibles, 825t Tioamidas, 693-695, 694f, 701t
glucocorticoides, 985t, 985-986 reacciones adversas a, 818 Tiocianato, 199
inhibidores de la calcineurina resistencia a, 816-817 Tioles, 340-341
ciclosporina, 986 usos clínicos de, 817-818 Tiopental, 450f, 450t
tacrolimus, 986 Tetraclorodibenzodioxina (TCDD, Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT,
inhibidores de la señal de proliferación, Tetrachlorodibenzodioxin), 1013f, Thiopurine S-methyltransferase)
986-987 1015 características de, 78t
micofenolato mofetilo, 987 Tetraetilamonio (TEA, farmacogenómica de, 77t, 79t, 81
talidomida, 987-988 Tetraethylammonium), 133-134, polimorfismos genéticos en, 67t, 69
usos clínicos de, 985t, 995-996 134f. Véase también Bloqueadores Tioridazina. Véase también Agentes
trasplante de órganos y médula ósea, ganglionares antipsicóticos
996 Tetranitrato de pentaeritritol, 202t descripción de, 511-524, 513f, 528t
trastornos autoinmunes, 996 Tetratiomolibdato, 507 psicosis tratada con, 513f, 514-515,
Teratógenos, 1051t. Véase también Tetrayodotironina (tiroxina, T4), 687. Véase 520t. Véase también Agentes
Embarazo, farmacología en T4 antipsicóticos
definición de, 1050 Tetrodotoxina, 370t, 464 Tiosulfato de sodio, 199
categorías de riesgo de la FDA para, Tezosentán, 220 Tiotepa, 953, 953f, 955t. Véase también
1052t Thorn apple, 124. Véase también Atropina; Agentes alquilantes
Terazosina, 159, 159t, 170t, 184, 191t. Bloqueadores del receptor Tiotixeno, 511-524, 513f, 515, 515t,
Véase también Fármacos muscarínico 528t. Véase también Agentes
antagonistas de los receptores Tiabendazol, 939t, 946 antipsicóticos
adrenérgicos Tiagabina, 420-421, 433t, 437t Tiotropio, 126f, 135t. Véase también
Terbinafina Tiamina Bloqueadores del receptor
dermatológico extracción aguda de etanol tratada con, muscarínico (antagonistas)
oral, 1074 406t enfermedad pulmonar obstructiva
tópico, 1072 síndrome de abstinencia del alcohol crónica tratada con, 130, 354, 359
descripción de, 861, 861t tratado con, 403 estructura de, 126f
Terbutalina utilización de la profilaxis del síndrome Tioxantenos, 511-524, 513f, 528t. Véase
asma tratada con, 351, 362t de Wernicke-Korsakoff, 403 también Agentes antipsicóticos
estructura de, 149f, 350f Tiazolidinedionas, 760-761, 768t derivados de, 513f, 515, 515t
Terfenadina, 284 Ticagrelor, 620 estructura de, 513f
Teriflunomida, 988-989 Ticlopidina, 620 Tipranavir, 873t, 882
Teriparatida, 775, 780b, 787, 790t Tics, 493, 505-506, 508t Tiprolisant, 285
Terlipresina, 308. Véase también Agonistas Tiempo de las muestras, para la medición Tiramina, 97f, 150, 150t
del receptor de vasopresina de la concentración del fármaco, biosíntesis de, 97f
en péptidos vasoactivos, 317t 53-54 transmisor noradrenérgico por, 95
hemorragia variceal tratada con, 1114 Tiempo de protrombina (PT, Prothrombin Tirofibán, 621
Testículos, 740 time), 615 Tiroiditis de Hashimoto
Testosterona, 740-743 Tiempo de tromboplastina parcial activada bocio no tóxico de, 700
contraindicaciones y precauciones con, (aPTT, PTT, Activated partial hipotiroidismo de, 689, 696, 696t
743 thromboplastin time), 612, 613 tiroiditis subaguda desde, 699
efectos adversos de, 742-743 Tiempo de vida media sensible al Tirosina, 341, 341t
efectos farmacológicos de, 741 contexto, 451, 451f Tirotoxicosis
efectos fisiológicos de, 741 Tienopiridinas, 620 en el embarazo, 700
en mujeres, 732 Tietilperazina, 1105-1106 inducida por amiodarona, 700
esteroides sintéticos con acción Tigeciclina, 817-818, 824t manifestaciones de, 691, 694t
androgénica y anabólica, 741, 741t Tiludronato Tirotoxicosis inducida por amiodarona,
mecanismo de acción de, 741 en la homeostasis ósea, 779-781 700
metabolismo de, 740 enfermedad de Paget del hueso tratada Tiroxina, 687. Véase T4
preparaciones de, 741, 741t, 745t con, 789 Tizanidina. Véase también
síntesis de, 704f, 722f, 740 Timerosal, 901 Simpatomiméticos, de acción
usos clínicos de, 741t, 741-742 Timidilato sintasa (TS, Thymidylate directa
Tetrabenazina, 505, 508t synthase), 958 acciones espasmolíticas de, 486f, 487,
Tetracaína, 460f, 461b, 472t Timolol, 163f, 164t, 166, 170t. Véase 489t
Tetraciclinas, 815-818, 824t también Fármacos antagonistas de descripción de, 149, 153, 154t
actividad antimicrobiana de, 816, 816f receptores β Tobramicina, 826, 827f, 831, 833, 833t
caso de estudio de, 815, 825 Tinidazol Tocilizumab, 653, 995

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1248    Índice

Tofacitinib, 656-657, 987 dibenzofuranos policlorados (PCDF, Trandolapril, 187

Tolazamida, 758, 768t. Véase también polychlorinated dibenzofurans), Tranilcipromina, para la depresión, 539f,
Sulfonilureas 1015 541, 546t, 549t
Tolbutamida, 758, 768t. Véase también dibenzo-p-dioxinas policloradas Transferasas, 63, 64f, 64t. Véase también
Sulfonilureas (PCDD, polychlorinated dibenzo-p- Tipos específicos
Tolcapona, 500, 508t dioxins, dioxinas), 1015 Transmisión adrenérgica, 95-97, 96f-97f
Tolerancia, 38, 576-578 disruptores endocrinos, 1016 Transmisión autonómica, 103, 104t
alcohol (etanol), 400 éteres de bifenilo polibromados Transmisión colinérgica, 93-95, 94f
fármacos sedantes-hipnóticos, 389-390 (PBDE, polybrominated biphenyl Transmisión química, 89-90. Véase también
inductor, 71 ethers), 1015 Neurotransmisores
nitratos y nitritos, 200-201 contaminantes atmosféricos, 1006-1009 Transmisión retrógrada, 90
opioide, 559, 561t, 564-565 dióxido de azufre, 1007, 1007t Transmisores sinápticos, 29-30. Véase
Tolerancia cruzada, 565 fuentes de, 1006 también Neurotransmisores
Tolmetina, 644f, 645t, 649. Véase también monóxido de carbono, 1006-1007, Transportador asociado a vesículas (VAT,
Medicamentos antiinflamatorios no 1007t Vesicle-associated transporter), 93,
esteroideos (NSAID, Nonsteroidal óxidos de nitrógeno, 1007t, 1008 94f
anti-inflammatory drugs) ozono y otros óxidos, 1007t, Transportador de acetilcolina vesicular
Tolnaftato, 1073 1008-1009 (VAChT, Vesicular acetylcholine
Tolterodina, 131, 135t. Véase también valores límite de exposición transporter), 93
Bloqueadores del receptor permisibles de, 1007t Transportador de aniones orgánicos
muscarínico definición de, 1 (OATP1B1), 82-83
Tolueno, 1010 disolventes, 1009-1010 Transportador de colina (CHT, Choline
Tolvaptán, 308, 317t, 682, 684t hidrocarburos alifáticos halogenados, transporter), 93, 94f
insuficiencia cardiaca tratada con, 1009 Transportador de dopamina (DAT,
224 hidrocarburos aromáticos, 1009-1010 Dopamine transporter, SLC6A3),
usos de diuresis de, 268-269, 273t ecotoxicología, 1005 95b
Tono vascular, 195t, 195-196, 196f, 197f herbicidas, 1013-1014 cocaína en, 586, 586f
Topiramato bipiridilo (paraquat), 1013f, 1014 en adicción, 575, 576f, 577t
convulsiones tratadas con, 427-428, clorofenoxi (2,4-D), 1013f, 1013-1014 Transportador de glicoproteína P, 8
433t, 436t glifosato, 1013f, 1014 Transportador de glutamato vesicular
profilaxis de la cefalea migrañosa manejo del paciente envenenado en, (VGLUT, Vesicular glutamate
usando, 291 1035-1046. Véase también Manejo transporter), 375
temblor tratado con, 503 de pacientes envenenados Transportador de monoamina vesicular
Topiramato + fentermina, 289b, 290t metales (VMAT, Vesicular monoamine
Topotecán, 962t, 964 berilio, 1017 transporter), 95
Torasemida, 262t, 262-264, 273t cadmio, 1017 Transportador de norepinefrina (NET,
Torcetrapib, 638 nanomateriales, 1017-1018 Norepinephrine transporter), 8t, 95,
Toremifeno, 737, 737f metales pesados, 901, 1020-1029. Véase 95b, 96f, 97, 142, 143f
Tormenta tiroidea, 699 también Metales pesados Transportador de resistencia a múltiples
Torsades de pointes, 233f, 234b, 237f queladores para, 1029-1033, 1033t. fármacos tipo 1 (MDR1, Multidrug
Toxafenos, 1010t, 1010-1011, 1013f Véase también Queladores resistance type 1), 8, 8t
Toxicidad combinada, de interacciones ocupacional, 1004 Transportador de retículo endoplasmático
medicamentosas, 1173 pesticidas, 1010-1013 sarcoplasmático Ca2+-ATPasa
Toxicidad, 3, 13, 13t. Véase también botánico, 1012-1013, 1013f (SERCA, Sarcoplasmic endoplasmic
Fármacos específicos carbamato, 1012, 1012t reticulum Ca2+ATPase), 213
Toxicocinética, 1035 organoclorado, 1010t, 1010-1011, 1013f Transportador de serotonina (SERT,
Toxicodinámica, 1035 organofosforados, 1011t, 1011-1012 SLC6A4)
Toxicología, 1003-1019 terminología de, 1005 descripción de, 95b
ambiental, 1004-1005 Toxina botulínica, 95, 1180t MDMA (éxtasis) en, 587
bioacumulación y biomagnificación en, acciones espasmolíticas de, 487 Transportador de urea UT1, 259
1006b caso de estudio de, 89, 106 Transportador MRP1, 8t
contaminantes ambientales, 1014-1017 Toxina botulínica A, 131 Transportador SERT, 8t
asbesto, 1016-1017 Toxinas, 3 Transportador VMAT, 8t
bifenilos coplanares, 1015 Tracto gastrointestinal Transportadores
bifenilos polibromados (PBB, efecto de metilxantinas en, 353 MDR1, 8, 8t
polybrominated biphenyls), 1015 efecto de prostaglandinas en, 327 MRP1, 8t
bifenilos policlorados (PCB, efecto de tromboxanos, 327 proteína asociada a la resistencia a
polychlorinated biphenyls), efectos de exposición al plomo en, 1022 múltiples fármacos, 8, 8t
1014-1016 efectos de fármacos en, 1087 SERT, 8t
compuestos perfluorados (PFC, Tramadol, 569-570, 572t, 573t, 659 tipos de, 8t
perfluorinated compounds), 1016 Trametinib, 975 VMAT, 8t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1249

Transportadores de glucosa, 749, 750t Trastornos autoinmunitarios, 996. Véase Triclorfon, 939t, 943
Transportadores de monoaminas, 142, también Tipos específicos Tricomoniasis, 929. Véase Fármacos para la
143f Trastornos de las lipoproteínas, 628-629, amebiasis
Transportadores de proteínas asociadas a 629t Trietilenmelamina, 953f
la resistencia a múltiples fármacos Trastornos del movimiento Trifluridina, 865t, 866f, 867
(MRP, Multidrug resistance- atetosis y distonía, 492, 505 Trifosfato de adenosina (ATP, Adenosine
associated protein), 8, 8t balismo, 505 triphosphate)
Transportadores placentarios, 1048 circuitos funcionales de, 493f en sistema nervioso central, 380
Trasplante autólogo de células madre, corea hereditaria benigna, 505 funciones de, 92t
G-CSF para, 603-604 disquinesias inducidas por fármacos, Trihexifenidilo, 501t, 508t
Trasplante de células madre, autólogo, 506 Trilostano, 716
603-604 enfermedad de Huntington, 504f, 504- Trimetadiona, 429-430
Trasplante de médula ósea 505, 508t Trimetafán, 145
inmunoglobulina, intravenosa para, enfermedad de Wilson, 507 Trimetazidina, 207, 210t
1180t parkinsonismo, 493-503. Véase también Trimetobenzamida, 1106
terapia inmunosupresora para, 996 Parkinsonismo Trimetoprima, 836-837, 840t
Trasplante de órgano sólido, 996 síndrome de piernas inquietas, 506-507 Trimetoprima-sulfametoxazol, 835-837,
Trasplante de órganos, terapia temblor, 492, 503-504 840t
inmunosupresora para, 996 tics, 493, 505-506, 508t Trioxsalen, 1076
Trastorno afectivo bipolar tipos de, 492-493 Triptanos, 289-291, 290f, 291t, 296t,
fármacos para, 524-528 Trastornos esquizoafectivos 298t
ácido valproico, 528, 529t antipsicóticos para, 519 Triptorelina, 676
antipsicóticos, 519 litio para, 526 Triyodotironina (T3), 687, 690-692. Véase T3
carbamazepina, 528, 529t Trastornos ginecológicos, andrógenos y Troglitazona, 761
lamotrigina, 528, 529t esteroides anabólicos para, 742 Trombina, 609-610, 611f
litio, 524-528, 526, 529t Trastornos ováricos, 721-722 Trombo blanco, 609
preparaciones disponibles, 529t Trastornos vestibulares, 274 Trombo rojo, 609
fisiopatología de, 524 Trastuzumab, 35, 971, 993 Trombocitopenia inducida por
historia de, 524 Tratamiento de enfermedades raras, 18 heparina (HIT, Heparin-induced
naturaleza de, 524 Tratamiento de la malaria por falciparum, thrombocytopenia), 613
Trastorno de ansiedad social, 544 917, 937. Véase también Fármacos Trombocitopenia, 592
Trastorno de estrés postraumático (TEPT, para la malaria Tromboflebitis, ascendente, 619
Post-traumatic stress disorder), 533, Tratamiento de mordedura de serpiente Trombolíticos, 619, 619b
536, 544 serpiente de cascabel, 991, 1045, 1181t Trombopoyetina (TPO, Thrombopoietin),
Trastorno depresivo mayor (MDD, Major serpiente de coral, 991, 1181t 604, 997t
depressive disorder), 532-536. Véase Tratamiento para piojos, OTC, 1126t Trombosis, 342, 343f
también Depresión Travoprost, 337 Trombosis venosa, 735
características de, 532 Trazodona, 160, 538, 540t, 542t, 546t, 547, Trombosis venosa profunda (DVT, Deep
fármacos para 549t. Véase también Moduladores venous thrombosis)
antidepresivos, 532-552, 549t-550t del receptor 5-HT de los anticonceptivos hormonales
litio, 526 Trematodos, 944-945. Véase también femeninos, 735
fisiopatología de, 533-536 Fármacos antihelmínticos embolia pulmonar causada por, 608,
factores neuroendocrinos en, 536 Trematodos intestinales, 943 625
hipótesis de monoaminas en, 533, Treprostinil sódico, 333f trombolíticos para, 619
534-536, 535f Treprostinil, 324f, 335 Tromboxano A2 (TXA2), 259, 324, 329,
hipótesis neurotrófica en, 533f, Triamcinolona (acetónido), 709t. Véase 608, 619
533-534 también Corticosteroides, Tromboxanos, 327-331
integración de hipótesis en, 536 sintéticos Tropicamida, 126f, 130t, 135t. Véase
Trastorno disfórico premenstrual, 533 asma tratada con, 355 también Bloqueadores del receptor
Trastorno obsesivo compulsivo, 544 estructura de, 706f muscarínico
Trastorno por consumo de alcohol, 396, Triamtereno Tropisetrón, propiedades antieméticas de,
406t-407t. Véase también Etanol diuresis usando, 262-267, 273t 1104
Trastorno pulmonar obstructivo crónico interacciones medicamentosas de, Trospium, 131, 135t. Véase también
(COPD, Chronic obstructive 1170t-1171t Bloqueadores del receptor
pulmonary disorder) Triazolam, 382f, 384, 385t, 389, 393t. muscarínico
asma versus, 361 Véase también Benzodiazepinas TRPA1, 560b
bloqueadores del receptor muscarínico Trichostrongylus orientalis, 945-946 TRPV1, 560b
para, 126f, 130 Trichuriasis. Véase también Fármacos t-SNARE, 95
bloqueadores β1 selectivos para, 164 antihelmínticos Tuberculosis
exacerbaciones de, 361 albendazol para, 938-940, 939t con HIV, fármacos antimicobacterianos
tratamiento de, 360-361 mebendazol por, 942 para, 842, 852

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1250    Índice

susceptible a los fármacos, 844t V insuficiencia cardiaca tratada con, 224t

Tubocurarina, 475, 489t. Véase también Vacuna antipoliomielítica, inactivada (IPV, Vancomicina, 803t, 807-809, 812t
Fármacos bloqueadores Poliovirus vaccine, inactivated), Vardenafilo, 200b
neuromusculares 1177t Vareniclina, 122t
estructura de, 476f Vacuna contra el rotavirus, 1177t abuso de nicotina tratado con, 584, 588t
propiedades de, 478t Vacuna contra el sarampión, paperas y dejar de fumar usando, 121
Túbulo contorneado distal (DCT, Distal rubeola (MMR, Measles-mumps Variaciones en el número de copias (CNV,
convoluted tubule), 255f, 257, rubella), 1177t Copy number variations), 75t
257f Vacuna contra el virus del papiloma Variaciones genéticas de la enzima, 75-82
Túbulo contorneado proximal (PCT, humano (HPV, Human enzimas de fase I en, 75-78, 76t-77t,
Proximal convoluted tubule), 254- papillomavirus), 1176t 79t-80t
256, 255f Vacuna contra el zóster, 1178t enzimas de fase II en, 76t, 79t, 81
Tumor carcinoide, 292 Vacuna contra Haemophilus influenzae tipo glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, 81-82,
b conjugado (Hib, Haemophilus 82t
U influenzae type b), 1176t Variaciones genéticas del transportador,
Ularitida. Véase también Péptidos Vacuna contra la fiebre amarilla, 1178t 82-83
natriuréticos Vacuna contra la hepatitis A, 1176t Variaciones genéticas, en el metabolismo
en el riñón, 259 Vacuna contra la varicela, 1178t de los fármacos, 75-82
en péptidos vasoactivos, 317t Vacunas, 1175-1182, 1176t-1179t. Véase enzimas de fase I en, 75-78, 76t-77t,
insuficiencia cardiaca tratada con, 220 también Inmunización; Tipos 79t-80t
Umeclidinio, 130, 354 específicos enzimas de fase II en, 76t, 79t, 81
Unión a proteínas infantil de rutina, esquema glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, 81-82,
capacidad limitada, 53 recomendado para, 1175, 1179t 82t
concentración de albúmina en, 53 inmunoglobulina de vaccinia, 1181t Variante, 75t
factores en, 53 Vacunas antineumocócicas Vasculitis (tipo III) reacciones a fármacos,
plasma, 53, 53b conjugado neumocócico, 1177t 999-1000
Unión a proteínas plasmáticas, 53, 53b polisacárido neumocócico, 1177t Vasodilatadores directos, 176
Unión colinérgica, 93-95, 94f Vacunas contra el tétanos Vasodilatadores, angina de pecho tratada
Unión noradrenérgica, 96f tétanos-difteria (Td, DT), 1177t con, 194-210, 209t-210t. Véase
Unitiol, 1031-1032 tétanos, difteria, tos ferina (Tdap), 1178t también Fármacos específicos
para envenenamiento por arsénico Vacunas contra la difteria acción de fármacos en, 196-197
agudo, 1026 antitoxina diftérica, equina, 1180t alopurinol, 207
crónico, 1027 difteria, tétanos, tos ferina acelular bloqueadores de los canales de calcio,
para envenenamiento por mercurio (DTaP), 1176t 202-206
agudo, 1029 tétanos-difteria (Td, DT), 1177t bloqueadores β, 206-207, 210t
crónico, 1029 tétanos, difteria, tos ferina (Tdap), 1178t con enfermedad de la arteria coronaria
Uña de caballo, 1133t Vacunas meningocócicas e hiperlipidemia, 194, 211
Urantide, 316 conjugado meningocócico, 1177t especial, 206b
Urapidil, 160 polisacárido meningocócico, 1177t farmacología clínica de
Urea, 1082-1083 Vacunas tifoideas angina de esfuerzo, 208, 208f, 209t
Ureidopenicilinas, 801. Véase también polisacárido capsular VI, 1178t angina inestable y síndromes
Penicilina(s) Ty21a, oral, 1178t coronarios agudos, 208-209
Uridina 5-difosfato (UDP, Uridine Valaciclovir angina vasoespástica, 208
5-diphosphate)-glucuronosil dermatológico tópico, 1074 nitratos solos versus bloqueadores β
transferasas (UGTs, glucuronosyl virus del herpes simple tratado con, de los canales de calcio, 208, 209t
transferases), 63, 64f, 64t, 67t, 865t, 866-867 principios de, 207
69 virus varicela zóster tratado con, 865t, fármacos más nuevos, 207t
Uridina 5’-difosfoglucuronosiltransferasa 866-867 fasudil, 207
1 (UGT1A1, Uridine Valganciclovir, 868t, 868-869 inhibidores pFOX, 207
5′-diphosphoglucuronosyl Valomaciclovir, 839 ivabradina, 207
transferase), 74, 76t, 79t, 81, 87 Valores límite de umbral (TLV, Threshold nitratos y nitritos, 197-202, 202t, 210t
Urodilatina, 309 limit values), 1004 nitrovasodilatadores, otro, 202
Urofolitropina, 674, 683t Valores límites de exposición permitidos preparaciones disponibles, 211t
Uroquinasa, 611, 618 (PEL, Permissible exposure limit ranolazina, 207
Urotensina, 316 values), 1007t Vasodilatadores, hipertensión tratada con,
Ursodiol, 1113, 1116t Valproato, 529t. Véase Ácido valproico 178f, 179t, 184-187, 191t, 192t
Urticaria, 278, 284 Valproato de sodio, 426f, 426-427, 436t bloqueadores de los canales de calcio,
Urticaria inducida por frío, 292 Valsartán, 310 179t, 186-187, 193t
Usos de fármacos fuera de etiqueta, 1153 en el sistema renina-angiotensina, 305 diazóxido, 186, 192t
Usos etiquetados de fármacos, 1153 en péptidos vasoactivos, 316t directo, 176
Ustekinumab, 656, 995, 1079 hipertensión tratada con, 189 fenoldopam, 186, 192t

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice    1251

hidralazina, 179t, 184-185 Vesamicol, 93 Virus sincicial respiratorio (RSV,

mecanismos y sitios de acción de, 184, Vía de señalización de fosfoinosítidos, Respiratory syncytial virus),
184t 32-34, 34f 1181t
minoxidil, 179t, 185 Vía incertohipotalámica, 516 Vismodegib, 1085
nitroprusiato de sodio, 185-186, 192t Vía medular periventricular, 516 Vitamina B1, 403. Véase Tiamina
preparaciones disponibles, 193t Vía mesolímbica-mesocortical, 516 Vitamina D
Vasodilatadores, óxido nítrico como, Vía nigroestriatal, 516 deficiencia/insuficiencia nutricional de,
342 Viajeros 785
Vasodilatadores, para insuficiencia inmunización para, 1182 en el intestino, los huesos y los riñones,
cardiaca, 220, 225t prevención de la malaria para, 778t
aguda, 224 920t enfermedad renal crónica tratada con,
crónica, 222 Vías de avance, cerebro, 373 785-786
Vasoespasmo cerebral, 205 Vías de retroalimentación, cerebro, 373 hiperparatiroidismo tratado con, 784
Vasomera, 313 Vías delimitadas por membrana, CNS, hipocalcemia tratada con, 784
Vasopresina (hormona antidiurética, 369f, 370 hipoparatiroidismo tratado con, 784
ADH, antidiuretic hormone), 268, Vías del neurotransmisor, cerebro difuso, homeostasis ósea y, 773, 774f, 775-777,
308, 681-682, 684t 373-374, 374f 776f, 777t, 789t
diuresis usando, 268 Vida media (t1/2), 45f, 46, 46f osteodistrofia intestinal tratada con, 785
en péptidos vasoactivos, 317t en la concentración objetivo, 52 Vitamina D2, para la deficiencia/
estructuras de, 681f Vigabatrina, 431, 433t, 437t insuficiencia de vitamina D, 785
hemorragia variceal tratada con, Vigilancia de la seguridad de los fármacos, Vitamina D3
1114 1153-1154 deficiencia/insuficiencia de vitamina D
presión arterial afectada por, 175 Vilanterol tratada con, 785
Vecuronio. Véase también Fármacos asma tratada con, 351, 362t en la homeostasis ósea, 773, 776f
bloqueadores neuromusculares enfermedad pulmonar obstructiva Vitamina K
estructura de, 477f crónica tratada con, 152 estructura de, 621
propiedades de, 478t, 489t Vilazodona, 540t, 541, 549 trastornos hemorrágicos tratados con,
Vedolizumab, 995, 1112 Vildagliptina, 763, 769t 614f, 621
Vehículos Vinblastina Vitamina K1
dermatológicos, 1068-1086 cáncer tratado con, 961-962, 962t estructura de, 614f
fármaco, 7 usos inmunosupresores de, 989 reversión de la warfarina usando, 616
Vejiga hiperactiva, 1126t Vincristina VKORC1, 77t, 79t, 85-86
Velpatasvir, 889 cáncer tratado con, 962t, 963 Voglibosa, 761, 768t
Vemurafenib, 975 usos inmunosupresores de, 989 Volumen de distribución (V), 42
Venenos, 3, 1035. Véase también Vinorelbina, 962t, 963 en la concentración objetivo, 52
Toxicología Virus, 863 predicciones iniciales de, 54
Venlafaxina, 537, 540t, 542t, 549t. cáncer de, 948-949 revisando las estimaciones individuales
Véase también Inhibidores de réplica de, 863, 864f de, 54
la recaptación de serotonina- Virus de la inmunodeficiencia humana Vómitos, 1103, 1104f
norepinefrina (SNRI, Serotonin- (HIV, Human immunodeficiency Vonicog alfa, 622
norepinephrine reuptake inhibitors) virus) Voriconazol, 857f, 858t, 858-859, 861t
dosificación de, 546t agentes retrovirales en, 870-884. Véase Vorinostat, dermatológico, 1085
envenenamiento con, 1042 también Agentes retrovirales Vortioxetina, 540t, 542t, 547, 549, 549t.
Ventana terapéutica, 37 AIDS desde, 984-985 Véase también Moduladores del
Ventilación alveolar, 443-444, 444f ciclo de vida de, 870, 874f receptor 5-HT
Verapamilo Véase también Bloqueadores de con HBV en fumador alcohólico con v-SNARE, 94
canales de calcio metadona, 863, 894
angina de pecho tratada con, 202- con tuberculosis, fármacos W
206, 203t, 210t. Véase también antimicobacterianos para, 842, Warfarina, 614-616
Bloqueadores de los canales de 852 administración y dosificación de,
calcio, angina de pecho tratada en niños, inmunoglobulina intravenosa, 615-616
con 1180t interacciones medicamentosas de, 616,
arritmia tratada con, 239t, 240t, 245- Virus del herpes simple (HSV, Herpes 616t
246, 251t simplex virus), 864-867 inversión de acción de, 616
caso de estudio en, 20, 40 aciclovir para, 865t, 866, 866f mecanismo de acción de, 610t, 614-615,
hipertensión tratada con, 179t, 187, docosanol para, 865t, 867 615f
191t famciclovir para, 865t, 867 polimorfismos CYP2C9 y VKORC1 en,
profilaxis de la cefalea migrañosa penciclovir para, 865t, 866f, 867 79t, 85-86
usando, 291 trifluridina para, 865t, 866f, 867 química y farmacocinética de, 614, 614f
Vernakalant, 239t-240t, 247, 251t valaciclovir para, 865t, 866-867 toxicidad de, 615
Verubecestat, 1063 valomaciclovir, 867 Wuchereria bancrofti, 941

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
1252    Índice

X Yodóforos, 899 Zileutón, 332. Véase también Antagonistas

Xantinas, 352f. Véase también Fármacos Yodoquinol, 929t, 930, 930f del receptor de leucotrienos
metilxantinas Yoduro asma tratada con, 336, 356-357,
Xantomas tendinosos, 630 metabolismo de, 687 362t
Xeljanz, 987 organización de, 688, 688f estructura de, 356f
Xenobióticos, 56 Yoduro de potasio, 695, 701t Ziprasidona, 514f, 515, 520t, 529t
biotransformación de. Véase Yoduros, 695, 701t Ziv-aflibercept, 966t, 968
Biotransformación, fármaco Yohimbina, 160, 170t Zoledronato
definición de, 3 en la homeostasis ósea, 779-781
Xileno, 1010 Z hipercalcemia tratada con, 782,
Zafirlukast, 332. Véase también 789t
Y Antagonistas del receptor de metástasis ósea tratada con, 789t
Yervoy, 992 leucotrienos osteoporosis tratada con, 786, 789t
YKP3089, 435 asma tratada con, 336, 356-357, 362t Zolmitriptán, 291t, 296t
Yodismo, 695 estructura de, 356f Zolpidem, 382, 383f, 385t, 391, 394t. Véase
Yodo Zaleplón, 382, 383f, 385t, 389, 391, 394t. también Hipnóticos
bactericida, 899 Véase también Hipnóticos Zona gatillo quimiorreceptora, 1103,
Yodopovidona, 899 Zanamivir, 891-892 1104f
Yodo radioactivo (131I, RAI, Radioactive Ziconotida, 560b, 573t Zonisamida, 428, 428f, 433t, 436t
iodine), 695-696, 701t Zidovudina, 873t, 876 Zotepina, 515

ERRNVPHGLFRVRUJ