Alberts Ch15

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813
capítulo
Señal telefónica 15
Cuando las cosas cambian, las células responden. Cada célula, desde la humilde bacteria hasta la célula En este capítulo
eucariota más sofisticada, controla su entorno intracelular y extracelular, procesa la información que recopila
y responde en consecuencia. PRINCIPIOS DE LA CELULA
Los organismos unicelulares, por ejemplo, modifican su comportamiento en respuesta a cambios en los SEÑALIZACIÓN
nutrientes o toxinas ambientales. Las células de los organismos multicelulares detectan y responden a
innumerables señales internas y extracelulares que controlan su crecimiento, división y diferenciación durante SEÑALIZACIÓN MEDIANTE
el desarrollo, así como su comportamiento en los tejidos adultos. En el corazón de todos estos sistemas de ACOPLADO A PROTEÍNA G
comunicación se encuentran las proteínas reguladoras que producen señales químicas, que se envían de un RECEPTORES
lugar a otro en el cuerpo o dentro de una célula, por lo general se procesan en el camino y se integran con
otras señales para proporcionar una comunicación clara y eficaz. SEÑALIZACIÓN MEDIANTE ENZIMA
RECEPTORES ACOPLADOS
El estudio de la señalización celular se ha centrado tradicionalmente en los mecanismos por los que las
células eucariotas se comunican entre sí mediante moléculas de señalización extracelulares , como hormonas SEÑALIZACIÓN ALTERNATIVA
y factores de crecimiento. En este capítulo, describimos las características de algunos de estos sistemas de RUTAS EN LA REGULACIÓN GÉNICA
comunicación célula-célula y los usamos para ilustrar los principios generales mediante los cuales cualquier
sistema regulador, dentro o fuera de la célula, es capaz de generar, procesar y responder a señales. . Nuestro SEÑALIZACIÓN EN PLANTAS
enfoque principal está en las células animales, pero terminamos considerando las características especiales
de la señalización celular en las plantas.
PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR

Mucho antes de que las criaturas multicelulares vagaran por la Tierra, los organismos unicelulares habían
desarrollado mecanismos para responder a los cambios físicos y químicos en su entorno. Es casi seguro que
estos incluían mecanismos para responder a la presencia de otras células. La evidencia proviene de estudios
de organismos unicelulares actuales, como bacterias y levaduras. Aunque estas células llevan vidas en su
mayoría independientes, pueden comunicarse e influir en el comportamiento de las demás.
Muchas bacterias, por ejemplo, responden a señales químicas secretadas por sus vecinas y se acumulan a
mayor densidad de población. Este proceso, llamado detección de quórum, permite que las bacterias coordinen
su comportamiento, incluida su motilidad, producción de antibióticos, formación de esporas y conjugación
sexual. De manera similar, las células de levadura se comunican entre sí en preparación para el apareamiento.
La levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae proporciona un ejemplo bien estudiado: cuando un individuo
haploide está listo para aparearse, secreta un factor de apareamiento peptídico que indica a las células del
tipo de apareamiento opuesto que dejen de proliferar y se preparen para aparearse. La fusión posterior de dos
células haploides de tipo de apareamiento opuesto produce un cigoto diploide.
La comunicación intercelular alcanzó un asombroso nivel de complejidad durante la evolución de los

organismos multicelulares. Estos organismos son sociedades muy unidas de células, en las que el bienestar
de la célula individual a menudo se deja de lado en beneficio del organismo como un todo. Los sistemas
complejos de comunicación intercelular han evolucionado para permitir la colaboración y coordinación de
diferentes tejidos y tipos de células. Conjuntos desconcertantes de sistemas de señalización gobiernan todas
las características concebibles de la función celular y tisular durante el desarrollo y en el adulto.
La comunicación entre células en organismos multicelulares está mediada principalmente por moléculas
señalizadoras extracelulares. Algunos de estos operan a largas distancias,
814 Capítulo 15: Señalización celular
MOLÉCULA DE SEÑAL EXTRACELULAR

Figura 15-1 Vía de señalización
intracelular simple activada por una
molécula señalizadora extracelular. La molécula
PROTEINA RECEPTORA de señal generalmente se une a una proteína
receptora que está incrustada en la membrana
membrana plasmática de plasmática de la célula objetivo. El receptor
CITOSOL célula diana activa una o más vías de señalización intracelular,
involucrando una serie de proteínas de
señalización. Finalmente, una o más de las
proteínas de señalización intracelular alteran la
actividad de las proteínas efectoras y, por lo
tanto, el comportamiento de la célula.
PROTEÍNAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
PROTEÍNAS EFECTORAS
metabólico proteína citoesquelético

enzima reguladora de la transcripción proteína
célula alterada
alterado gen alterado
metabolismo forma o
expresión
movimienot
señalización a células lejanas; otros señalan solo a los vecinos inmediatos. La mayoría de las
células de los organismos multicelulares emiten y reciben señales. La recepción de las señales
depende de las proteínas receptoras, generalmente (pero no siempre) en la superficie celular,
que se unen a la molécula señal. La unión activa el receptor, que a su vez activa una o más vías
o sistemas de señalización intracelular . Estos sistemas dependen de proteínas de señalización
intracelular, que procesan la señal dentro de la célula receptora y la distribuyen a los objetivos
MBoC6 m15.01/15.01
intracelulares apropiados. Los objetivos que se encuentran al final de las vías de señalización se
denominan generalmente proteínas efectoras, que son alteradas de alguna manera por la señal
entrante e implementan el cambio apropiado en el comportamiento celular. Según la señal y el
tipo y estado de la célula receptora, estos efectores pueden ser reguladores de la transcripción,
canales iónicos, componentes de una vía metabólica o partes del citoesqueleto (figura 15-1).
Las características fundamentales de la señalización celular se han conservado a lo largo de

la evolución de los eucariotas. En la levadura en ciernes, por ejemplo, la respuesta al factor de
apareamiento depende de las proteínas receptoras de la superficie celular, las proteínas de unión
a GTP intracelulares y las proteínas quinasas que están claramente relacionadas con proteínas
funcionalmente similares en las células animales. Sin embargo, a través de la duplicación y
divergencia de genes, los sistemas de señalización en animales se han vuelto mucho más
elaborados que los de las levaduras; el genoma humano, por ejemplo, contiene más de 1500
genes que codifican proteínas receptoras, y el número de proteínas receptoras diferentes aumenta
aún más mediante el empalme alternativo del ARN y las modificaciones postraduccionales.
Las señales extracelulares pueden actuar en distancias cortas o largas

Muchas moléculas señalizadoras extracelulares permanecen unidas a la superficie de la célula
señalizadora e influyen sólo en las células que entran en contacto con ella (figura 15-2A). Dicha
señalización dependiente del contacto es especialmente importante durante el desarrollo y en
las respuestas inmunitarias. La señalización dependiente del contacto durante el desarrollo a
veces puede operar en distancias relativamente grandes si las células comunicantes extienden
procesos largos y delgados para hacer contacto entre sí.
PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 815
Figura 15-2 Cuatro formas de señalización intercelular.

(A) CONTACTO-DEPENDIENTE (B) PARACRINO (A) La señalización dependiente del contacto requiere que
las células estén en contacto directo con la membrana.
contacto de membrana. (B) La señalización paracrina
señalización depende de mediadores locales que se liberan al espacio

célula de señalización célula diana
célula extracelular y actúan sobre las células vecinas. (C) La
señalización sináptica la realizan neuronas que transmiten
objetivo señales eléctricamente a lo largo de sus axones y liberan

células neurotransmisores en las sinapsis, que a menudo se
encuentran lejos del cuerpo de la célula neuronal.
señal unida a
la membrana
mediador local
molécula
(D) La señalización endocrina depende de las
células endocrinas, que secretan hormonas en el
torrente sanguíneo para su distribución por todo el
cuerpo. Muchos de los mismos tipos de moléculas de
señalización se utilizan en la señalización paracrina,
(C) SINÁPTICO (D) ENDOCRINO sináptica y endocrina; las diferencias cruciales radican
en la velocidad y la selectividad con la que las señales
célula endocrina receptor se entregan a sus objetivos.
célula diana
sinapsis
neurona
hormona
axón
célula diana
célula neurotransmisor
cuerpo
sangre
célula diana
Sin embargo, en la mayoría de los casos, las células señalizadoras secretan moléculas señalizadoras
en el líquido extracelular. A menudo, las moléculas secretadas son mediadores locales que actúan solo
sobre las células en el entorno local de la célula de señalización. Esto se denomina señalización paracrina
(figura 15-2B). Por lo general, las células objetivo y de señalización en la señalización paracrina son de
diferentes tipos de células, pero las células también pueden producir señales a las que ellas mismas
responden: esto se conoce como señalización autocrina. Las células cancerosas, por ejemplo, a menudo
producen señales extracelulares que estimulan su propia supervivencia y proliferación.
Los grandes organismos multicelulares como nosotros necesitan mecanismos de señalización de largo
alcance para coordinar el comportamiento de las células en partes remotas del cuerpo. Por lo tanto, han
evolucionado tipos de células especializadas para la comunicación intercelular sobre grandes dis MBoC6
m15.04/15.02
tancias Las más sofisticadas son las células nerviosas, o neuronas, que por lo general extienden largos
procesos ramificados (axones) que les permiten ponerse en contacto con células diana lejanas, donde los
procesos terminan en sitios especializados de transmisión de señales conocidos como sinapsis químicas.
Cuando una neurona es activada por estímulos de otras células nerviosas, envía impulsos eléctricos
(potenciales de acción) rápidamente a lo largo de su axón; cuando el impulso llega a la sinapsis al final del
axón, desencadena la secreción de una señal química que actúa como neurotransmisor. La estructura
estrechamente organizada de la sinapsis asegura que el neurotransmisor se envíe específicamente a los
receptores en la célula diana postsináptica (figura 15-2C). Los detalles de este proceso de señalización
sináptica se analizan en el Capítulo 11.
Una estrategia bastante diferente para enviar señales a largas distancias utiliza células endocrinas,
que secretan sus moléculas señalizadoras, llamadas hormonas, en el torrente sanguíneo. La sangre
transporta las moléculas por todas partes, lo que les permite actuar sobre células diana que pueden estar en
cualquier parte del cuerpo (figura 15-2D).
Las moléculas de señal extracelular se unen a receptores específicos

Las células de los animales multicelulares se comunican por medio de cientos de tipos de moléculas
señalizadoras extracelulares. Estos incluyen proteínas, péptidos pequeños, amino
ácidos, nucleótidos, esteroides, retinoides, derivados de ácidos grasos e incluso gases disueltos (A) RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR
como el óxido nítrico y el monóxido de carbono. La mayoría de estas moléculas señalizadoras se membrana de plasma
superficie celular
liberan al espacio extracelular por exocitosis desde la célula señalizadora, como se explica en el
proteína receptora
capítulo 13. Algunas, sin embargo, se emiten por difusión a través de la membrana plasmática de
la célula señalizadora, mientras que otras se muestran en la superficie externa de la célula. y
permanecen adheridos a él, proporcionando una señal a otras células solo cuando hacen contacto.
Las proteínas señalizadoras transmembrana pueden operar de esta manera, o sus dominios
extracelulares pueden liberarse de la superficie de la célula señalizadora mediante escisión
señal hidrofílica
proteolítica y luego actuar a distancia. molécula célula diana
Independientemente de la naturaleza de la señal, la célula diana responde por medio de un
(B) RECEPTORES INTRACELULARES
receptor, que se une a la molécula señal y luego inicia una respuesta en la célula diana. El sitio
de unión del receptor tiene una estructura compleja que está diseñada para reconocer la molécula pequeña molécula de
señal hidrofóbica
señal con alta especificidad, lo que ayuda a garantizar que el receptor responda solo a la señal
adecuada y no a las muchas otras moléculas señalizadoras que rodean la célula. Muchas
célula diana
moléculas señal actúan en concentraciones muy bajas (típicamente ÿ 10–8 M) y sus receptores proteína transportadora
por lo general se unen a ellas con gran afinidad (constante de disociación Kd ÿ 10–8 M; véase la
figura 3-44).
En la mayoría de los casos, los receptores son proteínas transmembrana en la superficie de
la célula diana. Cuando estas proteínas se unen a una molécula de señal extracelular (un ligando),
se activan y generan varias señales intracelulares que alteran el comportamiento de la célula. En núcleo
otros casos, las proteínas receptoras están dentro de la célula diana y la molécula señal tiene que proteína receptora intracelular
entrar en la célula para unirse a ellas: esto requiere que la molécula señal sea lo suficientemente
pequeña e hidrofóbica para difundirse a través de la membrana plasmática de la célula diana Figura 15-3 Unión de moléculas señalizadoras
(Figura 15– 3). Este capítulo se enfoca principalmente en la señalización a través de los extracelulares a receptores de la superficie celular
receptores de la superficie celular, pero describiremos brevemente la señalización a través de los o intracelulares. (A) La mayoría de las moléculas
señalizadoras son hidrófilas y, por lo tanto, no
receptores intracelulares más adelante en el capítulo.
pueden atravesar directamente la membrana
plasmática de la célula diana; en cambio, se unen
Cada célula está programada para responder a combinaciones específicas a los receptores de la superficie celular, que a su vez
generan señales dentro de la célula diana (figura
de señales extracelulares 15-1). (B) Algunas moléculas señalizadoras
pequeñas, por el contrario, se difunden a través de
Una célula típica en un organismo multicelular está expuesta a cientos de moléculas de señal
la membrana plasmática y se unen a proteínas
diferentes en su entorno. Las moléculas pueden ser solubles, estar unidas a la matriz extracelular receptoras dentro de la célula diana, ya sea en el
o estar unidas a la superficie de una célula vecina; pueden ser estimulantes o inhibidores; pueden citosol o en el núcleo (como se muestra aquí).
actuar en innumerables combinaciones diferentes; y pueden influir en casi cualquier aspecto del Muchas de estas pequeñas moléculas de señal son
hidrofóbicas y poco
ellos solubles
MBoC6 en soluciones acuosas;
m15.03/15.03
comportamiento celular. La célula responde selectivamente a esta tormenta de señales, en gran
por lo tanto, se transportan en el torrente sanguíneo
parte expresando sólo aquellos receptores y sistemas de señalización intracelular que responden y otros fluidos extracelulares unidos a proteínas
a las señales que se requieren para la regulación de esa célula. transportadoras, de las cuales se disocian antes de
ingresar a la célula diana.
La mayoría de las células responden a muchas señales diferentes en el entorno y algunas de

estas señales pueden influir en la respuesta a otras señales. Uno de los desafíos clave en biología
celular es determinar cómo una célula integra toda esta información de señalización para tomar
decisiones: dividirse, moverse, diferenciarse, etc. Muchas células, por ejemplo, requieren una
combinación específica de factores de supervivencia extracelulares para permitir que la célula
continúe viviendo; cuando se le priva de estas señales, la célula activa un programa suicida y se
mata a sí misma, generalmente por apoptosis, una forma de muerte celular programada, como se
analiza en el Capítulo 18. La proliferación celular a menudo depende de una combinación de
señales que promueven tanto la división celular como la supervivencia. así como señales que
estimulan el crecimiento celular (figura 15-4). Por otro lado, la diferenciación en un estado de no
división (llamado diferenciación terminal) requiere con frecuencia una combinación diferente de
señales de supervivencia y diferenciación que deben anular cualquier señal de división.
En principio, los cientos de moléculas de señal que produce un animal se pueden utilizar en
un número casi ilimitado de combinaciones para controlar los diversos comportamientos de sus
células de formas muy específicas. Son suficientes números relativamente pequeños de tipos de
moléculas señalizadoras y receptores. La complejidad radica en las formas en que las células
responden a las combinaciones de señales que reciben.
Una molécula de señal a menudo tiene diferentes efectos en diferentes tipos de células diana.
El neurotransmisor acetilcolina (figura 15-5A), por ejemplo, disminuye la
A Figura 15-4 Dependencia de una célula

animal de múltiples moléculas señalizadoras
extracelulares. Cada tipo de célula muestra un conjunto
SOBREVIVIR
B
de receptores que le permite responder a un conjunto
correspondiente de moléculas señalizadoras producidas
C por otras células. Estas moléculas de señal funcionan en
varias combinaciones.
A
para regular el comportamiento de la célula.
Como se muestra aquí, una célula individual a menudo
CRECER + DIVIDIR requiere múltiples señales para sobrevivir (flechas azules)
B
y señales adicionales para crecer y dividirse (flechas
rojas) o diferenciarse (flechas verdes).
Si se le priva de las señales de supervivencia
C
mi
apropiadas, una célula sufrirá una forma de suicidio
D
celular conocida como apoptosis. La situación real es
A aún más compleja. Aunque no se muestra, algunas
moléculas señalizadoras extracelulares actúan para
inhibir estos y otros comportamientos celulares, o incluso
DIFERENCIAR
B
para inducir la apoptosis.
C
GRAMO
apoptótico
MORIR célula
tasa de disparo del potencial de acción en las células del marcapasos cardíaco (figura 15-5B)
y estimula la producción de saliva por parte de las células de las glándulas salivales (figura
15-5C), aunque los receptores son los mismos en ambos tipos de células. En el músculo
esquelético, la acetilcolina hace que las células se contraigan al unirse a una proteína receptora
diferente (figura 15-5D). LosMBoC6
diferentes efectos de la acetilcolina en estos tipos de células
m15.08/15.04
resultan de las diferencias en las proteínas de señalización intracelular, las proteínas efectoras
y los genes que se activan. Por lo tanto, una señal extracelular en sí misma tiene poco
contenido de información; simplemente induce a la célula a responder de acuerdo con su
estado predeterminado, que depende del historial de desarrollo de la célula y de los genes específicos que expresa.
(A) acetilcolina (B) célula de marcapasos del corazón (C) célula de la glándula salival (D) célula del músculo esquelético
CH3 acetilcolina
H3C n+ CH3 receptor

proteína
CH2
CH2
C O
CH3
TASA DISMINUIDA SECRECIÓN CONTRACCIÓN

DE DISPARO
Figura 15-5 Varias respuestas inducidas por el neurotransmisor acetilcolina. (A) La estructura química de la acetilcolina. (B–D) Diferentes tipos de células están especializados para
responder a la acetilcolina de diferentes maneras. En algunos casos (B y C), la acetilcolina se une a proteínas receptoras similares (receptores acoplados a proteína G; véase la figura
15-6), pero las señales intracelulares producidas se interpretan de manera diferente en células especializadas para funciones diferentes. En otros casos (D), la proteína receptora también
es diferente (aquí, un receptor acoplado a un canal iónico; véase la figura 15-6).
Hay tres clases principales de proteínas receptoras de la superficie celular

La mayoría de las moléculas señalizadoras extracelulares se unen a proteínas receptoras específicas
en la superficie de las células diana sobre las que influyen y no penetran en el citosol ni en el núcleo.
Estos receptores de superficie celular actúan como transductores de señales al convertir un evento
de unión de ligando extracelular en señales intracelulares que alteran el comportamiento de la célula
diana.
La mayoría de las proteínas receptoras de la superficie celular pertenecen a una de tres clases,
definidas por su mecanismo de transducción. Los receptores acoplados a canales iónicos, también
conocidos como canales iónicos controlados por transmisor o receptores ionotrópicos, participan en
la señalización sináptica rápida entre las células nerviosas y otras células diana eléctricamente
excitables, como las células nerviosas y musculares (figura 15-6A). Este tipo de señalización está
mediada por un pequeño número de neurotransmisores que abren o cierran transitoriamente un canal
iónico formado por la proteína a la que se unen, cambiando brevemente la permeabilidad iónica de la
membrana plasmática y cambiando así la excitabilidad de la célula blanco postsináptica. La mayoría
de los receptores acoplados a canales iónicos pertenecen a una gran familia de proteínas
transmembrana multipaso homólogas. Debido a que se discuten en detalle en el Capítulo 11, no los
consideraremos más aquí.
Los receptores acoplados a proteína G actúan regulando indirectamente la actividad de una
proteína diana separada unida a la membrana plasmática, que generalmente es una enzima o un
canal iónico. Una proteína de unión a GTP trimérica (proteína G) media la interacción entre el receptor
activado y esta proteína diana (figura 15-6B). La activación de la proteína diana puede cambiar la
concentración de uno o
Figura 15-6 Tres clases de receptores de superficie celular. (A) Receptores acoplados
(A) RECEPTORES ACOPLADOS A CANAL IÓNICO
a canales iónicos (también llamados canales iónicos controlados por transmisor), (B)
iones receptores acoplados a proteína G y (C) receptores acoplados a enzimas.
Aunque muchos receptores acoplados a enzimas tienen actividad enzimática
intrínseca, como se muestra a la izquierda en (C), muchos otros dependen de
molécula señal
enzimas asociadas, como se muestra a la derecha en (C). Los ligandos activan la
plasma mayoría de los receptores acoplados a enzimas al promover su dimerización, lo que
membrana
resulta en la interacción y activación de los dominios citoplasmáticos.
(B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G
molécula señal
activado
inactivo inactivo inactivo activado enzima
receptor proteína G enzima receptor y proteína G activada
proteína G
(C) RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS
molécula señal molécula señal

en forma de dímero
catalítico inactivo catalítico activo activado

dominio dominio asociado
enzima
moléculas de señalización intracelular más pequeñas (si la proteína diana es una enzima), o puede cambiar
la permeabilidad iónica de la membrana plasmática (si la proteína diana es una enzima).
tein es un canal iónico). Las pequeñas moléculas de señalización intracelular actúan a su vez para alterar el
comportamiento de otras proteínas de señalización en la célula.
Los receptores acoplados a enzimas funcionan como enzimas o se asocian directamente con las
enzimas que activan (figura 15-6C). Por lo general, son proteínas transmembrana de un solo paso que tienen
su sitio de unión a ligandos fuera de la célula y su sitio de unión catalítica o enzimática dentro. Los receptores
acoplados a enzimas son het -
de estructura erógena en comparación con las otras dos clases; la gran mayoría, sin embargo, son proteínas
quinasas o se asocian con proteínas quinasas, que fosfatan
forilan conjuntos específicos de proteínas en la célula diana cuando se activan.
También hay algunos tipos de receptores de superficie celular que no encajan fácilmente en ninguna de
estas clases pero que tienen funciones importantes en el control de la especialización.
ción de diferentes tipos de células durante el desarrollo y en la renovación y reparación de tejidos en adultos.
Hablaremos de esto en una sección posterior, después de explicar cómo funcionan los receptores acoplados
a proteína G y los receptores acoplados a enzima. Primero, continuamos nuestra discusión general de los
principios de señalización a través de receptores de superficie celular.
Los receptores de la superficie celular transmiten señales a través de la señalización intracelular

Moléculas
Numerosas moléculas de señalización intracelular transmiten las señales recibidas por los receptores de la
superficie celular hacia el interior de la célula. La cadena resultante de eventos de señalización intracelular
finalmente altera las proteínas efectoras que son responsables de modificar el comportamiento de la célula
(figura 15-1).
Algunas moléculas de señalización intracelular son sustancias químicas pequeñas, que a menudo se
denominan segundos mensajeros (los "primeros mensajeros" son las señales extracelulares).
Se generan en grandes cantidades en respuesta a la activación del receptor y se difunden lejos de su fuente,
propagando la señal a otras partes de la célula. Algunos, como el AMP cíclico y el Ca2+, son solubles en
agua y se difunden en el citosol, mientras que otros -
Los ers, como el diacilglicerol, son solubles en lípidos y se difunden en el plano de la membrana plasmática.
En cualquier caso, transmiten la señal al unirse y alterar el comportamiento de proteínas efectoras o de
señalización seleccionadas.
La mayoría de las moléculas de señalización intracelular son proteínas, que ayudan a transmitir la señal.
nal en la célula generando segundos mensajeros o activando la siguiente proteína efectora o de señalización
en la vía. Muchas de estas proteínas se comportan como interruptores moleculares. Cuando reciben una
señal, pasan de un estado inactivo a uno activo, hasta que otro proceso los apaga, devolviéndolos a su inac
-
estado tivo. El apagado es tan importante como el encendido. Si una vía de señalización debe recuperarse
después de transmitir una señal para que pueda estar lista para transmitir otra, cada molécula activada en la
vía debe volver a su estado original, inactivo.
estado tivado.
La clase más grande de interruptores moleculares consta de proteínas que se activan o desactivan por
fosforilación (discutido en el Capítulo 3). Para estas proteínas, el interruptor lo activa en una dirección una
proteína quinasa, que agrega covalentemente uno o más grupos fosfato a aminoácidos específicos en la
proteína señalizadora, y en la otra dirección una proteína fosfatasa, que elimina el fósforo.
grupos de destino (figura 15-7A). La actividad de cualquier proteína regulada por fosforilación depende del
equilibrio entre las actividades de las quinasas que la fosforilan y de las fosfatasas que la desfosforilan.
Alrededor del 30 al 50% de las proteínas humanas contienen fosfato unido covalentemente, y el genoma
humano codifica alrededor de 520 proteínas quinasas y alrededor de 150 proteínas fosfatasas. Una célula de
mamífero típica utiliza cientos de tipos distintos de proteínas quinasas en cualquier
momento.
Las proteínas quinasas unen el fosfato al grupo hidroxilo de aminoácidos específicos en la proteína
objetivo. Hay dos tipos principales de proteína quinasa. La gran mayoría son serina/treonina quinasas, que
fosforilan los grupos hidroxilo de las serinas y treoninas en sus dianas. Otras son las tirosina quinasas, que
Figura 15-7 Dos tipos de proteínas

APAGADO APAGADO señalizadoras intracelulares que actúan
SEÑAL SEÑAL
como interruptores moleculares. (A) Una
EN EN
PIB
proteína quinasa agrega covalentemente un
Pi Pi fosfato de ATP a la proteína de señalización
proteína proteína PIB GTP GTP y una proteína fosfatasa elimina el fosfato.
atp
quinasa fosfatasa Aunque no se muestra, muchas
Unión hidrólisis
ADP GTP proteínas de señalización se activan por
desfosforilación más que por fosforilación. (B)
Se induce una proteína de unión a GTP para
EN EN que intercambie su GDP unido por GTP, lo que
activa la proteína; la proteína luego se inactiva
PAGS
GTP
SEÑAL SEÑAL hidrolizando su GTP unido a GDP.
AFUERA AFUERA
(A) SEÑALIZACIÓN POR FOSFORILACIÓN (B) SEÑALIZACIÓN POR ENLACE GTP
fosforilan proteínas en tirosinas. Los dos tipos de proteína quinasa son miembros estrechamente
relacionados de una gran familia, que difieren principalmente en la estructura de sus sitios de
unión al sustrato proteico.
Muchas proteínas de señalización intracelular controladas por la fosforilación son en sí
mismas proteínas cinasas y, a menudo, se organizan en cascadas de cinasas. En tal cascada,
MBoC6 m15.18/15.07
una proteína quinasa, activada por fosforilación, fosforila a la siguiente proteína quinasa en la
secuencia, y así sucesivamente, transmitiendo la señal y, en algunos casos, amplificándola o
propagándola a otras vías de señalización.
La otra clase importante de interruptores moleculares consiste en proteínas de unión a
GTP (discutidas en el Capítulo 3). Estas proteínas cambian entre un estado
"encendido" (señalización activa) cuando se une GTP y un estado "apagado" cuando se une
GDP. En el estado “encendido”, por lo general tienen actividad GTPasa intrínseca y se apagan
al hidrolizar su GTP unido a GDP (figura 15-7B). Hay dos tipos principales de proteínas de
unión a GTP. Las proteínas de unión a GTP triméricas grandes (también llamadas proteínas G)
ayudan a transmitir señales de los receptores acoplados a proteína G que los activan (figura
15-6B). Las GTPasas monoméricas pequeñas (también llamadas proteínas de unión a GTP
monoméricas) ayudan a transmitir señales de muchas clases de receptores de la superficie celular.
Las proteínas reguladoras específicas controlan ambos tipos de proteínas de unión a GTP.
Las proteínas activadoras de GTPasa (GAP) llevan a las proteínas a un estado "apagado" al
aumentar la tasa de hidrólisis del GTP unido. Por el contrario, los factores de intercambio de
nucleótidos de guanina (GEF) activan las proteínas de unión a GTP al promover la liberación
de GDP unido, lo que permite que se una un nuevo GTP. En el caso de las proteínas G
triméricas, el receptor activado sirve como GEF. La figura 15-8 ilustra la regulación de GTPasas
monoméricas.
No todos los interruptores moleculares en los sistemas de señalización dependen de la
fosforilación o la unión de GTP. Veremos más adelante que algunas proteínas señalizadoras
se activan o desactivan por la unión de otra proteína señalizadora o un segundo mensajero
como AMP cíclico o Ca2+, o por modificaciones covalentes distintas a la fosforilación o
desfosforilación, como la ubiquitilación (discutida en el Capítulo 3) .
Para simplificar, a menudo representamos una vía de señalización como una serie de
pasos de activación (vea la figura 15-1). Sin embargo, es importante señalar que la mayoría de
las vías de señalización contienen pasos inhibidores, y una secuencia de dos pasos inhibidores
puede tener el mismo efecto que un paso activador (figura 15-9). Esta activación doble negativa
es muy común en los sistemas de señalización, como veremos cuando describamos vías
específicas más adelante en este capítulo.
Las señales intracelulares deben ser específicas y precisas en un entorno ruidoso

Citoplasma
Idealmente, una molécula de señalización intracelular activada debe interactuar solo con los
objetivos adecuados aguas abajo y, del mismo modo, los objetivos solo deben activarse
mediante la señal adecuada aguas arriba. En realidad, sin embargo, intracelular
INACTIVO Figura 15-8 La regulación de una

GTPasa MONOMÉRICA GTPasa monomérica. Las proteínas activadoras
de GTPasa (GAP) inactivan la proteína
APAGADO
estimulándola para hidrolizar su GTP unido a
Pi GDP, que permanece fuertemente unido a la
PIB GTPasa inactivada. Los factores de intercambio
FMAM de nucleótidos de guanina (GEF) activan la
proteína inactiva estimulándola para que libere
su GDP; debido a que la concentración de GTP
BRECHA
en el citosol es 10 veces mayor que la
concentración de GDP, la proteína se une
PIB
GTP rápidamente a GTP y, por lo tanto, se activa.
EN
GTP
ACTIVO
GTPasa MONOMÉRICA
Las moléculas de señalización comparten el citoplasma con una multitud de moléculas de señalización
estrechamente relacionadas que controlan una amplia gama de procesos celulares. Es inevitable que una
molécula de señalización ocasional se unaMBoC6 m15.19/15.08
o modifique a la pareja equivocada, creando potencialmente
interferencias e interferencias no deseadas entre los sistemas de señalización. ¿Cómo se mantiene una señal
fuerte, precisa y específica en estas condiciones ruidosas?
La primera línea de defensa proviene de la alta afinidad y especificidad de las interacciones entre las
moléculas de señalización y sus socios correctos en comparación con la afinidad relativamente baja de las
interacciones entre socios inadecuados. La unión de una molécula de señalización al objetivo correcto está
determinada por interacciones precisas y complejas entre las superficies complementarias de las dos
moléculas.
Las proteínas quinasas, por ejemplo, contienen sitios activos que reconocen una secuencia de aminoácidos
específica alrededor del sitio de fosforilación en la proteína objetivo correcta y, a menudo, contienen sitios de
acoplamiento adicionales que promueven una interacción específica de alta afinidad con el objetivo. Estos y
otros mecanismos relacionados ayudan a proporcionar una interacción fuerte y persistente entre los socios
correctos, lo que reduce la probabilidad de interacciones inapropiadas con otras proteínas.
Otra forma importante en que las células evitan las respuestas a las señales de fondo no deseadas
depende de la capacidad de muchas proteínas objetivo aguas abajo para simplemente ignorar tales señales.
Estas proteínas responden solo cuando la señal aguas arriba alcanza una alta concentración o nivel de
actividad. Considere una vía de señalización en la que una proteína quinasa activa alguna proteína diana
aguas abajo mediante fosforilación. Si se desencadena una respuesta solo cuando más de la mitad de las
proteínas diana están fosforiladas, habrá poco daño si una pequeña cantidad de ellas es fosforilada
ocasionalmente por alguna proteína quinasa inapropiada. Además, las proteínas fosfatasas constitutivamente
activas reducirán aún más el impacto de la fosforilación de fondo eliminando rápidamente gran parte de ella.
De esta y otras formas, los sistemas de señalización intracelular filtran el ruido, generando poca o ninguna
respuesta a niveles bajos de estímulo.
Figura 15-9 Una secuencia de dos señales

inhibidoras produce una señal positiva.
(A) En este sistema de señalización
señal aguas arriba
simple, un regulador de la transcripción
inactivo se mantiene en un estado inactivo por
transcripción una proteína inhibidora unida. En respuesta
PAGS
regulador proteína proteína quinasa a alguna señal aguas arriba, se activa una
quinasa
proteína quinasa y fosforila el inhibidor, lo
que provoca su disociación del regulador de la
proteína inhibidora
transcripción y, por lo tanto, activa la expresión génica.
(B) Esta vía de señalización se puede
proteína inhibidora regulador de la transcripción
diagramar como una secuencia de cuatro pasos,
incluidos dos pasos inhibidores secuenciales
que son equivalentes a un solo paso de
(A) LA EXPRESION GENICA (B) EXPRESIÓN GÉNICA activación.
Las células de una población a menudo exhiben una variación aleatoria en la concentración
o actividad de sus moléculas de señalización intracelular. De manera similar, las moléculas
individuales en una gran población de moléculas varían en su actividad o interacciones con
otras moléculas. Esta variabilidad de la señal introduce otra forma de ruido que puede interferir
con la precisión y eficiencia de la señalización. Sin embargo, la mayoría de los sistemas de
señalización están construidos para generar respuestas notablemente sólidas y precisas
incluso cuando las señales aguas arriba son variables o incluso cuando algunos componentes
del sistema están desactivados. En muchos casos, esta solidez depende de la presencia de
mecanismos de respaldo: por ejemplo, una señal podría emplear dos vías paralelas para
activar una única proteína diana corriente abajo común, lo que permite que se produzca la
respuesta incluso si una vía está inhabilitada.
Los complejos de señalización intracelular se forman en los receptores activados

Una estrategia simple y eficaz para mejorar la especificidad de las interacciones entre las
moléculas de señalización es localizarlas en la misma parte de la célula o incluso dentro de
grandes complejos de proteínas, asegurando así que interactúen solo entre sí y no con socios
inapropiados. Dichos mecanismos a menudo involucran proteínas de armazón, que reúnen
grupos de proteínas de señalización que interactúan en complejos de señalización, a menudo
antes de que se haya recibido una señal (figura 15-10A).
Debido a que el andamio mantiene a las proteínas muy cerca, pueden interactuar en altas
concentraciones locales y activarse secuencialmente de manera rápida, eficiente y selectiva
en respuesta a una señal extracelular apropiada, evitando la interacción no deseada con
otras vías de señalización.
En otros casos, tales complejos de señalización se forman solo de manera transitoria en
respuesta a una señal extracelular y se desensamblan rápidamente cuando desaparece la
señal. A menudo se ensamblan alrededor de un receptor después de que una molécula
señalizadora extracelular lo haya activado. En muchos de estos casos, la cola citoplásmica
del receptor activado se fosforila durante el proceso de activación y los aminoácidos
fosforilados luego sirven como sitios de acoplamiento para el ensamblaje de otras proteínas
señalizadoras (figura 15-10B). En otros casos, la activación del receptor conduce a la
producción de moléculas de fosfolípidos modificados (llamados fosfoinosítidos) en la
membrana plasmática adyacente, que luego reclutan proteínas de señalización intracelular
específicas a esta región de la membrana, donde se activan (figura 15-10C).
Los dominios de interacción modular median interacciones entre

Proteínas de señalización intracelular
El simple hecho de acercar las proteínas de señalización intracelular a veces es suficiente
para activarlas. Por lo tanto, la proximidad inducida, donde una señal desencadena el
ensamblaje de un complejo de señalización, se usa comúnmente para transmitir señales de
proteína a proteína a lo largo de una vía de señalización. El ensamblaje de tales complejos
de señalización depende de varios dominios de interacción pequeños altamente
conservados, que se encuentran en muchas proteínas de señalización intracelular. Cada uno
de estos módulos proteicos compactos se une a un motivo estructural particular en otra
proteína o lípido. El motivo reconocido en la proteína que interactúa puede ser una secuencia
peptídica corta, una modificación covalente (como un aminoácido fosforilado) u otro dominio
proteico. El uso de dominios de interacción modular presumiblemente facilitó la evolución de
nuevas vías de señalización; debido a que se puede insertar en muchas ubicaciones en una
proteína sin alterar el plegamiento o la función de la proteína, un nuevo dominio de interacción
agregado a una proteína de señalización existente podría conectar la proteína a vías de
señalización adicionales.
Hay muchos tipos de dominios de interacción en las proteínas de señalización. Los
dominios de homología Src 2 (SH2) y los dominios de unión a fosfotirosina (PTB) , por
ejemplo, se unen a tirosinas fosforiladas en una secuencia peptídica particular en receptores
activados o proteínas de señalización intracelular. Los dominios de homología Src 3 (SH3) se
unen a secuencias de aminoácidos cortas ricas en prolina. Algunos dominios de homología
pleckstrin (PH) se unen a los grupos de cabeza cargados de fosfoinosítidos específicos que
se producen en la membrana plasmática en respuesta a una señal extracelular; ellos
Figura 15-10 Tres tipos de complejos de señalización

(A) COMPLEJO DE SEÑALIZACIÓN PREFORMADO
EN UNA PROTEÍNA DE ANDAMIO intracelular. (A) Un receptor y algunas de las proteínas
de señalización intracelular que activa en secuencia
receptor inactivo molécula señal
están preensamblados en un complejo de señalización
receptor activado en el receptor inactivo por una proteína de estructura
grande.
(B) Un complejo de señalización se
CITOSOL ensambla transitoriamente en un receptor solo
membrana de plasma
después de que la unión de una molécula
1 1 señalizadora extracelular ha activado el receptor;
andamio aquí, el receptor activado se fosforila a sí mismo en
proteína múltiples sitios, que luego actúan como sitios de
inactivo activado
2 intracelular 2 intracelular acoplamiento para las proteínas de señalización intracelular.
proteínas de señalización proteínas de señalización (C) La activación de un receptor conduce al
aumento de la fosforilación de fosfolípidos
3 3 específicos (fosfoinosítidos) en la membrana
plasmática adyacente; estos luego sirven como
sitios de acoplamiento para proteínas de
señalización intracelular específicas, que ahora
pueden interactuar entre sí.
río abajo
señales
(B) MONTAJE DEL COMPLEJO DE SEÑALIZACIÓN SOBRE UN RECEPTOR ACTIVADO
molécula señal
receptor inactivo
1 PAGS
activado
intracelular 2 PAGS
señalización
1 proteinas
3 PAGS
receptor activado
inactivo
intracelular
3
señalización
proteinas 2
río abajo
señales
(C) MONTAJE DE COMPLEJO DE SEÑALIZACIÓN EN SITIOS DE ATRAQUE DE FOSFOINOSITIDA
fosfolípido específico molécula señal

inactivo moléculas receptor activado
receptor (fosfoinosítidos) hiperfosforilado
fosfoinosítidos
PÁGINAS PÁGINAS
PPA PPA
2
1
2
1 activado intracelular
río abajo
señales
intracelular inactivo proteínas de señalización
proteínas de señalización
permiten que la proteína de la que forman parte se acople a la membrana e interactúe con otras proteínas de
señalización reclutadas de manera similar (véase la figura 15-10C). Algunas proteínas de señalización
consisten únicamente en dos o más dominios de interacción y funcionan solo como adaptadores para unir
otras dos proteínas en una vía de señalización.
Los dominios de interacción permiten que las proteínas de señalización se unan entre sí en múltiples
combinaciones específicas. Al igual que los ladrillos Lego® , las proteínas pueden formar cadenas lineales o
MBoC6 m15.21/15.10
ramificadas o redes tridimensionales, que determinan la ruta seguida por la vía de señalización. Como
ejemplo, la figura 15-11 ilustra cómo algunos dominios de interacción median la formación de un gran
complejo de señalización alrededor del receptor de la hormona insulina.
extracelular Figura 15-11 Un complejo de

molécula señal señalización específico formado
fosfoinositida plasma
membrana
mediante dominios de interacción modular.
sitios de acoplamiento
Este ejemplo se basa en el receptor de
insulina, que es un receptor acoplado a
enzima (un receptor de tirosina cinasa, que
CITOSOL
PAGS PAGS PAGS PAGS
se analiza más adelante). Primero, el receptor
PAGS PAGS
activado se fosforila en tirosinas, y una de las

PH PH fosfotirosinas luego recluta una proteína de
acoplamiento llamada sustrato del receptor de
Llamada de socorro
PTB
PAGS
insulina 1 (IRS1) a través de un dominio PTB

SH3
de IRS1; el dominio PH de IRS1 también se
activado une a fosfoinosítidos específicos en la
PAGS
receptor
PAGS SH2 Grb2 (proteína adaptadora)
superficie interna de la membrana plasmática.
PAGS
Luego, el receptor activado fosforila IRS1 en
SH3 tirosinas, y una de estas fosfotirosinas se une al
PAGS
dominio SH2 de la proteína adaptadora Grb2.

Luego, Grb2 usa uno de sus dos dominios SH3
proteína andamio
para unirse a una región rica en prolina de una
IRS1 (proteína de acoplamiento)
proteína llamada Sos, que transmite la señal
corriente abajo al actuar como un GEF (vea la
figura 15-8) para activar una GTPasa monomérica
llamada Ras (no mostrado). Sos también se une
a fosfoinosítidos en la membrana plasmática a
Otra forma de unir los receptores y las proteínas de señalización intracelular es concentrarlos
través de su dominio PH. Grb2 usa su otro
en una región específica de la célula. Un ejemplo importante es el cilio primario que se proyecta dominio SH3 para unirse a una secuencia rica en
como una antena desde la superficie de la mayoría de las células de vertebrados (discutido en el
MBoC6 m15.22/15.11 prolina en una proteína de armazón. La proteína
Capítulo 16). Por lo general, es corto e inmóvil y tiene microtúbulos en su núcleo, y allí se de armazón se une a varias otras proteínas de
concentran varios receptores de superficie y proteínas de señalización. Veremos más adelante que señalización, y las otras tirosinas fosforiladas en
IRS1 reclutan proteínas de señalización
los receptores de luz y olor también están altamente concentrados en cilios especializados.
adicionales que tienen dominios SH2 (no se muestra).
La relación entre la señal y la respuesta varía en diferentes

Vías de señalización
La función de un sistema de señalización intracelular es detectar y medir un estímulo específico
en un lugar de una célula y luego generar una respuesta medida y cronometrada apropiadamente
en otro lugar. El sistema realiza esta tarea enviando información en forma de "señales" moleculares
desde el sensor al objetivo, a menudo a través de una serie de intermediarios que no solo
transmiten la señal, sino que la procesan de varias maneras. No todos los sistemas de señalización
funcionan exactamente de la misma manera: cada uno ha desarrollado comportamientos
especializados que producen una respuesta que es apropiada para la función celular que controla
el sistema. En los siguientes párrafos, enumeramos algunos de estos comportamientos y
describimos cómo varían en diferentes sistemas, como base para discusiones más detalladas más
adelante.
1. El tiempo de respuesta varía dramáticamente en diferentes sistemas de señalización, de
acuerdo con la velocidad requerida para la respuesta. En algunos casos, como la
señalización sináptica (vea la figura 15-2C), la respuesta puede ocurrir en milisegundos.
En otros casos, como en el control del destino celular por morfógenos durante el
desarrollo, una respuesta completa puede requerir horas o días.
2. La sensibilidad a las señales extracelulares puede variar mucho. Las hormonas tienden a
actuar en concentraciones muy bajas sobre sus células diana distantes, que por lo tanto
son muy sensibles a concentraciones bajas de señal. Los neurotransmisores, por otro lado,
operan a concentraciones mucho más altas en una sinapsis, lo que reduce la necesidad
de una alta sensibilidad en los receptores postsinápticos. La sensibilidad a menudo se
controla mediante cambios en el número o la afinidad de los receptores en la célula diana.
Un mecanismo particularmente importante para aumentar la sensibilidad de un sistema de
señalización es la amplificación de la señal, mediante la cual un pequeño número de
receptores de la superficie celular activados provocan una gran respuesta intracelular, ya
sea produciendo grandes cantidades de un segundo mensajero o activando muchas copias
de una proteína de señalización corriente abajo. .
3. El rango dinámico de un sistema de señalización está relacionado con su sensibilidad.
Algunos sistemas, como los que intervienen en las decisiones de desarrollo simples, responden
en un rango estrecho de concentraciones de señal extracelular. Otros sistemas, como los

que controlan la visión o la respuesta metabólica a algunas hormonas, son muy sensibles
en una gama mucho más amplia de intensidades de señal. Veremos que el amplio rango
dinámico a menudo se logra mediante mecanismos de adaptación que ajustan la capacidad
de respuesta del sistema de acuerdo con la cantidad predominante de señal.
4. La persistencia de una respuesta puede variar mucho. Una respuesta transitoria de menos
de un segundo es apropiada en algunas respuestas sinápticas, por ejemplo, mientras que
se requiere una respuesta prolongada o incluso permanente en las decisiones sobre el
destino celular durante el desarrollo. Se pueden utilizar numerosos mecanismos, incluida la
retroalimentación positiva, para alterar la duración y la reversibilidad de una respuesta.
5. El procesamiento de señales puede convertir una señal simple en una respuesta compleja.
En muchos sistemas, por ejemplo, un aumento gradual de una señal extracelular se
convierte en una respuesta abrupta, similar a un interruptor. En otros casos, una señal de
entrada simple se convierte en una respuesta oscilatoria, producida por una serie repetitiva
de señales intracelulares transitorias. La retroalimentación generalmente se encuentra en el
corazón de los interruptores y osciladores bioquímicos, como lo describiremos más adelante.
6. La integración permite que una respuesta sea gobernada por múltiples entradas. Como se
comentó antes, por ejemplo, por lo general se requieren combinaciones específicas de
señales extracelulares para estimular comportamientos celulares complejos, como la
supervivencia y proliferación celular (figura 15-4). Por lo tanto, la célula tiene que integrar
información proveniente de múltiples señales, lo que muchas veces depende de detectores
de coincidencia intracelulares; estas proteínas son equivalentes a las puertas AND
en el microprocesador de una computadora, ya que solo se activan si reciben múltiples
señales convergentes (figura 15-12).
7. La coordinación de respuestas múltiples en una célula puede lograrse mediante una sola
señal extracelular. Algunas moléculas señalizadoras extracelulares, por ejemplo, estimulan
a una célula para que crezca y se divida. Esta coordinación generalmente depende de
mecanismos para distribuir una señal a múltiples efectores, creando ramificaciones en la
vía de señalización. En algunos casos, la ramificación de las vías de señalización puede
permitir que una señal module la fuerza de una respuesta a otras señales.
Dada la complejidad que surge de comportamientos como la integración, distribución y

retroalimentación de señales, está claro que los sistemas de señalización rara vez dependen de una
plasma
A
secuencia lineal simple de pasos, sino que a menudo se parecen más a una red, en la que la membrana B
información fluye no solo hacia adelante sino en múltiples direcciones. direcciones y, a veces, incluso hacia atrás.
Un importante desafío de investigación es comprender la naturaleza de estas redes y los
comportamientos de respuesta que pueden lograr.
atp atp
La velocidad de una respuesta depende del volumen de negocios de la señalización
Moléculas ADP ADP
La velocidad de cualquier respuesta de señalización depende de la naturaleza de las moléculas de PAGS

Y PAGS
señalización intracelular que llevan a cabo la respuesta de la célula diana. Cuando la respuesta
requiere solo cambios en las proteínas ya presentes en la célula, puede ocurrir muy rápidamente:
un cambio alostérico en un canal iónico controlado por neurotransmisores (discutido en el Capítulo
11), por ejemplo, puede alterar el potencial eléctrico de la membrana plasmática en milisegundos. ,
y las respuestas que dependen únicamente de la fosforilación de proteínas pueden ocurrir en SEÑALES AGUAS ABAJO
segundos. Sin embargo, cuando la respuesta involucra cambios en la expresión génica y la síntesis
de nuevas proteínas, por lo general requiere muchos minutos u horas, independientemente del Figura 15-12 Integración de señales.
Las señales extracelulares A y B activan
modo de entrega de la señal (figura 15-13).
diferentes vías de señalización intracelular, cada
Es natural pensar en los sistemas de señalización intracelular en términos de los cambios que una de las cuales conduce a la fosforilación de la
se producen cuando se envía una señal extracelular. Pero es igual de importante considerar lo que proteína Y pero en diferentes sitios de la proteína. La
sucede cuando se retira la señal. Durante el desarrollo, las señales extracelulares transitorias a proteína Y se activa solo cuando ambos sitios están
fosforilados, MBoC6 m15.20/15.12
menudo producen efectos duraderos: pueden desencadenar un cambio en el desarrollo de la célula
y por lo tanto se vuelve activo solo cuando las señales
que persiste indefinidamente a través de los mecanismos de memoria celular, como veremos más
A y B están presentes simultáneamente.
adelante (y en los capítulos 7 y 22). Sin embargo, en la mayoría de los casos en tejidos adultos, la Tales proteínas a menudo se denominan detectores de
respuesta se desvanece cuando cesa una señal. A menudo, el efecto es transitorio. coincidencia.
molécula de señal extracelular Figura 15-13 Respuestas lentas y rápidas a una

señal extracelular. Ciertos tipos de respuestas
celulares inducidas por señales, como el aumento
del crecimiento y la división celular, implican cambios
superficie celular en la expresión génica y la síntesis de nuevas
señalización intracelular
ruta proteína receptora proteínas; por lo tanto, ocurren lentamente, a
menudo comenzando una hora o más después de
núcleo
recibir la señal.
Otras respuestas, como cambios en el movimiento
celular, la secreción o el metabolismo,
no es necesario que implique cambios en
la transcripción de genes y, por lo tanto, ocurren
ADN
ALTERADO mucho más rápido, a menudo comenzando en
RÁPIDO PROTEÍNA ARN LENTO
segundos o minutos; pueden implicar la
(< seg a minutos) FUNCIÓN (minutos a horas)
fosforilación rápida de proteínas efectoras en el
citoplasma, por ejemplo. Las respuestas
sinápticas mediadas por cambios en el potencial
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS ALTERADAS
de membrana son aún más rápidas y pueden ocurrir
en milisegundos (no se muestra).
Algunos sistemas de señalización generan
MAQUINARIA CITOPLÁSMICA ALTERADA
respuestas tanto rápidas como lentas, como se
muestra aquí, lo que permite que la célula responda
rápidamente a una señal al mismo tiempo que inicia
una respuesta persistente a más largo plazo.
COMPORTAMIENTO CELULAR ALTERADO
porque la señal ejerce sus efectos alterando las concentraciones de moléculas intracelulares que
son de vida corta (inestables) y experimentan un recambio continuo. Por lo tanto, una vez que
desaparece la señal extracelular, la degradación de las moléculas antiguas borra rápidamente todo
rastro de la acción de la señal. De ello se deduce que la velocidad con la que una célula responde
a la eliminación de la señal depende de la tasa de destrucción, o recambio, de las moléculas
intracelulares a las que afecta la señal.
También es cierto, aunque mucho menos obvio, que esta tasa de recambio puede determinar
la prontitud de la respuesta cuando llega una señal extracelular. Considere, por ejemplo, dos
moléculas de señalización intracelular, XMBoC6 m15.06/15.13
e Y, las cuales normalmente se mantienen en una
concentración de estado estacionario de 1000 moléculas por célula. La célula sintetiza y degrada
la molécula Y a una velocidad de 100 moléculas por segundo, y cada molécula tiene una vida
media de 10 segundos. La molécula X tiene una tasa de renovación 10 veces más lenta que la de
Y: se sintetiza y degrada a una tasa de 10 moléculas por segundo, de modo que cada molécula
tiene una vida media en la célula de 100 segundos. Si una señal que actúa sobre la célula provoca
un aumento de diez veces en las tasas de síntesis tanto de X como de Y sin cambios en las vidas
moleculares, al final de 1 segundo la concentración de Y habrá aumentado en casi 900 moléculas
por célula (10 × 100 – 100), mientras que la concentración de X habrá aumentado solo 90
moléculas por célula. De hecho, después de que la tasa de síntesis de una molécula ha aumentado
o disminuido abruptamente, el tiempo requerido para que la molécula cambie a la mitad de su
antigua concentración de equilibrio a su nueva concentración es igual a su vida media, es decir,
igual al tiempo que sería necesario para que su concentración se redujera a la mitad si se detuviera
toda la síntesis (figura 15-14).
Los mismos principios se aplican a las proteínas y las moléculas pequeñas, ya sea que las
moléculas estén en el espacio extracelular o dentro de las células. Muchas proteínas intracelulares
tienen vidas medias cortas, algunas sobreviven menos de 10 minutos. En la mayoría de los casos,
se trata de proteínas reguladoras clave cuyas concentraciones se controlan rápidamente en la
célula mediante cambios en sus tasas de síntesis.
Como hemos visto, muchas respuestas celulares a señales extracelulares dependen de la
conversión de proteínas de señalización intracelular de una forma inactiva a una forma activa, más
que de su síntesis o degradación. La fosforilación o la unión de GTP, por ejemplo, comúnmente
activa las proteínas de señalización. Incluso en estos casos, sin embargo, la activación debe
revertirse rápida y continuamente (por desfosforilación o hidrólisis de GTP a GDP, respectivamente,
en estos ejemplos) para hacer posible una señalización rápida. Estos procesos de inactivación
juegan un papel crucial en la determinación de la magnitud, rapidez y duración de la respuesta.
Figura 15-14 La importancia de una rotación

10 10 1 minuto rápida. Los gráficos muestran las tasas de
200 minutos cambio relativas predichas en las concentraciones
intracelulares de moléculas con diferentes
tiempos de renovación cuando sus tasas de
40 minutos
síntesis (A) disminuyen o (B) aumentan
8 8 repentinamente por un factor de 10. En ambos
casos, las concentraciones de esas moléculas
que normalmente se degradan rápidamente en la
célula (líneas rojas) cambian rápidamente,
6 6
mientras que las concentraciones de aquellos que
10 minutos
normalmente se degradan lentamente (líneas
10 minutos
verdes) cambian proporcionalmente más
lentamente. Los números (en azul) a la derecha
son las vidas medias supuestas para cada una de las diferentes
4 4
40 minutos
2 2
200 minutos
1 minuto
0 0
2 4 6 8 10 2 4 6 8 10
minutos después de que la tasa de síntesis haya minutos después de que la tasa de síntesis haya
se ha reducido en un factor de 10 aumentado por un factor de 10
(A) (B)
Las células pueden responder abruptamente a una señal que aumenta gradualmente
Algunos sistemas de señalización son capaces de generar una respuesta gradualmente graduada en un
amplio rango de concentraciones de señalesMBoC6 m15.11/15.14
extracelulares (figura 15-15, línea azul ); tales sistemas son
útiles, por ejemplo, en el ajuste fino de los procesos metabólicos por parte de algunas hormonas. Otros
sistemas de señalización generan respuestas significativas solo cuando la concentración de la señal supera
algún valor umbral. Estas respuestas abruptas son de dos tipos. Una es una respuesta sigmoidal , en la que
las concentraciones bajas de estímulo no tienen mucho efecto, pero luego la respuesta aumenta de manera
abrupta y continua a niveles intermedios de estímulo (figura 15-15, línea roja ). Dichos sistemas proporcionan
un filtro para reducir las respuestas inapropiadas a señales de fondo de bajo nivel, pero responden con alta
sensibilidad cuando el estímulo se encuentra dentro de un rango pequeño de concentraciones de señales
fisiológicas. Un segundo tipo de respuesta abrupta es la respuesta discontinua o de todo o nada , en la que la
respuesta se activa por completo (ya menudo de manera irreversible) cuando la señal alcanza algún umbral
de concentración (figura 15-15, línea verde ). Estas respuestas son especialmente útiles para controlar la
elección entre dos estados celulares alternativos y, por lo general, implican una retroalimentación positiva,
como describiremos con más detalle en breve.
Las células utilizan una variedad de mecanismos moleculares para producir una respuesta sigmoidea a
concentraciones de señal crecientes. En un mecanismo, más de una molécula de señalización intracelular
debe unirse a su proteína diana corriente abajo para inducir una respuesta. Como veremos más adelante, por
ejemplo, cuatro moléculas del segundo mensajero AMP cíclico deben unirse simultáneamente a cada
molécula de proteína cinasa dependiente de AMP cíclico (PKA) para activar la cinasa. Se observa una
agudización similar de la respuesta cuando la activación de una proteína de señalización intracelular requiere
fosforilación en más de un sitio. Tales respuestas se vuelven más agudas a medida que aumenta el número
de moléculas o grupos fosfato requeridos, y si el número es lo suficientemente grande, las respuestas se
vuelven casi de todo o nada (figura 15-16).
Las respuestas también se agudizan cuando una molécula de señalización intracelular activa una
enzima y también inhibe otra enzima que cataliza la reacción opuesta. Un ejemplo bien estudiado de este
tipo común de regulación es la estimulación de la descomposición del glucógeno en las células del músculo
esquelético inducida por la hormona adrenalina (epinefrina). La adrenalina se une a una proteína G acoplada
Figura 15-15 El procesamiento de la señal puede producir respuestas graduadas suaves o todo o nada
similares a un interruptor. Algunas respuestas celulares aumentan gradualmente a medida
que aumenta la concentración de la molécula de señal extracelular, y finalmente alcanzan una respuesta
meseta a medida que se satura la vía de señalización, lo que da como resultado una respuesta hiperbólica.
curva de respuesta (línea azul). En otros casos, el sistema de señalización reduce la respuesta
a concentraciones de señal bajas y luego produce una respuesta más pronunciada a alguna hiperbólico
concentración de señal intermedia, lo que da como resultado una señal sigmoidea.
curva de respuesta (línea roja). En otros casos, la respuesta es más abrupta y como un cambio; la celda
cambia completamente entre una respuesta baja y alta, sin ninguna respuesta intermedia estable (línea
verde).
concentración de molécula señal
El receptor de la superficie celular aumenta la concentración intracelular de AMP cíclico, que activa
una enzima que promueve la descomposición del glucógeno e inhibe una enzima que promueve la
síntesis de glucógeno.
MBoC6 n15.230/15.15
La retroalimentación positiva puede generar una respuesta de todo o nada

Al igual que las vías metabólicas intracelulares (discutidas en el Capítulo 2) y los sistemas que controlan
la actividad de los genes (Capítulo 7), la mayoría de los sistemas de señalización intracelular incorporan
circuitos de retroalimentación, en los que la salida de un proceso actúa para regular ese mismo proceso.
Discutimos el análisis matemático de los bucles de retroalimentación en el Capítulo 8. En la
retroalimentación positiva, la salida estimula su propia producción; en la retroalimentación negativa, la
salida inhibe su propia producción (figura 15-17). Los bucles de retroalimentación son de gran
importancia general en biología y regulan muchos procesos químicos y físicos en las células. Aquellos
que regulan la señalización celular pueden operar exclusivamente dentro de la célula diana o involucrar
la secreción de señales extracelulares.
Aquí, nos enfocamos en esos bucles de retroalimentación que operan completamente dentro de la
celda objetivo; incluso el más simple de estos bucles puede producir efectos complejos e interesantes.
La retroalimentación positiva en una vía de señalización puede transformar el comportamiento de
la célula que responde. Si la retroalimentación positiva es de fuerza moderada, su efecto será
simplemente aumentar la respuesta a la señal, generando una respuesta sigmoidea como las descritas
anteriormente; pero si la retroalimentación es lo suficientemente fuerte, puede producir una respuesta
de todo o nada (vea la figura 15-15). Esta respuesta va de la mano con una propiedad adicional: una
vez que el sistema de respuesta ha cambiado al alto nivel de activación, esta condición a menudo es
autosuficiente y puede persistir incluso después de la activación.
100
80
60
activación
proteína
máxima
diana
de
de
la
%
40 Figura 15-16 Curvas de activación de una

1 proteína alostérica en función de la concentración
de la molécula efectora.
2 Las curvas muestran cómo aumenta la agudeza de
8 la respuesta de activación con un aumento en el
20
dieciséis número de moléculas efectoras alostéricas que
deben unirse simultáneamente para activar la
proteína diana. Las curvas mostradas son las
esperadas, bajo ciertas condiciones, si la activación
requiere la unión simultánea de 1, 2, 8 o 16 moléculas
0 0.5 1.0 1.5 2.0 efectoras.
concentración relativa de la molécula efectora
la intensidad de la señal vuelve a caer por debajo de su valor crítico. En tal caso, se dice que el sistema es estímulo A B
biestable: puede existir en un estado "apagado" o "encendido", y un estímulo transitorio puede cambiarlo de +
un estado a otro (Figura 15). –18A y B).

retroalimentación positiva
A través de la retroalimentación positiva, una señal extracelular transitoria puede inducir cambios a largo estímulo A B
plazo en las células y su progenie que pueden persistir durante toda la vida del organismo. Las señales que –
desencadenan la especificación de las células musculares, por ejemplo, activan la transcripción de una serie
retroalimentación negativa
de genes que codifican proteínas reguladoras de la transcripción específicas de los músculos, que estimulan
la transcripción de sus propios genes, así como genes que codifican otras proteínas de las células Figura 15-17 Retroalimentación positiva y
musculares. ; de esta manera, la decisión de convertirse en una célula muscular se hace permanente. Este negativa. En estos ejemplos simples, un estímulo
tipo de memoria celular, que depende de la retroalimentación positiva, es una de las formas básicas en que activa la proteína A, que, a su vez, activa la proteína
una célula puede experimentar un cambio de carácter duradero sin ninguna alteración en su secuencia de B. La proteína B luego actúa para aumentar o
disminuir la actividad de A.
ADN.
Los estudios de respuestas de señalización en grandes poblaciones de células pueden dar la falsa MBoC6 m15.26/15.17
impresión de que una respuesta se gradúa sin problemas, incluso cuando una fuerte retroalimentación
positiva está causando un cambio abrupto y discontinuo en la respuesta en células individuales.
Solo al estudiar la respuesta en células individuales es posible ver su carácter de todo o nada (figura 15-19).
La engañosa respuesta suave en una población celular se debe a la variabilidad aleatoria e intrínseca en los
sistemas de señalización que describimos anteriormente: todas las células en una población no responden
de manera idéntica a la misma concentración de señal extracelular, especialmente en concentraciones de
señal intermedias donde el receptor solo está parcialmente ocupado.
Figura 15-18 Algunos efectos de la

retroalimentación simple. Los gráficos muestran los
La retroalimentación negativa es un motivo común en los sistemas de señalización efectos calculados de bucles de retroalimentación
positivos y negativos simples (consulte el Capítulo 8).
A diferencia de la retroalimentación positiva, la retroalimentación negativa contrarresta el efecto de un En cada caso, la señal de entrada es una proteína
estímulo y, por lo tanto, abrevia y limita el nivel de la respuesta, lo que hace que el sistema sea menos cinasa activada (S) que fosforila y, por lo tanto, activa
otra proteína cinasa (E); una proteína fosfatasa (I)
sensible a las perturbaciones (ver Capítulo 8). Sin embargo, al igual que con la retroalimentación positiva, se
desfosforila e inactiva la quinasa E activada. En los
pueden obtener respuestas cualitativamente diferentes cuando la retroalimentación gráficos, la línea roja indica la actividad de la quinasa
E a lo largo del tiempo; la barra azul subyacente indica
el tiempo durante el cual el
RETROALIMENTACIÓN POSITIVA RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA señal de entrada (S quinasa activada) está presente.
(A) Diagrama del bucle de retroalimentación
señal quinasa positivo señal quinasa positiva, en el que la quinasa E activada actúa para
retroalimentación
promover su propia fosforilación y activación; la
S S activado
actividad basal de la fosfatasa I desfosforila la E
E quinasa
PAGS PAGS
activada a un ritmo constante y bajo. (B) El gráfico
mi mi mi mi
superior muestra que, sin retroalimentación, la
PAGS
actividad de la quinasa E es simplemente
DEMORA
yo yo
altamente activo
proporcional (con un breve retraso) al nivel de
inactivo activado
E quinasa E quinasa yo fosfatasa estimulación de la quinasa S. El gráfico inferior muestra
negativo
que, con el bucle de retroalimentación positiva, la
(A) (C) retroalimentación
estimulación transitoria de la cinasa S cambia el
sistema de un estado "apagado" a un estado
"encendido", que luego persiste después de que se ha
CONTROL: CONTROL:
SIN REALIMENTACIÓN SIN REALIMENTACIÓN
eliminado el estímulo. (C) Diagrama del bucle de
retroalimentación negativa, en el que la cinasa E
activada fosforila y activa la fosfatasa I, lo que aumenta
tiempo tiempo la velocidad a la que la fosfatasa desfosforila e inactiva
SEÑAL SEÑAL
la cinasa E fosforilada. (D) El gráfico superior muestra,
nuevamente, la respuesta en la actividad de la quinasa
NEGATIVO E sin retroalimentación. Los otros gráficos muestran
POSITIVO RETROALIMENTACIÓN
los efectos sobre la actividad de la E quinasa de la
RETROALIMENTACIÓN RETRASO CORTO
retroalimentación negativa que opera después de un
tiempo
retraso corto o largo. Con un breve retraso, el sistema
SEÑAL muestra una respuesta fuerte y breve cuando la señal
cambia abruptamente, y la retroalimentación luego
hace que la respuesta vuelva a bajar a un nivel más
tiempo NEGATIVO
SEÑAL
RETROALIMENTACIÓN
bajo. Con un largo retraso, la retroalimentación produce
RETRASO LARGO oscilaciones sostenidas mientras el estímulo esté
(B)
presente.
tiempo
SEÑAL
(D)
100 Figura 15-19 La importancia de

examinar células individuales para detectar
75 respuestas de todo o nada a concentraciones
crecientes de una señal extracelular. En
estos experimentos, se estimularon óvulos
50 (B)
de rana inmaduros (ovocitos) con
concentraciones crecientes de la hormona
25 progesterona. La respuesta se evaluó analizando
la activación de la MAP quinasa (que se analiza
0 (C) más adelante), que es una de las proteínas
0 0.001 1010.10.01 quinasas activadas por fosforilación en la
progesterona (µM) aumento de la concentración de progesterona respuesta. La cantidad de MAP quinasa fosforilada
(A)
(activada) en extractos de los ovocitos se evaluó
bioquímicamente. En (A), se analizaron extractos
de poblaciones de ovocitos estimulados y la
activación de MAP quinasa pareció aumentar
progresivamente con el aumento de la
opera con más fuerza. Una retroalimentación negativa retrasada con un retraso lo suficientemente concentración de progesterona. Hay dos formas
posibles de explicar este resultado: (B) la MAP
largo puede producir respuestas que oscilan. Las oscilaciones pueden persistir mientras esté
quinasa podría haber aumentado gradualmente
presente el estímulo (figura 15-18C y D) o incluso pueden generarse espontáneamente, sin en cada célula individual con el aumento de la
necesidad de una señal externa que las impulse. Muchos de estos osciladores también contienen concentración de progesterona; o (C) las células
bucles de retroalimentación positiva que generan oscilaciones más pronunciadas. Más adelante individuales podrían haber respondido en forma
en este capítulo, encontraremos ejemplos específicos de comportamiento oscilatorio en las de todo o nada, con el aumento gradual en la
activación total de la MAP quinasa reflejando el
respuestas intracelulares a señales extracelulares; todos ellos dependen de una retroalimentación
número creciente de células que responden con
negativa, generalmente acompañada de una retroalimentación positiva. el aumento de la concentración de progesterona.
Si la retroalimentación negativa opera
MBoC6 con un breve retraso, el sistema se comporta como
m15.24/15.19 Cuando se analizaron extractos de ovocitos
un detector de cambio. Da una fuerte respuesta a un estímulo, pero la respuesta decae individuales, se encontró que las células tenían
cantidades muy bajas o cantidades muy altas,
rápidamente incluso mientras persiste el estímulo; sin embargo, si el estímulo aumenta
pero no cantidades intermedias, de la quinasa
repentinamente, el sistema vuelve a responder con fuerza, pero, de nuevo, la respuesta decae activada, lo que indica que la respuesta era
rápidamente. Este es el fenómeno de la adaptación, que ahora discutiremos. esencialmente todo o nada a nivel de células
individuales. , como se muestra en (C).
Las células pueden ajustar su sensibilidad a una señal

Estudios posteriores revelaron que esta
Al responder a muchos tipos de estímulos, las células y los organismos pueden detectar el respuesta de todo o nada se debe en parte a
una fuerte retroalimentación positiva en el
mismo porcentaje de cambio en una señal en una amplia gama de intensidades de estímulo.
sistema de señalización de la progesterona.
Las células diana logran esto a través de un proceso reversible de adaptación o (Adaptado de JE Ferrell y EM Machleder, Science 280:895–
desensibilización, mediante el cual una exposición prolongada a un estímulo disminuye la 898, 1998. Con permiso de AAAS.)
respuesta de las células a ese nivel de estímulo. En la señalización química, la adaptación
permite que las células respondan a cambios en la concentración de una molécula de señal
extracelular (en lugar de a la concentración absoluta de la señal) en un rango muy amplio de
concentraciones de señal. El mecanismo subyacente es la retroalimentación negativa que opera
con un breve retraso: una respuesta fuerte modifica la maquinaria de señalización involucrada,
de modo que la maquinaria se restablece para responder menos al mismo nivel de señal
(consulte la figura 15-18D, gráfico central). Sin embargo, debido a la demora, un aumento
repentino en la señal puede estimular la célula nuevamente por un período corto antes de que la
retroalimentación negativa tenga tiempo de activarse.
La adaptación a una molécula de señal puede ocurrir de varias maneras. Puede resultar de
la inactivación de los propios receptores. La unión de moléculas señalizadoras a receptores de
la superficie celular, por ejemplo, puede inducir la endocitosis y el secuestro temporal de los
receptores en los endosomas. En algunos casos, dicha endocitosis del receptor inducida por
señales conduce a la destrucción de los receptores en los lisosomas, un proceso denominado
regulación a la baja del receptor (en otros casos, sin embargo, los receptores activados continúan
emitiendo señales después de haber sido endocitosis). Los receptores también pueden
inactivarse en la superficie celular, por ejemplo, al fosforilarse, con un breve retraso después de
su activación. La adaptación también puede ocurrir en sitios aguas abajo de los receptores, ya
sea por un cambio en las proteínas de señalización intracelular involucradas en la transducción
de la señal extracelular o por la producción de una proteína inhibidora que bloquea el proceso
de transducción de la señal. Estos diversos mecanismos de adaptación se comparan en la
figura 15-20.
Aunque desconcertantes en su complejidad, las múltiples vías de señalización de regulación
cruzada y los bucles de retroalimentación que describimos en este capítulo no son solo una
maraña al azar, sino un sistema altamente evolucionado para procesar e interpretar.
receptor señal plasma intracelular

proteína molécula membrana proteína de señalización
inhibitorio
proteína
endosoma
lisosoma
RECEPTOR RECEPTOR RECEPTOR INACTIVACIÓN DE PRODUCCION DE

SECUESTRO REGULACIÓN A LA BAJA INACTIVACIÓN PROTEÍNA DE SEÑALIZACIÓN PROTEÍNA INHIBIDORA
Figura 15-20 Algunas formas en que las células diana pueden adaptarse (insensibilizarse) a una molécula señalizadora extracelular.
Los mecanismos que se muestran aquí que operan a nivel del receptor a menudo involucran la fosforilación o ubiquitilación de las
proteínas del receptor.
el gran número de señales que inciden sobre las células animales. Toda la red de control molecular, que va
desde los receptores de la superficie celular hasta los genes del núcleo, puede verse como un dispositivo
informático; y, como ese otro dispositivo informático biológico, el cerebro, presenta uno de los problemas más
MBoC6 m15.29/15.20
difíciles de la biología.
Podemos identificar los componentes y descubrir cómo funcionan individualmente. Podemos entender cómo
pequeños subconjuntos de componentes funcionan juntos como módulos reguladores, filtros de ruido o
mecanismos de adaptación, como hemos visto. Sin embargo, es una tarea mucho más difícil comprender
cómo funciona el sistema en su conjunto. Esto no se debe solo a que el sistema es complejo; también se
debe a que la forma en que se comporta depende en gran medida de los detalles cuantitativos de las
interacciones moleculares y, para la mayoría de las células animales, solo tenemos información cualitativa
aproximada. Un desafío importante para el futuro de la investigación sobre señalización es desarrollar
métodos cuantitativos y computacionales más sofisticados para el análisis de los sistemas de señalización,
como se describe en el Capítulo 8.
Resumen
Cada célula de un animal multicelular está programada para responder a un conjunto específico de moléculas
señalizadoras extracelulares producidas por otras células. Las moléculas señal actúan uniéndose a un
conjunto complementario de proteínas receptoras expresadas por las células diana.
La mayoría de las moléculas de señal extracelular activan las proteínas receptoras de la superficie celular,
que actúan como transductores de señal, convirtiendo la señal extracelular en señales intracelulares que
alteran el comportamiento de la célula diana. Los receptores activados transmiten la señal al interior de la
célula activando las proteínas de señalización intracelular. Algunas de estas proteínas de señalización
transducen, amplifican o difunden la señal a medida que la transmiten, mientras que otras integran señales
de diferentes vías de señalización. Algunos funcionan como interruptores que se activan transitoriamente por
fosforilación o unión a GTP. Grandes complejos de señalización se forman por medio de dominios de
interacción modulares en las proteínas de señalización, que permiten que las proteínas formen redes de
señalización funcionales.
Las células objetivo utilizan varios mecanismos, incluidos los bucles de retroalimentación, para ajustar la
forma en que responden a las señales extracelulares. Los bucles de retroalimentación positiva pueden ayudar
a las células a responder en forma de todo o nada a una concentración que aumenta gradualmente de una
señal extracelular y a convertir una señal de corta duración en una respuesta de larga duración o incluso
irreversible. La retroalimentación negativa permite que las células se adapten a una molécula de señal, lo que
les permite responder a pequeños cambios en la concentración de la molécula de señal en un amplio rango
de concentración.
SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DE RECEPTORES ACOPLADOS

A PROTEÍNA G
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) forman la familia más grande de receptores de
superficie celular y median la mayoría de las respuestas a las señales del mundo externo, así
como las señales de otras células, incluidas las hormonas, los neurotransmisores y los mediadores
locales. Nuestros sentidos de la vista, el olfato y el gusto dependen de ellos. Hay más de 800
GPCR en humanos, y en ratones hay alrededor de 1000 relacionados solo con el sentido del
olfato. Las moléculas de señal que actúan sobre los GPCR son tan variadas en estructura como
en función e incluyen proteínas y pequeños péptidos, así como derivados de aminoácidos y ácidos
grasos, por no hablar de los fotones de luz y todas las moléculas que podemos oler o gusto. La
misma molécula de señal puede activar muchos miembros diferentes de la familia GPCR; por
ejemplo, la adrenalina activa al menos 9 GPCR distintos, la acetilcolina otros 5 y el neurotransmisor
serotonina al menos 14. Los diferentes receptores para la misma señal generalmente se expresan
en diferentes tipos de células y provocan diferentes respuestas.
EXTRACELULAR
A pesar de la diversidad química y funcional de las moléculas señalizadoras que las activan, ESPACIO
todos los GPCR tienen una estructura similar. Constan de una sola cadena polipeptídica que se
enhebra hacia adelante y hacia atrás a través de la bicapa lipídica siete veces, formando una
estructura cilíndrica, a menudo con un sitio de unión a ligando profundo en su centro (figura
15-21). Además de su orientación característica en la membrana plasmática, todos utilizan
proteínas G para transmitir la señal al interior de la célula. CITOSOL
La superfamilia de GPCR incluye la rodopsina, la proteína activada por la luz en el ojo de los plasma
membrana
vertebrados, así como la gran cantidad de receptores olfativos en la nariz de los vertebrados. Otros
miembros de la familia se encuentran en organismos unicelulares: los receptores en levaduras (A)
que reconocen factores de apareamiento secretados son un ejemplo. Es probable que los GPCR
que median la señalización célula-célula en organismos multicelulares hayan evolucionado a partir
de los receptores sensoriales de sus ancestros eucariotas unicelulares.
Es notable que casi la mitad de todos los fármacos conocidos funcionan a través de los GPCR
o las vías de señalización que activan los GPCR. De los muchos cientos de genes en el genoma
humano que codifican GPCR, alrededor de 150 codifican receptores huérfanos, para los cuales se
desconoce el ligando. Muchos de ellos son objetivos probables de nuevos medicamentos que
quedan por descubrir.
Señales de transmisión de proteínas G triméricas de GPCR

Cuando una molécula señalizadora extracelular se une a un GPCR, el receptor experimenta un
cambio conformacional que le permite activar una proteína trimérica de unión a GTP (proteína
G), que acopla el receptor a enzimas o canales iónicos en la membrana. En algunos casos, la
proteína G se asocia físicamente con el receptor antes de que se active el receptor, mientras que
en otros se une solo después de la activación del receptor. Hay varios tipos de proteínas G, cada
una específica para un conjunto particular de GPCR y para un conjunto particular de proteínas
diana en la membrana plasmática. Sin embargo, todos tienen una estructura similar y funcionan (B)
de manera similar.
Las proteínas G están compuestas por tres subunidades proteicas: ÿ, ÿ y ÿ. En el estado no Figura 15-21 Un receptor acoplado a
estimulado, la subunidad ÿ se une a GDP y la proteína G está inactiva (figura 15-22). Cuando se proteína G (GPCR). (A) Los GPCR que se
unen a ligandos pequeños como la adrenalina
activa un GPCR, actúa como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) e induce
tienen dominios extracelulares pequeños, y el
a la subunidad ÿ a liberar su GDP unido, lo que permite que GTP se una en su lugar. La unión de ligando generalmente se une en lo profundo del
GTP luego provoca un cambio conformacional activador en la subunidad Gÿ , liberando la proteína plano de la membrana a un sitio que está formado
G del receptor y desencadenando la disociación de la subunidad Gÿ unida a GTP del par Gÿÿ , los por aminoácidos de varios segmentos
cuales luego interactúan con varios objetivos, como enzimas y iones. canales en la membrana transmembrana. Los GPCR que se unen a
ligandos de proteínas
extracelular tienen
MBoC6 un gran dominio
m15.30/15.21
plasmática, que transmiten la señal hacia adelante (figura 15-23).
(no se muestra aquí) que contribuye a la
unión del ligando. (B) La estructura del
La subunidad ÿ es una GTPasa y se vuelve inactiva cuando hidroliza su GTP unido a GDP. El receptor adrenérgico ÿ2, un receptor del
tiempo requerido para la hidrólisis de GTP suele ser breve porque la actividad de la GTPasa neurotransmisor adrenalina, ilustra la disposición
aumenta en gran medida por la unión de la subunidad ÿ a una segunda proteína, que puede ser la cilíndrica típica de las siete hélices transmembrana
en un GPCR. El ligando (naranja) se une en un
proteína diana o un regulador específico de la señalización de la proteína G (RGS). Las
bolsillo entre las hélices, lo que da como resultado
proteínas RGS actúan como proteínas activadoras de GTPasa (GAP) específicas de la subunidad
cambios conformacionales en la superficie
ÿ (figura 15-8) y ayudan a detener las respuestas mediadas por proteína G en todos los eucariotas. citoplásmica del receptor que promueven la
Hay alrededor de 25 proteínas RGS codificadas en el genoma humano, cada una de las cuales activación de la proteína G (no se muestra).
interactúa con un conjunto particular de proteínas G. (Código PDB: 3P0G.)
SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G 833
membrana de plasma Figura 15-22 La estructura de una proteína G inactiva. (A)

Tenga en cuenta que tanto la subunidad ÿ como la ÿ
Vinculante al PIB tienen moléculas lipídicas unidas covalentemente (colas
sitio rojas) que ayudan a unirlas a la membrana plasmática, y
CITOSOL
la subunidad ÿ tiene unida al GDP. (B) La estructura
ÿ tridimensional de la forma inactiva unida a GDP de una
ÿ proteína G llamada Gs, que interactúa con numerosos
GPCR, incluido el receptor adrenérgico ÿ2 que se muestra
PIB ÿ
en las Figuras.
ÿ
ras ÿ 15–21 y 15–23. La subunidad ÿ contiene el dominio
dominio
GTPasa y se une a un lado de la subunidad ÿ . La
dominio AH
(A) subunidad ÿ se une al lado opuesto de la subunidad ÿ ,
ÿ
y las subunidades ÿ y ÿ juntas forman una sola unidad
(B) funcional. El dominio GTPasa de la subunidad ÿ contiene
dos subdominios principales: el dominio "Ras", que está
relacionado con otras GTPasas y proporciona una cara
Algunas proteínas G regulan la producción de AMP cíclico del bolsillo de unión de nucleótidos; y el dominio alfa
helicoidal o "AH", que sujeta el nucleótido en su lugar.
(B, basado en DG Lombright et al., Nature 379:311–
El AMP cíclico (cAMP) actúa como segundo mensajero en algunas vías de señalización.
Una señal extracelular puede aumentar la concentración de cAMP más de veinte veces en segundos
(figura 15-24). Como se explicó antes (véase la figura 15-14), una respuesta tan rápida requiere
equilibrar una síntesis rápida de la molécula con su descomposición o eliminación rápidas. El AMP 319, 1996. Con permiso de Macmillan Publishers Ltd.)
cíclico es sintetizado a partir de ATP por una enzima llamada
membrana de plasma
MBoC6 m15.31/15.22
CITOSOL
ÿ
GPCR inactivo ÿ
PIB ÿ
molécula señal proteína G inactiva
GPCR activado
dominio ras
dominio AH Figura 15-23 Activación de una proteína G por un

GPCR activado. La unión de una molécula de señal
PIB extracelular a un GPCR cambia la conformación del
receptor, lo que permite que el receptor se una y altere
la conformación de una proteína G trimérica. El dominio
GTP
AH de la subunidad ÿ de la proteína G se mueve hacia
afuera para abrir el sitio de unión de nucleótidos, lo que
promueve la disociación de GDP. La unión de GTP
luego promueve el cierre del sitio de unión de
nucleótidos, desencadenando cambios conformacionales
que causan la disociación de la subunidad ÿ del receptor
y del complejo ÿÿ . La subunidad ÿ unida a GTP y el
complejo ÿÿ regulan cada uno las actividades de las
moléculas de señalización corriente abajo (no se muestra).
GTP El receptor permanece activo mientras la molécula de

activado señal extracelular está unida a él y, por lo tanto, puede
subunidad ÿ catalizar la activación de muchas moléculas de proteína
activado
subunidad ÿÿ G (Película 15.1).
activación del efector

tiempo 0 seg tiempo 20 seg Figura 15-24 Aumento del AMP cíclico en
respuesta a una señal extracelular.
Esta célula nerviosa en cultivo responde al
neurotransmisor serotonina, que actúa a través
de un GPCR para provocar un rápido aumento
+ serotonina de la concentración intracelular de AMP cíclico.
Para controlar el nivel de AMP cíclico, la célula
se ha cargado con una proteína fluorescente
que cambia su fluorescencia cuando se une al
AMP cíclico. El azul indica un nivel bajo de AMP
cíclico, el amarillo un nivel intermedio y el rojo un
nivel alto. (A) En la célula en reposo, el nivel de
AMP cíclico es de aproximadamente 5 × 10–8
(A) (B) M. (B) Veinte segundos después de la adición
20 micras
de serotonina al medio de cultivo, el nivel
intracelular de AMP cíclico aumentó a más de
10–6 M en las partes relevantes de la célula,
la adenilil ciclasa, y es destruida rápida y continuamente por las fosfodiesterasas de AMP cíclico
un aumento de más de veinte veces. (De BJ
(figura 15-25). La adenilil ciclasa es una gran proteína transmembrana multipaso con su dominio
Bacskai et al., Science 260:222–226, 1993.
catalítico en el lado citosólico de la membrana plasmática. Existen al menos ocho isoformas en los Con permiso de AAAS.)
mamíferos, la mayoría de las cuales están reguladas tanto por las proteínas G como por el Ca2+.
MBoC6 m15,33/15,24
Muchas señales extracelulares funcionan aumentando las concentraciones de cAMP dentro de la
célula. Estas señales activan los GPCR que están acoplados a una proteína G estimulante (G). La
subunidad ÿ activada de Gs se une y, por lo tanto, activa la adenilil ciclasa.
Otras señales extracelulares, que actúan a través de diferentes GPCR, reducen los niveles de cAMP al
activar una proteína G inhibidora (Gi), que luego inhibe la adenilil ciclasa.
Tanto Gs como Gi son objetivos de toxinas bacterianas médicamente importantes. La toxina del
cólera, que es producida por la bacteria que causa el cólera, es una enzima que cataliza la transferencia
de ADP ribosa desde el NAD+ intracelular a la subunidad ÿ de Gs. Esta ribosilación de ADP altera la
subunidad ÿ de modo que ya no puede hidrolizar su GTP unido, lo que hace que permanezca en un
estado activo que estimula la adenilil ciclasa indefinidamente. El aumento prolongado resultante en la
concentración de AMPc dentro de las células epiteliales intestinales provoca una gran salida de Cl- y
agua hacia el intestino, lo que provoca la diarrea intensa que caracteriza al cólera. La toxina de la tos
ferina, que es producida por la bacteria que causa la tos ferina (tos ferina), cataliza la ribosilación de
ADP de la subunidad ÿ de Gi, evitando que la proteína interactúe con los receptores; como resultado, la NH2
proteína G permanece en el estado unido a GDP inactivo y es incapaz de regular sus proteínas diana. norte
norte
Estas dos toxinas se usan ampliamente en experimentos para determinar si la respuesta dependiente
de GPCR de una célula a una señal está mediada por Gs o por Gi. O O O
norte
norte
_O correos correos correos CH2 O
O_O_ O_ atp
Algunas de las respuestas mediadas por un aumento de la concentración de cAMP estimulado por
Gs se enumeran en el cuadro 15-1. Como muestra la tabla, diferentes tipos de células responden de
OH OH
manera diferente a un aumento en la concentración de AMPc. Algunos tipos de células, como las células
adenililo
grasas, activan la adenilil ciclasa en respuesta a múltiples hormonas, todas las cuales estimulan la ciclasa NH2
descomposición de los triglicéridos (la forma de almacenamiento de la grasa) en ácidos grasos. norte
norte
Las personas con defectos genéticos en la subunidad Gs ÿ muestran respuestas disminuidas a ciertas pi _
hormonas, lo que resulta en anomalías metabólicas, desarrollo óseo anormal y retraso mental. norte
norte
CH2 O
O
La proteína quinasa dependiente de AMP cíclico (PKA) media la mayoría O acampar
de los efectos del AMP cíclico PAGS oh oh
O_
En la mayoría de las células animales, el AMPc ejerce sus efectos principalmente mediante la activación H2O
de la proteína quinasa dependiente del AMP cíclico (PKA). Esta quinasa fosforila serinas específicas o AMP cíclico
NH2
fosfodiesterasa
norte
norte
Figura 15-25 Síntesis y degradación de AMP cíclico. En una reacción catalizada por la O
enzima adenilil ciclasa, se sintetiza AMP cíclico (cAMP) a partir de ATP mediante una norte
norte
reacción de ciclación que elimina dos grupos fosfato como pirofosfato (PPi); una _O correos CH2 O
pirofosfatasa impulsa esta síntesis al hidrolizar el pirofosfato liberado a fosfato (no se
O_ 5ÿ-amperio
muestra). El AMP cíclico tiene una vida corta (inestable) en la célula porque es
hidrolizado por fosfodiesterasas específicas para formar 5ÿ-AMP, como se indica.
OH OH
CUADRO 15-1 Algunas respuestas celulares inducidas por hormonas mediadas por AMP cíclico
Hormona del tejido diana Respuesta mayor
Glándula tiroides Hormona estimulante de la tiroides (TSH) Síntesis y secreción de hormonas

tiroideas
Corteza suprarrenal Hormona adrenocorticotrófica secreción de cortisol

(ACTH)
Ovario Hormona luteinizante (LH) Secreción de progesterona
Músculo Adrenalina descomposición del glucógeno
Hueso parathormona Resorción ósea
Corazón Adrenalina Aumento de la frecuencia cardiaca

y de la fuerza de contracción
Hígado Glucagón descomposición del glucógeno
Riñón vasopresina Reabsorción de agua
gordo Adrenalina, ACTH, glucagón, TSH Desglose de triglicéridos
treoninas en proteínas diana seleccionadas, incluidas proteínas de señalización intracelular y

proteínas efectoras, regulando así su actividad. Las proteínas diana difieren de un tipo de célula
a otro, lo que explica por qué los efectos del cAMP varían de manera tan marcada según el tipo
de célula (cuadro 15-1).
En estado inactivo, la PKA consta de un complejo de dos subunidades catalíticas y dos
subunidades reguladoras. La unión de cAMP a las subunidades reguladoras altera su
conformación, provocando que se disocien del complejo. De ese modo, las subunidades
catalíticas liberadas se activan para fosforilar proteínas diana específicas (figura 15-26). Las
subunidades reguladoras de la PKA (también llamadas A-quinasa) son importantes para
localizar la quinasa dentro de la célula: proteínas especiales de anclaje de la A-quinasa
(AKAP) se unen tanto a las subunidades reguladoras como a un componente del citoesqueleto
o a la membrana de un orgánulo, uniendo así el complejo enzimático a un compartimento
subcelular particular. Algunos AKAP también se unen a otras proteínas de señalización,
formando un complejo de señalización. Un AKAP ubicado alrededor del núcleo de las células
del músculo cardíaco, por ejemplo, se une tanto a la PKA como a una fosfodiesterasa que
hidroliza el AMPc. En las células no estimuladas, la fosfodiesterasa mantiene baja la
concentración local de cAMP, de modo que la PKA unida está inactiva; en las células Figura 15-26 La activación de la proteína
cinasa dependiente de AMP cíclico (PKA).
estimuladas, la concentración de AMPc aumenta rápidamente, abrumando a la fosfodiesterasa
La unión de cAMP a las subunidades
y activando la PKA. Entre las proteínas diana que la PKA fosforila y activa en estas células se reguladoras del tetrámero PKA induce un
encuentra la fosfodiesterasa adyacente, que vuelve a reducir rápidamente la concentración de cambio conformacional, lo que hace que estas
AMPc. Esta disposición de retroalimentación negativa convierte lo que de otro modo podría ser subunidades se disocien de las subunidades
catalíticas, activando así la actividad quinasa
una respuesta prolongada de PKA en un breve pulso local de actividad de PKA.
de las subunidades catalíticas. La liberación
Mientras que algunas respuestas mediadas por cAMP ocurren en cuestión de segundos de las subunidades catalíticas requiere la unión de
(figura 15-24), otras dependen de cambios en la transcripción de genes específicos y tardan más de dos moléculas de AMPc a las subunidades
horas en desarrollarse por completo. En las células que secretan la hormona peptídica somatostatina,
reguladoras del tetrámero.
Este requerimiento agudiza en gran medida
la respuesta de la cinasa a los cambios en la
AMP cíclico concentración de cAMP, como se comentó antes
(figura 15-16). Las células de mamíferos tienen al
menos dos tipos de PKA: el tipo I se encuentra
principalmente en el citosol, mientras que el tipo II
se une mediante sus subunidades reguladoras y
inactivo proteínas de anclaje especiales a la membrana
PKA plasmática, la membrana nuclear, la membrana
externa mitocondrial y los microtúbulos. En ambos
tipos, una vez liberadas y activas las subunidades
catalíticas, pueden migrar al núcleo (donde pueden
fosforilar las proteínas reguladoras de la
regulador inactivo complejo de
subunidad AMP cíclico y
transcripción), mientras que las subunidades
catalítico catalítico activo
subunidad subunidades reguladoras subunidades reguladoras permanecen en el citoplasma.
activado Figura 15-27 Cómo un aumento en la

adenilil ciclasa concentración de AMP cíclico intracelular
puede alterar la transcripción génica. La
molécula señal activado _
subunidad de unión de una molécula de señal extracelular
estimulante G plasma a su GPCR activa la adenilil ciclasa a través
proteína (G ) membrana de Gs y, por lo tanto, aumenta la concentración
de AMPc en el citosol. Este aumento activa
la PKA, y las subunidades catalíticas
CITOSOL liberadas de la PKA pueden ingresar al
núcleo, donde fosforilan la proteína reguladora
GTP
de la transcripción CREB. Una vez fosforilado,
GPCR activado CREB recluta al coactivador CBP, que
estimula la transcripción génica. En algunos
atp
casos, al menos, la proteína CREB inactiva se
une al elemento de respuesta al AMP cíclico
(CRE) en el ADN antes de fosforilarse (no se
AMP cíclico
muestra). Ver Película 15.2.
PKA inactiva
activado
PKA
CITOSOL
NÚCLEO
poro nuclear
PKA activada
CREB activado, fosforilado
CREB inactivo
enlace CREB PAGS
proteína (CBP)
gen diana activado
respuesta de AMP cíclico

elemento (CRE) TRANSCRIPCIÓN GÉNICA
por ejemplo, el AMPc activa el gen que codifica esta hormona. La región reguladora del
gen de la somatostatina contiene una secuencia reguladora cis corta, denominada
elemento de respuesta al AMP cíclico (CRE), que también se encuentra en la región
reguladora de muchos otros genes activados por cAMP. Un regulador de transcripción
específico llamado proteína de unión a CRE (CREB) reconoce esta secuencia. Cuando
la PKA es activada por cAMP, fosforila CREB en una sola serina; La CREB fosforilada
MBoC6 m15,36/15,27
luego recluta un coactivador transcripcional llamado proteína de unión a CREB (CBP),
que estimula la transcripción de los genes diana (figura 15-27). Por lo tanto, CREB
puede transformar una señal de cAMP corta en un cambio a largo plazo en una célula,
un proceso que, en el cerebro, se cree que juega un papel importante en algunas
formas de aprendizaje y memoria.
Algunas proteínas G emiten señales a través de fosfolípidos
Muchos GPCR ejercen sus efectos a través de proteínas G que activan la enzima
fosfolipasa C-ÿ (PLCÿ) unida a la membrana plasmática. La tabla 15-2 enumera
algunos ejemplos de respuestas activadas de esta manera. La fosfolipasa actúa sobre
un fosfolípido de inositol fosforilado (un fosfoinosítido) llamado fosfatidilinositol 4,5-
bisfosfato [PI(4,5)P2], que está presente en pequeñas cantidades en la mitad interna
de la bicapa lipídica de la membrana plasmática (Figura 15– 28). Los receptores que
activan esta vía de señalización de fosfolípidos de inositol lo hacen principalmente
a través de una proteína G llamada Gq, que activa la fosfolipasa C-ÿ de la misma
manera que Gs activa la adenilato ciclasa. La fosfolipasa activada luego escinde el PI(4,5)P2 para generar dos
Cuadro 15-2 Algunas respuestas celulares en las que los GPCR activan PLCÿ
Tejido diana Molécula de señal Respuesta mayor
Hígado vasopresina descomposición del glucógeno
Páncreas acetilcolina Secreción de amilasa
Músculo liso acetilcolina Contracción muscular
Plaquetas de la sangre trombina La agregación plaquetaria
productos: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol. En este paso, la vía de señalización se

divide en dos ramas.
IP3 es una molécula hidrosoluble que sale de la membrana plasmática y se difunde
rápidamente a través del citosol. Cuando llega al retículo endoplásmico (ER), se une y abre los
canales de liberación de Ca2+ activados por IP3 (también llamados receptores IP3 ) en la
membrana del ER. El Ca2+ almacenado en el ER se libera a través de los canales abiertos, lo que
eleva rápidamente la concentración de Ca2+ en el citosol (figura 15-29). El aumento de Ca2+
citosólico propaga la señal al influir en la actividad de Ca2+-
proteínas intracelulares sensibles, como describiremos en breve.
Al mismo tiempo que el IP3 producido por la hidrólisis de PI(4,5)P2 aumenta la concentración
de Ca2+ en el citosol, el otro producto de escisión del PI(4,5)P2, el diacilglicerol, ejerce efectos
diferentes . También actúa como un segundo mensajero, pero permanece incrustado en la
membrana plasmática, donde tiene varias funciones potenciales de señalización. Una de sus
principales funciones es activar una proteína quinasa llamada proteína quinasa C (PKC), llamada
así porque es dependiente de Ca2+. El aumento inicial de Ca2+ citosólico inducido por IP3 altera
la PKC para que se transloque desde el citosol a la cara citoplásmica de la membrana plasmática.
Allí se activa por la combinación de Ca2+, diacilglicerol y el fosfolípido de membrana fosfatidilserina
con carga negativa (figura 15-29). Una vez activada, la PKC fosforila proteínas diana que varían
según el tipo de célula. Los principios son los mismos que se discutieron anteriormente para la
PKA, aunque la mayoría de las proteínas diana son diferentes.
El diacilglicerol se puede escindir aún más para liberar ácido araquidónico, que puede actuar
como una señal por derecho propio o usarse en la síntesis de otras pequeñas moléculas de señal
de lípidos llamadas eicosanoides. La mayoría de los tipos de células de vertebrados producen
eicosanoides, incluidas las prostaglandinas, que tienen muchas actividades biológicas. Ellos participan
cadenas de ácidos grasos del interior

monocapa lipídica de
membrana de plasma
COCO COCO
O O OO CITOSOL
CH2 CH CH2 CH2 CH CH2

O_ Figura 15-28 La hidrólisis de PI(4,5)
O OH
O_O PAGS
ACTIVA P2 por fosfolipasa C-ÿ. Dos segundos
_OO PAGS
diacilglicerol PROTEÍNA QUINASA C mensajeros se producen directamente a partir
O
O fosfolipasa C-ÿ de la hidrólisis de PI(4,5)P2: inositol 1,4,5-
OH trifosfato (IP3), que se difunde a través del
OH HO O_
O O_ citosol y libera Ca2+
O PO_ del retículo endoplásmico y diacilglicerol,
O_O PAGS
_OO PAGS
O que permanece en la membrana y ayuda

LIBERA Ca2+
O_ O a activar la proteína cinasa C (PKC; véase la
OH DESDE EL
OH HO ENDOPLASMÁTICO figura 15-29). Hay varias clases de fosfolipasa
O RETICULO C: estas incluyen la clase ÿ , que es activada
PI 4,5-bisfosfato [PI(4,5)P2]
O_O PAGS por los GPCR; como veremos más adelante, la
clase ÿ es activada por una clase de receptores
O_
acoplados a enzimas llamados receptores de
tirosina quinasas (RTK).
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)
molécula señal PI 4,5-bisfosfato Figura 15-29 Cómo los GPCR aumentan

[PI(4,5)P2] el Ca2+ citosólico y activan la proteína
GPCR activado activado plasma
membrana
cinasa C. El GPCR activado estimula la
fosfolipasa C-ÿ diacilglicerol
fosfolipasa C-ÿ unida a la membrana
plasmática (PLCÿ) a través de una proteína
G llamada Gq. La subunidad ÿ y el complejo ÿÿ
ÿ
PAGS
de Gq están involucrados en esta activación.
ÿ PAGS
Dos segundos mensajeros se producen cuando

ÿ
GTP
PI(4,5)P2 es hidrolizado por PLCÿ activado.
PAGS
activado El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se difunde a
PAGS
proteína través del citosol y libera Ca2+
PAGS
inositol quinasa C
del ER uniéndose y abriendo canales de
activado Gq 1,4,5-trifosfato 2+
proteína
California
liberación de Ca2+ activados por IP3 (IP3
(IP3) PAGS
receptores) en la membrana del RE. El gran

abierto con puerta IP3
Liberación de Ca2+ gradiente electroquímico de Ca2+ a través de
canal esta membrana hace que el Ca2+ escape al
citosol cuando se abren los canales de
lumen de
liberación. El diacilglicerol permanece en la
endoplásmico
membrana plasmática y, junto con la
retículo
fosfatidilserina (no se muestra) y el Ca2+,
ayuda a activar la proteína cinasa C (PKC),
que se recluta desde el citosol hacia la cara
citosólica de la membrana plasmática.
De las 10 o más isoformas distintas de
en el dolor y las respuestas inflamatorias, por ejemplo, y muchos fármacos antiinflamatorios (como la PKC en humanos, al menos 4 son activadas
aspirina, el ibuprofeno y la cortisona) actúan en parte inhibiendo su síntesis. por diacilglicerol (Película 15.3).
Ca2+ funciona como un mediador intracelular ubicuo

Muchas señales extracelulares, y no solo las que actúan a través de las proteínas G, desencadenan un
aumento de la concentración de Ca2+ citosólico . En las células musculares, el Ca2+ desencadena la
MBoC6 15,39/15,29
contracción y en muchas células secretoras, incluidas las células nerviosas, desencadena la secreción. Ca2+
tiene muchas otras funciones en una variedad de tipos de células. El Ca2+ es un mediador de señalización
tan efectivo porque su concentración en el citosol normalmente es muy baja (~10–7 M), mientras que su
concentración en el líquido extracelular (~10–3 M) y en la luz del RE [y el retículo sarcoplásmico (SR) en
el músculo] es alta. Por lo tanto, existe un gran gradiente que tiende a impulsar el Ca2+ hacia el citosol a
través de la membrana plasmática y la membrana del RE o del RE. Cuando una señal abre transitoriamente
los canales de Ca2+ en estas membranas, el Ca2+ se precipita hacia el citosol y el aumento resultante
de 10 a 20 veces en la concentración local de Ca2+ activa las proteínas sensibles a Ca2+ en la célula.
Algunos estímulos, incluida la despolarización de la membrana, el estiramiento de la membrana y

ciertas señales extracelulares, activan los canales de Ca2+ en la membrana plasmática, lo que da como
resultado la entrada de Ca2+ desde el exterior de la célula. Otras señales, incluidas las señales mediadas
por GPCR descritas antes, actúan principalmente a través de los receptores IP3 para estimular la
liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares en el ER (figura 15-29). La membrana del RE también
contiene un segundo tipo de canal de Ca2+ regulado llamado
receptor de rianodina (llamado así porque es sensible al alcaloide vegetal ryan odina), que se abre en
respuesta al aumento de los niveles de Ca2+ y, por lo tanto, amplifica la señal de Ca2+ , como se
describe en breve.
Varios mecanismos terminan rápidamente la señal de Ca2+ y también son responsables de
mantener baja la concentración de Ca2+ en el citosol en las células en reposo. Lo que es más importante,
existen bombas de Ca2+ en la membrana plasmática y en la membrana del RE que utilizan la energía de
la hidrólisis de ATP para bombear Ca2+ fuera del citosol. Las células como las musculares y las nerviosas,
que hacen un uso extensivo de la señalización de Ca2+ , tienen un transportador de Ca2+ adicional (un
intercambiador de Ca2 + impulsado por Na+ ) en su membrana plasmática que acopla la salida de Ca2+
con la entrada de Na+.
La retroalimentación genera ondas y oscilaciones de Ca2+

Los receptores IP3 y los receptores de rianodina de la membrana del RE tienen una característica
importante: ambos son estimulados por concentraciones bajas o moderadas de Ca2+ citoplasmático .
Esta liberación de calcio inducida por Ca2+ (CICR) da como resultado una retroalimentación positiva,
Figura 15-30 La fertilización de un óvulo por un

espermatozoide desencadena una ola de Ca2+
citosólico. A este huevo de estrella de mar se le
inyectó un tinte fluorescente sensible a Ca2+ antes de
ser fertilizado. Una ola de Ca2+ citosólico
(rojo), liberado del RE, barre el óvulo desde el
sitio de entrada del esperma (flecha). Esta onda
de Ca2+ cambia la superficie del óvulo, evitando
la entrada de otros espermatozoides, y también
inicia el desarrollo embrionario (Película 15.5).
tiempo 0 seg 10 seg 20 seg 40 seg
Se cree que el aumento inicial de Ca2+ es causado
lo que tiene un gran impacto en las propiedades de la señal de Ca2+ . La importancia de esta por una forma de PLC específica del esperma
retroalimentación se ve claramente en estudios con indicadores fluorescentes sensibles al Ca2+, (PLCÿ) que el esperma lleva al citoplasma del óvulo
como aequorina o fura-2 (discutidos en el Capítulo 9), que permiten a los investigadores cuando se fusiona con el óvulo; el PLCÿ escinde
PI(4,5)P2 para producir IP3, que libera Ca2+ del RE
monitorear el Ca2+ citosólico en células individuales bajo un microscopio (Figura 15-30 y Película
del huevo. El Ca2+ liberado estimula una mayor
15.4). liberación de Ca2+ desde el RE, lo que produce la
Cuando las células que llevan un indicador de Ca2+ se tratan con una pequeña cantidad de onda expansiva, como se explica en la figura 15-31.
MBoC6 m15,40/15,31
molécula de señal extracelular que estimula la producción de IP3, pequeños estallidos de Ca2+ (Cortesía de Stephen A. Stricker.)
se ven en una o más regiones discretas de la célula. Estas bocanadas o chispas de Ca2+ reflejan
la apertura local de pequeños grupos de canales de liberación de Ca2+ activados por IP3 en el
ER. Debido a que varias proteínas de unión a Ca2+ actúan como amortiguadores de Ca2+ y
restringen la difusión de Ca2+, la señal a menudo permanece localizada en el sitio donde el Ca2+
ingresa al citosol. Sin embargo, si la señal extracelular es lo suficientemente fuerte y persistente,
la concentración local de Ca2+ puede alcanzar un nivel suficiente para activar los receptores IP3
y los receptores de rianodina cercanos, lo que da como resultado una onda regenerativa de Ca2+.
liberación que se mueve a través del citosol (figura 15-31), como un potencial de acción en un
axón.
Figura 15-31 La retroalimentación positiva y
Ca2+ negativa produce ondas y oscilaciones de Ca2+ .
IP3
membrana del RE Este diagrama muestra IP3
+ CITOSOL
receptores y receptores de rianodina en una
porción de la membrana del RE: los receptores
activos están en verde; los receptores inactivos
LUMEN DE SALIDA
están en rojo. Cuando una pequeña cantidad de IP3
citosólico activa un grupo de receptores IP3 en un sitio
de la membrana del RE (arriba), la liberación local de
Ca2+ promueve la apertura de los receptores IP3 y de
+ + + + + + rianodina cercanos, lo que da como resultado una mayor
liberación de Ca2+ . Esta retroalimentación positiva
(indicada por
signos) produce una onda regenerativa de
liberación de Ca2+ que se propaga por la célula
(véase la figura 15-30). Estas ondas de Ca2+
La liberación se mueve más rápido a través de la
+ + + + + + + + + célula de lo que sería posible por simple difusión.
Además, a diferencia de un estallido de difusión de
iones Ca2+ , que se diluirá más a medida que se
propaga, la onda regenerativa produce una alta
concentración de Ca2+ en toda la célula.
Eventualmente, la concentración local de Ca2+
inactiva los receptores IP3 y los receptores de
– –
+ + + + + + + rianodina (centro; indicado por signos rojos negativos),
cerrando la liberación de Ca2+ .
Las bombas de Ca2+ reducen el Ca2+ citosólico local
concentración a sus niveles bajos normales. los
El resultado es un pico de Ca2+ : la retroalimentación
positiva impulsa un rápido aumento en el Ca2+
citosólico y la retroalimentación negativa lo envía
+ nuevamente hacia abajo. Los canales de Ca2+

permanecen refractarios a una mayor estimulación
durante un período de tiempo, lo que retrasa la
generación de otro pico de Ca2+ (abajo). Eventualmente,
sin embargo, la retroalimentación negativa desaparece,
permitiendo que el IP3 desencadene otra onda de
Ca2+ . El resultado final son oscilaciones repetidas de
Ca2+ (vea la figura 15-32). Bajo algunas condiciones,
estas oscilaciones pueden verse como ondas estrechas
repetitivas de Ca2+ que se mueven a través de la célula.
Otra propiedad importante de los receptores IP3 y los receptores de rianodina es que son
inhibidos, después de cierto retraso, por concentraciones altas de Ca2+ (una forma de
retroalimentación negativa). Por lo tanto, el aumento de Ca2+ en una célula estimulada conduce a la inhibición de Ca2+
liberar; debido a que las bombas de Ca2+ eliminan el Ca2+ citosólico, la concentración de Ca2+
disminuye (figura 15-31). La disminución de Ca2+ finalmente alivia la retroalimentación negativa, lo
que permite que el Ca2+ citosólico aumente nuevamente. Como en otros casos de retroalimentación
negativa retardada (figura 15-18), el resultado es una oscilación en la concentración de Ca2+ .
Estas oscilaciones persisten mientras se activan los receptores en la superficie celular y su frecuencia
refleja la fuerza del estímulo extracelular (figura 15-32). La frecuencia, amplitud y amplitud de las
oscilaciones también pueden modularse mediante otros mecanismos de señalización, como la
fosforilación, que influyen en la sensibilidad al Ca2 + de los canales de Ca2+ o afectan a otros
componentes del sistema de señalización.
La frecuencia de las oscilaciones de Ca2+ se puede traducir en una respuesta celular

dependiente de la frecuencia. En algunos casos, la propia respuesta dependiente de la frecuencia
también es oscilatoria: en las células hipofisarias secretoras de hormonas, por ejemplo, la
estimulación por una señal extracelular induce picos repetidos de Ca2+ , cada uno de los cuales se
asocia con un estallido de secreción hormonal. En otros casos, la respuesta dependiente de la
frecuencia no es oscilatoria: en algunos tipos de células, por ejemplo, una frecuencia de picos de
Ca2+ activa la transcripción de un conjunto de genes, mientras que una frecuencia más alta activa
la transcripción de un conjunto diferente. ¿Cómo detectan las células la frecuencia de los picos de
Ca2+ y cómo cambian su respuesta en consecuencia? El mecanismo presumiblemente depende de
las proteínas sensibles al Ca2+ que cambian su actividad en función de la frecuencia de los picos
de Ca2+. Una proteína quinasa que actúa como dispositivo de memoria molecular parece tener esta
notable propiedad, como veremos a continuación.
Las proteínas quinasas dependientes de Ca2+/calmodulina median muchas

respuestas a las señales de Ca2+
Varias proteínas de unión a Ca2+ ayudan a transmitir la señal de Ca2+ citosólica. La más importante
es la calmodulina, que se encuentra en todas las células eucariotas y puede constituir hasta el 1%
de la masa proteica total de una célula. La calmodulina funciona como un receptor de Ca2+
intracelular multipropósito, que gobierna muchos procesos regulados por Ca2+.
Consta de una sola cadena polipeptídica altamente conservada con cuatro sitios de unión a Ca2+
de alta afinidad (figura 15-33A). Cuando se activa por la unión de Ca2+ , sufre un cambio
conformacional. Debido a que dos o más iones Ca2+ deben unirse antes
concentración de vasopresina
0,4 nm 0,6 nm 0,9 nm
600
[Ca2+] Figura 15-32 Ca2+ inducido por vasopresina

(Nuevo Méjico) oscilaciones en una célula hepática. la celda estaba
cargada con la proteína aecuorina
400
sensible a Ca2+ y luego expuesta a
concentraciones crecientes de la molécula
de señal peptídica vasopresina, que activa
un GPCR y, por lo tanto, PLCÿ (cuadro 15-2).
Obsérvese que la frecuencia de los picos
de Ca2+ aumenta con el aumento de la
concentración de vasopresina, pero que la
200 amplitud de los picos no se ve afectada.
Cada pico dura unos 7 segundos. (Adaptado
de NM Woods, KSR Cuthbertson y PH
Cobbold, Nature 319:600–602, 1986. Con
10 20 30 40 tiempo 50 60 70 permiso de Macmillan Publishers Ltd.)
(min)
Figura 15-33 La estructura de

Ca2+ Ca2+/calmodulina. (A) La molécula tiene
forma de mancuerna, con dos extremos
globulares, que pueden unirse a muchas proteínas diana.
Los extremos globulares están conectados por
H2N una hélice ÿ larga y expuesta , que permite que
H2N la proteína adopte varias conformaciones
diferentes, según la proteína diana con la que
interactúa. Cada cabeza globular tiene dos Ca2+-
H2N COOH
sitios de unión (Película 15.6). (B) Se
2 nm muestra el principal cambio estructural que
HOOC NH2 ocurre en Ca2+/calmodulina cuando se une a
una proteína diana (en este ejemplo, un
COOH péptido que consta del dominio de unión a
Ca2+/calmodulina de una proteína quinasa
COOH
porción de péptido dependiente de Ca2+/calmodulina). Tenga en
de proteína diana cuenta que el Ca2+/calmodulina se ha
"afilado" para rodear al péptido. Cuando se
(B) une a otros objetivos, puede adoptar diferentes
Ca2+ conformaciones. (A, basado en datos
cristalográficos de rayos X de YS Babu et al.,
(A) Nature 315:37–40, 1985. Con autorización de
Macmillan Publishers Ltd; B, basado en datos
la calmodulina adopta su conformación activa, la proteína muestra una respuesta sigmoidal a cristalográficos de rayos X de WE Meador, AR
Means y FA Quiocho, Science 257:1251–1255,
concentraciones crecientes de Ca2+ (figura 15-16).
1992, y sobre datos de espectroscopia de
La activación alostérica de la calmodulina por el Ca2+ es análoga a la activación de la PKA por el
resonancia magnética nuclear (RMN) de M.
AMP cíclico, excepto que el Ca2+/calmodulina no tiene actividad enzimática en sí, sino que actúa al Ikura et al., Science 256:632–638, 1992).
unirse a otras proteínas y activarlas. En algunos casos, la calmodulina sirve como una subunidad
reguladora permanente de un complejo
MBoC6 enzimático, pero generalmente la unión de Ca2+ permite que
m15,43/15,33
la calmodulina se una a varias proteínas diana en la célula para alterar su actividad.
Cuando una molécula activada de Ca2+/calmodulina se une a su proteína objetivo, la calmodulina

cambia aún más su conformación, cuya naturaleza depende de la proteína objetivo específica (figura
15-33B). Entre los muchos objetivos que regula la calmodulina se encuentran las enzimas y las
proteínas de transporte de membrana. Como un ejemplo, Ca2+/
la calmodulina se une y activa la bomba de Ca2+ de la membrana plasmática que utiliza la hidrólisis
de ATP para bombear Ca2+ fuera de las células. Así, cada vez que aumenta la concentración de Ca2+
en el citosol, se activa la bomba, lo que ayuda a devolver el nivel de Ca2+ citosólico a los niveles de
reposo.
Sin embargo, muchos efectos del Ca2+ son más indirectos y están mediados por fosforilaciones
de proteínas catalizadas por una familia de proteínas cinasas denominadas cinasas dependientes de
Ca2+/calmodulina (CaM-cinasas). Algunas CaM-cinasas fosforilan reguladores de la transcripción,
como la proteína CREB (figura 15-27), y de esta manera activan o inhiben la transcripción de genes
específicos.
Una de las CaM-quinasas mejor estudiadas es la CaM-quinasa II, que se encuentra en la mayoría
de las células animales pero está especialmente rica en el sistema nervioso. Constituye hasta el 2%
de la masa proteica total en algunas regiones del cerebro y está muy concentrada en las sinapsis.
CaM-quinasa II tiene varias propiedades notables. Para empezar, tiene una estructura cuaternaria
espectacular: doce copias de la enzima se ensamblan en un par de anillos apilados, con dominios de
cinasa en el exterior vinculados a un eje central (figura 15-34). Esta estructura ayuda a la enzima a
funcionar como un dispositivo de memoria molecular, cambiando a un estado activo cuando se expone
a Ca2+/
calmodulina y luego permanecer activo incluso después de que la señal de Ca2+ haya decaído.
Esto se debe a que las subunidades de cinasa adyacentes pueden fosforilarse entre sí (un proceso
llamado autofosforilación) cuando Ca2+/calmodulina las activa (figura 15-34). Una vez que se
autofosforila una subunidad de cinasa, permanece activa incluso en ausencia de Ca2+, lo que prolonga
la duración de la actividad de la cinasa más allá de la señal de activación inicial de Ca2+ . La enzima
mantiene esta actividad hasta que una proteína fosfatasa elimina la autofosforilación y apaga la cinasa.
La activación de CaM-quinasa II puede servir como un rastro de memoria de un pulso de Ca2+

anterior , y parece tener un papel en algunos tipos de memoria y aprendizaje en el sistema nervioso
de los vertebrados. Los ratones mutantes que carecen de una forma específica de la enzima en el
cerebro tienen defectos específicos en su capacidad para recordar dónde están las cosas.
INACTIVO INACTIVO ACTIVO
dominio concentrador dominio quinasa
enlazador
quinasa
dominio
emerge
regulador
segmento Ca2+
+
fosforilación
sitio calmodulina
(A)
Pi
proteína atp
fosfatasa Pi
autofosforilación
Ca2+ +
ADP
calmodulina
Ca2+
PAGS PAGS
+ PAGS PAGS
calmodulina
(B)
2+-INDEPENDIENTE
California ACTIVO
50%–80% ACTIVO
Figura 15-34 Activación por etapas de CaM-quinasa II. (A) Cada proteína CaM-quinasa II tiene dos dominios principales: un dominio quinasa
amino terminal (verde) y un dominio concentrador carboxilo terminal (azul), unidos por un segmento regulador. Seis proteínas CaM-quinasa
II se ensamblan en un anillo gigante en el que los dominios centrales interactúan estrechamente para producir una estructura central rodeada
de dominios quinasa. La enzima completa contiene dos anillos apilados, para un total de 12 proteínas quinasas, pero aquí solo se muestra un
anillo para mayor claridad. Cuando la enzima está inactiva, el anillo existe en un equilibrio dinámico entre dos estados. El primero (arriba a la
izquierda) es un estado compacto, en el que los dominios de quinasa interactúan con el concentrador, de modo que el segmento regulador
queda enterrado en el sitio activo de la quinasa y, por lo tanto, bloquea la actividad catalítica. En el segundo estado inactivo (parte central
MBoC6 n15.203/15.34
superior), un dominio de quinasa ha aparecido y está vinculado al eje central por su segmento regulador, que continúa inhibiendo la quinasa pero
ahora es accesible a Ca2+/calmodulina. Si está presente, Ca2+/calmodulina se unirá al segmento regulador y evitará que inhiba la quinasa,
bloqueando así la quinasa en un estado activo (arriba a la derecha). Si la subunidad de quinasa adyacente también sale del centro, también será
activada por Ca2+/calmodulina, y las dos quinasas se fosforilarán entre sí en sus segmentos reguladores (abajo a la derecha). Esta
autofosforilación activa aún más la enzima. También prolonga la actividad de la enzima de dos maneras. En primer lugar, atrapa el Ca2+/
calmodulina unido para que no se disocie de la enzima hasta que los niveles de Ca2+ citosólicos vuelvan a los valores basales durante al menos
10 segundos (no se muestra). En segundo lugar, convierte la enzima en una forma independiente de Ca2+, de modo que la cinasa permanece
activa incluso después de que Ca2+/calmodulina se disocia de ella (abajo a la izquierda). Esta actividad continúa hasta que la acción de una
proteína fosfatasa anula la actividad de autofosforilación de CaM-quinasa II. (B) Este modelo estructural de la enzima se basa en el análisis
cristalográfico de rayos X.
La notable estructura dodecamérica de la enzima le permite lograr una amplia gama de estados de actividad intermedios en respuesta
a diferentes frecuencias de oscilación de Ca2+ : las frecuencias más altas tienden a hacer que más subunidades de la enzima alcancen el
estado activo fosforilado (figura 15-35). El comportamiento de CaM-quinasa II también está controlado por la longitud del segmento enlazador
entre los dominios quinasa y central. El enlazador es más largo en algunas isoformas de la enzima; en estas isoformas, los dominios de
cinasa tienden a salirse del anillo con mayor frecuencia, lo que lo hace más sensible al Ca2+. Estos y otros mecanismos permiten que la
célula adapte la capacidad de respuesta de la enzima a las necesidades de los diferentes tipos de neuronas. (Adaptado de LH Chao et al., Cell
146:732–745, 2011. Código PDB: 3SOA.)
Otra propiedad notable de la CaM-quinasa II es que la enzima puede usar su mecanismo de

memoria intrínseco para decodificar la frecuencia de las oscilaciones de Ca2+ . Se cree que esta
propiedad es especialmente importante en la sinapsis de una célula nerviosa, donde los cambios
en los niveles intracelulares de Ca2+ en una célula postsináptica como resultado de la actividad
neuronal pueden conducir a cambios a largo plazo en la efectividad subsiguiente de esa sinapsis.
Figura 15-35 CaM-quinasa II como

cada 20 segundos cada 2 segundos decodificador de frecuencia de oscilaciones de Ca2+ .
(A) A bajas frecuencias de picos de Ca2+ , la
enzima se vuelve inactiva después de cada pico,
ya que la autofosforilación inducida por la unión
de Ca2+/calmodulina no mantiene la actividad de
la enzima el tiempo suficiente para que permanezca
activa hasta que llegue el siguiente pico de Ca2+ .
(B) Sin embargo, a frecuencias de picos más altas,
la enzima no se inactiva por completo entre picos
de Ca2+ , por lo que su actividad aumenta con
cada pico.
Si la frecuencia de los picos es lo
suficientemente alta, este aumento
progresivo de la actividad enzimática
continuará hasta que la enzima se autofosforile
en todas las subunidades y, por lo tanto, se active
0 20 40 60 80 seg 0 20 40 60 80 seg al máximo. Aunque no se muestra, una vez que se
autofosforilan suficientes subunidades, la enzima
(A) oscilaciones de Ca2+ de baja frecuencia (B) oscilaciones de Ca2+ de alta frecuencia se puede mantener en un estado altamente activo
incluso con una frecuencia relativamente baja de
picos de Ca2+ (una forma de memoria celular). La unión de Ca2
la calmodulina a la enzima se ve reforzada por
la autofosforilación de CaM-quinasa II (una forma
(discutido en el Capítulo 11). Cuando la CaM-cinasa II se expone tanto a una proteína adicional de retroalimentación positiva), lo que
fosfatasa como a pulsos repetitivos de Ca2+/calmodulina a diferentes frecuencias que imitan ayuda a generar una respuesta más parecida a
las observadas en las células estimuladas, la actividad de la enzima aumenta abruptamente un interruptor a los picos repetidos de Ca2+ .
(Tomado de PI Hanson, T. Meyer, L. Stryer y H.
en función de la frecuencia del pulso (figura 15-35).
MBoC6 m15,45/15,35 Schulman, Neuron 12:943–956, 1994.
Con permiso de Elsevier.)
Algunas proteínas G regulan directamente los canales iónicos
Las proteínas G no actúan exclusivamente regulando la actividad de las enzimas unidas a la
membrana que alteran la concentración de AMP cíclico o Ca2+ en el citosol. La subunidad ÿ
de un tipo de proteína G (llamada G12), por ejemplo, activa un factor de intercambio de
nucleótidos de guanina (GEF) que activa una GTPasa monomérica de la familia Rho (que se
analiza más adelante y en el capítulo 16), que regula el citoesqueleto de actina.
En algunos otros casos, las proteínas G activan o inactivan directamente los canales
iónicos en la membrana plasmática de la célula diana, alterando así la permeabilidad iónica:
y de ahí la excitabilidad eléctrica de la membrana. Como ejemplo, la acetilcolina liberada por
el nervio vago reduce la frecuencia cardíaca (figura 15-5B). Este efecto está mediado por una
clase especial de receptores de acetilcolina que activan la proteína Gi discutida antes. Una
vez activada, la subunidad ÿ de Gi inhibe la adenilil ciclasa (como se describió anteriormente),
mientras que las subunidades ÿÿ se unen a los canales de K+ en la membrana plasmática de
las células del músculo cardíaco y los abren. La apertura de estos canales de K+ dificulta la
despolarización de la célula y, por lo tanto, contribuye al efecto inhibidor de la acetilcolina en
el corazón. (Estos receptores de acetilcolina, que pueden ser activados por el alcaloide
fúngico muscarina, se denominan receptores de acetilcolina muscarínicos para distinguirlos
de los muy diferentes receptores de acetilcolina nicotínicos, que son receptores acoplados a
canales iónicos en el músculo esquelético y las células nerviosas que pueden activarse por la
unión de la nicotina, así como por la acetilcolina.)
Otras proteínas G regulan la actividad de los canales iónicos de manera menos directa,
ya sea estimulando la fosforilación del canal (por ejemplo, por PKA, PKC o CaM-quinasa) o
provocando la producción o destrucción de nucleótidos cíclicos que activan o inactivan
directamente los canales iónicos. Estos canales iónicos controlados por nucleótidos cíclicos
tienen un papel crucial tanto en el olfato como en la visión, como ahora discutiremos.
El olfato y la vista dependen de los GPCR que regulan los canales iónicos
Los seres humanos pueden distinguir más de 10.000 olores distintos, que detectan utilizando
neuronas receptoras olfativas especializadas en el revestimiento de la nariz. Estas células
usan GPCR específicos llamados receptores olfativos para reconocer olores; los receptores
se muestran en la superficie de los cilios modificados que se extienden desde cada célula
(figura 15-36). Los receptores actúan a través de cAMP. Cuando es estimulado por la unión de olores,
Figura 15-36 Neuronas receptoras

olfatorias. (A) Una sección de epitelio
olfativo en la nariz. Las neuronas receptoras
cilios modificados
olfatorias poseen cilios modificados, que se
proyectan desde la superficie del epitelio y
contienen los receptores olfativos, así como la
maquinaria de transducción de señales. El axón,
neurona olfativa que se extiende desde el extremo opuesto de la
neurona receptora, transmite señales eléctricas
célula de soporte
al cerebro cuando un odorante activa la célula
célula basal para producir un potencial de acción. En roedores,
lámina basal
al menos, las células basales actúan como células
madre, produciendo nuevas neuronas receptoras
axón a lo largo de la vida, para reemplazar las neuronas
que mueren. (B) Una micrografía electrónica de
barrido de los cilios en la superficie de una neurona
(A) (B) olfativa. (B, de EE Morrison y RM Costanzo, J.
Comp. Neurol. 297:1–13, 1990. Con autorización
de Wiley-Liss.)
activan una proteína G específica del olfato (conocida como Golf), que a su vez activa la adenilil
ciclasa. El aumento resultante de AMPc abre canales de cationes controlados por AMP cíclico, lo que
permite la entrada de Na+, que despolariza la neurona receptora olfativa e inicia un impulso nervioso
que viaja a lo largo de su axón hasta el cerebro.
Hay alrededor de 1000 receptores olfativos diferentes en un ratón y alrededor de 350 en un

humano, cada uno codificado por MBoC6
un genm15,46/15,36
diferente y cada uno reconoce un conjunto diferente de
olores. Cada neurona receptora olfatoria produce solo uno de estos receptores; la neurona responde
a un conjunto específico de odorantes por medio del receptor específico que muestra, y cada odorante
activa su propio conjunto característico de neuronas receptoras olfativas. El mismo receptor también
ayuda a dirigir el axón en proceso de elongación de cada neurona olfatoria en desarrollo hacia las
neuronas diana específicas a las que se conectará en el cerebro. Un conjunto diferente de GPCR
actúa de manera similar en algunos vertebrados para mediar las respuestas a las feromonas, señales
químicas detectadas en una parte diferente de la nariz que se utilizan en la comunicación entre
miembros de la misma especie.
Sin embargo, se cree que los humanos carecen de receptores de feromonas funcionales.
La visión de los vertebrados emplea un proceso de detección de señales igualmente elaborado
y altamente sensible. Los canales iónicos controlados por nucleótidos cíclicos también están
involucrados, pero el nucleótido cíclico crucial es el GMP cíclico (figura 15-37) en lugar de cAMP. Al
igual que con el AMPc, una síntesis rápida continua (por la guanilil ciclasa) y una degradación rápida
(por la fosfodiesterasa del GMP cíclico) controla la concentración de GMP cíclico en el citosol.
En las respuestas de transducción visual, que son las respuestas mediadas por proteína G más
rápidas conocidas en los vertebrados, la activación del receptor estimulada por la luz provoca una
caída en lugar de un aumento en el nivel del nucleótido cíclico. La vía se ha estudiado especialmente
bien en los fotorreceptores de bastones (bastones) en la retina de los vertebrados. Los bastones
son responsables de la visión sin color en condiciones de poca luz, mientras que los fotorreceptores de cono
(conos) son responsables de la visión del color en luz brillante. Un fotorreceptor de bastón es una
GUANINA
célula altamente especializada con segmentos externos e internos, un cuerpo celular y una región
O
sináptica donde el bastón transmite una señal química a una célula nerviosa retiniana (figura 15-38).
Esta célula nerviosa transmite la señal a otra célula nerviosa en la retina, que a su vez la transmite al norte
hn
cerebro.
El aparato de fototransducción está en el segmento externo de la barra, que contiene una pila de
H2N norte
discos, cada uno formado por un saco cerrado de membrana que está densamente empaquetado norte
con moléculas fotosensibles de rodopsina . La membrana plasmática que rodea el segmento externo
CH2
contiene canales catiónicos activados por GMP cíclico. El GMP cíclico unido a estos canales los O
O
mantiene abiertos en la oscuridad. Paradójicamente, la luz provoca una hiperpolarización (que inhibe
la señalización sináptica) en lugar de una despolarización de la membrana plasmática (que estimularía
la señalización sináptica). La hiperpolarización (es decir, el potencial de membrana se mueve a un _ OP oh oh
valor más negativo, discutido en el Capítulo 11) se produce porque la activación inducida por la luz
O AZÚCAR
de las moléculas de rodopsina en la membrana del disco disminuye la concentración de GMP cíclico
FOSFATO
y cierra los canales de cationes en el plasma circundante. membrana (figura 15-39).
Figura 15-37 GMP cíclico.

Figura 15-38 Célula fotorreceptora de bastón. Hay alrededor de 1000 discos en el

segmento exterior. Las membranas del disco no están conectadas a la membrana
plasmática. Los segmentos interno y externo son partes especializadas de un cilio primario
(discutido en el Capítulo 16). Un cilio primario se extiende desde la superficie de la mayoría
de las células de vertebrados, donde sirve como un orgánulo de señalización.
discos de
fotorreceptivo
exterior membrana
La rodopsina es un miembro de la familia GPCR, pero la señal extracelular activadora no
segmento
es una molécula sino un fotón de luz. Cada molécula de rodopsina contiene un cromóforo
unido covalentemente, el 11-cis retinal, que se isomeriza casi instantáneamente a todo trans
retinal cuando absorbe un solo fotón. La isomerización altera la forma del retinal, forzando
un cambio conformacional en la proteína (opsina). La molécula de rodopsina activada luego
altera la conformación de la proteína G transducina (Gt), lo que hace que la subunidad ÿ de
la transducina active la fosfodiesterasa GMP cíclica. La fosfodiesterasa luego hidroliza el
GMP cíclico, de modo que los niveles de GMP cíclico en el citosol caen. Esta caída en la
concentración de GMP cíclico disminuye la cantidad de GMP cíclico unido a los canales
catiónicos de la membrana plasmática, lo que permite que se cierren más de estos canales membrana de plasma
sensibles al GMP cíclico. De esta forma, la señal pasa rápidamente de la membrana del interno
segmento
disco a la membrana plasmática, y una señal luminosa se convierte en eléctrica, a través de
una hiperpolarización de la membrana plasmática de los bastones.
Los bastones utilizan varios bucles de retroalimentación negativa para permitir que las
células vuelvan rápidamente a un estado oscuro de reposo después de un destello de luz,
un requisito para percibir la brevedad del destello. Una proteína quinasa específica de
rodopsina llamada rodopsina quinasa (RK) fosforila la cola citosólica de la rodopsina activada
en múltiples serinas, lo que inhibe parcialmente la capacidad de la rodopsina para activar la
transducina. Una proteína inhibidora llamada arrestina (discutida más adelante) luego se une cuerpo de la célula
a la rodopsina fosforilada, inhibiendo aún más la actividad de la rodopsina. Los ratones o

humanos con una mutación que inactiva el gen que codifica RK tienen una respuesta prolongada a la luz.
núcleo
Al mismo tiempo que la arrestina bloquea la rodopsina, una proteína RGS (discutida
anteriormente) se une a la transducina activada, estimulando la transducina para que hidrolice
su GTP unido a GDP, lo que devuelve la transducina a su estado inactivo. Además, los
canales de cationes que se cierran en respuesta a la luz son permeables al Ca2+, así como también
inactivo
activado
rodopsina sináptico
rodopsina
exterior región
segmento canales de cationes canales de cationes

(luz abierto cerrado
sensible)
interno
MBoC6 m15,48/15,38
célula célula
segmento despolarizado hiperpolarizado

Figura 15-39 Respuesta de una célula
fotorreceptora de bastón a la luz. Las moléculas
nuclear
de rodopsina en los discos del segmento
región externo absorben fotones. La absorción de fotones
cierra los canales de cationes en la membrana
plasmática, lo que hiperpolariza la membrana y
sináptico reduce la tasa de liberación de neurotransmisores
región alta tasa de baja tasa de
de la región sináptica. Debido a que el
(señales a transmisor transmisor
neuronas liberar liberar neurotransmisor inhibe muchas de las neuronas
en la retina) retinales postsinápticas, la iluminación sirve para
liberar a las neuronas de la inhibición y, por lo
tanto, las excita. Las conexiones neurales de la
retina se encuentran entre la fuente de luz y el
segmento externo, por lo que la luz debe pasar a
través de las sinapsis y el núcleo de los bastones
para llegar a la luz.
OSCURO LUZ sensores
a Na+, de modo que cuando se cierran, se inhibe la entrada normal de Ca2+ , lo que hace que
disminuya la concentración de Ca2+ en el citosol. La disminución en la concentración de Ca2+
estimula la guanilil ciclasa para reponer el GMP cíclico, volviendo rápidamente a su nivel al que tenía
antes de que se encendiera la luz. Una proteína sensible a Ca2+ específica media la activación de la
guanilil ciclasa en respuesta a la caída de los niveles de Ca2+ . A diferencia de la calmodulina, esta
proteína es inactiva cuando Ca2+ está unido a ella y activa cuando está libre de Ca2+. Por lo tanto,
estimula la ciclasa cuando los niveles de Ca2+ caen después de una respuesta a la luz.
Los mecanismos de retroalimentación negativa hacen más que simplemente devolver la barra a
su estado de reposo después de un destello de luz transitorio; también ayudan a la varilla a adaptarse,
reduciendo la respuesta cuando la varilla está expuesta a la luz continuamente. La adaptación, como
comentamos anteriormente, permite que la célula receptora funcione como un detector sensible de
los cambios en la intensidad del estímulo en un rango enormemente amplio de niveles de estimulación
de referencia. Es por eso que podemos ver estrellas tenues en un cielo oscuro o el flash de una
cámara a la luz del sol.
Las diversas proteínas G triméricas que se analizan en este capítulo pertenecen a cuatro familias
principales, como se resume en el cuadro 15-3.
El óxido nítrico es un mediador de señalización gaseoso que pasa

entre celdas
Las moléculas de señalización como los nucleótidos cíclicos y el calcio son pequeñas moléculas
hidrofílicas que generalmente actúan dentro de la célula donde se producen. Algunas moléculas de
señalización, sin embargo, son lo suficientemente hidrofóbicas, lo suficientemente pequeñas, o
ambas cosas, para atravesar fácilmente la membrana plasmática y llevar señales a las células
cercanas. Un ejemplo importante y notable es el gas óxido nítrico (NO), que actúa como molécula
señalizadora en muchos tejidos tanto de animales como de plantas.
En los mamíferos, una de las muchas funciones del NO es relajar el músculo liso de las paredes
de los vasos sanguíneos. El neurotransmisor acetilcolina estimula la síntesis de NO por
Cuadro 15-3 Cuatro familias principales de proteínas G triméricas*
Familia Algunos miembros de Subunidades Algunas funciones

la familia que median la acción
yo
g ÿ Activa la adenilil ciclasa; activa
los canales de Ca2+
Golf ÿ Activa la adenilil ciclasa en las

neuronas sensoriales olfativas
II Soldado americano
ÿ Inhibe la adenilil ciclasa
ÿÿ Activa los canales K+
Vamos ÿÿ Activa los canales de K+ ; inactiva

Canales de Ca2+
ÿ y ÿÿ Activa la fosfolipasa C-ÿ
Gt (transducina) ÿ Activa la fosfodiesterasa

GMP cíclica en fotorreceptores de varilla
de vertebrados
tercero
gq ÿ Activa la fosfolipasa C-ÿ
IV G12/13 ÿ Activa el monomérico de la familia Rho

GTPasas (a través de Rho-GEF) para
regular el citoesqueleto de actina
*Las familias están determinadas por la relación de secuencias de aminoácidos de las subunidades ÿ . Solo se
incluyen ejemplos seleccionados. En humanos se han descrito alrededor de 20 subunidades ÿ y al menos 6
subunidades ÿ y 11 subunidades ÿ .
activando un GPCR en las membranas de las células endoteliales que recubren el interior del
vaso. El receptor activado desencadena la síntesis de IP3 y la liberación de Ca2+ (figura 15-29),
lo que conduce a la estimulación de una enzima que sintetiza NO. Debido a que el NO disuelto
pasa fácilmente a través de las membranas, se difunde fuera de la célula donde se produce y
hacia las células musculares lisas vecinas, donde provoca la relajación muscular y, por lo tanto,
la dilatación de los vasos (figura 15-40). Actúa solo localmente porque tiene una vida media
corta (alrededor de 5 a 10 segundos) en el espacio extracelular antes de que el oxígeno y el
agua lo conviertan en nitratos y nitritos.
El efecto del NO en los vasos sanguíneos proporciona una explicación del mecanismo de
acción de la nitroglicerina, que se ha utilizado durante aproximadamente 100 años para tratar a
pacientes con angina (dolor resultante del flujo sanguíneo inadecuado al músculo cardíaco). La
nitroglicerina se convierte en NO, que relaja los vasos sanguíneos. Esto reduce la carga de
trabajo del corazón y, como consecuencia, reduce el requerimiento de oxígeno del músculo
cardíaco.
El NO se produce por la desaminación del aminoácido arginina, catalizada por enzimas
denominadas NO sintasas (NOS) (figura 15-40). La NOS en las células endoteliales se llama
eNOS, mientras que en las células nerviosas y musculares se llama nNOS. Tanto eNOS como
nNOS son estimulados por Ca2+. Los macrófagos, por el contrario, producen otro NOS, llamado
NOS inducible (iNOS), que es constitutivamente activo pero se sintetiza solo cuando las células
se activan, generalmente en respuesta a una infección.
En algunas células diana, incluidas las células del músculo liso, el NO se une de forma
reversible al hierro en el sitio activo de la guanilil ciclasa, estimulando la síntesis de GMP cíclico.
El NO puede aumentar el GMP cíclico en el citosol en cuestión de segundos, porque la tasa
normal de renovación del GMP cíclico es alta: la rápida degradación a GMP por una
fosfodiesterasa equilibra constantemente la producción de GMP cíclico por la guanilil ciclasa. El
medicamento Viagra® y sus parientes inhiben la fosfodiesterasa de GMP cíclico en el pene, lo
que aumenta la cantidad de tiempo que los niveles de GMP cíclico permanecen elevados en las
células del músculo liso de los vasos sanguíneos del pene después de que las terminales
nerviosas locales inducen la producción de NO. El GMP cíclico, a su vez, mantiene los vasos
sanguíneos relajados y, por lo tanto, el pene erecto. El NO también puede señalar a las células
independientemente del GMP cíclico. Puede, por ejemplo, alterar la actividad de una proteína
intracelular mediante la nitrosilación covalente de grupos tiol (-SH) en cisteínas específicas de la proteína.
(A)
célula muscular lisa lámina basal Figura 15-40 El papel del óxido nítrico (NO) en la relajación del músculo liso en la pared de un vaso
sanguíneo. (A) Sección transversal simplificada de un vaso sanguíneo, que muestra las células endoteliales
que revisten la luz y las células del músculo liso que las rodean. (B) El neurotransmisor acetilcolina
estimula la dilatación de los vasos sanguíneos al activar un GPCR, el receptor muscarínico de acetilcolina,
en la superficie de las células endoteliales. Este receptor activa una proteína G, Gq, lo que estimula la
síntesis de IP3 y la liberación de Ca2+ mediante los mecanismos ilustrados en la figura 15-29. Ca2+
activa la óxido nítrico sintasa, lo que hace que las células endoteliales produzcan NO a partir de la arginina.
lumen de El NO se difunde fuera de las células endoteliales y hacia las células musculares lisas vecinas, donde
vaso sanguíneo activa la guanilil ciclasa para producir GMP cíclico. El GMP cíclico desencadena una respuesta que hace
que las células del músculo liso se relajen, aumentando el flujo sanguíneo a través del vaso.
células endoteliales
(B)
acetilcolina
NO obligado a
activado guanilil ciclasa
SIN sintasa
IP3Ca2 + (NOS)
arginina
GTP cíclico
RELAJACIÓN RÁPIDA
NO BPF
DIFUSIÓN RÁPIDA DE NO DE CÉLULAS DE MÚSCULO LISO
A TRAVÉS DE MEMBRANAS
células endoteliales célula muscular lisa
Los segundos mensajeros y las cascadas enzimáticas amplifican las señales

A pesar de las diferencias en los detalles moleculares, las distintas vías de señalización intracelular que activan
los GPCR comparten ciertas características y obedecen a principios generales similares. Dependen de cadenas
una molécula de rodopsina
de retransmisión de proteínas de señalización intracelular y segundos mensajeros. Estas cadenas de
absorbe un fotón
retransmisión brindan numerosas oportunidades para amplificar las respuestas a las señales extracelulares. En
la cascada de transducción visual, por ejemplo, una sola molécula de rodopsina activada cataliza la activación
de cientos de moléculas de transducina a una velocidad de unas 1000 moléculas de transducina por segundo.
500 G-proteína (transducina)
Cada molécula de transducina activada activa una molécula de fosfodiesterasa GMP cíclica, cada una de las Las moléculas se activan
cuales hidroliza unas 4000 moléculas de GMP cíclica por segundo. Esta cascada catalítica dura aproximadamente
1 segundo y da como resultado la hidrólisis de más de 105 moléculas de GMP cíclico por un solo cuanto de luz
absorbida, y la caída resultante en la concentración de GMP cíclico a su vez cierra transitoriamente cientos de Se activan 500 moléculas de
fosfodiesterasa GMP cíclica
canales de cationes en la membrana plasmática. (Figura 15-41). Como resultado, una célula de bastón puede
responder incluso a un solo fotón de luz de una manera altamente reproducible en su tiempo y magnitud.
105 moléculas de GMP cíclico

se hidrolizan
Asimismo, cuando una molécula señalizadora extracelular se une a un receptor que activa indirectamente
la adenilil ciclasa a través de Gs, cada proteína receptora puede activar muchas moléculas de proteína Gs , 250 canales de cationes
cerca
cada una de las cuales puede activar una molécula de ciclasa. Cada molécula de ciclasa, a su vez, puede
catalizar la conversión de un gran número de moléculas de ATP en moléculas de AMPc. Una amplificación
similar opera en la ruta de señalización de IP3. De esta forma, un cambio nanomolar (10–9 M) en la concentración
Se evitan 106 –107 iones Na+ por segundo
de una señal extracelular puede inducir cambios micromolares (10–6 M) en la concentración de un segundo de entrar en la celda
mensajero como cAMP o Ca2+. Debido a que estos mensajeros funcionan como efectores alostéricos para por un período de ~1 segundo
activar enzimas o canales iónicos específicos, una sola molécula de señal extracelular puede alterar muchos
miles de moléculas de proteína dentro de la célula diana.
potencial de membrana es
alterado por 1 mV
Cualquier cascada amplificadora de señales estimulatorias requiere mecanismos de contrapeso en cada

paso de la cascada para restaurar el sistema a su estado de reposo cuando cesa la estimulación. Como se
SEÑAL TRANSMITIDA AL CEREBRO
destacó anteriormente, la respuesta a la estimulación puede ser rápida solo si los mecanismos de inactivación
también son rápidos. Por lo tanto, las células tienen mecanismos eficientes para degradar rápidamente (y
Figura 15-41 Amplificación en la cascada
resintetizar) los nucleótidos cíclicos y para amortiguar y eliminar el Ca2+ citosólico, así como para inactivar las
catalítica inducida por luz en bastones de
enzimas que responden y los canales iónicos una vez que han sido activados. Esto no solo es esencial para vertebrados. Las flechas rojas indican los
desactivar una respuesta, sino que también es importante para definir el estado de reposo a partir del cual pasos en los que se produce la amplificación,
comienza una respuesta. y el grosor de la flecha indica aproximadamente
la magnitud de la amplificación.
Cada proteína en la cadena de retransmisión de señalización puede ser un objetivo separado para regular
ción, incluido el propio receptor, como veremos a continuación.
La desensibilización de GPCR depende de la fosforilación del receptor Como se discutió anteriormente, MBoC6 m15,50/15,41
cuando las células objetivo se exponen a una alta concentración de un ligando estimulante durante un período
prolongado, pueden desensibilizarse o adaptarse de varias maneras diferentes. Una clase importante de
mecanismos de adaptación depende de la alteración de la cantidad o condición de las propias moléculas
receptoras.
Para los GPCR, hay tres modos generales de adaptación (vea la figura 15-20): (1) En el secuestro del
receptor, se mueven temporalmente al interior de la célula (internalizados) para que ya no tengan acceso a su
ligando. (2) En la regulación a la baja de los receptores, se destruyen en los lisosomas después de la
internalización. (3) En la inactivación del receptor, se alteran de modo que ya no pueden interactuar con las
proteínas G.
En cada caso, la desensibilización de los GPCR depende de su fosforilación por parte de PKA, PKC o un
miembro de la familia de GPCR cinasas (GRK), que incluye la cinasa RK específica de la rodopsina involucrada
en la desensibilización de los fotorreceptores de bastones que se analizó anteriormente. Los GRK fosforilan
múltiples serinas y treoninas en un GPCR, pero lo hacen solo después de que la unión del ligando ha activado
el receptor, porque es el receptor activado el que activa alostéricamente el GRK.
activado desensibilizado
GRCP GRCP
ACTIVADO ARRESTIN VINCULA

ESTIMULA GPCR A
PAGS PAGS PAGS PAGS
GRK A PAGS
FOSFORILADO PAGS
FOSFORILATO GRCP
EL GPCR EN atp ADP
MÚLTIPLES SITIOS
arrestando
GPCR quinasa (GRK)
Figura 15-42 Las funciones de las cinasas de GPCR (GRK) y las arrestinas en la desensibilización de GPCR.
Una GRK fosforila solo los receptores activados porque es el GPCR activado el que activa la GRK. La unión de una
arrestina al receptor fosforilado evita que el receptor se una a su proteína G y también dirige su endocitosis (no se
muestra). Los ratones que son deficientes en una forma de arrestina no logran desensibilizarse en respuesta a la
morfina, por ejemplo, lo que demuestra la importancia de las arrestinas para la desensibilización.
Al igual que con la rodopsina, una vez que un receptor ha sido fosforilado por una GRK, se
une con gran afinidad a un miembro de la familia de proteínas de la arrestina (figura 15-42).
La arrestina unida puede contribuir al proceso de desensibilización al menos de dos
maneras. Primero, evita que el receptor activado
MBoC6 interactúe con las proteínas G. En segundo
m15,51/15,42
lugar, sirve como proteína adaptadora para ayudar a acoplar el receptor a la maquinaria de
endocitosis dependiente de clatrina (discutida en el capítulo 13), lo que induce la endocitosis
mediada por receptor. El destino del complejo GPCR-arrestina internalizado depende de
otras proteínas en el complejo. En algunos casos, el receptor se desfosforila y se recicla de
nuevo a la membrana plasmática para su reutilización. En otros, se ubiquitila, se somete a
endocitosis y se degrada en los lisosomas (se analiza más adelante).
La endocitosis del receptor no impide necesariamente que el receptor emita señales. En
algunos casos, la arrestina unida recluta otras proteínas de señalización para transmitir la
señal desde los GPCR internalizados a lo largo de nuevas vías.
Resumen
Los GPCR pueden activar o desactivar indirectamente las enzimas unidas a la membrana
plasmática o los canales iónicos a través de las proteínas G. Cuando un receptor activado
estimula una proteína G, la proteína G sufre un cambio conformacional que activa su
subunidad ÿ , lo que desencadena la liberación de un complejo ÿÿ . Cualquiera de los
componentes puede entonces regular directamente la actividad de las proteínas diana en la
membrana plasmática. Algunos GPCR activan o inactivan la adenilil ciclasa, alterando así la
concentración intracelular del segundo mensajero AMP cíclico. Otros activan una fosfolipasa
C específica de fosfoinositida (PLCÿ), que genera dos segundos mensajeros. Uno es el inosi
tol 1,4,5-trifosfato (IP3), que libera Ca2+ del RE y, por lo tanto, aumenta la concentración de
Ca2+ en el citosol. El otro es el diacilglicerol, que permanece en la membrana plasmática y
ayuda a activar la proteína quinasa C (PKC). Un aumento en los niveles de AMP cíclico
citosólico o Ca2+ afecta a las células principalmente al estimular la proteína quinasa
dependiente de cAMP (PKA) y las proteína quinasas dependientes de Ca2+/ calmodulina
(CaM quinasas), respectivamente.
Las quinasas PKC, PKA y CaM fosforilan proteínas diana específicas y, por lo tanto,
alteran la actividad de las proteínas. Cada tipo de célula tiene su propio conjunto característico
de proteínas diana que se regula de esta manera, lo que permite que la célula produzca su
propia respuesta distintiva a los segundos mensajeros. Las cascadas de señalización
intracelular activadas por los GPCR amplifican en gran medida las respuestas, de modo que
se cambian muchos miles de moléculas de proteína diana por cada molécula de ligando de
señalización extracelular unido a su receptor. Las respuestas mediadas por GPCR se apagan
rápidamente cuando se elimina la señal extracelular, y los GPCR activados se inactivan por
fosforilación y asociación con arrestinas.
SEÑALIZACIÓN MEDIANTE ACOPLAMIENTO ENZIMÁTICO

RECEPTORES
Al igual que los GPCR, los receptores acoplados a enzimas son proteínas transmembrana con su
dominio de unión a ligandos en la superficie externa de la membrana plasmática. Sin embargo, en lugar
de tener un dominio citosólico que se asocia con una proteína G trimérica, su dominio citosólico tiene
actividad enzimática intrínseca o se asocia directamente con una enzima. Mientras que un GPCR tiene
siete segmentos transmembrana, cada subunidad de un receptor acoplado a enzima normalmente tiene
solo uno. Los GPCR y los receptores acoplados a enzimas a menudo activan algunas de las mismas vías
de señalización. En esta sección, describimos algunas de las características importantes de la señalización
por receptores acoplados a enzimas, con énfasis en la clase más común de estas proteínas, los
receptores tirosina cinasas.
Fosforilato de tirosina quinasas de receptor activado (RTK)

Ellos mismos
Muchas proteínas señalizadoras extracelulares actúan a través de receptores de tirosina quinasas (RTK).
Estos incluyen muchas proteínas secretadas y unidas a la superficie celular que controlan el
comportamiento celular en animales adultos y en desarrollo. Algunas de estas proteínas señalizadoras y
sus RTK se enumeran en el cuadro 15-4.
Hay alrededor de 60 RTK humanos, que se pueden clasificar en alrededor de 20 subfamilias
estructurales, cada una dedicada a su familia complementaria de ligandos de proteínas.
La figura 15-43 muestra las características estructurales básicas de varias familias que operan en los
mamíferos. En todos los casos, la unión de la proteína señal al dominio de unión al ligando en el lado
extracelular del receptor activa el dominio tirosina quinasa en el lado citosólico. Esto conduce a la
fosforilación de las cadenas laterales de tiroseno en la parte citosólica del receptor, creando sitios de
acoplamiento de fosfotirosina para varias proteínas de señalización intracelular que transmiten la señal.
¿Cómo activa la unión de un ligando extracelular el dominio cinasa del otro lado de la membrana
plasmática? Para un GPCR, se cree que la unión del ligando cambia la orientación relativa de varias de
las hélices ÿ transmembrana, cambiando así la posición de los bucles citoplasmáticos entre sí. Sin
embargo, es poco probable que un cambio conformacional pueda propagarse a través de la bicapa
lipídica.
Cuadro 15-4 Algunas proteínas señal que actúan a través de RTK
Familia de proteínas señal Familia de receptores Algunas respuestas representativas
Factor de crecimiento epidérmico (EGF) receptores de EGF Estimula la supervivencia celular, el crecimiento, la proliferación o la diferenciación de
varios tipos de células; actúa como señal inductiva en el desarrollo
Insulina receptor de insulina Estimula la utilización de carbohidratos y la síntesis de proteínas.
Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1) receptor de IGF-1 Estimula el crecimiento celular y la supervivencia en muchos tipos de células
Factor de crecimiento nervioso (NGF) receptores Trk Estimula la supervivencia y el crecimiento de algunas neuronas.
Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) receptores de PDGF Estimula la supervivencia, el crecimiento, la proliferación y la migración de varios
tipos de células
Factor estimulante de colonias de macrófagos receptor MCSF Estimula la proliferación y diferenciación de monocitos/macrófagos
(MCSF)
Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) receptores de FGF Estimula la proliferación de varios tipos de células; inhibe la diferenciación
de algunas células precursoras; actúa como señal inductiva en el desarrollo
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Receptores de VEGF Estimula la angiogénesis
Efrin receptores de ef estimula la angiogénesis; guía la migración de células y axones

SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DE RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS 851
dominio similar a Figura 15-43 Algunas subfamilias de RTK.

inmunoglobulina Solo se indican uno o dos miembros de cada
rico en subfamilia. Tenga en cuenta que, en algunos
cisteína
casos, el dominio de tirosina cinasa está
dominio
interrumpido por una "región de inserción de
cinasa" que es un segmento adicional que emerge
del dominio de cinasa doblado. Las funciones de la
mayoría de los dominios ricos en cisteína, similares
a inmunoglobulinas y similares a fibronectina tipo
dominio similar a la
SS SS fibronectina tipo III III no se conocen. Algunos de los ligandos de los
SS receptores que se muestran se enumeran en el
membrana
cuadro 15-4, junto con algunas respuestas
de plasma
CITOSOL representativas que median.
región de
tirosina inserción
quinasa
de quinasa
dominio
FEAG insulina NGF FGF ef

receptor receptor, receptor receptor receptor
IGF1 PDGF VEGF
receptor receptor, receptor
MCSF
receptor
a través de una única hélice ÿ transmembrana . En cambio, para la mayoría de los RTK, la unión del
ligando hace que los receptores se dimericen, lo que une los dos dominios de cinasa citoplásmica y,
por lo tanto, promueve su activación (figura 15-44).
MBoC6 de
La dimerización estimula la actividad m15,52/15,43
la quinasa por una variedad de mecanismos. En muchos
casos, como el receptor de insulina, la dimerización simplemente acerca los dominios de cinasa entre
sí en una orientación que les permite fosforilarse entre sí en tirosinas específicas en los sitios activos
de cinasa, promoviendo así cambios conformacionales que activan completamente ambos dominios
de cinasa. En otros casos, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), la cinasa no
se activa por fosforilación sino por cambios conformacionales producidos por interacciones entre los
dos dominios de cinasa fuera de sus sitios activos (figura 15-45).
proteína señal
EXTRACELULAR
ESPACIO
CITOSOL
PAGS PAGS
1 PAGS PAGS
1
PÁGINAS PAGS PAGS
tirosina
quinasa PAGS PAGS 2 PAGS PAGS
2
dominio
PAGS PAGS
PAGS PAGS
3 3
RTK inactivos trans trans

ACTIVADO
autofosforilación autofosforilación
activa la quinasa PROTEÍNAS DE SEÑALIZACIÓN
genera sitios de unión
dominios SEÑAL DE RELÉ
para proteínas de señalización
RÍO ABAJO
Figura 15-44 Activación de RTK por dimerización. En ausencia de señales extracelulares, la mayoría de los RTK existen como monómeros en los
que el dominio quinasa interno está inactivo. La unión del ligando une dos monómeros para formar un dímero. En la mayoría de los casos, la
estrecha proximidad en el dímero hace que los dos dominios de cinasa se fosforilen entre sí, lo que tiene dos efectos.
Primero, la fosforilación en algunas tirosinas en los dominios quinasa promueve la activación completa de los dominios. En segundo lugar, la
fosforilación en tirosinas en otras partes de los receptores genera sitios de acoplamiento para las proteínas de señalización intracelular, lo que da como
resultado la formación de grandes complejos de señalización que luego pueden transmitir señales a lo largo de múltiples vías de señalización.
Los mecanismos de dimerización varían ampliamente entre los diferentes miembros de la familia RTK. En algunos casos, como se muestra aquí,
el propio ligando es un dímero y une dos receptores al unirlos simultáneamente. En otros casos, un ligando monomérico puede interactuar con dos
receptores simultáneamente para unirlos, o dos ligandos pueden unirse de forma independiente a dos receptores para promover la dimerización. En
algunos RTK, en particular los de la familia de receptores de insulina, el receptor siempre es un dímero (figura 15-43) y la unión del ligando provoca un
cambio conformacional que acerca los dos dominios de cinasa internos.
Aunque muchos RTK se activan mediante transautofosforilación como se muestra aquí, existen algunas excepciones importantes, incluido MBoC6
m15.53/15.44
el receptor de EGF ilustrado en la figura 15-45.
inactivo FEAG activo Figura 15-45 Activación de la cinasa

monómero dímero receptora de EGF. En ausencia de ligando,
extracelular el receptor de EGF existe principalmente
dominio como un monómero inactivo. La unión de
EGF da como resultado un cambio
conformacional que promueve la dimerización
membrana de plasma
de los dominios externos. El dominio de la
cinasa del receptor, a diferencia del de muchos
CITOSOL RTK, no se activa mediante la
receptor activador transautofosforilación. En cambio, la
dimerización orienta los dominios de quinasa
activador PAGS
PAGS
internos en un dímero asimétrico, en el que un
receptor
PAGS
dominio de quinasa (el "activador") empuja contra
C-terminal quinasa PAGS
cola dominio PAGS

el otro dominio de quinasa (el "receptor"),
PAGS
provocando así un cambio conformacional

activador en el receptor. El dominio del receptor
activo luego fosforila múltiples tirosinas en las
colas C-terminales de ambos receptores, lo que
genera sitios de acoplamiento para las proteínas
Las tirosinas fosforiladas en RTK sirven como sitios de acoplamiento para las de señalización intracelular (figura 15-44).
proteínas de señalización intracelular
MBoC6 n15.204/15.45
Una vez que se activan los dominios cinasa de un dímero RTK, fosforilan múltiples sitios
adicionales en las partes citosólicas de los receptores, por lo general en regiones
desordenadas fuera del dominio cinasa (figura 15-44). Esta fosforilación crea sitios de
acoplamiento de alta afinidad para las proteínas de señalización intracelular. Cada proteína
señalizadora se une a un sitio fosforilado particular en los receptores activados porque
contiene un dominio de unión a fosfotirosina específico que reconoce las características
circundantes de la cadena polipeptídica además de la fosfotirosina.
Una vez unida a la RTK activada, una proteína de señalización puede fosforilarse en
tirosinas y, por lo tanto, activarse. En muchos casos, sin embargo, la unión por sí sola
puede ser suficiente para activar la proteína de señalización acoplada, ya sea induciendo
un cambio conformacional en la proteína o simplemente acercándola a la proteína que
sigue en la vía de señalización. Por lo tanto, la fosforilación del receptor sirve como un
interruptor para desencadenar el ensamblaje de un complejo de señalización intracelular,
que luego puede transmitir la señal, a menudo a lo largo de múltiples rutas, a varios
destinos en la célula. Debido a que diferentes RTK se unen a diferentes combinaciones
de estas proteínas de señalización, activan diferentes respuestas.
Algunos RTK utilizan proteínas de acoplamiento adicionales para ampliar el complejo
de señalización en los receptores activados. La señalización del receptor de insulina e
IGF1, por ejemplo, depende de una proteína de acoplamiento especializada llamada
sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1). IRS1 se asocia con tirosinas fosforiladas en el
receptor activado y luego se fosforila en múltiples sitios, creando así muchos más sitios
de acoplamiento de los que podrían acomodarse en el receptor solo (figura 15-11).
Las proteínas con dominios SH2 se unen a tirosinas fosforiladas Toda una colección
de proteínas de señalización intracelular se puede unir a las fosfotirosinas en RTK

activados (o en proteínas de acoplamiento como IRS1). Ayudan a transmitir la señal hacia
adelante, principalmente a través de cadenas de interacciones proteína-proteína mediadas
por dominios de interacción modular, como se discutió anteriormente. Algunas de las
proteínas acopladas son enzimas, como la fosfolipasa C-ÿ (PLCÿ), que funciona de la
misma manera que la fosfolipasa C-ÿ, activando la vía de señalización de fosfolípidos de
inositol discutida anteriormente en relación con los GPCR (véanse las figuras 15-28 y 15–
29). A través de esta vía, los RTK pueden aumentar los niveles de Ca2+ citosólico y
activar la PKC. Otra enzima que se acopla a estos receptores es la tirosina cinasa
citoplasmática Src, que fosforila otras proteínas de señalización en las tirosinas.
Otro más es la fosfoinositida 3-quinasa (PI 3-quinasa), que fosforila los lípidos en lugar
de las proteínas; como veremos más adelante, los lípidos fosforilados sirven como sitios
de acoplamiento para atraer varias proteínas señalizadoras a la membrana plasmática.
Las proteínas de señalización intracelular que se unen a las fosfotirosinas tienen
estructuras y funciones variadas. Sin embargo, por lo general comparten dominios de
unión a fosfotirosina altamente conservados. Estos pueden ser dominios SH2 (para homología Src
región) o, con menos frecuencia, dominios PTB (para la unión de fosfotirosina). Al reconocer tirosinas
fosforiladas específicas, estos pequeños dominios de interacción permiten que las proteínas que los
contienen se unan a RTK activados, así como a muchas otras proteínas de señalización intracelular
que se han fosforilado transitoriamente en tirosinas (figura 15-46). Como se discutió anteriormente,
muchas proteínas de señalización también contienen otros dominios de interacción que les permiten
interactuar específicamente con otras proteínas como parte del proceso de señalización. Estos
dominios incluyen el dominio SH3, que se une a motivos ricos en prolina en proteínas intracelulares
(figura 15-11).
No todas las proteínas que se unen a los RTK activados a través de los dominios SH2 ayudan a
transmitir la señal hacia adelante. Algunos actúan para disminuir el proceso de señalización,
proporcionando retroalimentación negativa. Un ejemplo es la proteína c-Cbl, que puede acoplarse a
algunos receptores activados y catalizar su ubiquitilación, agregando covalentemente una o más
moléculas de ubiquitina a sitios específicos del receptor. Esto promueve la endocitosis y la degradación
de los receptores en los lisosomas, un ejemplo de regulación a la baja del receptor (figura 15-20). Las
proteínas endocíticas que contienen motivos de interacción de ubiquitina (UIM) reconocen los RTK
ubiquitilados y los dirigen hacia vesículas recubiertas de clatrina y, en última instancia, hacia los
lisosomas (discutido en el Capítulo 13). Las mutaciones que inactivan la regulación a la baja de RTK Figura 15-46 La unión de SH2-
dependiente de c-Cbl provocan una señalización de RTK prolongada y, por lo tanto, promueven el que contienen proteínas de señalización
desarrollo de cáncer. intracelular a un RTK activado.
(A) Este dibujo de un receptor para el factor de
Como es el caso de los GPCR, la endocitosis de RTK inducida por ligando no siempre disminuye
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
la señalización. En algunos casos, los RTK se someten a endocitosis con sus proteínas de señalización
muestra cinco sitios de acoplamiento de
unidas y continúan emitiendo señales desde los endosomas u otros compartimentos intracelulares. fosfotirosina, tres en la región de inserción de la
Este mecanismo, por ejemplo, permite que el factor de crecimiento nervioso (NGF) se una a su RTK quinasa y dos en la cola C-terminal, a los que se
específico (llamado TrkA) al final del axón de una célula nerviosa larga y envíe una señal al cuerpo unen las tres proteínas de señalización que se
celular de la misma célula a una gran distancia. Aquí, señalización endocítica muestran, como se indica. Los números de la
derecha indican las posiciones de las tirosinas en la cadena polipep
Estos sitios de unión han sido identificados
usando tecnología de ADN recombinante para
PDGF mutar tirosinas específicas en el receptor.
receptor La mutación de las tirosinas 1009 y 1021, por
membrana de plasma
ejemplo, impide la unión y activación de PLCÿ,
CITOSOL de modo que la activación del receptor ya no
estimula la vía de señalización de fosfolípidos de
PI 3-quinasa
inositol. Las ubicaciones de SH2 (rojo) y SH3 (azul)
PAGS
Tiro 740
separar
(subunidad reguladora) PAGS
Tiro 751
tirosina se indican los dominios en las tres proteínas
quinasa
activación de GTPasa dominio
de señalización. (No se muestran sitios de
PAGS
Tiro 771
proteína (GAP) acoplamiento de fosfotirosina adicionales en este
receptor, incluidos los que se unen a la tirosina
fosfolipasa C-ÿ
quinasa citoplásmica Src y dos proteínas
PAGS
Tiro 1009
(PLCÿ) adaptadoras). No está claro cuántas proteínas de
PAGS
Tiro 1021
señalización pueden unirse simultáneamente a un
dominios SH2 dominio SH3
solo RTK. (B) La estructura tridimensional de un
(A) dominio SH2, determinada por cristalografía de rayos
X. El bolsillo de unión para la fosfotirosina está
sitio de unión para sitio de unión para
cadena lateral de aminoácidos
sombreado en naranja a la derecha, y un bolsillo
fosfotirosina
para unir una cadena lateral de un aminoácido
específico (isoleucina, en este caso) está sombreado
en amarillo.
a la izquierda. El segmento del polipéptido RTK
C que se une al dominio SH2 se muestra en amarillo
fosfotirosina
(consulte también la figura 3-40). (C) El dominio
SH2 es un módulo compacto de "complemento",
que se puede insertar en casi cualquier lugar de
una proteína sin alterar el plegamiento o la función
de la proteína (discutido en el Capítulo 3). Debido a
que cada dominio tiene sitios distintos para reconocer
norte
la fosfotirosina y para reconocer una cadena lateral
COOH NH2 de aminoácido particular, diferentes dominios SH2
reconocen la fosfotirosina en el contexto de diferentes
(C)
secuencias de aminoácidos flanqueantes. (B, basado
en datos de G. Waksman et al., Cell
72:779–790, 1993. Con permiso de Elsevier.

(B) código PDB: 2SRC.)
Las vesículas que contienen TrkA, con NGF unido en el lado de la luz y proteínas de
señalización acopladas en el lado citosólico, se transportan a lo largo del axón hasta el cuerpo
celular, donde le indican a la célula que sobreviva.
Algunas proteínas señalizadoras están compuestas casi en su totalidad por dominios SH2
y SH3 y funcionan como adaptadores para acoplar proteínas fosforiladas en tirosina con otras
proteínas que no tienen sus propios dominios SH2 (figura 15-11). Las proteínas adaptadoras
de este tipo ayudan a acoplar los RTK activados a la importante proteína de señalización Ras,
una GTPasa monomérica que, a su vez, puede activar varias vías de señalización aguas abajo,
como se analiza ahora.
El GTPase Ras media la señalización de la mayoría de los RTK

La superfamilia Ras consta de varias familias de GTPasas monoméricas, pero solo las familias
Ras y Rho transmiten señales de los receptores de la superficie celular (cuadro 15-5). Al
interactuar con diferentes proteínas de señalización intracelular, un solo miembro de la familia
Ras o Rho puede difundir la señal de forma coordinada a lo largo de varias vías de señalización
aguas abajo distintas, actuando así como un centro de señalización.
Hay tres proteínas Ras principales estrechamente relacionadas en humanos: H-, K- y N-
Ras (cuadro 15-5). Aunque tienen funciones sutilmente diferentes, se cree que funcionan de la
misma manera, y nos referiremos a ellos simplemente como Ras. Como muchas GTPasas
monoméricas, Ras contiene uno o más grupos lipídicos unidos covalentemente que ayudan a
anclar la proteína a la cara citoplásmica de la membrana, desde donde transmite señales a
otras partes de la célula. A menudo se requiere ras, por ejemplo, cuando los RTK envían una
señal al núcleo para estimular la proliferación o diferenciación celular, los cuales requieren
cambios en la expresión génica. Si la función de Ras se inhibe mediante diversos enfoques
experimentales, no se producen las respuestas de diferenciación o proliferación celular
normalmente inducidas por los RTK activados. Por el contrario, el 30% de los tumores humanos
expresan formas mutantes hiperactivas de Ras, que contribuyen a la proliferación descontrolada
de las células cancerosas.
Al igual que otras proteínas de unión a GTP, Ras funciona como un interruptor molecular,
ciclando entre dos estados conformacionales distintos: activo cuando se une a GTP e inactivo
cuando se une a GDP (Película 15.7). Como se analizó antes para las GTPasas monoméricas
en general, dos clases de proteínas señalizadoras regulan la actividad de Ras al influir en su
transición entre los estados activo e inactivo (figura 15-8).
Cuadro 15-5 Superfamilia Ras de GTPasas monoméricas
Familia Algunos miembros de Algunas funciones

la familia
ras H-Ras, K-Ras, Retransmitir señales de RTK

N-Ras
Reb Activa mTOR para estimular el crecimiento celular
Rap1 Activado por un GEF dependiente de AMP cíclico;

influye en la adhesión celular activando las integrinas
Rho* Rho, Rac, Cdc42 Transmitir señales de los receptores de superficie al

citoesqueleto y a otros lugares
FRA* ARF1–ARF6 Regular el ensamblaje de cubiertas proteicas en vesículas

intracelulares
Rab* Rab1–60 Regular el tráfico de vesículas intracelulares
Corrió* Corrió Regula el ensamblaje del huso mitótico y el transporte nuclear

de ARN y proteínas
*La familia Rho se analiza en el capítulo 16, las proteínas ARF y Rab en el capítulo 13 y Ran
en los capítulos 12 y 17. La estructura tridimensional de Ras se muestra en la figura 3-67.
Figura 15–47 Cómo un RTK activa Ras. Grb2

Ras inactivo Ras activo
reconoce una tirosina fosforilada específica en
proteína proteína
el receptor activado por medio de un dominio SH2
y recluta a Sos por medio de dos dominios SH3.
PIB Sos estimula la proteína Ras inactiva para
GTP reemplazar su GDP unido por GTP, lo que activa
PAGS PAGS
PIB
PÁGINAS
a Ras para transmitir la señal aguas abajo.
GTP
PAGS PAGS
SH3 SH3 RÍO ABAJO

Ras-FMAM (Sos)
PAGS PAGS SH2 SEÑALES
proteína adaptadora (Grb2)

activado
RTK
Los factores de intercambio de nucleótidos de guanina ras (Ras-GEF) estimulan la disociación

de GDP y la subsiguiente captación de GTP del citosol, activando así a Ras. Las proteínas
activadoras de Ras GTPasa (Ras-GAP) aumentan la tasa de hidrólisis del GTP unido por
Ras, lo que inactiva Ras. Las formas mutantes hiperactivas de Ras son resistentes a la
estimulación de GTPasa mediada por GAP y están bloqueadas permanentemente en el
estado activo unido a GTP, razón por la cual promueven el desarrollo de cáncer.
Pero, ¿cómo los RTK normalmente activan Ras? En principio, podrían activar un Ras-
GEF o inhibir un Ras-GAP. AunqueMBoC6
algunos GAP se unen directamente (a través de sus
m15,58/15,47
dominios SH2) a RTK activados (vea la figura 15-46A), es el acoplamiento indirecto del
receptor a un Ras-GEF lo que lleva a Ras a su estado activo. La pérdida de función de un
Ras-GEF tiene un efecto similar a la pérdida de función del propio Ras. La activación de las
otras proteínas de la superfamilia Ras, incluidas las de la familia Rho, también se produce
mediante la activación de GEF. El GEF particular determina en qué membrana se activa la Figura 15-48 Activación transitoria de Ras
GTPasa y, al actuar como un andamio, también puede determinar qué proteínas corriente revelada por transferencia de energía de
abajo activa la GTPasa. resonancia de fluorescencia (FRET) de una sola
molécula. (A) Dibujo esquemático de la estrategia
El GEF que media la activación de Ras por RTK fue descubierto por estudios genéticos
experimental. Las células de una línea celular de
del desarrollo ocular en Drosophila, donde se requiere un RTK llamado Sevenless (Sev) cáncer humano se modifican genéticamente para
para la formación de una célula fotorreceptora llamada R7. Las pantallas genéticas para los expresar una proteína Ras que está unida
componentes de esta vía de señalización condujeron al descubrimiento de un Ras-GEF covalentemente a la proteína fluorescente amarilla (YFP).
El GTP que está marcado con un tinte fluorescente
llamado Son-of-sevenless (Sos). Otros análisis genéticos descubrieron otra proteína, ahora
rojo se microinyecta en algunas de las células.
llamada Grb2, que es una proteína adaptadora que une el receptor Sev con la proteína Sos; A continuación, las células se estimulan con el
el dominio SH2 del adaptador Grb2 se une al receptor activado, mientras que sus dos proteína de señal extracelular EGF, y moléculas
dominios SH3 se unen a Sos. Sos luego promueve la activación de Ras. Estudios bioquímicos fluorescentes individuales de Ras-YFP en el
y de biología celular han demostrado que Grb2 y Sos también vinculan RTK activados con superficie interna de la membrana plasmática son
Ras en células de mamíferos, lo que revela que este es un mecanismo altamente conservado seguidas por videomicroscopía de fluorescencia en
células individuales. Cuando una molécula de Ras-
en la señalización de RTK (figura 15-47). Una vez activado, Ras activa varias otras proteínas YFP fluorescente se activa, intercambia GDP sin
de señalización para transmitir la señal aguas abajo, como veremos a continuación. marcar por GTP marcado con fluorescencia; la
energía emitida por el YFP ahora activa el GTP
fluorescente para que emita luz roja (llamada
Ras activa un módulo de señalización MAP Kinase transferencia de energía por resonancia de
Tanto las fosforilaciones de tirosina como la activación de Ras desencadenadas por RTK fluorescencia, o FRET; véase la figura 9-26). Por lo
tanto, la activación de moléculas individuales de Ras
activados suelen ser de corta duración (figura 15-48). Las proteínas fosfatasas específicas
puede ser seguida por la emisión de fluorescencia
de tirosina invierten rápidamente las fosforilaciones y las Ras-GAP inducen roja de un
mancha fluorescente amarillo-verde en la
membrana plasmática. Como se muestra en (B),
las moléculas Ras activadas pueden detectarse
(A) (B)
476nm 476nm después de unos 30 segundos de estimulación
0.1 con EGF. La señal roja alcanza su punto máximo a
los 3 minutos y luego disminuye a la línea de base
ras ras a los 6 minutos. Como se encuentra que Ras-GAP
PIB
YFP YFP
PIB GTP se recluta en los mismos puntos de la membrana
0.05
PREOCUPARSE plasmática que Ras, presumiblemente juega un
papel importante en el cierre rápido de la señal de
528nm
GTP FEAG agregado Ras. (Modificado de H. Murakoshi et al., Proc. Natl
528nm
Acad. Sci. USA 101:7317–7322, 2004. Con permiso
-2 0 2 4 6 de la Academia Nacional de Ciencias).
617nm
veces (minutos)
tinte fluorescente rojo
membrana de plasma Figura 15-49 El módulo MAP cinasa activado

por Ras. El módulo de tres componentes
CITOSOL comienza con una MAP quinasa quinasa
MAP quinasa quinasa quinasa (Raf)
quinasa llamada Raf. Ras recluta a Raf en la
GTP
membrana plasmática y ayuda a activarla.
atp
Ras activo Raf luego activa la MAP quinasa quinasa Mek,
ADP
PAGS PAGS
proteína que luego activa la MAP quinasa Erk. Erk, a su

vez, fosforila una variedad de proteínas aguas
MAP quinasa quinasa (Mek)
abajo, incluidas otras proteínas quinasas, así
como reguladores de la transcripción en el
atp
núcleo. Los cambios resultantes en las
ADP
actividades de las proteínas y la expresión génica
PAGS PAGS
provocan cambios complejos en el comportamiento

MAP quinasa (Erk)
celular.
atp
ADP
regulador de la transcripción
PAGS
proteína X PAGS
proteína Y PAGS PAGS
transcripción regulador
proteína A proteína B
cambios en la actividad de la proteína cambios en la expresión génica
Ras para inactivarse hidrolizando su GTP unido a GDP. Para estimular a las células a proliferar
o diferenciarse, estos eventos de señalización de corta duración deben convertirse en eventos
de mayor duración que puedan mantener la señal y transmitirla aguas abajo al núcleo para
alterar el patrón de expresión génica. Uno de los mecanismos clave utilizados para este fin es
un sistema de proteínas denominado módulo de proteína cinasa activada por mitógeno (módulo
de cinasa MAP) (figura 15-49). Los tres componentes de este sistema forman un módulo de
señalización funcional que se ha conservado notablemente bien durante la evolución y se utiliza,
con variaciones, en muchos contextos de señalización diferentes.
Los tres componentes son todas proteínas quinasas. La última quinasa de la serie se llama
simplemente MAP quinasa (MAPK). La siguiente cadena arriba de esta es la MAP quinasa
quinasa (MAPKK): fosforila y, por lo tanto, activa la MAP quinasa. A continuación, al recibir una
señal de activación directamente de MBoC6 m15,60/15,49
Ras, está la MAP quinasa quinasa quinasa (MAPKKK):
fosforila y, por lo tanto, activa MAPKK. En la vía de señalización de Ras-MAP-quinasa de
mamíferos, estas tres quinasas se conocen con nombres más cortos: Raf (= MAPKKK), Mek (=
MAPKK) y Erk (=MAPK).
Una vez activada, la MAP cinasa transmite la señal aguas abajo mediante la fosforilación
de varias proteínas en la célula, incluidos los reguladores de la transcripción y otras proteínas
cinasas (figura 15-49). Erk, por ejemplo, ingresa al núcleo y fosforila uno o más componentes de
un complejo regulador de la transcripción. Esto activa la transcripción de un conjunto de genes
tempranos inmediatos, llamados así porque se activan minutos después de que un RTK recibe
una señal extracelular, incluso si la síntesis de proteínas se bloquea experimentalmente con
medicamentos. Algunos de estos genes codifican otros reguladores de la transcripción que
activan otros genes, un proceso que requiere tanto la síntesis de proteínas como más tiempo.
De esta manera, la vía de señalización de Ras-MAP-quinasa transmite señales desde la
superficie celular al núcleo y altera el patrón de expresión génica. Entre los genes activados por
esta vía se encuentran algunos que estimulan la proliferación celular, como los genes que
codifican las ciclinas G1 (discutidos en el capítulo 17).
Las señales extracelulares suelen activar las MAP cinasas solo de forma transitoria y el
período durante el cual la cinasa permanece activa influye en la respuesta. Cuando EGF activa
sus receptores en una línea de células precursoras neuronales, por ejemplo, la actividad de la
quinasa Erk MAP alcanza su punto máximo a los 5 minutos y disminuye rápidamente, y las
células luego se dividen. Por el contrario, cuando NGF activa sus receptores en las mismas
células, la actividad de Erk permanece alta durante muchas horas y las células dejan de proliferar
y se diferencian en neuronas.
Muchos factores influyen en la duración y otras características de la respuesta de
señalización, incluidos los bucles de retroalimentación positiva y negativa, que pueden combinarse para
factor de apareamiento sensor de osmolaridad Figura 15-50 La organización de dos módulos

receptor alta osmolaridad de MAP cinasa por proteínas de andamiaje
en levadura en ciernes. La levadura en ciernes
tiene al menos seis módulos MAP quinasa de
tres componentes involucrados en una variedad
de procesos biológicos, incluidas las dos
CITOSOL
respuestas ilustradas aquí: una respuesta de
apareamiento y la respuesta a una alta
osmolaridad. (A) La respuesta de apareamiento
se desencadena cuando un factor de
quinasa A MAP quinasa quinasa quinasa quinasa A apareamiento secretado por una levadura de
tipo de apareamiento opuesto se une a un
quinasa B MAP quinasa quinasa dominio quinasa GPCR. Esto activa una proteína G, cuyo
complejo ÿÿ activa indirectamente la MAPKKK
quinasa D
(quinasa A), que luego transmite la respuesta
quinasa C MAP quinasa
hacia adelante. Una vez activada, la MAP
quinasa (quinasa C) fosforila y, por lo tanto,
activa varias proteínas que median la respuesta
de apareamiento, en la que la célula de levadura
(A) RESPUESTA DE ACOPLAMIENTO (B) SÍNTESIS DE GLICEROL deja de dividirse y se prepara para la fusión. Las
tres quinasas en este módulo están unidas a la
proteína de andamio 1. (B) En una segunda
respuesta, una célula de levadura expuesta a un
entorno de alta osmolaridad es inducida a sintetizar
glicerol para aumentar su osmolaridad interna.
Esta respuesta está mediada por una proteína
dé respuestas que sean graduadas o como interruptores y breves o de larga duración. receptora de detección de osmolaridad y un
En un ejemplo ilustrado anteriormente, en la figura 15-19, la MAP cinasa activa un circuito de módulo diferente de MAP quinasa unido a una
retroalimentación positiva complejo para producir una respuesta irreversible de todo o nada cuando segunda proteína de armazón. (Tenga en cuenta
los ovocitos de rana son estimuladosextracelular
para madurar mediante
MBoC6 una/15.50
m15.61 breve exposición a la señal que el dominio quinasa del andamio 2 proporciona
la actividad MAPKK de este módulo). Aunque
molécula de progesterona. En muchas células, las MAP quinasas activan un bucle de retroalimentación
ambas vías usan el mismo MAPKKK (quinasa A,
negativa al aumentar la concentración de una proteína fosfatasa que elimina el fosfato de la MAP verde), no hay interferencia entre ellas porque las
quinasa. El aumento de la fosfatasa resulta tanto de un aumento en la transcripción del gen de la quinasas en cada módulo están unidas a diferentes
fosfatasa como de la estabilización de la enzima contra la degradación. En la vía Ras-MAP-cinasa que proteínas de armazón, y el osmosensor se une a
se muestra en la figura 15-49, Erk también fosforila e inactiva a Raf, lo que proporciona otro ciclo de la misma proteína de armazón que la cinasa
particular que activa.
retroalimentación negativa que ayuda a apagar el módulo de MAP cinasa.
Las proteínas de andamiaje ayudan a prevenir la diafonía entre

Módulos paralelos de MAP quinasa
Los módulos de señalización de MAP quinasa de tres componentes operan en todas las células
eucariotas, con diferentes módulos que median diferentes respuestas en la misma célula. En la
levadura en ciernes, por ejemplo, uno de esos módulos media la respuesta a la feromona de
apareamiento, otro la respuesta al hambre y otro la respuesta al choque osmótico. Algunos de estos
módulos de MAP quinasa usan una o más de las mismas quinasas y, sin embargo, logran activar
diferentes proteínas efectoras y, por lo tanto, diferentes respuestas. Como se discutió antes, una
forma en que las células evitan la comunicación cruzada entre las diferentes vías de señalización
paralelas y aseguran que cada respuesta sea específica es usar proteínas de armazón (véase la
figura 15-10A). En las células de levadura en ciernes, tales pliegues de andamiaje se unen a todas o
algunas de las cinasas en cada módulo de MAP cinasa para formar un complejo y, por lo tanto,
ayudan a asegurar la especificidad de la respuesta (figura 15-50).
Las células de mamíferos también utilizan esta estrategia de andamiaje para evitar la diafonía
entre diferentes módulos de MAP quinasa. Al menos cinco módulos de MAP quinasa paralelos pueden
operar en una célula de mamífero. Estos módulos utilizan al menos 12 MAP quinasas, 7 MAPKK y 7
MAPKKK. Dos de estos módulos (que terminan en MAP quinasas llamadas JNK y p38) son activados
por diferentes tipos de estrés celular, como la radiación ultravioleta (UV), el choque térmico y el estrés
osmótico, así como por citoquinas inflamatorias; otros median principalmente respuestas a señales de
otras células.
Aunque la estrategia de andamiaje proporciona precisión y evita la diafonía, reduce las
oportunidades de amplificación y propagación de la señal a diferentes partes de la célula, lo que
requiere que al menos algunos de los componentes sean difundibles. No está claro hasta qué punto
los componentes individuales de los módulos de MAP quinasa pueden disociarse del andamio durante
el proceso de activación para permitir la amplificación.
Las GTPasas de la familia Rho acoplan funcionalmente los receptores de la

superficie celular al citoesqueleto
Además de las proteínas Ras, la otra clase de GTPasas de la superfamilia Ras que transmite
señales desde los receptores de la superficie celular es la gran familia Rho (cuadro 15-5). Las
GTPasas monoméricas de la familia Rho regulan tanto la actina como el citoesqueleto de los
microtúbulos, controlando la forma celular, la polaridad, la motilidad y la adhesión (discutido en el
Capítulo 16); también regulan la progresión del ciclo celular, la transcripción de genes y el transporte
de membrana. Desempeñan un papel clave en la orientación de la migración celular y el crecimiento
de los axones nerviosos, mediando las respuestas del citoesqueleto a la activación de una clase
especial de receptores de orientación. Nos centramos en este aspecto de la función de la familia Rho aquí.
Los tres miembros de la familia mejor caracterizados son el propio Rho , Rac y Cdc42, cada
uno de los cuales afecta a múltiples proteínas diana aguas abajo. De la misma manera que para
Ras, los GEF activan y los GAP inactivan las GTPasas de la familia Rho; hay más de 80 Rho-GEF
y más de 70 Rho-GAP en humanos. Algunos de los GEF y GAP son específicos para un miembro
de la familia en particular, mientras que otros son menos específicos. A diferencia de Ras, que está
asociado a la membrana incluso cuando está inactivo (unido a GDP), las GTPasas inactivas de la
familia Rho a menudo se unen a inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GDI) en
el citosol, lo que evita que las GTPasas interactúen con sus Rho-GEF en la membrana plasmática.
La señalización por proteínas de señalización extracelular de la familia de las efrinas

proporciona un ejemplo de cómo los RTK pueden activar una Rho GTPasa. Las efrinas se unen y,
por lo tanto, activan a los miembros de la familia Eph de RTK (consulte la figura 15-43). Un miembro
de la familia Eph se encuentra en la superficie de las neuronas motoras y ayuda a guiar la punta
migratoria del axón (llamado cono de crecimiento) hacia su objetivo muscular. La unión de una
proteína efrina de la superficie celular activa el receptor Eph, lo que hace que los conos de
crecimiento colapsen, repeliéndolos así de las regiones inapropiadas y manteniéndolos encaminados.
La respuesta depende de un Rho-GEF llamado efexina, que se asocia de manera estable con la
cola citosólica del receptor Eph. Cuando la unión de ephrin activa el receptor Eph, el receptor activa
una tirosina quinasa citoplásmica que fosforila la efexina en una tirosina, mejorando la capacidad
de la efexina para activar la proteína Rho RhoA. El RhoA activado (RhoA-GTP) luego regula varias
proteínas diana aguas abajo, incluidas algunas proteínas efectoras que controlan el citoesqueleto
de actina, lo que hace que el cono de crecimiento se colapse (figura 15-51).
Habiendo considerado cómo los RTK usan GEF y GTPasas monoméricas para transmitir
señales a la célula, ahora consideramos una segunda estrategia importante que usan los RTK que
depende de un mecanismo de transmisión intracelular bastante diferente.
CITOSOL
CELDA ADYACENTE
efrina A1
receptor activado
(EphA4)
activo
efexina activa Figura 15-51 Colapso del cono de crecimiento
citoplasmático PAGS PAGS
(Rho-FMAM)
tirosina mediado por GTPasas de la familia Rho.
quinasa La unión de proteínas ephrin A1 en una célula
PIB adyacente activa EphA4 RTK en el cono de
GTP
PAGS
crecimiento. Las fosfotirosinas en los

inactivo activo receptores Eph activados reclutan y activan
RhoA RhoA una tirosina cinasa citoplásmica para fosforilar
la efexina Rho-GEF asociada al receptor en
PIB GTP una tirosina. Esto mejora la capacidad de la
efexina para activar RhoA. Luego, RhoA induce
el colapso del cono de crecimiento al estimular
CONO DE CRECIMIENTO contracción del filamento de
CITOSOL
la contracción dependiente de miosina del
actina mediada por miosina
DE AXÓN
citoesqueleto de actina.
y colapso del cono de crecimiento
PI 3-Kinase produce sitios de acoplamiento de lípidos en el plasma

Membrana
Como se mencionó anteriormente, una de las proteínas que se une a la cola intracelular de
las moléculas RTK es la enzima fosfoinositida 3-quinasa (PI 3-quinasa) unida a la membrana
plasmática . Esta cinasa fosforila principalmente los fosfolípidos de inositol en lugar de las
proteínas, y tanto los RTK como los GPCR pueden activarla. Desempeña un papel central en
la promoción de la supervivencia y el crecimiento celular.
El fosfatidilinositol (PI) es único entre los lípidos de membrana porque puede sufrir una
fosforilación reversible en múltiples sitios en su grupo principal de inositol para generar una
variedad de lípidos PI fosforilados llamados fosfoinosítidos. Cuando se activa, la PI 3-cinasa
cataliza la fosforilación en la posición 3 del anillo de inositol para generar varios fosfoinosítidos
(figura 15-52). La producción de PI(3,4,5)P3 es más importante porque puede servir como
sitio de acoplamiento para varias proteínas señalizadoras intracelulares, que se ensamblan en
complejos señalizadores que transmiten la señal a la célula desde la cara citosólica de la
membrana plasmática ( consulte la Figura 15-10C).
Observe la diferencia entre este uso de fosfoinosítidos y su uso descrito anteriormente, en

el que PI(4,5)P2 es escindido por PLCÿ (en el caso de GPCR) o PLCÿ (en el caso de RTK)
para generar IP3 soluble y membrana- diacilglicerol unido (véanse las figuras 15-28 y 15-29).
Por el contrario, PI(3,4,5)P3 no es dividido por ningún PLC. Está hecho de PI (4,5) P2 y luego
permanece en la membrana plasmática hasta que las fosfatasas de fosfoinositido específicas
lo desfosforilan. Destaca entre ellos la PTEN fosfatasa, que desfosforila la posición 3 del anillo
de inositol. Las mutaciones en PTEN se encuentran en muchos tipos de cáncer: al prolongar
la señalización de la PI 3-quinasa, promueven el crecimiento celular descontrolado.
Hay varios tipos de PI 3-quinasas. Los activados por RTK y GPCR pertenecen a la clase
I. Estos son heterodímeros compuestos por una subunidad catalítica común y diferentes
subunidades reguladoras. Los RTK activan PI 3-cinasas de clase Ia, en las que la subunidad
reguladora es una proteína adaptadora que se une a dos fosfotirosinas en RTK activados a
través de sus dos dominios SH2 (figura 15-46A). Los GPCR activan las PI 3-cinasas de clase
Ib, que tienen una subunidad reguladora que se une a la ÿÿ
complejo de una proteína G trimérica activada (Gq) cuando los GPCR son activados por su
ligando extracelular. La unión directa de Ras activado también puede activar la subunidad
catalítica de clase I común.
PAGS
PAGS PAGS PAGS diacilglicerol

6 5 SOCIEDAD ANÓNIMA
1 4
2 3
PAGS PAGS
IP3
fosfatidilinositol PI 4-fosfato PI 4,5-bisfosfato
(PI) [PI(4)P] [PI(4,5)P2]
Figura 15-52 La generación de

CATALIZADO POR PI 3-QUINASA sitios de acoplamiento de fosfoinosítidos
por la PI 3-cinasa. La PI 3-cinasa fosforila el
anillo de inositol en el átomo de carbono 3
para generar las fosfoinosítidas que se
muestran en la parte inferior de la figura
(desviándolas de la vía que lleva a IP3 y
PAGS diacilglicerol; véase la figura 15-28). La
PAGS PAGS PAGS
fosforilación más importante (indicada en rojo)
es de PI(4,5)P2 a PI(3,4,5)P3, que puede servir
como sitio de acoplamiento para proteínas de
PAGS
PAGS
señalización con PI(3,4,5)P3- Unión de

PAGS
PAGS PAGS
dominios PH. Otras fosfolípidos quinasas de

PI 3-fosfato PI 3,4-bisfosfato PI 3,4,5-trifosfato
inositol (no mostradas) catalizan las
[PI(3)P] [PI(3,4)P2] [PI(3,4,5)P3] fosforilaciones indicadas por las flechas verdes.
Las proteínas de señalización intracelular se unen a la PI(3,4,5)P3 producida por la PI 3-quinasa

activada a través de un dominio de interacción específico, como una homología pleckstrin (PH)
dominio, identificado por primera vez en la proteína plaquetaria pleckstrin. Los dominios PH funcionan
principalmente como dominios de interacción proteína-proteína, y solo un pequeño subconjunto de
ellos se une a PI(3,4,5)P3; al menos algunos de estos también reconocen una proteína unida a la
membrana específica, así como la PI(3,4,5)P3, lo que aumenta en gran medida la especificidad de la
unión y ayuda a explicar por qué las proteínas de señalización con PI(3, 5) 4,5)
No todos los dominios PH de unión a P3 se acoplan en todos los sitios PI(3,4,5)P3. Los dominios PH
se encuentran en unas 200 proteínas humanas, incluido el Ras-GEF Sos analizado anteriormente
(véase la figura 15-11).
Una proteína que contiene el dominio PH especialmente importante es la serina/treo nueve
proteína quinasa Akt. La vía de señalización de PI-3-quinasa-Akt es la vía principal activada por la
hormona insulina. También juega un papel clave en la promoción de la supervivencia y el crecimiento
de muchos tipos de células tanto en invertebrados como en vertebrados, como ahora discutimos.
La vía de señalización PI-3-Kinase-Akt estimula las células animales para

sobrevivir y crecer
Como se mencionó antes, las señales extracelulares suelen ser necesarias para que las células
animales crezcan y se dividan, así como para sobrevivir (figura 15-4). Los miembros de la familia de
proteínas señalizadoras del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) , por ejemplo, estimulan
muchos tipos de células animales para que sobrevivan y crezcan. Se unen a RTK específicos (consulte
la figura 15-43), que activan la PI 3-cinasa para producir PI(3,4,5)P3. La PI(3,4,5)P3 recluta dos
proteínas cinasas en la membrana plasmática a través de sus dominios PH: Akt (también llamada
proteína cinasa B o PKB) y proteína cinasa 1 dependiente de fosfoinositida (PDK1), y esto conduce a
la activación de Akt (figura 15-53). Una vez activado,
señal de supervivencia
PI(4,5)P2
PÁGINAS PÁGINAS PÁGINAS PAGS PAGS CITOSOL

PAGS PAGS PAGS PAGS PAGS
mTOR (en complejo 2)

PH
PI(3,4,5)P3
dominios
PÁGINAS
activado
receptor activado PI 3-quinasa

fosforilación
tirosina quinasa
y activación
de Akt por PDK1

y mTOR
disociación
PDK1
Acto inactivado Malo
Akt activo 14-3-3

PÁGINAS PAGS
proteína
Malo
FOSFORILACION
de malo INHIBICIÓN DE
APOPTOSIS
proteína inhibidora de la
apoptosis inactiva
proteína inhibidora de la
apoptosis activa
Figura 15-53 Una forma en que la señalización a través de la PI 3-cinasa promueve la supervivencia celular. Una señal de supervivencia
extracelular activa un RTK, que recluta y activa la PI 3-quinasa. La PI 3-cinasa produce PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de acoplamiento para dos
serina/treonina cinasas con dominios PH (Akt y la cinasa PDK1 dependiente de fosfoinosítidos) y las acerca a la membrana plasmática . La Akt es
fosforilada en una serina por una tercera cinasa (generalmente mTOR en el complejo 2), que altera la conformación de la Akt para que pueda ser
fosforilada en una treonina por PDK1, que activa la Akt. La Akt activada ahora se disocia de la membrana plasmática y fosforila varias proteínas objetivo,
incluida la proteína Bad. Cuando no está fosforilado, Bad mantiene una o más proteínas inhibidoras de la apoptosis (de la familia Bcl2, analizada en el
capítulo 18) en un estado inactivo. Una vez fosforilado, Bad libera las proteínas inhibidoras, que ahora pueden bloquear la apoptosis y, por lo tanto,
promover la supervivencia celular. Como se muestra, el Bad fosforilado se une a una proteína citosólica ubicua llamada 14-3-3, que mantiene al Bad fuera de acción.
MBoC6 m15.6415.53
Figura 15-54 Activación de mTOR por la vía

(A) SIN CRECIMIENTO (B) CON CRECIMIENTO
FACTOR FACTOR de señalización PI-3-cinasa-Akt.
(A) En ausencia de factores de crecimiento
PI 3-quinasa activa extracelulares, Tsc2 (un Rheb-GAP) mantiene
a Rheb inactivo; mTOR en el complejo 1 está
inactivo y no hay crecimiento celular. (B) En
presencia de factores de crecimiento, Akt
Akt activo
activado fosforila e inhibe Tsc2, promoviendo así
la activación de Rheb. Rheb activado (Rheb-GTP)
Tsc2 activo Tsc2 inactivo ayuda a activar mTOR en el complejo 1, que a su
vez estimula el crecimiento celular. La figura 15-53
muestra cómo los factores de crecimiento (o
Rheb inactivo (Rheb-PIB) Rheb activo (Rheb-GTP) señales de supervivencia) activan Akt.
La cinasa Erk MAP (figura 15-49) también
puede fosforilar e inhibir Tsc2 y, por lo tanto,
mTOR inactivo mTOR activo activar mTOR. Por lo tanto, las vías de
(en complejo 1) (en complejo 1) señalización de PI-3-quinasa-Akt y Ras-MAP-
quinasa convergen en mTOR en el complejo 1
para estimular el crecimiento celular.
SIN CRECIMIENTO CELULAR CRECIMIENTO CELULAR Tsc2 es la abreviatura de proteína 2 de
esclerosis tuberosa, y es un componente de
un heterodímero compuesto por Tsc1 y Tsc2
(no mostrado); estas proteínas se llaman así
porque las mutaciones en cualquiera de los genes
que las codifican causan la enfermedad genética
esclerosis tuberosa, que se asocia con tumores
MBoC6 m15,65/15,54
Akt fosforila varias proteínas diana en la membrana plasmática, así como en el citosol y el núcleo. El benignos que contienen células anormalmente grandes.
efecto sobre la mayoría de los objetivos conocidos es inactivarlos; pero los objetivos son tales que
todas estas acciones de Akt conspiran para mejorar la supervivencia y el crecimiento celular, como se
ilustra para una vía de supervivencia celular en la figura 15-53.
El control del crecimiento celular por la vía PI-3-quinasa-Akt depende en parte de una gran
proteína quinasa llamada TOR (nombrada como el objetivo de la rapamicina, una toxina bacteriana
que inactiva la quinasa y se usa clínicamente como inmunosupresor y medicamento contra el cáncer).
TOR se identificó originalmente en levaduras en pantallas genéticas para la resistencia a la rapamicina;
en células de mamíferos, se llama mTOR, que existe en las células en dos complejos multiproteicos
funcionalmente distintos. El complejo mTOR 1 contiene la proteína raptor; este complejo es sensible
a la rapamicina y estimula el crecimiento celular, tanto al promover la producción de ribosomas y la
síntesis de proteínas como al inhibir la degradación de proteínas. Complex 1 también promueve tanto
el crecimiento celular como la supervivencia celular al estimular la absorción y el metabolismo de
nutrientes. El complejo mTOR 2 contiene la proteína rictor y es insensible a la rapamicina; ayuda a
activar Akt (figura 15-53) y regula el citoesqueleto de actina a través de las GTPasas de la familia Rho.
El mTOR en el complejo 1 integra entradas de varias fuentes, incluidas las proteínas de señal
extracelular denominadas factores de crecimiento y nutrientes como los aminoácidos, los cuales
ayudan a activar mTOR y promover el crecimiento celular. Los factores de crecimiento activan mTOR
principalmente a través de la vía PI-3-quinasa-Akt. Akt activa mTOR en el complejo 1 indirectamente
al fosforilar y, por lo tanto, inhibir un GAP llamado Tsc2. Tsc2 actúa sobre una GTPasa monomérica
relacionada con Ras denominada Rheb (cuadro 15-5). Rheb en su forma activa (Rheb-GTP) activa
mTOR en el complejo 1. El resultado neto es que Akt activa mTOR y, por lo tanto, promueve el
crecimiento celular (figura 15-54). En el capítulo 17 se analiza cómo mTOR estimula la producción de
ribosomas y la síntesis de proteínas (véase la figura 17-64).
RTK y GPCR activan vías de señalización superpuestas

Como se mencionó anteriormente, los RTK y los GPCR activan algunas de las mismas vías de
señalización intracelular. Ambos, por ejemplo, pueden activar la ruta de fosfolípidos de inositol
desencadenada por la fosfolipasa C. Además, incluso cuando activan diferentes rutas, las diferentes
rutas pueden converger en las mismas proteínas diana.
La figura 15-55 ilustra estos dos tipos de superposiciones de señalización: resume cinco vías de
señalización intracelular paralelas que hemos analizado hasta ahora: una desencadenada por GPCR,
dos desencadenadas por RTK y dos desencadenadas por ambos tipos de receptores. Las interacciones
entre estas vías permiten que diferentes moléculas señalizadoras extracelulares modulen y coordinen
los efectos de las demás.
molécula señal Figura 15-55 Cinco vías de señalización

intracelular paralelas activadas por GPCR, RTK
o ambos. En este ejemplo simplificado, las cinco
quinasas (sombreadas en amarillo) al final de
cada vía de señalización fosforilan proteínas
diana (sombreadas en rojo), muchas de las
PAGS PAGS
cuales son fosforiladas por más de una de las
GRCP quinasas. La fosfolipasa C activada por los dos
RTK tipos de receptores es diferente: los GPCR
PAGS PAGS
activan PLCÿ, mientras que los RTK activan

PAGS PAGS
PLCÿ (no se muestra). Aunque no se muestra,

algunos GPCR también pueden activar Ras,
pero lo hacen independientemente de Grb2, a
través de un Ras-GEF que es activado por Ca2+.
proteína G proteína G fosfolipasa C Grb2 PI 3-quinasa
y diacilglicerol.
Ras-FMAM (Sos)
IP3 diacilglicerol
adenilil ciclasa PI(3,4,5)P3
ras
Ca2+
MAP quinasa quinasa quinasa
AMP cíclico PDK1
calmodulina
MAP quinasa quinasa
PKA CaM-quinasa PKC MAP quinasa Akt quinasa
reguladores de la transcripción muchas proteínas diana
Algunos receptores acoplados a enzimas se asocian con tirosina

cinasas citoplasmáticas
Muchos receptores de activ
superficie
MBoC6celular
m15.66/15.55
dependen de la fosforilación de tirosina para su
idad y, sin embargo, carecen de un dominio de tirosina quinasa. Estos receptores actúan
a través de tirosina quinasas citoplásmicas, que están asociadas con los receptores y
fosforilan varias proteínas diana, a menudo incluyendo los propios receptores, cuando los
receptores se unen a su ligando. Estos receptores asociados con tirosina-quinasa
funcionan de manera muy similar a los RTK, excepto que su dominio quinasa está
codificado por un gen separado y está asociado de forma no covalente con la cadena
polipeptídica del receptor. Una variedad de clases de receptores pertenecen a esta
categoría, incluidos los receptores para antígenos e interleucinas en linfocitos (discutidos
en el Capítulo 24), integrinas (discutidas en el Capítulo 19) y receptores para varias
citocinas y algunas hormonas. Al igual que con los RTK, muchos de estos receptores son
dímeros preformados o están entrecruzados en dímeros mediante la unión de ligandos.
Algunos de estos receptores dependen de miembros de la familia más grande de
tirosina cinasas citoplasmáticas de mamíferos, la familia Src (véanse las Figuras 3-10 y
3-64), que incluye Src, Yes, Fgr, Fyn, Lck, Lyn, Hck y negro Todas estas proteínas
quinasas contienen dominios SH2 y SH3 y están ubicadas en el lado citoplásmico de la
membrana plasmática, retenidas allí en parte por su interacción con las proteínas
receptoras transmembrana y en parte por cadenas lipídicas unidas covalentemente. Los
diferentes miembros de la familia están asociados con diferentes receptores y fosforilan
conjuntos de proteínas diana superpuestas pero distintas. Lyn, Fyn y Lck, por ejemplo,
están asociados con diferentes conjuntos de receptores en los linfocitos. En cada caso, la
cinasa se activa cuando un ligando extracelular se une a la proteína receptora adecuada.
Src mismo, así como varios otros miembros de la familia, también pueden vincularse a
RTK activados; en estos casos, el receptor y las cinasas citoplasmáticas estimulan
mutuamente la actividad catalítica de cada uno, fortaleciendo y prolongando así la señal
(figura 15-51). Incluso hay algunas proteínas G (Gs y Gi) que pueden activar Src, que es
una forma en que la activación de GPCR puede conducir a la fosforilación de tirosina de
proteínas de señalización intracelular y proteínas efectoras.
Otro tipo de tirosina cinasa citoplásmica se asocia con las integrinas, los principales receptores que utilizan
las células para unirse a la matriz extracelular (se analiza en el capítulo 19). La unión de los componentes de
la matriz a las integrinas activa vías de señalización intracelular que influyen en el comportamiento de la célula.
Cuando las integrinas se agrupan en sitios de contacto con la matriz, ayudan a desencadenar el ensamblaje
de uniones entre células y matriz llamadas adhesiones focales. Entre las muchas proteínas reclutadas en estas
uniones se encuentra la tirosina cinasa citoplasmática llamada cinasa de adhesión focal (FAK), que se une a
la cola citosólica de una de las subunidades de integrina con la ayuda de otras proteínas. Las moléculas FAK
agrupadas se fosforilan entre sí, creando fos -
sitios de acoplamiento de fototirosina donde la quinasa Src puede unirse. Src y FAK luego phos -
se forilan entre sí y con otras proteínas que se ensamblan en la unión, incluidas muchas de las proteínas de
señalización utilizadas por los RTK. De esta manera, las dos tirosina quinasas le indican a la célula que se ha
adherido a un sustrato adecuado, donde la célula ahora puede sobrevivir, crecer, dividirse, migrar, etc.
La clase más grande y diversa de receptores que dependen de la tiroides citoplásmica -

Las senoquinasas para transmitir señales a la célula son la clase de receptores de citoquinas que
consideraremos a continuación.
Los receptores de citocinas activan la vía de señalización JAK-STAT

La gran familia de receptores de citocinas incluye receptores para muchos tipos de mediadores locales
(llamados colectivamente citocinas), así como receptores para algunas hormonas, como la hormona del
crecimiento y la prolactina (Película 15.8). Estos receptores están asociados de manera estable con tirosina
quinasas citoplasmáticas llamadas Janus quinasas (JAK) (en honor al dios romano de dos caras), que
fosforilan y activan los reguladores de transcripción.
latores llamados STAT ( transductores de señal y activadores de la transcripción). STAT pro -
Las proteínas se ubican en el citosol y se denominan reguladores de la transcripción latentes porque migran al
núcleo y regulan la transcripción de genes solo después de que se activan.
Aunque muchas vías de señalización intracelular conducen desde la superficie celular recep -
tors al núcleo, donde alteran la transcripción génica (figura 15-55), la vía de señalización JAK-STAT
proporciona una de las vías más directas. Los receptores de citoquinas son dímeros o trímeros y están
asociados de manera estable con uno o dos de los cuatro JAK conocidos (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2). La unión
de citocinas altera la disposición para acercar dos JAK de modo que se fosforen.
ylate entre sí, aumentando así la actividad de sus dominios de tirosina quinasa.
Luego, las JAK fosforilan las tirosinas en las colas citoplásmicas de los receptáculos de citoquinas.
tores, creando sitios de acoplamiento de fosfotirosina para STAT (figura 15-56). Algunas proteínas adaptadoras
también pueden unirse a algunos de estos sitios y acoplar receptores de citocinas.
factores a la vía de señalización Ras-MAP-quinasa discutida anteriormente, pero estos no se discutirán aquí.
Hay al menos seis STAT en los mamíferos. Cada uno tiene un dominio SH2 que por -
forma dos funciones. Primero, media en la unión de la proteína STAT a un fos -
sitio de acoplamiento de la fototirosina en un receptor de citoquinas activado. Una vez unidos, los JAK fosforilan
el STAT en las tirosinas, lo que hace que el STAT se disocie del receptor. En segundo lugar, el dominio SH2
en el STAT liberado ahora media su unión a una fosfotirosina en otra molécula STAT, formando un STAT
homodi -
mero o un heterodímero. El dímero STAT luego se traslada al núcleo, donde, en combinación con otras
proteínas reguladoras de la transcripción, se une a una secuencia reguladora cis específica en varios genes y
estimula su transcripción (figura 15-56). En respuesta a la hormona prolactina, por ejemplo, que estimula -
late las células mamarias para producir leche, STAT5 activado estimula la transcripción de genes que codifican
las proteínas de la leche. El cuadro 15-6 enumera algunos de los más de 30 cito -
quinas y hormonas que activan la vía JAK-STAT al unirse a los receptores de citoquinas.
La retroalimentación negativa regula las respuestas mediadas por el camino JAK-STAT -

camino. Además de activar genes que codifican proteínas que median en el cito -
respuesta inducida por kine, los dímeros STAT también pueden activar genes que codifican proteínas
inhibidoras que ayudan a detener la respuesta. Algunas de estas proteínas se unen a
receptores de citoquinas citocina
CITOSOL
PAGS PAGS PAGS PAGS PAGS PAGS
JAK JAK JAK JAK
SH2
PAGS PAGS PAGS PAGS
dominio
STAT2 PAGS PAGS

STAT1
PAGS
PAGS
Figura 15-56 Vía de señalización JAK-

STAT activada por citocinas. La unión de
la citoquina hace que dos cadenas
polipeptídicas receptoras separadas se
dimericen (como se muestra) o reorienta
las cadenas receptoras en un dímero preformado.
NÚCLEO En cualquier caso, las JAK asociadas
se unen para que puedan fosforilarse
transcripción PAGS
entre sí en tirosinas para activarse por

regulador
complejo completo, después de lo cual fosforilan los
PAGS
receptores para generar sitios de unión
para los dominios SH2 de las proteínas
ADN
STAT. Las JAK también fosforilan las
proteínas STAT, que se disocian del receptor
sensible a las citoquinas
TRANSCRIPCIÓN DEL GEN OBJETIVO
para formar dímeros y entran al núcleo para
secuencia reguladora en cis
controlar la expresión génica.
e inactivar las JAK fosforiladas y sus receptores fosforilados asociados; otros se unen
a los dímeros STAT fosforilados y evitan que se unan a sus objetivos de ADN. Estos
mecanismos de retroalimentación negativa, sin embargo, no son suficientes por sí
solos para desactivar la respuesta. La inactivación de las JAK y STAT activadas
requiere la desfosforilación de sus fosfotirosinas.
Proteínas tirosina fosfatasas Fosforilaciones inversas de tirosina

En todas las vías de señalización que utilizan la fosforilación de tirosina, las proteínas
tirosina fosfatasas invierten las fosforilaciones de tirosina. Estas fosfatasas son
tan importantes en el proceso de señalización comoque las proteínas
añaden MBoC6
tirosinam15.68/15.56
quinasas
los fosfatos Mientras que sólo unos pocos tipos de serina/ treonina proteína fosfatasa
CUADRO 15-6 Algunas proteínas señalizadoras extracelulares que actúan a través de receptores de citocinas y la señalización JAK-STAT
Ruta
Proteína señal Asociado al receptor STAT activados Algunas respuestas

JAK
Interferón-ÿ (IFNÿ) JAK1 y JAK2 STAT1 Activa los macrófagos
Interferón-ÿ (IFNÿ) Tyk2 y JAK2 STAT1 y STAT2 Aumenta la resistencia celular a la infección viral
eritropoyetina JAK2 STAT5 Estimula la producción de eritrocitos
prolactina JAK1 y JAK2 STAT5 Estimula la producción de leche.
Hormona de crecimiento JAK2 STAT1 y STAT5 Estimula el crecimiento al inducir la producción de

IGF1
Colonia de granulocitos y macrófagos JAK2 STAT5 Estimula la producción de granulocitos y

Factor estimulante (GMCSF) macrófagos
Las subunidades catalíticas son responsables de eliminar los grupos fosfato de phos -
serinas y treoninas foriladas en proteínas, hay alrededor de 100 proteínas tyro -
fosfatasas sinusoidales codificadas en el genoma humano, incluidas algunas fosfatasas de
especificidad dual que también desfosforilan serinas y treoninas.
Al igual que las tirosina cinasas, las tirosina fosfatasas se presentan tanto en forma citoplásmica
como transmembrana. A diferencia de las serina/treonina proteína fosfatasas, que generalmente
tienen una amplia especificidad, la mayoría de las tirosina fosfatasas muestran una especificidad
exquisita por sus sustratos, eliminando grupos fosfato de solo fosfotirosinas seleccionadas en un
subconjunto de proteínas. Juntas, estas fosfatasas aseguran que las fosforilaciones de tirosina sean
de corta duración y que el nivel de fosforilación de tirosina
la forilación en las células en reposo es muy baja. Sin embargo, no revierten simplemente de forma
continua los efectos de las proteínas tirosina quinasas; a menudo están regulados para actuar solo
en el momento y lugar apropiados.
Habiendo discutido el papel crucial de la fosforilación de tirosina y desfos -
forilación en las vías de señalización intracelular activadas por muchos receptores acoplados a
enzimas, ahora pasamos a una clase de receptores acoplados a enzimas que dependen de la
fosforilación de serina y treonina. Estos receptores serina/ treonina quinasas
activar una vía de señalización aún más directa al núcleo que el JAK-
Vía STAT. Fosforilan directamente los reguladores de transcripción latentes llamados Smads, que
luego se trasladan al núcleo para controlar la transcripción de genes.
Las proteínas señalizadoras de la superfamilia TGF ÿ actúan a través del receptor

Serina/treonina quinasas y Smads
La superfamilia del factor de crecimiento transformante ÿ (TGF ÿ ) consta de un gran número de

fibra (33 en humanos) de proteínas diméricas secretadas estructuralmente relacionadas. Actúan
como hormonas o, más comúnmente, como mediadores locales para regular una amplia gama de
funciones biológicas en todos los animales. Durante el desarrollo, regulan la formación de patrones
e influyen en varios comportamientos celulares, incluida la proliferación, especificación y
diferenciación, producción de matriz extracelular y muerte celular.
En adultos, intervienen en la reparación de tejidos y en la regulación inmunitaria, así como en
muchos otros procesos. La superfamilia consiste en la familia de TGF ÿ /activina y la familia más
grande de proteínas morfogenéticas óseas (BMP) .
Todas estas proteínas actúan a través de receptores acoplados a enzimas que son proteínas
transmembrana de un solo paso con un dominio de serina/treonina quinasa en el lado citosólico de
la membrana plasmática. Hay dos clases de estos receptores serina/treonina cinasas , tipo I y
tipo II, que son homodímeros estructuralmente similares. Cada miembro de la superfamilia TGF ÿ
se une a una combinación característica de dímeros de receptores de tipo I y tipo II, uniendo los
dominios de cinasa para que el receptor de tipo II pueda fosforilar y activar el receptor de tipo I,
formando un receptor tetramérico activo. complejo.
Una vez activado, el complejo receptor utiliza una estrategia para transmitir rápidamente la
señal al núcleo que es muy similar a la estrategia JAK-STAT utilizada por cito -
receptores de cine. El receptor de tipo I activado se une directamente y fosforila un regulador de
transcripción latente de la familia Smad (llamada así por las dos primeras proteínas identificadas,
Sma en C. elegans y Mad en Drosophila). TGF ÿ activado /
los receptores de activina fosforilan Smad2 o Smad3, mientras que los receptores de BMP activados
fosforilan Smad1, Smad5 o Smad8. Una vez que uno de estos Smads activados por receptores (R-
Smads) ha sido fosforilado, se disocia del receptor y se une a Smad4 (llamado co-Smad), que
puede formar un complejo con cualquiera de los cinco R-Smads. El complejo de Smad luego se
traslada al núcleo, donde se asocia:
interactúa con otros reguladores de la transcripción y controla la transcripción de genes diana
específicos (figura 15-57). Debido a que las proteínas asociadas en el núcleo varían según el tipo
de célula y el estado de la célula, los genes afectados varían.
Los receptores TGF ÿ activados y su ligando unido son sometidos a endocitosis por dos dis -
rutas distintas, una que lleva a una mayor activación y la otra a la inactiva -
ción La ruta de activación depende de las vesículas recubiertas de clatrina y conduce a los
endosomas tempranos (discutidos en el Capítulo 13), donde ocurre la mayor parte de la activación de Smad.
Una proteína de anclaje llamada SARA ( ancla Smad para la activación del receptor) tiene
TGFÿ Figura 15-57 Vía de señalización

dependiente de Smad activada por TGFÿ.
El dímero TGFÿ promueve el ensamblaje de
un complejo receptor tetramérico que contiene
dos copias de cada uno de los receptores
CITOSOL tipo I y tipo II. Los receptores de tipo II
tipo II
TGFÿ PÁGINAS PÁGINAS Smad2 o fosforilan sitios específicos en los receptores
receptor Smad3 de tipo I, activando así sus dominios de
PAGS
cinasa y conduciendo a la fosforilación de R-
serina/ Tipo i Smad como Smad2 y Smad3.
treonina TGFÿ
quinasa
Los Smad se abren para exponer una
receptor
superficie de dimerización cuando se
PAGS
Smad4 fosforilan, lo que conduce a la formación de

un complejo Smad trimérico que contiene
dos R-Smad y el co-Smad, Smad4. El
PAGS complejo Smad fosforilado ingresa al núcleo
PAGS
y colabora con otros reguladores de la
transcripción transcripción para controlar la transcripción
regulador
de genes diana específicos.
complejo
PAGS
ADN
sensible a TGFÿ
TRANSCRIPCIÓN DEL GEN OBJETIVO
cis-regulador
secuencia
un papel importante en este camino; se concentra en los endosomas tempranos y se une

tanto a los receptores de TGFÿ activados como a Smads, lo que aumenta la eficacia de la
fosforilación de Smad mediada por receptores. La ruta de inactivación depende de las caveolas.
MBoC6 m15,69/15,57
(discutido en el Capítulo 13) y conduce a la ubiquitilación y degradación del receptor en los
proteasomas.
Durante la respuesta de señalización, los Smad se desplazan continuamente entre el
citoplasma y el núcleo: se desfosforilan en el núcleo y se exportan al citoplasma, donde
pueden ser refosforilados por los receptores activados. De esta forma, el efecto ejercido
sobre los genes diana refleja tanto la concentración de la señal extracelular como el tiempo
que la señal sigue actuando sobre los receptores de la superficie celular (a menudo varias
horas). Las células expuestas a un morfógeno en alta concentración, o durante mucho
tiempo, o ambos, activarán un conjunto de genes, mientras que las células que reciben una
exposición menor o más transitoria activarán otro conjunto.
Como en otros sistemas de señalización, la retroalimentación negativa regula el camino

de Smad. Entre los genes diana activados por los complejos Smad se encuentran los que
codifican Smad inhibidores, ya sea Smad6 o Smad7. Smad7 (y posiblemente Smad6) se
une a la cola citosólica del receptor activado e inhibe su capacidad de señalización en al
menos tres formas: (1) compite con R-Smads por los sitios de unión en el receptor,
disminuyendo la fosforilación de R-Smad; (2) recluta una ligasa de ubiquitina llamada Smurf,
que ubiquitila el receptor, lo que conduce a la internalización y degradación del receptor
(debido a que los Smurfs también ubiquitilan y promueven la degradación de Smads, se les
llama factores reguladores de ubiquitilación de Smad, o Smurfs); y (3) recluta una proteína
fosfatasa que desfosforila e inactiva el receptor. Además, las Smad inhibidoras se unen a la
co-Smad, Smad4, y la inhiben, ya sea impidiendo su unión a R-Smads o promoviendo su
ubicuidad y degradación.
Aunque las serina/treonina cinasas receptoras funcionan principalmente a través de la

vía Smad que se acaba de describir, también pueden estimular otras proteínas de
señalización intracelular, como las MAP cinasas y la PI 3-cinasa. Por el contrario, las
proteínas de señalización en otras vías pueden fosforilar Smad y, por lo tanto, influir en la
señalización a lo largo de la vía Smad.
Resumen
Hay varias clases de receptores acoplados a enzimas, los más comunes son los receptores
tirosina quinasas (RTK), los receptores asociados a tirosina quinasa y los receptores serina/
treonina quinasas.
La unión del ligando a los RTK provoca su dimerización, lo que conduce a la activación de sus dominios
quinasa. Estos dominios de quinasa activados fosforilan múltiples tirosinas en los receptores, produciendo un
conjunto de fosfotirosinas que sirven como sitios de acoplamiento para un conjunto de proteínas de
señalización intracelular, que se unen a través de sus dominios SH2 (o PTB). Una de estas proteínas de
señalización sirve como adaptador para acoplar algunos receptores activados a un Ras-GEF (Sos), que activa
la GTPasa Ras monomérica; Ras, a su vez, activa un módulo de señalización de MAP quinasa de tres
componentes, que transmite la señal al núcleo mediante la fosforilación de pro reguladores de la transcripción.
adolescentes Otra proteína de señalización importante que puede acoplarse a los RTK activados es la PI 3-
quinasa, que fosforila fosfoinosítidos específicos para producir sitios de acoplamiento de lípidos en la
membrana plasmática para proteínas de señalización con unión a fosfoinosítidos.
ing dominios PH, incluida la serina/ treonina proteína quinasa Akt (PKB), que desempeña un papel clave en el
control de la supervivencia celular y el crecimiento celular. Muchas clases de receptores, incluidos algunos
RTK, activan las GTPasas monoméricas de la familia Rho, que acoplan funcionalmente los receptores al
citoesqueleto.
Los receptores asociados a tirosina-quinasa dependen de varias tirosina-quinasas citoplasmáticas para
su acción. Estas quinasas incluyen miembros de la familia Src, que se asocian con muchos tipos de receptores,
y la quinasa de adhesión focal (FAK), que se asocia con integrinas en las adhesiones focales. Las tirosina
cinasas citoplasmáticas luego fosforilan una variedad de proteínas de señalización para transmitir la señal
hacia adelante. La familia más grande de receptores de esta clase es la familia de receptores de citoquinas.
Cuando son estimulados por la unión del ligando, estos receptores activan las tirosina cinasas citoplasmáticas
JAK, que fosforilan las STAT. Luego, los STAT se dimerizan, se translocan al núcleo y se activan.
Vate la transcripción de genes específicos. Las serina/ treonina quinasas receptoras, que son activadas por
proteínas señalizadoras de la superfamilia TGFÿ, actúan de manera similar: fosforilan y activan directamente
las Smad, que luego se oligomerizan con otra Smad, se translocan al núcleo y regulan la transcripción génica.
RUTAS ALTERNATIVAS DE SEÑALIZACIÓN EN GENE

REGULACIÓN
Los cambios importantes en el comportamiento de una célula tienden a depender de cambios en la expresión.
sión de numerosos genes. Por lo tanto, muchas moléculas de señalización extracelular llevan a cabo sus
efectos, total o parcialmente, iniciando vías de señalización que modifican las actividades de los reguladores
de la transcripción. Existen numerosos ejemplos de regulación génica tanto en GPCR como en las vías de
receptores acoplados a enzimas (véanse figuras 15-27 y 15-49). En esta sección, describimos algunos de los
mecanismos de señalización menos comunes mediante los cuales se puede controlar la expresión génica.
Comenzamos con varias vías que dependen de la proteólisis regulada para controlar la actividad y ubicación
de los reguladores de transcripción latentes. Luego pasamos a una clase de moléculas señalizadoras
extracelulares que no emplean receptores de la superficie celular sino que ingresan a la célula e inter-
actúan directamente con los reguladores de la transcripción para realizar sus funciones. Finalmente,
discutimos brevemente algunos de los mecanismos por los cuales la expresión génica está controlada por el
ritmo circadiano: el ciclo diario de luz y oscuridad.
El receptor Notch es una proteína reguladora de la transcripción latente

La señalización a través de la proteína del receptor Notch se usa ampliamente en el desarrollo animal.
opción Como se comenta en el capítulo 22, tiene un papel general en el control de las elecciones del destino
celular y en la regulación de la formación de patrones durante el desarrollo de la mayoría de los tejidos, así
como en la renovación continua de tejidos como el revestimiento del intestino. Sin embargo, es más conocido
por su papel en la producción de células neurales de Drosophila , que normalmente surgen como células
individuales aisladas dentro de una lámina epitelial de células precursoras.
Durante este proceso, cuando una célula precursora se compromete a convertirse en una célula neuronal,
indica a sus vecinos inmediatos que no hagan lo mismo; las células inhibidas se convierten en células
epidérmicas en su lugar. Este proceso, llamado inhibición lateral, depende de un mecanismo de señalización
dependiente del contacto que se activa mediante un trans de un solo paso.
proteína de señal de membrana llamada Delta, que se muestra en la superficie de la futura célula neural. Al
unirse a la proteína del receptor Notch en una célula vecina, Delta
transmembrana receptor Figura 15-58 Inhibición lateral mediada por Notch

proteína señal proteína y Delta durante el desarrollo de células neurales
inhibitoria (Delta) (Muesca)
en Drosophila. Cuando las células individuales
del epitelio comienzan a desarrollarse como
células neurales, les indican a sus vecinas que
no hagan lo mismo. Esta señalización inhibidora
dependiente del contacto está mediada por el
ligando Delta, que aparece en la superficie de la
futura célula neural y se une a las proteínas del
receptor Notch en las células vecinas. En muchos
tejidos, todas las células en un grupo expresan
inicialmente tanto Delta como Notch, y se produce
una competencia, con una célula que emerge
como ganadora, expresando Delta con fuerza e
célula neural
inhibido inhibiendo a sus vecinas de hacer lo mismo. En
no especificado en desarrollo a partir
células epiteliales de células epiteliales Célula epitelial otros casos, factores adicionales interactúan con
Delta o Notch para hacer que algunas células
sean susceptibles a la señal de inhibición lateral
envía señales al vecino para que no se vuelva neural (figura 15-58). Cuando este proceso de y otras no respondan a ella.
señalización es defectuoso, se produce un gran exceso de células neurales a expensas de

las células epidérmicas, lo que es letal.
MBoC6 m15,75/15,58
Notch es una proteína transmembrana de un solo paso que requiere procesamiento
proteolítico para funcionar. Actúa como un regulador latente de la transcripción y proporciona
la vía de señalización más simple y directa conocida desde un receptor de superficie celular
hasta el núcleo. Cuando se activa por la unión de Delta en otra célula, una proteasa unida a
la membrana plasmática escinde la cola citoplásmica de Notch y la cola liberada se traslada
al núcleo para activar la transcripción de un conjunto de genes de respuesta Notch. El
fragmento de la cola de Notch actúa uniéndose a una proteína de unión al ADN, convirtiéndola
de un represor transcripcional en un activador transcripcional.
El receptor Notch sufre tres pasos sucesivos de escisión proteolítica, pero solo los dos
últimos dependen de la unión a Delta. Como parte de su biosíntesis normal, se escinde en el
aparato de Golgi para formar un heterodímero, que luego se transporta a la superficie celular
como receptor maduro. La unión de Delta a Notch induce una segunda escisión en el dominio
extracelular, mediada por una proteasa extracelular. Sigue rápidamente una escisión final,
que corta la cola citoplásmica del receptor activado (figura 15-59). Tenga en cuenta que, a
diferencia de la mayoría de los receptores, la activación de Notch es irreversible; una vez
activada por la unión del ligando, la proteína no se puede volver a utilizar.
Esta escisión final de la cola de Notch ocurre justo dentro del segmento transmembrana
y está mediada por un complejo de proteasa llamado ÿ-secretasa, que también es responsable
de la escisión intramembrana de varias otras proteínas. Una de sus subunidades esenciales
es la presenilina, llamada así porque las mutaciones en el gen que la codifica son una causa
frecuente de la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana, una forma de
demencia presenil. Se cree que el complejo de proteasa contribuye a esta y otras formas de
la enfermedad de Alzheimer al generar fragmentos peptídicos extracelulares a partir de una
proteína neuronal transmembrana; los fragmentos se acumulan en cantidades excesivas y
forman agregados de proteínas mal plegadas llamadas placas amiloides, que pueden lesionar
las células nerviosas y contribuir a su degeneración y pérdida.
Tanto Notch como Delta son glicoproteínas y su interacción está regulada por la
glicosilación de Notch. La familia Fringe de glicosiltransferasas, en particular, agrega azúcares
adicionales al oligosacárido ligado a O (discutido en el Capítulo 13) en Notch, lo que altera la
especificidad de Notch por sus ligandos. Esto ha proporcionado el primer ejemplo de la
modulación de la señalización ligando-receptor por glicosilación diferencial del receptor.
Las proteínas Wnt se unen a los receptores frizzled e inhiben la

degradación de la ÿ-catenina
Las proteínas Wnt son moléculas señal secretadas que actúan como mediadores locales y
morfógenos para controlar muchos aspectos del desarrollo en todos los animales que se han
estudiado. Fueron descubiertos de forma independiente en moscas y en ratones: en
Drosophila, el gen Wingless (Wg) salió a la luz originalmente debido a su papel como morfógeno .
RUTAS ALTERNATIVAS DE SEÑALIZACIÓN EN LA REGULACIÓN GÉNICA 869
célula de señalización CITOSOL

Muesca
plasma
membrana
ENDOCITOSIS
Delta
36 similar a EGF
dominios
9 similar a EGF
dominios
célula diana
1
plasma
EXTRACELULAR
membrana
LUMEN DE GOLGI 2 ESPACIO
CITOSOL 3 CITOSOL
aparato de Golgi
membrana
ESCOTAJE EN TRANSPORTE ENLACE A DELTA, COLA DE MUESCA

ENDOCITOSIS DEL DELTA– ESCOTAJE EN
SITIO 1 AL PLASMA MIGRA
COMPLEJO DE FRAGMENTO DE MUESCA, SITIO 3
EN GOLGI MEMBRANA AL NÚCLEO
Y SECCIÓN EN EL SITIO 2
NÚCLEO
COMPLEJO PROTÉICO QUE CONTIENE

ACTIVA LA COLA DE MUESCA
TRANSCRIPCIÓN GÉNICA
Rbpsuh
proteína
ADN
Muesca sensible TRANSCRIPCIÓN DE GENES OBJETIVO DE NOTCH

cis-regulador
secuencia
Figura 15-59 Procesamiento y activación de Notch por escisión proteolítica. Las puntas de flecha rojas numeradas indican los sitios de
escisión proteolítica. El primer paso de procesamiento proteolítico ocurre dentro de la red trans Golgi para generar el receptor Notch
heterodimérico maduro que luego se muestra en la superficie celular. La unión a Delta en una célula vecina desencadena los siguientes
dos pasos proteolíticos: el complejo de Delta y el fragmento de Notch al que está unido es endocitosado por Delta MBoC6 m15.76/15.59
expresión celular, exponiendo el sitio de escisión extracelular en la subunidad Notch transmembrana. Tenga en cuenta que Notch y Delta
interactúan a través de sus dominios similares a EGF repetidos. La cola de Notch liberada migra hacia el núcleo, donde se une a la
proteína Rbpsuh, que convierte de un represor transcripcional a un activador transcripcional.
en el desarrollo del ala, mientras que en ratones se encontró el gen Int1 porque promovía el desarrollo
de tumores de mama al ser activado por la integración de un virus junto a él. Ambos genes codifican
proteínas Wnt. Las wnts son inusuales como proteínas secretadas porque tienen una cadena de ácido
graso unida covalentemente a su extremo N, lo que aumenta su unión a las superficies celulares. Hay
19 Wnts en humanos, cada uno con funciones distintas, pero a menudo superpuestas.
Wnts puede activar al menos dos tipos de vías de señalización intracelular. Nuestro enfoque
principal aquí es la vía Wnt/ ÿ-catenina (también conocida como vía canónica Wnt), que se centra en
el regulador de transcripción latente ÿ-catenina.
Una segunda vía, denominada vía de polaridad plana, coordina la polarización de las células en el
plano de un epitelio en desarrollo y depende de las GTPasas de la familia Rho. Ambos caminos
comienzan con la unión de Wnts a Frizzled
familia de receptores de superficie celular, que son proteínas transmembrana de siete pasos que se
asemejan a los GPCR en estructura pero que generalmente no funcionan a través de la activación de
las proteínas G. En cambio, cuando se activan mediante la unión de Wnt, las proteínas Frizzled
reclutan la proteína andamio Dishevelled, que ayuda a transmitir la señal a otras moléculas de
señalización.
La vía Wnt/ÿ-catenina actúa regulando la proteólisis de la proteína multifuncional ÿ-catenina (o
Armadillo en moscas). Una parte de la enina ÿ-cat de la célula se encuentra en las uniones célula-
célula y, por lo tanto, contribuye al control de la célula-
adhesión celular (analizado en el capítulo 19), mientras que la ÿ-catenina restante se degrada
rápidamente en el citoplasma. La degradación depende de un gran complejo de degradación de
proteínas, que se une a la ÿ-catenina y la mantiene fuera del núcleo mientras promueve su
degradación. El complejo contiene al menos otras cuatro proteínas: una proteína quinasa llamada
caseína quinasa 1 (CK1) fosforila la ÿ-catenina en una serina, preparándola para una mayor
fosforilación por otra proteína quinasa llamada glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3); esta fosforilación
final marca la proteína para la ubicuidad y la rápida degradación en los proteasomas. Dos proteínas
de armazón denominadas axina y Adenomatous polyposis coli (APC) mantienen unido el complejo
proteico (figura 15-60A). APC recibe su nombre del hallazgo de que el gen que lo codifica a menudo
está mutado en un tipo de tumor benigno (adenoma) del colon; el tumor se proyecta hacia la luz como
un pólipo y eventualmente puede volverse maligno. (Este APC no debe confundirse con el complejo
promotor de la anafase, o APC/C, que desempeña un papel central en la degradación selectiva de
proteínas durante el ciclo celular; véase la figura 17-15A).
Las proteínas Wnt regulan la proteólisis de la ÿ-catenina uniéndose tanto a una proteína Frizzled
como a un correceptor que está relacionado con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
(discutido en el Capítulo 13) y, por lo tanto, se denomina proteína relacionada con el receptor de LDL.
(LPR). En un proceso poco conocido, el complejo receptor activado recluta el andamio Disheveled y
promueve la fosforilación del receptor LRP por las dos proteínas quinasas, GSK3 y CK1. La axina se
lleva al complejo receptor y se inactiva, lo que altera el complejo de degradación de ÿ-catenina en el
citoplasma. De esta forma, se evita la fosforilación y degradación de la ÿ-catenina, lo que permite que
la ÿ-catenina no fosforilada se acumule y se transloque al núcleo, donde altera el patrón de
transcripción génica (figura 15-60B).
Figura 15-60 Vía de señalización de

(A) SIN SEÑAL Wnt (B) CON SEÑAL Wnt Wnt/ÿ-catenina. (A) En ausencia de una
señal de Wnt, la ÿ-catenina que no está unida
LRP activado a las uniones adherentes célula-célula (no se
LRP Wnt
rizado muestra) interactúa con un complejo de
activado Frizzled
degradación que contiene APC, axina, GSK3
y CK1. En este complejo, la ÿ-catenina es
fosforilada por CK1 y luego por GSK3,
CITOSOL desencadenando su ubiquitilación y
CK1 PAGS PAGS
Despeinado degradación en los proteosomas. Los genes

inactivo GSK3 que responden a Wnt se mantienen inactivos
Despeinado
gracias a la proteína correpresora de Groucho
unida al regulador de transcripción LEF1/TCF.
activo GSK3 APC axina
CK1 activo (B) La unión de Wnt a Frizzled y LRP agrupa
axina los dos co-receptores, y la cola citosólica de
LRP es fosforilada por GSK3 y luego por CK1.
La axina se une a la LRP fosforilada y se
estable
PAGS
inactiva y/o degrada, lo que da como resultado
APC PAGS
ÿ-catenina
el desmontaje del complejo de degradación.
inestable
De este modo, se evita la fosforilación
ÿ-catenina
de la ÿ-catenina y la ÿ-catenina no fosforilada
se acumula y se traslada al núcleo, donde se
une a LEF1/.
gruñón
TCF, desplaza al co-represor Groucho, y
actúa como coactivador para estimular la
gruñón
LEF1/ transcripción de genes diana Wnt. La proteína
TVC estructural Disheveled es necesaria para que
LEF1/
TVC
funcione la vía de señalización; se une a
ADN ADN
Frizzled y se fosforila (no se muestra), pero
se desconoce su función precisa.
Wnt GENES OBJETIVO DESACTIVADOS TRANSCRIPCIÓN DE GENES OBJETIVO Wnt
En ausencia de señalización de Wnt, los genes que responden a Wnt se mantienen en silencio por
un complejo inhibidor de proteínas reguladoras de la transcripción. El complejo incluye proteínas de la
familia LEF1/ TCF unidas a una proteína co-represora de Groucho
familia (vea la figura 15-60A). En respuesta a una señal de Wnt, la ÿ-catenina ingresa al núcleo y se
une a las proteínas LEF1/TCF, desplazando a Groucho. La ÿ-catenina ahora funciona como coactivador,
lo que induce la transcripción de los genes diana Wnt (figura 15-60B). Por lo tanto, como en el caso de
la señalización de Notch, la señal de Wnt/ ÿ-catenina -
ing desencadena un cambio de la represión transcripcional a la activación transcripcional.
Entre los genes activados por la ÿ-catenina se encuentra Myc, que codifica una proteína (Myc) que
es un regulador importante del crecimiento y la proliferación celular (se analiza en el capítulo 17). Las
mutaciones del gen Apc ocurren en el 80% de los cánceres de colon humanos (discutidos en el Capítulo
20). Estas mutaciones inhiben la capacidad de la proteína para unirse a la ÿ-catenina, de modo que la
ÿ-catenina se acumula en el núcleo y estimula la transcripción de c-Myc y otros genes diana de Wnt,
incluso en ausencia de señalización de Wnt. El crecimiento y la proliferación celular descontrolados
resultantes promueven el desarrollo del cáncer.
Varias proteínas inhibitorias secretadas regulan la señalización de Wnt en el desarrollo.

Algunos se unen a los receptores LRP y promueven su regulación a la baja, mientras que otros
compiten con los receptores Frizzled por las Wnts secretadas. Al menos en Drosophila , los Wnt activan
bucles de retroalimentación negativa, en los que los genes objetivo de Wnt codifican proteínas que
ayudan a detener la respuesta; algunas de estas proteínas inhiben Dishevelled y otras son inhibidores
secretados.
Las proteínas Hedgehog se unen a Patched, aliviando su inhibición de

alisado
Las proteínas Hedgehog y las proteínas Wnt actúan de manera similar. Ambos son signos secretados -
Moléculas finales, que actúan como mediadores locales y morfógenos en muchos desarrollos.
tejidos de vertebrados e invertebrados. Ambas proteínas son modificadas por lípidos unidos
covalentemente, dependen del proteosulfato de heparán secretado o unido a la superficie celular.
glicanos (discutidos en el Capítulo 19) por su acción, y activan los reguladores de transcripción latentes
al inhibir su degradación. Ambos activan un interruptor de tran -
la represión de la inscripción a la activación transcripcional y la señalización excesiva a lo largo de
cualquiera de las vías en las células adultas pueden provocar cáncer. Incluso utilizan algunas de las
mismas proteínas de señalización intracelular y, a veces, colaboran para mediar en una respuesta.
Las proteínas Hedgehog se descubrieron en Drosophila, donde esta familia de proteínas tiene
solo un miembro. La mutación del gen Hedgehog produce una larva cubierta con procesos puntiagudos
(dentículos), como un erizo. Al menos tres genes codifican proteínas Hedgehog en vertebrados: Sonic,
Desert e Indian hedgehog.
Las formas activas de todas las proteínas Hedgehog se acoplan covalentemente al colesterol, así como
a una cadena de ácidos grasos. El colesterol se agrega durante un proceso inusual:
paso, en el que una proteína precursora se escinde para producir un coles más pequeño,
proteína señal que contiene terol. La mayor parte de lo que sabemos sobre la firma Hedgehog -
La vía de la mosca provino inicialmente de estudios genéticos en moscas, y es la vía de la mosca la
que resumimos aquí.
Los efectos de Hedgehog están mediados por un regulador latente de la transcripción llamado
Cubitus interruptus (Ci), cuya regulación recuerda a la regulación de la ÿ-catenina por parte de Wnts.
En ausencia de una señal de Hedgehog, Ci se ubiquitila y se escinde proteolíticamente en los
proteasomas. Sin embargo, en lugar de degradarse por completo, Ci se procesa para formar un
fragmento más pequeño, que se acumula en el núcleo, donde actúa como un represor transcripcional,
lo que ayuda a mantener Hedge -
genes sensibles al cerdo en silencio. El procesamiento proteolítico de la proteína Ci depende de su
fosforilación por tres proteínas quinasas: PKA y dos quinasas que también se usan en la vía Wnt, a
saber, GSK3 y CK1. Como en la vía Wnt, el proteo -
el procesamiento lítico ocurre en un complejo multiproteico. El complejo incluye el pro -
tein kinase Fused y una proteína de armazón Costal2, que se asocia de manera estable con Ci, recluta
las otras tres cinasas y une el complejo a los microtúbulos, manteniendo así Ci sin procesar fuera del
núcleo (figura 15-61A).
(A) SIN SEÑAL HEDGEHOG (B) CON SEÑAL ERIZO
Dominio similar a Ig
dominio similar a la fibronectina tipo III Erizo

parcheado
inactivo PÁGINAS CITOSOL
iHog alisado
FOSFORILADO
ALISADO
INTERNALIZACIÓN RECLUTAS
DE PARCHEADO COMPLEJO PROTEICO
Y DEGRADACIÓN E INHIBE
EN LISOSOMAS CI PROTEÓLISIS
vesícula
microtúbulo
ALISADO
costal2 FOSFORILADO
POR PKA Y CK1
Y RECLUTADO
fusionado (POR FUSIÓN DE VESÍCULAS) A
MEMBRANA DE PLASMA
proteína Ci grande
PROTEÍNA CI INTACTA
FOSFORILACIÓN DE Ci POR TRANSLOCA
PKA, GSK3 Y CK1 HACIA
NÚCLEO Y
ACTIVA
TRANSCRIPCIÓN
coactivador
PAGS
PÁGINAS
TRANSCRIPCIÓN DE
GENES OBJETIVO DE HEDGEHOG
UBIQUITILACIÓN Y PROTEOLÍTICA
PROCESAMIENTO DE CI FOSFORILADO
PROTEÍNA EN PROTEASOMAS
TRANSLOCACIÓN DE CI ESCIDIDAS Figura 15-61 Señalización de Hedgehog

PROTEÍNA EN NÚCLEO en Drosophila. (A) En ausencia de
Hedgehog, la mayor parte de Patched se
Proteína Ci escindida en complejo encuentra en vesículas intracelulares (no se
con correpresor muestra), donde mantiene Smoothened inactivo
co-represor
y secuestrado. La proteína Ci está unida a un
complejo de degradación de proteínas citosólicas,
OBJETIVO ERIZO
GENES APAGADOS
que incluye la proteína quinasa Fused y la
proteína estructural Costal2. Costal2 recluta
otras tres proteínas quinasas (PKA, GSK3 y
CK1; no se muestra), que fosforilan Ci. El Ci
Hedgehog funciona bloqueando el procesamiento proteolítico de Ci, transformándolo fosforilado se ubiquitila y luego se escinde en los
así en un activador transcripcional. Lo hace mediante un complicado proceso de proteosomas (no se muestra) para formar un
represor transcripcional, que se acumula en el
señalización que depende de tres proteínas transmembrana: Patched, iHog y Smoothened.
núcleo para ayudar a mantener inactivos los
Se predice que Patched cruzará la membrana plasmática 12 veces y, aunque gran parte genes diana de Hedgehog.
se encuentra en vesículas intracelulares, parte se encuentra en la superficie celular donde (B) La unión de Hedgehog a iHog y Patched
puede unirse a la proteína Hedgehog. iHog también se encuentra en la superficie celular elimina la inhibición de Smoothened por Patched.
y se cree que actúa como co-receptor de Hedgehog. Smoothened es una proteína Smoothened es fosforilado por PKA y CK1 y se
traslada a la membrana plasmática, donde
transmembrana de siete pasos con una estructura muy similar a un GPCR, pero no
recluta el complejo que contiene Fused, Costal2
parece actuar como un receptor Hedgehog o incluso como un activador de las proteínas y Ci. Costal2 libera Ci sin procesar, que se
G; está controlado por Patched e iHog. acumula en el núcleo y activa la transcripción de
En ausencia de una señal de Hedgehog, Patched emplea un mecanismo desconocido los genes diana de Hedgehog.
para mantener a Smoothened secuestrado e inactivo en las vesículas intracelulares

Muchos detalles en la ruta no se conocen
(consulte la figura 15-61A). La unión de Hedgehog a iHog y Patched inhibe la actividad
bien, incluido el papel de Fused.
de Patched e induce su endocitosis y degradación. El resultado es que Smoothened se
libera de la inhibición y se transloca a la membrana plasmática, donde recluta el complejo
MBoC6 m15,78/15,61
proteico que contiene Ci, Fused y Costal2.
Costal2 ya no puede unirse a las otras tres quinasas, por lo que Ci ya no se escinde y ahora puede
ingresar al núcleo y activar la transcripción de Hedge:
genes diana de cerdo (figura 15-61B). Entre los genes activados por Ci se encuentra Patched
sí mismo; el aumento resultante de la proteína Patched en la superficie celular inhibe más la
señalización de Hedgehog, lo que brinda otro ejemplo de retroalimentación negativa.
Quedan muchos vacíos en nuestra comprensión de la vía de señalización de Hedgehog. No se
sabe, por ejemplo, cómo Patched mantiene inactivo e intracel a Smoothened -
lular Dado que la estructura de Patched se asemeja a una proteína transportadora transmembrana, se
ha propuesto que puede transportar una pequeña molécula al interior de la célula que mantiene a
Smoothened secuestrada en vesículas.
Se sabe aún menos sobre la vía Hedgehog más compleja en células de vertebrados. Además de
que hay al menos tres tipos de vertebrados Hedgehog pro -
teínas, hay tres proteínas reguladoras de la transcripción similares a Ci (Gli1, Gli2 y Gli3) aguas abajo
de Smoothened. Gli2 y Gli3 son más similares a Ci en estructura y función, y se ha demostrado que
Gli3 sufre un procesamiento proteolítico como Ci y actúa como un represor transcripcional o un
activador transcripcional. Además, en los vertebrados, Smoothened, al activarse, se localiza en la
superficie del cilio primario (discutido en el Capítulo 16), donde las proteínas Gli también se concentran.
centrado, lo que aumenta la velocidad y la eficiencia de la señalización.

La señalización de Hedgehog puede promover la proliferación celular, y la señalización excesiva
de Hedgehog puede provocar cáncer. Las mutaciones inactivadoras en uno de los dos genes Patched
humanos , por ejemplo, que conducen a una señalización excesiva de Hedgehog, ocurren con
frecuencia en el carcinoma de células basales de la piel, la forma más común de cáncer en los
caucásicos. Una pequeña molécula llamada ciclopamina, producida por un lirio de los prados, se usa
para tratar los cánceres asociados con la señalización excesiva de Hedgehog. Bloquea la señalización
de Hedgehog uniéndose fuertemente a Smoothened e inhibiendo su actividad.
Se identificó originalmente porque causa graves defectos de desarrollo en la progenie de las ovejas
que pastan en tales lirios; estos incluyen la presencia de un solo cen -
ojo central (una afección llamada ciclopía), que también se observa en ratones que son deficientes en
la señalización de Hedgehog.
Muchos estímulos estresantes e inflamatorios actúan a través

de una vía de señalización dependiente de NF ÿB
Las proteínas NF ÿB son reguladores latentes de la transcripción que están presentes en la mayoría
de las células animales y son fundamentales para muchas respuestas inmunitarias innatas, inflamatorias
y estresantes. Estas respuestas se producen como reacción a una infección o lesión y ayudan a pro -
proteger organismos multicelulares estresados y sus células (discutido en el Capítulo 24). Una
respuesta inflamatoria excesiva o inapropiada en animales también puede dañar el tejido y causar
dolor intenso, y la inflamación crónica puede provocar cáncer; como en el caso de la señalización de
Wnt y Hedgehog, se encuentra una señalización excesiva de NF ÿB en una serie de cánceres
humanos. Las proteínas NF ÿB también tienen funciones importantes durante el desarrollo animal
normal: el miembro de la familia NF ÿB Dorsal de Drosophila , por ejemplo, tiene una función crucial
en la especificación del eje dorsal-ventral del embrión de mosca en desarrollo (discutido en el Capítulo
22).
Varios receptores de superficie celular activan la vía de señalización de NF ÿB en células animales.
Receptores Toll en Drosophila y receptores Toll-like en vertebrados, por ejemplo -
Por ejemplo, reconocer patógenos y activar esta vía para desencadenar respuestas inmunitarias
innatas (discutido en el Capítulo 24). Los receptores del factor de necrosis tumoral ÿ
(TNFÿ) e interleucina-1 (IL1), que son citocinas de vertebrados especialmente importantes
tant en la inducción de respuestas inflamatorias, también activan esta vía de señalización. Los
receptores Toll, Toll-like e IL1 pertenecen a la misma familia de proteínas, mientras que los receptores
TNF pertenecen a una familia diferente; todos ellos, sin embargo, actúan de manera similar para
activar NF ÿB. Cuando se activan, desencadenan una cascada de ubiquitilación y fosforilación
multiproteica que libera NF ÿB de un complejo proteico inhibidor, para que pueda translocarse al núcleo
y activar la transcripción de cientos de genes que participan en las respuestas inmunitarias inflamatorias
e innatas.
Hay cinco proteínas NF ÿB en mamíferos (RelA, RelB, c-Rel, NFÿB1 y
NFÿB2), y forman una variedad de homodímeros y heterodímeros, cada uno de los cuales
TNFa Figura 15-62 La activación de la vía NFÿB por TNFÿ.

Ambos TNFÿ
TNFa
y sus receptores son trímeros. La unión de TNFÿ provoca
receptor
un reordenamiento de las colas citosólicas agrupadas de los
receptores, que ahora reclutan varias proteínas de
señalización, lo que da como resultado la activación de una
proteína quinasa que fosforila y activa la quinasa quinasa
IÿB (IKK).
IÿB
IKK es un heterotrímero compuesto por dos subunidades
de cinasa (IKKÿ e IKKÿ) y una subunidad reguladora
NEMO
activado NFÿB llamada NEMO. IKKÿ luego fosforila IÿB en dos serinas, lo que
PAGS
IKK ÿÿ marca la proteína para la ubiquitilación y degradación en los

PAGS
complejo proteasomas. El NFÿB liberado se traslada al núcleo, donde,

en colaboración con proteínas coactivadoras, estimula la
COMPLEJO IKK transcripción de sus genes diana.
FOSFORILATOS IÿB
PÁGINAS
UBIQUITILACIÓN
Y DEGRADACIÓN
DE FOSFORILADOS
IÿB EN PROTEASOMAS
coactivador
TRANSLOCACIÓN DE
proteína NFÿB EN NÚCLEO
LIBERACIÓN
DE NFÿB
TRANSCRIPCIÓN DE
GENES OBJETIVO DE NFÿB
activa su propio conjunto característico de genes. Las proteínas inhibidoras llamadas IÿB se unen
fuertemente a los dímeros y los mantienen en un estado inactivo dentro del citoplasma de las
células no estimuladas. Hay tres proteínas IÿB principales en los mamíferos (IÿB ÿ, ÿ y ÿ), y las
MBoC6 m15,79/15,62
señales que liberan dímeros de NFÿB lo hacen desencadenando una vía de señalización que
conduce a la fosforilación, ubiquitilación y la consiguiente degradación de las proteínas IÿB
( Figura 15-62).
Entre los genes activados por el NFÿB liberado se encuentra el gen que codifica IÿBÿ. Esta
activación conduce a una mayor síntesis de la proteína IÿBÿ , que se une a NFÿB y lo inactiva, lo
que crea un ciclo de retroalimentación negativa (figura 15-63A).
Los experimentos sobre las respuestas inducidas por TNFÿ, así como los estudios de modelado
por computadora de las respuestas, indican que la retroalimentación negativa produce dos tipos
de respuestas de NFÿB , dependiendo de la duración del estímulo de TNFÿ; lo que es más
importante, los dos tipos de respuestas inducen diferentes patrones de expresión génica (figura
15-63B, C y D). La retroalimentación negativa a través de IÿBÿ es necesaria para ambos tipos de
respuestas: en células deficientes en IÿBÿ, incluso una breve exposición a TNFÿ induce una
activación sostenida de NFÿB, sin oscilaciones, y todos los genes de respuesta a NFÿB se activan.
Hasta ahora, nos hemos centrado en los mecanismos por los cuales las moléculas
señalizadoras extracelulares usan receptores de la superficie celular para iniciar cambios en la
expresión génica. Pasamos ahora a una clase de señales extracelulares que eluden la membrana
plasmática por completo y controlan, de la manera más directa posible, las proteínas reguladoras
de la transcripción dentro de la célula.
Los receptores nucleares son reguladores de la transcripción modulados por ligandos

Varias moléculas de señal hidrofóbicas pequeñas se difunden directamente a través de la
membrana plasmática de las células diana y se unen a los receptores intracelulares que son
reguladores de la transcripción. Estas moléculas de señal incluyen hormonas esteroides,
hormonas tiroideas, retinoides y vitamina D. Aunque difieren mucho entre sí en ambos
extracelular
pulso TNF
señal
FNT sostenido
IÿBÿ NFÿB
negativo
retroalimentación 0 0
0246 0 246
círculo
horas horas
gen IÿBÿ
gen A activado, gen B desactivado gen A activado, gen B activado
(A) (B) (C)
LLAVE cantidad de NFÿB nuclear
expresión del gen A
expresión del gen B
norte
norte
0 6 tiempo en minutos 60 120 210 300 380 410 480 510
(D)
Figura 15-63 La retroalimentación negativa en la vía de señalización de NFÿB induce oscilaciones en la activación de NFÿB . (A) Dibujo que muestra cómo el NFÿB activado estimula
la transcripción del gen IÿBÿ , cuyo producto proteico actúa en el citoplasma para secuestrar e inhibir allí el NFÿB ; si el estímulo es persistente, la proteína IÿBÿ recién creada se
ubiquitilará y degradará, liberando nuevamente NFÿB activo para que pueda regresar al núcleo y activar la transcripción (figura 15-62). (B) Una exposición corta a TNFÿ produce un
solo pulso corto de activación de NFÿB , que comienza en minutos y finaliza en 1 hora. Esta respuesta activa la transcripción del gen A pero no del gen B. (C) Una exposición
sostenida a TNFÿ durante las 6 horas completas del experimento produce oscilaciones en la activación de NFÿB que disminuyen con el tiempo. Esta respuesta activa la transcripción
de ambos genes; el gen B se enciende solo después de varias horas, lo que indica que la transcripción del gen B requiere una activación prolongada de NFÿB, por razones que no se
comprenden. (D) Estas micrografías de fluorescencia confocal de lapso de tiempo de un estudio diferente de la estimulación de TNFÿ muestran las oscilaciones de NFÿB en una célula
cultivada, como lo indica su movimiento periódico hacia el núcleo (N) de una proteína de fusión compuesta de NFÿB fusionado con un rojo proteína fluorescente. En la célula en el
centro de las micrografías, NFÿB está activo y en el núcleo a los 6, 60, 210, 380 y 480 minutos, pero está exclusivamente en el citoplasma a los 0, 120, 300, 410 y 510 minutos. (A–C,
basado en datos de A. Hoffmann et al., Science 298:1241–1245, 2002, y adaptado de AY Ting y D. Endy, Science 298:1189–1190, 2002; D, de DE Nelson et al., Science 306:704–708,
2004. Todos con permiso de AAAS.)
MBoC6 m15,80/15,63
estructura química (figura 15-64) y función, todos actúan por un mecanismo similar. Se unen a sus
respectivas proteínas receptoras intracelulares y alteran la capacidad de estas proteínas para controlar
la transcripción de genes específicos. Por lo tanto, estas proteínas sirven tanto como receptores
intracelulares como efectores intracelulares de la señal.
Todos los receptores están relacionados estructuralmente y forman parte de la gran superfamilia
de receptores nucleares. Muchos miembros de la familia han sido identificados solo mediante
secuenciación de ADN y aún no se conoce su ligando; por lo tanto, se denominan receptores nucleares
huérfanos y constituyen grandes fracciones de los receptores nucleares codificados en los genomas
de humanos, Drosophila y el nematodo C. elegans. Algunos receptores nucleares de mamíferos están
regulados por metabolitos intracelulares más que por moléculas señalizadoras secretadas; los
receptores activados por proliferación de peroxisomas (PPAR), por ejemplo, se unen a metabolitos de
lípidos intracelulares y regulan la transcripción de genes implicados en el metabolismo de lípidos y la
diferenciación de células grasas. Parece probable que los receptores nucleares de hormonas hayan
evolucionado a partir de tales receptores de metabolitos intracelulares, lo que ayudaría a explicar su
localización intracelular.
Las hormonas esteroides, entre las que se incluyen el cortisol, las hormonas sexuales
esteroides, la vitamina D (en los vertebrados) y la hormona de la muda, la ecdisona (en los insectos),
se elaboran todas a partir del colesterol. El cortisol se produce en la corteza de las glándulas
suprarrenales e influye en el metabolismo de muchos tipos de células. Las hormonas sexuales esteroides
se producen en los testículos y los ovarios y son responsables de las características sexuales
secundarias que distinguen a los machos de las hembras. La vitamina D se sintetiza en la piel en
respuesta a la luz solar; después de que se haya convertido a su forma activa en
OH
OH
CH2OH
OH OH
CO
HO OH
CH2
HO O
testosterona vitamina D3
O estradiol
HO
cortisol
yo yo
HO O COO_ CH CH3 CH3 O

CH2 3
+ C
yo
NH3 O_
yo
H3C CH3
tiroxina ácido retinoico
el hígado o los riñones, regula el metabolismo del Ca2+ , favoreciendo la captación de Ca2+ en Figura 15-64 Algunas moléculas señalizadoras
el intestino y reduciendo su excreción en los riñones. Las hormonas tiroideas, que se elaboran a que se unen a receptores intracelulares. Tenga en
cuenta que todos ellos son pequeños e hidrofóbicos.
partir del aminoácido tirosina, actúan para aumentar la tasa metabólica de muchos tipos de
La forma activa e hidroxilada de la vitamina D3
células, mientras que los retinoides, como el ácido retinoico, se elaboran a partir de la vitamina A se muestra. El estradiol y la testosterona son
y tienen funciones importantes como mediadores locales en el desarrollo de los vertebrados. hormonas sexuales esteroides.
Aunque todos los MBoC6 m15.13/15.64
de estas moléculas señalizadoras son relativamente insolubles en agua, se vuelven solubles para
el transporte en el torrente sanguíneo y otros líquidos extracelulares al unirse a proteínas
transportadoras específicas, de las cuales se disocian antes de ingresar a una célula diana (figura
15-3B).
Los receptores nucleares se unen a secuencias de ADN específicas adyacentes a los genes
que regula el ligando. Algunos de los receptores, como los del cortisol, se localizan principalmente
en el citosol y entran al núcleo solo después de la unión del ligando; otros, como los receptores
tiroideos y retinoides, se unen al ADN en el núcleo incluso en ausencia de ligando. En cualquier
caso, los receptores inactivos suelen estar unidos a complejos proteicos inhibidores. La unión del
ligando altera la conformación de la proteína receptora, lo que hace que el complejo inhibidor se
disocie, al mismo tiempo que hace que el receptor se una a las proteínas coactivadoras que
estimulan la transcripción génica (figura 15-65). En otros casos, sin embargo, la unión del ligando
a un receptor nuclear inhibe la transcripción: algunos receptores de hormona tiroidea, por ejemplo,
actúan como activadores transcripcionales en ausencia de su hormona y se convierten en
represores transcripcionales cuando la hormona se une.
Hasta ahora, nos hemos centrado en el control de la expresión génica por moléculas
señalizadoras extracelulares producidas por otras células. Pasamos ahora a la regulación de
genes por una señal ambiental más global: el ciclo de luz y oscuridad que resulta de la rotación
de la Tierra.
Los relojes circadianos contienen bucles de retroalimentación negativa que

controlan la expresión génica
La vida en la Tierra evolucionó en presencia de un ciclo diario de día y noche, y muchos
organismos actuales (desde arqueas hasta plantas y humanos) poseen un ritmo interno que dicta
diferentes comportamientos en diferentes momentos del día. Estos comportamientos van desde
el cambio cíclico en las actividades de las enzimas metabólicas de una bacteria hasta los
elaborados ciclos de sueño y vigilia de los seres humanos. Los osciladores internos que controlan
estos ritmos diurnos se denominan relojes circadianos.
Tener un reloj circadiano le permite a un organismo anticipar los cambios diarios regulares en
su entorno y tomar las medidas apropiadas con anticipación. Por supuesto, el reloj interno no
puede ser perfectamente preciso, por lo que debe poder restablecerse mediante señales externas,
como la luz del día. Por lo tanto, los relojes circadianos siguen funcionando.
la Unión del ligando Figura 15-65 La activación de los

coactivador
dominio receptores nucleares. Todos los receptores
proteinas
nucleares se unen al ADN como homodímeros
activación de la transcripción
dominio o heterodímeros, pero para simplificar los
ligando mostramos como monómeros. (A) Todos los
H2N receptores tienen una estructura relacionada,
que incluye tres dominios principales, como se
ADN
muestra. Un receptor inactivo se une a proteínas inhibidoras.
dominio de unión al ADN
(B) Por lo general, la unión del ligando al
COOH unión al receptor
inhibitorio elemento transcripción del gen diana receptor hace que el dominio de unión del ligando
proteinas del receptor se cierre alrededor del ligando, las
proteínas inhibidoras se disocien y las proteínas
(A) RECEPTOR INACTIVO (B) RECEPTOR ACTIVO
coactivadoras se unan al dominio activador de la
transcripción del receptor, lo que aumenta la
capacidad génica. transcripción.
En otros casos, la unión del ligando tiene el
efecto opuesto, haciendo que las proteínas
co-represoras se unan al receptor,
disminuyendo así la transcripción (no se muestra).
(C) La estructura del dominio de unión al
ligando del receptor de ácido retinoico se
muestra en ausencia (izquierda) y presencia
(centro) del ligando (mostrado en rojo). Cuando
el ligando se une, la hélice ÿ azul actúa como
una tapa que se cierra de golpe, atrapando al
ligando en su lugar. El cambio en la conformación
ligando
del receptor tras la unión del ligando también crea
hélice ÿ del
coactivador
un sitio de unión para una pequeña hélice ÿ
(C) (naranja) en la superficie de las proteínas
coactivadoras. (Códigos PDB: 1LBD, 2ZYO y 2ZXZ).
incluso cuando se eliminan las señales ambientales (cambios en la luz y la oscuridad), pero el período
de este ritmo de funcionamiento libre es generalmente un poco menos o más de 24 horas. Las señales
externas que indican la hora del día provocan pequeños ajustes en el funcionamiento del reloj, para
mantener el organismo en sincronía con su entorno. Después de cambios más drásticos, los ciclos
circadianos se restablecen (arrancan) gradualmente por el nuevo ciclo de luz y oscuridad, como puede
atestiguar cualquier persona que haya experimentado el desfase horario.
Podríamos esperar que el reloj circadiano sea un dispositivo multicelular complejo, con diferentes
grupos de células responsables de diferentes partes del oscil MBoC6 m15.14/15.65
mecanismo de relación. Sorprendentemente, sin embargo, en casi todos los organismos multicelulares,
incluidos los humanos, los cronometradores son células individuales. Así, un reloj que opera en cada
miembro de un grupo especializado de células cerebrales (las células SCN en el núcleo
supraquiasmático del hipotálamo) controla nuestros ciclos diurnos de sueño y vigilia, la temperatura
corporal y la liberación de hormonas. Incluso si estas células se extraen del cerebro y se dispersan en
una placa de cultivo, seguirán oscilando individualmente, mostrando un patrón cíclico de expresión
génica con un período de aproximadamente 24 horas. En el cuerpo intacto, las células SCN reciben
señales neurales de la retina, guiando a las células SCN al ciclo diario de luz y oscuridad; también
envían información sobre la hora del día a otra área del cerebro, la glándula pineal, que transmite la
señal horaria al resto del cuerpo al liberar la hormona mela tonina al ritmo del reloj.
Aunque las células SCN tienen un papel central como cronometradores en los mamíferos, casi
todas las demás células del cuerpo de los mamíferos tienen un ritmo circadiano interno, que tiene la
capacidad de restablecerse en respuesta a la luz. De manera similar, en Drosophila, muchos tipos
diferentes de células tienen un reloj circadiano similar, que continúa ciclando cuando han sido
diseccionadas del resto de la mosca y pueden reiniciarse mediante ciclos de luz y oscuridad impuestos
externamente.
El funcionamiento de los relojes circadianos, por lo tanto, es un problema fundamental en biología
celular. Aunque todavía no comprendemos todos los detalles, los estudios en una amplia variedad de
organismos han revelado los principios básicos y los componentes moleculares.
El principio clave es que los relojes circadianos generalmente dependen de ciclos de retroalimentación
negativa. Como se discutió anteriormente, pueden ocurrir oscilaciones en la actividad de una proteína
de señalización intracelular si esa proteína inhibe su propia actividad con un retraso prolongado (ver
Tim degradado en Figura 15-66 Esquema simplificado del mecanismo

respuesta a la luz del reloj circadiano en las células de Drosophila.
Una característica central del reloj es la
ARNm
acumulación periódica y el decaimiento de dos
Proteína Tim proteínas reguladoras de la transcripción, Tim
(abreviatura de atemporal, basada en el fenotipo
gen tim de una mutación genética) y Per (abreviatura de
período). Los ARNm que codifican estas proteínas
disociación de aumentan gradualmente durante el día y se

regulado por heterodímero traducen en el citosol, donde las dos proteínas se
heterodímero
fosforilación asocian para formar un heterodímero. Después de
formación
y degradación un retraso de tiempo, el heterodímero se disocia y
Tim y Per son transportados al núcleo, donde Per
reprime los genes Tim y Per, lo que da como resultado
por gen
una retroalimentación negativa que hace que los
ARNm
niveles de Tim y Per disminuyan. Además de esta
retroalimentación transcripcional, el reloj depende de
por proteína
muchas otras proteínas. Por ejemplo, la degradación
controlada de Per indicada en el diagrama impone
retrasos en la acumulación de Tim y Per, que son
NÚCLEO CITOSOL regulado por cruciales para el funcionamiento del reloj.
fosforilación y degradación
Los pasos en los que se imponen retrasos específicos

se muestran en rojo.
Arrastre (o puesta a cero) del reloj
Figura 15-18C y D). En Drosophila y muchos otros animales, incluidos los humanos, el corazón del ocurre en respuesta a nuevos ciclos de luz y
reloj circadiano es un bucle de retroalimentación negativa retardada basado en reguladores de la oscuridad. Aunque la mayoría de las células de
transcripción: la acumulación de ciertos productos genéticos interrumpe la transcripción de sus Drosophila no tienen verdaderos fotorreceptores,
las flavoproteínas intracelulares, también llamadas
propios genes, pero con un retraso, de modo que la celda oscila entre un MBoC6 m7.73/15.66
criptocromos, detectan la luz. En presencia de luz,
estado en el que los productos están presentes y la transcripción está desactivada, y otro en el que
estas proteínas se asocian con la proteína Tim y
los productos están ausentes y la transcripción está activada (figura 15-66). provocan su degradación, reiniciando así el reloj.
La retroalimentación negativa que subyace a los ritmos circadianos no tiene por qué basarse en los (Adaptado de JC Dunlap, Science 311:184–186,
reguladores de la transcripción. En algunos tipos de células, el reloj circadiano está formado por 2006.)
proteínas que gobiernan sus propias actividades a través de mecanismos postraduccionales, como
veremos a continuación.
Tres proteínas en un tubo de ensayo pueden reconstituir una cianobacteria

Reloj circadiano
El reloj circadiano mejor conocido se encuentra en la cianobacteria fotosintética Synechococcus
elongatus. El oscilador central de este organismo es notablemente simple y está compuesto por
solo tres proteínas: KaiA, KaiB y KaiC. El jugador central es KaiC, una enzima multifuncional que
cataliza su propia fosforilación y desfosforilación en un ciclo de 24 horas: se fosforila gradualmente
a sí misma secuencialmente en dos sitios durante el día y se desfosforila durante la noche. Este
momento depende de las interacciones con las otras dos proteínas Kai: KaiA se une a KaiC no
fosforilado y estimula la autofosforilación de KaiC, primero en un sitio y luego, con un retraso, en el
otro. La segunda fosforilación promueve la unión de la tercera proteína, KaiB, que bloquea el efecto
estimulante de KaiA y, por lo tanto, permite que KaiC se desfosforile a sí mismo, devolviendo a
KaiC a su estado desfosforilado. Este reloj depende de un circuito de retroalimentación negativa:
KaiC impulsa su propia fosforilación hasta que, después de un retraso, recluta un inhibidor, KaiB,
que estimula a KaiC a desfosforilarse. Sorprendentemente, cuando las tres proteínas Kai se
purifican y se incuban en un tubo de ensayo con ATP, la fosforilación y desfosforilación de KaiC
ocurren con un tiempo aproximado de 24 horas durante un período de varios días (figura 15-67).
Las oscilaciones circadianas en la fosforilación de KaiC conducen a ritmos paralelos en la

expresión de un gran número de genes que participan en el control de las actividades metabólicas
y la división celular (figura 15-67). Como resultado, muchos aspectos del comportamiento celular
están sincronizados con el ciclo circadiano.
Incluso en la oscuridad continua, las células de cianobacterias generan oscilaciones de
funcionamiento libre de la fosforilación de KaiC con períodos de aproximadamente 24 horas.
Como en otros relojes circadianos, el reloj de cianobacterias es arrastrado por la luz/oscuridad ambiental.
PAGS
Figura 15-67 El oscilador circadiano central de
las cianobacterias. (A) KaiC es una combinación de
C
cinasa y fosfatasa que se fosforila y defosforila en dos
sitios adyacentes. En ausencia de otras proteínas, la
RpaA actividad de fosfatasa es dominante y la proteína está
mayormente sin fosforilar. La unión de KaiA a KaiC suprime
sitio 1 sitio 2 A PAGS PAGS
la actividad de la fosfatasa y promueve la actividad de la
C C quinasa, lo que conduce a la fosforilación de KaiC, primero
en el sitio 1 y luego en el sitio 2, lo que da como resultado
B PAGS
KaiC desfosforilado. Luego, KaiC se desfosforila lentamente

en el sitio 1, incluso en presencia de KaiA, de modo que
PAGS
KaiC se fosforila solo en el sitio 2. Esta forma de KaiC

C interactúa con KaiB, lo que bloquea los efectos estimulantes
aumentó disminuido de KaiA, lo que reduce la tasa de fosforilación de KaiC y
gen del anochecer gen del amanecer
permitiendo que ocurra la desfosforilación.
expresión expresión
(A)
0 12 24 36 48 60 horas
P-KaiC
NP-KaiC El KaiC difosforilado aumenta en abundancia
durante el día y alcanza su punto máximo al
(B)
anochecer. Activa otras proteínas que fosforilan un
regulador de la transcripción (RpaA), que luego
1.2 estimula la expresión de algunos genes (los genes
proteina total
1.0 del anochecer que alcanzan su punto máximo al anochecer)
e inhibe la expresión de otros genes (los genes del
0.8
amanecer que alcanzan su punto máximo en la mañana).
0.6 Cuando la desfosforilación de KaiC ocurre gradualmente
0.4 durante la noche, estos efectos se invierten: crepúsculo
0.2
NP-KaiC P-KaiC los genes están apagados y los genes del amanecer
0 están encendidos.
0 24 48 horas 72
(B) En este experimento, las tres proteínas Kai
(C) se purificaron y mezclaron en un tubo de ensayo con
ATP (que se requiere para la actividad de la quinasa
KaiC). Cada dos horas durante los siguientes 3 días, la
MBoC6 n15.205/15.66 al reloj circadiano: las actividades de las proteínas Kai proteína KaiC se analizó mediante electroforesis en gel de
ciclo. Se cree que la luz afecta indirectamente
poliacrilamida, en la que la forma fosforilada de KaiC migra
están influenciadas por cambios en el potencial redox intracelular, que se producen como resultado
más lentamente (banda superior, P-KaiC) que la forma no
del aumento de la actividad fotosintética durante el día. fosforilada (banda inferior, NP-KaiC). Las tres formas
fosforiladas diferentes de KaiC no se distinguen por este
Resumen método. La fosforilación de KaiC oscila con un período de

aproximadamente 24 horas. (C) La cantidad de KaiC
Algunas vías de señalización que son especialmente importantes en el desarrollo animal dependen de fosforilado y no fosforilado en el experimento en B se
representa en este gráfico, junto con la cantidad de proteína
la proteólisis para controlar la actividad y ubicación de las proteínas reguladoras de la transcripción
total. (B y C, de M. Nakajima et al., Science 308:414–415,
latente. Los receptores Notch son en sí mismos tales proteínas, que se activan por escisión cuando
2005. Con permiso de AAAS).
Delta en otra célula se une a ellos; la cola citosólica escindida de Notch migra hacia el núcleo, donde
estimula la transcripción de genes sensibles a Notch. En la vía de señalización Wnt/ ÿ-catenina, por el
contrario, la proteólisis de la proteína reguladora de la transcripción latente ÿ-catenina se inhibe cuando
una proteína Wnt secretada se une a una proteína receptora Frizzled y LRP; como resultado, la ÿ-
catenina se acumula en el núcleo y activa la transcripción de los genes diana Wnt.
La señalización de erizo en moscas funciona de manera muy similar a la señalización de Wnt. En

ausencia de una señal, un regulador bifuncional de la transcripción citoplasmática, Ci, se escinde
proteolíticamente para formar un represor transcripcional que mantiene silenciados los genes diana de
Hedgehog. La unión de Hedgehog a sus receptores (Patched e iHog) inhibe el procesamiento
proteolítico de Ci; como resultado, la proteína Ci intacta se acumula en el núcleo y activa la transcripción
de genes sensibles a Hedgehog. En la señalización de Notch, Wnt y Hedgehog, la señal extracelular
desencadena un cambio de represión transcripcional a activación transcripcional.
La señalización a través del regulador de transcripción latente NFÿB también depende de la

proteólisis. Las proteínas NFÿB normalmente se mantienen en un estado inactivo por las proteínas
inhibidoras IÿB en el citoplasma. Una variedad de estímulos extracelulares, incluidas las citocinas
proinflamatorias, desencadenan la fosforilación y ubiquitilación de IÿB, marcándola para su degradación;
esto permite que el NFÿB se transloque al núcleo y active
la transcripción de sus genes diana. NFÿB también activa la transcripción del gen que codifica IÿBÿ,
creando un ciclo de retroalimentación negativa, que puede producir oscilaciones prolongadas en la
actividad de NFÿB con señalización extracelular sostenida.
Algunas moléculas señalizadoras hidrofóbicas pequeñas, incluidas las hormonas esteroides y
tiroideas, se difunden a través de la membrana plasmática de la célula diana y activan proteínas
receptoras intracelulares que regulan directamente la transcripción de genes específicos.
En muchos tipos de células, la expresión génica se rige por relojes circadianos, en los que la
retroalimentación negativa retrasada produce oscilaciones de 24 horas en las actividades de los
reguladores de la transcripción, anticipando las necesidades cambiantes de la célula durante el día y la noche.
SEÑALIZACIÓN EN PLANTAS
En las plantas, como en los animales, las células están en constante comunicación entre sí.
Las células vegetales se comunican para coordinar sus actividades en respuesta a las condiciones
cambiantes de luz, oscuridad y temperatura, que guían el ciclo de crecimiento, floración y fructificación
de la planta. Las células vegetales también se comunican para coordinar actividades en sus raíces,
tallos y hojas. En esta sección final, consideramos cómo las células vegetales se comunican señales
entre sí y cómo responden a la luz. Se sabe menos sobre los receptores y los mecanismos de
señalización intracelular involucrados en la comunicación celular en las plantas que en los animales,
y nos concentraremos principalmente en cómo los receptores y los mecanismos de señalización
intracelular difieren de los utilizados por los animales.
La multicelularidad y la comunicación celular evolucionaron de forma independiente en

Plantas y animales
Aunque las plantas y los animales son eucariotas, han evolucionado por separado durante más de mil
millones de años. Se cree que su último ancestro común fue un eucariota unicelular que tenía
mitocondrias pero no cloroplastos; el linaje vegetal adquirió cloroplastos después de que las plantas
y los animales se separaran. Los primeros fósiles de animales y plantas pluricelulares datan de hace
casi 600 millones de años. Por lo tanto, parece que las plantas y los animales desarrollaron la
multicelularidad de forma independiente, cada uno a partir de un eucariota unicelular diferente, hace
entre 1 600 y 0 600 millones de años (figura 15-68).
Figura 15-68 La divergencia propuesta de linajes

Si la multicelularidad evolucionó de forma independiente en plantas y animales, las moléculas y de plantas y animales a partir de un antepasado
los mecanismos utilizados para la comunicación celular habrán evolucionado por separado y se eucariótico unicelular común.
esperaría que fueran diferentes. Sin embargo, debería haber algún grado de semejanza, porque los El linaje de plantas adquirió cloroplastos
después de que los dos linajes divergieran.
genes tanto en las plantas como en los animales divergieron de los contenidos en su último
Ambos linajes dieron origen de forma
antepasado unicelular común. Por lo tanto, mientras que tanto las plantas como los animales usan independiente a organismos pluricelulares:
óxido nítrico, GMP cíclico, Ca2+ y GTPasas de la familia Rho para la señalización, no existen plantas y animales. (Pinturas cortesía de la
homólogos de la familia de receptores nucleares, Ras, JAK, STAT, TGFÿ, Fundación John Innes).
antepasado unicelular
de los animales
ADQUISICIÓN DE
mitocondria MULTICELULARIDAD
núcleo DIVERGENCIA
DE ANIMALES
Y PLANTA
LINAJES
ADQUISICIÓN DE
MULTICELULARIDAD
eucariota
común
célula ancestral
unicelular
ADQUISICIÓN DE
antepasado de las plantas CLOROPLASTOS cloroplasto
SEÑALIZACIÓN EN PLANTAS 881
Notch, Wnt o Hedgehog codificados por el genoma completamente secuenciado de Ara bidopsis H H
thaliana, la pequeña planta con flores. De manera similar, las plantas no parecen usar AMP cíclico CC
para la señalización intracelular. Sin embargo, las estrategias generales subyacentes a la H H
señalización son frecuentemente muy similares en plantas y animales. Ambos, por ejemplo, utilizan
(A)
receptores de la superficie celular acoplados a enzimas, como veremos ahora.
Los receptores de serina/treonina quinasas son la clase más grande de

receptores de superficie celular en las plantas
La mayoría de los receptores de la superficie celular en las plantas están acoplados a enzimas. Sin
embargo, mientras que la clase más grande de receptores acoplados a enzimas en animales es la
clase de receptor tirosina quinasa (RTK), este tipo de receptor es extremadamente raro en las
plantas. En cambio, las plantas dependen en gran medida de una gran diversidad de serina/ treonina
quinasas receptoras transmembrana, que tienen un dominio citoplasmático típico de serina/treonina
quinasa y un dominio de unión a ligando extracelular. Los tipos más abundantes de estos receptores
tienen una matriz en tándem de estructuras extracelulares repetidas ricas en leucina y, por lo tanto,
se denominan receptor quinasas de repetición rica en leucina (LRR) .
Hay alrededor de 175 quinasas receptoras LRR codificadas por el genoma de Arabidopsis .
Estos incluyen una proteína llamada Bri1, que forma parte de un receptor de hormonas esteroides
en la superficie celular. Las plantas sintetizan una clase de esteroides que se denominan
(B) (C)
brasinoesteroides porque se identificaron originalmente en la familia de la mostaza Brassica ceae, 1 milímetro
que incluye a Arabidopsis. Estas moléculas de señal regulan el crecimiento y la diferenciación de

las plantas a lo largo de su ciclo de vida. La unión de un brasinoesteroide a una cinasa receptora Figura 15-69 La triple respuesta
de superficie celular Bri1 inicia una cascada de señalización intracelular que utiliza una proteína mediada por etileno que ocurre cuando
cinasa GSK3 y una proteína fosfatasa para regular la fosforilación y degradación de proteínas el brote en crecimiento de una plántula en
reguladoras de la transcripción específicas en el núcleo y, por lo tanto, la transcripción de genes germinación encuentra un obstáculo subterráneo.
(A) La estructura del etileno. (B) En
específicos. Las plantas mutantes que son deficientes en el receptor quinasa Bri1 son insensibles a
ausencia de obstáculos, el brote crece
los brasinoesteroides y, por lo tanto, son enanas. hacia arriba y es largo y delgado. (C)
Si el retoño encuentra un obstáculo,
Las quinasas receptoras LRR son sólo una de las muchas clases de serina/treonina quinasas como un trozo de grava en el suelo, la
plántula responde al encuentro de tres maneras.
receptoras transmembrana en plantas. Hay al menos seis familias adicionales, cada una con su
Primero, engrosa su vástago, que luego
propio conjunto característico de dominios extracelulares. Las quinasas receptoras de lectina, por puede ejercer másMBoC6
Segundo, fuerza sobre el obstáculo.
m15.84/15.67
ejemplo, tienen dominios extracelulares que se unen a moléculas señalizadoras de carbohidratos. protege la punta del brote (en la parte superior)
El genoma de Arabidopsis codifica más de 300 receptores de serina/treonina quinasas, lo que los aumentando la curvatura de una estructura de
convierte en la familia más grande de receptores conocida en las plantas. Muchos están involucrados gancho especializada. En tercer lugar, reduce la
tendencia del brote a crecer alejándose de la
en las respuestas de defensa contra los patógenos.
dirección de la gravedad, para evitar el obstáculo.
(Cortesía de Melanie Webb.)
El etileno bloquea la degradación de proteínas reguladoras de la transcripción
específicas en el núcleo Varios reguladores del crecimiento de las plantas (también
llamados hormonas vegetales) ayudan a coordinar el desarrollo de las plantas. Incluyen etileno,
auxina, citoquininas, giberelinas y ácido abscísico, así como brasinoesteroides. Los reguladores del
crecimiento son pequeñas moléculas fabricadas por la mayoría de las células vegetales. Se difunden
fácilmente a través de las paredes celulares y pueden actuar localmente o transportarse para influir
en células más lejanas. Cada regulador de crecimiento puede tener múltiples efectos. El efecto
específico depende de las condiciones ambientales, el estado nutricional de la planta, la capacidad
de respuesta de las células diana y qué otros reguladores del crecimiento están actuando.
El etileno es un ejemplo importante. Esta pequeña molécula de gas (figura 15-69A) puede
influir en el desarrollo de la planta de varias formas; puede, por ejemplo, promover la maduración
de frutos, la abscisión de hojas y la senescencia de las plantas. También funciona como una señal
de estrés en respuesta a heridas, infecciones, inundaciones, etc. Cuando el retoño de una plántula
en germinación, por ejemplo, encuentra un obstáculo, el etileno promueve una respuesta compleja
que permite que la plántula eluda el obstáculo de manera segura (Figura 15-69B y C).
Las plantas tienen varios receptores de etileno, que se encuentran en el retículo endoplásmico
y todos están estructuralmente relacionados. Son proteínas transmembrana diméricas de múltiples
pasos, con un dominio de unión a etileno que contiene cobre y un dominio que interactúa con una
proteína citoplasmática llamada CTR1, que está estrechamente relacionada
en secuencia a la cinasa cinasa cinasa MAP cinasa Raf analizada antes (figura 15-49).
Sorprendentemente, son los receptores vacíos los que están activos y mantienen activo a CTR1.
Mediante un mecanismo de señalización desconocido, el CTR1 activo estimula la ubiquitilación
y la degradación en los proteasomas de un regulador de la transcripción nuclear llamado EIN3,
que se requiere para la transcripción de genes sensibles al etileno. De esta manera, los
receptores vacíos pero activos mantienen alejados a los genes de respuesta al etileno. La unión
de etileno inactiva los receptores, alterando su conformación para que ya no activen CTR1. La
proteína EIN3 ya no está ubiquitilada ni degradada y ahora puede activar la transcripción de la
gran cantidad de genes sensibles al etileno (figura 15-70).
Posicionamiento regulado de patrones de transportadores de auxina Crecimiento vegetal
La hormona vegetal auxina, que por lo general es ácido indol-3-acético (figura 15-71A), se une
a proteínas receptoras en el núcleo. Ayuda a las plantas a crecer hacia la luz, crecer hacia arriba
en lugar de ramificarse y hacer crecer sus raíces hacia abajo. También regula la iniciación y el
posicionamiento de los órganos y ayuda a las plantas a florecer y dar frutos.
Al igual que el etileno (y algunas de las moléculas señalizadoras animales que hemos descrito
en este capítulo), la auxina influye en la expresión génica al controlar la degradación de los
reguladores de la transcripción. Actúa estimulando la ubiquitilación y degradación de proteínas
represoras que bloquean la transcripción de genes diana de auxina en células no estimuladas
(fig. 15-71B y C).
La auxina es única en la forma en que se transporta. A diferencia de las hormonas animales,
que normalmente son secretadas por un órgano endocrino específico y transportadas al objetivo
(A) AUSENCIA DE ETILENO (B) PRESENCIA DE ETILENO
inactivo
etileno activo iones de cobre etileno etileno
receptor receptor
CITOSOL
membrana del RE
CTR1
activo
dominio inactivo
quinasa CTR1
poliubiquitina
cadena
EIN3
EIN3
degradación en
proteasomas
RESPONSABLE AL ETILENO TRANSCRIPCIÓN DE ETILENO

GENES APAGADOS GENES OBJETIVO
Figura 15-70 Vía de señalización del etileno. (A) En ausencia de etileno, los receptores y CTR1
están activos, provocando la ubiquitilación y destrucción de EIN3, la proteína reguladora de la
transcripción en el núcleo que es responsable de la transcripción de genes sensibles al etileno.
(B) La unión de etileno inactiva los receptores e interrumpe la activación de CTR1. La proteína
EIN3 no se degrada y, por lo tanto, puede activar la transcripción de genes sensibles al etileno.
(A) (B) AUSENCIA DE AUXINA
CH2COOH factor de respuesta de auxina (ARF)
norte
represor transcripcional (Aux/IAA)
GENES OBJETIVO DE AUXINA DESACTIVADO
(C) PRESENCIA DE AUXINA
auxina proteína receptora de auxina
Figura 15-71 La vía de señalización de

las auxinas. (A) La estructura del ácido
indol-3-acético de auxina. (B) En ausencia de
auxiliar/IAA
auxina, una proteína represora transcripcional
(llamada Aux/IAA) se une y suprime una
proteína reguladora de la transcripción (llamada
factor de respuesta a auxina, ARF), que se
requiere para la transcripción de genes
sensibles a auxina. (C) Las proteínas receptoras
de auxina se localizan principalmente en el
núcleo y forman parte de los complejos de ubicuidad
ubiquitina ligasa y degradación de
ubiquitina ligasa (no se muestra). Cuando se
activo complejo Proteína auxiliar/IAA
activa por la unión de auxina, los complejos
IRA
receptor-auxina reclutan los complejos de
ubiquitina ligasa, que ubiquitilan las proteínas
Aux/IAA, marcándolas para su degradación en
los proteasomas. ARF ahora es libre de activar
la transcripción de genes sensibles a auxina.
Hay muchos ARF, proteínas Aux/IAA y
TRANSCRIPCIÓN DE GENES OBJETIVO DE AUXINA
receptores de auxina que funcionan como se ilustra.
células a través del sistema circulatorio, la auxina tiene su propio sistema de transporte. Proteínas
transportadoras de flujo de entrada y proteínas transportadoras de flujo específicas unidas a la membrana plasmática
mover la auxina dentro y fuera de las células vegetales, respectivamente. Los transportadores de salida se
pueden distribuir asimétricamente en la membrana plasmática para hacer que la salida de auxina sea
direccional. Una fila de células con sus transportadores de eflujo de auxina confinados a la membrana
plasmática basal, por ejemplo, transportará auxina desde la parte superior de la planta hasta el fondo.
En algunas regiones de la planta, la localización de los transportadores de auxinas, y por lo tanto la

dirección del flujo de auxinas, es altamente dinámica y regulada. Una celda puede MBoC6 m15.86/15.69
redistribuir rápidamente los transportadores controlando el tráfico de vesículas que los contienen. Los
transportadores de salida de auxina, por ejemplo, normalmente se reciclan entre las vesículas intracelulares
y la membrana plasmática. Una célula puede redistribuir estos transportadores en su superficie al inhibir su
endocitosis en un dominio de la membrana plasmática, haciendo que los transportadores se acumulen allí.
Un ejemplo ocurre en la raíz, donde la gravedad influye en la dirección del crecimiento. Los transportadores
de eflujo de auxina normalmente se distribuyen simétricamente en las células de la cubierta de la raíz. Sin
embargo, a los pocos minutos de un cambio en la dirección del vector de gravedad, los transportadores de
eflujo se redistribuyen hacia un lado de las células, de modo que la auxina se bombea hacia el lado de la
raíz que apunta hacia abajo. Debido a que la auxina inhibe el alargamiento de las células de la raíz, esta
redirección del transporte de auxina hace que la punta de la raíz se reoriente, de modo que vuelva a crecer
hacia abajo (figura 15-72).
Los fitocromos detectan la luz roja y los criptocromos detectan la azul

Luz
El desarrollo de las plantas está muy influenciado por las condiciones ambientales. A diferencia de los
animales, las plantas no pueden moverse cuando las condiciones se vuelven desfavorables; tienen que
adaptarse o mueren. La influencia ambiental más importante sobre las plantas es
(A) (B) (C)
vascular
tejido
epidermis
celdas en el centro inhibición de

de la tapa de la raíz célula epidérmica
RAÍZ DESPLAZADA
responder a alargamiento en
HASTA 90°
gravedad esta región restaura
crecimiento a la baja
raíz
gorra (D)
GRAVEDAD
la auxina inhibe reorientación de auxina

célula epidérmica transportadores de eflujo
alargamiento en en el centro de la tapa de la raíz
lado hacia abajo dirige la auxina a
de raíz lado hacia abajo de la raíz
Figura 15-72 Transporte de auxinas y gravitropismo de raíces. (A–C) Las raíces responden a un cambio de
90° en el vector de gravedad y ajustan su dirección de crecimiento para que vuelvan a crecer hacia abajo. Las
células que responden a la gravedad están en el centro de la cubierta de la raíz, mientras que son las células
epidérmicas más atrás (en el lado inferior) las que disminuyen su tasa de elongación para restaurar el crecimiento
hacia abajo. (D) Las células sensibles a la gravedad en la tapa de la raíz redistribuyen sus transportadores de salida
de auxina en respuesta al desplazamiento de la raíz. Esto redirige el flujo de auxina principalmente a la parte inferior
de la raíz desplazada, donde inhibe la elongación de las células epidérmicas. La distribución asimétrica resultante
de auxina en la punta de la raíz de Arabidopsis que se muestra aquí se evalúa indirectamente, utilizando un gen
informador sensible a la auxina que codifica una proteína fusionada con la proteína fluorescente verde (GFP); las
células epidérmicas del lado inferior de la raíz son verdes, mientras que las del lado superior no lo son, lo que refleja
la distribución asimétrica de la auxina. La distribución de los transportadores de eflujo de auxina en el plasma
La membrana de las células en diferentes MBoC6regionesm15.87/15.70
de la raíz (que se muestra como rectángulos grises) se indica
en rojo, y la dirección del flujo de salida de auxina se indica con una flecha verde. (La fotografía de fluorescencia en
D es de T. Paciorek et al., Nature 435:1251–1256, 2005. Con permiso de Macmillan Publishers Ltd.)
la luz, que es su fuente de energía y tiene un papel importante a lo largo de todo su ciclo de
vida, desde la germinación, pasando por el desarrollo de las plántulas, hasta la floración y la
senescencia. Por lo tanto, las plantas han desarrollado un gran conjunto de proteínas sensibles
a la luz para monitorear la cantidad, calidad, dirección y duración de la luz. Estos se conocen
generalmente como fotorreceptores. Sin embargo, debido a que el término fotorreceptor también
se usa para las células sensibles a la luz en la retina animal (vea la figura 15-38), en su lugar
usaremos el término fotoproteína .
Todas las fotoproteínas detectan la luz por medio de un cromóforo absorbente de luz unido
covalentemente, que cambia su forma en respuesta a la luz y luego induce un cambio en la
conformación de la proteína. Las fotoproteínas vegetales más conocidas son los fitocromos,
que están presentes en todas las plantas y en algunas algas pero están ausentes en los
animales. Se trata de serina/treonina cinasas citoplasmáticas diméricas, que responden de
forma diferente y reversible a la luz roja y roja lejana: mientras que la luz roja suele activar la
actividad cinasa del fitocromo, la luz roja lejana la inactiva. Cuando se activa con la luz roja, se
cree que el fitocromo se fosforila a sí mismo y luego fosforila una o más proteínas en la célula.
En algunas respuestas a la luz, el fitocromo activado se traslada al núcleo, donde activa los
reguladores de la transcripción para alterar la transcripción génica (figura 15-73). En otros
casos, el fitocromo activado activa un regulador de transcripción latente en el citoplasma, que
luego se traslada al núcleo para regular la transcripción de genes. En otros casos, la fotoproteína
desencadena vías de señalización en el citosol que alteran el comportamiento de la célula sin
involucrar al núcleo.
LUZ ROJA Figura 15-73 Una forma en que los

fitocromos median una respuesta a la luz en
las células vegetales. Cuando se activa con
la luz roja, el fitocromo, que es una proteína
CITOSOL quinasa dimérica, se fosforila y luego se
mueve hacia el núcleo, donde activa las
INDUCIDO POR LA LUZ proteínas reguladoras de la transcripción para
AUTOFOSFORILACION PAGS
estimular la transcripción de genes sensibles
Y ACTIVACIÓN a la luz roja.
PAGS
activo
inactivo fitocromo
fitocromo (quinasa)
TRANSLOCACIÓN
AL NÚCLEO
NÚCLEO
transcripción
regulador
proteína coactivador
TRANSCRIPCIÓN DE
GENES QUE RESPONDEN A LA LUZ ROJA
Las plantas perciben la luz azul usando fotoproteínas de otros dos tipos, fototropina y criptocromos. lo que no sabemos
La fototropina está asociada con la membrana plasmática y es en parte responsable del fototropismo,
la tendencia de las plantas a crecer hacia la luz. • ¿Cómo integra una célula la
El fototropismo ocurre por elongación celular direccional, que es estimulada por la auxina, pero se información recibida de sus diferentes
desconocen los vínculos entre la fototropina y la auxina. receptores de la superficie celular para
tomar decisiones de todo o nada?
Los criptocromos son flavoproteínas que son sensibles a la luz azul. Son MBoC6 m15.88/15.71
estructuralmente relacionado con las enzimas sensibles a la luz azul llamadas fotoliasas, que están
involucradas en la reparación del daño del ADN inducido por los rayos ultravioleta en todos los • Gran parte de lo que sabemos sobre la
organismos, excepto en la mayoría de los mamíferos. A diferencia de los fitocromos, los criptocromos señalización celular proviene de estudios
bioquímicos
también se encuentran en animales, donde tienen una función importante en los relojes circadianos (véase la figura 15-66).de proteínas aisladas en tubos
de ensayo. ¿Cuál es el comportamiento
Aunque se cree que los criptocromos evolucionaron a partir de las fotoliasas, no tienen ningún papel en
cuantitativo preciso de las redes de señalización
la reparación del ADN.
intracelular en una célula intacta, o en un
animal intacto, donde innumerables otras
Resumen señales y componentes celulares podrían influir
en la especificidad y la fuerza de la señalización?
Se cree que las plantas y los animales han desarrollado la multicelularidad y los mecanismos de
comunicación celular de forma independiente, cada uno a partir de un eucariota unicelular diferente, que
a su vez evolucionó a partir de un ancestro eucariota unicelular común.
• ¿Cómo generan los circuitos de
Por lo tanto, no sorprende que los mecanismos utilizados para enviar señales entre las células de los
señalización intracelular patrones de señalización
animales y las plantas tengan similitudes y diferencias. Mientras que los animales dependen en gran
específicos y dinámicos, como oscilaciones y
medida de GPCR y RTK, las plantas dependen principalmente de receptores acoplados a enzimas del ondas, y cómo detecta e interpreta la célula
tipo receptor serina/ treonina quinasa, especialmente aquellos con repeticiones extracelulares ricas en estos patrones?
leucina. Varias hormonas vegetales o reguladores del crecimiento, incluidos el etileno y la auxina, ayudan
a coordinar el desarrollo de las plantas. El etileno actúa a través de receptores intracelulares para detener
la degradación de reguladores de la transcripción nuclear específicos, que luego pueden activar la • Las proteínas de armazón y las tirosina
transcripción de genes sensibles al etileno. Los receptores de algunas otras hormonas vegetales, incluida quinasas receptoras activadas nuclean el
la auxina, también regulan la degradación de reguladores específicos de la transcripción, aunque los ensamblaje de grandes complejos de
detalles varían. La señalización de auxinas es inusual porque tiene su propio sistema de transporte señalización intracelular. ¿Cuál es el
altamente regulado, en el que el posicionamiento dinámico de los transportadores de auxinas unidos a la comportamiento dinámico de estos complejos
y cómo influye este comportamiento en la
membrana plasmática controla la dirección del flujo de auxinas y, por lo tanto, la dirección del crecimiento
señalización aguas abajo?
de la planta. La luz tiene un papel importante en la regulación del desarrollo de las plantas. Estas
respuestas a la luz están mediadas por una variedad de fotoproteínas sensibles a la luz, incluidos los
fitocromos, que responden a la luz roja, y los criptocromos y la fototropina, que son sensibles a la luz azul.
Problemas 15–11 ¿Por qué supone que la fosforilación/

la desfosforilación, a diferencia de la unión alostérica de moléculas
pequeñas, por ejemplo, ha evolucionado para desempeñar un papel tan
¿Qué afirmaciones son verdaderas? Explica por qué o por qué no.
destacado en la activación y desactivación de proteínas en las vías de
15–1 Todos los segundos mensajeros son hidrosolubles y se difunden señalización?
libremente a través del citosol.
15-12 Considere una vía de señalización que avanza a través de tres
15–2 En la regulación de los interruptores moleculares, las proteínas proteínas quinasas que se activan secuencialmente por fosforilación. En
cinasas y los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) un caso, las quinasas se mantienen en un complejo de señalización por
siempre activan las proteínas, mientras que las proteínas fosfatasas y las una proteína de andamiaje; en el otro, las cinasas se difunden libremente
proteínas activadoras de GTPasa (GAP) siempre las desactivan. (figura P15-1).
Discuta las propiedades de estos dos tipos de organización en términos
de amplificación de señal, velocidad y potencial de diafonía entre vías de
15–3 La mayoría de las vías de señalización intracelular brindan numerosas señalización.
oportunidades para amplificar las respuestas a las señales extracelulares.
Figura P15-1 Cascada de
cinasas organizada por una
proteína de andamiaje o
15–4 La unión de ligandos extracelulares al receptor tirosina cinasa (RTK) CITOSOL compuesta de componentes
activa el dominio catalítico intracelular al propagar un cambio conformacional que se difunden libremente
a través de la bicapa lipídica a través de una única hélice ÿ transmembrana. 1 (problema 15-12).
1
2 2
15–5 Las proteínas tirosina fosfatasas muestran una especificidad exquisita
por sus sustratos, a diferencia de la mayoría de las proteínas fosfatasas
de serina/treonina, que tienen una especificidad bastante amplia. 3 3
15–6 Aunque las plantas y los animales evolucionaron independientemente

a la multicelularidad, utilizan virtualmente las mismas proteínas
señalizadoras y segundos mensajeros para la comunicación célula-célula. 15-13 Describa tres formas en las que la célula diana puede intensificar
un aumento gradual de una señal extracelular para producir una respuesta
abrupta o casi de todo o nada.
Discutir los siguientes problemas.
15–14 La activación
Problemas (“maduración”) de los ovocitos de rana es sig
p15.02/15.01
15–7 Suponga que la concentración circulante de la hormona es 10–10 naled a través de un módulo de señalización MAP quinasa. Un aumento
M y la Kd para unirse a su receptor es 10–8 en la hormona progesterona activa el módulo al estimular la traducción del
M. ¿Qué fracción de los receptores se unirá a la hormona? ARNm de Mos, que es la MAP cinasa cinasa cinasa de la rana (figura
Si se produce una respuesta fisiológica significativa cuando el 50% de los P15-2). La maduración es fácil de calificar visualmente por la presencia de
receptores se han unido a una molécula de hormona, ¿cuánto tendrá que una mancha blanca en el medio de la superficie marrón del ovocito
aumentar la concentración de la hormona para provocar una respuesta? (consulte la figura P15-2). Para determinar la curva dosis-respuesta para
La fracción de receptores (R) unidos a la hormona (H) para formar un la activación de la MAP quinasa inducida por progesterona, se colocan 16
complejo receptor-hormona (R-H) es [R-H]/ ovocitos en cada uno de los seis platos de plástico y se agregan varias
([R] + [R–H]) = [R–H]/[R]TOT = [H]/([H] + Kd). concentraciones de progesterona. Después de una incubación durante la
noche, se trituran los ovocitos, se prepara un extracto y se determina el
15–8 Las células se comunican en formas que se asemejan a la estado de fosforilación de la MAP quinasa (por lo tanto, activación)
comunicación humana. Decide cuáles de las siguientes formas de mediante electroforesis en gel de poliacrilamida SDS (figura P15-3A).
comunicación humana son análogas a la señalización celular autocrina, Este análisis muestra una respuesta graduada de MAP quinasa a
paracrina, endocrina y sináptica. concentraciones crecientes de progesterona.
A. Una conversación telefónica
B. Hablar con la gente en un cóctel
C. Un anuncio de radio progesterona Figura P15-2 Activación de MAP cinasa
inducida por progesterona, que lleva a la
D. Hablando contigo mismo
maduración del ovocito (problema 15-14).
Mos
15–9 ¿Por qué las respuestas de señalización que involucran cambios en (Cortesía de Helfrid Hochegger.)
proteínas ya presentes en la célula ocurren en milisegundos a segundos, MEK1

mientras que las respuestas que requieren cambios en la expresión génica
requieren de minutos a horas? MAPK
15–10 ¿Cómo es posible que diferentes células puedan responder de

diferentes maneras exactamente a la misma molécula señalizadora incluso
ovocitos maduros
cuando tienen receptores idénticos? 1 milímetro
CAPÍTULO 15 PROBLEMAS DE FIN DE CAPÍTULO 887
(A) Óvulos combinados Figura P15-3 Activación de PAGS
–+ ovocitos de rana (problema acampar Ca2+

activo (+ PAGS )
15-14).
(A) Fosforilación de Ca2+
inactivo (-P) PAGS
MAP quinasa en Ca2+

100
ovocitos agrupados.
activo
%
(B) Fosforilación de MAP
quinasa
MAP 50 quinasa en ovocitos
individuales. La MAP quinasa
fosforilasa quinasa fosforilasa quinasa
0 se detectó mediante inactivo activo
1010.10.010.001 inmunotransferencia utilizando
progesterona (µM) un anticuerpo específico de Figura P15-4 Integración de dependiente de AMP cíclico y Ca2+-
MAP-quinasa. Los dos vías de señalización dependientes de la fosforilasa cinasa en células hepáticas y
primeros carriles de cada gel musculares (problema 15-16).
(B) ÓVULOS INDIVIDUALES contienen MAP quinasa
–+
inactiva no fosforilada (–) y subunidad catalítica. Dos contienen sitios para la fosforilación por
0,03 µM de progesterona
MAP quinasa activa fosforilada Problemas
PKA, que es activado pQ15.04/Q15.04
por AMP cíclico. La subunidad restante es la
(+).
calmodulina, que se une al Ca2+ cuando aumenta la concentración
0,1 µM de progesterona (De JE Ferrell, Jr. y EM
Machleder, Science 280:895– citosólica de Ca2+ . Las subunidades reguladoras controlan el equilibrio
898, 1998. entre las conformaciones activa e inactiva de la subunidad catalítica,
0,3 µM de progesterona Con permiso de AAAS.) con cada fosfato y Ca2+ empujando el equilibrio hacia la conformación
activa. ¿Cómo permite esta disposición que la fosforilasa cinasa cumpla
su función como proteína integradora de las múltiples vías que estimulan
Antes de triturar los ovocitos, notó que no todos los ovocitos en platos la descomposición del glucógeno?
individuales tenían manchas blancas. ¿Algunos ovocitos habían sufrido
una activación parcial y aún no habían alcanzado la etapa de mancha
15–17 La vía de señalización de polaridad plana Wnt normalmente
blanca? Para responder a esta pregunta, repite los problemas
p15.11/15.18 asegura que cada célula del ala en Drosophila tenga un solo cabello.
el experimento, pero esta vez analizas la activación de la MAP quinasa
La sobreexpresión del gen Frizzled de un promotor de choque térmico
en ovocitos individuales. Le sorprende descubrir que cada ovocito tiene
(hs-Fz) hace que crezcan múltiples vellos en muchas células (figura
una MAP cinasa completamente activada o completamente inactiva
P15-5A). Este fenotipo se suprime si hs-Fz se combina con una
(figura P15-3B). ¿Cómo puede una respuesta de todo o nada en
deleción heterocigota (Dshÿ) del gen Disheveled (figura P15-5B).
ovocitos individuales dar lugar a una respuesta graduada en la
¿Estos resultados le permiten ordenar la acción de Frizzled y Disheveled
población?
en la vía de señalización? Si es así, ¿cuál es el orden? Explique su
15–15 Proponer tipos específicos de mutaciones en el gen de la razonamiento.
subunidad reguladora de la proteína cinasa dependiente de AMP cíclico
(PKA) que podrían dar lugar a una PKA permanentemente activa o a
(A) (B)
una PKA permanentemente inactiva.
15–16 La fosforilasa cinasa integra señales de las vías de señalización

dependientes de AMP cíclico y dependientes de Ca2+ que controlan la
descomposición del glucógeno en el hígado y las células musculares
(figura P15-4). La fosforilasa quinasa se compone de cuatro hs-Fz /+ hs-Fz /+
subunidades. Una es la proteína cinasa que cataliza la adición de +/+ Dsh ÿ/+
fosfato a la fosforilasa de glucógeno para activarla para la degradación
Figura P15-5 Patrón de crecimiento del cabello en las células del ala en
del glucógeno. Las otras tres subunidades son proteínas reguladoras Drosophila genéticamente diferentes (problema 15-17). (De CG Winter et al., Cell
que controlan la actividad del 105:81–91, 2001. Con autorización de Elsevier.)
Problemas p15.32/15.21
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PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR

La comunicación intercelular alcanzó un asombroso nivel de complejidad durante la evolución de los

814 Capítulo 15: Señalización celular

MOLÉCULA DE SEÑAL EXTRACELULAR

PROTEÍNAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR

metabólico proteína citoesquelético

Las características fundamentales de la señalización celular se han conservado a lo largo de

Las señales extracelulares pueden actuar en distancias cortas o largas

PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 815

Figura 15-2 Cuatro formas de señalización intercelular.

señalización depende de mediadores locales que se liberan al espacio

objetivo señales eléctricamente a lo largo de sus axones y liberan

Las moléculas de señal extracelular se unen a receptores específicos

816 Capítulo 15: Señalización celular

La mayoría de las células responden a muchas señales diferentes en el entorno y algunas de

PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 817

A Figura 15-4 Dependencia de una célula

H3C n+ CH3 receptor

TASA DISMINUIDA SECRECIÓN CONTRACCIÓN

818 Capítulo 15: Señalización celular

Hay tres clases principales de proteínas receptoras de la superficie celular

(B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G

(C) RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS

molécula señal molécula señal

catalítico inactivo catalítico activo activado

PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 819

Los receptores de la superficie celular transmiten señales a través de la señalización intracelular

820 Capítulo 15: Señalización celular

Figura 15-7 Dos tipos de proteínas

(A) SEÑALIZACIÓN POR FOSFORILACIÓN (B) SEÑALIZACIÓN POR ENLACE GTP

Las señales intracelulares deben ser específicas y precisas en un entorno ruidoso

PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 821

INACTIVO Figura 15-8 La regulación de una

Figura 15-9 Una secuencia de dos señales

822 Capítulo 15: Señalización celular

Los complejos de señalización intracelular se forman en los receptores activados

Los dominios de interacción modular median interacciones entre

PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 823

Figura 15-10 Tres tipos de complejos de señalización

(B) MONTAJE DEL COMPLEJO DE SEÑALIZACIÓN SOBRE UN RECEPTOR ACTIVADO

(C) MONTAJE DE COMPLEJO DE SEÑALIZACIÓN EN SITIOS DE ATRAQUE DE FOSFOINOSITIDA

fosfolípido específico molécula señal

824 Capítulo 15: Señalización celular

extracelular Figura 15-11 Un complejo de

activado se fosforila en tirosinas, y una de las

insulina 1 (IRS1) a través de un dominio PTB

dominio SH2 de la proteína adaptadora Grb2.

La relación entre la señal y la respuesta varía en diferentes

PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 825

en un rango estrecho de concentraciones de señal extracelular. Otros sistemas, como los

Dada la complejidad que surge de comportamientos como la integración, distribución y

La velocidad de cualquier respuesta de señalización depende de la naturaleza de las moléculas de PAGS

826 Capítulo 15: Señalización celular

molécula de señal extracelular Figura 15-13 Respuestas lentas y rápidas a una

PRINCIPIOS DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR 827

Figura 15-14 La importancia de una rotación

828 Capítulo 15: Señalización celular

concentración de molécula señal