Resistencia A La Insulina

Resistencia a la insulina:
La resistencia a la insulina se define como el fracaso de los tejidos diana de responder

con normalidad a la insulina, con el consecuente descenso de la captación de glucosa en
el músculo y de la glucólisis, así como con la consiguiente oxidación de ácidos grasos
en el hígado, con incapacidad para suprimir la gluconeogenia hepática.
Se han descrito varios defectos funcionales en la vía de señalización de la insulina en

estados de resistencia a la misma que atenúan la transducción de la señal.
Obesidad y resistencia a la insulina:
La asociación de obesidad con la diabetes de tipo 2 se ha admitido durante décadas, y la

obesidad visceral es habitual en la mayoría de los afectados. La resistencia a la insulina
está presente incluso en la obesidad simple que no se acompaña de hiperglucemia, lo
que indicaría que existe una anomalía fundamental de la señalización de insulina en
estados de exceso de grasa. De hecho, el término “síndrome metabólico” se ha aplicado
a un conjunto de signos y síntomas dominados por la obesidad visceral, acompañados
por resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y factores de riesgo
cardiovasculares, como hipertensión y anomalías en los perfiles lipídicos. Si no se
pierde peso y no se modifica el estilo de vida, las personas con síndrome metabólico
tienen un riesgo significativo de desarrollar una diabetes de tipo 2 franca, lo que subraya
la importancia de la obesidad en la patogenia de esta enfermedad. El riesgo de diabetes
aumenta conforme lo hace el índice de masa corporal (una medición del contenido de
grasa corporal), lo que indicaría una relación dosis-respuesta entre la grasa corporal y la
resistencia a la insulina.
Algunas posibles vías que pueden llevar a la resistencia a la insulina son:
Función del exceso de ácidos grasos libres (AGL):
Estudios han demostrado que cuando hay demasiados AGL en la sangre, la capacidad
del cuerpo para responder a la insulina puede disminuir. Habitualmente, la
concentración de triglicéridos intracelulares está aumentada en el músculo y el tejido
hepático de las personas obesas, cabe suponer que como consecuencia del depósito del
exceso de AGL circulantes en esos órganos. Los triglicéridos intracelulares y los
productos del metabolismo de los ácidos grasos son inhibidores potentes de la
señalización de insulina y provocan un estado adquirido de resistencia a la insulina.
Esos efectos lipotóxicos de los AGL se producen a través de un proceso en el cual la
actividad de las proteínas clave de la señalización de la insulina se disminuye.
Función de la inflamación:
Un entorno inflamatorio permisivo (mediado no por un proceso autoinmunitario como

en la diabetes de tipo 1 sino, todo lo contrario, por citocinas proinflamatorias que son
segregadas en respuesta al exceso de nutrientes, como los AGL) provoca tanto la
resistencia periférica a la insulina como la disfunción de las células B). El exceso de
AGL dentro de los macrófagos y de las células p puede activar la participación del
inflamasoma, un complejo citoplásmico de múltiples proteínas que conduce a la
secreción de la citocina interleucina IL-lB. A su vez, esta IL-lB desencadenas la
secreción de más citocinas proinflamatorias desde los macrófagos, los islotes y otras
células que son liberadas en la circulación y actúan en los principales lugares de acción
de la insulina para promover la resistencia a la misma. En consecuencia, el exceso de
AGL puede obstaculizar directamente la señalización de insulina dentro de los tejidos
periféricos, así como indirectamente mediante la liberación de citocinas
proinflamatorias.
Debido a esto, se están realizando estudios con antagonistas de citocinas (en particular
de la IL-lB) en personas con diabetes tipo 2 para ver si pueden ayudar a controlar la
enfermedad.
Función de las adipocina:
El tejido adiposo no es un mero depósito pasivo de grasa, sino que puede actuar como
un órgano endocrino funcional que libera las denominadas adipocinas en respuesta a
estímulos extracelulares o a modificaciones del estado metabólico. Es decir, los
adipocitos también liberan IL-lB y otras citocinas proinflamatorias en la circulación en
respuesta al exceso de AGL, lo que favorece la resistencia periférica a la insulina. Por el
contrario, la adiponectina es una adipocina con actividad sensibilizadora a insulina que
parece actuar mitigando la respuesta inflamatoria.
Receptor 7 activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-7): PPAR-7 es un

receptor nuclear y un factor de transcripción que se expresa en el tejido adiposo y que
tiene una función esencial en la diferenciación del adipocito. Una clase de fármacos
antidiabéticos conocidos como tiazolidinedionas actúa como ligandos agonistas de
PPAR-7 y mejora la sensibilidad a la insulina. La activación de PPAR-7 favorece la
secreción de adipocinas antihiperglucemiantes, como la adiponectina, y desplaza el
depósito de AGL hacia el tejido adiposo, así como lejos del hígado y el músculo
esquelético.
Disfunción de las Célula β:
Cuando el cuerpo desarrolla resistencia a la insulina, las células β del páncreas intentan
compensar produciendo más insulina de lo normal, llevando a un estado de
hiperinsulinemia. Esta sobreproducción de insulina puede mantener los niveles de
glucosa en sangre normales durante un tiempo. Sin embargo, finalmente, esa
compensación de las células β se vuelve inadecuada y se produce la progresión a la
hiperglucemia, que se acompaña de la pérdida absoluta de la masa de células β. En
consecuencia, el exceso de nutrientes como los AGL y la glucosa puede fomentar la
secreción de citocinas proinflamatorias desde las células p y provocar el reclutamiento
de células mononucleadas (macrófagos y linfocitos T) hacia el interior de los islotes,
dando lugar así a la producción de citocinas más localizada. Las consecuencias de este
microamibiente inflamatorio anómalo son, en primer lugar, la disfunción de las células
β y, finalmente, su muerte.
La sustitución por amiloide de los islotes es un hallazgo característico en personas con

diabetes de tipo 2 de larga evolución y se observa en más del 90% de los islotes
diabéticos examinados. El polipéptido amiloide de los islotes (lAPP), también conocido
como amilina, es segregado por las células β junto a la insulina, y su agregación
anómala da lugar a la formación del amiloide. Este lAPP también provoca la
participación del inflamasoma y favorece la secreción de IL-l β, manteniendo de esta
forma el ataque inflamatorio sobre las células β supervivientes, incluso al final de la
enfermedad.
Formas monogénicas de diabetes:
La diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 son enfermedades genéticamente complicadas. A

pesar de que sabemos que varios genes están relacionados con ellas, no podemos
atribuir la predisposición a estas enfermedades a una sola mutación genética. Sin
embargo, existen formas menos comunes de diabetes causadas por mutaciones
específicas en un solo gen. Estas formas se llaman "formas monogénicas de diabetes".
Las causas monogénicas de la diabetes consisten en un defecto primario de la función
de las células β o en un defecto de la señalización del receptor de insulina.
Tradicionalmente, el mayor subgrupo de pacientes de esta categoría se ha definido como
diabetes juvenil iniciada en la edad adulta (o MODY) por su parecido superficial con la
diabetes de tipo 2 y su aparición en pacientes más jóvenes. La MODY puede ser
consecuencia de mutaciones inactivadoras en uno de seis genes. Otras causas poco
frecuentes son la diabetes de herencia materna y la sordera bilateral, secundaria a
mutaciones del ADN mitocondrial y a otras producidas dentro del propio gen de la
insulina, que, principalmente, se manifiestan con diabetes en el período neonatal. Por
último, hay casos poco frecuentes de mutaciones del receptor de insulina que afectan a
la síntesis del receptor, a la unión de la insulina o a la transducción de la señal en pasos
más distales y pueden causar una resistencia grave a la insulina, acompañada de
hiperinsulinemia y diabetes.
(Pág.742 hasta 743 - Patología estructural y funcional, Robbins y Contran, Edición 9).
Dionnelys Marmolejos (2020-0943)

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Obesidad y resistencia a la insulina:

La asociación de obesidad con la diabetes de tipo 2 se ha admitido durante décadas, y la

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Función de las adipocina:

Receptor 7 activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-7): PPAR-7 es un

Disfunción de las Célula β:

La sustitución por amiloide de los islotes es un hallazgo característico en personas con

Formas monogénicas de diabetes:

La diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 son enfermedades genéticamente complicadas. A

Dionnelys Marmolejos (2020-0943)

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