C apítulo

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Variación genética en los individuos
y las poblaciones: mutación
y polimorfismo

Este capítulo es uno de los dedicados a examinar la natura- genómicas), las que alteran la estructura de un cromosoma
leza de las diferencias determinadas genéticamente entre los en concreto (mutaciones cromosómicas) y las que alteran
individuos. La secuencia del DNA nuclear de dos seres huma- genes concretos (mutaciones génicas). Las mutaciones genó-
nos es idéntica en casi el 99,9%. Sin embargo, es precisamen- micas son alteraciones del número de cromosomas intactos
te esa pequeña fracción diferente de la secuencia del DNA (denominadas aneuploidías), que se originan de errores en la
la responsable de la variabilidad determinada genéticamente segregación de los cromosomas durante la mitosis o la meio-
entre las personas. Algunas de las diferencias en la secuencia sis (v. caps. 5 y 6). Las mutaciones cromosómicas son cam-
del DNA tienen poco o ningún efecto sobre el fenotipo, mien- bios que implican sólo una parte de un cromosoma, como
tras que otras son responsables directas de enfermedades. En- las duplicaciones o triplicaciones parciales, las delecio-
tre esos dos extremos, se sitúan las diferencias responsables nes, las inversiones y las translocaciones, que pueden ocurrir de
de la variabilidad fenotípica determinada genéticamente en manera espontánea o ser el resultado de una segregación
la anatomía, la fisiología, las intolerancias alimentarias, las anómala de un cromosoma translocado durante la meio-
respuestas terapéuticas y las reacciones adversas a los medica- sis. Las mutaciones génicas son cambios en la secuencia del
mentos, la susceptibilidad a las infecciones, la predisposición DNA de los genomas del núcleo o la mitocondria, que van
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

al cáncer y, quizá, incluso la variabilidad en varios rasgos de desde una modificación tan pequeña como la de un solo nu-
la personalidad, la aptitud atlética y el talento artístico. Uno cleótido hasta cambios que pueden afectar a muchos millo-
de los conceptos importantes de la genética humana y de sus nes de pares de bases. Muchos tipos de mutaciones están
aspectos clínicos es que la enfermedad genética es sólo una representados entre los diversos alelos de distintos loci en
de las manifestaciones más evidentes y, a menudo, más no- más de mil enfermedades génicas diferentes, al igual que
tables de las diferencias genéticas, el extremo de un continuo entre los millones de variantes del DNA encontradas a lo
de variaciones que abarca desde variantes raras que causan largo del genoma en la población normal. La descripción de
enfermedades y variantes más comunes que pueden aumentar las distintas mutaciones no sólo aumenta la conciencia de la
la predisposición a éstas, hasta las variaciones más frecuentes diversidad genética humana y de la fragilidad de la heren-
en la población, sin relevancia conocida con respecto a las cia genética humana, sino que, de manera muy significativa,
enfermedades. proporciona una información necesaria para la detección
y el cribado de enfermedades génicas en familias concretas
que tienen riesgo de padecerlas, como también para la po-
MUTACIÓN blación en su conjunto.
Una mutación genómica que deleciona o duplica todo
un cromosoma modifica la dosis y, en consecuencia, el nivel
Categorías de las mutaciones humanas de expresión de cientos o miles de genes. De manera aná-
Una mutación se defi ne como cualquier cambio en la secuen- loga, una mutación cromosómica que deleciona o duplica
cia de un nucleótido o en la organización del DNA. Las mu- grandes porciones de uno o más cromosomas también puede
taciones pueden clasificarse en tres categorías (tabla 9-1): las que afectar a la expresión de cientos de genes. Incluso una pe-
afectan el número de cromosomas en la célula (mutaciones queña mutación génica puede tener una gran repercusión,

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 176 Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA

Tabla 9-1
Tipos de mutación y sus frecuencias estimadas
Clase de mutación Mecanismo Frecuencia (aproximada) Ejemplos
Mutación genómica Segregación cromosómica errónea 2-4 × 102 /división celular Aneuploidía
Mutación cromosómica Reordenación cromosómica 6 × 104/división celular Translocaciones
Mutación génica Mutación en un par de bases 1010/par de bases /división celular Mutaciones
105-106/locus/generación puntuales

Basada en Vogel F, Motulsky AG: Human Genetics, 3.ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1997; y Crow JF: The origins, patterns and implications of human
spontaneous mutation. Nat Rev Genet 1:40-47, 2000.

según el gen que haya sido alterado y el efecto de esa al- Mutaciones cromosómicas
teración en la expresión génica. Una mutación génica que
Las mutaciones cromosómicas son mucho menos comunes
consista en la modifi cación de un único nucleótido en la se-
que las genómicas, y ocurren con una tasa aproximada de
cuencia codifi cante puede conducir a la pérdida completa
una reordenación por cada 1.700 divisiones celulares. Aun-
de la expresión de ese gen o a la formación de una proteína
que la frecuencia de las mutaciones genómicas y cromosó-
variante con propiedades alteradas. Los cambios fenotípicos
micas puede parecer elevada, raramente se perpetúan de
producidos por mutaciones génicas se tratarán en detalle en
una generación a otra porque suelen ser incompatibles con
los capítulos 11 y 12.
la vida o con la reproducción normal. Las mutaciones cro-
Sin embargo, algunos cambios en el DNA pueden no te-
mosómicas también son frecuentes en las células cancerosas
ner efecto fenotípico. Es posible que una translocación o una
(v. cap. 16).
inversión cromosómica no afecten a una porción crítica del
genoma y no produzcan ningún efecto fenotípico. Una mu-
Mutaciones génicas
tación en un gen puede no presentar efectos porque el cam-
bio no altera la secuencia primaria de aminoácidos o porque, Las mutaciones génicas, incluidas las sustituciones de pares
aunque lo haga, el cambio resultante en la codificación de de bases, las inserciones y las deleciones (fig. 9-1), se originan
ese aminoácido no modifica las propiedades funcionales de mediante dos mecanismos básicos: errores producidos duran-
la proteína. Por tanto, no todas las mutaciones tienen conse- te el proceso normal de replicación del DNA o mutaciones
cuencias clínicas. ocasionadas por un fallo en la reparación del DNA dañado,
Los tres tipos de mutaciones se producen con una fre- al intentar dejar su secuencia tal como era antes del daño.
cuencia considerable en muchas células diferentes. Si la mu- Algunas mutaciones son espontáneas, mientras que otras son
tación ocurre en el DNA de las células que formarán la línea inducidas por agentes físicos o químicos denominados mu-
germinal, esa mutación puede transmitirse a las generaciones tágenos, porque incrementan mucho la frecuencia de muta-
futuras. Por el contrario, las mutaciones somáticas se produ- ciones.
cen por azar en sólo un subconjunto de células de ciertos te-
Errores en la replicación del DNA. La mayor parte de los
jidos y dan lugar al mosaicismo somático, como el que puede
errores de replicación son eliminados con rapidez del DNA
apreciarse, por ejemplo, en muchos tipos de cáncer. Las mu-
y son corregidos por una serie de enzimas reparadoras del
taciones somáticas no pueden ser transmitidas a la siguiente
DNA, que primero reconocen la cadena que contiene la
generación.
base incorrecta en la recién sintetizada doble hélice y luego
la sustituyen con la base complementaria correcta, durante
Origen de las mutaciones el proceso llamado de «corrección de pruebas». La replica-
ción del DNA (v. fi g. 2-5) ha de ser un proceso muy preciso;
Mutaciones genómicas
en caso contrario, la carga de mutaciones sería intolerable
Como discutimos ampliamente en el capítulo 5, los errores en para el organismo y nuestra especie dejaría de existir. La
la segregación de un par de cromosomas durante la meiosis enzima DNA polimerasa duplica con exactitud la doble
causan mutaciones genómicas responsables de enfermedades hélice, mediante una combinación de reglas estrictas de
como la trisomía 21 (síndrome de Down). Las mutaciones emparejamiento de las bases (la A se empareja con la T, y
genómicas producen aneuploidía cromosómica y son las mu- la C con la G) y a través de la corrección de pruebas mo-
taciones observadas con más frecuencia en los seres humanos lecular. Únicamente introduce un nucleótido incorrecto en
(v. tabla 9-1), con una tasa de error de segregación de una por una de las cadenas hijas a cada 10 millones de pares de ba-
cada 25 a 50 divisiones celulares meióticas (v. cap. 5). Esta ses (¡todo eso mientras se mueve a lo largo del cromosoma
estimación es claramente a la baja, puesto que las consecuen- humano a la tasa de unos 50 pares de bases por segundo!).
cias para el desarrollo embrionario de muchas de estas mu- Una verifi cación adicional de los errores de replicación co-
taciones pueden ser tan graves que los fetos aneuploides re- rrige entonces más del 99,9% de los fallos en la replicación
sultantes son abortados de manera espontánea poco después del DNA. Por tanto, la tasa global de mutaciones que re-
de la concepción, sin llegar a ser detectados. Las mutaciones sulta de errores de replicación es notablemente baja, 10 –10
genómicas también son frecuentes en las células cancerosas por par de bases y por división celular. Como el genoma
(v. cap. 16). diploide humano contiene aproximadamente 6 × 109 pares
 C APÍTULO 9 ● Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo 177

Normal de bases de DNA, los errores en la replicación ocasionan

menos de una mutación nueva en un par de bases en cada
C A T T C A C C T G T A C C A división celular.
G T A A G T G G A C A T G G T
Reparación del daño del DNA. Además de los errores de
Sustitución replicación, se calcula que entre 10.000 y 1.000.000 nu-
cleótidos por célula humana y por día sufren daño debido
a procesos químicos espontáneos, como la depurinación,
C A T G C A C C T G T A C C A
la desmetilación y la desaminación; por reacciones con
G T A C G T G G A C A T G G T
mutágenos químicos (naturales o no) del ambiente, y por
exposición a las radiaciones ionizantes o ultravioleta. Una
Deleción parte de ese daño es reparada, pero no la totalidad. Aun-
que el daño sea reconocido y eliminado, es posible que el
C A T C A C C T G T A C C A G mecanismo de reparación no lea con exactitud la cadena
G T A G T G G A C A T G G T C complementaria y, por consiguiente, cree mutaciones al
T= introducir bases equivocadas. Por tanto, al contrario de
A lo que ocurre con las modifi caciones del DNA relaciona-
Inserción das con su replicación, y que suelen subsanarse mediante
el procedimiento de la corrección de pruebas, los cambios
C A T G T C A C C T G T A C C
G T A C A G T G G de nucleótidos producidos por el daño al DNA y su repara-
A C A T G G
ción resultan a menudo en mutaciones permanentes.

G
C

TIPOS DE MUTACIONES
Figura 9-1 ■ Ejemplos de mutaciones génicas. La primera Y SUS CONSECUENCIAS
base del segundo codón está mutada por una sustitución, una
deleción o una inserción. Tanto la deleción como la inserción
de un único par de bases conducen a una mutación por cam- En este apartado trataremos la naturaleza de las diferentes
bio de marco de lectura, en la que se modifica el marco de mutaciones, sus mecanismos subyacentes y sus efectos sobre
lectura de la traducción. Véase el texto para más detalles. los genes implicados. En los capítulos 11 y 12 volveremos a
examinar las formas en que las mutaciones en genes espe-

●■● Tipos de mutaciones en las enfermedades genéticas humanas

Porcentaje de Porcentaje de
Sustituciones de nucleótidos mutaciones que mutaciones que
(mutaciones puntuales) causan enfermedades Deleciones e inserciones causan enfermedades
Mutaciones de cambio de sentido 50% Adición o deleción de un pequeño 25%
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

(sustituciones de aminoácidos) número de bases

Mutaciones sin sentido (codones 10% Si el número de bases implicadas
de terminación prematura) no es un múltiple de 3, causa
Mutaciones del procesamiento del RNA 10% un cambio del marco de lectura
(destrucción de los sitios de empalme con una terminación prematura
de consenso, sitios caperuza y sitios de de la secuencia posterior.
poliadenilación, o creación Si el número de bases implicadas
de sitios crípticos) es un múltiple de 3, se pierden
Mutaciones de sitios de corte y empalme 10% o se ganan aminoácidos en el
(splicing), que ocasionan mutaciones de producto traducido.
cambio de marco de lectura y codones Deleciones, inversiones, fusiones y 5%
de terminación prematuros duplicaciones más extensas (pueden
Mutaciones reguladoras que afectan Raro estar mediadas por una homología en
al enlace del factor de trascripción, la secuencia del DNA, dentro de la
al control de la trascripción o a cadena de DNA o entre dos cadenas).
otros aspectos de la expresión génica Inserción de elementos L1 o Alu Raro
(afecta a la secuencia de
la codificación)
Expansión de secuencias repetidas Raro
de trinucleótidos
 178 Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA

cíficos de enfermedades causan estas últimas. Cada tipo de Mutaciones del procesamiento del RNA
mutación que se discute aquí se ilustra con al menos un ejem-
Tal como se describe en el capítulo 3, el mecanismo normal
plo de enfermedad. Sin embargo, las distintas mutaciones que
que convierte los transcritos iniciales de RNA en mRNA ma-
causan una enfermedad monogénica concreta son a menudo
duro requiere una serie de modificaciones, como el añadido
heterogéneas. Por tanto, en casos diferentes de una misma
de la caperuza 5’, la poliadenilación y el corte y empalme
enfermedad suelen estar implicadas diferentes mutaciones
(splicing). Todos esos pasos en la maduración del RNA de-
(v. cuadro en la pág. anterior).
penden de secuencias específicas en el mRNA. Se han descrito
dos tipos generales de mutaciones de sitios de corte y empal-
Sustituciones de nucleótidos me. Para que los intrones del RNA no procesado se separen
y los exones se empalmen para dar lugar a un RNA maduro,
Mutaciones de cambio de sentido
es necesaria una secuencia específica de nucleótidos, situada
La sustitución de un único nucleótido (o mutación puntual) en la unión exón-intrón (sitio donante 5’) o en la unión exón-
en una secuencia de DNA puede alterar el código en un tri- intrón (sitio aceptante 3’), o cerca de ellas. Las mutaciones
plete de bases y causar la sustitución de un aminoácido por que afectan a esas bases necesarias, tanto en el sitio donante
otro en el producto génico. Esas mutaciones se denominan como en el aceptante, interfieren y, a veces, impiden total-
mutaciones de cambio de sentido («missense» en inglés) por- mente el proceso de corte y empalme normal del RNA en ese
que alteran el «significado» de la cadena codificante del gen, sitio (v. fig. 11-12). Un segundo tipo de mutaciones que afec-
al especificar un aminoácido diferente. En muchos trastor- tan al proceso de corte y empalme implica una sustitución
nos, como las hemoglobinopatías descritas en el capítulo 11, de bases del intrón que no afecta a la secuencia misma de los
la mayoría de las mutaciones detectadas son mutaciones de sitios donantes o aceptantes. Esa variedad de mutaciones crea
cambio de sentido (v. tabla 11-2). sitios donantes o aceptantes alternativos, que compiten con
Otras sustituciones de bases que se producen tanto los sitios normales durante el procesamiento del RNA. Por
dentro como fuera de las secuencias codificantes de un gen tanto, en esos casos al menos cierta proporción del mRNA
también pueden tener efectos pronunciados en los productos maduro puede contener secuencias de intrones que están en-
génicos, o interferir de manera directa en el propio proceso sambladas de forma incorrecta. En el capítulo 11 también se
de trascripción. Como discutiremos en detalle en el capítu- presentan ejemplos de este mecanismo de mutación.
lo 11, ciertas mutaciones en la región 5’ del promotor o en la
región 3’ no traducida del gen de la -globina conducen a un «Puntos críticos» de mutación
descenso pronunciado de la cantidad producida de mRNA
Los cambios de nucleótidos que envuelven la sustitución de
de la -globina procesado y maduro. Esas mutaciones, de
una purina por la otra (A por G, o G por A) o de una pirimi-
hecho, han sido cruciales para dilucidar la importancia de
dina por la otra (C por T, o T por C) se denominan transi-
determinados nucleótidos de esas regiones para la expresión
ciones. Por otra parte, la sustitución de una purina por una
génica.
pirimidina, o viceversa, se llama transversión. Si las sustitu-
ciones de nucleótidos se produjesen al azar, habría el doble de
Mutaciones que generan una terminación prematura
transversiones que de transiciones, porque cada base puede
de la traducción
sufrir dos transversiones pero sólo una transición. Sin embar-
Las mutaciones puntuales en una secuencia de DNA que cau- go, diferentes procesos mutagénicos causan preferentemente
san la sustitución del codón normal por un aminoácido en uno u otro tipo de sustitución.
uno de los tres codones de terminación se denominan muta- Por ejemplo, las transiciones se encuentran sobrerrepre-
ciones sin sentido («nonsense» en inglés). Como la traduc- sentadas en las sustituciones de un solo par de bases que ori-
ción del mRNA cesa al alcanzar un codón de terminación (v. ginan enfermedades génicas. La explicación para ese fenóme-
cap. 3), una mutación que convierte una secuencia codifican- no es probablemente que la principal forma de modificación
te presente en un exón en un codón de terminación ocasiona del DNA en el genoma humano implica la metilación de los
que la traducción se detenga a medio camino de la secuencia residuos de citosina (para formar 5’metilcitosina), sobre todo
codificante del mRNA. Las consecuencias de las mutaciones cuando están situados inmediatamente 5’ a una guanina (p. ej.,
que causan una terminación prematura son dos. En primer como el dinucleótido 5’-CG-3’). La desaminación espontánea
lugar, el mRNA portador de una mutación prematura es a de la 5-metilcitosina a timidina (compare la estructura de la
menudo inestable (degradación del mRNA por mutación sin citosina y de la timina en la fig. 2-2) en el doblete CG da lugar
sentido), y eso imposibilita la traducción. Incluso cuando el a transiciones C > T o G > A (según sea la cadena de DNA en la
mRNA es lo suficientemente estable como para ser traducido, que se encuentra la 5-metilcitosina mutada). Más del 30% de
la proteína truncada suele ser tan inestable que es rápidamen- todas las sustituciones de un único nucleótido son de este tipo,
te degradada en la célula (v. tabla 11-4). y se producen a una tasa 25 veces superior que la de cualquier
Una mutación puntual, además de crear un codón de ter- otra mutación que afecte a un solo nucleótido. Por tanto, el
minación prematuro, puede destruir el codón de terminación doblete CG representa un verdadero «punto crítico» para la
normal y permitir que la traducción continúe hasta alcanzar mutación en el genoma humano.
el codón de terminación siguiente. Esa mutación crea una
proteína con aminoácidos adicionales en su extremo carboxi-
lo y, además, puede alterar toda función de regulación ejer-
Deleciones e inserciones
cida por la región 3’ no traducida justo a partir del codón de Las mutaciones también pueden producirse por inserción,
terminación normal. inversión, fusión y deleción de las secuencias de DNA. Al-
 C APÍTULO 9 ● Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo 179

gunas deleciones e inserciones involucran sólo a unos po- La inserción de grandes cantidades de DNA es una causa
cos nucleótidos y, en general, se las detecta más fácilmente de mutación mucho más rara que la deleción. No obstante,
mediante el secuenciado de nucleótidos. En otros casos, un se ha descrito un nuevo mecanismo de mutación, consistente
segmento sustancial de un gen, o un gen entero, se delecio- en la inserción de secuencias L1, en casos raros y esporádi-
na, invierte, duplica o transloca, lo que crea una disposición cos de hemofi lia A (Caso 18) .Como hemos mencionado en
nueva de las secuencias génicas. Como se ha discutido en el capítulo 3, la familia de secuencias repetitivas dispersas L1
el capítulo 4, esas mutaciones suelen detectarse mediante representa una clase de DNA repetido que puede ser trans-
una transferencia Southern del DNA de un paciente, o por crito a un RNA que, cuando se produce una trasncripción
el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) inversa, genera una secuencia de DNA que puede insertarse
de la nueva unión que se ha formado por el segmento trans- en diferentes lugares del genoma. En unos pocos pacientes
locado. En raras ocasiones las deleciones son lo bastante con hemofi lia A se encontraron secuencias L1 de varios kb
grandes para ser visibles citogenéticamente. En general, de largo insertadas en un exón del gen del factor VIII, que
para poder detectarlas incluso con bandas prometafásicas interrumpían la secuencia codificante e inactivaban el gen.
de alta resolución, esas mutaciones han de delecionar al Este hallazgo sugiere, al menos, que algunas de las 850.000
menos entre 2 y 4 millones de pares de bases de DNA. En copias que se estima existen de la familia L1 en el genoma
muchas ocasiones, esas deleciones eliminan más de un gen humano son capaces de causar enfermedad por mutagénesis
y se asocian a un síndrome de genes contiguos (v. cap. 6). de inserción.
Las translocaciones intercromosómicas se detectan mejor
mediante el cariotipo espectral. Efectos de la recombinación
Una causa importante de mutación encontrada en algunas
Deleciones e inserciones pequeñas
enfermedades implica la deleción o la duplicación mediadas
Algunas deleciones e inserciones afectan sólo a un pequeño por la recombinación entre secuencias muy similares o idén-
número de pares de bases. Cuando el número de bases im- ticas de DNA. Por ejemplo, se ha documentado que la recom-
plicadas no es un múltiplo de tres (es decir, no es un número binación entre diferentes miembros de la clase de la familia
entero de codones) y cuando ocurren en una secuencia codifi- de secuencias de DNA repetitivo Alu (v. cap. 3) situado en los
cante, el marco de lectura se altera empezando en el punto de intrones del gen del receptor de la lipoproteína de baja densi-
inserción o deleción. Las mutaciones resultantes se denomi- dad causa la duplicación de varios exones, lo que ocasiona la
nan mutaciones de cambio de marco de lectura. Por eso, en el hipercolesterolemia familiar (caso 14) (v. cap. 12). En otros
punto de inserción o deleción se crea una secuencia diferente casos, un gen puede pertenecer a una familia génica repre-
de codones, que codifica unos pocos aminoácidos anormales sentada por copias similares del gen situado en tándem en un
seguidos de un codón de terminación en el marco cambiado. cromosoma (v. cap. 3). Cuando los miembros de esa familia
Por el contrario, si el número de pares de bases insertadas o se localizan en un tándem de cabeza a cola en la misma región
delecionadas es un múltiplo de tres, no se produce un cambio cromosómica, a veces se desalinean y se aparean erróneamen-
de marco y los aminoácidos correspondientes serán inserta- te en la meiosis (cuando se aparean dos homólogos) o en la
dos o delecionados en el producto génico traducido. mitosis después de la replicación (cuando las dos cromátidas
hermanas intercambian a menudo DNA).
Deleciones e inserciones grandes Una recombinación que se produzca entre cromosomas
mal apareados o entre dos cromátidas hermanas puede oca-
Las alteraciones de la estructura génica lo sufi cientemente
sionar deleción o duplicación génica. Se piensa que el meca-
grandes para ser detectadas por transferencia Southern son
nismo de entrecruzamiento desigual es el responsable de la
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

poco comunes, pero han sido descritas en muchos trastor-

deleción de uno de los genes de la -globina en la -talasemia
nos heredados. La frecuencia de esas mutaciones difi ere de
(v. cap. 11) y de la variación en el número de copias de los
forma notable entre las distintas enfermedades genéticas.
genes del pigmento visual verde en el grupo de genes de los pig-
Algunos trastornos se caracterizan por una frecuencia ele-
mentos visuales rojo y verde del cromosoma X, tanto en per-
vada de deleciones detectables, mientras que en otros la
sonas con visión normal para los colores como en varones
deleción es una causa muy rara de mutación. Por ejemplo,
con un defecto ligado al X en la percepción del verde o el rojo
las deleciones en el gen de la distrofi na, que es muy grande
(fig. 9-2A). También puede producirse apareamiento anormal
y está situado en el cromosoma X, y que causa la distro-
y recombinación entre dos secuencias repetidas similares en
fi a muscular de Duchenne (Caso 12) (v. cap. 12), y de la
una sola cadena de DNA. Dependiendo de la orientación de
neurofibromina, gen que también es muy grande y es res-
esas secuencias, esa recombinación puede llevar a una dele-
ponsable de la neurofi bromatosis tipo 1 (Caso 29) , están
ción o una inversión. Por ejemplo, casi la mitad de los casos
presentes en más del 60% de los casos. Muchos casos de
graves de hemofi lia A se deben a una recombinación que in-
-talasemia se deben a la deleción de uno de los dos genes
vierte una serie de exones, alterando así la estructura del gen
de la -globina en el cromosoma 16, mientras que la ␤-ta-
(fig. 9-2B).
lasemia sólo en raras ocasiones se debe a la deleción de un
gen de la -globina (Caso 39) (v. cap. 11). En algunos ca-
sos, se conocen bien los fundamentos de la deleción génica,
que probablemente está mediada por una recombinación
Mutaciones dinámicas
aberrante de entre copias múltiples de secuencias de DNA Las mutaciones en trastornos como la enfermedad de Hun-
similares o idénticas. En otros casos, no se conoce el meca- tington (Caso 22) y el síndrome del X frágil (Caso 15) impli-
nismo de la deleción. can la amplificación de secuencias repetidas de trinucleótidos
 180 Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA

A Nomenclatura uniforme de las mutaciones

A medida que los investigadores identifi can y catalogan
muchos miles de mutaciones génicas que causan enfer-
medades y que los laboratorios dan cuenta de mutaciones
para uso clínico en diagnóstico y consejo genético, existe
una necesidad evidente de uniformar la nomenclatura para
describir esas mutaciones sin ambigüedades, tanto para fi -
nes clínicos como de investigación (v. cuadro en la pág.
siguiente).

Estimaciones de las tasas de mutación en la línea

germinal en seres humanos
La tasa de mutación de un gen suele expresarse como el nú-
B mero de nuevas mutaciones por locus por generación. La
1 21 22 23 manera más directa de estimar esta tasa es medir la inci-
dencia de los casos nuevos y esporádicos de una enferme-
23 dad genética autosómica dominante o ligada al X, que tenga
una penetrancia completa y un fenotipo reconocible con
22 21 claridad en el momento del nacimiento o poco después. La
acondroplasia (Caso 1) es una de las enfermedades que se
1 ajustan a esos requisitos para el cálculo directo de una tasa
de mutación. En un estudio se detectaron 7 niños acondro-
plásicos en una serie de 242.257 nacimientos consecutivos.
Los siete tenían progenitores de estatura normal y, dado que
la acondroplasia es completamente penetrante, los siete ca-
22 21 1 23
sos se consideraron mutaciones nuevas. Asumiendo un diag-
nóstico preciso, la tasa de mutación nueva puede calcularse
Figura 9-2 ■ A: La recombinación desigual, pero homó-
loga, entre cromátidas hermanas o cromosomas homólogos como 7 mutaciones en un total de 2 × 242.257 alelos, o
mal alineados que contienen secuencias altamente homólogas aproximadamente 1,4 ± 0,5 × 10 –5 mutaciones por locus por
(flechas azules y grises) conduce a dos productos: uno con una generación.
única copia de la secuencia y otro con tres copias. B: Una La tasa de mutación se ha estimado para algunos tras-
recombinación entre secuencias homólogas invertidas de la tornos hereditarios, en los que se determinó la existencia
misma cadena y separadas por 500 kb (una hacia arriba del de mutaciones nuevas a través de la aparición y detección
gen del factor VIII y la otra en el intrón 22 de ese gen) resulta del fenotipo de la enfermedad (tabla 9-2). La tasa media de
en la inversión de los exones 1 y 22 del gen, lo que lo altera mutaciones génicas es aproximadamente de 1 × 10 – 6 mu-
y causa hemofilia. taciones por locus por generación, pero las tasas varían
en un rango de 1.000 veces, de 10 – 4 a 10 –7 mutaciones por
locus por generación. La razón de esas diferencias puede
estar relacionada con algunos o con todos los siguientes
factores: el tamaño del gen, la fracción de alelos mutantes
que producen un fenotipo concreto observable, la edad y
el sexo del progenitor que sufrió la mutación, el mecanis-
(v. caps. 7 y 12). En esas enfermedades, una simple repetición mo de la mutación y la presencia o ausencia de «puntos
de un trinucleótido situada en la región codificante (en el caso calientes» de mutación, como los dinucleótidos metilados
de la enfermedad de Huntington) o en una región transcrita, CG, en el gen. Los genes de la distrofi a muscular de Du-
pero no traducida de un gen (en el caso del síndrome del X chenne (DMD) y de la neurofi bromatosis (NF1) son muy
frágil), puede expandirse durante la gametogénesis, lo que se largos, por lo que no es de extrañar que la tasa de muta-
denomina mutación dinámica, e interfiere con la expresión ción sea elevada en esos loci. Sin embargo, las diferencias
normal del gen. La repetición en la región codificante oca- en las tasas de mutación no pueden ser completamente ex-
sionará un producto proteico anormal, mientras que la ex- plicadas por esos factores. Por ejemplo, la acondroplasia,
pansión de la repetición en las regiones transcritas de un gen, que tiene una tasa de mutación relativamente elevada de
pero no traducidas, puede interferir con la transcripción, el 1,4 x 10 –5, se produce casi exclusivamente por la mutación
procesamiento del mRNA o la traducción. No se compren- en un único nucleótido, que cambia un codón de glicina
de del todo cómo se producen las mutaciones dinámicas. Se por arginina en la posición 380 (Gly380Arg) del receptor
piensa que durante la replicación se pueden producir errores del factor de crecimiento de los fi broblastos. Se desconoce
cuando la cadena en crecimiento se desliza mientras la poli- la razón por la que este nucleótido parece sufrir mutación
merasa está intentando extender la cadena, y posteriormente con tanta facilidad. Las estimaciones de la tabla 9-2 refl e-
regresa a la plantilla fuera del sitio en el que estaba cuando jan los datos de enfermedades muy visibles y perjudiciales.
perdió contacto con la cadena molde. Las mutaciones menos graves o evidentes, así como las más
 C APÍTULO 9 ● Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo 181

●■● Nomenclatura de las mutaciones

La posición de una mutación se designa con el prefi jo g., c., En el cDNA, el A del comienzo de la traducción ATG se
m. o p., según se sitúe en el DNA genómico (es decir, designa +1. La base siguiente corriente arriba es –1; no existe
nuclear), en una secuencia del cDNA, en el DNA mitocon- el 0. La metionina aminoterminal recibe el número +1 en la
drial o en una proteína, respectivamente. proteína.

Para indicar un cambio de nucleótido se coloca primero el Ejemplos

número de esa base, seguido del nucleótido original, el c.1444g>a: una mutación en la posición 1444 de la
símbolo > y el nuevo nucleótido en esa posición. En el hexoaminidasa A cDNA, que causa la enfermedad de
DNA genómico, los símbolos están en mayúscula y en el Tay-Sachs.
mRNA, en minúscula. g.IVS33+2T>A: una mutación que sustituye una A por una
Cuando no se conoce la secuencia genómica entera, los T en un sitio del corte y empalme («splicing») donante
nucleótidos de un intrón (llamados «secuencia intró- GT del intrón 33 de un gen.
nica» o IVS) se numeran +1, +2 , etc., donde +1 es la G g.IVS33–2A>T: una mutación que sustituye una T por una
invariable de GT en el sitio de empalme donante 5’, o A en el sitio del corte y empalme aceptor altamente
como –1, –2, etc., contando hacia atrás desde la muy conservado del AG en el mismo intrón.
invariable G del AG en el sitio de empalme aceptor 3’. c.1524_1527delCGTA: una deleción de cuatro nucleótidos,
Las pequeñas deleciones se indican por los números de los números 1524 a 1527 en el cDNA.
nucleótidos delecionados, separados por _ (guión bajo), c.1277_1278insTATC: una inserción de cuatro bases entre
seguidos por el término del y luego por los nucleótidos los nucleótidos 1277 y 1278 en la hexoaminidasa A
que han sido delecionados. cDNA, mutación común que causa la enfermedad de
Las pequeñas inserciones se designan por ins después de los Tay-Sachs.
dos nucleótidos entre los que ha sucedido la inserción, Glu6Val: una mutación de cambio de sentido, de ácido
seguido de los nucleótidos que han sido insertados. glutámico a valina en el residuo 6 en la -globina, que
Una mutación de cambio de sentido o sin sentido puede causa la anemia de células falciformes.
describirse en el contexto de la secuencia de la proteína Gln39X: una mutación de cambio de sentido, de glutamina
indicándose el aminoácido correcto, la posición de ese para codón de terminación (X) en la posición 39 en la
residuo y el aminoácido que ha reemplazado el normal. -globina, que causa la 0 -talasemia.

graves y letales, hubieran escapado a la detección. Por tan- 10 –6 por locus por generación, con la mediana más próxima
to, la tasa global de mutación nueva puede ser considera- al 10 –6. Si tomamos el 10 –6 por locus por generación como la
blemente mayor. media y dado que existen cerca de 25.000 genes en el genoma
A pesar de las limitaciones de este y otros métodos para humano, hay un riesgo de 2,6% de una mutación nueva en
determinar la tasa media de mutación génica, todos los mé- un locus por generación. Por tanto, es probable que al menos
todos ofrecen esencialmente el mismo rango de valores para 1 de cada 40 personas haya recibido un gen mutado nuevo
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la tasa de mutación en la línea germinal: alrededor de 10 –4 a de uno de sus progenitores.

Tabla 9-2
Tasas de mutación estimadas para determinados genes humanos
Acondroplasia Herencia Locus (proteína) Tasa de mutación*

Acondroplasia AD FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento 1,4 × 105

de fi broblastos)
Aniridia AD AN2 (Pax6) 2,9-5 × 106
Distrofia muscular de Duchenne Ligada al X DMD (distrofi na) 3,5-10,5 × 105
Hemofi lia A Ligada al X F8 (factor VIII) 3,2-5,7 × 105
Hemofi lia B Ligada al X F9 (factor IX) 2-3 × 106
Neurofibromatosis, tipo 1 AD NF1(neurofi bromina) 4-10 × 105
Poliquistosis renal de tipo 1 AD PKD1 (policistina) 6,5-12 × 105
Retinoblastoma AD RB (Rb) 5-12 × 106
*Expresada como mutaciones por locus por generación.
AD: autosómica dominante.
Basada en Vogel F, Motulsky AG: Human Genetics, 3.ª ed. Berlín, Springer-Verlag, 1997.
 182 Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA

Embrión Célula
y feto germinal
primordial

22 divisiones
mitóticas 30 divisiones
mitóticas
Naci-
miento

Ovocito primario
en meiosis

Pubertad Espermatogonia Pubertad

↑ de riesgo de
Ovulación 20-25 divisiones errores
↑ de riesgo de mitóticas/año de replicación
no disyunción Fertilización con la edad
con la edad
Se completa la meiosis
Meiosis

Óvulo Figura 9-3 ■ Gametogénesis y mutagénesis. La

fertilizado Espermatozoide
ilustración muestra las diferencias en el riesgo de muta-
ciones génicas y genómicas durante varias etapas de la
Mujer Varón gametogénesis en la mujer y el varón.

Diferencias de género en la tasa de mutaciones da lugar a aproximadamente 1 billón de espermatozoides.

Esas células son el resultado de unas 30 divisiones mitóticas
Las nuevas mutaciones pueden producirse en la línea germi- durante el desarrollo intrauterino y la infancia hasta la pu-
nal durante cualquier división mitótica y durante la división bertad, y de unos 20 a 25 ciclos de replicación al año a partir
meiótica en la espermatogénesis y la ovogénesis. Sin embar- de ahí (v. fig. 9-3). Si aceptamos una frecuencia de errores de
go, existen importantes diferencias entre los sexos, tanto en replicación de 10 –10 por base de DNA por división celular,
el número como en el momento de las divisiones mitóticas cada espermatogonia diploide, que contiene 6 × 109 pares
y meióticas, que pueden afectar a la frecuencia y el tipo de de bases de DNA, acumulará 10 –10 × 6 × 109 = ~0,6 mu-
mutaciones de los gametos paternos y maternos. taciones nuevas cada vez que se replique antes de la meiosis.
Como hemos mencionado en el capítulo 2, en la ovo- Por ejemplo, cada espermatozoide de un varón de 25 años es
génesis cada óvulo haploide es el producto de alrededor de producto de alrededor de 30 ciclos de replicación prepube-
22 divisiones mitóticas durante la vida fetal, tras lo cual se rales y de 270 pospuberales, por lo que cada espermatozoide
convierte en un ovocito primario, entra en meiosis I y perma- contendrá aproximadamente 300 × 0,6 = ~180 mutaciones
nece suspendido en esa etapa hasta que se produce la ovula- nuevas en algún punto del DNA, como resultado de los erro-
ción, años o décadas después, cuando por fi n se completa la res de replicación. En un varón de 55 años, el número de
meiosis I (fig. 9-3). No se produce la replicación del DNA una errores por espermatozoide se elevaría a alrededor de 600.
vez que el ovocito primario está formado. Se especula con la Por supuesto, la mayoría de esas mutaciones no son perju-
posibilidad de que, cuanto más tiempo permanecen los ovoci- diciales (o serán recesivas, o letales para el espermatozoide,
tos en meiosis I, mayor es la probabilidad de que se produzca de modo que no se mostrarán fenotípicamente en la con-
un error consistente en la no-disyunción cuando por fi n las cepción resultante ni en el recién nacido). Se ha estimado
células completan la meiosis. Esas características de la ovogé- que la proporción de mutaciones puntuales aparecidas de
nesis pueden ayudar a explicar que las trisomías autosómicas forma aleatoria y que son perjudiciales es aproximadamente
de los cromosomas 13, 18 y 21, al igual que la aneuploidía de de 1/2.000, por lo que, según la edad del varón, aproxima-
los cromosomas sexuales 47,XXX, ocurren entre 80 y 100% damente entre 1 de cada 10 y 1 de cada 3 espermatozoides
de las veces en la línea germinal materna y no en la paterna, es portador de una mutación perjudicial nueva en alguna
así como el aumento de su frecuencia a medida que aumenta parte del genoma.
la edad de la madre, pero no del padre (v. cap. 6). Como el DNA de los espermatozoides ha experimen-
La espermatogénesis, por el contrario, implica una serie tado muchos más ciclos de replicación que el DNA de los
de divisiones celulares continuas a lo largo de la vida, lo que óvulos, sería de esperar que las mutaciones puntuales fue-
 C APÍTULO 9 ● Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo 183

sen mucho más frecuentes en un origen paterno que ma- Concepto del polimorfismo genético
terno. En las enfermedades de herencia dominante de alta
penetrancia, como la acondroplasia, ciertos casos de cra- La secuencia de DNA en exactamente el mismo punto de un
neosinostosis (síndromes de Apert, Pfeiffer o Crouzon), y cromosoma es muy similar en los cromosomas de muchos in-
las neoplasias endocrinas múltiples tipo 2 (MEN2A y 2B), dividuos en todo el mundo. De hecho, en un segmento de
las nuevas mutaciones responsables suelen ser mutaciones DNA humano de unos 1.000 pares de bases elegido al azar
de cambio de sentido que casi siempre surgen en la línea sólo varía, de media, un par de bases entre dos cromosomas
germinal paterna. Además, cuanto mayor sea el varón, más homólogos heredados de los progenitores (suponiendo que
ciclos de replicación habrán precedido la división meiótica, los progenitores no estén emparentados). Esa cifra es aproxi-
por lo que es de esperar que la frecuencia de nuevas muta- madamente 2,5 veces mayor que la proporción de nucleóti-
ciones génicas de origen paterno se incremente con la edad dos heterocigotos estimada para las regiones del genoma que
del padre. De hecho, un aumento de las mutaciones génicas codifican proteínas (alrededor de 1 en 2.500 pares de bases).
de origen paterno con el aumento de la edad ha sido obser- La diferencia era de esperar, pues de forma intuitiva lo más
vado en algunos trastornos, sobre todo en la acondroplasia, probable es que las regiones que codifican proteínas sufran
el síndrome de Apert y la hemofi lia B ligada al X (en la una presión selectiva más fuerte y, por tanto, la incidencia de
que el abuelo materno es el origen de la nueva mutación mutaciones en esas regiones a lo largo de la evolución ha de
en la madre del probando). Por el contrario, las mutacio- ser menor.
nes nuevas en la distrofi a muscular de Duchenne muestran Cuando una variante es tan común que se encuentra en
poco sesgo global en cuanto al origen parental o la edad de más del 1% de los cromosomas en la población general, cons-
los progenitores. Sin embargo, cuando se dividen las nuevas tituye lo que se conoce como polimorfismo genético. En cam-
mutaciones de ese trastorno en mutaciones puntuales, más bio, los alelos con frecuencias inferiores al 1% son, por con-
raras, y deleciones intragénicas, más comunes, verificamos vención, variantes raras. Aunque muchas mutaciones nocivas
que aproximadamente el 90% de todas las nuevas mutacio- que llevan a enfermedades genéticas son variantes raras, no
nes puntuales son de origen paterno, mientras que siete de existe una correlación simple entre la frecuencia alélica y el
cada ocho mutaciones nuevas por deleción en la DMD son efecto del alelo en la salud. Muchas variantes raras no tienen
maternas. No obstante, no se sabe por qué en otras enfer- efecto perjudicial, mientras que se sabe que algunas variantes
medades el efecto del origen parental y de la edad sobre el lo suficientemente comunes como para ser consideradas poli-
espectro de mutaciones no es tan marcado. morfismos predisponen a enfermedades graves.
Es bien conocido el pronunciado efecto del progenitor Existen muchos tipos de polimorfi smo. Algunos se pro-
de origen en los trastornos de repetición de trinucleótidos ducen por variantes de centenares a millones de pares de bases
(v. cap. 12). Por ejemplo, las expansiones muy largas de la de DNA, debidas a deleciones, duplicaciones, triplicaciones,
repetición CAG que causan la enfermedad de Huntington etc., y no se asocian con ningún fenotipo conocido de enfer-
juvenil son en general de origen paterno. Por otro lado, las medad. Otras alteraciones de tamaño similar son variantes
expansiones enormes de la repetición CGG en el síndrome raras que causan claramente enfermedades graves. Los poli-
del X frágil casi siempre ocurren durante la gametogénesis morfismos también pueden deberse a cambios en una o unas
femenina. Esas diferencias pueden deberse a las diferencias pocas bases del DNA localizado entre genes o en los intro-
biológicas básicas entre la ovogénesis y la espermatogénesis, nes, no tener consecuencias para el funcionamiento del gen
pero también pueden resultar de la selección contra los ga- y sólo detectarse por análisis directo del DNA. Los cambios
metos portadores de expansiones de repetición, como se ha de secuencia también pueden situarse en la secuencia codifi -
verificado con relación a los espermatozoides portadores de cante de los propios genes, y dar como resultado diferentes
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repeticiones CGG extremadamente largas, asociadas con el variantes de proteínas que pueden ocasionar, a su vez, fenoti-
síndrome del X frágil. pos netamente distintos. Otras están en regiones reguladoras
y también pueden ser importantes en la determinación del
fenotipo, al afectar a la trascripción o a la estabilidad del
DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA mRNA.
Los polimorfismos constituyen un elemento clave en la
La mayoría de las estimaciones de tasas de mutación descri- investigación y la práctica de la genética humana. La capaci-
tas implican la detección de mutaciones perjudiciales con dad de detectar las diferentes formas de un gen o los distintos
evidentes efectos sobre el fenotipo. Sin embargo, muchas segmentos del genoma proporciona instrumentos decisivos
mutaciones no son perjudiciales, sino que se piensa que para una amplia gama de aplicaciones. Como se ejemplifica
son selectivamente neutrales; algunas pueden ser incluso en este y en otros capítulos posteriores, los marcadores ge-
benefi ciosas. A lo largo de la evolución, el influjo cons- néticos tienen una enorme importancia como instrumentos
tante de nuevas variaciones de nucleótidos ha asegurado de investigación para el mapeo de un gen en una región con-
un alto grado de diversidad genética e individualidad. Esa creta de un cromosoma, mediante el análisis de ligamiento
cuestión abarca todos los campos de la genética médica y o de asociación alélica (v. cap. 10). Ya son de uso corrien-
humana. La diversidad genética puede manifestarse como te en medicina para el diagnóstico prenatal de enfermeda-
cambios en el patrón de tinción de los cromosomas (v. cap. des genéticas y la detección de heterocigotos (v. cap. 15), así
5), como variación en el número de copias de segmentos como en los bancos de sangre y en la tipificación de los tejidos
de megabases del DNA, como cambios en los nucleótidos para transfusiones y trasplantes de órganos (v. más adelante
del DNA, como alteraciones en las proteínas o como una en este capítulo). Los polimorfi smos son el fundamento de
enfermedad. las investigaciones actuales para proporcionar una medicina