Revisión

Coagulación y hemorragia en el paciente crítico: patrón,

pruebas diagnósticas y etiología
M. QUINTANA DÍAZa, D. CABESTRERO ALONSOb Y A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOSc
a
Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Nuestra Señora del Prado. Talavera de la Reina. Toledo.
b
Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Provincial. Toledo. España.
c
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Departamento de Cirugía. Universidad Autónoma.
Madrid. España.

Las alteraciones de la coagulación son una COAGULATION AND HEMORRHAGE IN THE

complicación frecuente en los pacientes críticos CRITICALLY-ILL. PATTERN, DIAGNOSTIC TESTS
y se asocian con una elevada mortalidad y mor- AND ETIOLOGY
bilidad. La disfunción del sistema hemostático Alterations in coagulation are a frequent pro-
puede ir acompañada de hemorragias, pero qui- blem in critically-ill patients and are associated
zá es otro el mecanismo lesivo que de manera with high morbidity and mortality. Dysfunction of
sistemática y constante aparece en el paciente the hemostatic system may be accompanied by
crítico y que puede comprometer, y de hecho lo hemorrhages. However, it is perhaps another
hace, su situación posterior y su evolución clíni- mechanism of injury, endothelial damage and
ca: la producción de lesión endotelial y la subsi- subsequent microvascular thrombosis, which
guiente trombosis microvascular. La trombosis routinely and constantly appears in critically-ill
microvascular contribuye a la lesión por hipoper- patients, that could, and indeed does, jeopardi-
fusión, lo que hace el territorio inaccesible al fár- ze outcome. Microvascular thrombosis contribu-
maco. La activación de la coagulación puede ori- tes to the lesion through hypoperfusion and
ginarse debido a diversos estímulos, como la through making the region inaccessible to drug
activación del complemento, bacteriemia, hipo- treatment.
xemia, productos de células inflamatorias, etc. Activation of coagulation could be due to va-
Los esfuerzos para eliminar la trombosis vascu- rious stimuli such as complement activation,
lar están condicionados por la inexistencia de bacteremia, hypoxemia, and inflammatory cell
pruebas de laboratorio adecuadas que permitan products, etc. Attempts to eliminate vascular
diagnosticar y evaluar su inicio y progresión. El thrombosis are limited by the lack of appropriate
objetivo de este trabajo es pasar revista a la di- laboratory tests that would allow diagnosis and
versidad etiológica y a los mecanismos que acti- evaluation of onset and progression. This article
van la coagulación, así como determinar la exis- aims to review the diverse etiologies and mecha-
tencia de un patrón de afección en la situación nisms that activate coagulation, to determine the
de agresión mediante la agrupación de las prue- existence of a pattern of involvement, and to
bas diagnósticas existentes. group current diagnostic tests.
PALABRAS CLAVE: coagulación, críticos, coagulación intra- KEY WORDS: coagulation, critically-ill patients, disseminated
vascular diseminada, índice pronóstico, hemorragia. intravascular coagulation, prognostic index, hemorrhage.

Correspondencia: Dr. M. Quintana Díaz. INTRODUCCIÓN

Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Nuestra Señora del Prado.
Talavera de la Reina. 45600 Toledo. España. A pesar de los enormes avances en el reconoci-
Correo electrónico: mquintanad@medynet.com
miento, el diagnóstico y el tratamiento de los pa-
Manuscrito aceptado el 11-IV-2003. cientes críticos, la tasa de mortalidad en esta pobla-

31 Med Intensiva 2003;27(9):605-14 605

 QUINTANA DÍAZ M, ET AL. COAGULACIÓN Y HEMORRAGIA EN EL PACIENTE CRÍTICO: PATRÓN,
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ETIOLOGÍA

ción sigue siendo muy elevada. En los últimos años

se ha centrado la atención en el papel de la hemosta- Lesión vascular
sia y, en particular, de los trastornos hemostáticos1.
La hemostasia es el conjunto de procesos que tie-
Activación de plaquetas
ne por misión dos funciones bien diferentes: por una y coagulación
parte, detectar las pérdidas de continuidad que apa-
rezcan en el árbol vascular y detener las pérdidas de
sangre que se pudieran producir, y por otra, mante- Amplificación
ner la permeabilidad de los vasos. La hemostasia fi- Xa
siológica es el resultado de un fino balance entre los Txrombina (IIa)
sistemas de las enzimas proteolíticas, los cofactores
y los inhibidores que concurren en espacio y tiempo2,3.
Comprende un elevado número de complejas interac- Figura 1. Situación procoagulante en la trombólisis.
ciones entre los componentes de la sangre y las pare-
des de los vasos sanguíneos. En esquema las podría-
mos reunir en 5 grupos diferentes cuya activación
presenta, en ocasiones, fases comunes. Éstas son: una vación más allá de las necesidades de ésta, dando lu-
vasoconstricción local, las reacciones de adhesión y li- gar al fenómeno trombótico. Esto hace necesaria la
beración plaquetaria, la formación de fibrina y la sub- existencia de mecanismos biológicos que limiten y
siguiente estabilización del trombo plaquetario y, fi- modulen dicha activación, la ausencia de los cuales
nalmente, la eliminación de este trombo por medio de sería incompatible con la vida6. Por otra parte, el sis-
los mecanismos fibrinolíticos4,5. tema fibrinolítico, que actúa como regulador del
El trombo plaquetario es capaz de detener las he- sistema coagulativo eliminando la fibrina innecesa-
morragias que se producen en los capilares y las pe- ria para la hemostasia, precisa, a su vez, de un siste-
queñas vénulas; sin embargo, en caso de vasos de ma de control que evite su activación excesiva y,
mayor calibre o con una presión intravascular alta, con ella, la hemorragia6.
como en el árbol arterial, la firmeza de dicho trombo En síntesis, los recientes avances en el conoci-
es insuficiente para detener la hemorragia. En estos miento de la coagulación sanguínea no han permiti-
casos, las plaquetas deben ser estabilizadas con una do establecer qué aspectos son incorrectos en el mo-
malla de fibrina. delo clásico de la activación de la coagulación en
La trombina es la responsable de la transforma- “cascada”, con 2 vías, extrínseca e intrínseca, que
ción del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, convergen en el factor X. Sin embargo, aunque esto
que polimerizará y formará la malla necesaria para en realidad nunca ha tenido una repercusión en la
la estabilización del trombo plaquetario. La forma- práctica clínica, hoy día parece demostrado el papel
ción de trombina es el punto final de una serie de central del factor VII como iniciador de la coagula-
reacciones enzimáticas, en las cuales una proenzima ción in vivo al formar un complejo con el factor tisu-
es convertida en enzima activa que, a su vez, activa- lar (FT), con lo que se establece la activación, tanto
rá otra proenzima. Este modelo de activación se ha del factor X como del factor IX7,8.
descrito como “en cascada” y constituye el eje cen- Obviamente, la sospecha clínica es evidente
tral de la coagulación de la sangre. cuando existe un sangrado activo (úlcera, gastroin-
La principal función de la fibrina es contribuir al testinal, traumatismo), pero a menudo el sangrado es
taponamiento de la lesión a través de la cual sangra mínimo o las modificaciones de la coagulación se
un vaso. Sin embargo, tan pronto como el objetivo se evidencian por las alteraciones de las pruebas de la-
consigue, deben existir mecanismos que limiten su boratorio, y su relevancia clínica es cuestionable9.
formación. Si estos mecanismos no funcionan ade- Por otra parte, la incidencia de sangrado grave e
cuadamente aparece el riesgo de trombosis (fig. 1). incontrolado con escasas o nulas alteraciones de la
El sistema fibrinolítico es el encargado de elimi- coagulación no es desdeñable en nuestros pacientes,
nar la fibrina del lecho vascular, además de interve- tanto en el momento del ingreso como en el curso
nir en otros importantes fenómenos biológicos. La evolutivo, y se ha descrito una incidencia de hemorra-
lisis de un trombo se inicia cuando el activador del gia de hasta el 40% en los pacientes traumáticos que
plasminógeno tisular (t-PA) es liberado por el endo- fallecen.
telio. Un factor que activa su liberación es la estasis Revisaremos el pro y el contra de la terapia pro-
proximal a la trombosis de los vasos. Para que el hemostática disponible y destacaremos los resulta-
t-PA liberado sea activo es necesario que se fije a la dos con análogos de la lisina, de la desmopresina y
fibrina del trombo. Posteriormente, el t-PA actuará del factor VII recombinante activado (rFVIIa).
sobre el plasminógeno, convirtiéndolo en plasmina
que digerirá la fibrina.
ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN
Este proceso localizado en el trombo está sujeto a
una estrecha regulación. La potencia del sistema Tras la agresión se desencadena una serie de res-
coagulativo y la existencia en el mismo de mecanis- puestas orgánicas programadas que tienden a limitar
mos de retroalimentación aseguran la eficacia he- el cuadro inflamatorio. La pérdida de control local
mostática, pero también conllevan el riesgo de acti- induce una respuesta inflamatoria generalizada, rá-

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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ETIOLOGÍA

pida y ampliada, controlada humoral y celularmente lulas del endotelio. Sin embargo, su expresión en es-
(complemento, cininas, coagulación y cascada fibri- tas células puede ser inducida, durante el curso de
nolítica) y desencadenada por activación conjunta una infección, por endotoxinas bacterianas y citoci-
de los fagocitos y las células endoteliales. Si esta nas, como el FNT17-19. Una vez expuesto en la cara
respuesta inflamatoria no es adecuadamente modu- externa de la membrana plasmática, el FT inicia
lada, se origina un síndrome de respuesta inflamato- una actividad procoagulante localizada que puede
ria sistémica (SIRS)10. dar lugar, en último término, a la formación de un
Básicamente, lo que ocurre y se ha demostrado de coágulo20,21.
manera amplia en modelos animales con cuadros El FT es una glucoproteína de membrana que ac-
clínicos inducidos que caracterizan las diversas fa- tiva el inicio de la cascada de las serinproteasas del
ses de la sepsis según las definiciones de la proceso de la coagulación. Una vez expuesto en la
ACCP/SCCM, es que existe una rotura del equili- superficie celular, el FT actúa como receptor de alta
brio hemostático en sentido protrombótico. Esta ro- afinidad del factor VII del plasma. El complejo for-
tura está mediada por una serie de alteraciones que mado por el FT y el factor VII, bien en forma de ci-
se producen en la compleja red de citocinas, molé- mógeno o en forma activada (FVIIa), o sea, FT-
culas necesarias para garantizar la capacidad de res- FVII o FT-FVIIa por la unión al receptor, activa al
puesta del organismo ante las agresiones externas, factor X, tanto directamente como mediante la acti-
pero que a las concentraciones no fisiológicas en las vación del factor IX. El factor Xa es el componente
que aparecen en estos cuadros son capaces de gene- activo del complejo de la protrombinasa (Xa-Va)
rar una serie de mecanismos que contribuirán no que convierte la protrombina en trombina (IIa), que
sólo a la generación de fibrina, sino a una respuesta es la que participa en los procesos de activación pla-
inflamatoria desmedida11. La consecuencia es la for- quetaria. Éstos culminan en la formación de un
mación de fibrina (la situación clínica más extrema trombo plaquetario y promueven la transformación
sería la coagulación intravascular diseminada del fibrinógeno en una malla de fibrina polimerizada
[CID]), que se deposita en la microcirculación de di- que estabiliza dicho trombo14.
versos órganos y contribuye así a la presentación del El gen FT humano se localiza en la posición p21-
síndrome de disfunción multiorgánica. La fibrino- 22 del cromosoma 1, donde ocupa un total de 12,4
lisis, todavía eficaz en una fase precoz, se inhibe kb organizadas en 6 exones y 5 intrones22,23. La pro-
progresivamente, lo que agrava el desequilibrio y teína originada está constituida por 3 dominios: una
favorece la formación de microtrombos1. Incluso la pequeña región intracitoplasmática, una zona hidró-
anticoagulación endógena, constituida por la anti- foba de anclaje en la membrana celular y una región
trombina III (AT-III) y por el sistema proteína C- hidrófila de mayor tamaño orientada hacia el exte-
proteína S (PC-PS), experimenta una inhibición pro- rior de la célula19. El FT pertenece a la familia de los
gresiva debida al consumo excesivo. Además, hay receptores de las citocinas y muestra una mayor se-
una inhibición de la formación de glucosaminoglu- mejanza con los receptores tipo II, como los del in-
canos endógenos y, por tanto, de la formación de terferón alfa y gamma.
complejos trombina-antitrombina (TAT) en cuanto En condiciones normales, el FT está presente en
que la noxa (endotoxina) inhibe la trombomodulina algunas células pero ausente en muchas otras. En
(activador de la PC) y estimula la C4bBP (proteína general, en los tejidos humanos se distribuye a
de fase aguda que se une a la PS y la inactiva)12. modo de envoltura del organismo frente al exterior24
Además, hay que tener en cuenta el importante papel y es más abundante en la epidermis que en la der-
de las citocinas proinflamatorias (factor de necrosis mis. En el tracto digestivo, tanto en la mucosa como
tumoral [FNT], que es el principal responsable de la en la capa muscular, también existe una elevada ex-
inhibición de la fibrinolisis13, e interleucinas (JL) 1 y presión de FT, al igual que en el pulmón, el sistema
6, que median los trastornos de la coagulación) que, nervioso central (SNC) y el miocardio24.
como veremos más adelante, intervienen en la activa- El FT no se expresa normalmente en la pared vas-
ción de la coagulación. cular, a excepción de una expresión moderada en la
Asimismo, la trombocitopenia es una coagulopa- adventicia (este patrón evita la activación espontá-
tía frecuente en los pacientes críticos cuyo mecanis- nea de la coagulación en el espacio intravascular y
mo es la producción de hemofagocitosis por agrega- previene hemorragias que puedan suceder tras una
ción sistémica y, en consecuencia, por consumo12. lesión vascular)14.
Aunque este mecanismo es extrapolable, en un Sin embargo, tanto en los monocitos como en las
grado más o menos intenso de activación de la coa- propias células endoteliales, la expresión del FT
gulación, a los distintos síndromes que determinan puede ser inducida por la exposición a endotoxinas
el espectro de paciente crítico, la alteración hemos- bacterianas, ésteres de forbol, lectinas, factores de
tática mejor conocida es la CID secundaria a la sep- crecimiento y mediadores celulares de la respuesta
sis, en la que la activación de la coagulación se pro- inmunológica (linfocitos T)17-19.
duce a través de la vía extrínseca al unirse el factor De todas maneras, la presencia de FT en la super-
tisular (FT) a su cofactor, el factor VII (a)14-16. ficie celular no basta para que actúe como inductor
EL FT está presente en la membrana plasmática de la coagulación, ya que es necesario que se pro-
de diversos tipos celulares, aunque en circunstancias duzca una remodelación de la bicapa lipídica de la
normales no se expresa en los monocitos y en las cé- membrana plasmática que propicia la unión de la re-

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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ETIOLOGÍA

gión hidrófoba de la glucoproteína a residuos lipídi- ción del coágulo y su lisis. Sus funciones pueden es-
cos de fosfatidilcolina y fosfatidilserina25,26; y es que tar alteradas por la exposición a agentes infecciosos,
el FT en presencia de fosfolípidos aumenta especta- a toxinas o a mediadores inflamatorios, como la
cularmente su afinidad por el FVII (a), dando lugar endotoxina bacteriana, los componentes del comple-
a la formación de complejos estables FT-FVII (a) mento, la IL-1, el FNT o las proteasas granulocita-
sobre la superficie fosfolipídica20,24,26 que resultan rias17,24. El endotelio lesionado o estimulado mani-
mucho más eficaces que la forma libre de FVII en la fiesta funciones procoagulantes: puede expresar FT33
activación de los factores IX y X de la coagula- (que se expresa constitutivamente en tejidos que no
ción27-29. están expuestos a la sangre, como la adventicia de
Hoy día se cree que los depósitos de fibrina son los vasos sanguíneos, la piel, el tejido nervioso, el
consecuencia de la activación de la coagulación, glomérulo renal, el líquido amniótico, etc.), dismi-
mediada por la unión del FT al FVIIa, y de la dis- nuir la trombomodulina, liberar el PAI, el factor ac-
función del sistema anticoagulante, manifestada por tivador de las plaquetas, la endotelina y el factor von
la disminución de los valores de AT-III, proteína C Willebrand y disminuir la síntesis de óxido nítrico34.
y proteína S. Además, la deposición de fibrina pue- La exposición del subendotelio a la sangre produce
de verse favorecida por la inhibición, en primera adhesión y agregación plaquetaria, así como la pues-
instancia, del sistema fibrinolítico, que se manifiesta ta en marcha de los mecanismos de coagulación. La
por un aumento de las concentraciones del inhibidor endotoxina incrementa la adhesión de granulocitos y
del activador tisular del plasminógeno (PAI), aun- monocitos al endotelio capilar y causa una lesión
que en una segunda fase, el sistema fibrinolítico endotelial difusa, mediada por IL-1 y FNT17,24,35.
puede resultar activado y dar lugar también a com- Probablemente, la expresión del FT en los monoci-
plicaciones hemorrágicas16. Obviamente, también tos es decisiva para desencadenar una activación del
existe un mecanismo de control de esta activación sistema de la coagulación. La prevalencia de las ac-
de la coagulación, el inhibidor plasmático del FT tividades procoagulantes finalmente causará la con-
(IPFT), que es producido por las células endoteliales versión del fibrinógeno en monómeros de fibrina y
y los megacariocitos y que, al unirse al complejo la formación de fibrina soluble. Ésta puede eliminar-
FT-FVIIa, inactiva su acción catalítica. se de la circulación o ser lisada por la acción del
La progresión de la activación de la coagulación sistema fibrinolítico activado. Sin embargo, la fibri-
tras la formación del complejo FT-FVIIa depende na soluble puede quedar confinada en determina-
fundamentalmente de la capacidad de los inhibido- das áreas y su polimerización puede ser mediada por
res naturales de la coagulación, AT-III, PC y PS, cu- la lesión endotelial o por reacciones vasomoto-
yas concentraciones son bajas y el grado de reduc- ras, aún poco clarificadas. La fibrina soluble y los
ción esta íntimamente relacionado con el pronóstico trombos microvasculares pueden ser lisados por el
del síndrome30. sistema fibrinolítico si las actividades fibrinolíticas
En los procesos sépticos, el sistema de coagula- están suprarreguladas; sin embargo, si están inhi-
ción y las plaquetas están fuertemente activados, bidas, los microtrombos ricos en fibrina pueden
tanto en los cuadros complicados como en los no persistir, lo que resulta en una lesión endotelial, una
complicados, si bien en los segundos se objetiva un lesión hística y, finalmente, en insuficiencia orgá-
descenso del factor XII, mientras que en los prime- nica.
ros hay depleción de todos los factores de la coagu- Kauffman et al profundizaron en esta idea y
lación, consumo de plaquetas y prolongación de los llevaron a cabo autopsias muy detalladas a 16 pa-
tests globales de la coagulación, lo que indica una cientes fallecidos a causa de un traumatismo cra-
coagulopatía de consumo31. neoencefálico grave y afectados de coagulación
Además del mecanismo fisiopatológico amplia- intravascular diseminada biológica y disfunción
mente documentado de activación de la vía extrínse- multiorgánica, con el objeto de hallar microtrom-
ca de la coagulación, debemos considerar que, en bos diseminados36,37. A pesar de que la necroscopia
presencia de proliferación y activación de monocitos sistemática no reveló la presencia de lesiones su-
y macrófagos que destruyen las células hematopoyé- gestivas de CID en estos pacientes, un minucioso
ticas, se produce hemofagocitosis. Ésta sería respon- examen posterior demostró la presencia de micro-
sable de la trombopenia que observamos con fre- trombos en el 88% de los cadáveres (fundamental-
cuencia en los pacientes críticos, especialmente en mente localizados en el cerebro, el pulmón y el hí-
los sépticos, que no está determinada por factores gado) y petequias en la superficie cerebral en 10 de
como CID, hemorragias y transfusiones, terapias 16 pacientes. Con estos datos, los autores demos-
(incluida la heparina) y/o enfermedades sanguíneas. traron que la correlación anatomopatológica de
En la génesis de esta hemofagocitosis desempeña un CID respecto a los datos clínicos era muy superior
papel muy importante, junto con las citocinas infla- a la que se suponía hasta ese momento, que la pre-
matorias, el factor estimulante de colonias de ma- valencia de CID era mayor de la esperada en pa-
crófagos (M-SCF)32. cientes fallecidos por traumatismo craneoence-
En resumen, en los pacientes críticos existe un fálico y que la microtrombosis diseminada con
desequilibrio o desregulación entre las actividades disfunción multiorgánica concomitante era la causa
procoagulantes y las anticoagulantes. El endotelio de estas muertes, superando a los fenómenos he-
vascular, en condiciones normales, regula la forma- morrágicos.

608 Med Intensiva 2003;27(9):605-14 34

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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ETIOLOGÍA

¿QUÉ PRUEBAS DIAGNÓSTICAS los PDF y los DD, para realizar el diagnóstico de
EMPLEAMOS PARA DETECTAR CID. Greenberg et al43 hallaron una buena correla-
ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN ción entre ambas determinaciones. En general, no
Y CUÁNDO LAS REALIZAMOS? está indicado determinar los PDF en los pacientes
con sospecha de CID, lo que se reserva para los pa-
Como ya hemos mencionado con anterioridad, un cientes con una prueba negativa de DD.
serio problema para interpretar la prevalencia de La medición del DD determina la degradación de
coagulopatía en los pacientes críticos se deriva de fibrina, mientras que los PDF no permiten distinguir
los diferentes criterios diagnósticos utilizados en los entre la degradación de fibrinógeno y la de fibrina.
distintos trabajos que analizan este tema, sin que se Además, la determinación de PDF requiere unos tu-
cite claramente ninguna gradación (activación de la bos especiales para recoger la muestra, y existen re-
coagulación, CID y CID clínica) ni se definan los sultados falsos positivos producidos por la heparina
parámetros de la coagulación con un mayor poder y otros factores que inhiben la formación de la fibri-
predictivo ni el momento del cuadro en que deben na en el plasma del paciente. La determinación de
ser analizados. los DD se puede realizar sin la necesidad de utilizar
La revisión de la bibliografía hace que podamos tubos especiales, gracias a una técnica de anticuer-
considerar como pruebas de laboratorio princeps los pos monoclonales. En contraste, la determinación de
siguientes parámetros: PDF actuales se basa en técnicas de anticuerpos po-
liclonales, tanto tanto al fibrinógeno como a los
– Concentración de antígeno de FT, que realmen- fragmentos D.
te está midiendo la concentración de FT capaz de En el estudio de Greenberg et al43, los valores de
activar la vía extrínseca de la coagulación. DD superiores a 10 ng/ml con frecuencia están aso-
– Fragmento 1 + 2 de protrombina, que mide in- ciados a hipofibrinogenemia (< 100 mg/l) y trombo-
directamente el grado de formación de trombina. citopenia. La mayoría de los pacientes críticos ten-
– Complejo TAT, que indica la inhibición de la drán valores de DD superiores a 1-2 µg/ml debido a
trombina por parte de la AT-III. que es un marcador sensible de la formación de fi-
– Fibrinopéptido A, que es un péptido que se des- brina intravascular. Sin embargo, hay que tener en
prende del fibrinógeno durante su transformación en cuenta las limitaciones de la determinación de DD,
fibrina y que indica la formación de trombina. ya que tienen una vida media de tan sólo 3,5 h.
– Dímeros d (DD), indicativos de fibrinolisis. Actualmente se dispone de técnicas de laboratorio
– AT-III, que es un anticoagulante endógeno in- para realizar determinaciones semicuantitativas de
hibidor de la trombina. DD, útiles en el diagnóstico de la enfermedad trom-
boembólica44, que están facilitando su determina-
Algunos autores39,40 han considerado CID clínica ción en los pacientes críticos.
cuando los pacientes presentaban cifras de fibrinó- La determinación del fragmento 1.2 nos indica la
geno inferiores a 130 mg/dl y PDF superiores a 40 actividad del complejo protrombinasa, que puede
ng/ml, mientras que otros utilizan complicados ser un marcador fiable de la actividad de la coagu-
algoritmos diagnósticos que incluyen hasta 6 pará- lación. La observación del fragmento 1.2 en varios
metros41. pacientes con sospecha de CID demostró que sus
Nossel et al42, en un estudio realizado tras la in- valores disminuían cuando la enfermedad de base
ducción de abortos en embarazadas y según la expe- mejoraba44. Los valores de DD a menudo permane-
riencia clínica del tratamiento de pacientes con CID, cían elevados y disminuían más lentamente que los
establecen varios estadios: estadio I, caracterizado valores del fragmento 1.2, lo que demuestra que la
por valores elevados de productos de degradación fibrinolisis puede continuar después de que la for-
del fibrinógeno (PDF) o DD; estadio II, definido por mación de fibrina haya sido inhibida.
la prolongación del TP o del TTPa, o por un descen- Los pacientes afectados de CID presentan un au-
so del 50% del valor de base del fibrinógeno. En mento de los complejos trombina-factor Xa-anti-
la fase final, los pacientes presentan hipofibrino- trombina III, así como una disminución de los valo-
genemia (< 100 mg/dl) y trombocitopenia. En estos res plasmáticos de antitrombina III por su consumo
pacientes también se observan concentraciones y degradación por la elastasa.
disminuidas de antitrombina III, plasminógeno y En resumen, hoy día no existen pruebas de labo-
α2-antiplasmina. Los fenómenos hemorrágicos o de ratorio fácilmente reproducibles para observar direc-
trombosis pueden ocurrir en cualquier estadio. El es- tamente la activación de la coagulación sanguínea28,
tadio III de la CID se acompaña de una mortalidad hecho que dificulta enormente tanto su diagnóstico
muy elevada. como su seguimiento; no obstante, parece claro que
Los cambios más tempranos detectados en los todos los parámetros “clásicos” (alargamiento del
controles analíticos sistemáticos de la coagulación tiempo de protrombina [TP] y tiempo de trombo-
son los valores elevados del complejo plasmina- plastina parcial activado [TTPA], descenso en el re-
PDF o DD. Un valor elevado de los DD es un mar- cuento de plaquetas y fibrinógeno, y aumento de
cador más sensible y específico de la degradación de PDF y DD), que conducen al diagnóstico son nor-
la fibrina que la determinación de los PDF. Algunos males o sólo están ligeramente alterados en las for-
investigadores han recomendado determinar ambos, mas iniciales de activación de la coagulación; en el

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 QUINTANA DÍAZ M, ET AL. COAGULACIÓN Y HEMORRAGIA EN EL PACIENTE CRÍTICO: PATRÓN,
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ETIOLOGÍA

diagnóstico de las formas subclínicas está especial- vación persistente del sistema de la coagulación
mente indicado evaluar la TAT, el fibrinopéptido A, como consecuencia de una enfermedad de base pro-
el fragmento 1 + 2, el DD, el PDF y el complejo duce un menor o mayor grado de coagulación intra-
plasmina-antiplasmina (PAP)46. vascular diseminada, que desaparecerá una vez cese
Así, para diagnosticar una activación de la coagu- el estímulo.
lación mediante parámetros de laboratorio debemos Como ya hemos comentado anteriormente, la
encontrar datos que evidencien47,48: identificación de los factores que inducen una CID
es esencial para plantear una estrategia terapéutica
1. Una actividad procoagulante: evaluada por ele- adecuada, y la lesión vascular que estimula la acti-
vación de fragmento 1 + 2 de la protrombina, del fi- vación del sistema de complemento y de los factores
brinopéptido A, del fibrinopéptido B, del complejo de la coagulación, así como el contacto del TF con
TAT y del dímero D. la sangre, es el factor desencadenante principal. La
2. Una actividad fibrinolítica: evaluada por eleva- importancia de estos mecanismos no está bien defi-
ción del dímero D, de los PDF, de la plasmina y del nida debido a la dificultad para disponer de métodos
complejo PAP. para cuantificar su activación.
3. El consumo de inhibidores: evaluado por el La naturaleza dinámica de los cambios de las pro-
descenso de los valores de AT-III, de la α2-antiplas- teínas de la coagulación en una CID ha sido exten-
mina, del heparincofactor II, de los valores de PC y samente descrita en un trabajo clásico de Nossel et
PS y elevación de los complejos TAT y PAP. al42 tras la inducción de abortos en embarazadas.
4. Fallo orgánico: evaluado por elevación de Cuando existe un estímulo que pone en marcha la
LDH y de la creatinina, y descenso del pH y de la formación de trombina, mientras éste no cese la for-
PaO2. mación continúa existiendo una activación y un con-
sumo de las proteínas de la coagulación, y se forman
Para el diagnóstico de activación de la coagula- depósitos microvasculares de fibrina que el organis-
ción es necesario encontrar una anormalidad de cada mo trata de lisar generando plasmina. Ésta causa
grupo (I, II, III) y dos del grupo IV. una mayor degeneración de los factores V y VIII y
Obviamente, debemos encontrar una manera de de fibrinógeno. Las plaquetas se activan y su vida
clasificar, de forma comparativa entre distintos cen- media se acorta por el proceso de coagulación.
tros, los diferentes grados de activación de la coagu- Existirá también una degradación del fibrinógeno y
lación, y aunque no es fácil por falta de estudios, el de la antitrombina III a causa de la elastasa liberada
sistema de puntuación establecido por Bick (1995), por los neutrófilos durante la coagulación sanguí-
conjuga los 4 grupos de test de laboratorio con pará- nea. En un intento por regular la formación de trom-
metros clínicos y hemodinámicos (tabla 1). Esto bina tendrán lugar fenómenos como los complejos
permite establecer una activación de la coagulación formados por la trombina y el factor Xa con la anti-
subclínica o inapreciable (score > 90 puntos), una trombina III y la reducción de los valores circulantes
activación discreta (score 75-89), una activación de proteína C. El resultado final será una depleción
moderada (score 50-74) y grave (score < 49)48,49. de la mayoría de las proteínas de la coagulación y de
Aunque poco introducidos en nuestro entorno, sus inhibidores, así como una reducción del número
también deberíamos considerar los criterios diag- de plaquetas. Con frecuencia, este hecho produce
nósticos de CID propuestos por Aoki (1988) y acep- graves problemas hemorrágicos y trombóticos. El
tados por el Ministerio de Salud del Japón (tabla 2), grado de activación y consumo de las plaquetas, las
que aportan sencillez respecto a los de Bick aunque proteínas de la coagulación, los inhibidores de la co-
no son aplicables en neonatos, embarazadas ni en la agulación y la fibrinolisis dependerá de la intensidad
hepatitis fulminante. Según estos criterios, se consi- y la duración del estímulo procoagulante45.
deraría la existencia de CID si la puntuación es ≥ 7, Existen 2 cuadros clínicos bien diferenciados
sospecha de CID si es igual a 6 y baja probabilidad como expresión de una CID53,54. El primero es una
de CID si es ≤ 5, con un score diferente si estamos diátesis hemorrágica con petequias, equimosis, he-
ante pacientes con leucemia, anemia aplásica o pos- maturia y hemorragia gingival, gastrointestinal y del
tratamiento con antineoplásicos (se considera un sistema nervioso central. Es característica la presen-
score de 0 en el recuento de plaquetas y en los sínto- cia de hipofibrinogenemia y trombocitopenia. Sin
mas de hemorragia)50-52. embargo, algunos pacientes presentan una inhibi-
ción funcional plaquetaria más profunda debido a la
liberación del contenido de sus gránulos y cuerpos
¿ES LA ALTERACIÓN DE LA
densos. La segunda forma de presentación de una
COAGULACIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO
CID es la trombosis. En una CID aguda es frecuente
UNA SITUACIÓN DEPENDIENTE?
observar complicaciones hemorrágicas y trombóti-
cas simultáneamente55.
Síndrome de coagulación intravascular
diseminada
Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)
No debe entenderse como un diagnóstico clínico,
sino como la expresión clínica máxima de la res- Es un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda
puesta biológica a un estímulo patológico. La acti- progresiva que puede aparecer en pacientes con sep-

610 Med Intensiva 2003;27(9):605-14 36

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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ETIOLOGÍA

TABLA 1. Score de gravedad y respuesta al tratamiento en la coagulación intravascular diseminada

de Bick
Valores altos Normal Valores bajos

+4 +3 +2 +1 0 +1 +2 +3 +4 Puntuacióna

Parámetros
FP-A > 70 41-70 11-40 3-10 <3
Profragmento
1.2 > 10 7,5-10 0,2-2,7
D-dímero > 3000 2001-2999 < 500
PDF > 120 81-120 < 10
AT-III 85-125 75-85 65-74 54-64 < 54
a2-antiplasmina 75-120% 65-74 55-64 45-54 < 45
Fibrinógeno 150-350 100-150 75-99 50-74 < 50
Plaquetas 150.000- 100.000- 75.000- 50.000- <
450.000 149.000 99.000 74.000 50.000
Temperatura > 41 39-40,9 36-38,4 34-35.9 32-33.9 30-31.9 < 29.9
PAM (mmHg) > 160 130-159 70-109 50-69 < 49
FC > 180 140-179 70-109 55-69 40-54 < 39
FR > 50 35-49 12-24 10-11 6-9 <5
PaO2 80-100 70-79 60-69 55-60 < 55
pH (mmHg) > 7,7 7,6-7,69 7,33-7,49 7,25-7,32 7,15-7,24 < 7,15
Creatinina > 3,5 2-3,4 1,5-1,9 0,6-1,4 < 0,6
LDH > 275 251-275 226-250 194-225 < 193
Albúmina 3,5-5,5 3-3,4 2,9-2,6 2,5-2,1 <2
Sodio > 180 160-179 155-159 150-154 130-149 120-129 111-119 < 110
Potasio >7 6-6,9 5,5-5,9 3,5-5,4 3-3,4 2,5-2,9 < 2,5
Hematocrito > 60 50-59,9 46-49,9 30-45,9 20-29,9 < 20
Leucocitos > 40.000 20.000- 15.000- 3.000- 1.000- < 1.000
0 39.900 19.900 14.900 2.900

FP-A: fibrinopéptido A; PDF: productos de degradación del fibrinógeno; AT-III: antitrombina III; PAM: presión arterial media; FC: frecuencia cardíaca/min; FR: frecuencia respirato-
ria/min; LDH: láctico dehidrogenasa.
La puntuación total de este sistema se obtiene restando de 100 la puntuación total obtenida. Del resultado de la puntuación: activación subclínica (inapreciables): > 90 puntos; activación
clínica leve: 75-89 puntos; activación clínica moderada: 50-74 puntos; activación clínica grave: < 49 puntos.

sis, multitransfundidos, politraumatizados, con pan- TABLA 2. Criterios diagnósticos de coagulación

creatitis agudas postoperados, etc. La mortalidad intravascular diseminada*
global es superior al 50%, aunque depende de la
Puntuación
etiología responsable56. En el SDRA existe un tras-
torno de la permeabilidad capilar pulmonar que oca- 1. Productos de degradación del fibrinóge- 10-20 1
siona un paso de células y proteínas al espacio alveo- no (PDF; mg/ml) 20-40 2
lar debido a un proceso inflamatorio local en el que > 40 3
intervienen diversos factores celulares y humorales. 2. Recuento de plaquetas (×104/µl) 8-12 1
Los neutrófilos y monocitos liberan enzimas, citoci- 5-8 2
nas y eicosanoides que lesionan el endotelio capilar <5 3
pulmonar y aumentan la permeabilidad. En la etio- 3. Fibrinógeno (g/l) 1,00-1,50 1
patogenia intervienen las citocinas proinflamatorias < 1.00 2
IL-1 y FNT58-60 que, como ya hemos mencionado, 4. Razón de tiempo de protrombina (TP): 1,25-1,66 1
favorecen una situación clínica de shock, edema TP del enfermo/TP control > 1,67 2
pulmonar, diátesis hemorrágica, isquemia intesti- 5. Tendencia al sangrado (+) 1
nal, necrosis tubular renal, hemorragia adrenal y 6. Fallo orgánico por trombosis (+) 1
muerte. En este cuadro se produce una disregulación 7. Enfermedad de base Sí 1
con activación del sistema de la coagulación; tam-
*Según Aoki. Aporta sencillez con respecto a la clasificación homónima de Bick et al;
bién se encuentra trombosis en la microcirculación y no aplicable en neonatos, embarazadas y hepatitis fulminante; la suma de la puntuación
en ocasiones en vasos de mayor tamaño32,60, y en las de los parámetros 1, 3, 4 y 6 es 3 o mayor en pacientes leucémicos; la suma de la pun-
tuación de los parámetros 1 al 6 es 6 o mayor en enfermos no leucémicos; en el caso de
determinaciones analíticas se observan cifras ele- leucemia, anemia aplásica o postratamiento con antineoplásicos, se considera un score
vadas de FT60, del fragmento 1 + 2 de la protrombi- de 0 en el recuento de plaquetas y en los síntomas de hemorragia. Se deben emplear los
criterios diagnósticos B.
na y de dímero D, que se han relacionado con una Criterios diagnósticos:
mala evolución clínica63. A. ≥ 7: CID
6: sospecha de CID
Estos microtrombos podrían ocluir los pequeños ≤ 5: baja probabilidad de CID
vasos o causar agregación y adhesión plaquetarias, B. ≥ 4: CID
con la liberación concomitante de sustancias vaso- 3: sospecha de CID
≤ 2: baja probabilidad de CID
constrictoras, como el tromboxano A264. Todo ello Tomada de Aoki N y Haseawa H50.

37 Med Intensiva 2003;27(9):605-14 611

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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ETIOLOGÍA

se sustenta en una base experimental sólida, dado ción de importantes zonas de tejido cerebral y, por
que se hallaron resultados similares en experimentos consiguiente, el tránsito inevitable de material trom-
de microembolización en animales, fundamental- boplastínico al torrente circulatorio. El importante
mente en perros65,66. Diversos estudios previos ha- incremento de catecolaminas del paciente traumáti-
brían demostrado una estrecha relación entre los va- co puede ser una de las vías etiopatogénicas de la
lores de PDF en diversas situaciones clínicas y la CID en el TCE, al provocar una intensa activación
aparición de SDRA67-69. En otros trabajos se ha des- plaquetaria80.
crito un incremento de la capacidad procoagulante
del líquido alveolar70 y un déficit en la actividad fi-
Otros procesos
brinolítica de este líquido72,73, con ausencia de uro-
cinasa (habitual en esta localización) inhibida po- Aunque hemos hecho referencia a los principales
siblemente por valores muy altos de su inhibidor procesos en los que parece estar más claro el meca-
fisiológico (PAI-1), así como un incremento en la nismo patogénico de afección de la coagulación, es
expresión de FT sobre el endotelio y los mono- posible encontrarlo en los pacientes críticos con in-
citos74. dependencia del mecanismo desencadenante. Así,
En definitiva, la obstrucción generalizada de los en los pacientes en los que el aporte de oxígeno tisu-
capilares pulmonares debida a microtrombos de fi- lar es insuficiente para mantener una adecuada re-
brina y plaquetas con la liberación de sustancias va- serva energética celular se genera una necrosis tisu-
soconstrictoras parece ser uno de los sustratos etio- lar y las células liberan factor tisular que, junto con
patogénicos del SDRA. la lesión del endotelio vascular debida a un aporte
insuficiente de oxígeno, son responsables del inicio
de la actividad procoagulante.
Traumatismo craneoencefálico
En resumen, y en líneas generales, se puede espe-
Las alteraciones de la coagulación son relativa- rar un bajo grado de activación de la coagulación en
mente comunes en los pacientes con traumatismo las enfermedades cardiovasculares y autoinmunes,
craneoencefálico (TCE) (10-18%) y más en los TCE en las alteraciones vasculorrenales, hematológicas e
graves (25-40%). Estas alteraciones, que se relacio- inflamatorias y un alto grado en los accidentes obs-
nan con un mal pronóstico41,75, son posiblemente de- tétricos (embolia de líquido amniótico, abrupción
bidas a la formación de microtrombos como conse- placentaria, síndrome de feto retenido, eclampsia,
cuencia de la aparición en el torrente vascular de FT aborto), hemólisis intravascular (reacciones hemolí-
procedente del tejido encefálico, rico en FT, que es ticas postransfusionales, transfusiones masivas, he-
una proteína que se halla en concentraciones eleva- mólisis menores), septicemia (gramnegativos-endo-
das en el cerebro76 y que provoca un proceso de acti- toxina) y positivos (mucopolisacáridos), viremias
vación generalizada y descontrolada de la coagula- (virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis,
ción, con la formación de grandes cantidades de varicela, citomegalovirus), leucemia (aguda promie-
trombina, consumo de plaquetas, fibrinógeno y fac- locítica y mielocítica), quemaduras, traumatismos,
tores de la coagulación, trombosis microvascular, necrosis masiva de tejidos, lesiones vasculares, le-
activación concomitante del sistema fibrinolítico y, siones por aplastamiento y enfermedades hepáticas
en definitiva, CID. No es extraño que una acumula- agudas (fallo hepático fulminante, obstrucción bi-
ción tan notable de “poder procoagulante” sea ca- liar)52.
paz, en una situación patológica, de extralimitar la
respuesta hemostática de manera anómala lejos del
territorio lesionado77.
Algunos autores han postulado que la masiva li-
beración de catecolaminas que experimentan los pa- BIBLIOGRAFÍA
cientes con TCE puede exacerbar la coagulopatía in- 1. Paparella D, Luca Tupputi L. Management of coagulati-
herente a estos individuos, estimulando la activación ve disorders in the critically ill. Intensive Care Med 2000;26:
plaquetaria y aumentando el daño endotelial78. A 1863-66.
este respecto, Kearney et al79 iniciaron en 1989 un 2. Müller-Berghaus G. Pathophysiologic and biochemical
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con una puntuación < 10 en la Escala de Coma de 1989;15:58-87.
Glasgow, a los que compararon con controles some- 3. Ten Cate H, Brandjes DPM, Wolters HJ, Van Deventer SJH.
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mandélico, además de diversos parámetros de la coa- 4. Ashby B, Daniel JL, Smith JB. Mechanism of platelet activa-
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gulación79. Se comprobó que los valores de cateco- 5. Colon-Otero G, Cockerill KJ, Bowie EJ. How to diagnose
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los pacientes sometidos a neurocirugía, a pesar de morrhagic and trombotic disorders. West Med J 1993;158:
que es habitual en la práctica neuroquirúrgica la sec- 153-61.

612 Med Intensiva 2003;27(9):605-14 38

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