5°B Colegio Belgrano N°8007

Biología Lic. María del Milagro Isola

Mutaciones génicas

Las mutaciones son alteraciones heredadas en la secuencia de ADN.

El ADN es una molécula sumamente estable, que se replica con una precisión
asombrosa, pero ocurren cambios en su estructura y errores en la replicación.
Una mutación se define como un cambio heredado en la información genética;
los descendientes pueden ser células o individuos.

Importancia de las mutaciones

Las mutaciones son tanto protectoras de la vida como causas de gran

sufrimiento. Por un lado, son la fuente de la variación genética, la materia
prima de la evolución. Por otro, muchas mutaciones poseen efectos
perjudiciales y son fuente de muchas enfermedades y trastornos humanos.

Gran parte de la genética se centra en estudiar la forma en la que se heredan

las variantes producidas por una mutación; los cruzamientos genéticos
carecerían de sentido si todos los individuos de una especie fueran
homocigotos idénticos para los mismos alelos.

Las mutaciones sirven como herramientas importantes para el análisis

genético; la solución para casi cualquier problema genético comienza con un
buen juego de mutantes. Gran parte del éxito de Gregor Mendel en desentrañar
los principios de la herencia pueden atribuirse a su uso de variantes del
guisante seleccionadas cuidadosamente. En forma similar Thomas Hunt
Morgan y sus estudiantes descubrieron muchos principios básicos de la
genética al analizar moscas de la fruta mutantes.

Las mutaciones también son útiles para probar procesos biológicos

fundamentales. A menudo, encontrar o crear mutaciones que afectan a
diferentes componentes de un sistema biológico y estudiar sus efectos puede
conducir a la comprensión del sistema. Este método, conocido como disección
genética, es análogo a imaginarse como funciona un automóvil al que se le
rompen sus diferentes partes; por ejemplo, al romperse el radiador del motor se
recalienta, lo que revela que el radiador enfría el motor. Del mismo modo, la
interrupción de funciones en organismos individuales portadores de algunas
mutaciones determinadas, puede ayudar a comprender los procesos
biológicos. Por ejemplo, los genetistas han comenzado a desentrañar los
detalles moleculares del desarrollo mediante el estudio de mutaciones. Aunque
este método de romper “piezas” para determinar su función puede parecer un
enfoque imperfecto para la comprensión de un sistema, en realidad es muy
contundente y se utiliza ampliamente en bioquímica, en biología del desarrollo,
en fisiología y en ciencia del comportamiento.

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Categorías de las mutaciones

En los organismos multicelulares podemos distinguir entre dos grandes

categorías de mutaciones:

Mutaciones somáticas y mutaciones de la línea germinal:

Las mutaciones somáticas surgen en los tejidos somáticos, que no producen

gametos. Cuando una célula somática que tiene una mutación se divide por
mitosis, la mutación se transmite a las células hijas, lo que da lugar a una
población de células idénticas desde el punto de vista genético (clon). Cuanto
más tempranamente en el desarrollo se produzca la mutación en una célula
somática, mayor será el clon de células que contiene la mutación en el
organismo del individuo.

Debido al alto número de células presentes en un organismo eucariota típico,

las mutaciones somáticas son numerosas. Por ejemplo, en el cuerpo humano
hay cerca de 1014 células. Por lo general ocurre una mutación por cada millón
de divisiones celulares, por lo tanto, en cada persona deben surgir ciento de
millones de mutaciones somáticas. Muchas mutaciones somáticas carecen de
efecto evidente en el fenotipo del individuo, porque la función de la célula
mutante (incluso la propia célula) es reemplazada por células normales. Sin
embargo, las células con una mutación somática que estimule la división
celular pueden aumentar en número y diseminarse; este tipo de mutación
puede dar origen a células con una ventaja selectiva y es la base para todos
los tipos de cáncer.

Las mutaciones en la línea germinal surgen en células que finalmente

producirán gametos. Una mutación en la línea germinal puede transmitirse a
generaciones futuras y producir organismos individuales que sean portadores
de las mutaciones en todas sus células somáticas y en las de la línea germinal.

Mutaciones génicas y cromosómicas:

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Históricamente las mutaciones se han dividido en las que afectan un solo gen,
denominadas mutaciones génicas y las que afectan el número o la estructura
de los cromosomas, denominadas mutaciones cromosómicas. Esta distinción
surgió porque las mutaciones cromosómicas podían observarse directamente,
al mirar los cromosomas con un microscopio, mientras que las mutaciones
génicas solo podían detectarse mediante la observación de sus efectos
fenotípicos.

Hoy en día, con el desarrollo de la técnica de secuenciación del ADN, las

mutaciones génicas y cromosómicas se distinguen de manera arbitraria sobre
la base del tamaño de la lesión del ADN. No obstante, es útil utilizar el término
mutación cromosómica para una alteración genética a gran escala, que afecta
la estructura cromosómica o el número de cromosomas, y el término mutación
génica para una lesión del ADN relativamente pequeña que afecta un único
gen.

Tipos de mutaciones génicas

Hay varias formas de clasificar las mutaciones génicas. Algunos esquemas de

clasificación se basan en la naturaleza del efecto fenotípico, otros sobre el
agente causante de la mutación e incluso algunas se centran en la naturaleza
molecular del defecto. Aquí clasificaremos las mutaciones primariamente sobre
la base de su naturaleza molecular, pero también emplearemos algunos
términos que relacionan las causas y los efectos fenotípicos de las mutaciones.

 Sustitución de bases: el tipo

más simple de mutación génica
es la sustitución de bases, la
alteración de un solo nucleótido
en el ADN. Hay dos tipos de
sustituciones de bases: la
transición, se reemplaza una
purina por otra purina diferente, o
una pirimidina por una pirimidina
diferente; y la transversión,
donde una purina es
reemplazada por una pirimidia o
una pirimidina es reemplaza por
una purina.

 Inserciones y deleciones: la segunda clase principal de mutaciones

génicas comprende las inserciones y las deleciones - la adición o la
eliminación, respectivamente, de uno o más pares de nucleótidos -.

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Aunque suele aceptarse que las

sustituciones de bases son el tipo
más común de mutaciones, el
análisis molecular reveló que las
inserciones y las deleciones son más
frecuentes. Las inserciones y
deleciones dentro de secuencias que
codifican proteínas pueden conducir
a mutaciones del marco de lectura,
que son cambios en el marco de
lectura del gen.

Las mutaciones del marco de lectura

suelen alterar todos los aminoácidos
codificados por los nucleótidos que se
ubican después de la mutación y, por lo
tanto, en general, tienen efectos drásticos
sobre el fenotipo. Sin embargo, no todas
las inserciones y las deleciones producen
mutaciones del marco de lectura; las
inserciones y deleciones que consista el
algún múltiplo de tres nucleótidos dejarán
intacto el marco de lectura aunque, de
todos modos, la adición o la remoción de
uno o más aminoácidos puede afectar el
fenotipo.

Efectos fenotípicos de las mutaciones

Los genetistas utilizan términos especiales para describir los efectos

fenotípicos de las mutaciones. La sustitución de una base que da como
resultado un aminoácido diferente en la proteína se conoce como mutación de
aminoácido.

Una mutación terminadora cambia un codón codificante (que codifica un

aminoácido) por un codón terminador (que termina la traducción). Si una
mutación terminadora aparece cercana al inicio de la secuencia del ARNm, la
proteína estará muy acortada y casi nunca será funcional.

Una mutación silenciosa crea una secuencia de ADN diferente que especifica
el mismo aminoácido que la secuencia de tipo silvestre, gracias a la
redundancia del código genético.
Una mutación neutral es una mutación de aminoácido que altera la secuencia
de aminoácido de una proteína, pero que no cambia su función. Se producen
mutaciones neutrales cuando se reemplaza un aminoácido por otro
químicamente similar o cuando el aminoácido afectado tiene poca influencia en
la función de la proteína.

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Las mutaciones con pérdida de función producen la ausencia completa o

parcial de la función normal de la proteína. Una mutación con pérdida de la
función altera la estructura de la proteína de tal modo que ésta ya no puede
trabajar de manera correcta, o bien la mutación puede producirse en regiones
regulatorias que afectan la transcripción, la traducción, o el corte y empalme de
la proteína. Estas mutaciones suelen ser recesivas y los individuos diploides
deben ser homocigotos para que la mutación manifieste sus efectos de la
pérdida de la proteína funcional.

Por el contrario, una mutación con ganancia de función produce un rasgo

completamente nuevo o causa la aparición de un rasgo en un tejido
inapropiado o en un momento inapropiado del desarrollo. Estas mutaciones son
a menudo de expresión dominante.

Otras mutaciones son las mutaciones condicionales, que se expresan sólo

en ciertas condiciones, o las mutaciones letales¸ que producen la muerte
prematura.

Tasas de mutación

La frecuencia con la cual un alelo de tipo silvestre presente en un locus cambia

a un alelo mutante se conoce como tasa de mutación y suele expresarse
como el número de mutaciones por unidad biológica. Puede tratarse de
mutaciones por división celular, por gameto o por ronda de replicación. Por
ejemplo, la acondroplasia es un tipo de enanismo hereditario en los seres
humanos, que resulta de una mutación dominante. En promedio aparecen 4
mutaciones por acondroplasia cada 100.000 gametos, de modo tal que la
mutación 4/100.000 o 0,00004 mutaciones por gameto.

La tasa de mutación que proporciona información acerca de la frecuencia con

la que surge una mutación está afectada por tres factores. En primer lugar,
dependen de la frecuencia con la cual se produce un cambio en el ADN. Éste
puede surgir por cambios moleculares espontáneos o inducirse por agentes
químicos o físicos del ambiente.

Un segundo factor que ejerce influencia sobre la tasa de mutación es la

probabilidad de que, una vez que se produzca un cambio, éste sea reparado.
La mayoría de las células posee numerosos mecanismos para la reparación del
ADN alterado, y así la mayoría de las alteraciones se corrige antes de que se

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repliquen. Si estos sistemas de replicación son eficaces, las tasas de mutación

serán bajas; si son defectuosos, las tasas de mutación serán elevadas.

El tercer factor es la probabilidad de reconocer y registrar una mutación.

Cuando se secuencia el ADN, todas las mutaciones son potencialmente
detectables. Sin embargo, en la práctica, las mutaciones suelen detectarse por
sus defectos fenotípicos. Algunas mutaciones parecen surgir con una tasa
mayor sólo porque son más fáciles de detectar.

Las tasas de mutación varían entre los organismos y entre los genes y las
especies, pero podemos extraer varias conclusiones generales acerca de las
tasas de mutación:

 Las tasas de mutación espontáneas son bajas para todos los

organismos estudiados. Las tasas de mutación típicas para los genes
bacterianos son de alrededor de 1 a 100 mutaciones por cada 10.000
células. Las tasas para de mutación para la mayoría de los genes
eucariotas son algo más elevadas, aproximadamente de 1 a 10
mutaciones por cada millón de gametos
 Las diferencias entre las tasas de mutación entre las especies pueden
obedecer a distintas capacidades de reparar mutaciones, a diferentes
exposiciones a mutágenos o a diferencias biológicas en las tasas de
mutación espontáneas. Aún dentro de una misma especie, las tasas de
mutación espontáneas varían entre los genes. El motivo para esta
variación no está dilucidado por completo pero se sabe que algunas
regiones del ADN son más susceptibles a las mutaciones que otras.
 Durante muchos años se aceptó que la variación genética surgía de
forma aleatoria y con tasas que eran independientes de la necesidad de
adaptación. Sin embargo, actualmente cierta evidencia sugiere que los
ambientes estresantes – en donde puede ser necesaria la adaptación
para sobrevivir - pueden inducir más mutaciones en las bacterias,
procesos que ha sido denominado mutación adaptativa.

Las mutaciones son potencialmente causadas por diversos factores

naturales y no naturales

Las mutaciones son el resultado de factores internos y externos. Las que

surgen debido a cambios naturales en la estructura del ADN se denominan
mutaciones espontáneas, mientras que las provocadas por cambios
causados por sustancias químicas, ambientales o por radiación, son
mutaciones inducidas.

Errores espontáneos de replicación

La replicación es asombrosamente exacta: se produce menos de un error en mi

millones de nucleótidos durante la síntesis del ADN. Sin embargo,
ocasionalmente se producen errores espontáneos en la replicación.

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Pueden producirse errores de apareamiento z través del “tambaleo” o titubeo

en el que las bases nitrogenadas normales, protonadas y otras formas de las
bases, pueden aparearse gracias a la flexibilidad de la estructura helicoidal del
ADN. Cuando se incorpora una base apareada de manera incorrecta en una
cadena nucleotídica recién sintetizada, se dice que ha ocurrido un error
incorporado. Suponga que durante la replicación, la timina (que normalmente
se aparea con la adenina) se aparea incorrectamente con la guanina a través
del tambaleo. En la siguiente ronda de replicación se separarán las dos bases
apareadas de manera incorrecta y cada una servirá como molde para la
síntesis de una nueva cadena nucleotídica. Esta vez la timina se apareará con
la adenina y se producirá otra copia de la secuencia de ADN original. Sin
embargo, en la otra cadena, la guanina
incorporada incorrectamente servirá
como molde y se apareará con la
citosina, lo que producirá una molécula
de ADN nueva que posee un error – un
par de CG en lugar del par original TA).
El error original incorporado conduce a
un error de replicación que crea una
mutación permanente, porque ahora
todas las bases se aparean de forma
correcta y no hay un mecanismo de los
sistemas de reparación que permita
detectar este error.

Durante la replicación y el entrecruzamiento también pueden ocurrir

mutaciones espontáneas que se deben a inserciones y a deleciones pequeñas.
Puede producirse un deslizamiento de las cadenas cuando una cadena
nucleotídica forma un repliegue o bucle pequeño. Si los nucleótidos replegados
están en la cadena recién formada se produce una inserción. En la siguiente
ronda de replicación, la inserción se replicará, de modo tal que estará presente
en ambas cadenas de ADN. Si los nucleótidos replegados se encuentran en la
cadena molde, entonces habrá una deleción en la cadena reciente, que se
perpetuará en las siguientes rondas de replicación.

Otro proceso que produce inserciones y deleciones es el entrecruzamiento

desigual. Durante el entrecruzamiento normal, las secuencias homólogas de
las dos moléculas de ADN se alinean y el entrecruzamiento no produce un
cambio neto en el número de nucleótidos en ninguna de las moléculas. El
apareamiento de dos moléculas alineadas en forma incorrecta puede causar un
entrecruzamiento desigual, que generará una molécula de ADN con una
inserción y otra con una deleción. Algunas secuencias de ADN son más
propensas que otras a sufrir deslizamiento de las cadenas o entrecruzamientos
desigual. Los tramos de secuencias repetidas, son propensas al deslizamiento
de las cadenas. Las secuencias duplicadas o repetitivas pueden alinearse en
forma incorrecta durante el apareamiento, lo que resulta en el entrecruzamiento
desigual.

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Cambios químicos espontáneos

Uno de estos cambios puede ser la despurinación, la pérdida de una base

purínica de un nucleótido. La despurinación se produce cuando se rompe la
unión covalente que conecta la purina con el átomo de carbono 1’ del azúcar
desoxirribosa, y produce un sitio apurínico, un nucleótido que carece de su
base purínica. Un sitio apurínico no puede hacer de molde para una base
complementaria durante la replicación. En ausencia de la restricción del
apareamiento de bases, enfrente del sitio apurínico se incorpora un nucleótido
incorrecto a la cadena de ADN recién sintetizada, lo que lleva casi siempre a la
incorporación de un error. El error incorporado se transforma después de un
error replicado en la siguiente ronda de replicación. La despurinación es una
causa frecuente de mutación espontánea; una célula de mamífero en cultivo
pierde cerca de 10.000 purinas por día.

Otro cambio químico espontáneo que tiene lugar en el ADN es la

desaminación, la pérdida de un grupo amino (NH2) de una base. La
desaminación puede producirse en forma espontánea o ser inducida por
sustancias químicas mutagénicas.

La desaminación puede alterar las

propiedades de apareamiento de una base:
la desaminación de la citosina, por ejemplo,
produce uracilo, que se aparea con la
adenina durante la replicación. Después de
otra ronda de replicación, la adenina se
aparea con la timina y crea un par TA en
lugar del par original CG, este cambio
químico es una mutación de transición. Este
tipo de mutación suele repararse por
enzimas que eliminan el uracilo cada vez
que se halla en el ADN. La capacidad para
reconocer el producto de desaminación de la citosina puede explicar por qué
en el ADN se encuentra la timina y no el uracilo.

Mutaciones inducidas químicamente

Aunque muchas mutaciones aparecen de manera espontánea, numerosos

agentes ambientales pueden dañar el ADN, incluidas ciertas sustancias
químicas y la radiación. Un agente ambiental que eleva significativamente la
tasa de mutación por encima de la tasa espontánea se denomina mutágeno.
El primer agente mutagénico descubierto fue el gas mostaza, que había sido
utilizado como arma química en la Primera Guerra Mundial. Fue utilizado en
Drosophila y se demostró que este gas es un mutágeno potente, reducía la
viabilidad de los gametos y aumentaba el número de mutaciones que
aparecían en la descendencia de las moscas expuestas.

 Análogos de base: Hay una clase de mutágenos químicos constituída

por análogos de bases, sustancias químicas con estructuras similares a

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las de alguna de las cuatro bases estándar del ADN. Las ADN
polimerasas no pueden distinguir entre los análogos y las bases
estándar; entonces, si se realiza la replicación en presencia de los
análogos, éstos podrán ser incorporados a las moléculas de ADN recién
sintetizadas. Por ejemplo, el 5-bromouracilo es un análogo de la timina,
posee la misma estructura que ésta excepto por la presencia de un
átomo de Bromo.

 Agentes alquilantes: son sustancias químicas que donan grupos

alquilo, como los grupos metilo (CH3) y etilo (CH3-CH2) a las bases
nucleotídicas.

 Desaminación: algunas sustancias químicas pueden inducir la

desaminación. Por ejemplo, el ácido nitroso desamina la citosina y crea
un uracilo.

 Hidroxilamina: es un mutágeno modificador de bases muy específico

que agrega un grupo hidroxilo a la citosina convirtiéndola en un
compuesto que aparea con la adenina en lugar de guanina.

 Reacciones oxidativas: las formas reactivas del oxígeno (entre ellas

los radicales superóxido, el peróxido de hidrógeno y los radicales
hidroxilo) se producen durante el metabolismo aerobio normal. Estas
formas reactivas dañan el ADN e inducen mutaciones que provocan
cambios químicos en la molécula.

 Agentes intercalantes: como por ejemplola proflavina, el naranja de

acridina, el bromuro de etidio y la dioxina, producen mutaciones al
intercalarse entre bases adyacentes del ADN, así distorsionan la
estructura tridimensional de la hélice, y provocan inserciones y
deleciones de nucleótido único durante la replicación. Estas inserciones
y deleciones producen con frecuencia mutaciones por cambio de marco
de lectura, y de este modo, los efectos mutagénicos de los agentes
intercalantes suelen ser graves.

Radiación

La alta energía de los rayos X, de los rayos gamma y de los rayos cósmicos,
penetra los tejidos y daña el ADN. Estas formas de radiación, denominadas
radiaciones ionizantes, desplazan electrones de los átomos donde se
encuentran y transforman las moléculas estables en radicales libres e iones
reactivos, que luego alteran la estructura de las bases y rompen uniones del
ADN.

La luz ultravioleta posee menos energía que la radiación ionizante, sin embargo
es altamente mutagénica. Las bases purínicas y pirimidínicas absorben con
rapidez la luz UV; como resultado se forman uniones químicas entre las
moléculas pirimidínicas adyacentes en la misma cadena de ADN y la creación

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de dímeros pirimidínicos (por lo general T-T) que distorsionan la configuración

del ADN y bloquean la replicación, inhibiendo también la división celular.

Los cambios en el ADN pueden repararse

La integridad del ADN está najo agresión constante por la radiación, los
mutágenos químicos y los cambios espontáneos. A pesar de ese ataque de
agentes nocivos, la tasa de mutación permanece notablemente baja gracias a
la eficiencia con la cual se repara el ADN. Se ha estimado que menos de una
de cada mil lesiones del ADN se convierte en mutación; el resto se corrige.
Si bien existe una diversidad de vías complejas para la reparación del ADN,
pueden enumerarse varios principios generales acerca de ellas.

 La mayoría de los mecanismos de reparación del ADN requieren la

presencia de dos cadenas nucleotídicas completas.
 Un segundo aspecto es la redundancia, que significa que muchos tipos
de daño al ADN pueden ser corregidos por más de una vía de
reparación.

Consideraremos cuatro mecanismos generales:

1. Reparación de los errores de apareamiento: la replicación es

extremadamente precisa, sin embargo, en ese proceso se incorporan
bases mal apareadas. Muchas de estas correcciones se realizan durante
el proceso de lectura por acción de las ADN polimerasas. Cuando
escapan este control, se corrigen por reparación de los errores de
apareamiento. Las bases apareadas en forma incorrecta distorsionan la
estructura tridimensional del ADN y las enzimas de la reparación
detectan esas distorsiones; cortan la sección distorsionada de la cadena
recién sintetizada y rellenan la brecha utilizando la cadena de ADN
original como molde.

2. Reparación directa: no reemplaza los nucleótidos alterados sino que

les devuelve sus estructuras originales (correctas). Un ejemplo de este
mecanismo es la fotoreactivación de los dímeros de pirimidina inducidos
por la UV.

3. Reparación por escisión de bases: primero se escinde la base

modificada y luego se reemplaza el nucleótido completo. Este sistema
está catalizada por un grupo de enzimas denominadas ADN
glucosilasas.

4. Reparación por escisión de nucleótidos: elimina lesiones

voluminosas del ADN (como los dímeros de pirimidina) que distorsionan
la doble hélice. Esta reparación es bastante versátil y puede reparar
muchos tipos diferentes de daño del ADN.

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