HIPERBILIRRUBINEMIA

La ictericia es la anomalía de coloración amarilla de la piel y los ojos causada por

hiperbilirrubinemia (aumento de la concentración sérica de bilirrubina). La
concentración sérica de bilirrubina requerida para causar ictericia varía según el tono
de la piel y la región corporal, pero la ictericia suele ser visible en las escleróticas
cuando la bilirrubina alcanza una concentración de 2-3 mg/dL (34-51 micromol/L) y en
la cara con alrededor de 4-5 mg/dL (68-86 micromol/L). Con concentraciones
crecientes de bilirrubina, la ictericia parece avanzar en dirección cefálico-caudal y
aparece en el ombligo con aproximadamente 15 mg/dL (257 micromol/L) y en los pies
con alrededor de 20 mg/dL (342 micromol/L). Algo más de la mitad de los recién
nacidos presentan ictericia visible en la primera semana de vida. Casi toda la
hiperbilirrubinemia en el período neonatal inmediato es no conjugada, y se denomina
bilirrubina indirecta, según los métodos de medición de laboratorio más antiguos; la
bilirrubina conjugada se denomina bilirrubina directa.

Consecuencias de la hiperbilirrubinemia
La hiperbilirrubinemia puede ser inofensiva o perjudicial, lo que depende de su causa y
del grado de aumento. Algunas causas de ictericia son intrínsecamente peligrosas
cualquiera que sea la concentración de bilirrubina. Pero la hiperbilirrubinemia de
cualquier etiología plantea preocupación una vez que el nivel es suficientemente alto.
El umbral de preocupación varía según:

• Edad
• Grado de prematurez
• Estado de salud

En recién nacidos de término sanos, suele considerarse que el umbral para

preocuparse es una concentración > 18 mg/dL (> 308 micromol/L).

La neurotoxicidad es la consecuencia principal de la hiperbilirrubinemia neonatal. Una

encefalopatía aguda puede dejar una variedad de trastornos neurológicos, incluyendo
parálisis cerebral y déficits sensoriomotores; la cognición por lo general no se afecta.
La encefalopatía ictérica es la forma más grave de la neurotoxicidad. Si bien en la
actualidad es raro, todavía se produce kernícterus, que casi siempre puede ser
prevenido. Este cuadro consiste en lesión encefálica causada por depósito de
bilirrubina no conjugada en los ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico,
provocado por hiperbilirrubinemia aguda o crónica. Normalmente, la bilirrubina unida a
albúmina sérica permanece en el espacio intravascular. Sin embargo, la bilirrubina
puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar kernícterus en ciertas
situaciones:

• Cuando la concentración sérica de bilirrubina es marcadamente alta

• Cuando la concentración sérica de albúmina es marcadamente baja (p. ej., en
recién nacidos pretérmino)
• Cuando la bilirrubina es desplazada de la albúmina por sustancias competitivas

Las sustancias competitivas son fármacos (p. ej., sulfisoxazol, ceftriaxona, aspirina) y
ácidos grasos libres y iones hidrógeno (p. ej., en recién nacidos en ayunas, sépticos o
acidóticos).

Fisiopatología de la hiperbilirrubinemia neonatal

La mayor parte de la bilirrubina se produce por la degradación de hemoglobina a
bilirrubina no conjugada (y otras sustancias). La bilirrubina no conjugada se une a la
albúmina de la sangre para ser transportada al hígado, donde es captada por los
hepatocitos y conjugada con ácido glucurónico por la enzima uridindifosfoglucuronato
glucuronosiltransferasa (UGT) para hacerla hidrosoluble. La bilirrubina se excreta por la
bilis hacia el duodeno. En los adultos, las bacterias intestinales reducen la bilirrubina
conjugada a urobilina, que es excretada. Los recién nacidos, sin embargo, tienen
menos bacterias en su tubo digestivo, por lo que menos bilirrubina se reduce a
urobilina y se excreta. También tienen la enzima beta-glucuronidasa, que deconjugates
bilirrubina. La bilirrubina no conjugada ahora puede ser reabsorbido y se recicla en la
circulación. Este proceso se denomina circulación enterohepática de bilirrubina

Mecanismos de desarrollo de la hiperbilirrubinemia

La hiperbilirrubinemia puede ser causada por uno o más de los siguientes procesos:

• Incremento de la producción
• Disminución de la absorción hepática
• Disminución de la conjugación
• Alteración de la excreción
• Alteración del flujo de bilis (colestasis)
• Aumento de la circulación enterohepática

Etiología de la hiperbilirrubinemia neonatal

Clasificación
Hay varias maneras de clasificar y analizar las causas de hiperbilirrubinemia. Como la
ictericia transitoria es frecuente en recién nacidos sanos (a diferencia de los adultos,
en quienes la ictericia siempre implica un trastorno), la hiperbilirrubinemia puede
clasificarse como fisiológica o patológica. También es posible clasificarla como
hiperbilirrubinemia no conjugada, conjugada o ambas cosas. También se puede
clasificar según el mecanismo (ver Causas de hiperbilirrubinemia neonatal).

Causas
La mayoría de los casos corresponden a hiperbilirrubinemia no conjugada. Algunas de
las causas más frecuentes de ictericia neonatal son

• Hiperbilirrubinemia fisiológica
• Ictericia por amamantamiento
• Ictericia por leche materna
• Hiperbilirrubinemia patológica por enfermedad hemolítica

La disfunción hepática (p. ej., provocada por alimentación parenteral que causa
colestasis, sepsis neonatal, hepatitis neonatal) puede ocasionar una
hiperbilirrubinemia conjugada o mixta.

La hiperbilirrubinemia fisiológica se observa en casi todos los recién nacidos. El

período de vida más breve de los eritrocitos neonatales aumenta la producción de
bilirrubina, la conjugación insuficiente por deficiencia de UGT (uridine diphosphate-
glucuronosyltransferase) disminuye la eliminación, y las bajas concentraciones
bacterianas en el intestino, combinadas con mayor hidrólisis de la bilirrubina
conjugada, incrementan la circulación enterohepática. Las concentraciones de
bilirrubina pueden aumentar hasta 18 mg/dL (308 micromol/L) a los 3-4 días de vida (7
días en recién nacidos asiáticos) y descienden de ahí en adelante.

La ictericia por amamantamiento se produce durante la primera semana de vida en un

sexto de los recién nacidos amamantados. La lactancia aumenta la circulación
enterohepática de bilirrubina en algunos recién nacidos que tienen menor ingesta de
leche y que también presentan deshidratación o baja ingesta calórica. Asimismo, el
aumento de la circulación enterohepática puede deberse a la menor cantidad de
bacterias intestinales que convierten la bilirrubina en metabolitos irreabsorbibles.

La ictericia por leche materna es diferente de la ictericia por amamantamiento.

Aparece después de los primeros 5-7 días de vida y alcanza un máximo alrededor de
las 2 semanas. Se considera que es causada por una mayor concentración de beta-
glucuronidasa en leche materna, lo que provoca un aumento de la desconjugación y
reabsorción de bilirrubina.

La hiperbilirrubinemia patológica en recién nacidos de término se diagnostica si

 • La ictericia aparece en las primeras 24 h, después de la primera semana de vida
o persiste > 2 semanas
• La bilirrubina total sérica aumenta > 5 mg/dL por día (> 86 micromol/L/día)
• La bilirrubina total sérica es > 18 mg/dL (> 308 micromol/L/día)
• El recién nacido muestra signos o síntomas de una enfermedad grave

Algunas de las causas patológicas más frecuentes son

• Anemia hemolítica inmunitaria y no inmunitaria

• Reabsorción de hematoma
• Sepsis
• Hipotiroidismo

Evaluación de la hiperbilirrubinemia neonatal

Anamnesis
Los antecedentes de la enfermedad actual deben registrar la edad de comienzo y la
duración de la ictericia. Los síntomas asociados importantes son letargo y mala actitud
alimentaria (sugestivos de posible kernícterus), que pueden progresar a estupor,
hipotonía o convulsiones y, finalmente, a hipertonía. Los patrones de alimentación
pueden sugerir un posible fracaso del amamantamiento o hipoalimentación. Por lo
tanto, la anamnesis debe indagar de qué se alimenta el recién nacido, cuánto come y
con qué frecuencia, diuresis y deposiciones (posible fracaso del amamantamiento o
hipoalimentación), cómo se prende al pecho o a la tetina del biberón, si la madre siente
que le ha bajado la leche y si el recién nacido deglute durante las tomas y parece
saciado después de alimentarse.

La revisión por aparatos y sistemas debe buscar síntomas de causas, como dificultad
respiratoria, fiebre e irritabilidad o letargo (sepsis); hipotonía y mala actitud alimentaria
(hipotiroidismo, trastorno metabólico) y episodios reiterados de vómitos (obstrucción
intestinal).

Los antecedentes personales deben indagar infecciones maternas (toxoplasmosis,

otros patógenos, rubéola, citomegalovirus y herpes simple [TORCH]), trastornos que
pueden causar hiperbilirrubinemia temprana (diabetes materna), grupo sanguíneo y
factor Rh maternos (incompatibilidad maternofetal de grupo sanguíneo) y
antecedentes de un parto prolongado o difícil (hematoma o traumatismo por fórceps).

Los antecedentes familiares deben registrar trastornos hereditarios diagnosticados que

pueden causar ictericia, como deficiencia de G6PD (glucose-6-phosphate
dehydrogenase) o de otras enzimas del eritrocito, talasemias y esferocitosis, así como
cualquier antecedente de hermanos que hayan presentado ictericia.
El historial farmacológico debe tener en cuenta específicamente los medicamentos
que pueden promover la ictericia (p. ej., ceftriaxona, sulfonamidas [estos
medicamentos no promueven la ictericia, sino que conducen a un daño
potencialmente mayor a niveles de bilirrubina medidos más bajos porque desplazan la
bilirrubina de la albúmina, aumentando la fracción de bilirrubina libre] y antipalúdicos)

Examen físico
Se evalúa el aspecto clínico general y los signos vitales.

Se inspecciona la piel para determinar la extensión de la ictericia. La presión suave

sobre la piel puede ayudar a revelar la presencia de este cuadro.

El examen físico debe enfocarse en la búsqueda de signos de trastornos causales.

Se inspecciona el aspecto general para investigar plétora (transfusión maternofetal),

macrosomía (diabetes materna), letargo o irritabilidad extrema (sepsis o infección) y
cualquier característica dismórfica, como macroglosia (hipotiroidismo) y puente nasal
plano o epicanto bilateral (síndrome de Down).

En la exploración de la cabeza y el cuello, se investiga cualquier hematoma y

tumefacción del cuero cabelludo compatible con un cefalohematoma. Se examinan
los pulmones para detectar crepitantes (estertores), roncus y disminución del
murmullo vesicular (neumonía). Se explora el abdomen para detectar distensión, masa
(hepatoesplenomegalia) o dolor (obstrucción intestinal). La exploración neurológica
debe centrarse en signos de hipotonía o debilidad (trastorno metabólico,
hipotiroidismo, sepsis).

Signos de alarma
Los siguientes hallazgos son de particular importancia:

• Ictericia en el primer día de vida

• Bilirrubina total sérica > 18 mg/dL (> 308 micromol/L)
• Tasa de aumento de la bilirrubina sérica total > 0,2 mg/dL/h (> 3,4 micromol/L/h)
o > 5 mg/dL/día (> 86 micromol/L/día)
• Concentración de bilirrubina conjugada > 1 mg/dL (> 17 micromol/L) si la
bilirrubina total en suero es < 5 mg/dL (< 86 micromol/L) o > 20% de la bilirrubina
total en suero (sugiere colestasis neonatal)
• Ictericia después de las 2 semanas de edad
• Letargo, irritabilidad, dificultad respiratoria
Tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal
El tratamiento de la hiperbilirrubinemia está dirigido al trastorno de base. Además,
puede ser necesario tratar la hiperbilirrubinemia en sí misma.

Por lo general, la ictericia fisiológica no es clínicamente significativa y se resuelve en el

término de 1 semana. Las tomas frecuentes de leche artificial pueden reducir la
incidencia y la gravedad de la hiperbilirrubinemia al aumentar la motilidad
gastrointestinal y la frecuencia de las deposiciones, lo que minimiza la circulación
enterohepática de bilirrubina. El tipo de leche artificial no parece importante para
aumentar la excreción de bilirrubina.

La ictericia por amamantamiento puede prevenirse o reducirse aumentando la

frecuencia de las tomas. Si la concentración de bilirrubina sigue aumentando a > 18
mg/dL (> 308 micromol/L) en un recién nacido de término con ictericia temprana por
amamantamiento, puede ser apropiado un cambio transitorio de leche materna a leche
artificial o maternizada; también puede estar indicada la fototerapia con
concentraciones más altas. Es preciso suspender la lactancia sólo durante 1 o 2 días, y
debe recomendarse a la madre que continúe exprimiéndose la leche de manera regular
para poder reanudar el amamantamiento en cuanto la concentración de bilirrubina del
recién nacido comience a declinar. Asimismo, se le debe asegurar que la
hiperbilirrubinemia no ha causado ningún daño y que puede reanudar sin riesgos la
lactancia. No son aconsejables los suplementos de agua o dextrosa, porque pueden
alterar la producción de leche de la madre.

El tratamiento definitivo de la hiperbilirrubinemia consiste en

• Fototerapia
• Exanguinotransfusión

Umbrales* sugeridos para iniciar la fototerapia o la exanguinotransfusión

en recién nacidos < 35 semanas de edad gestacional

Edad Fototerapia Exanguinotransfusión

gestacional (bilirrubina total en suero, (bilirrubina total en suero,
(semanas) mg/dL [micromol/L]) mg/dL [micromol/L])
< 28 5–6 [86–103] 11–14 [188–239]

28 a < 30 6–8 [103–137] 12–14 [205–239]

30 a < 32 8–10 [137–171] 13–16 [222–274]

32 a < 34 10–12 [171–205] 15–18 [257–308]

34 a < 35 12–14 [205–239] 17–19 [291–325]