UNIVERSIDAD DE CIENCIAS MÉDICAS DE SANTIAGO DE CUBA

Esta Guía de estudio de GENÉTICA MÉDICA incluye:

1. Hoja informativa del TEMA 1

2. Guía de estudio

3. Ejercicios para resolver

HOJA INFORMATIVA # 1

Bienvenida
Estimados estudiantes:
La Genética Médica es una rama de la ciencias médicas que se dedica al estudio de los
genes y su papel en la herencia biológica.

Los caracteres heredados han preocupado a los hombres desde épocas muy antiguas. Ya
en este siglo XXI, ha comenzado a hablarse de la “Nueva Genética”, que enfoca sus
esfuerzos en las variantes genéticas, como una de las fuentes de la individualidad
humana. A esto se unen los avances indiscutibles en el conocimiento del epigenoma, que
han determinado la aparición de una nueva rama: la Epigenética.

En la actualidad se desarrolla el Proyecto Proteoma Humano, liderado por la

Organización Mundial del Proteoma Humano (HUPO, por sus siglas en inglés), que dará
respuesta a uno de los grandes retos de la biología humana, poder descifrar la función,
secuencia de aminoácidos y plegamiento de cada una de las proteínas humanas. El
conocimiento que aportará este proyecto permitirá el desarrollo de la medicina de
precisión, pues proporcionará información que explique las diferentes respuestas de los
pacientes a un mismo tratamiento, facilitando tratar a cada uno según su necesidad. Por
otro lado, el desarrollo vertiginoso en esta centuria de las llamadas ciencias “ómicas”,
(término utilizado para designar al grupo de disciplinas como la genómica, la proteómica,
la transcriptómica, la metabolómica, la epigenómica, la interactómica, la metagenómica,
la lipidómica, la alimentómica o foodomica, la secretómica y la glicómica) ha abierto
nuevos campos de investigación sobre la complejidad de los procesos biológicos; sin
embargo, ninguna de ellas resulta suficiente para abarcarla en su totalidad, aunque
permiten obtener una visión más cercana de las relaciones del individuo con el ambiente;
sólo el conocimiento combinado de las mismas, permitirá obtener una visión holística del
entramado humano y su relación con el medio y acercarnos a una medicina más precisa o
personalizada, basada en la individualidad; lo cual impone un nuevo reto para la ciencia
médica. Los contenidos que se aborden en este curso, les dará la base necesaria para
afrontar esos nuevos retos. Bienvenidos a este viaje fantástico.
Claustro de profesores
 Dra. Odelinda Acosta Camacho .Especialista de I grado en Genética Clínica,
MSc. Atención Integral a la mujer Profesora Auxiliar, Investigadora Aagregado.
Profesora Principal de la asignatura.
 Dra. Dulce Hechavarría Estenoz. Especialista de II grado en Genética Clínica
MSc. Salud publica . Profesora Consultante.
 Dra Iliana Reyes Salazar. Especialista de I grado en MGI MSc. Asesoramiento
Genetico. Profesor Instructor.

Temas del curso

Tema 1: Introducción a la Genética Médica
Tema2: Citogenética y aberraciones cromosómicas
Tema 3: Transmisión de simples mutaciones
Tema 4: Análisis de ligamiento genético

Tema 5: Genética Poblacional

Tema 6: Herencia multifactorial y Defectos Congénitos
Tema 7: Prevención de las enfermedades geneticas y Asesoramiento genético

Sistema de evaluación
 Evaluaciones frecuentes en actividades participativas (clases teórico-prácticas y
seminarios).
 2 TCC (uno al concluir el tema 4 y otro al finalizar el curso)
 Nota final por Trayectoria

Personalidades relevantes

Cada hoja informativa les dará a conocer brevemente a una personalidad relacionada con
la Genética y con el tema del mes.
Gregor Mendel .

Monje austríaco, quien en 1865 presentó los resultados de sus experimentos de

cruzamiento con guisantes de jardín, los cuales marcan un hito en la historia de esta
ciencia. Lamentablemente, sus resultados permanecieron ignorados hasta 1900 en que se
reconoce su importancia. La explicación de los mismos, dada por éste, puede considerarse
como el descubrimiento de los genes (que él denominó factores) y su herencia. Tan
importante fue su aporte, que se decidió llamar mendelianos a los diferentes modelos de
herencia de caracteres simples
Sabías que…

La pérdida de la capacidad de una célula de conservar la información genética intacta

puede provocar graves consecuencias para su funcionamiento y supervivencia al
producirse las llamadas mutaciones. Las mutaciones son cambios permanentes en el
material genético que se transmiten a la siguiente generación celular. Si la mutación se
produce en un gen estructural o afectara su regulación, puede ocasionar cambios en el
polipéptido que codifica dicho gen y tener repercusiones patológicas. La frecuencia de
las mutaciones es de entre 10-5 y 10-6 mutaciones por locus y por generación. Si tenemos
en cuenta, el número de genes en el humano, es probable que una de cada diez personas
reciba una mutación de uno de sus progenitores. Afortunadamente, la mayoría de las
mutaciones no tienen repercusión patológica; afectan secuencias no codificantes y han
contribuido a lo largo de la evolución a la diversidad genética, originando lo que se
denomina polimorfismos.
GUÍA DE ESTUDIO

Carrera: Medicina Año: 2do Semestre: Segundo

Asignatura: Genética Médica
TEMA 1: Introducción a la Genética Médica.

Título: Bases celulares y moleculares de la herencia.

Método. Estudio dirigido y trabajo independiente
Medios de enseñanza: Guía de estudio en formato digital, libro de texto
Profesor. Dra. Tamara Rubio González
Objetivos:
 APLICAR los conocimientos adquiridos en Biología Celular y Molecular, sobre la
organización y función del genoma humano, y las bases moleculares y celulares de
la genética.
 DEFINIR categorías propias de la Genética General.
 EXPLICAR las leyes de Mendel, en función de las características comunes a la
gametogénesis.
 INTERPRETAR el fenómeno de mutaciones génicas, como origen de formas
alternativas de la expresión de los genes.

Sumario:
LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS.
Incremento relativo de las enfermedades genéticas. Clasificación atendiendo al defecto
genético.
ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO.
Gen estructural humano: sus características. Seudogenes. Familias multigénicas.
Secuencias repetidas de ADN.
El ADN mitocondrial.
BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA HERENCIA
Estructura, conservación y expresión del ADN.
Características de una célula eucarionte.
Estructura celular y ciclo de vida.
Mitosis y meiosis: similitudes y diferencias.
LEYES DE MENDEL. Genética Mendeliana: Conceptos y definiciones.
Relación entre meiosis y Leyes de Mendel.
MUTACIONES GÉNICAS. Tipos de mutaciones génicas.
Consecuencias de expresión de las mutaciones génicas.
Alelos como alternativas de expresión de mutaciones génicas.
Enfermedad genética monogénica debido a mutaciones génicas
Desarrollo

La Genética es la ciencia que estudia la transmisión de los caracteres físicos,

bioquímicos y de comportamiento de padres a hijos; así como las variaciones entre ellos
y los mecanismos a través de los cuales estas similitudes y diferencias son posibles.
Sin lugar a dudas, la genialidad de los trabajos del monje austríaco Gregor Mendel,
quien en 1865 presentó los resultados de sus experimentos de cruzamiento con guisantes
de jardín, marcan un hito en la historia de esta ciencia. Lamentablemente, sus resultados
no fueron comprendidos y permanecieron ignorados hasta 1900 en que se reconoce su
importancia. La explicación de los mismos, dada por éste, puede considerarse como el
descubrimiento de los genes (que él denominó factores) y su herencia. Tan importante
fue su aporte, que se decidió llamar mendelianos a los diferentes modelos de herencia
de las alteraciones debidas a defectos de un solo gen.

El momento que marca el inicio de la Genética Médica, rama de la Genética Humana

que se ocupa de las repercusiones médicas debidas a alteraciones genéticas, es
precisamente el redescubrimiento del mendelismo en 1900.
El modelo estructural del ADN fue propuesto por el biólogo estadounidense James
Deway Watson y el biofísico inglés Francis Harry Compton Crick en 1953. Este trabajo
fue determinante en la Genética y permitió desarrollar el campo de la Genética
Molecular, rama cuyo objeto de estudio es la estructura de los genes.
Otro momento relevante en la historia de esta ciencia lo constituye, el descubrimiento
del número correcto de cromosomas en el humano en el año 1956 por el citogenetista de
origen indonesio Joe Hin Tjio y el botánico y genetista sueco Albert Levan,
conocimiento que permitió el desarrollo posterior de la Citogenética, rama de la
Genética que se especializa en el estudio de los cromosomas; permitiendo descubrir
nuevos tipos de aberraciones cromosómicas y describir síndromes cromosómicos. El
desarrollo de la Citogenética Molecular, a partir de la década de 1980, permitió las
pruebas de marcaje fluorescente, que resultan más seguras y se pueden utilizar
indefinidamente. Otro avance en micromanipulación y estudio de cromosomas fue las
técnicas de microdisección de cromosomas, las cuales permiten que las aberraciones
cromosómicas puedan aislarse, clonarse y ser estudiadas con más detalle.
La utilización de nuevos recursos técnicos, la automatización y los nuevos
conocimientos en el campo de esta ciencia, permitieron fundar el Proyecto Genoma
Humano en 1990, por parte del Departamento de Energía y los Institutos de la Salud de
los Estados Unidos, el cual se completa con éxito en un plazo de 13 años, con el 99%
del genoma secuenciado con una precisión del 99.99%.
Una vez lograda la secuenciación de los 30 mil genes del genoma humano, la meta
siguiente era conocer los productos del genoma, que son alrededor de 20 300 proteínas
dentro de cada individuo de nuestra especie. En la actualidad se desarrolla el Proyecto
Proteoma Humano, liderado por la Organización Mundial del Proteoma Humano
(HUPO, por sus siglas en inglés), que dará respuesta a uno de los grandes retos de la
biología humana, poder descifrar la función, secuencia de aminoácidos y plegamiento
de cada una de las proteínas humanas; esto permitirá diseñar métodos de cuantificación,
conocer los
factores que pueden cambiar su funcionamiento y crear dispositivos para medir de
forma precisa sus alteraciones. El conocimiento que aportará este proyecto sobre el
proteoma humano permitirá el desarrollo de la medicina de precisión, pues
proporcionará información que explique las diferentes respuestas de los pacientes a un
mismo tratamiento, facilitando tratar a cada uno según su necesidad.
También en nuestros días se desarrolla el Proyecto HAPMAP, en el que colaboran
centros de investigación de Reino Unido, Nigeria, China, Japón, Canadá y Estados
Unidos. Este proyecto internacional fue creado con el objetivo de desarrollar un mapa
de haplotipos del genoma humano, para poder catalogar las regiones de similitudes y
diferencias genéticas entre individuos. El HAPMAP es un catálogo de variaciones
genéticas o polimorfismos que están presentes en la especie humana; describe en qué
consisten esas variaciones, en qué localizaciones del genoma se encuentran y cómo se
distribuyen en las diferentes poblaciones. Sus resultados hasta la fecha permitieron
avances en la Epidemiología Genética; por ejemplo, en el contexto actual de pandemia
provocada por la COVID-19, dos paneles de casos y controles en Italia y España,
desarrollados por investigadores de varios países, utilizaron más de 8 millones de
polimorfismos de nucleótido simple (SNP), pudiendo identificar dos loci de
susceptibilidad genética para dicha enfermedad.
El desarrollo vertiginoso en esta centuria de las llamadas ciencias “ómicas”, (término
utilizado para designar al grupo de disciplinas como la genómica, la proteómica, la
transcriptómica, la metabolómica, la epigenómica, la interactómica, la metagenómica,
la lipidómica, la alimentómica o foodomica, la secretómica y la glicómica) ha abierto
nuevos campos de investigación sobre la complejidad de los procesos biológicos; sin
embargo, ninguna de ellas resulta suficiente para abarcarla en su totalidad, aunque
permiten obtener una visión más cercana de las relaciones del individuo con el
ambiente; sólo el conocimiento combinado de las mismas, permitirá obtener una visión
holística del entramado humano y su relación con el medio y acercarnos a una medicina
más precisa o personalizada, basada en la individualidad.
El futuro, sin lugar a dudas, nos depara conocimientos más completos sobre la biología
humana; el reto es hacer una interpretación correcta y uso adecuado de los mismos para
contribuir al mejoramiento y alcance de las ciencias médicas.

LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

Las enfermedades genéticas se definen como alteraciones del estado de salud debidas a
alteraciones en el genoma del individuo, o bien por alteraciones del epigenoma; en
ambas condiciones los factores ambientales pueden jugar un importante papel en la
expresión y gravedad de los defectos o síndromes.

Incremento relativo de las enfermedades genéticas.

Las enfermedades diarreicas y respiratorias agudas, la desnutrición y las afecciones

perinatales sobresalen en muchos países del mundo como causas de mortalidad infantil;
sin embargo, debido al control actual de dichas afecciones en muchos países, las
enfermedades genéticas han ido ocupando, durante los últimos años, los primeros
lugares entre las causas de muerte en países desarrollados y en Cuba, lo cual puede ser
considerado como un aumento relativo; pues, si no ocurren grandes movimientos
poblacionales o grandes catástrofes ambientales, las enfermedades genéticas
permanecen estables.
No obstante, la frecuencia de estas enfermedades, en general, tiene una distribución
homogénea a nivel mundial. Algunos defectos varían en sus frecuencias en diferentes
países o regiones del mundo, debido a factores genéticos y ambientales propios de cada
región. Cada año nacen 7,5 millones de niños con alteraciones genéticas, el 90% de
ellos pertenecen a países no desarrollados, por no disponer de medios y programas de
prevención de defectos congénitos y enfermedades hereditarias. Entre el 2 y 3% de los
nacidos vivos tienen anomalías estructurales importantes, porcentaje similar puede
encontrarse en niños menores de cinco años.
En Cuba, el comportamiento de la mortalidad por enfermedades infecciosas diarreicas,
evaluado en tres momentos, con intervalo de 20 años fue el siguiente: en el año 1980 la
tasa por 100 000 habitantes fue de 3,2; en el año 2000 de 2,4 y en 2019 de 1,4. La tasa
de mortalidad por defectos congénitos a partir de 1970 y hasta 1980 se mantuvo
constante. A partir de 1987 se iniciaron medidas preventivas prenatales para la
detección temprana de defectos congénitos y ofrecer la opción de interrumpir la
gestación. El Programa Nacional de Diagnóstico, Manejo y Prevención de
Enfermedades Genéticas y Defectos Congénitos en Cuba, la apertura de servicios de
Genética Clínica en todo el país, y el desarrollo alcanzado por la Genética Comunitaria,
permitieron disminuir la tasa de mortalidad por defectos congénitos; sin ellos, las
frecuencias se mantendrían similares a las encontradas en los años anteriores.

Clasificación de las enfermedades genéticas atendiendo al defecto genético.

Existen muchas clasificaciones de las enfermedades genéticas, y en verdad resulta muy

difícil llegar a un consenso sobre este tópico. Antes de emitir la que nos parece más
abarcadora, debemos aclarar el significado de algunos términos:

Genético: se refiere a lo relativo a la herencia biológica; esto es, los genes. Se

considera genética toda condición que involucre uno o más genes.

Congénito: carácter, rasgo o condición presente en un individuo, que se manifiesta al

nacimiento o puede atribuirse a su constitución al nacer. Puede ser por afección
genética primaria (desde antes de la concepción, presente en las células germinales de
los progenitores), o secundaria por agente ambiental (durante la concepción, por daño
de los genes del desarrollo por factores ambientales o alteraciones genéticas de células
somáticas), o que no implique daño genético alguno (defectos al nacer por fuerzas o
condiciones externas, que no involucran a los genes).

Defecto congénito: todo tipo de anomalía estructural, heredable o esporádica, única o

múltiple que aparece en el embrión, en el feto o en el neonato como resultado de una
deficiencia, error o alteración durante el desarrollo.

Una vez establecidas las condiciones anteriores, consideramos la siguiente clasificación

de enfermedades genéticas:

 Enfermedades monogénicas: son aquellas que se producen por la interacción de un

único gen con el ambiente. Algunos autores denominan a los genes involucrados en
este tipo de enfermedades como genes mayores o determinísticos, otros los
nombran
 como genes de alta penetrancia (característica de los genes que se estudiará en el
capítulo 3). Muestran una frecuencia general estimada de 20 por cada 1000
nacimientos. Como ejemplos de este tipo de enfermedad genética están: albinismo,
acondroplasia, errores innatos del metabolismo.

 Enfermedades cromosómicas o cromosomopatías: son las enfermedades genéticas

producidas por la alteración del número o la estructura de los cromosomas.
Generalmente hay varios genes involucrados. La frecuencia general al nacer de ese
grupo es de 3,8 por mil nacimientos. Entre las cromosomopatías se encuentran:
síndrome Down, síndrome Patau, síndrome Turner.

 Enfermedades multifactoriales: son las producidas por la interacción de un grupo

de genes de baja penetrancia o menores, con pequeño efecto aditivo y factores
ambientales adversos. Son las más frecuentes (646,4 por 1000 nacimientos). Como
ejemplos de este grupo de afecciones genéticas podemos mencionar: defectos
congénitos, cuando aparecen aislados y generalmente existen antecedentes
familiares de los mismos, como cardiopatías congénitas, labio leporino, entre otras
y enfermedades comunes del adulto, tales como el cáncer, el asma bronquial, la
hipertensión arterial, la diabetes mellitus, etc.

 Defectos congénitos de etiología ambiental : se trata de alteraciones del desarrollo

morfológico causadas por el efecto de un agente ambiental, conocido como
teratógeno, sobre uno o más genes que inicialmente eran normales durante el
primer trimestre de la gestación, en estos casos no existen antecedentes familiares
de estos defectos (malformaciones); otras veces se producen por fuerzas ejercidas
sobre el producto de la concepción (deformidades) y, finalmente, los defectos
provocados por factores que interrumpen el desarrollo de una estructura
genéticamente bien formada en las etapas iniciales (disrupciones). En todos ellos el
riesgo de repetibilidad difiere de los causados por las etiologías anteriores.

 Otras: este apartado lo hemos dedicado para incorporar otros grupos de

enfermedades genéticas, que no pueden encuadrarse en los cuatro grupos
tradicionalmente aceptados:
 enfermedades con herencia mixta, que resulta de la interacción de genes
mayores y menores con influencia ambiental. Ejemplo: cáncer de mama,
diabetes mellitus.
 enfermedades con herencia digénica u oligogénica , que se produce por la
interacción de dos pares de genes, cada uno de los cuales tiene un papel
importante en el resultado final, por lo que se consideran ambos genes
mayores. Ejemplo: alfa-talasemia.
 enfermedades con herencias no tradicionales, producidas por fenómenos
genéticos que complican el análisis de su transmisión en determinadas
familias. En este grupo podríamos mencionar las enfermedades producidas
por impronta genética, mosaicismo genético germinal y somático, disomía
uniparental, herencia mitocondrial y por mutaciones dinámicas. Todas las
cuales serán estudiadas en el capítulo 3.

En la siguiente tabla resumimos la clasificación de las enfermedades genéticas según el

defecto genético:
 Clasificación de las enfermedades genéticas

Tipos Características Ejemplos

Un gen mayor + ambiente Albinismo

Acondroplasia
Monogénicas Se transmiten Errores innatos
siguiendo del
patrones de metabolismo
herencia
mendelianos
Alteraciones en el Síndrome
número o estructura de Down
Cromosómicas los cromosomas Síndrome
Patau
Varios genes Síndrome
involucrados
Turner

Varios genes menores Defectos

Multifactoriales +ambiente
congénitos aislados +
APF Enfermedades
comunes
Malformaciones: genes Cardiopatías congénitas
del desarrollo+ agente Labio
teratógeno en el primer
trimestre de la leporino/paladar
Defectos congénitos de gestación. No APF. hendido, otros
etiología ambiental
Deformidades: fuerzas
externas presionan el Pies zambos
producto de la
concepción.

Disrupciones: factores Defectos de reducción

que interrumpen el de miembros por bridas
desarrollo normal de amnióticas
una
estructura
genéticamente bien
formada.
Herencia mixta: genes Diabetes mellitus
mayores Cáncer de mama
y
menores+ambiente
Alfa-talasemia
Herencia digénica: dos
Otras pares de genes
Improta
Herencias no genética: síndrome
tradicionales: Prader-Willi
Mosaicismo
 por fenómenos germinal:
genéticos que complican acondroplasia
el análisis de su Mosaicismo somático:
transmisión en Hipomelanosis de Ito
determinadas familias Disomía
uniparental:
fibrosis quística,
hemofilia Herencia

mitocondrial: Atrofia
óptica de Leber
Mutación
dinámica:
Síndrome Frágil X
EIM: error innato del metabolismo; APF: antecedentes patológios familiares
ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO

El genoma humano es todo el ADN que se encuentra en una célula. Se organiza en:
genoma nuclear y genoma mitocondrial.
Órdenes de enrollamiento del ADN

La molécula de ADN se condensa y descondensa en diferentes momentos del ciclo

celular y forma parte de los cromosomas, los cuales resultan del enrollamiento del ADN
y su unión con proteínas. Existen varios órdenes o niveles para explicar el
superenrollamiento del ADN hasta la formación del cromosoma.
El órden o nivel más básico de empaquetamiento es el nucleosoma. El ADN posee,
como explicamos anteriormente, grupos fosfatos cargados negativamente, lo que le
permite asociarse con moléculas cargadas positivamente, para estabilizar su estructura.
Estas moléculas son proteínas denominadas histonas. Estas proteínas son de pequeño
tamaño, con una alta proporción de aminoácidos básicos que, a pH neutro, tienen carga
positiva (lisina o arginina), lo que les permite unirse al ADN, independientemente de la
secuencia de nucleótidos. La doble hélice se va enrollando a intervalos regulares
alrededor de un complejo de histonas, dando lugar a los denominados nucleosomas.
Cada uno de ellos tiene un diámetro aproximado de 10 nm y está constituido por un
segmento de ADN superenrollado de unos 200 pares de bases sobre un octámero de
histonas. Las histonas son de cinco tipos: H1, H2A, H2B, H3 y H4. Un nucleosoma
contiene dos moléculas de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. Cada una de estas histonas
tiene una secuencia de unos 30 aminoácidos en su extremo amino, que sobresale del
nucleosoma, y es una de las regiones mejor conservadas evolutivamente; esta parte de
la proteína recibe el nombre de “cola” y tiene dos importantes funciones: regular el
acceso de otras proteínas al ADN para la transcripción, replicación y reparación, y
permitir grados de mayor compactación de la cromatina mediante la interacción y
acercamiento de nucleosomas vecinos.
Entre los nucleosomas existe ADN de unión, de unos 34 pares de bases de longitud;
estas regiones internucleosómicas pueden variar ampliamente dentro de un mismo
núcleo, entre los tipos celulares y tejidos diferentes. En el núcleo celular existen
alrededor de 3,3x107 nucleosomas.
Por acción de la histona H1, los nucleosomas se enrollan a su vez sobre un núcleo de
proteínas ácidas no-histonas constituyendo las fibras de cromatina (de 30nm de
diámetro).
No obstante, durante la división celular, la formación de cromosomas metafásicos
necesita niveles superiores de empaquetamiento. Para explicar la compactación desde
las fibras hasta los cromosomas se han postulado diferentes modelos, pero todos
concuerdan en que las fibras se organizan formando bucles de aproximadamente 300
nm, que los bucles continúan empaquetándose formando estructuras denominadas
cromómeros (300- 700 nm), que son constituyentes de la heterocromatina y aparecen en
forma de granulado oscuro en los núcleos en interfase. Durante la profase, y en
ocasiones en la interfase, la cromatina tiene forma de filamentos finos nombrados
cromonemas, considerado que son las cromátides en estadios tempranos de
condensación. Algunos autores consideran que cromátide y cromonema son dos
nombres que se dan a la misma estructura.
La siguiente figura muestra los grados de enrollamiento de la molécula de ADN hasta la
estructura de cromosoma.
GEN ESTRUCTURAL HUMANO

Concepto de gen

El gen es un segmento de la molécula de ADN que codifica la información necesaria

para la síntesis de una cadena polipeptídica.
El tamaño y complejidad de los genes humanos son variables; oscilan entre 500 pares
de bases (pb), como el gen de la protamina, y más de 2 millones de pb como ocurre en
el gen de la distrofina, el más grande conocido. El tamaño medio de un gen oscila entre
3000 y 8000 pb.

Características del gen estructural humano

Un gen estructural, responsable de la síntesis de una cadena polipeptídica, consta de tres

partes: región estructural, secuencias reguladoras y secuencias intensificadoras o
activadoras a distancia (enhancers).
La región estructural está formada por los exones y los intrones. Los primeros
contienen las secuencias codificantes, esto es, las regiones que no se cortan durante el
procesamiento postranscripcional del ARN mensajero y que posteriormente se
traducirán durante la síntesis de proteínas. Los intrones están constituidos por las
secuencias no codificantes, aquellas que son eliminadas luego al procesar al ARN
mensajero para transformarlo en ARN mensajero maduro. Un intrón se encuentra
intercalado entre dos exones, es por esta característica de la estructura del gen humano
que se dice que un gen es una secuencia de genes interrumpidos. Además de los
intrones, en los extremos terminales 5’ y 3’ hay regiones no codificantes, cuyas
secuencias son necesarias para la expresión adecuada del gen, marcando el inicio y el
final de la síntesis del ARNm, son, por lo tanto, secuencias de iniciación y terminación.
La secuencia reguladora situada en el extremo 5´del gen, recibe el nombre de región
promotora y resulta una secuencia de reconocimiento para la unión de la ARN
polimerasa. Hay dos regiones conocidas con el nombre de box TATA rico en adeninas
y timinas, y box CAT (CCAAT). Estas regiones se relacionan con el control de la
transcripción; constituyen el lugar donde las ARN polimerasas interaccionan para
iniciar la transcripción. La otra secuencia reguladora es la región de poliadenilación,
localizada hacia el extremo 3’del gen, y resulta una señal para la terminación de la
transcripción.
Las secuencias intensificadoras (enhancers) se sitúan en dirección 5’y 3’ del gen, en
posición inmediata o más alejada cadena arriba o cadena abajo, y son secuencias
estimuladoras de la transcripción; también regulan la función génica.
La siguiente figura muestra un gen estructural humano.

Seudogenes

Los seudogenes son secuencias no codificantes, originados por duplicaciones de genes

funcionales y que posteriormente se han inactivado.

Familias multigénicas

Las familias multigénicas son grupos de genes, que se transcriben de una forma
coordinada, a partir de un único promotor.
Las familias multigénicas aportan conocimientos sobre la evolución del genoma.

Secuencias repetidas de ADN

En la molécula de ADN también existen secuencias repetidas, que se muestran en varios

tipos que exponemos a continuación:

 Repeticiones en tándem de número variable (VNTR)

También denominadas minisatélites. Los alelos del mismo gen difieren en la presencia
de un número variable de repeticiones en tándem, entre lugares de restricción
invariables, resultando en fragmentos de restricción diferentes. Estas repeticiones se
consideran marcadores genéticos, que serán estudiados en el tema 5 de este curso.
marcadores han sido utilizados para el desarrollo de pruebas diagnósticas, Por ejemplo,
en el diagnóstico postnatal de errores innatos del metabolismo y otras enfermedades
genéticas.

 Microsatélites (Dinucleotide Microsatellite Repeat Polymorphism, Short

Tamdem Repeat)

Los microsatélites son secuencias de ADN repetidas consecutivamente, cuya extensión

es desde dos hasta seis pares de bases. Cabe destacar que, lo que origina diferentes
genes o alelos, no es la secuencia repetida, sino la variación en el número de
repeticiones. Para cada microsatélite se establecen en la población objeto de estudio
frecuencias en el número de repeticiones, es decir, que para cada uno de ellos existe un
determinado rango en el número de repeticiones consideradas como “normal” en dicha
población; por ejemplo, entre 9 y 12 repeticiones para un microsatélite específico. Entre
sus características a destacar está su localización, pues generalmente se ubican en zonas
no codificantes del ADN; además son neutros, codominantes y poseen alta tasa de
mutación; esta última cualidad los hace ser muy polimórficos. Su utilidad como
marcadores moleculares ha sido probada en estudios de paternidad, criminalística y
estudios de poblaciones.
Los microsatélites se clasifican de acuerdo al número de nucleótidos que posea el
segmento repetitivo y al patrón de orden de dichos segmentos en:

- Puro o perfecto: cuando existe un solo segmento repetido n veces en

serie, por ejemplo: (AT)10, es decir las bases AT se repiten 10 veces.
- Puro interrumpido: cuando contiene un solo segmento repetido n veces,
dentro del cual se intercalan nucleótidos entre las distintas repeticiones,
por ejemplo: (AC)3AA(AC)12
- Compuestos: cuando incluye dos o más segmentos repetidos en serie, por
ejemplo: (GT)2(TG)9
- Compuestos interrumpidos: cuando al menos uno de sus segmentos
presenta nucleótidos intercalados, por ejemplo:
(CA)3(GT)2CAAT(GT)12
- Complejos: cuando existen combinaciones entre cualquiera de los tipos
anteriores, sin patrón de orden definido, por ejemplo:(ACC)8+TG+
(GA)12+(TTA)5+GC+(TTA)4

BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA HERENCIA

Estructura de la molécula de ADN

James Deway Watson y Francis Harry Compton Crick en 1953, basándose en estudios
de difracción de rayos X, propusieron una estructura de doble hélice para la molécula
de ADN que cubría los requerimientos esenciales para permitir la gran variedad de
genes y ser capaz de replicarse dando lugar a copias idénticas. Sugirieron que la
molécula se compone de dos cadenas de polinucleótidos que se enrollan formando una
doble hélice, con un diámetro de 20 A0. El esqueleto de cada cadena está constituido
por enlaces fosfodiéster entre los carbonos 3’ y 5’ de los azúcares adyacentes. El
extremo 5’ tiene un grupo fosfato libre y hace referencia al primer nucleótido de la
cadena; mientras el extremo 3’ posee un grupo hidroxilo libre y se refiere al último
nucleótido de la cadena. Las dos cadenas se mantienen unidas entre sí por puentes de
hidrógeno entre las bases
nitrogenadas orientadas hacia el centro de la hélice. Las bases están apiladas con los
planos separados por 3,4 A0.
Cada cadena tiene una polaridad determinada. En la doble hélice el extremo 5’ terminal
de una hebra se opone al 3’ terminal de la otra, por lo que se dice que son antiparalelas.
Esta orientación opuesta de ambas cadenas determina que una purina de una cadena
siempre se empareje con una pirimidina de la otra cadena, pero además le confiere
estabilidad a la molécula.
Los pares de bases tienen un emparejamiento purina-pirimidina específico: guanina-
citosina, mediante tres puentes de hidrógeno; y adenina-timina, a través de dos puentes
de hidrógeno; de esta forma ambas cadenas están siempre equidistantes, a 11 A0 una de
la otra. El apareamiento de bases es una de las características más relevantes de la
estructura del ADN, porque significa que las secuencias de bases de ambas hebras son
complementarias. Este hecho es muy importante para el mecanismo de replicación del
ADN, porque de esta forma la copia de cada una de las hebras tendrá la secuencia de
bases de la hebra complementaria. El ordenamiento de las bases nitrogenadas del ADN
determina la información genética.
Conservación de la información genética

El modelo de la molécula de ADN propuesto por James Deway Watson y Francis Harry
Compton Crick responde a la interrogante de cómo se transmite la información genética
de una generación celular a la siguiente mediante el mecanismo denominado
replicación, que ocurre durante la fase S del ciclo celular.
En este mecanismo celular participan varios grupos de proteínas: proteínas enzimáticas
como topoisomerasas, helicasas, ADN polimerasas, primasas, ligasas y proteínas de
enlace de cadena única.
La replicación se inicia cuando las enzimas topoisomerasas rompen una de las cadenas
de la molécula de ADN superenrollada y liberan la tensión que sostiene la hélice. La
doble hélice original se abre por la acción de enzimas helicasas, formándose entonces
una estructura en Y llamada horquilla de replicación, que avanza en ambas direcciones,
semejando una burbuja para dejar expuestas las bases nitrogenadas. Este proceso puede
producirse a la vez en varios puntos, denominados orígenes de replicación, de la doble
hebra. Cada hebra sirve como molde para la síntesis de una cadena complementaria
dando lugar a dos hebras de ADN hijas, idénticas a la molécula que le dio origen. Como
es evidente, este mecanismo garantiza que cuando la célula se divida, la información
genética se conserve y se transmita, sin cambios, a las células hijas. Este proceso de
replicación es semiconservativo, porque se conserva sólo una hebra de la molécula
original.
La cadena conductora es la orientada en sentido 5’ – 3’ y sobre ella ocurre la síntesis de
la nueva hebra de ADN de forma continua, por lo que esta nueva hebra se denomina la
cadena rápida; mientras que en la orientada 3’ – 5’, la síntesis de la nueva hebra se
produce de manera fragmentada y lenta, la cual recibe el nombre de cadena lenta.
Las bases nitrogenadas libres, formadas en el núcleo, se unen a las bases
complementarias expuestas por acción de las enzimas ADN polimerasas, que se
encargan de adicionar un residuo de dNMP del grupo OH 3' libre de la cadena de ADN
en formación (este residuo lo aporta un precursor de dNTP); de esta manera solamente
la cadena rápida posee un grupo OH 3' libre en el punto de bifurcación, posibilitando la
incorporación secuencial de nucleótidos y el alargamienro continuo en la misma
dirección en la que se mueve la horquilla de replicación.
Por otro lado, la síntesis de la cadena lenta se produce en dirección 5´-3´, opuesta
respecto a la que sigue la horquilla de replicación, lo que provoca que la síntesis se
produzca por retazos, y se vayan sintetizando fragmentos de entre 100 y 1000
nucleótidos, que reciben el nombre de fragmentos de Okazaki; entonces las enzimas
ligasas se encargan de unir esos fragmentos de manera covalente, mediante la
formación de un enlace fosfodiéster que permite obtener un grupo OH 3´ y un fosfato 5
´, adyacentes pero no fijados.
Las enzimas ADN polimerasas también son capaces de realizar lectura de prueba, con
la finalidad de identificar bases nitrogenadas que han sido incorporadas erróneamente,
las cortan, eliminan y reparan el error; sin embargo, estas enzimas tienen dificultad para
iniciar un nuevo molde de cadena única, por lo que se necesita un oligonucleótido
iniciador, que contenga un grupo OH 3´ donde la polimerasa pueda fijar un dNTP. Este
iniciador ha sido denominado cebador.
Las enzimas primasas son las responsables de fijar el cebador iniciador de ARN
pequeño al ADN de cadena simple o única, que actúa como sustituto del grupo OH 3´
para que comience la síntesis a partir de él. Finalmente, el cebador es eliminado por una
ribonucleasa, y la hendidura que queda es llenada por la enzima ADN polimerasa y
luego sellada por una ligasa.
El ADN de una sola cadena resulta muy inestable, por lo que a él se unen las proteínas
de enlace de cadena única, capaces de garantizar la estabilidad de la horquilla de
replicación e impedir la degradación de la cadena simple de ADN.
Las nuevas cadenas sintetizadas quedan como una “imagen especular”; es decir, si la
secuencia de bases que existía en una cadena era AAGTAC, la nueva hebra contendrá
la secuencia complementaria TTCATG. La formación completa de la nueva hebra tarda
4 horas aproximadamente.

Expresión de la información genética

Para que la información genética pueda expresarse, la misma debe viajar del núcleo a
los ribosomas, los cuales están en el citoplasma, y esto se logra utilizando un
intermediario que resulta ser el ARN mensajero (ARNm). La síntesis de una molécula
de ARNm, utilizando como molde una hebra de ADN, recibe el nombre de
transcripción. Este mecanismo tiene lugar en el núcleo celular y comienza con la
separación de las dos hebras de un segmento de la molécula de ADN. Una de las dos
hebras actúa como molde para la síntesis. Los nucleótidos de ARN, que se encuentran
libres en el núcleo de la célula, se aparean con las bases nitrogenadas complementarias
de la hebra molde de ADN. La enzima encargada de añadir los ribonucleótidos al
extremo 3´ de la nueva cadena de ARN en síntesis es la ARN polimerasa.
Para poder iniciar este proceso, las ARN polimerasas requieren un segmento
desnaturalizado de cadena simple de ADN, que es el sitio de inicio de la transcripción;
pero la apertura de la doble hélice de ADN en el sitio correcto es esencial para la
iniciación de la transcripción de un gen. La desestabilización estructural del polímero
de ADN se produce por la energía térmica liberada por el sistema, la cual depende de la
secuencia de los pares de bases en la molécula. La tendencia inherente a abrirse de un
par de bases dado, está determinada por el contexto de la secuencia específica, esto
quiere decir que la apertura de un par de bases está acoplada a sus vecinas, resultando
un efecto
cooperativo, por lo que la apertura fluctuacional de un segmento, origina
superenrollamiento en otros, y aumenta dependiendo del tamaño del bulbo de
transcripción. La velocidad de la transcripción está determinada por la cinética del
enlace proteína- promotor del ADN.
Por otro lado, el contexto de la secuencia de ADN a transcribirse está además
conformado por las moléculas asociadas a ella, lo que en su conjunto recibe el nombre
de patrón epigenético. Este patrón produce cambios heredables en la estructura y
organización del ADN que no involucran cambios en la secuencia y que modulan la
expresión génica. La regulación epigenética afecta y modula a la cromatina mediante
dos mecanismos: metilación del ADN y modificaciones de las histonas; ambos tipos de
mecanismos participan en la modulación de los complejos remodeladores de la
cromatina.
Para que las enzimas puedan leer y transcribir la información genética, la región de
ADN que será copiada debe ser accesible para ellas. Pero sólo tendrán acceso cuando el
ADN, por ejemplo, por acetilación de las colas de las histonas, esté disponible en forma
menos compacta en la llamada eucromatina (ver capítulo 2). Esto se debe a que los
grupos acetilo que se agregan en forma adicional anulan las cargas positivas de las colas
de las histonas. De esta manera, las moléculas de ADN cargadas negativamente no
pueden ser neutralizadas adecuadamente y se produce una desestabilización de la
estructura de la cromatina. La fosforilización de las colas de las histonas también
modifica el empaquetamiento de la cromatina mediante cargas negativas adicionales y
facilita la lectura de determinadas regiones de ADN.

Procesamiento postranscripcional del ARN mensajero

La molécula de ARNm recién sintetizada resulta inmadura para emprender el viaje

hasta el ribosoma, por lo que se requiere de modificaciones para transformar al ARNm
primario
en ARNm maduro. Este proceso se denomina procesamiento postranscripcional del
ARNm y consta de tres etapas:
o Splicing de ARNm: Consiste en la escisión de los intrones (con secuencias no
codificantes) y la posterior unión de los exones (con secuencias codificantes),
mediante la participación de moléculas de ARNsn, lo que permite acortar la
molécula de ARNm para facilitar su transporte hasta los ribosomas.
o Incorporación del cap 5’: Durante esta etapa se produce la adición de un nucleótido
de guanina metilada al extremo 5’del ARNm, lo cual facilita el transporte hasta el
citoplasma y su unión al ribosoma, además de proteger al ARNm de la degradación
de las enzimas exonucleasas.
o Poliadenilación: En este paso se adicionan alrededor de 200 residuos de adenilato
(cola poli A) en el extremo 3’del ARNm, con la finalidad de facilitar su transporte
al citoplasma y resistir a la acción de las exonucleasas.
La molécula de ARNm que se obtiene luego de este procesamiento recibe el nombre de
ARNm maduro o funcional, y está en condiciones de salir del núcleo celular hacia el
citoplasma y acoplarse allí a los ribosomas, donde tendrá lugar

La transmisión de la información genética de la molécula de ARNm maduro para la

síntesis de una cadena polipeptídica recibe el nombre de traducción. El molde
utilizado es una molécula de ARNm para producir una secuencia particular de
aminoácidos. Las moléculas de ARN de transferencia (ARNt) se encuentran dispersas
en el citoplasma de la célula; cada una de ellas se combina de manera específica con
uno de los 20 aminoácidos que constituyen a las proteínas. Uno de los extremos de la
molécula de ARNt se une a un aminoácido activado previamente mediante una reacción
con ATP. El ribosoma con los ARN ribosomales (ARNr) asociados, se mueve a lo largo
de la cadena de ARNm como una cremallera, mientras los aminoácidos van
uniéndose por enlaces
peptídicos por la acción de la enzima peptidil-transferasa. La síntesis de la cadena
polipeptídica se detiene cuando el ribosoma llega al codón de parada del ARNm.
Al igual que el ARNm, las nuevas proteínas requieren de un proceso de maduración,
antes de adquirir su estructura final o funcional; este proceso recibe el nombre de
procesamiento postraduccional y consiste en varias modificaciones: adición de residuos
hidrocarbonados, eliminación de algunos aminoácidos de uno de los extremos o de
ambos, eliminación de péptidos internos, formación de puentes disulfuro, etc.
Características de una célula eucarionte

La célula eucariota se divide en dos compartimentos básicos: el citoplasma y el núcleo,

delimitados por las membranas celulares. Situados dentro del citoplasma se encuentran
los organelos: ribosomas, mitocondrias, aparato de Golgi, peroxisomas, retículo
endoplásmico, etc., cada uno de ellos con funciones específicas. En el núcleo se
localizan el nucleolo y los cromosomas, los cuales portan, a su vez, los genes.
Las membranas celulares, encargadas de delimitar las células, tienen una estructura
bilipídica con proteínas insertadas que garantizan la entrada y salida ordenada de
sustancias y señales de comunicación.

Ciclo celular

El ciclo celular es el ciclo de vida o ciclo reproductivo de una célula. Su estudio resulta
imprescindible para poder dar explicación a los mecanismos de la herencia. Consta de
un período de división (fase M), llamado mitosis en las células somáticas y meiosis en
las células germinales. El período entre dos divisiones sucesivas se denomina interfase y
durante este tiempo la célula se prepara para el nuevo ciclo de división, pues los
cromosomas están difusos y la envoltura nuclear está intacta. Durante este período la
célula tiene su mayor actividad transcripcional y de síntesis proteica, es decir, es el
momento de la expresión genética. La interfase consta, a su vez, de tres fases: G1, S y
G2.
En las células somáticas, al finalizar la división, la célula tiene dos opciones: puede
entrar en un período de reposo o quiescencia (G0) en el que la célula mantiene sus
funciones vitales a nivel basal; o bien, puede comenzar su preparación para la
replicación del ADN (G1).
Durante la fase G1 (G procede del inglés gap, que significa intervalo) la célula crece y
aumenta de tamaño y los cromosomas son muy largos. La célula presenta una actividad
metabólica que decrece si no es estimulada por factores de crecimiento (PDGF) los
cuales hacen a la célula competente para continuar transitando por G1 (punto C);
pasado ese punto, muestra una intensa actividad metabólica.
La siguiente fase es la de síntesis (fase S), en este momento se produce la replicación
del ADN, que resulta en la formación de dos cromátides por cada cromosoma.
La fase G2 sucede a la anterior y durante la misma los cromosomas comienzan a
condensarse y se produce la síntesis de los componentes necesarios para la próxima
división celular.

Regulación del ciclo celular

Para el organismo resulta imprescindible la coordinación de los diferentes periodos del

ciclo celular. Los errores en esta coordinación pueden ocasionar graves alteraciones en
el ADN y en consecuencia para la célula; por tal motivo, se requiere de un engranaje de
regulación perfecto para la progresión ordenada de la célula a través de las distintas
etapas de su ciclo de vida.
El ciclo celular tiene tres puntos de control (checkpoints) con la finalidad de comprobar
que el material hereditario está en óptimas condiciones para transmitirlo a la siguiente
generación celular: punto R o punto de restricción, punto de chequeo transición G2-
mitosis y punto de chequeo transición metafase-anafase.
El punto R o punto de restricción se encuentra en la fase G1, para revisar al ADN que
recién ha pasado por un mecanismo de división (mitosis); pero también se controlan
otros factores como el tamaño celular, la existencia de los nutrientes requeridos y la
presencia
de los factores de crecimiento necesarios. Es en este punto donde la célula detiene su
ciclo de vida si las condiciones ambientales hacen la división celular imposible o si la
célula debe permanecer en G0 por un tiempo prolongado. La detección de daño celular
en el punto R activa a p53, proteína que favorece la reparación el ADN, lo cual detiene
el ciclo promoviendo la transcripción de p21, inhibidor de cinasas dependientes de
ciclinas (CDK), y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis.
Resulta de suma importancia el hecho de que las células quiescentes que retornan al
ciclo celular, lo hacen entrando directamente en fase S, por lo que no chequean su
material genético, corriendo el riesgo de perpetuar el daño en el ADN durante la
replicación.
El segundo punto de control se localiza al final de la fase G2 (punto de chequeo
transición G2- mitosis), con el objetivo de chequear el ADN que acaba de salir de un
proceso de replicación no exento de que se produzcan errores; de igual forma al
chequeo anterior, la célula es capaz de garantizar su entrada a otra división con su
material hereditario íntegro, impidiendo así que se perpetúe un daño en la siguiente
división celular. La célula verifica también si ha alcanzado el tamaño adecuado y si se
pasa la prueba, comienza una serie de procesos moleculares que señalizan el inicio de la
mitosis.
Finalmente, durante la metafase de la mitosis tiene lugar el tercer control (punto de
chequeo transición metafase-anafase, o punto de control M), para garantizar que los 23
pares de cromosomas estén alineados en el ecuador de la célula. Se monitorea la
alineación y anclaje correctos de los cromosomas a través del huso mitótico y asegurar
así que en anafase cada célula hija reciba un juego completo de cromosomas.
La regulación de todo este engranaje está a cargo de una serie de proteínas que
controlan de manera precisa el paso de la célula por cada fase de su ciclo de vida. Las
células normales se dividen respondiendo a una "cascada" de señales que les envían los
factores de crecimiento externos y detienen su división en respuesta a factores
inhibidores, que actúan también por medio de una cascada de señales.
Las sustancias inductoras externas pueden provenir de células vecinas o de grupos
celulares distantes (secreción endocrina). El punto de acción de estas sustancias es
punto R o punto de restricción. Estos conocimientos se han logrado con los progresos
en el estudio de la transformación cancerosa, y está mediado por mecanismos positivos
que estimulan la proliferación celular y mecanismos negativos que inhiben la
proliferación. Los factores de crecimiento son las primeras proteínas que inician la
proliferación celular; por ejemplo, la eritropoyetina y el factor de crecimiento
epidérmico actúan como señales que, al unirse a los receptores de membrana, activan a
otras proteínas que, en forma de cascada enzimática, van transformando la información
recibida desde el exterior hacia el núcleo, activando la replicación y luego la división.
Las proteínas implicadas en este proceso son: las ciclinas, las cinasas dependientes de
ciclinas (CDK), las fosfoproteínas fosfatasas y los inhibidores de las CDK. Los tres
primeros grupos ejercen una regulación positiva del ciclo, favoreciendo la proliferación
celular; mientras los inhibidores de las CDK ejercen una regulación negativa, frenando
el ciclo celular.
Mitosis y meiosis: similitudes y diferencias.

Mitosis

Las células se dividen de forma continua durante toda la vida en la mayoría de los
tejidos del organismo. El proceso de división se denomina mitosis en las células
somáticas. La mitosis es la etapa final de la transmisión de la información genética,
pues en ella las dos moléculas de ADN, formadas durante la replicación, se segregan
hacia las células hijas, de modo tal, que cada una de ellas recibe la misma información
genética que la célula que les dio origen. Esto se logra mediante la división longitudinal
de cada cromosoma. Antes de que la célula entre en mitosis (fase G2 del ciclo celular),
cada cromosoma está formado por dos cadenas denominadas cromátides, como
resultado de la replicación del ADN que tuvo lugar durante la fase S del ciclo celular.
Durante la mitosis, esas cromátides se separan y cada una de ellas se dirige a células
hijas diferentes. Este mecanismo garantiza la proliferación celular; es decir, es el
proceso mediante el cual el organismo crece y se reparan las células dañadas. La
duración de la mitosis es de 30 minutos y consta de cuatro fases diferentes: profase,
metafase, anafase y telofase.
Profase: Durante esta fase los cromosomas se condensan y comienza a formarse el huso
mitótico, el cual se forma a partir de los centriolos, que se separan hacia polos opuestos.
La envoltura nuclear se desintegra y los cromosomas se dispersan en la célula y
comienzan a anclarse por su centrómero a los microtúbulos del huso mitótico.
Metafase: Los cromosomas se alinean en el plano ecuatorial de la célula, fijos al huso
mitótico. En esta fase los cromosomas han alcanzado su grado máximo de
condensación, por esta razón resultan más fácilmente observables.
Anafase: Ocurre la división longitudinal del centrómero, por lo que las dos cromátides
que forman al cromosoma se separan hacia los polos opuestos de la célula.
Telofase: Las cromátides simples en los polos de las células comienzan a ser rodeadas
por la membrana nuclear. El citoplasma comienza a dividirse (citocinesis) y como
resultado se forman dos células hijas, cada una de las cuales contiene un número
diploide de cromosomas igual a la célula que las originó.

Meiosis

La meiosis es un tipo especial de división celular, propia de las células germinales, que
da lugar a la formación de gametos con un número haploide de cromosomas. Durante la
meiosis se producen dos divisiones celulares consecutivas:
 una primera división reduccional que separa los cromosomas homólogos y
garantiza la dotación haploide de las células hijas (meiosis I).
 la segunda división permite separar las cromátides hermanas (meiosis II).
Cada una de ellas consta, a su vez, de cuatro fases: profase, metafase, anafase y telofase.
Finalmente se obtienen cuatro células hijas con dotación haploide de cromosomas.

Meiosis I

La meiosis I es una división reduccional porque como resultado de esta primera

división se reduce a la mitad el número de cromosomas. Tiene cuatro fases: profase I,
metafase I, anafase I, y telofase I.
 Profase I: Los cromosomas forman pares homólogos. Durante este período pueden
entrecruzarse las cromátides no hermanas de los cromosomas homólogos formando
una estructura llamada quiasma. Este contacto físico entre cromosomas homólogos
recibe el nombre de entrecruzamiento; y favorece el intercambio de material
genético entre las cromátides involucradas, proceso conocido como recombinación.
En la meiosis masculina ocurre el apareamiento entre segmentos homólogos de los
cromosomas X e Y, al final de sus brazos cortos, en una región conocida como
seudoautosómica. Esta fase es relativamente larga y se subdivide en cinco estadios:
leptoteno, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis.

o Leptoteno: Los cromosomas comienzan a condensarse, pudiendo observarse

zonas engrosadas en la molécula de ADN, que reciben el nombre de
cronómeros, los cuales tiene un patrón típico en cada par de cromosomas.
o Cigoteno: Los cromosomas homólogos se alinean uno frente a otro y pueden
hacer sinapsis. En estos puntos de unión se observa una estructura formada
por proteínas esenciales para la recombinación genética, que se denomina
complejo sinaptonémico.
o Paquiteno: Cada par de homólogos está muy condensado, por lo que se
visualizan las cromátides, denominándose tétrada. Puede ocurrir la
recombinación de regiones homólogas de ADN.
o Diploteno: No se visualiza ya el complejo sinaptonémico; pero los
cromosomas homólogos permanecen unidos a través de los quiasmas,
estructura que garantiza que la pareja de homólogos permanezca unida.
Dichas estructuras se consideran evidencia citológica de los puntos de
recombinación entre las cromátides homólogas. Se ha comprobado que
pueden existir varios quiasmas por parejas de homólogos lo que facilita, al
parecer, la disyunción del par cromosómico. Entre los cromosomas X y Y, la
sinapsis ocurre en la llamada “región seudoautosómina”, localizada en el
extremo de sus brazos cortos, observándose a ese nivel los quiasmas.
 o Diacinesis: Se produce la separación de los cromosomas homólogos, los
cuales alcanzan su máximo grado de condensación, para disponerse en el
plano ecuatorial de la célula al inicio de la metafase.

 Metafase I: Desaparece la membrana nuclear y los cromosomas se alinean en el

plano ecuatorial de la célula, permaneciendo unidos al huso por el centrómero.
 Anafase I: Se separan los cromosomas homólogos hacia polos opuestos de la célula
debido a las contracciones del huso.
 Telofase I: Un conjunto de cromosomas se encuentra en cada polo de la célula y se
forman dos células hijas, con complemento haploide, llamadas ovocitos o
espermatocitos secundarios.

Meiosis II

La meiosis II es similar a una división mitótica. Produce la separación longitudinal de

las cromátides y como resultado final se obtienen cuatro células hijas con complemento
haploide de cromosomas, conocidas como óvulo o espermatozoide.

Consecuencias de la meiosis

Este mecanismo de división de las células germinales reviste particular importancia en

la reproducción humana y, por supuesto, en la herencia, por varias razones:
 Logra reducir a la mitad el material hereditario de una célula; es decir, el
número diploide de cromosomas (46) se reduce a haploide (23), para la
formación de los gametos.
 Garantiza la segregación de los genes, en la meiosis I o II, según afirma la
primera ley de Mendel.
 Garantiza la distribución aleatoria de los cromosomas homólogos, de acuerdo a
la segunda ley de Mendel.
 Logra la distribución adicional de los alelos durante el fenómeno de
recombinación genética, mecanismo que contribuye a la variación genética.
 El fenómeno de entrecruzamiento facilita la disyunción de los cromosomas.

LEYES DE MENDEL
Conceptos y definiciones
Gen: unidad básica de la herencia. Parte de la molécula de ADN que codifica la
información para la síntesis de una cadena polipeptídica.
Alelos: son las formas alternativas de un gen.
Dominante: un gen que para expresarse necesita una sola dosis. Se denota con una letra
mayúscula (por ejemplo: A).
Recesivo: un gen que para expresarse necesita estar en doble dosis. Se denota con una
letra minúscula (por ejemplo: a).
Homocigótico: cuando los dos alelos son iguales (AA o aa).
Heterocigótico: cuando los dos alelos son diferentes (Aa).
Locus: es el lugar que ocupa el gen en el cromosoma.
Loci: corresponde al plural de locus.
Genotipo: es la constitución genética de un individuo para un locus dado.
Fenotipo: es la apariencia (física, bioquímica o fisiológica) de un individuo como
resultado de la interacción del genotipo y el ambiente.

Gregorio Mendel utilizó en sus experimentos los guisantes de jardín. Su genialidad le

permitió percatarse de la ventaja que ofrece esta planta, que permite analizar caracteres
alternativos bien definidos, por ejemplo: tallo alto y tallo enano, semillas amarillas y
semillas verdes, cotiledones lisos y cotiledones rugosos. Al tipificar las características
fenotípicas (apariencia externa) de los guisantes las llamó “caracteres”. Utilizó la
denominación “elemento”, para referirse a entidades hereditarias separadas. Se dio
cuenta de que sus experimentos siempre ocurrían en variantes con proporciones
numéricas simples, y precisamente ahí radica su mérito. Los “elementos” y “caracteres”
se conocen en la actualidad como genes, denominación sugerida en 1909 por el biólogo
danés Wilhem Ludwing Johannsen.
Las leyes de Mendel fueron postuladas en 1865 y publicadas en 1866. Muchos autores
sólo hacen referencia a dos leyes (primera y segunda), que en realidad son la segunda y
tercera respectivamente de las postuladas originalmente por Mendel.

Primera ley, o Principio de la uniformidad

Seleccionando un solo carácter como la longitud del tallo, Mendel advirtió que cuando
una planta de línea pura de tallo alto se cruzaba con otra planta de tallo enano, todas las
plantas de la primera generación filial o F1 tenían el tallo alto, permitiéndole esta
observación postular su primera ley o principio de la uniformidad:
"Cuando se cruzan dos individuos de raza pura, los híbridos resultantes son todos
iguales entre sí". Esto se refiere a que el cruce de dos individuos homocigóticos (uno
dominante AA y otro recesivo aa) origina sólo individuos heterocigóticos, es decir, los
individuos de la primera generación filial son iguales (Aa).

Segunda ley, o Principio de la segregación

La inquietud intelectual de Mendel, lo llevó a cruzar dos plantas de la F1, y entonces

obtuvo en la segunda generación filial o F2 plantas de tallo alto y plantas de tallo enano,
en una proporción 3:1. Esta evidencia hizo que pensara que el carácter tallo enano no
había desaparecido, sino que había sido enmascarado por el carácter tallo alto, pero que
durante la reproducción, cada carácter se segrega por separado. Consideró entonces que
el carácter longitud del tallo estaba determinado por un par de “factores”, cada uno de
los cuales se heredaba de un progenitor. "Ciertos individuos son capaces de transmitir
un carácter, aunque en ellos no se manifieste". Este experimento sirvió para postular lo
que hoy se reconoce como ley de la segregación que plantea que los miembros de un
par de genes se segregan hacia gametos diferentes.
La siguiente figura muestra un cruzamiento monohíbrido, es decir, sólo se tiene en
cuenta un carácter:
Tercera ley, o Principio de la transmisión independiente

Utilizando cruces dihíbridos (referido a dos caracteres), Mendel observó que en la

segunda generación filial o F2 obtenía plantas con cuatro combinaciones de caracteres
diferentes, en proporción fenotípica de 9:3:3:1, lo que le permitió darse cuenta de que
los caracteres se transmitían independientemente unos de otros, y basado en esta
observación postuló la tercera ley, que se reconoce en nuestros días como ley de
segregación independiente, la cual plantea que los miembros de diferentes pares de
genes se segregan independientes y al azar cuando se forman los gametos. A
continuación, se muestra un cruce dihíbrido:

Relación entre meiosis y Leyes de Mendel.

La meiosis es el mecanismo celular que garantiza la segregación de los caracteres a
diferentes gametos, como postula la primera ley de Mendel, garantizando, además, la
distribución independiente como refiere la segunda ley.
MUTACIONES GÉNICAS

Las mutaciones génicas constituyen la causa de un número elevado de enfermedades

genéticas. El defecto puede implicar una sola base o cientos de pares de bases. Las
mutaciones génicas pueden ser de dos tipos:
 fijas o estables: Las mutaciones fijas que involucran una sola base reciben el
nombre de puntuales y de acuerdo con las alteraciones moleculares específicas
del ADN o del ARN mensajero pueden ser, a su vez, de cuatro tipos:
- por deleción (pérdida de una base),
- por inserción (adición de una base),
- por sustitución (cambio de una base por otra) o
- por inversión

Las deleciones génicas más grandes pueden suprimir una parte de un gen, o alterar el
patrón o marco de lectura (frameship) si el número de bases perdidas no es múltiplo de
tres, repercutiendo desfavorablemente en la síntesis de la proteína en cuestión. Estas
mutaciones pueden ser reversibles. Las deleciones de gran tamaño, que involucran
varios genes, causan cuadros complejos asociando clínica de varias enfermedades,
conocidos como síndromes de genes contiguos.
Las inserciones pueden también implicar a más de un nucleótido y, al igual que las
deleciones producen cambios en el marco de lectura cuando el número de nucleótidos
implicados no es múltiplo de tres.
Las sustituciones de bases pueden ser, a su vez, de dos tipos: transiciones (cuando hay
cambio de una purina por otra o de una pirimidina por otra) y transversiones (que
implican un cambio de una purina por una pirimidina o viceversa).
También existen dentro de las mutaciones génicas las inversiones, que consisten en la
inversión de un segmento interno de un gen para lo cual se necesitan dos giros de 180 o,
uno para invertir la secuencia y otro para mantener la polaridad de la molécula de ADN.
 dinámicas o inestables: Las mutaciones dinámicas o inestables consisten en
secuencias de repeticiones de tripletes que aparecen en un mayor número de
copias en las personas afectadas, se relacionan con el término de gen que crece
y serán objeto de estudio más profundo en el tema 3. Sus consecuencias para la
síntesis proteica son: pérdida o ganancia de función y/o pérdida de estabilidad
de la proteína en cuestión.

Consecuencias de expresión de las mutaciones génicas

Los efectos de las mutaciones génicas dependen de su localización y extensión, así

pueden ser:
 Silentes, esto es posible debido al carácter degenerado del código genético, pues
si la mutación da lugar a un codón que codifique el mismo aminoácido
(ejemplo: AAG y CGG, codifican el mismo aminoácido, arginina), el cambio no
se traduce y la proteína resultante es la misma.
 Neutras, cuando la mutación implica un cambio de tripletes que codifican para
aminoácidos equivalentes distintos; ejemplo: el cambio del triplete AAA (lys) a
AGA (arg), ambos son aminoácidos básicos.
  Con cambio de sentido o sentido erróneo (missense), en este caso la mutación
provoca el cambio de un codón por otro que codifica un aminoácido diferente, y
como resultado se sintetiza una proteína defectuosa con pérdida o ganancia de
función y/o pérdida de la estabilidad de la misma. Las mutaciones con pérdida
de función impiden el correcto funcionamiento de un gen, ocasionando la
pérdida de alguna función específica; ejemplo: mutaciones en el gen hTPN2
ocasiona una pérdida de la absorción del 80% de la serotonina, alteración
observada en la enfermedad bipolar. Por otro lado, las mutaciones con ganancia
de función son poco frecuentes y añaden una nueva función al gen afectado,
ejemplo: la resistencia a antibióticos observadas para algunas bacterias
infecciosas, constituyendo un caso típico de evolución.
 Mutación sin sentido (nonsense), cuando el cambio origina un codón de fin
(stop) antes de tiempo, interrumpiendo la secuencia de un promotor, alterando
un codón de iniciación o cambiando un lugar de unión.
 Mutación con cambio de fase o de marco de lectura, cuando la adición o
deleción de uno o varios pares de nucleótidos, siempre que no sean múltiplo de
tres, modifica el marco de lectura.
 Mutación en región crítica de un intrón, en este caso da lugar a una proteína
totalmente diferente e inservible, que es degradada rápidamente por la célula
dando lugar a una deficiencia cuantitativa.

Alelos como alternativas de expresión de mutaciones génicas.

Los alelos constituyen formas alternativas de un gen. Una gran parte de las mutaciones
no son deletéreas, sino neutrales por selección natural. Un cigoto contiene alrededor de
100 nuevos cambios en pares de bases que no estaban presentes en los progenitores; la
mayoría no se producen en secuencias codificantes, sino en secuencias no codificantes.
Esta constante variación debida a nucleótidos nuevos ha asegurado, a lo largo de la
evolución, una gran diversidad genética, que se manifiesta como cambios en el patrón
de tinción de los cromosomas, en el ADN, en las proteínas o como enfermedad.

Conclusión
La Genética Médica explica los mecanismos de la herencia en humanos, el papel de las
mutaciones como formas alternativas de los genes y su influencia en el origen de los
¨estados patológicos¨ y por qué existen enfermos y no enfermedades.

Estudio independiente

 Entrecruzamiento y recombinación
 Código genético

Bibliografía
🞭 Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Dra. Aracelis
Lantigua.
Ecimed. La Habana, 2011.
🞭 Software Genética Médica (materiales complementarios). Dra. Tamara
Rubio. Aula virtual. Facultad de Medicina.
 EJERCICIOS PARA ESTUDIO INDIVIDUAL

1. Complete los espacios en blanco:

a) El mecanismo molecular que garantiza obtener 2 moléculas de ADN idénticas a

la que le dio origen se llama
b) El mecanismo celular que genera células altamente especializadas, a partir de
cuya unión se inicia una nueva vida recibe el nombre de
c) Las alteraciones permanentes en el ADN que se transmiten a la siguiente
generación celular se denominan
d) La regulación del ciclo celular está a cargo de y puede ser de dos tipos:
y
e) Durante la profase I ocurre el fenómeno de , que es la base
física de la , y se expresa en la variabilidad génica de los
gametos.
f) La característica del código genético de ser , es la causa
de que existan mutaciones silentes.
g) Modificaciones en el patrón epigenético producen cambio en la
de los genes, sin cambiar la .

2. La Hipercolesterolemia familiar es una enfermedad genética muy frecuente, que

se caracteriza por elevadas concentraciones de colesterol en el plasma y, a
mediano o largo plazo, provoca afectación cardiovascular. Responda:
a) Si un individuo tiene dos alelos H y h en el locus del gen involucrado,
¿cuáles son los genotipos en sus gametos?
b) ¿Cuáles serán los genotipos posibles de sus hijos, si se casa con una mujer
que porta esos mismos alelos?
c) ¿Cuál es la probabilidad de tener hijos con la enfermedad, considerando que
el alelo H es el afectado?
d) ¿A través de qué mecanismos se logra la expresión de la información
contenida en esos alelos, teniendo en cuenta la relación existente entre la
secuencia de bases del ADN y la secuencia de aminoácidos de las proteínas?

3. Ordene los términos siguientes según su relación, comenzando por la

organización más simple: gen, cromatina, nucleosoma, par de bases,
cromosoma, nucleótido, ADN.

4. En la siguiente secuencia de aminoácidos se representa una proteína hipotética

(A): lis-arg-his-ile-tir-ala. Seguidamente le mostramos secuencias mutantes de
dicha proteína:
A1: lis-arg-his-his-ala
A2: arg-arg -his-ile-tir-ala
A3: lis-glu-ser-leu-cis
A4: lis-arg-his-ile
a) ¿Cuál es la secuencia de bases que lee la ARN polimerasa?
b) ¿Cuál es la secuencia normal resultante del ARNm?
c) ¿Qué tipo de mutación ocurre en las proteínas mutantes A2 y A4? Justifique
su respuesta.