10. Linealidad e intervalo rango - respuesta

10.
Linealidad e intervalo / rango - respuesta

miércoles, 15 de enero de 2025 10:45 a. m.
Intervalo y linealidad -ICH Q2R1

Rango y respuesta - ICH Q2R2
ICH Q2 R2
Rango
• Según ICHQ2 R2
• Es el mismo Intervalo pero para la ICHQ2R2
• Intervalo entre le resultado más alto y más bajo en el que el procedimiento analítico tiene un
nivel adecuado de precisión, exactitud y respuesta.
• En esta guía se trabajan dos tipos de rangos
○ Reportable
○ De trabajo
Rango reportable
• Incluye todos los valores del resultado reportable desde el más bajo al más alto para ls cuales
existen un nivel adecuado de precisión y exactitud.
• Puede ser determinado usando uno o más rangos de trabajo apropiados.
• Normalmente, se reporta en la misma unidad que le criterio de aceptación de la
especificación.
• Se demuestra exactitud y precisión.
• El rango se reporta de acuerdo a lo que dice la guía.
Existen diferentes "tipos" de rangos reportables:
Rango de trabajo
• Nivel más bajo y más alto del atributo de calidad a ser medido tal como se presenta al
Validación de metodologías analíticas página 1

• Nivel más bajo y más alto del atributo de calidad a ser medido tal como se presenta al
instrumento analítico y para el cual el procedimiento analítico proporciona resultados fiables.
• Típicamente requiere cálculos matemáticos adicionales para generar el rango reportable.
• No se debe demostrar exactitud y precisión en este.
• Depende de las condiciones de lectura de mi equipo.
Q unidad en la que expreso las unidades de disolución y es % de activo disuelto en un tiempo.

Q = 70%
Respuesta
Según ICHQ2R2
Capacidad del procedimiento analítico (dentro de un rango determinado) para obtener una señal
que sea efectivamente relacionada con la concentración (cantidad) o actividad del analito en la
muestra, mediante alguna función matemática conocida.
• Respuestas lineales, respuestas no lineales o calibración multivariada.

• Modelo de calibración: un modelo basado en la cuantificaciones analíticas de muestras
conocidas que relaciona la información de entrada aún valor de la propiedad de interés (e.j
modelo de salida)
• Puede demostrarse directamente en el producto o en materiales de referencia adecuados, por
pesadas independientes del analito, o mezclas predefinidas de los componentes (e.g dilución
de una solución de contenido conocido), utilizando el procedimiento propuesto.
• Se recomienda más hacer las pesadas independientes
Respuesta lineal = linealidad

En clase solo se trabaja respuesta lineal.
Calibración multivariada: necesito varias respuestas diferentes para construir el modelo que me da
la relación con la concentración
ICHQ2R1
Intervalo
La amplitud entra la concentraciones inferior y superior del analito (incluyendo estos niveles) en la
cual se puede determinar al analito con un nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad
utilizando el procedimiento según se describe por escrito.
El intervalo se expresa en las mismas unidades que los resultados de la pureza (%, ppm, etc.)
Rango de la metodología es donde se cumplen los tres parámetros

Validar el rango: hacer la comparación de linealidad, exactitud y precisión.

De acuerdo con ICH Q2(R1), 2005…
Valoración :El rango debe estar entre el 80 y el 120% de la concentración de prueba

Impurezas: 50 y el 120% del criterio de aceptación.
Uniformidad de contenido: mínimo el 70 a 130% de concentración prueba.
Ensayo de disolución: +/- 20% sobre el intervalos especificado.
Para ensayo de disolución

Forma de liberación inmediata, espero el 100% entonces debo tomar 20% menos y 20% más.
Forma de liberación modificada, queremos que no se libere todo el principio activo al inicio de la
prueba. Se pide el 120% del punto más alto y el menos 20% del punto más bajo, que suele coincidir
con el LOQ.
A pesar de que la guía de rangos sugeridos, es importante revisar que en la ley no haya otro valor
especificado.
Límites de regulación que apliquen
Normas técnicas que apliquen.
Linealidad
• Según ICHQ2R1

• Según ICHQ2R1
• Capacidad de obtener resultados de prueba que sean proporcionales (directamente o por
medio de una transformación matemática bien definida) al a concentración de analito en
muestras dentro de un intervalo dado.
• Resultados de prueba (Respuesta) proporcionales a la concentración.

• Si debe usar transformación para pasar de un método(e.j polinomial) a uno lineal esta debe
estar definida durante el desarrollo.
• Objetivo: obtener un modelo (lineal y no lineal) que describa con precisión la concentración
en función de la respuesta.
Cuerva de calibración
• Es la relación entre la respuesta del instrumento y una concentración conocida del analito (en
función de la respuesta)
• Para cada analito en la muestras.

• Número adecuado de estándares: rango y naturaleza de la relación analito respuesta
• No indica qué pasa con el efecto matriz por lo que: Efecto matriz: enriquecer con estándar.
• Mínimo necesitare 5 puntos para la curva pero en realidad depende de la relación analito
respuesta, depende al comportamiento de la función se suelen requerir más.
• Diferencia entre sistema y método. El sistema es solo el analito y el método es la matriz +

analito
Requisitos para linealidad:

• Según ICHQ2 R1:
○ Mínimo cinco concentraciones equidistantes. Mirar el rango y hacer le cálculo
correspondiente para cubrir el rango con los 5 puntos.
○ Entre más baja la concentración más visibles son los errores.
• Para IUPAC
Mínimo 6 o más puntos

○ Mínimo 6 o más puntos
○ Evaluar todo el rango
○ Utilizar réplicas porque si no lo hago no puedo evaluar el error puro
○ Emplear duplicado o triplicado con orden aleatorio de lecturas. Para evitar el error
sistemático
¿Qué evaluamos?
Homocedasticidad: regresión ponderada
Pasos:
Inspección visual
Anscombe - Fue un estadístico que demostró que se pueden obtener los mismo parámetros
estadísticos con series de datos diferentes.

Ejemplo:
En 1 comportamiento lineal con un coeficiente de correlación de …
En el polinómico sucede lo mismo, miso coeficiente de correlación
En 3 es lineal pero con el dato atípico me da el mismo coeficiente de correlación.
En 4 se traza una línea entre un dato y un dato atípico (2 puntos dan una recta) y da el mismo
coeficiente de correlación.
Para pasar de polinomial a lineal se debe hacer una transformación matemática.
Transformación matemática
¿Problema de las transformaciones? Pueden tener incidencia sobre la exactitud. Únicamente se hace
transformación matemática solo si de verdad lo requiero.
Factores de respuesta (f) o sensibilidad

• No los piden las guías pero son de mucha ayuda para saber si algo está en un rango lineal.
• Son la relación entre a lectura y la concentración expresión aproximada de la sensibilidad de
calibrado a la concentración.
RSD = Coeficiente de variación.
Calcular el RSD entre los factores de respuesta entre los valores de todas las determinaciones
Comportamiento: todos los factores de respuesta está aproximados a un valor medio y ese valor
medio es la pendiente (como se observa en la foto)
Deben ser semejantes entre sí (coeficientes de variación superiores al 5% indican falta de

linealidad).
Ajuste de datos a un modelo

• El modelo más simple es: modelo de mínimos cuadrados, que es la suma de los cuadrados de
las desviaciones de la línea estimada es mínima.
• Esto es porque da la menor diferencia posible entre el punto experimental y el "y estimado" -
que es valor que da el modelo.
Como se ve en la foto, en 3 se disminuyen las diferencias entre los puntos.

El modelo de regresión por mínimos cuadrados, asume:
• Que la relación corresponde a una línea recta y = Ax+B.
• Los errores se presentan en la variable de respuesta Y, y la variable de concentración X es libre

de error. Esto se hace evitando que X sea aleatoria (que ya se hace debido a que el
experimentador fija la concentración).
• Los residuales para Y son estadísticamente independientes unos a otros y se distribuyen de

acuerdo a una distribución gaussiana y no presentan tendencias. - De aquí viene la
determinación de normalidad de los residuales.
Los residuales son la diferencia entre Y estimado y Y sub i (Yi - Ychapeau)

Los residuales NO son los datos
• La desviación estándar de la respuesta no cambia dentro del intervalo de valores para X:

homocedasticidad.
La ecuación de la recta es Y = A + Bx + E
A - intercepto
B - pendiente
E - error
A - intercepto, la respuesta de Y cuando X es 0, se espera un valor de 0 (Que no hayan interferencias

del equipo).
B - debe ser diferente de 0, para que un cambio en X me genere un cambio en Y.
Para el cálculo de la linealidad siempre se deben hacer réplicas.
Análisis de los residuos

• No se evalúan residuales totales
• Se esperar de los residuales que tengan:
• Tendencias
• Distribución aleatoria
• # de residuales por encima de la línea = a # de residuales por debajo.

a. Comportamiento de homocedasticidad.
b. Comportamiento de trompeta, a medida que se aumentan los datos se aumenta la diferencia en
los datos (esto es heterocedasticidad), se debe hacer regresión lineal ponderada
c. Comportamiento de polinomio - se requiere una transformación.
d. Hay un punto desviado/atípico, los residuales permiten saber si hay datos atípicos.
En la práctica los modelos no son tan fáciles de ajustar, como se ve a continuación:
Existen los análisis de residuos por análisis de pruebas, para saber que camino/comportamiento de
datos asumir, existen:
• Distribución normal - Prueba de Shapiro - Wilk
• Homocedasticidad - Prueba de Levene
• Independencia en los errores - Prueba de Durbin Watson.
Si los residuales no cumplen con las pruebas de normalidad y/o homocedasticidad e independencia
de errores: no se puede hacer regresión lineal de mínimos cuadrados.

Garantizar que el error de la pendiente y el intercepto es muy bajo por medio de la desviación
estándar residual.
¿Cómo estimar los errores en A y B?

• Desviación estándar pendiente
• Desviación estándar intercepto.
La desviación estándar se usa para poder calcular formas de evaluar el error de los datos,
Forma 1: Límites de confianza

• Aquí se debe usar un t de dos colas
• Intervalos de confianza de la pendiente no deben contener a 0.
• Intervalos de confianza del intercepto, sí contienen a 0.
¿Qué pasa si no cumple?

Pendiente - No continuar
Intercepto - Depende de la escuela de validación ¿?
• Si el intercepto diferente de 0, detenga la validación
• Si el intercepto diferente de 0, aceptarlo siempre y cuando cumpla con la exactitud, demostrar
que el 0 no afecta exactitud y repetibilidad.

Forma 2. Prueba t para pendiente e intercepto
Hipótesis para la pendiente (B)

H0: B=0
H1: b=/ 0
Para el intercepto A
H0; a =0
H1: a =/0
Estas pruebas se calculan con un t de dos colas y con (n-2) grados de libertad
Si t calculado > a t tabulado, se rechaza la hipótesis nula
Forma 3. Coeficiente de correlación momento - producto

• R es coeficiente de correlación.
• Correlación se da en 2 variables que son aleatorias. Y es aleatoria pero X no (El

• Correlación se da en 2 variables que son aleatorias. Y es aleatoria pero X no (El
experimentador define X).
• Si R es 1 o -1 la relación entre variables es perfecta
• ¿Qué pasa si el coeficiente es menor a 1, hay correlación o no? Depende de la guía de
validación, requerimientos de la metodología BUSCAR ESO
• Coeficientes de correlación =/ coeficientes de determinación.
Se pide una prueba para mirar si la prueba es adecuada
Que haya correlación no implica que haya linealidad. R no es suficiente para probar linealidad
Aparece coeficiente de determinación (R^2)

• R^2 indica la proporción de la varianza total de Y que es explicada por el modelo lineal de
regresión.
• Las guía dicen cuanto debería ser el valor de R^2.
• Las técnicas que no son tan selectivas pueden no alcanzar los valores de R^2 requeridos.

• Las técnicas que no son tan selectivas pueden no alcanzar los valores de R^2 requeridos.
¿Cómo evalúo la suma de cuadrados?

ANOVA: Análisis de varianza para la regresión.
Comparar las dos fuentes de variación que se ven implicadas para saber cuál es la mejor variación en
la variable respuesta.
Tabla ANOVA
Prueba que compara la variación en regresión y al variación residual: Prueba F.
Prueba F
• A partir de los datos, generar el modelo e regresión. Esto me da los diferentes estimados.
• Se evalúan los estimados a través de las distintas concentraciones
• Se genera una media de los estimados que es mayor a 0
• Se toma un dato experimental (valor observado de la variable dependiente "Y", que será Yi)
• ¿Cómo se comporta el dato frente al Y estimado, se quiere que Y observado sea muy cercano a
Y estimado.
Si se
Hay una diferencia entre Y estimado y Y de la media que se puede explicar y otra que no…

De esto sale:
Syy = SC residuales + SC regresión
Grados de libertas: posibilidad de que los datos varíen cuando se calcula un estadístico.
Grados de libertad totales = Grados de libertad de la regresión + Grados de libertad del error
Cuadrado medio, similar a la varianza

No se calcula cuadrado medio total porque no se puede hacer una suma de las partes.
Análisis de la falta de ajuste

Variación intraconcentración - Variación de error puro SC error puro
Variación Inter concentraciones / entre concentraciones - Variación por falta de ajuste, SC falta de
ajuste

K= número de concentraciones que se están evaluando
Al final hay F de la regresión y F de la falta de ajuste

Con ese F, se prueban las hipótesis
Si el desvío no es significativo, el modelo se ajusta a los datos - los datos están bien descritos por el
modelo.
Si el desvío es significativo, el modelo lineal no está describiendo bien el comportamiento de los
datos.

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Intervalo y linealidad -ICH Q2R1

Existen diferentes "tipos" de rangos reportables:

Validación de metodologías analíticas página 1

Q unidad en la que expreso las unidades de disolución y es % de activo disuelto en un tiempo.

• Respuestas lineales, respuestas no lineales o calibración multivariada.

Respuesta lineal = linealidad

Rango de la metodología es donde se cumplen los tres parámetros

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Valoración :El rango debe estar entre el 80 y el 120% de la concentración de prueba

Para ensayo de disolución

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• Resultados de prueba (Respuesta) proporcionales a la concentración.

• Para cada analito en la muestras.

• Diferencia entre sistema y método. El sistema es solo el analito y el método es la matriz +

Requisitos para linealidad:

Validación de metodologías analíticas página 4

Homocedasticidad: regresión ponderada

Validación de metodologías analíticas página 5

Para pasar de polinomial a lineal se debe hacer una transformación matemática.

Factores de respuesta (f) o sensibilidad

RSD = Coeficiente de variación.

Deben ser semejantes entre sí (coeficientes de variación superiores al 5% indican falta de

Ajuste de datos a un modelo

Como se ve en la foto, en 3 se disminuyen las diferencias entre los puntos.

Validación de metodologías analíticas página 6

• Que la relación corresponde a una línea recta y = Ax+B.

• Los errores se presentan en la variable de respuesta Y, y la variable de concentración X es libre

• Los residuales para Y son estadísticamente independientes unos a otros y se distribuyen de

Los residuales son la diferencia entre Y estimado y Y sub i (Yi - Ychapeau)

• La desviación estándar de la respuesta no cambia dentro del intervalo de valores para X:

A - intercepto, la respuesta de Y cuando X es 0, se espera un valor de 0 (Que no hayan interferencias

Análisis de los residuos

Validación de metodologías analíticas página 7

En la práctica los modelos no son tan fáciles de ajustar, como se ve a continuación:

Validación de metodologías analíticas página 8

¿Cómo estimar los errores en A y B?

Forma 1: Límites de confianza

¿Qué pasa si no cumple?

Validación de metodologías analíticas página 9

Hipótesis para la pendiente (B)

Forma 3. Coeficiente de correlación momento - producto

Validación de metodologías analíticas página 10

Se pide una prueba para mirar si la prueba es adecuada

Aparece coeficiente de determinación (R^2)

Validación de metodologías analíticas página 11

¿Cómo evalúo la suma de cuadrados?

Validación de metodologías analíticas página 12

Syy = SC residuales + SC regresión

Cuadrado medio, similar a la varianza

Análisis de la falta de ajuste

Validación de metodologías analíticas página 13

Al final hay F de la regresión y F de la falta de ajuste

Validación de metodologías analíticas página 14

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