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ar
CAPITULO 45

FARMACOS ANTIMICROBIANOS
(Continuación)

Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos ft-lactámicos

Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.

Los antibióticos jJ-lactámicos son productos útiles que se recetan frecuentemente y compar­

r
ten Una estructura y un mecanismo de acción comunes, es decir, la inhibición de la síntesis

.a
de la pared de peptidoglucano de la bacteria. Entre las clases importantes de estos produc­
tos están las penicilinas G y V que son muy activas contra cocos grampositivos sensibles;

om
penicilinas resistentes a penicilinasa como la nafcilina que tienen efectos contra Staphylo­
coccus aureus productores de penicilinasa; ampicilina y otros medicamentos con un espec­
tro más amplio contra microorganismos gramnegalivos, y penicilinas de espectro "extendi­

s.c
do" como ticarcilina y piperacilina que paseen acción contra Pseudomonas aeruginosa
Las cefalosporinas se clasifican por "generaciones "; la primera incluyó compuestos con
ico
actividad contra gérmenes grampositivos, pero moderada contra gramnegativos; la segun­
da comprendió productos con actividad un poco mayor contra microorganismos gramnega­
tivos y algunos medicamentos con efectos contra anaerobios; la tercera tiene compuestos
ed

con menor actividad contra microorganismos grampositivos, pero posee acción mucho más
intensa contra Enterobacteriaceae, y Un subgrupo activo contra Pseudomonas aeruginosa;
sm

la cuarta generación tiene entre sus miembros productos con un espectro semejante al de la
tercera, pero una mayor estabilidad a la hidrólisis por jJ-lactamasas.
Los inhibidores de jJ-lactamasa como el clavulanato se utilizan para ampliar el espectro
te

de las penicilinas contra microorganismos productores de dicha enzima. Los carbapenems

un

poseen el espectro antimicrobiano más amplio entre todos estos antibióticos, en tanto que
lo s monobactams tienen un espectro contra gérmenes gramnegativos que se asemeja al de
los aminoglucósidos.
ap

La resistencia bacteriana contra los jJ-lactámicos sigue en aumento con un ritmo impre­
sionante. Entre los mecanismos de resistencia están no solamente la producción de jJ­
w.

lactamasa, sino alteraciones en las proteínas que se ligan a penicilina, y disminución d e la

penetración activa del antibiótico a la célula, así como de la salida activa de la misma.
ww

PENICILINAS miento y obtención de la penicilina (F1eming, 1946; Florey, 1946,

1949; Abraham, 1949; ehain, 1954). En 1928, mientras estudia­
Las penicilinas constituyen uno de los grupos de antibióti­ ba una variante de estafilococos en el laboratorio del Hospital
cos de mayor importancia. Desde que fue posible contar SI. Mary en Londres, Alexander Fleming observó que un moho
con la primera penicilina, han surgido otros antimicrobia­ que contamínaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacte­
rias que estaban junto a él. El caldo en que crecia el moho mos­
nos, pero sigue siendo uno de los antibióticos más impor­
traba inhibición extraordinaria de muchos microorganismos. El
tantes y de mayor uso, y se siguen sintetizando derivados
moho en cuestión pertenecía al género Penicillium, razón por la
nuevos del núcleo penicilínico básico. Muchos de ellos tie­ cual Fleming dio el nombre de penicilina a la sustancia antibac­
nen ventajas peculiares y, por tal razón, los miembros de teriana.
este grupo constituyen los fármacos más indicados contra Diez años después, la penicilina fue obtenida como compuesto
un gran número de enfermedades infecciosas. • terapéutico sistémico en una investigación concertada por un
grupo de investigadores de la Universidad de Oxford, encabeza­
Historia. Los científicos que participaron en esta brillante in· dos por florey, ehain y Abraham. En mayo de 1940, se contaba
vestigación han dejado testimonio de la historia del descubri- ya con el material en bruto, y éste produjo efectos terapéuticos
1142 Sección Digitalizado
IX Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas

impresionantes cuando se administró por vía parenteral a rato­ lidad la misma dosis cuesta sólo unos cuantos centavos de
nes con infecciones estreptocócicas experimentales. A pesar de dólar.
enonnes obstáculos en su producción en el laboratorio, hacia
1941 se había acumulado suficiente penicilina para realizar es­ Propiedades q uím i cas. La estructura básica de las penicili­
tudios terapéuticos en varios pacientes extraordinariamente gra­ nas, corno se señala en la figura45- I , incluye un anillo tiazolidina
ves por infecciones estafilocócicas y estreptocócicas resistentes (A) unido a otro anillo p-Iactámico (B) que está unido a una
a todos los demás tratamientos. En esta fase, la penicilina amor­ cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento
fa, "en bruto", tenía una pureza de 10% solamente, y se necesi­ estructural fundamental de actividad biológica; la transforma­
taban casi 100 L del caldo en que había proliferado el moho para ción metabólica o la alteración química de esta parte de la molé­
obtener suficiente antibiótico para tratar a un paciente durante cula hace que se pierda toda acción bacteriana importante. La
24 h. Herrell (1945) señala que en realidad el grupo Oxford uti­ cadena lateral (cuadro 45- 1 ) es la que rige muchas de las carac­
lizaba las silletas y orinales para obtener cultivos en que prolife­ terísticas antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular
raba P nolalum. El caso I en el informe de 1941 de la Universi­ de penicilina. Se han producido penicilinas naturales con base
dad de Oxford fue el de un policía que sufría una infección mixta en la composición química del medio de fermentación utilizado
grave por estafilococos y estreptococos. El sujeto recibió pe­ para el cultivo de Penici//ium. La penicilina G (penicilina bencí­
nicilina que se había recuperado de la orina de otros pacientes líca) es la que presenta mayor actividad antimicrobiana de todas

r
a quienes se había administrado. Algún profesor de Oxford, ellas y es la única penicilina natural que se utiliza en clínica.

.a
con cierto sentido del humor, señaló que la penicilina era una

om
sustancia extraordinaria que proliferaba en los orinales y silletas, Penicilinas semisintéticas. El descubrimiento de que el ácido
y que se purificaba al pasarla por toda la fuerza policiaca de 6-aminopenicilánico podía obtenerse de cultivos de P. chryso­
Oxford. genum, de los que se eliminaban los precursores de cadena late­

s.c
En Estados Unidos, pronto se inició un programa vasto de rales, permitió obtener penicilina semisintética. Pueden agregarse
investigación. En 1942, se pudo contar con 1 22 millones de uni­ cadenas laterales que modifican la sensibilidad de los compues­
dades de penicilina y los primeros estudios en seres humanos se tos resultantes, a enzimas inactivadoras (fi-Iactamasas) y que
realizaron en la Universidad de Yale y la Clínica Mayo con re­ ico
cambian la actividad antibacteriana y las propiedades farmaco­
sultados extraordinarios. En la primavera de 1943, 200 pacien­ lógicas del producto. El ácido 6-aminopenicilánico actualmente
tes la habían recibido. Los resultados fueron tan impresionantes se produce en gran cantidad con el auxilio de una amidasa de P.
ed
que el jefe de los servicios de salud del ejército estadounidense chrysogenum (fig. 45- 1); dicha enzima rompe la unión peptídica
autorizó un ensayo del antibiótico en un hospital militar. Poco que une la cadena lateral de penicilina al ácido 6-aminopenicilá­
después, todos los servicios médicos del ejército estadouniden­ nico.
sm

se adoptaron el antibiótico.
El método de fermentación profunda, para la bios;ntesis de la Escala cuantitativa de penicilina (unidades). La unidad in­
penicilina, constituyó un progreso importantísimo en su produc­ ternacional de penicilina es la actividad específica de este anti­
te

ción a gran escala. Al principio, todo lo que se producía en un biótico contenida en 0.61Jg de la sal sódica cristalina de penici­
mes eran unos cuantos cientos de millones de unidades; hacia lina G. En consecuencia, I mg de penicilina G sódica pura tiene
un

1950, la cantidad fabricada aumentó a más de 200 trillones de I 667 U; 1 .0 mg de penicilina G potásica pura posee I 595 U.
unidades (casi 1 50 toneladas). Cien mil unidades de la primera Las dosis y potencia antibacteriana de las penicilinas semisinté­
ap

penicilina en el mercado costó varios dólares, pero en la actua- ticas se expresan en peso.
w.
ww

�
R-C-NH-CH-CH
/S,-/CH3
C
1.Sitio deacci¡)ndela pimícilínasa

2 t I B I A I 'cH3 2.. Sitio de a cci¡) n ·de la

A. Anillo de ¡¡nondina
amiqasa
O=C-N-CH-COOH
1t Penicilinas
B; Ai\\ nop·f�9támico .
I

1
Penicilinasa
Amidasa

o /S'- / CH3 o /S,- /CH3

11 11
R-CH + NH2-CH-CH C R-C-NH-CH-CH C
'-
I I I "CH3 I I I CH3
O=C-N-CH-COOH O=C N-CH-COOH
1 1
OH H
R + ácido 6-aminopenicilánico Acidos peniciloicos

Fig. 45-1. Estructura de las penicilinas y los productos de su hidrólisis enzimática.

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Ca pítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefa/osporinas 1143

Mecanismo de acción de las penicilinas y cefalosporinas. Los transpeptidación fuera de la membrana celular. La propia trans­
antibióticos f3-lactámicos destruyen bacterias sensibles. Aún no peptidasa se liga y está en la membrana. El residuo de glicina
son completos los conocimientos sobre el mecanismo de dicha terminal del puente de pentaglicina se une al cuarto residuo del
acción, pero ir,¡numerables investigadores han aportado datos que pentapéptido (o-alanina) y libera al quinto residuo (también 0-
permiten conocer el fenómeno básico (Tomasz, 1986). alanina) (fig. 45-2). Es precisamente esta última etapa de la sinte­
Las paredes de las bacterias son esenciales para su prolifera­ sis del peptidoglucano, la que inhibe los antibióticosp-lactámícos
ción y desarrollo normales. El peptidoglucano es un componen­ y los glucopéptidos como la vancomicina (por un mecanismo di­
te heteropolimérico de la pared bacteriana que da a ella su esta­ ferente del que usan los p-Iactámicos; cap. 46). Los modelos
bilidad mecánica rígida, gracias a su estructura en forma de estereoscópicos indican que la conformación de la penicilina es
entramado, con innumerables "entrecruzamientos" (fig. 45-2). muy semejante a la de la o-alanil-o-alanina (Waxman y col., 1980;
En microorganismos grampositivos, la pared tiene 50 a 1 00 Kelley y col., 1982). La transpeptidasa probablemente es acilada
moléculas de espesor pero en las bacterias gramnegativas sólo por la penicilina, es decir, al parecer se forma la enzima peniciloil,
es de una a dos moléculas (fig. 45-3). El peptidoglucano posee con rotura de la ligadura--CO-N- del anillo p-Iactámico.
cadenas de glucano que son cordones lineales de dos aminoazú­ Un fenómeno importante es la inhibición de la transpeptidasa,
cares alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámi­ que se describió en párrafos anteriores, pero hay otros objetivos
co) que están entrecruzadas por cadenas peptídicas. similares para las acciones de penicilinas y cefalosporinas; en

r
.a
La biosíntesís del peptidoglucano incluye unas 30 enzimas forma global, han sido llamados proteínas ligadoras de penicili­
bacterianas y puede considerarse en tres etapas. La primera, que na (PBP; Spratt, 1980). Todas las bacterias poseen varias unida­

om
es la formación de un precursor, ocurre en el citoplasma. El pro­ des de este tipo; por ejemplo, Staphylococcus aureus tiene cua­
ducto, que es un uridindifosfato (UDP)-acetilmuramil-pentapép­ tro PBP, en tanto que Escherichia coli posee como mínimo siete.
tido fue llamado "nucleótido de Park", en honor a su descubri­ Las PBP varían en su afinidad por diferentes antibióticos

s.c
dor (Park y Stromínger, 1 957) y se acumula en las células cuando 'p-Iactámicos aunque al final las interacciones se toman cova­
se inhiben las etapas ulteriores de la síntesis. La última reacción lentes. El mayor peso molecular de PBP de E. coli (PBP 1 a y 1 b)
en la vía sintética del compuesto es la adición de un dipéptido, incluye las transpeptidasas que se encargan de la síntesis de pep­
la o-alanil-o-alanina. La sintesis del dipéptido entrafia racemi­
ico
tidoglucanos. Otras PBP en esta misma bacteria incluyen las que
zación previa de L-alanina y condensación catalizada por la D­ son necesarias para conservar la forma bacilar del microorga­
alanil-D-alanina sintetasa. La D-cicloserina es un análogo estruc­ nismo y para la formación de tabiques en la fase de división. La
ed

tural de la o-alanína y actúa como un inhibidor competitivo de la inhibición de las transpeptidasas hace que se formen esferoplastos
racemasa y sintetasa (cap. 48). y surja la lisis rápida. Sin embargo, la inhibición de las activida­
sm

En las reacciones de la segunda fase, se unen UDP-acetilmu­ des de otras PBP puede generar lisis más tardia (PBP 2) o la
ramil-pentapéptido y UDP-acetilglucosamina (con la liberación producción de formas filamentosas largas del microorganismo
de nucleótidos de uridina) para formar un polímero largo. (PBP 3).
te

La tercera etapa, que es la final, incluye la terminación de los La lisis de la bacteria que suele surgir después de su exposi­
enlaces cruzados (entramado); ello se logra por una reacción de ción a los antibióticos p-Iactámicos en definitiva depende de la
un

actividad de las enzimas autolíticas de la pared bacteriana que

son las autolisinas o las mureína hidrolasas. La intervención
natural de estas enzimas no se conoce en detalle pero actúan en
ap

circunstancias normales en procesos que intervienen en la divi­

Polímero sión celular. Tampoco hay datos claros de la relación entre la
w.

glucopéptido
inhibición de la actividad PBP y la activación de las autolisinas.
Polímero
1 La interferencia en el ensamblado del peptidoglucano en medio
glucopéptido Mur NAc
ww

1 de la actividad constante de la autolisina podría culminar en li­

Mur NAc sis celular, pero el mecanismo al parecer es más complejo. Al­
gunos datos sugieren que la exposición de la bacteria a los anti­
••••• bióticos p-Iactámicos hace que se pierda un inhibidor de las
autolisinas; se ha seHalado que las bacterias en cuestión son "to­
®-........ -
lerantes a la penicilina" y se han aislado especies de estafiloco­

�
cos y estreptococos con tales características, en individuos con
®_L.'�n8
O,o<glutan;l8t,,:-: ':,,
O D.alanina Tran.peptida.a
. . .:
• Olio'" •. . . ....
.'��,..;,.; _ infecciones persistentes (Tomasz y Holtje, 1977; Tomasz, 1 979).

Polímero Polfmero .:':o.:a1aruna

_ , Mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y
glucopéptido glucopéptido :MUfI- NAc ::"" ':.:'
l l N.....II-
cefalosporinas. Todas las bacterias (o casi todas) con­
Mur NAc Mur NAc áCido- muréinieo tienen las proteínas ligadoras de penicilina, pero los anti­
bióticos ¡J-Iactámicos no destruyen o ni siquiera inhiben a
todas las bacterias, y operan algunos mecanismos de re­
sistencia de los gérmenes patógenos a tales medicamen­
tos. El microorganismo puede indicar resistencia intrínse­
Fig. 45-2. Reacción de transpeptidasa en Staphylococcus aureus, que
ca por diferencias estructurales en las PBP que son los
es inhibida por penicilinas y cefalosporinas. objetivos o "blancos" de tales fármacos. Aún más, es posi-
1144 Digitalizado
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microbianas

Gram positivos Gramnegativos

Proteína
específica ------,
2- ft-Iactamasa

}
de canal
Acido ---, "
teicoico 41

�:� � �{ =Si§.
Membrana
externa

glúcanos = ba��;�i�na
Lipoproteína -f--.....
Espacio
Capa de�r•••••• periplásmico
péptido-
glúcanos
ft-Iactamasa

} �:;n.!'�:;:{

r
.a
om
Proteína ligadora de penicilina (PBP) Fosfolípido

Fig. 45-3. Comparación de la estructura y composición de las paredes de microorganismos grampositivos y gramnegativos. (Con autorización de
Tortora y col. 1989.)

s.c
ble que una cepa sensible adquiera resistencia del tipo
mencionado por la generación de PBP de alto peso mole­
ico
polímero peptidoglucano está muy cerca de la superficie
del germen patógeno (fig. 45-3), Y solamente macromo­
cular, con menor afinidad por el antibiótico. Los antibióti­ léculas superficiales (cápsulas) quedan por fuera del pep­
ed
cos ¡J-lactámicos inhiben PBP diferentes en una sola bac­ tidoglucano. Las moléculas pequeñas de un antibiótico
teria, razón por la que debe disminuir la afinidad de varias ¡J-lactámico penetran fácilmente en la capa externa de la
PBP por dichos antimicrobianos para que el microorga­ membrana citoplásmica y las PBP, sitio en que ocurren las
m

nismo se vuelva resistente. Las PBP alteradas con menor etapas finales de la síntesis del peptidoglucano. La situa­
es

afinidad por tales antibióticos se adquieren por recombi­ ción es diferente en el caso de las bacterias gramnegati-
nación homóloga entre los genes de PBP en diferentes es­
t

pecies bacterianas. Cuatro de las cinco PBP de alto peso

un

molecular de Streptococcus pneumoniae altamente resis­

1000
500 1500 2000 2300 Pares
tentes a penicilina muestran menor afinidad por los anti­ I I I I I de bases
oC: Dominio de la transpeptidasa �
ap

bióticos ¡J-lactámicos, como consecuencia de recombina­ I

SSXN
ción homóloga entre las cepas o especies (fig. 45-4). A :-------=c::=-=
p B p d':::-B-"'--- --... ·679 Aminoácidos
diferencia de ello, las cepas con gran resistencia a las ce­
w.

Checoslovaquia (19S7) �fuillissilli»¡¡j¡&[:=::lits!C===::::J

falosporinas de tercera generación contienen alteraciones
sólo en dos de las cinco PBP de alto peso molecular, dado
Africa del Sur (1978) I §sw:ssi I§i i&s§§S§§sssss»
ww

Estados Unidos (1983) IC:::===::JI>\W�C=:=JE¡¡¡¡"¡¡¡:¡ssillil$

que las demás PBP tienen muy poca afinidad inherente
Papua Nueva Guinea (1972) el ¡¡¡:¡
»�§= ::::
ks
¡¡ ::¡¡ ssil
¡:¡ ss¡¡j¡li ss�SS§
por los fármacos de esa generación. La resistencia de Strep­
España (1984) le JiiiiiC:::==::::J
tococcus sanguis a la penicilina surgió como consecuen­
Kenia (1992) IC:::==::::le¡¡¡¡u�w¡¡aaC:::=:::�=:::J
cia de la sustitución de sus PBP por otras provenientes de
Papua Nueva Guinea (1970) le ::¡¡
k¡¡¡¡
?l�tt2�uiili& ??�"'
¡¡¡¡ �eflju ¡¡¡¡"�"fl.a
'
M
Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus resis­ 14%
tente a meticilina lo ha sido por adquisición de PBP adi­ c::::J = Streptococcus pneumoniae Iiiii ¿Streptococcus?
=

cional de alto peso molecular (a través de un transposón 21% 20%

� = ¿Streptococcus? � = Streptococcus mitis

de un microorganismo desconocido) con una bajísima afi­

nidad por todos los antibióticos ¡J-lactámicos. También se Fig. 45-4. Mosaico de genes de proteínas Iigadoras de penicilina (PBP)
encuentra el gen que codifica esta PBP nueva en la resis­
2B en neumococos resistentes a la penicilina.
tencia de los estafilococos coagulasa negativos a la peni­ El esquema incluye las regiones divergentes en los genes P8P 28 de
cilina, y es la que explica tal situación (Spratt, 1994). siete neumococos resistentes obtenidos de diferentes países. Las re­
giones fueron introducidas de tres fuentes como mínimo y, de ellas,
Otros casos de resistencia bacteriana a los antibióticos
una al parecer es Streptococcus mitis. Se incluye la divergencia de la
¡J-Iactámicos son causados por la incapacidad del compues­
secuencia en porcentaje aproximado de las regiones divergentes a
to para penetrar en su sitio de acción (Jaffe y col., 1982; partir de los genes P8P 28 de neumococos sensibles (con autoriza­
Kobayashi y col., 1982). En bacterias grampositivas, el ción de Spratt, 1994).
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1 145

vas. Su estructura superficial es más compleja y la mem­ biótico a la inactivación por ,8-lactamasa y la capacidad
brana interna (análoga a la membrana citoplásmica de las del fármaco para destruir al microorganismo. Por ejem­
bacterias grampositivas) está cubierta por la membrana plo, penicilinas que son hidrolizadas por la ,8-lactamasa
externa, lipopolisacáridos y la cápsula (fig. 45-3). La mem­ (p. ej., la carbenicilina) pueden destruir algunas cepas de
brana externa actúa como una barrera impenetrable para microbios gramnegativos productores de la enzima men­
algunos antibióticos (Nakae, 1 986). No obstante, algunos cionada.
antibióticos hidrófilos de pequeño peso molecular difun­
den por los conductos o canales acuosos en la membrana Otros factores que influyen en la actividad de los antibióti­
externa, formados por proteínas llamadas porinas. Las cos p-Iactámicos. El número de bacterias (población bacte­
penicilinas de más amplio espectro, como ampicilina y riana) y la duración de la infección influyen en la actividad de
los antibióticos p-Iactámicos. Los fármacos pueden tener una
amoxicilina, y muchas de las cefalosporinas difunden a
potencia miles de veces mayor cuando se les somete a prueba
través de los poros en la membrana externa de E. coli, con
contra números pequeftos de bacterias, que cuando se les prueba
rapidez mucho mayor que la penicilina G. El número y
contra una cifra importante en un cultivo denso. Muchos facto­
tamaño de los poros de la membrana externa son variables res intervienen en dicha situación y entre ellos están la concen­
en diferentes bacterias gramnegativas. Un ejemplo extre­

r
tración mayor de microorganismos relativamente resistentes, en

.a
mo sería Pseudomonas aeruginosa con una resistencia in­ una gran población de ellos; la cantidad de p-laClamasa produci­
trínseca a muy diversos antibióticos porque no posee las da y la fase de crecimiento del cultivo. No se sabe la importan­

om
clásicas porinas de alta permeabilidad (Nikaido, 1 994). cia clínica que tiene este efecto del inóculo. La intensidad y du­
Las bacterias por medio de enzimas pueden destruir los ración de la penicilinoterapia necesaria para yugular o curar
antibióticos,8-lactárnicos. Si bien puede haber amidohidro­ infecciones experimentales en animales aumenta con la dura­

s.c
lasas, ellas son relativamente inactivas y no protegen a las ción de la infección. La razón primaria es que las bacterias ya no
se multiplican con tanta rapidez como lo hicieron en la infec­
bacterias. Sin embargo, las ,8-lactamasas son capaces de
ción incipiente. Los antibióticos de esta categoria muestran ma­
ico
inactivar a algunos antibióticos de esta categoría y pueden
yor actividad contra bacterias en la fase logaritmica de prolife­
aparecer en grandes cantidades (figs. 45-1 y 45-3). Micro­
ración y tienen poco efecto en los gérmenes patógenos en la rase
organismos diferentes elaboran diversas ,8-lactamasas aun­ estacionaria; momento en que no se necesita sintetizar compo­
ed

que muchas bacterias producen sólo una forma letal de nentes de la pared bacteriana.
enzima. Las especificidades de sustrato, propias de algu­ La presencia de proteinas y otros constituyentes de pus, el pH
sm

nas de estas enzimas, son relativamente "estrechas" y a bajo o la reducida presión de oxigeno no disminuyen en grado
menudo se describen como penicilinasas o cefalosporinasas. apreciable l a capacidad de los antibióticos p-Iactámicos para
Otras enzimas de "amplio espectro" muestran menor dis­ destruir bacterias. Aun asi, los gérmenes patógenos que sobrevi­
te

criminación y pueden hidrolizar diversos antibióticos ,8- ven en el interior de células viables del huésped quedan protegi­
lactámicos. Las penicilinas y las cefalosporinas individua­ dos de l a acción de los antibióticos mencionados.
un

les varían en su sensibilidad a las enzimas mencionadas.

En términos generales, las bacterias grampositivas ge­
ap

neran una gran cantidad de ,8-lactamasa secretada en for­ Clasificación de las penicilinas y resumen
ma extracelular (fig. 45-3). Gran parte de estas enzimas de sus propiedades fa rm acol ógi ca s
w.

son penicilinasas. La información para la penicilinasa es­

tafilocócica está codificada en un plásmido y éste puede Es útil clasificar las penicilinas según su espectro de acti­
ww

ser transferido por bacteriófagos a otras bacterias. La en­ vidad antimicrobiana (cuadro 45-1; Chambers y Neu,
zima es inducible por sustratos y 1 % del peso seco de la 1995).
bacteria puede ser penicilinasa. En bacterias gramnegati­
vas, las ,8-lactamasas aparecen en cantidades relativamen­ 1. La penicilina G y su congénere cercano, penicilina V,
te pequeñas pero están situadas en el espacio periplásmico son fuertemente activas contra cepas sensibles de co­
entre las membranas interna y externa de la bacteria (fig. cos grampositivos, pero sufren hidrólisis fácilmente
45-3). Las enzimas de la síntesis parietal se encuentran en por la penicilinasa. Por tal razón, estos compuestos
la superficie externa de la membrana interna, razón por la son ineficaces contra casi todas las cepas de Staphylo­
que estas ,8-lactamasas se hallan situadas estratégicamen­ coccus aureus.
te para brindar protección máxima del microorganismo. 2. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina,
Las ,8-lactamasas de bacterias gramnegativas son codifi­ na/ciUna, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina) ge­
cadas en los cromosomas por plásmidos y pueden ser de neran efectos antimicrobianos menos potentes contra
tipo constitutivo o inducibles. Los plásmidos son transfe­ microorganismo sensibles a penicilina G, pero son efi­
ridos entre una y otra bacterias por conjugación; las enzi­ caces contraStaphylococcus aureus productor de peni­
mas en cuestión hidrolizan a las penicilinas, cefalospori­ cilinasa.
nas o a ambos fármacos (Davies, 1 994). Sin embargo, existe 3. Ampicilina, amoxicilina, bacampicilina y otras más
una relación inconstante entre la sensibilidad de un anti- comprenden un grupo de penicilinas cuya actividad
 Digitalizado
Cuadro 45-1. Estructuras para
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y propiedades principales de diversas penicilinas

Propiedades principales

Absorción después de Resistencia a Espectro

Cadena lateral* Nombre genérico la administración oral la penicilinasa antimicrobiano útil

o-CH,- Penicilina G Variable (pequeña) No Especies de Streptococcus,

Neisseria meningitidis,
muchos anaerobios, espiro-
quetas, otros

Q-OCH,- Penicilina V Satisfactoria No

H'
� Meticilina Pequeña (no se administra Si

OCH,

r
por vía oral)

.a
om
Oxacilina
(R, R,
�C-C-
� � H)
Cloxacilina

R2 N'O"""C'CH,
s.c
1I 11 (R, CI; R,
� � H) Satisfactoria Si Staphylococcus aureus

Dicloxacilina
(R, � R, � CI) ico

SOC2H�
ed

Nafcilina Variable Si
sm
te

Ampicilinat Satisfactoria No Listeria monocytogenes,

,-Q-?H- (R H) Proteus mirabilis, t

NH,
�
un

Escherichia coli¡

Amoxicilina Excelente
ap

(R � OH)
w.

Pequeña (no se administra

H-
Carbenicilina

o-?COOR (R H)
� por vía oral)
ww

Carbenicilina indanil Satisfactoria No Todos los microorganismos

(R � 5-indanol) anteriores y además espe-
cies de Pseudomonas y de

UCH-
Enterobacter y Proteus
(indol positivas)
booH Ticarcilina Pequeña (no se administra No
S por vía oral

H-
o-TNHCO
NI O Mezlocilina Pequeña (no se administra No Especies dc Pseudomonas y

eJ "-
por vía oral Enterobacter, y JIluchas
cepas de Klebsiella
SO�CH,\

* Equivale a la R de la figura 45· l.

t Hay dos congéneres de ampicilina; véase texto.
t Cerca de 30% de las cepas puede ser resistente a ampicilina.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas. cefalosfXJrinas 1147

Cuadro 45-1. Estructuras quimicas y propiedades principales de diversas penicilinas (Continuación)

Propiedades principales

Absorción después de
.

Resistencia a Espectro
Cadena lateral* Nombre genérico la administració n oral la penicilinasa antimicrobiano útil

o-rNHH-CI
O
(X O °
Piperacilina Pequefla (no se administra
por vía oral
No Especies de Pseudomonas y
Enterobacter, y muchas

I N

C�H.�
cepas de K1ebsiella

r
.a
om
antimicrobiana se ha "extendido" para abarcar mi­ Penicilinas G Y V
croorganismos gramnegativos como Haemophilus in­
fluenzae. E. coli y Proteus mirabilis. Los fármacos de Actividad antimicrobiana. Los espectros antimicrobia­

s.c
esta categoría y otros más que se señalan adelante son nos de las penicilinas G (benzilpenicilina) y V (derivado
hidrolizados fácilmente por p-Iactamasas de "amplio fenoximetil) son muy semejantes en el caso de los gérme­
espectro" que han surgido con frecuencia cada vez ma­ nes aerobios grampositivos. Sin embargo, la penicilina G
ico
yor en cepas clínicas de estas bacterias gramnegati­ es 5 a 10 veces más activa contra especies de Neisseria
vas. sensibles a penicilinas y algunos anaerobios.
ed

4. La actividad antimicrobiana de carbenicilina. su éster

indanil (carbenicilina indanil) y ticarcilina se ha ex­ La penicilina G actúa contra muy diversas especies de cocos
grampositivos y gramnegativos, aunque éstos han adquirido re­
sm

tendido para abarcar Pseudomonas. Enterobacter y es­

sistencia a muchas bacterias que eran sensibles. Casi todos los
pecies de Proteus.
estreptococos (pero no los enterococos) son muy sensibles a ella;
5. Otras penicilinas de espectro amplio incluyen mezlo­
las concentraciones menores de 0.01 ,uglml son eficaces. Sin
te

cilina y piperacilina que poseen actividad antimicro­ embargo, se han vuelto cada vez más frecuentes Streptococcus
biana útil contra Pseudomonas. Klebsiella y algunos pneumoniae resistentes a penicilina: durante 1 992, 1 .3% de las
un

otros microorganismos gramnegativos. cepas aisladas de sitios estériles tenfan elevado nivel (concen­
tración inhibidora mínima [MIC]-2:2.0 .uglml) e incluso 30% de
ap

Las propiedades farmacológicas de los productos indi­ las cepas aisladas mostraban un bajo nivel de resistencia a la
viduales se exponen en detalle en los párrafos siguientes, penicilina (MIC 2:0. 1 .ug/mI) (Centers for Disease Control and
w.

pero conviene hacer algunas generalizaciones. Después de Prevention, 1994). Los neumococos resistentes a penicilina son
la ingestión de las penicilinas, éstas se absorben y se dis­
especialmente frecuentes en poblaciones pediátricas, como los
niños que acuden a centros de atención diurna. Algunos neumo­
ww

tribuyen ampliamente por todo el cuerpo. Se alcanzan rá­

cocos resistentes a penicilina también lo son a la cefalosporina
pido, en tejidos y en secreciones como líquido sinovial,
de tercera generación. A pesar de que muchas de las cepas de
pleural y pericárdico y bilis, concentraciones terapéuticas.
Staphylococcus aureus eran muy sensibles a concentraciones
Sin embargo, sólo cifras pequeñas se detectan en secre­ similares de penicilina G cuando se utilizó por primera vez di­
ciones prostáticas, tejido encefálico y líquido intraocular, cho compuesto en terapéutica. ahora más de 90% de las cepas
y las penicilinas no penetran a los fagocitos vivos en gra­ de estafilococos aislados de individuos dentro o fuera de hospi­
do significativo. Las concentraciones de estos compues­ tales es resistente a dicha penicilina. Casi todas las cepas de
tos en líquido cefalorraquídeo (LCR) son variables, pero Staphylococcus epidermidis también son resistentes a la penici�
son menores de 1% de las observadas en plasma cuando lina. Los gonococos casi siempre son sensibles a la penicilina
las meninges son normales. Si hay inflamación, las cifras G, pero la exposición ininterrumpida de tal microorganismo al
en el LCR pueden aumentar incluso 5% de su valor en antibiótico ha ocasionado una disminución general de la sensi­
bilidad. Las cepas de gonococos productores de penicilinasa que
suero. Las penicilinas son eliminadas con rapidez y, en
son altamente resistentes a la penicilina G se han vuelto muy
particular, por filtración glomerular y secreción tubular
extensas y difundidas. Con excepciones infrecuentes, los me­
renal de modo que su vida media en el organismo es bre­
ningococos son muy sensibles a dicho fármaco.
ve; de manera característica se observan lapsos de 30 a 60 La mayor parte de las cepas de Corynebacterium diphtheriae
min en este sentido. Por tal razón, son grandes las concen­ son sensibles a penicilina G, pero algunas son fuertemente re­
traciones de dichos fármacos en la orina. sistentes, situación que también es válida en el caso de Bacillus
114lS ,-'lección Quimioterapia de las enfermedades microbianas
IX
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anthracis. Casi todos los microorganismos anaerobios que in­ longada. Los dos compuestos de esa indole más utilizados
cluyen especies de Closlridium son muy sensibles. Una excep­ son la penicilina G procaínica (DURACILLlN, A.S., WVCILLlN,
ción sería Bacteroides fragili.s; muchas cepas son resistentes otros) y la penicilina G benzatínica (BICILLlN L-A, PERMA­
ahora por la elaboración de ¡J-lactamasa Algunas cepas de B. PEN), en los que el antibiótico es liberado lentamente des­
melaninogenicus también han adquirido este rasgo. La penicili�
de la zona en que se inyectó y así producen valores persis­
na G inhibe la actividad de Actinomyces israelii. Streptobacillus
tentes aunque relativamente menores en sangre.
moniliformis. PasJeurella mulJocida y LisJeria monocytogenes.
En general, las especies de Leptospira son moderadamente sen­
sibles al fármaco. Uno de los microorganismos con extraordina­ La suspensión de penicilina G procaínica es un preparado
ria sensibilidad es Treponema pallidum. También es sensible acuoso de la sal cristalina que tiene sólo 0.4% de solubilidad en
Barrelia burgdorfori. microorganismo que causa la enfermedad agua. La procaína se combina con la penicilina en proporciones
de Lyme. Ninguna de las penicilinas es eficaz contra amibas, equimolares; por consiguiente. una dosis de 300 000 U contiene
plasmodios, rickettsias. hongos o virus. en promedio 1 20 mg de procaína. Si se administran dosis gran­
des del antibiótico (p. ej., 4.8 millones de unidades), la procaína
Absorción. Administración oral de penicilina G. En puede alcanzar concentraciones tóxicas en plasma. Si se piensa
que la persona es hipersensible a la procaína, debe inyectarse
promedio, 33% de una dosis oral de penicilina G se absor­
como prueba en plano intradérmico 0.1 mi de una solución de

r
be en vías gastrotintestinales en circunstancias favorábles.

.a
procaína al 1 %. El efecto anestésico de la procaína explica en
El jugo gástrico a pH de 2 destruye rápidamente al anti­ parte el porqué las inyecciones de la penicilina G con ella prác­
biótico. La disminución de la producción de jugo gástrico

om
ticamente son indoloras.
ácido por el envejecimiento explica la mejor absorción de Las 300 000 U de penicilina G procaínica inyectadas alcan­
penicilina G en el tubo digestivo de personas de edad avan­ zan su concentración máxima en plasma (0.9"g/ml) en término

s.c
zada. La absorción es rápida, y en 30 a 60 min, se alcanza de una a tres horas; después de 24 h, el valor disminuye a 0.1
las concentraciones máximas en sangre. La cifra máxima "g/mi y a las 48 h llega a 0.03"g/ml. Una dosis mayor (600 000
es de 0.5 Ulml (0.3 ,uglml) después de una dosis oral de U) produce cifras un poco más altas que persisten incluso du­
400 000 U (en promedio 250 mg) en un adulto. La inges­
ico
rante cuatro a cinco días. La suspensión de penicilina G benzatí­
tión de comida puede interferir en la absorción intestinal njca es la forma acuosa de la saJ obtenida por combinación de
1 mol de una base de amonio y 2 mol de penicilina G para gene­
de todas las penicilinas, tal vez por adsorción del antibió­
ed

rar dipenicilina G N,N'-dibenziletilenediamina. La sal propia­

tico en partículas de alimento. Por tal razón, conviene pro­
mente sólo posee una solubilidad de 0.02% en agua. La persis­
porcionar la penicilina G oral cuando menos 30 min antes
sm

tencia duradera de la penicilina en sangre después de una dosis

de un alimento o dos horas después. A pesar de la comodi­ intramuscular idónea disminuye el costo. la necesidad de repetir
dad de este tipo de administración, la vía oral debe utili­ inyecciones y el traumatismo local. El efecto anestésico local de
zarse sólo en infecciones en las que la experiencia clínica
te

la penicilina G benzatínica es similar al de la penicilina G p ro­

ha corroborado su eficacia. cainica.
un

Administración oral de penicilina V. La única virtud de La penicilina G benzatínica se absorbe con gran lentitud desde
la penicilina V en comparación con la G es que es más los sitios de depósito intramuscular y alcanza la máxima duración
estable en el medio ácido estomacal y, por ello, se le ab­ de antibiótico detectable en todas las formas de liberación lenta de
ap

sorbe mejor en vías gastrointestinales. Con base en dosis penicilinas. Por ejemplo, en adultos 1 .2 millones de unidades por
vía intramuscular producen una concentración plasmática de 0.09
orales equivalentes, la penicilina V (sal potásica de PEN­
w.

"g/mi en el primer día; 0.02"g/ml en el decimocuarto día, y 0.002

VEE K, V-CILLlN K, otros) genera concentraciones plasmáti­
"g/mi en el trigesimosegundo día después de la inyección. La du­
cas dos a cinco veces mayores que las que produce la pe­
ww

ración promedio de actividad antimicrobiana demostrable en plas­

nicilina G. La concentración máxima en sangre de un adulto ma es de unos 26 días. Se cuenta con datos fannacocinéticos simi­
después de la ingestión de una dosis de 500 mg es casi de lares en neonatos (Kaplan y McCracken, 1973).
3 J.lglml. Una vez absorbida, la penicilina V se distribuye No se recomienda la administración intrarraquidea de ningu­
en el organismo y se excreta por los riñones en la misma na penicilina pues el antibiótico es un convulsivo potente por
forma que la penicilina G. esa vía. El empleo de otras vías parenterales permite alcanzar
Administración parenteral de penicilina G. Después de concentraciones bactericidas de estos fármacos en cerebro y
aplicar una inyección intramuscular, en 1 5 a 30 min se meninges.
alcanzan cifras máximas en plasma; tal cantidad disminu­
ye con rapidez porque la vida media de este medicamento Distribución. La penicilina O se distribuye extensamente
es de unos 30 mino en todo el cuerpo, pero hay grandes diferencias en las con­
Se han estudiado medios de prolongar la vida del anti­ centraciones alcanzadas en diversos líquidos y tejidos, Su
biótico en el organismo y con ello aminorar la frecuencia volumen aparente de distribución es sólo de ().35 Llkg de
de inyecciones. El probenecid bloquea la secreción tubu­ peso. En promedio, 60% de la penicilina G en plasma se
lar de penicilina que ocurre en los riñones y rara vez se liga de manera reversible a la albúmina y aparecen canti­
utiliza para ese fin (véase adelante). Con mayor frecuen­ dades importantes en hígado, bilis, riñones, semen, líqui­
cia se usan preparados de penicilina G de liberación pro- do sinovial, linfa e intestinos.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: venicilinas, cefalosporinas 1149

El probenecid disminuye de manera extraordinaria la tas de penicilina pueden ser tratados de manera adecuada
secreción tubular de las penicilinas, pero no es el único con tres millones de unidades de penicilina G acuosa se­
fact or que explica el incremento de las concentraciones guidas de 1.5 millones de unidades cada 8 a 1 2 h. La dosis
plasmáticas Je tales antibióticos después de su adminis­ del fármaco debe reajustarse durante la diálisis y el perio­
tración. El fármaco mencionado también genera un decre­ do de recuperación progresiva de la función renal. Si co­
mento notable en el volumen aparente de distribución de existen insuficiencia renal y hepática, la vida media del
las penicilinas. medicamento se prolongará todavía más.
Líquido cefalorraquídeo. Cuando las meninges son nor­
males, la penicilina no penetra fácilmente en el líquido Aplicaciones terapéuticas. Infecciones por neumococos.
cefalorraquídeo. Sin embargo, si hay inflamación aguda La penicilina G sigue siendo el medicamento más indicado para
de dichas membranas, el antibiótico penetra con mayor tratar infecciones causadas por cepas sensibles de Streplococ­
facilidad en ese líquido. Las concentraciones alcanzadas cus pneumoniae. Sin embargo, se han aislado con frecuencia
son variables e impredecibles, pero por lo común se en­ cada vez mayor en algunos países, incluido Estados Unidos, ce­
cuentran en límites de 5% de la cifra en plasma y mues­ pas de neumococos resistentes a las dosis usuales de penicilina

r
tran eficacia terapéutica contra microorganismos sensibles. G (Centers for Disease Control and Prevention, 1 994).

.a
La penicilina y otros ácidos orgánicos se excretan con Neumonía por neumococos. Mientras no se corrobore o se
tenga la gran probabilidad de que la cepa infectante del neumo­
rapidez desde el líquido cefalorraquídeo a la sangre por

om
coco aislada es sensible a penicilina, la neumonía por neumoeo·
un proceso de transporte activo. El probenecid inhibe en
cos debe tratarse con una eefalosporina de tercera generación o
forma competitiva al transporte y, por consiguiente, incre­ con vancomicina. En la terapéutica parenteral contra cepas sen·

s.c
menta la concentración del antibiótico dicho líquido (Dacey sibles de estos microorganismos, se prefiere emplear penicili·
y Sande, 1974). En la uremia se acumulan otros ácidos nas G o G procafnica. Se ha obtenido buenos resultados en esta
orgánicos en LCR y establecen competencia con la peni­ enfermedad con la ingestión de 500 mg de penicilina Y, cada
ico
cilina en cuanto a su secreción; el fármaco a veces alcanza seis horas, para combatir la neumonía originada por cepas sen·
concentraciones tóxicas en cerebro y puede ocasionar con­ sibles a dicho antibiótico, pero no se recomienda como método
vulsiones. inicial sistemático por la presencia de resistencia. El tratamiento
ed

ha de continuarse durante 7 a 1 0 días, que incluyen tres a cinco

dfas después de que la temperatura se normalizó.
Excreción. En situaciones normales, la penicilina G se
sm

Meningitis neumocócica. La meningitis de este tipo debe

elimina rápidamente del organismo más bien por los riño­
tratarse con una combinación de vancomicina y una cefalosporina
nes, pero en una pequeña fracción lo hace por bilis y otras
de tercera generación, mientras no se corrobore que el neumococo
vías. Se ha observado que 60 a 90% de una dosis intra­
te

patógeno es sensible a la penicilina (John, 1994; Catalan y col.,

muscular de penicilina G en solución acuosa se excreta 1 994). Algunas autoridades recomiendan usar una cefalosporina
un

por la orina en gran medida en los primeros 60 min des­ de tercera generación y, además, rifampicina. Antes de que sur·
pués de inyectada. La vida media es de unos 30 min en giera resistencia a la penicilina, el tratamiento con ella dismi·
adultos normales. En promedio, 10% del fármaco es eli­ nuía la tasa de mortalidad por dicha enfermedad de 100 a 25%
ap

minado por filtración glomerular y 90%, por secreción tu­ en promedio. La terapéutica recomendada es de 20 a 24 millo­
bular. La excreción por riñones se acerca al flujo plasmá­ nes de unidades de penicilina G diariamente, por goteo intrave·
w.

tico renal total. La capacidad de secreción tubular máxima noso constante o dividido en inyecciones intravenosas rápidas
de la penicilina en el varón normal es de unos tres millo­ cada dos a tres horas. El tratamiento dura casi siempre 1 4 días.
ww

Infecciones estreptocócicas. Faringitis estreptocócica (in·

nes de unidades por hora ( 1.8 g).
c/uida la escarlatina). El cuadro mencionado es el trastorno
Las cifras de depuración o eliminación son considera­
más común producido por Streptococcus pyogenes (estrepto·
blemente menores en neonatos y lactantes por el desarro­ coco p-hemolftico del grupo A). No se han identificado cepas
llo incompleto de la función renal; por consecuencia, des­ de dicho microorganismo resistentes a la penicilina (Tomasz,
pués de aplicar dosis proporcionales al área de superficie, 1 994). La terapéutica preferida es la ingestión de 500 mg de
la persistencia de la penicilina en sangre es varias veces penicilina V cada seis horas, durante 10 dfas. Se obtienen re­
más duradera en prematuros que en lactantes y niños. La sultados igualmente satisfactorios con la administración de
vida media del antibiótico en sujetos menores de una se­ 600 000 U de penicilina G procafnica por vfa intramuscular,
mana de edad es de tres horas; a los 14 días de edad es de una vez al día, por 1 0 días, o mediante inyección única de 1.2
1.4 h. Después de que es plena la función renal en niños de millones de unidades de penicilina G benzatínica. Se prefiere
la vfa parenteral si hay dudas del cumplimiento de las indica­
corta edad, la rapidez de excreción de penicilina G por los
ciones terapéuticas por parte del paciente. La administración
rifiones es mucho mayor que en adultos.
de penicilina en la faringitis estreptocócica aminora el peligro
La anuria incrementa la vida media de la penicilina G
de que surja ulteriormente fiebre reumática aguda; sin embar·
de un valor normal de 0.5 a unas 10 h. Cuando disminuye go, algunos datos actuales sugieren que la incidencia de glome­
la función de los rifiones, 7 a 10% del antibiótico puede rulonefritis que se presenta después de infecciones por estrepto·
ser inactivado cada hora por el hígado. Los individuos con cocos no disminuye en grado significativo con la administración
supresión de la función renal que necesitan dosis muy al- de penicilina.
1150 Sección IX Digitalizado
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microbianas

Neumonía, artritis, meningitis y endocarditis por estrepto­ dades de penicilina G por vía intravenosa. Los abscesos cere­
cocos. Los cuadros anteriores, que son bastante infrecuentes, brales también contienen varias especies de anaerobios y casi
deben ser tratados con penicilina G cuando son producidos por todas las autoridades prefieren tratarlos con dosis altas de peni­
Streplococcus pyogenes; se administran por vía intravenosa do­ cilina G (20 millones de un idades/dial, y además metronidazol
sis diarias de 1 2 a 20 millones de unidades, durante dos a cuatro o c1oranfenicol. A 19unos médicos agregan una cefalosporina de
semanas. El tratamiento mencionado en la endocarditis ha de la tercera generación para obtener actividad contra bacilos gram­
continuarse por cuatro semanas completas. negativos aerobios.
Infecciones causadas por otros estreptococos. Los estrep­ Infecciones por estafilococos. La mayor parte de las infeccio­
tococos viridans constituyen la causa más común de endocardi­ nes por estafilococos es causada por microorganismos que pro­
tis infecciosa. Estos son microorganismos a-hemolíticos, en los ducen penicílinasa. La persona con una infección por dichos
cuales es imposible conocer la identidad de grupo y por lo co­ microorganismos que necesita tratamiento con un antibiótico
mún son muy sensibles a la penicilina G (MIC menor de 0 . 1 /lg! debe recibir alguna de las penicilinas resistentes a la penicili­
mI). Los enterococos también pueden ser a-hemolíticos, y otras nasa como nafcilina. oxacilina o meticilina. La administración
cepas a-hemolíticas quizá sean relativamente resistentes a la pe­ concomitante de un aminoglucósido en los primeros cinco días
nicilina; por ello, es importante identificar las sensibilidades de la terapéutica puede acelerar la reacción clínica y bacterio­
cuantitativas de dichos microbios a la penicilina G en sujetos lógica.

r
con endocarditis. Los individuos con endocarditis por e�trepto­ Los llamados estafilococos resistentes a meticilina también

.a
cocos del grupo viridans sensible a penicilina pueden ser trata­ lo son a penicilina G, a todas las penicilinas resistentes a la
dos de manera satisfactoria con 1 . 2 millones de unidades de pe­ penicilinasa y a las cefalosporinas. En ocasiones surgen cepas

om
nicilina G procaínica cuatro veces al día, durante dos semanas, sensibles in vitro a varias cefalosporinas, pero durante el trata­
o con dosis diarias de 1 2 a 20 millones de unidades de penicilina miento pueden aparecer poblaciones resistentes y culminar en
G intravenosa por dos semanas, ambos regímenes en combina­ ineficacia de la terapéutica (Chambers y col., 1984). La vanco­

s.c
ción con 500 rng de estreptomicina por vía intramuscular cada micina es el fármaco más indicado en infecciones causadas por
1 2 h, o gentamicina ( 1 mg/kg de peso cada ocho horas). Algunos dichas bacterias. La ciprofloxacina también puede ser eficaz,
médicos prefieren un ciclo de cuatro semanas de tratamiento a
base de penicilina G sola (Sisno y col., 1 98 1 ) .
ico
aunque el uso duradero suele hacer que surjan Staphylococcus
aureus resistentes a ella.
La endocarditis por enterococos es una de las pocas enferme­ Infecciones por meningococos. La penicilina G sigue siendo
ed
dades que puede ser tratada en forma óptima con dos antibióti­ el fármaco más indicado en enfermedades originadas por me­
cos. La terapéutica recomendada es de 20 millones de unidades ningococos. Es importante que los pacientes reciban dosis altas
de penicilina G o 1 2 g de ampicilina al día, administrados por vía intravenosas de penicilina, como se ha descrito en la meningitis
sm

intravenosa en combinación con un aminoglucósido. Algunos por neumococos. En Inglaterra y Espana, se ha señalado la apa­
médicos prefieren iniciar el tratamiento con 500 mg de estrepto­ rición de cepas de N meningítidis resistentes a penicilina, pero
micina por vía intramuscular, cada 1 2 h, en combinación con una son poco frecuentes en Estados Unidos. Su presencia debe con­
te

penicilina. Otros prefieren emprender la terapéutica con 1 mg!kg siderarse en sujetos con reacción lenta al tratamiento (Sprott y
de peso de gentamicina cada ocho horas y agregar penicilina, col., 1988; Mendelman y col., 1 988). Es importante recordar que
un

dado que incluso 40% de las cepas de enterococos son muy resis­ la penicilina G no elimina el estado de portador de meningoco­
tentes a la estreptomicina in vitro. Si se demuestra sinergismo cos y, por ello, su administración es ineficaz como método pro­
ap

entre penicilina y estreptomicina (cap. 43), cabe utilizar la Com­ filáctico.

binación de ambos antibióticos. La terapéutica casi siempre se Infecciones por gonococos. Los gonococos poco a poco se
continúa por seis semanas, pero algunos pacientes escogidos con han vuelto más resistentes a la penicilina G, y ésta ya no es un
w.

enfermedad de corta duración (menos de tres meses) han sido medicamento de primera elección contra tales m icroorganismos,
tratados de manera satisfactoria en un lapso de cuatro semanas salvo que las cepas de éstos sean sensibles en un área geográfi­
ww

(Wilson y col., 1 984). Se ha observado que un número cada vez ca particular. La infección más común es la uretritis gonocócica
mayor de cepas producen {J-Iactamasa, enzima inactivadora de no complicada y el tratamiento recomendado es una sola inyec­
aminoglucósidos y que son resistentes a la vancomicina o poseen ción intramuscular de 250 mg de ceftriaxona (Handsfield y
todas estas características. Ha sido dificil combatir a estas cepas Sparling, 1 995). En individuos que viven en zonas en que la
por medio de regimenes habituales (Tomasz, 1 994). resistencia a la penicilina no constituye un problema grave, se
Infecciones por microorganismos anaerobios. Muchas de es­ recomienda la ingestión de 3 g de amoxicilina, 1 g de probene­
tas infecciones son causadas por mezclas de microorganismos. cid o 3.5 g de ampicilina, y además probenecid. Es igualmente
La mayor parte de ellos son sensibJes a penicilina G. Una ex­ eficaz administrar un total de 4.8 millones de unidades de peni­
cepción seria el grupo B. fragilis, en el cual 75% de las cepas cilina G procaínica, aplicada en dos sitios, en combinación con
puede ser resistente a concentraciones grandes de dicho antibió­ la ingestión de 1 g de probenecid. El tratamiento de los contac­
tico. Las infecciones pulmonares y periodontales por 10 común tos de casos conocidos de gonorrea es el mismo que se sigue en
reaccionan bien a la penicilina G, aunque en un estudio multi­ la uretritis gonocócica.
céntrico se señaló que la clindamicina es más eficaz que la peni­ La artritis gonocócica, las infecciones gonor;6cicas disemi­
cilina para combatir abscesos pulmonares (Levison y col., 1 983). nadas con lesiones cutáneas y la gonococemia deben ser trata­
Las infecciones leves o moderadas en tales cavidades pueden das con 1 g de ceftriaxona diariamente por via intramuscular o
ser tratadas con medicamentos orales (penicilina G o V a razón intravenosa, durante 7 a 1 0 dias. La oftalmia del neonato ha de
de 400 000 U, cuatro veces al día). En el caso de infecciones tratarse con ceftriaxona, por 7 a 1 0 dias (25 a 50 mg/kg/día, por
más graves, la terapéutica debe incluir 1 2 a 20 millones de uni- vías intramuscular o intravenosa).
 Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, 1 151
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Sífilis. La administración de penicilina G en sujetos con sifilis crobianos quizá no tengan efecto alguno en el pronóstico defini­
es muy eficaz. Las formas primaria, secundaria y latente con tivo del tétanos. El desbridamiento y la administración de inmu­
menos de un año de duración pueden ser tratadas con penicilina noglobulina tetánica humana tal vez convengan. Sin embargo,
G procaínica (2.4 millones de unidades/día, por vía intramuscu­ se administra penicilina para erradicar las formas vegetativas de
lar) y además probenecid ( 1 .0 g/dia, por via oral) durante 1 0 las bacterias que pueden persistir.
días o con una a tres dosis intramusculares semanalmente de 2.4 Infecciones por fusospiroquetas. La gingivostomatitis, pro­
millones de unidades de penicilina G benzatínica (tres dosis en ducida por la acción sinérgica de Leplotrichia buccalis y espiro·
individuos con virus de la inmunodeficiencia humana). Las per­ quetas presentes en la boca, puede ser tratada fácilmente con
sonas con sífilis latente tardía, neurosífilis o sífilis cardiovascu­ penicilina. En casos de " boca de trinchera" simple, para elimi·
lar pueden recibir terapéutica a base de diversos regímenes. Las nar la enfermedad bastan 500 mg de penicilina Y, cada seis ho­
enfermedades mencionadas pueden ser letales y es posible dete­ ras por varios días.
ner su evolución (aunque no revertirla); por ello, se recomienda Fiebre por mordedura de rata (sodoku). Los dos microorga­
el tratamiento intensivo a base de 20 millones de unidades de nismos que causan esta infección que son Spiril/um minar, en el
penicilina G al dia, por 1 0 dias. Oriente, y Slreplobacil/us moniliformis, en América y Europa,
Los lactantes con sífilis congénita identificada en el nacimiento son sensibles a la penicilina G, que es el agente terapéutico más
o durante el periodo posnatal han de ser tratados por un minimo indicado. Muchos de los casos originados por el estreptobacilo

r
de 10 dias con penicilina G acuosa a dosis de 50 000 U/kg de se complican por bacteriemia y, en muchas situaciones, por in­

.a
peso diariamente en dos fracciones, o con penicilina G procaíni­ fecciones metastásicas, en especial, del tejido sinovial y el en·
ca a razón de 50 000 U/kg de peso en una sola dosis diaria docardio, y por ello, la dosis debe ser grande; se han recomen­

om
(Tramont, 1 995). dado de 1 2 a 1 5 millones de unidades diarias, por via parenteral,
La mayoria de los enfermos de sifilis secundaria (70 a 90%) durante tres a cuatro semanas.
presenta la reacción de Jarisch-Herxheimer que también puede Infecciones por Listeria. Se considera a la penicilina G o a la

s.c
observarse en personas con otras formas de sífilis. Horas des· ampicilina con gentamicina o sin ella como los medicamentos
pués de la primera inyección de penicilina, tal vez aparezcan más convenientes en la terapéutica de infecciones por L. mo­
escalofríos, fiebre, cefalea, mialgias y artralgias. Las lesiones nocytogenes. La dosis recomendada de penicilina G es de 1 5 a 20
ico
cutáneas de la sífilis pueden volverse más notables, edematosas millones de unidades, por vía parenteral al día, por dos semanas
y brillantes. Las manifestaciones suelen persistir durante unas como mínimo. Si el problema incluye endocarditis, la dosis es la
ed
horas y la erupción comienza a desaparecer en término de 48 h, misma pero el tratamiento no debe durar menos de cuatro serna·
la cual no reaparece al inyectar por segunda vez la penicilina ni nas.
en la siguiente. Se piensa que esta reacción es producto de la Enfermedad de Lyme. Una tetraciclina es el medicamento más
sm

liberación de antfgenos de espiroquetas con respuestas del hués­ indicado en la forma temprana de la enfermedad, pero la amoxi­
ped a ellos. Con ácido acetilsalicílico se obtiene alivio sintomá· cilina es eficaz y su dosis es de 500 mg tres veces al dia, durante
tico y es importante no interrumpir la penicilinoterapia. 2 1 dias. La enfermedad grave se trata con una cefalosporina de
te

Actinomicosis. La penicilina G es el compuesto más indicado tercera generación o con 20 millones de unidades de penicilina
para tratar todas las formas de actinomicosis. Su dosis debe ser G intravenosa al dia, durante 1 4 días.
un

de 12 a 20 millones de unidades por vía intravenosa al dia, du­ Erisipeloide. El agente causal de la enfermedad, Erysipelothrix
rante seis semanas. Algunos médicos continúan la terapéutica rhusiopathiae, es sensible a la penicilina. La infección no com­
ap

por dos a tres meses con penicilina Y (500 mg orales, cuatro plicada involuciona adecuadamente con una sola inyección de
veces al día). Para lograr la curación, se necesita en ocasiones el 1 .2 millones de unidades de penicilina G benzatinica. Si hay
drenaje quirúrgico o la excisión del área afectada. también endocarditis, se ha logrado eficacia con 1 2 a 20 millo­
w.

Difteria. No hay datos de que la penicilina u otros antibióticos nes de unidades de penicilina G al día; el tratamiento debe con·
modifiquen la incidencia de complicaciones o el pronóstico de tinuarse durante cuatro a seis semanas.
ww

la difteria; el único tratamiento eficaz es la antitoxina específi·

ca. Sin embargo, la penicilina G elimina el estado de portador. Aplicaciones profilácticas de las penicilinas. A muy
La administración parenteral de dos a tres millones de unidades/ breve plazo, se demostró la eficacia de la penicilina para
día en fracciones, durante 1 0 a 1 2 días, elimina los bacilos erradicar microorganismos y. de modo natural, surgieron
diftéricos de la faringe y de otros sitios, prácticamente en todos intentos para probar que también era eficaz para evitar in­
los casos. Se obtienen casi los mismos resultados con una sola fecciones en huéspedes sensibles. Por consecuencia, se ha
inyección diaria de penicilina G procaínica por el mismo perio·
administrado el antibiótico en casi todas las situaciones en
do. La eritromicina tiene igual eficacia y algunos la consideran
que aparece algún peligro de invasión bacteriana. Dado
preferible.
Carbunco. La penicilina G es el medicamento más indicado en que la profilaxia se ha investigado en medios controlados,
el tratamiento de todas las formas clínicas de carbunco. Sin em­ se ha sabido con claridad que la penicilina es muy eficaz
bargo, se han identificado cepas de B. anlhracis resistentes al en algunas situaciones; en otras es inútil y puede ser peli­
antibiótico en infecciones de seres humanos. Si se utiliza la peni· grosa, y en otras más su utilidad es cuestionable (cap. 43).
cilina G, su dosis debe ser de 1 2 a 20 millones de unidades/dia.
Infecciones por c/ostridios. La penicilina G es el compuesto Infecciones por estreptococos. La administración de penicilina
más indicado en la gangrena gaseosa y su dosis es de 1 2 a 20 a personas expuestas a Slreplococcus pyogenes brinda protección
millones de unidades/día por vía parenteral. Es esencial el contra la infección. Es eficaz la ingestión de 200 000 U de penicili­
deshridamento adecuado de las zonas infectadas. Los antimi- na G o Y, dos veces al dia, o una sola inyección de 1 .2 millones de
1 1 52 5;ección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
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unidades de penicilina G benzatínica. Las indicaciones para este pleo apropiado debe limitarse al tratamiento de infeccio­
tipo de profilaxia incluyen brotes de enfermedad estreptocócica nes en que se sabe o se sospecha la intervención de estafi­
en poblaciones que vivan en ámbitos cerrados, como serían interna­ lococos que elaboran la enzima y que constituyen la ma­
dos o bases militares. Los individuos con quemaduras extensas y
yor parte de las cepas de dicho germen patógeno, en el
profundas están en gran peligro de mostrar infecciones graves por
hospital o en la comunidad general. Los fármacos de esta
Streptococcus pyogenes; varios días de profilaxia con "dosis ba­
categoría son menos activos que la penicilina G contra otros
jas" son útiles para disminuir la incidencia de esta complicación .
Recurrencias defiebre reumática. La ingestión de 200 000 U microorganismos sensibles a estos medicamentos que in­
de penicilinas G o V cada 1 2 h produce una disminución notable cluyen estafilococos que no producen penicilinasa.
en el número de recidivas de fiebre reumática en personas sensi­ Las penicilinas resistentes a la penicilinasa siguen sien­
bles. Ante las dificultades que genera la falta de cumplimiento do los medicamentos más indicados contra casi todas
de las indicaciones terapéuticas, es preferible la administración las enfermedades por estafilococos, a pesar de la inciden­
parenteral, sobre todo en niflos. La inyección intramuscular de cia cada vez mayor de los microorganismos llamados "re­
1 .2 millones de unidades de penicilina G benzatfnica una vez al sistentes a la meticilina". El término anterior, como se uti­
mes produce resultados excelentes. En casos de hipersensibili­ liza comúnmente, denota resistencia de dichas bacterias a
dad a la penicilina, también es eficaz I g de sulfisoxazol o sulfa­
todas las penicilinas y cefalosporinas resistentes a penici­

r
diazina dos veces al dia en adultos, y la dosis se disminuye a la
linasa. Las cepas en cuestión suelen ser también resisten­

.a
mitad en niflos que pesan menos de 27 kg. La profilaxia debe
tes a aminoglucósidos, tetraciclinas, eritromicina y c1in­
continuarse durante todo el afio. No se ha dilucidado cuánto tiem­

om
po debe durar dicho tratamiento. Se ha sugerido que la profilaxia
damicina. En las infecciones mencionadas, se considera
ha de continuar toda la vida porque en el quinto y sexto decenios que la vancomicina es el compuesto más indicado. Algu­
de la existencia, se han detectado casos de fiebre reumática agu­ nos médicos utilizan una combinación de vancomicina y

s.c
da. Sin embargo, no se ha definido la necesidad de que la rifampicina, especialmente en infecciones que pueden ser
profilaxia perdure tanto tiempo y tal vez sea innecesaria en al­ letales y en las que asientan en cuerpos extraftos. Sta­
gunos adultos jóvenes que, a juicio del médico, muestren poca phylococcus aureus resistente a meticilina contiene una
ico
posibilidad de presentar recidivas (Berrios y col., 1993). PBP adicional de peso molecular alto con poquísima afi­
Gonorrea. Las parejas sexuales de sujetos con gonorrea de­ nidaa po: los antibióticos fI-lactámicos (Spratt, 1 994). Se
ben recibir un ciclo de antibióticos idéntico al descrito en el tra­
ed
sabe que 40 a 60% de las cepas de Staphylococcus epi­
tamiento de la uretritis gonocócica.
dermidis también han generado resistencia a las penicili­
Sijilis. La profilaxia ante contacto sexual con una persona que
nas resistentes a penicilinasa, por el mismo mecanismo.
sm

padece sífilis comprende un ciclo terapéutico idéntico al descri­

to para la sífilis primaria. A intervalos mensuales, es necesario Como ocurre con Staphylococcus aureus refractario a
efectuar una prueba serológica de sífilis en un lapso mínimo de meticilina, dichas cepas pueden parecer sensibles a las ce­
te

cuatro meses. falosporinas en los métodos de sensibilidad por disco, pero

Métodos quirúrgicos en sujetos con valvulopatEas cardia­ casi siempre hay una población importante de microbios
un

cas. Se sabe que 25%, aproximadamente, de los casos de en­ que son resistentes a las cefalosporinas y que aparece du­
docarditis bacteriana subaguda aparecen después de extraccio­ rante dicho tratamiento. La vancomicina también es el fár­
ap

nes dentales. La observación anterior y el hecho de que incluso maco más indicado en infecciones graves causadas por
80% de las personas a quienes se han extraído piezas dentales Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina; si hay
muestran bacteriemia transitoria destacan la posible importan­
w.

ataque de un cuerpo extrafto en el organismo, como una

cia de la quimioprofilaxia eon zonas con cardiopatfas valvulares
prótesis, se administra rifampicina de manera concomi­
congénitas o adquiridas Je cualquier tipo, y que necesiten la
ww

tante.
aplicación de técnicas dentales. A veces, la invasión transitoria
de la corriente sanguínea por bacterias surge después de méto­
dos quirúrgicos, como amigdalectomía y procedimientos en vías Isoxazolil penicilinas: oxacilina, c10xacilina y dicloxa­
genitourinarias y gastrointestinales y en el parto; por ello, estas cilina. Son tres penicilinas semisintéticas del mismo gé­
situaciones también constituyen indicaciones para aplicar profi­ nero que muestran semejanza farmacológica y, por tal ra­
laxia en individuos con cardiopatía valvular. No se ha dilucida­ zón, se les considera dentro de la misma categoría. Sus
do si dicho tipo de quimioprofilaxia modifica realmente la inci­ fórmulas estructurales se presentan en el cuadro 45- 1 . To­
dencia de endocarditis bacteriana. das son relativamente estables en un medio ácido y se les
Se han planteado recomendaciones detalladas para adultos y absorbe en forma adecuada después de ingeridas; son muy
niños con este tipo de valvulopatías (Dajani y col., 1 990; Durack, resistentes a la degradación por parte de la penicilinasa;
1 995).
no sustituyen a la penicilina G en el tratamiento de enfer­
medades por gérmenes patógenos sensibles a esta última;
aún más, dada la variabilidad en su absorciórf intestinal, la
Penicilinas resistentes a penic i l i nasa administración oral tampoco sustituye a la vía parenteral
en el tratamiento de infecciones graves por estafilococos
Las penicilinas descritas en esta sección son resistentes a que necesitan una penicilina que no sea atacada por la
la hidrólisis por la penicilinasa de estafilococos. Su em- penicilinasa.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1153

Propiedadesfarmaco/ógicas. Las isoxazolil penicilinas son in­ diferencias mencionadas en las concentraciones plasmáticas pro­
hibidores potentes de la proliferación de casi todos los estafilo­ ducidas por las isoxazolil penicilinas dependen más bien de di­
cocos productores de penicilinasa, y es precisamente válido su ferencias en la velocidad de excreción por orina y el grado de
uso clínico. La dicloxacilina (PATHOCIL, otros) es la más activa y resistencia a la degradación en hígado.
casi todas las c�pas de
Staphy/ococcus aureus son inhibidas por
concentraciones de 0.05 a 0.8 ,uglml. Cifras similares para Nafcllina. Es una penicilina semisintética muy resistente a la
cloxacilina (CLOXAPEN) y oxacilina (PROSTAPHLlN) son de 0.1 a 3 acción de la penicilinasa y ha sido eficaz contra infecciones por
I'glml y de 0.4 a 6 ,uglml, respectivamente. Sin embargo, las cepas de Staphylococcus aureus productoras de dicha enzima.
diferencias mencionadas tienen poca importancia en la práctica Su fórmula estructural se incluye en el cuadro 45- 1 .
porque se ajustan de modo conveniente las dosis (véase adelan­ Propiedades farmacológicas. La nafcilina (UNIPEN, otros) es
te). En términos generales, los medicamentos mencionados son un poco más activa que la oxacilina contra Staphylococcus au­
menos eficaces contra los microorganismos sensibles a la peni­ reus resistente a penicilina G (casi todas las cepas son inhibidas
cilina G y no son útiles contra bacterias gramnegativas. por concentraciones de 0.06 a 2,uglml). Contra otros microorga­
La dosis diaria de oxacilina oral en adultos es de 2 a 4 g, en nismos es quizá la más activa penicilina antipenicilinasa. pero
cuatro porciones; en ni6os, se administran en forma similar 50 a no tiene la misma potencia que la penicilina G.
lOO mglkgldía. Se cuenta también con una presentación inyec­ La nafcilina es inactivada en grado variable en un medio áci­

r
table del fármaco. En adultos, puede aplicarse, por via intrave­ do como el que priva en el estómago. Su absorción después de

.a
nosa o intramuscular, un total de 2 a 1 2 g al día en inyecciones ingerida es irregular, independientemente de que se haya consu­

om
cada cuatro a seis horas, y, en niños,
100 a 300 mglkgldia. mido con los alimentos o con el estómago vacío. En consecuen­
La dosis de cloxacilina sódica en adultos es de 250 mg inge­ cia, a pesar de que se dispone de preparados orales conviene
ridos cada seis horas en infecciones leves a moderadas; en casos usar las formas inyectables por la variabilidad de la aborción de

s.c
graves, se proporcionan500 mg o más, cada seis horas. La dosis dicha penicilina en tubo digestivo. La concentración plasmática
para niHos es de 50 a 100 mglkgldia en cantidades iguales y es de 8 ,uglml, 60 min después de aplicar una dosis intramuscu­
administradas cada seis horas; se recomiendan las dosis de adul­ lar de I g. En promedio 90% de la nafcilina se liga a proteinas
tos, para niHos que pesan más de 20 kg.
La dosis de dicloxacilina sódica en adultos y en niHos que
ico
plasmáticas. Las cifras máximas de este medicamento en la bilis
son mucho mayores que las que aparecen en plasma. Las con­
pesan más de 40 kg es de 250 mg o más, cada seis horas; en el centraciones del medicamento en Ifquido cefalorraquideo al pa­
ed
caso de sujetos que pesan menos de 40 kg, la dosis diaria reco­ recer son adecuadas para tratar la meningitis por estafilococos.
mendada es de 25 mglkg de peso en cuatro partes iguales, a in­
tervalos de seis horas. La dicloxacilina debe ingerirse una a dos
sm

horas antes de los alimentos y es mejor no administrarla a los Aminopenicilinas: ampicilina,

neonatos. amoxicilina y sus congéneres
Los compuestos se absorben en forma rápida aunque incom­
te

pleta (30 a 80%) de las vías gastrointestinales. La absorción de

Los medicamentos de esta categoría poseen actividad an­
los fármacos es más eficaz cuando se ingieren con el estómago
un

vacío, y de preferencia cuando se consumen una hora antes o

tibacteriana similar y un espectro más amplio que los anti­
dos horas después de las comidas para así asegurar una mayor bióticos expuestos hasta este punto. Todos son destruidos
ap

absorción. En término de una hora, se alcanzan las concentra­ por la p-Iactamasa (de bacterias grampositivas y gramne­
ciones máximas en plasma y van de 5 a 1 0 ,uglml después de gativas) y por ello son ineficaces contra casi todas las in­
fecciones por estafilococos.
w.

ingerir I g de oxacilina. Luego de la administración de I g de

c10xacilina se alcanzan valores un poco mayores si bien la mis­
ma dosis oral de dicloxacilina genera cifras plasmáticas máxi­ Actividad antimicrobiana. La ampicilina y las aminopenicili­
ww

mas de 1 5 ,uglml. Hay pocos datos de que estas diferencias ten­ nas similares son bactericidas contra grampositivos y gramnega­
gan importancia clinica. La absorción es incompleta y, por ello, tivos. Son poco menos activas que la penicilina G contra cocos
después de aplicación intramuscular se logran cifras plasmáti­ grampositivos sensibles a este último compuesto. Los menin­
cas mayores. Por ejemplo, una dosis intramuscular de 500 mg gococos y L. monocylogenes son sensibles al fármaco. Muchas
de oxacilina produce concentraciones plasmáticas máximas de cepas de neumococos poseen grados variables de resistencia a la
1 5 ,uglml, aproximadamente, después de 30 a 60 mino Todos es­ ampicilina. Conviene considerar resistentes a la ampicilioalamoxi­
tos congéneres se ligan a la albúmina plasmática en forma im­ cilioa a las cepas resistentes a penicilina. H. influenzae y el grupo
portante (90 a 95%); ninguna fracción de los antibióticos es ex­ viridans de estreptococos por lo común son inhibidos por muy
traída de la circulación en grado importante por efecto de la bajas concentraciones de ampicilina. Sin embargo, se han obte­
hemodiálisis. nido cepas de H. injluenzae muy resistentes a la ampicilina de
Las isoxazolil penicilinas se excretan rápidamente por los ri­ niHos con meningitis. Se calcula que 25 a 30% de los casos de
fiones. En circunstancias normales, por la orina se elimina en meningitis por H. influenzae son causados por cepas resistentes a
promedio la mitad de la cantidad de estos fármacos en las pri­ la ampicilina. Los enterococos tienen el doble de la sensibilidad
meras seis horas después de ingerir una dosis habitual. También a la ampicilina sobre bases ponderales que a la penicilina G (MIC
hay una eliminación hepática importante de ellos por la bilis. La de la ampicilina es de 1 .5 mglml, en promedio). Casi todas las
vida media de todos éstos va de 30 a 60 mino En individuos con cepas de N. gonorrhoeae, E. coli, P. mirabilis, Salmonel/a y
insuficiencia renal, no es necesario modificar los intervalos en­ Shigel/a eran altamente sensibles cuando se utilizó por primera
tre una y otra dosis de oxacilina, cloxacilina y dicloxacilin&. Las vez la ampicilina en el comienzo del decenio de 1 960, pero ahora
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un porcentaje cada vez mayor de dichas especies es resistente. es más rápida y completa que la de la ampicilina, lo cual
En la actualidad, no es sensible 30 a 50% de las cepas de E. eoli, constituye la principal diferencia entre uno y otro produc­
un número importante de P mirabilis y prácticamente todas las tos. El espectro antimicrobiano de la amoxicilina esencial­
especies de Enterobacter. Se han identificado con frecuencia cada mente es idéntico al de la ampicilina con la excepción im­
vez mayor en diversas zonas del mundo cepas resistentes de Sal­ portante de que aquélla al parecer es menos eficaz que la
manella (mediadas por plásmido). Muchas de las cepas deShigella
segunda contra la shigelosis (Neu, 1979).
ahora son resistentes. Casi todas las cepas de Pseudomonas,
Klebsiella, Serratia, Acinetobacter y Proteus indol positivo son
Las concentraciones máximas de amoxicilina (AMOXIL, otros)
resistentes a este grupo de penicilinas; estos antibióticos son
en plasma son de 2 a 2.5 veces mayores que las de ampicilina
menos activos contra B. fragilis que la penicilina G. Sin embar­
después de ingestión de la misma dosis; los valores menciona­
go, la administración conjunta de un inhibidor de la p-Iactamasa,
dos se alcanzan en término de dos horas y son en promedio
como ácido c1avulánico o sulbactam, amplía notablemente el es­
4 pg/ml cuando se administran 250 mg. Los alimentos no inter­
pectro de actividad de estos fármacos (véase adelante).
fieren en la absorción del antibiótico. Tal vez por la mayor ab­
sorción de su congénere, la incidencia de diarrea con la amoxi­
Ampicilina. La ampicilina es el medicamento prototípico cilina es menor que después de usar ampicilina. La incidencia
de este grupo y su fórmula estructural se incluye en el cua­ de otros efectos adversos al parecer es semejante. La vida media

r
dro 45- 1 . de la amoxicilina es similar a la de la ampicilina, pero las con­

.a
Propiedades farmacológicas. La ampicilina (AMCILL, centraciones efectivas de la amoxicilina oral son detectables en
OMNIPEN, POLYCILLlN, otros) es estable en medio ácido y se el plasma por un lapso dos veces mayor que en el caso de la

om
absorbe adecuadamente después de ingerida. Una dosis ampicilina por su absorción más completa. En promedio, 20%
oral de 0.5 g produce concentraciones plasmáticas máxi­ de la amoxicilina se liga a proteínas plasmáticas, cifra semejan­
te a la observada con la ampicilina. Gran parte de una dosis del

s.c
mas de 3 ,u g/m 1 a las dos horas. La absorción es incomple­
antibiótico se excreta en la forma activa en orina. El probenecid
ta si antes de ingerir el fármaco la persona consume alimen­
retrasa la excreción del fármaco (Gordon y coL, 1 972; véase tam­
tos. La inyección intramuscular de 0.5 a 1 g de ampicilina ico
bién apéndice 11).
sódica genera concentraciones máximas en plasma de 7 o
10 ,ug/ml, respectivamente, a la hora; dicha cifra disminu­
Bacampicilina. El medicamento mencionado es el éster 1 -
ye en forma exponencial y la vida media es de 80 min en
ed
etoxi-carboniloxietil d e l a ampicilina. S u absorción es muy sa­
promedio. La disminución grave de la función renal pro­ tisfactoria después de su ingestión y se hidroliza hasta la forma
longa en grado extraordinario la persistencia de la ampici­ de ampicilina durante la absorción en vías gastrointestinales. Las
sm

Iina en plasma. La diálisis peritoneal no es eficaz para eli­ concentraciones en sangre son 50% mayores que las alcanzadas
minarla de la sangre, pero la hemodiálisis expulsa en con la amoxicilina, y el fármaco ha sido eficaz administrado dos
promedio 40% de las reservas corporales de ampicilina en veces al día. El clorhidrato de bacampicilina (SPECTROBID) se
te

unas siete horas. En presencia de disfunción renal, se ne­ expende para consumo oral. La dosis usual para adultos es de
800 a 1 600 mg/día en dos fracciones (Scheife y Neu, 1982). Los
un

cesita ajustar la dosis del fármaco (apéndice 11). La ampi­

niHos deben recibir 25 a 50 mg/kg de peso corporal al día.
cilina aparece en la bilis, es sometida a la recirculación
enterohepática y se la excreta en cantidades apreciables
ap

Otros congéneres. Lapivampicilina es el éster pivaloiloximetil

en las heces.
de la ampicilina. También es activa sólo después de conversión
w.

en ampicilina in vivo. Su absorción después de ingerida es se­

La dosis de ampicilina varía con el tipo y la gravedad de la
mejante a la de la amoxicilina. No existen datos de que el uso
infección que se busca tratar, así como con la función renal y la
ww

del fármaco señalado brinde alguna ventaja. Otro éster similar

edad. Los neonatos (incluso de una semana de vida) deben reci­
de la ampicilina es la talampicilina. La epicilina y la ciclacilina
bir 25 a 50 mg/kg de peso corporal cada 1 2 h. Los niHos de uno
son aminopenicilinas semejantes a la ampicilina y tienen escasa
a cuatro aHos de edad deben recibir 100 a 200 mg/kg al día en
o nula ventaja respecto al compuesto original. N inguno de estos
tres fracciones y los de mayor edad, la misma dosis diaria en
antibióticos se distribuye comercialmente a Estados Unidos.
cuatro porciones. En enfermedades leves a moderadas, la dosis
para adultos es de I a 4 g ingeridos diariamente en fracciones y
Indicaciones terapéuticas para usar aminopenicilina. In­
cada seis horas. En infecciones graves es mejor administrar el
fármaco por vía parenteral a dosis que van de 6 a 1 2 g al día. El fecciones de vías respiratorias superiores. La ampicilina y
tratamiento de la meningitis exige utilizar dosis mayores, inclu­ amoxicilina son activas contra Streptococcus pyogenes y mu­
so de 400 mg/kg de peso al día por vía parenteral (en partes chas cepas de Streptococcus pneumoniae y H influenzae que
iguales cada cuatro horas) para niHos, y 1 2 g al día para adultos. son las principales bacterias patógenas de vías respiratorias su­
periores. Los fármacos son eficaces contra sinusitis, otitis me­
dia, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y epiglotitis
Amoxicilina. El fármaco en cuestión, que es una penici­ causada por cepas sensibles de estos microorgaflismos. En mu­
lina semisintética, sensible a la penicilinasa, guarda pa­ chas áreas, /l. influenzae resistente a ampicilina puede consti­
rentesco clínico y farmacológico cercano con la ampicili­ tuir un problema. La faringitis bacteriana debe tratarse con peni­
na (cuadro 45-1); es estable en ácido y ha sido formulado cilinas G o V porque Streptococcus pyogenes constituye el
para consumo oral. Su absorción por vias gastroinestinales germen patógeno principal.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefaJosporinas 1155

Infecciones de vlas urinarias. Casi todas las infecciones no Iinas (véase adelante). La administración de sodio en exceso
complicadas de las vías mencionadas son causadas por Entero­ puede ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva. Puede surgir
bacteriaceae y la especie más común es E. coN; la ampicilina hipopotasemia por la excreción obligada de potasio ante la gran
suele ser un co¡npuesto eficaz aunque se ha vuelto cada vez más cantidad de anión no resorbible (carbenicilina) que llega al túbulo
común la resistencia a ella. Las infecciones de vias urinarias por renal distal. El fármaco interfiere en la función plaquetaria y
enterococos se tratan eficazmente con la sola ampicilina. puede haber hemorragia por la agregación anormal de tromboci­
Meningitis. La meningitis bacteriana aguda en niHos suele ser tos (Shattil y col., 1 980).
causada por H influenzae, Slreplococcus pneumoniae y N.
meningitidis. Dado que 20 a 30% de las cepas de H. influenzae y Carbenicilina indanil sódica (GEOCILLIN), El congénere que
Streptococcus pneumoniae son resistentes a dicho antibiótico, se sellala es el éster indanil de carbenicilina, el cual es estable en
la ampicilina no está indicada como fármaco único para tratar la un medio ácido y es idóneo para ser ingerido. Una vez absorbi­
meningitis. Dicho antibiótico posee actividad excelente contra do el éster se transforma rápidamente en carbenicilina por
L. monocytogenes, una causa de meningitis en sujetos inmuno­ hidrólisis de la unión éster. El espectro antimicrobiano de este
deficientes. Por todo lo comentado, un régimen racional para el antibiótico corresponde al de la carbenicilina. Se alcanzan con­
tratamiento empírico de meningitis bacteriana sospechada es la centraciones relativamente pequeñas de carbenicilina en plas­
combinación de ampiciJina y una cefalosporina de tercera gene­ ma, pero la fracción activa se excreta rápidamente por la orina.

r
ración. De este modo, el empleo de este solo fármaco se destina a com­

.a
Infecciones por Salmonella. Los cuadros que se acompailan batir infecciones de vías urinarias causadas por especies de
Proteus diferentes de P mirabilis y por Pseudomonas aerugino­

om
de bacteriemia, enfermedades con focos metastásicos y sindro­
me de fiebre entérica (incluida la fiebre tifoidea) mejoran ade­ sao La dosis diaria recomendada es de 2 a 4 g por vía oral, en
cuadamente con los antibióticos. Algunos médicos consideran cuatro porciones. El extremo superior de dicho margen de dosis
que los fármacos más indicados son una fluoroquinolona o la se prefiere para tratar infecciones crónicas o las causadas por

s.c
ceftriaxona, pero también son eficaces trimetoprim-sulfameto­ Pseudomonas.
xazol o ampicilina a dosis altas ( 1 2 g/día en adultos). En algu­
nas áreas geográficas es frecuente la resistencia a la ampicilina.
Es posíble erradicar satisfactoriamente el estado de portador
ico
Ticarcilina. Es una penicilina semisintética (cuadro
45- 1 ) muy semejante a la carbenicilina, pero su actividad
tifoídico en personas sin vesiculopatía, a base de ampicilina. tri­ es dos a cuatro veces mayor contra Pseudomonas aerugí­
ed
metoprim-sulfametoxazol O ciprofloxacina.
nosa. Por tal razón, sus dosis suelen ser menores y así se
espera disminuir la incidencia de efectos tóxicos. La ticar­
sm

Penicilinas antiseudomonas:
cilina es ahora la carboxipenicilina preferida para tratar
carboxipenicilinas y ureidopenicilinas infecciones graves causadas por Pseudomonas.
te

Las carboxipenicilinas, carbenícílina y tícarcí/ína, y sus Se dispone para inyección parenteral de licarcilina disódica
(TICAR) y las dosis diarias son 200 a 300 mg!kg de peso en cua­
un

congéneres cercanos son activos contra algunas cepas de

tro a seis fracciones. Las dosis deben ajustarse en caso de haber
P aerugínosa y algunas especies de Proteus indol-positi­
deterioro de la función renal. La ticarciHna di sódica contiene en
vas resistentes a la ampicilina y sus congéneres. Son inefi­
ap

promedio 5 meq de sodio por gramo (Parry y Neu, 1 976, 1 978).

caces contra casi todas las especies de Staphylococcus
aureus. B. fragílís es sensible a concentraciones elevadas Mezlocilina. Es una ureidopenicilina más activa contra K/eb­
w.

de estas penicilinas, pero en realidad la penicilina G es siella que la carbenicilina; su acción contra Pseudomonas in vi­
más activa sobre bases equiponderales. Las ureidopenici­ tro es semejante a la de ticarciHna. Es más activa que esta última
ww

linas mezlocílína y píperacílína también son activas con­ contra Enterococcus faecalis. La mezlocilina sódica (MEZLIN)
tra Pseudomonas aerugínosa. Además, la mezlocilina y se distribuye en polvo para disolver e inyectar, y contiene en
piperacilina son útiles para tratar infecciones por Klebsíella. promedio 2 meq de sodio por gramo. La dosis usual para adultos
Las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas son sensi­ es de 6 a 1 8 g/día en cuatro a seis fracciones. La mezlocilina y
bles a la destrucción por ¡¡-lactamasas. piperacilina (véase adelante) se excretan en cantidades impor­
tantes por la bilis. En caso de no haber obstrucción de vías bilia­
res, se alcanzan concentraciones elevadas de mezlocilina por
Carbenicilina y carbenicilina indanil. Carbenicilina.
administración intravenosa.
El fármaco es un derivado del ácido 6-aminopenicilámico,
sensible a penicilinasa. Su fórmula estructural se presenta
Piperacilioa. La piperacilina es otro derivado semejante que
en el cuadro 45- 1 . Fue la primera penicilina con actividad es activo contra K/ebsiella y en este aspecto se asemeja a la
contra Pseudomonas aerugínosa y algunas cepas de Pro­ mezlocilina y posee mayor acción contra Pseudomonas. Las pro­
teus, resistentes a la ampicilina. Su uso ha sido rebasado piedades fannacocinéticas recuerdan las de otras ureidopenici­
por la ticarcilina o la piperacilina para casi todas sus indi­ Iinas (Eliopoulos y Moellering, 1982). Se logran altas concen­
caciones (véase adelante). traciones en bilis semejantes a las de la mezJocilina. Las dosis
habituales son de 6 a 18 g/día. en tres a seis partes iguales. La
Los preparados de carbenicilina pueden ocasionar efectos ad­ piperacilina sódica (PIPRACIL) en polvo se expende para solubi­
versos además de los que surgen con el empleo de otras penici- !ización e inyección. y contiene unos 2 meq de sodio por gramo.
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microbianas

Indicaciones terapéuticas. Las penicilinas mencionadas son ción al enfermo. Se necesita destacar que después de la
medicamentos importantes para tratar personas con infecciones ingestión de dosis minúsculas del antibiótico o cutirreac­
graves causadas por bacterias gramnegativas. Los enfermos en ciones con cantidades pequeñísimas de él, han surgido crisis
cuestión a menudo tienen disminución de sus defensas inmuni­ letales de anafilaxia.
tarias y sus infecciones casi siempre las adquirieron en el hospi­
Las penicilinas y sus productos de degradación actúan
tal. Muchas autoridades piensan que un compuesto ¡i-lactámico
como haptenos después de su reacción covalente con pro­
a menudo, en combinación con un aminoglucósido, debe utili­
zarse en todas las infecciones de esa índole. Por consiguiente, el
teínas. El producto intermediario antigénico más impor­
uso mayor de estas penicilinas es para tratar bacteriemias, neu­ tante de la penicilina es la fracción peniciloil que se forma
monías. infecciones después de quemaduras e infecciones de al abrirse el anillo ,B-lactámico, y se le considera como el
vías urín lrias por microorganismos resistentes a penicilina G y determinante mayor (predominante) de la alergia a la pe­
ampicilina; las bacterias que pueden responder en particular in­ nicilina. Además, hay determinantes menores de la alergia
cluyen Pseudomonas aeruginosa, cepas de PrOleus ¡ndol-posi­ a las penicilinas e incluyen la molécula intacta y el peni­
tivas y especies de Enlerobacler. Las infecciones por Pseudo­ ciloato. Los productos anteriores se forman in vivo y tam­
monas son comunes en pacientes neutropénicos y por ello el bién están en las soluciones de penicilina preparadas. Los
tratamiento de infecciones bacterianas en dichos individuos debe términos determinantes mayor y menor denotan la frecuen­

r
incluir un antibiótico ¡i-lactámico con actividad satisfactoria

.a
cia con que los anticuerpos contra dichos haptenos pare­
contra dichos microorganismos.
cen formarse, mas no describen la intensidad de la reac­

om
ción que puede surgir.
Los anticuerpos contra penicilina se detectan en casi
Reacciones adversas a las penicilinas todos los pacientes que han recibido el fármaco y en mu­

s.c
chos que nunca han estado expuestos voluntariamente a él
Reacciones de hipersensibilidad. Con mucho. las res­ (Klaus y Fellner, 1 973). El tratamiento reciente con el an­
puestas de hipersensibilidad son los efectos adversos más ico
tibiótico induce un incremento en el valor de anticuerpos
comunes que surgen con las penicilinas y ellas quizá sean con especificidad de determinante mayor, y propiedades
el punto de partida más frecuente de alergia a medicamen­ dermosensibilizantes. La incidencia de reactores positivos
ed

tos. No hay datos convincentes de que una penicilina difiera cutáneos es tres a cuatro veces mayor en personas atópi­
del grupo de ellas en su capacidad de producir reacciones cas que en las que no lo son. Los estudios clínicos inmuni­
sm

alérgicas verdaderas. En orden aproximado de frecuencia tarios sugieren que las reacciones alérgicas inmediatas son
decreciente, las manifestaciones de alergia a las penicili­ mediadas por anticuerpos dermosensibilizantes o de tipo
nas incluyen erupción maculopapular, erupción urticaria­ IgE, por lo común de especificidad por determinantes
te

na, fiebre, broncospasmo, vasculitis, enfermedad del sue­ menores. Las reacciones urticarianas aceleradas y tardías
ro, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y por lo regular son mediadas por anticuerpos dermosensi­
un

anafilaxia (Medical Letter, 1 988; Weiss y Adkinson, 1995). bilizantes con especificidad de determinante mayor. El
La incidencia global de dichas reacciones a las penicilinas síndrome de artralgia recurrente al parecer depende de la
ap

varía de 0.7 a 1 0% en diferentes estudios. presencia de anticuerpos dermosensibilizantes, de espe­

Las reacciones de hipersensibilidad a veces aparecen cificidades por detenninantes menores. Algunas reaccio­
w.

con cualquier presentación de la penicilina y la alergia a nes maculopapulares y eritematosas pueden deberse a com­
uno de los miembros de este grupo expone a la persona a plejos antígeno-anticuerpos tóxicos de anticuerpos IgM
ww

un peligro mayor de reaccionar a otro. Por otra parte, la específicos de detenninante mayor. Las reacciones urtica­
manifestación de un efecto adverso no necesariamente rianas aceleradas y tardías a la penicilina pueden tenninar
denota que reaparezcan en exposiciones o contactos ulte­ en fonna espontánea por la aparición de anticuerpos blo­
riores con el fármaco. Las reacciones de hipersensibilidad quedares.
pueden surgir en ausencia de un contacto previo del medi­ Las erupciones cutáneas de todos los tipos pueden ser
camento; éstas quizá se originen por la exposición invo­ causadas por alergia a la penicilina. A veces surgen erup­
luntaria a la penicilina en el entorno (p. ej. , alimentos de ciones escarlatiniforme, morbiliforme, urticariana, vesicu­
origen animal con el antibiótico o por el hongo que produ­ lar y bulosa. Las lesiones purpúricas son poco comunes y
ce penicilina). La eliminación del antibiótico casi siempre casi siempre son consecuencia de vasculitis; en muy con­
hace que desaparezcan a muy breve plazo las manifesta­ tadas ocasiones, se observa púrpura trombocitopénica. Otra
ciones alérgicas pero pueden persistir una o dos semanas, complicación infrecuente es la púrpura de Henoch-SchOn­
o más, después de interrumpir su uso. En algunos casos, la lein con ataque renal. A veces se observa dermatitis por
reacción es leve y desaparece incluso si se continúa el uso contacto en fannacéuticos, enfenneras y médICOS que pre­
de la penicilina; en otros, obliga a suspender inmediata­ paran soluciones de penicilina. Se ha sabido también de
mente el tratamiento con el antibiótico. En unos cuantos casos de reacciones fannacológicas fijas. Las respuestas
sujetos, se necesita prohibir el empleo futuro de la penici­ más intensas que afectan piel son la dermatitis exfoliativa
lina por el peligro de muerte y hay que señalar tal precau- y el eritema multifonne exudativo de tipo eritematopapular
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1157

o vesiculobuloso; ambas lesiones pueden ser muy intensas administración de penicilina; sin embargo, puede ser tar­
y de distribución atípica y constituyen el síndrome carac­ dío y ocurrir una o dos semanas después de interrumpir el
terístico de Stevens-Johnson. La incidencia de erupciones uso del antibiótico. La enfermedad del suero causada por
cutáneas al parecer alcanzan su máximo después del uso penicilina puede subsistir durante una semana o más.
de ampicilina y es en promedio de 9%; las erupciones sur­ Las vasculitis cutánea o de otros órganos puede depen­
gen luego de administrar dicho anti biótico en casi todos der de hipersensibilidad a la penicilina. La reacción de
los enfermos con mononucleosis infecciosa. Cuando se Coombs a menudo se vuelve positiva durante la adminis­
administran juntos alopurinol y ampicilina también aumen­ tración duradera de una penicilina o una cefalosporina, pero
ta la incidencia de erupciones. Las erupciones cutáneas la anemia hemolítica es infrecuente. Quizas haya neutro­
inducidas por ampicilina en los pacientes mencionados penia reversible. No se sabe si es verdaderamente una
pueden representar una reacción "tóxica" y no una alérgi­ reacción de hipersensibilidad y se ha observado con todas
ca verdadera. Las reacciones cutáneas positivas a los las penicilinas e incluso en 30% de los sujetos tratados
determinantes mayor y menor de la sensibilización por pe­ con 8 a 1 2 g de nafcilina por más de 2 1 días. Se detiene la
nicilina pueden no observarse. La erupción tal vez des­ maduración de la médula ósea.
aparezca incluso mientras persiste la administración de los La fiebre puede ser el único signo de una reacción de

r
.a
antibióticos. hipersensibilidad a las penicilinas; puede alcanzar valores
Las reacciones de hipersensibilidad más graves produ­ altos y ser constante, remitente o intermitente; a veces se

om
cidas por las penicilinas son angioedema y anafilaxia. El acompaña de escalofríos. La reacción febril suele desapa­
primero es un edema intenso de labios, cara, lengua y teji­ recer en término de 24 a 36 h de concluir la administra­
dos periorbitarios a menudo acompañado de sibilancias ción del fármaco, pero puede persistir durante varíos días.

s.c
asmáticas y "pápulas gigantes" después de administración La eosinofilia es acompañante ocasional de otras reac­
local, oral y sistémica de penicilinas de diversos tipos. ciones alérgicas a la penicilina. En ocasiones, puede ser la
Las reacciones anafilácticas o anafilactoides agudas in­ ico
única anormalidad y los eosinófilos l legan a cifras de 10 a
ducidas por diversos preparados de penicilina constituyen 20% o más del número total de leucocitos circulantes.
el peligro inmediato de mayor importancia en relación con La nefritis intersticial puede ser generada por las peni­
ed

su empleo. Entre todos los fármacos, las penicilinas muy a cilinas y se ha dicho que la causa es con mayor frecuencia
menudo han ocasionado este tipo de efecto adverso. A cual­ la meticilina. Se ha observado hematuria, albuminuria,
sm

quier edad, surgen reacciones anafilactoides y, según se piuria, cilindros de células renales y de otro tipo en orina,
piensa, su incidencia es de 0.004 a 0.04% en individuos incremento de la creatinina sérica e incluso oliguria. La
tratados con penicilinas (Kucers y Bennett, 1 987). En pro­ biopsia señala un infiltrado con mononucleares y eosino­
te

medio, 0.001 % de sujetos tratados con dichos medicamen­ filia y daño tubular. En el espacio intersticial, se detecta
tos fallecen por anafilaxia. En Estados Unidos, se ha cal­ IgG (Ditlove y col., 1 977; Kancir y col., 1 978). La reac­
un

culado que se producen como mínimo 300 muertes cada ción mencionada suele ser reversible.
año por esta complicación del tratamiento. En promedio,
ap

15% de quienes fallecen han mostrado otros tipos de Tratamiento del paciente potencialmente alérgico a la
alergia; 70% estuvo en contacto con la penicilina en fe­ penicilina, La evaluación de los datos de la anamnesis
w.

chas anteriores y de ese grupo, 33% reaccionó a ella en del sujeto constituye la forma más práctica para evitar el
una ocasión previa. Muy a menudo ha surgido anafilaxia empleo de penicilina en individuos que están expuestos al
ww

después de la inyección de penicilina aunque se le ha ob­ máximo riesgo de presentar una reacción adversa. La ma­
servado después de ingestión del fármaco e incluso ha apa­ yor parte de los pacientes que señalan el antecedente de
recido por la instilación intradérmica de una cantidad mi­ alergia a la penicilina deben ser tratados con otro antibió­
núscula con fines de prueba para detectar hipersensibilidad. tico diferente. En el caso infrecuente en que sea esencial
Los cuadros clínicos varían en intensidad; el más impre­ usar penicilina, las cutirreacciones pueden ser mediana­
sionante es el de hipotensión repentina y profunda, y muerte mente útiles (Solley y col., 1 982). La falta de respuesta a
rápida. En otros casos, los episodios anafilácticos han in­ la benzilpeniciloil polilisina (PRE-PEN) vuelve poco posi­
cluido broncoconstricción con asma intenso; dolor abdo­ ble que una persona muestre una reacción inmediata o ace­
minal, náusea y vómito; debilidad extrema e hipotensión lerada a la penicilina; el preparado comentado no es inmu­
arterial o diarrea y erupciones purpúricas en la piel. nógeno y quizá no desencadene reacciones graves. Aún
La enfermedad del suero varía desde un cuadro con más, sólo en 3% de los pacientes de esa índole aparecerá
febrícula, erupción y leucopenia hasta artralgia o artritis una reacción tardia (por lo común erupción). Las personas
intensas, púrpura, lintadenopatía, esplenomegalia, cambios con una respuesta positiva a la benzilpeniciloil polilisina
psíquicos, anormalidades electrocardíográficas que sugie­ están expuestos a un riesgo importante de mostrar una
ren miocarditis, edema generalizado, albuminuria y hema­ reacción grave, y en 33% de ellos surgirá alguna forma de
turia. Es mediada por anticuerpos de tipo IgG y suele apa­ reacción alérgica. Para disminuir todavía más la posibili­
recer después de continuar durante una semana o más la dad de una reacción intensa inmediata, también hay que
1158 Sección Digitalizado
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microbianas

valorar la sensibilidad a los determinantes antigénicos G, carbenicilina y ticarcilina se ha acompañado de un defecto de

menores. Por desgracia, no se cuenta en el comercio con la hemostasia potencial importante que al parecer proviene de
mezclas de los determinantes de esa índole. Puede practi­ una deficiencia en la agregación plaquetaria; puede ser causada
carse una prueba de escarificación con una solución muy por interferencia en la unión de los medicamentos agregantes a
los receptores plaquetarios (Fass y col., 1987).
diluida (5 U/mI) de la penicilina por administrar seguida
Entre las respuestas irritativas a la penicilina, algunas de las
de una técnica similar pero con una solución más concen­
más comunes son dolor y reacciones inflamatorias estériles en
trada ( 1 0 000 U/mI); si son negativas, se aplica un proce­ los sitios de inyecciones intramusculares, que guardan relación
dimiento intradérmico con 0.02 mI de una solución de 1 00 con la concentración. Las transaminasas séricas y la deshidro­
Ulml, y si arroja resultados negativos puede administrarse genasa láctica pueden aumentar como consecuencia de dafto lo­
penicilina con cautela. Aplicar adrenalina es el recurso cal al músculo. En algunas personas que reciben penicilina por
más indicado en caso de surgir una reacción inmediata o vía intravenosa, surgen flebitis o tromboflebitis. Muchos suje­
acelerada a la penicilina. tos que ingieren diversos preparados penicilínicos sufren náu�
A veces se recomienda la "desensibilización " en perso­ sea con o sin vómito, y otros tienen diarrea de leve a intensa.
nas alérgicas a la penicilina y que necesitan dicho fárma­ Las manifestaciones comentadas suelen depender de la dosis del
fármaco.
co. El método en cuestión consiste en administrar dosis

r
Cuando se inyecta penicilina accidentalmente en el nervio

.a
cada vez mayores del antibiótico con la esperanza de evi­
ciático, surge dolor intenso y disfunción en el área de distribu­
tar una reacción grave, y se practicará solamente en una

om
ción de dicho nervio y persiste durante semanas. La inyección
instalación de cuidado intensivo. Ello puede ocasionar una intrarraquídea de penicilina G puede producir aracnoiditis o en­
descarga anafiláctica subclínica y la unión de todas las IgE cefalopatía grave o letal. Por tal razón, es mejor no administrar
antes de administrar dosis completas. Puede aplicarse pe­

s.c
por vías intrarraquídea o intraventricular las penicilinas. La ad­
nicilina a dosis de 1 , 5, 1 0, 100 Y I 000 U por vía intradér­ ministración parenteral de grandes dosis de penicilina G (más
mica en el antebrazo con intervalos de 60 min entre una y de 20 millones de unidades/día o menos en caso de insuficiencia
otra dosis. De ser toleradas, se aplican 10 000 Y 50 000 U
ico
renal) puede producir letargia, confusión, espasmos, mioclonía
por vía subcutánea. La desensibilización también puede multifocal o convulsiones epileptiformes localizadas o genera­
lograrse por la ingestión de penicilina (Sullivan y col., lizadas. Todas ellas suelen ocurrir cuando hay insuficiencia re�
ed

1 982). Cuando se alcanzan dosis completas, no debe inte­ nal, lesiones localizadas del sistema nervioso central (SNC) o
hiponatremia. Si la concentración de penicilina G en LCR reba­
rrumpirse el uso de la penicilina para reiniciarlo más tarde
sa los 1 0 ¡<g/mI, es frecuente que aparezca disfunción notable
sm

porque pueden reaparecer respuestas inmediatas (Weiss y

del sistema nervioso central. La inyección de 20 millones de
Adkinson, 1 995). Es necesario observar de manera cons­ unidades de penicilina G potásica que contienen 34 meq de po­
tante al paciente durante el método de desensibilización, tasio puede ocasionar hiperpotasemia grave o incluso letal en
te

quien tendrá colocado un catéter intravenoso, y ha de con­ personas con disfunción renal.
tarse con adrenalina y equipo de ventilación artificial y La inyección de penicilina G procaínica puede ocasionar una
un

con personal experto en su uso. Hay que destacar que el reacción inmediata que se caracteriza por mareos, tinnitus, cefa�
método comentado puede ser peligroso y su eficacia no ha leas, alucinaciones y a veces convulsiones; surge por la libera�
ap

sido probada. ción rápida de concentraciones tóxicas de procaína. Se ha sefta­

Los sujetos con infecciones que a veces son letales, como lado que aparece en uno de cada 200 individuos que reciben 4.8
w.

endocarditis o meningitis, pueden seguir recibiendo peni­ millones de unidades de penicilina G procaínica para tratar en­
fermedad venérea.
cilina a pesar de que surja alguna erupción maculopapular
ww

aunque conviene utilizar en la medida de lo posible otros

Reacciones no relacionadas con hipersensibilidad o toxici­
compuestos antimicrobianos. La erupción a menudo des­ dad. Sea cual sea la vía por la cual se administra el fármaco
aparece conforme se continúa la terapéutica; se ha pensa­ (pero es más notable cuando se ingiere), la penicilina cambia la
do que esto puede depender de la aparición de anticuerpos composición de la microflora al eliminar microorganismos sen­
bloquedores de la clase IgG. La erupción se trata con anti­ sibles. El fenómeno comentado casi nunca tiene trascendencia
histamínicos y corticosteroides aunque no hay pruebas de clínica y poco después de interrumpir el uso del antibiótico se
que ambos sean eficaces. En infrecuentes ocasiones, en restablece la microflora normal. En algunas personas, no obs�
los pacientes mencionados si se continúa la administra­ tante los cambios en la flora, ocurren infecciones sobreañadidas.
ción de penicilina, surge dermatitis exfoliativa con vascu­ Después de administración de penicilinas orales, y con menor
litis o sin ella. frecuencia las de tipo parenteral, se ha observado colitis seudo�
membranosa por proliferación excesiva y producción de una toxi­
na por parte de C. difflcile.
Otras reacciones adversas. Las penicilinas tienen toxicidad
directa mínima. Entre los efectos tóxicos que se han señalado
están depresión de médula ósea, granulocitopenia y hepatitis. CEFALOSPORINAS
Esta última es infrecuente, pero muy a menudo surge después de
la administración de oxacilina y nafcilina (Onorato y Axelrod, Historia y fuentes. En 1948, Brotzu aisló a Cephalosporium
1978; Kirkwood y col., 1983). La administración de penicilina acremonium que fue la primera fuente de cefalosporinas del agua
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1159

de mar cerca de una descarga de aguas negras en la costa de fragilis es resistente. La actividad contra Moraxella cata­
Cerde�a. Los filtrados "en bruto" del cultivo de dicho hongo rrhalis, E. coli, K. pneumoniae y P mirabilis es satisfacto­
inhibieron la proliferación in vitro de Staphylococcus aureus y ria. Las cefalosporinas de la segunda generación tienen
curaron infeccrones estafilocócicas y fiebre tifoidea en seres acción un poco mayor contra gramnegativos, pero mucho
humanos. Los líquidos de cultivo en que proliferó el hongo de
menor que la de los compuestos de la tercera generación.
Cerdeña contuvieron tres antibióticos diferentes que fueron lla­
Un subgrupo de productos de la segunda generación (ce­
mados cefalosporinas P, N Y C. Después de aislar al núcleo acti­
vo de la cefalosporina e, el ácido 7-aminocefalosporánico, y
foxitina, cefotetán y cefmetazol) también son activos con­
con adición de cadenas laterales fue posible producir compues­ tra el grupo de B. fragilis. Las cefalosporinas de la tercera
tos semisintéticos con acción antibacteriana mucho mayor que generación casi siempre son menos activas que los medi­
la de la sustancia original. (Abraham, 1962; Flynn, 1972.) camentos de la primera generación contra cocos grampo­
sitivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteria­
Propiedades químicas. La cefalosporina C contiene una ca­ ceae que incluyan cepas productoras de ¡3-1actamasa.
dena lateral derivada del ácido o-a-aminoadípico, condensado Un subgrupo de compuestos de la tercera generación (cefta­
con un sistema de anillo ¡J-lactámico de dihidrotiazina (ácido 7- zidima y cefoperazona) también es activo contra Pseudo­

r
aminocefalosporánico). Los compuestos que contienen este áci­ monas aeruginosa, pero no lo es tanto en comparación con

.a
do son relativamente estables en un medio ácido diluido y fuer­
otros compuestos de la tercera generación contra cocos
temente resistentes a la penicilinasa, independientemente de la
grampositivos (Donowitz y Mandell, 1 988). Las cefalos­

om
naturaleza de sus cadenas laterales y su afinidad por la enzima.
porinas de la cuarta generación, como la cefepima, pre­
La cefalosporina e puede ser hidrolizada por ácido hasta ge­
nerar el ácido 7-aminocefalosporánico. El compuesto mencio­ sentan un espectro ampliado de actividad en comparación

s.c
nado ha sido modificado por la adición de cadenas laterales dis­ con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a
tintas para crear toda una familia de antibióticos cefalosporínicos. la hidrólisis por ¡3-1actamasas mediadas por plásmidos o
Al parecer, las modificaciones de la posición 7 del anillo cromosomas. Los medicamentos de la cuarta generación
ico
fJ-lactámico se acompañan de alteraciones en la actividad anti­ pueden ser particularmente útiles en terapéutica de infec­
bacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo dihi­ ciones por bacilos gramnegativos aerobios resistentes a las
drotiazínico se acompañan de cambios en el metabolismo y las cefalosporinas de la tercera generación.
ed

propiedades farmacocinéticas de los fármacos (Huber y col.,

1 972).
sm

Las cefamicinas son semejantes a las cefalosporinas pero Mecanismo de resistencia bacteriana a las cefalosporinas.
poseen un grupo metoxi en posición 7 del anillo fJ-lactámico en La resistencia a estos fármacos puede depender de la incapa­
el núcleo del ácido 7-aminocefalosporánico. Las fórmulas es­ cidad del antibiótico para llegar a los sitios de acción, y a alte­
te

tructurales de las cefalosporinas y cefamicinas representativas raciones en las proteinas ligadoras de penicilina (PBP) que son
se incluyen en el cuadro 45-2. los objetivos de las cefalosporinas, al grado que haya menor afi­
un

nidad por la unión con el antibiótico o por la presencia de enzi­

Mecanismo de acción. Las cefalosporinas y cefamicinas in­ mas bacterianas (¡J-lactamasas) que hidrolizan el anillo p-lac­
ap

hiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a támico e inactivan a la cefalosporina. Las alteraciones en dos
como lo hace la penicilina. El mecanismo en cuestión se comen­ PBP (1 A Y 2X), al punto de que hay poca unión con las cefalos­
ta en detalle en párrafos anteriores. porinas. basta para volver al neumococo resistente a la tercera
w.

generación de cefalosporinas porque los otros tres PBP de alto

peso molecular tienen inherentemente poca afinidad (Spralt,
Clasificación. La obtención de un sinnúmero de cefa­
ww

1994).
losporinas en los últimos 1 0 años ha obligado a crear un
El mecanismo más frecuente de resistencia a las cefalospori­
sistema de clasificación propio. A pesar de que ellas pue­ nas es su destrucción por la hidrólisis del anillo ¡J-lactámico.
den clasificarse con base en su estructura química, carac­ Muchos microorganismos grampositivos liberan cantidades re­
terísticas de farmacología clínica, resistencia a la ¡3-lacta­ lativamente grandes de f:I-lactamasa en el entorno inmediato. A
masa o espectro antimicrobiano, es muy útil el sistema pesar de que las bacterias gramnegativas producen menor canti­
aceptado de clasificación por "generaciones" aunque un dad de tal enzima, la posición de ésta en su espacio periplásmico
poco arbitrario (cuadro 45-3). puede volverlos más eficaces para destruir a las cefalosporinas,
La clasificación por generaciones se basa en caracterís­ en tanto difunden a sus sitios blanco en la membrana interna
ticas generales de acción antimicrobiana (Karchmer, 1 995). corno ocurre con las penicilinas. Sin embargo, las cefalospori­
Las cefalosporinas de la primera generación, ejemplifica­ nas tienen sensibilidad variable a la ¡J-lactamasa. Por ejemplo,
de los compuestos de la primera generación, la cefazolina
das por la cefa/otina y la cefazolina, tienen actividad satis­
es más sensible a hidrólisis por la enzima comentada generada
factoria contra bacterias grampositivas y acción relativa­
por Staphylococcus aureus, que la cefalotina. La cefoxitina, ce­
mente moderada contra las gramnegativas. Casi todos los furoxima y tercera generación de cefalosporinas son más resis­
cocos grampositivos (con excepción de los enterococos, tentes a la hidrólisis por parte de ¡J-lactamasas producidas por
Staphy/ococcus aureus resistente a meticilina y Staphy/o­ bacterias gramnegativas que los medicamentos de la primera ge­
coccus epidermidis) son sensibles. Muchos de los anaero­ neración. Las cefalosporinas de la tercera generación son sensi­
bios de la cavidad oral son sensibles, pero el grupo de B. bles a hidrólisis por fJ-lactamasas inducibles codificadas por cro-
1160 Digitalizado
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Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalosporinas escogidas y compuestos similares

R 1-C-NH +-rS i
� O}-N y R,
COO�
Compuesto Núcleo cefem
(Nombres genéricos Formas de dosificación, *dosis para adultos
R,
y registrados) en caso de infección grave y vida media (t,J

Primera generación

",O
�
Cefalotina 1: 1 a 2 g cada 4h
-CH,OC,
(KEFLIN) CH, - CH3
'" = 0.6 h

r
N� N-N 1: 1 a 1.5 g cada 6 h

.a
Cefazolina
(ANcEF, KEFZOL, otros)
I �-CH,- -CH,S � )l '. = 1 .8 h
N=N S CH3

om
Cefalexina -CH3 O: 1 g cada 6 h
(KEFLET, KEFLEX)
o-r H
-
'. = 0.9 h

s.c
NH2
-eH3
<O>-
Cefadroxil O: 1 g cada 12 h
(DURICEF, ULTRACEF) HO- H- ico '. = t . l h
r
NH,
ed

Segunda generación

N-N
!I
1: 2 g cada 4 a 6 h
11
Cefamandol
sm

(MANDOL) N t" = 0.8 h

-CH2SÁW·
I
CH3
te

Cefoxitinat 1: 2 g cada 4ho3 g cada 6 h

un

(MEFoxlN) t. = 0.7 h
ap

Cefaclor 0: l g cada 8 h
(CHCLOR) t. = 0.7 h
w.

o C­
QI
ww

Cefuroxima 1: incluso 3 g cada 8 h

(KEFUROX, ZINACEF) N '" = 1 . 7 h
"'
Axetil cefuroxima� OCH3 T: 500 mg cada 1 2 h
(CEFTIN)

Loracarbeftt o: 200 a 400 mg cada 12 h

(CEFZIL) t" = t . l h

Cefonicid 1: 2 g cada 24 h
(MONOCID) t. = 4.4 h

Cefotetán 1: 2 a 3 g cada 12 h
(CEFOTAN) t, = 3.3 h
 l apUUIO "lJ rurmUf.--U:i Uffl"fllf.--'-UUIUflU:J. pt::fllI-II"II.4:J, I-I;;JU'U"fJU' u.....,

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Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalosporinas escogidas y compuestos similares (Continuación)

s
f-( i
1

R'- -NH
r
O cl- y N R,
COO-
Compuesto
(Nombres genéricos Núcleo cefem Formas de dosificación, *dosis para adultos
y registrados) R, en caso de infección grave y vida media (t'lJ

Q-
Segunda generación (cont. )
N-N
Ceforanida
CH,- 11 1
N
1: 1 g cada 1 2 h
1" � 2.6 h
-CH,S"'-W
(PRECEF)
CH,NH, I
CH,COOH

r
.a
Tercera generac¡'¡,.
N � C- -?O 1: 2 g cada 4 a 8 h

om
Cefotaxima
I 11 -CH,OC"
(CLAFORAN)
H,W �S N
, CH3 1" � l . I h

OCH3

s.c
Proxetil cefpodoxima** N
I
3
. C-
II
-CH,OCH3 O: 200 a 400 mg cada 12 h
(VANTlN) H,N AS N
,
ico 1" � 2.2 h
OCH3

N 3 11 C- -H 1: 3 a 4 g cada 8 h
ed
Ceftizoxima I
(CEFIZOX) H,N As N
,
1" � 1.8 h
OCH3
sm

N 3 C- H3C N
Ceftriaxona
H,N
I
AS
11
N
,
'N/ X OH 1: 2 g cada 12 a 24 h
1" � 8 h
te

(ROCEPHIN)
OCH3 -CH,s AN O
un

Cefoperazona
HO -Q- y
H-
-CH,S
N-N
Á. N1
w
/
1: 1 . 5 a 4 g cada 6 • 8 h
1" � 2.1 h
ap

(CEFOBID)
NHCO I
I CH3
° N
w.

Or) N
ww

I
C,H,

Ceftazidima N
I
3 C-
11 - CH,N �O) 1: 2 g c.d. 8 h
(FORTAZ, otros)
H,N AS N, 1" � 1.8 h

OC(CH3),COOH

Cuarta generación

Cefepima 1: 2 g cada l 2 h
1" � 2.0 h

• T, tableta; C, cápsula� O, suspensión ora]; 1, inyección.

t La cefoxitina, una cefamicina tiene un grupo -OCH] en posición 7 del núcJeo cefem.
l La axetil cefuroxima es un éster acetiloxietil de la cefuroxima.
tt Loracarbef, un carbacefem, posee un carbono en vez de azufre en posición l del núcJeo cefem .
.. Proxetil cefpodoxima posee un grupo -C00CH(CH})OCOOCH(CH3)2 en posición 4 del núcleo cefem.
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Cuadro 45-3. Generaciones de cefalosporinas

Generación Ejemplos Espectro útil

Primera Ccfazolina (ANCEF, KEFZOL, ZOLlCEF) Srreptococcus; * Staphylococcus aureus. t

Cefalotina (KEFLlN) No es activo contra Enterococos o
Cefalexina (KEFLEX, CEFANEX, otros) Listeria

Segunda Cefuroxima (CEFTIN, KEfVROX, ZINACEF) Escherichia eoli, Klebsiella, Proteus,

Cefaclor (CECLOR) Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis. No es activo contra microor­
ganismos grampositivos como lo son los
medicamentos de la primera generación
Cefoxitina (MEFOXIN) Espectro semejante al de la cefuroxima,
Cefotetán (CEFOTAN) pero con mayor acción contra Baeteroi­
des fragilis

Tercera Cefotaxima (CLAFORAN) Enterobacteriaceae;t Pseudomonas aerugi­

Ceftriaxona (ROCEPHIN) nosa;.-' Serraria; Neisseria gonorrhoeae;

r
.a
Ceflazidima (CEPTAZ, FORTAZ, TAZIDIME, otros) actividad contra Staphyloeoccus aureus y
Streptocoecus pyogen"es� similar al de la

om
primera generación

Cuarta Cefepima Simi1ar a la tercera generación, pero más re­

sistente a algunas p-Iactamasas

s.c
* Excepto algunas cepas resistentes a penicilina.
t Excepto algunas cepas resistentes a meticilina.
t La resistencia a las cefalosporinas puede inducirse
ico
con rapidez durante el tratamiento por liberación de las j3-lactamasas
cromosómicas bacterianas que destruyen las cefalosporinas.
§ Solamente ceftazidima y cefoperazona.
ed
, La cefotaxima tiene su máxima acción como clase contra Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes.
sm

mosomas (tipo 1). La inducción de tI-lactamasas del tipo 1 me­ siempre se aplican sólo por vía intravenosa. Los demás
diante tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos ae­ medicamentos se proporcionan por vías intramuscular o
te

robios (en particular especies de Enterobacter, Citrobacler intravenosa.

freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Pseudomonas Las cefalosporinas se excretan de manera predominan­
un

aeruginosa) con cefalosporinas de segunda o tercera generación,

te por riñón, y por ello hay que modificar sus dosis en
con imipenem o sin él pueden hacer que surja resistencia a todos
personas con insuficiencia renal. El probenecid hace lenta
ap

los miembros de la tercera generación de estos fármacos. Las

la secreción tubular de casi todas ellas, pero no la de
cefalosporinas de la cuarta generación como la cefepima son
inductores débiles de las tI-lactamasas de tipo 1 y menos sensi­ moxalactam (DeSante y col., 1 982). La cefoperazona y la
w.

bles a la hidrólisis por parte de tales enzimas, que los compues­ cefpiramida (no distribuida en Estados Unidos) son ex­
tos de la tercera generación. cepciones porque se excretan sobre todo por la bilis.
ww

Es importante recordar que ninguna de las cefalosporinas tie­ Cefalotina, cefapirina y cefotaxima son desacetiladas in
ne acción fiable contra los microorganismos siguientes: Strepto­ vivo y sus metabolitos poseen menor actividad antimicro­
coeeus pneumoniae resistentes a penicilina; Slaphylococeus au­ biana que los compuestos originales. Los metaholitos
reus resistentes a meticilina; Slaphylococcus epidermidis y otros desacetilados también se excretan por los riñones. Ningu­
estafilococos coagulasa negativos, todos resistentes a meticilina� na de las demás cefalosporinas al parecer es objeto de
Enterocoeeus, L. monocylogenes, Legionella pneumophila, L.
metabolismo importante.
micdadei. e difficile. Pseudomonas maltophilia. P. pUlida,
Algunas cefalosporinas penetran en el liquido cefalo­
Campylobacter jejuni. especies de Acinelobacler y Candida
albicans. rraquídeo a concentración suficiente para ser útiles en el
tratamiento de meningitis; incluyen cefuroxima, moxalac­
tam, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima y ceftrizoxima
Características generales de las cefalosporinas. Ce­ (véase "Aplicaciones terapéuticas"). Las cefalosporinas
falexina, cefradina, cefaclor, cefadroxil, loracarbef, cefpro­ también cruzan la placenta; aparecen en elevadas concen­
zil, cefixima, proxetil cefpodoxima, ceftibuteno y axetil traciones en los liquidas sinovial y pericárdico. La pene­
cefuroxima se absorben después de la ingestión y es posi­ tración en el humor acuoso del ojo es relativamente
ble administrarlos por vía oral. La cefalotina y cefapirina adecuada después de administración sistémica de los com­
causan dolor en la inyección intramuscular y por ello casi puestos de la tercera generación, pero es poca la penetra-
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, ceJalosporinas 1 1 63

ción en el humor vítreo. Hay algunos datos de que las con­ concentraciones plasmáticas son casi equivalentes después de
centraciones suficientes para el tratamiento de infeccio­ administración oral o intramuscular ( 1 0 a 1 8 1'g/ml después de
nes oculares por grampositivos y algunos gramnegativos ingerir o aplicar por vía intramuscular 0.5 g; Neiss, 1 973).

se logran después de administración sistémica. Las con­ El cefadroxil es el análogo para-hidroxi de la cefalexina. Las
concentraciones de él en plasma y orina son un poco mayores
centraciones en la bilis suelen ser grandes y las máximas
que las observadas con la cefalexina. El fármaco puede admi­
son las que se alcanzan después de proporcionar cefope­
nistrarse por vía oral, una o dos veces al día, para tratar infeccio­
razona y cefpiramida.
nes de vías urinarias. Su actividad in vitro es semejante a la de la
cefalexina (Hartstein y col., 1 977).

Fármacos específicos
eefalosporinas de segunda generación. El cefamandol es más
Cefalosporinas de primera generación. La cela/otina no se activo que las cefalosporinas de primera generación contra algu­
absorbe adecuadamente después de ingerirla y se distribuye en nos microorganismos gramnegativos; ello se advierte especial­
el comercio únicamente para administración parenteral. A causa mente en el caso de especies de Enterobacter, especies de Proteus
del dolor de la inyección intramuscular, casi siempre se admi­ indol-positivas y algunas de Klebsiella (Meyers y Hirschman,
nistra por vía intravenosa. Las concentraciones máximas en plas­ 1 978). Son resistentes a él las cepas de H. influenzae que contie­

r
ma son de 20 ,"g/mi aproximadamente, después de aplicar una nen tI-lactamasa TEM-1 de plásmido. Casi todos los cocos gram­

.a
dosis intramuscular de 1 g. La cefalotina tiene una vida media positivos son sensibles al cefamandol. La vida media de éste es

om
breve (30 a 40 min) y es metabolizada además de ser excretada. de 45 min y se excreta sin cambios por la orina. Después de apli­
El metabolito desacetilado explica 20 a 30% del fármaco elimi­ car 1 g por vía intramuscular, se advierten concentraciones plas­
nado. El antibiótico en cuestión no penetra en grado importante máticas de 20 a 36 J.lg/ml (Fong y col., 1 976b; Neu, 1 978).

s.c
en el liquido cefalorraquídeo y obviamente no debe utilizarse La cefoxitina es una cefamicina producida por Streptomyces
para tratar meningitis. La cefalotina entre las cefalosporinas es lactamdurans. Es resistente a algunas tI-lactamasas producidas
la que menos resiente el ataque de la tI-lactamasa estafilocócica por bacilos gramnegativos (Kass y Evans, 1979; Barradell y
y por tal razón es muy eficaz en infecciones estafilocócic� gra­
ico
Bryson, 1994). Este fármaco es más activo que la cefalotina con­
ves como la endocarditis. tra algunos gérmenes gramnegativos aunque lo es en menor gra­
El espectro antibacteriano de la cefazolina es semejante al de do que el cefamandol contra especies de Enterobacter y H. in­
ed

la cefalotina. La primera es más activa contra E. coli y especies fluenzae. La cefoxitina es menos activa que el cefamandol y la
de Klebsiella, pero es un poco más sensible a la tI-lactamasa primera generación de cefalosporinas contra bacterias grampo­
estafilocócica que la segunda (Fong y col., 1 976a; Bryant, 1 984). sitivas; tiene mayor acción que otros medicamentos de la prime­
sm

La cefazolina es relativamente bien tolerada después de aplica­ ra o segunda generación (excepto. cefotetán) contra anaerobios
ción intramuscular o intravenosa y las concentraciones de ella y, en particular, B. fragilis (Appleman y col., 1991). La acción
en plasma son mayores después de aplicación intramuscular (64 en cuestión es semejante a la del moxalactam y mejor que la de
te

I'g/ml después de aplicar 1 g) o inyección intravenosa que las otras cefalosporinas de la tercera generación. Después de apli­
cifras de cefalotina. La vida media también es mucho más larga, car 1 g por vía intramuscular, las concentraciones en plasma son
un

de 1 .8 h. La eliminación de cefazolina por riñones es menor que de 22 J.lg/ml, aproximadamente. La vida media es de unos 40
la de la cefalotina y ello tal vez depende de que la primera se mino La utilidad precisa de la cefoxitina al parecer reside en el
ap

excreta por filtración glomerular, en tanto que la segunda tam­ tratamiento de algunas infecciones por anaerobios o mixtas, es
bién es secretada por el túbulo renal. La cefazolina se liga a pro­ decir, de anaerobios y aerobios como la enfermedad inflamato­
w.

teínas plasmáticas en forma importante (en promedio, 85%); suele ria pélvica y los abscesos pulmonares (Sutter y Finegold, 1975;
preferírsele entre las cefalosporinas de la primera generación Bach y col., 1 977; ehow y Bednorz, 1 978). Es un compuesto
porque puede administrarse con menor frecuencia gracias a su eficaz contra la gonorrea causada por productora de
ww

Neisseria
vida media más larga (Quintiliani y Nightingale, 1 978). penicilinasa (Greaves y col., 1983).
La cefalexina se distribuye para administración oral y tiene el El cefaclor es un producto oral. Las concentraciones plasmá­
mismo espectro antibacteriano que las demás cefalosporinas de ticas después de su ingestión son aproximadamente la mitad d�
la primera generación; sin embargo, es un poco menos activa las que se alcanzan después de una dosis oral equivalente de
contra estafilococos productores de penicilinasa. La cefalexina cefalexina. Sin embargo, es más activo contra H. inj1uenzae y
oral ocasiona concentraciones máximas en plasma de 16 J.lglml M. catarrhalis aunque algunas cepas de tales microorganismos
después de una dosis de 0.5 g, Y es adecuada para inhibir mu­ productoras de tI-lactamasa pueden ser resistentes (Jorgensen y
chos patógenos grampositivos y gramnegativos que son sensi­ col., 1 990).
bles a la cefalotina. El antibiótico en cuestión no es metabolizado El loracarbefes una carbacepina oral cuya actividad es simi·
y por la orina se excreta entre 70 y 100% de él. lar a la del cefaclor y es más estable contra algunas tI-lactamasas
La cefradina tiene estructura similar a la cefalexina y su ac­ (Jorgensen y col., 1 990). La vida media sérica es de 1 . 1 h Y la
ción in vitro es casi idéntica. No es metabolizada y después de dosis recomendada es de 200 a 400 mg, ingeridos cada 1 2 h.
ser absorbida con rapidez en vías gastrointestinales se excreta La cefuroxima es muy semejante al cefamandol en estructura
prácticamente sin cambios por la orina. Puede administrarse por y acción antibacteriana in vitro (Smith y LeFrock, 1983) aunque
vía oral, intramuscular o intravenosa. Por la primera vfa es difi­ es un poco más resistente a la acción de tI-lactamasa. La vida
cil diferenciar entre la cefradina y la cefalexina; algunas autori­ media es más larga que la del cefamandol ( 1 .7 h en comparación
dades piensan que es posible utilizar una u otra de manera indis­ con 0.8 h) Y el fármaco puede administrarse cada ocho horas.
tinta. La cefradina se absorbe perfectamente y por ello sus Las concentraciones en LCR son aproximadamente 10% de las
1 1 64 Digitalizado
,)'ección IX Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas

del plasma y el fármaco es eficaz (pero no tanto como la cef­ K, 10 mg por semana); hay también dísfunción plaquetaria y, en
triaxona) para tratar meningitis por H. influenzae (incluidas ce­ infrecuentes ocasiones, trombocitopenia mediada de manera in­
pas resistentes a ampicilina), N. meningitidis y Streptococcus munitaria (Pakter y col., 1 982; Weitekamp y Aber, 1983). Por
pneumoniae (Schaad y col., 1990). dicha toxicidad, se prefieren para uso cllnico otros medicamen­
La axetil cefuroxima es el éster I-acetiloxietil de la cefuroxi­ tos de tercera generación.
ma. uespués de ingerida, se absorbe 30 a 50% del fármaco para La ceftizoxima tiene un espectro de actividad in vitro muy
ser después hidrolizado a la forma de cefuroxima. Las concen­ semejante al de la cefotaxima. Su vida media es un poco más
traciones resultantes en plasma son variables. larga de 1 . 8 h, Y por ello es posible administrarla cada 8 a 1 2 h
El cefonicid posee actividad antimicrobiana in vitro semejan­ en infecciones graves. El antibiótico en cuestión no es metaboli­
te a la del cefamandol. La vida media del medicamento es de zado y 90% se recupera en la orina (Neu y col., 1982).
unas cuatro horas y la administración una vez al dla ha sido efi­ La cejlriaxona posee acción in vitro muy semejante a la de
caz en algunas infecciones causadas por microorganismos sen­ ceftizoxima y cefotaxima. Su caracterfstica sobresaliente es su
sibles (Gremillion y col., 1983). vida media de unas ocho horas. La administración del fármaco
El
cefotetán es una cefamicina y a semejanza de la cefoxitina una o dos veces al dla ha sido eficaz en individuos con meningi­
posee acción satisfactoria contra B. fragilis. También es eficaz tis (Del Rio y col., 1983; Brogden y Ward, 1988) en tanto que
contra otras especies de Bacteroides y es un poco más activo proporcionar una sola dosis diaria ha sido eficaz contra otras

r
que la cefoxitina contra aerobios gramnegativos. Después de infecciones (Baumgartner y Glauser, 1983). En promedio, la

.a
aplicación intramuscular de una dosis de I g, en promedio las mitad del fármaco se recupera de la orina y el resto al parecer es
concentraciones plasmáticas máximas del antibiótico son de 70 eliminado por secreción biliar. Una sola dosis de ceftriaxona (125

om
¡tglml. Su vida media es de 3.3 h (Phillips y col., 1983; Wexler y rog) es eficaz en el tratamiento de la gonorrea uretral, cervico­
Finegold, 1988). En sujetos desnutridos que reciben cefotetán, uterina, rectal o farlngea, incluida la enfermedad causada por
se ha detectado hipoprotrombinemia con hemorragia, cuadro evi­ microorganismos productores de penicilinasa (Rajan y col., 1982;

s.c
table si también se administra vitamina K. Handsfield y Murphy, 1983).
La ceforanida tiene estructura y actividad antimicrobiana se­ La cefixima es oral y, en comparación con compuestos de la
mejantes a las del cefamandol; sin embargo, es menos activa con­
tra cepas de H. influenzae (Barriere y Milis, 1982). Su vida me­
ico
segunda generación también orales, es menos activa contra co­
cos grampositivos y posee mayor acción contra Enterobacteria­
dia es de unas 2.6 h Y se administra por vla parenteral cada 12 h. ceae,H. influenzae y N gonorrhoeae productores dep-lactamasa.
ed
El cefprozil es un medicamento oral que es más activo que las Es poco activa contra Staphylococcus aureus. Su vida media en
cefalosporinas de la primera generación contra estreptococos plasma es de unas tres horas. La dosis recomendada es de 200
sensibles a penicilina, E. coli, P mirabilis, especies deKlebsiel/a mg cada 1 2 h, o 400 mg cada 24 h.
sm

y de Citrobacter. Su vida media sérica es de 1 .2 a 1.4 h (Barriere, La proxeti/ cefpodoxima es un medicamento oral de la tercera
1992). La dosis recomendada es de 250 a 500 mg cada 12 a 24 h. generación muy semejante en su actividad a la cefixima, excep­
to que es un poco más activo contra Staphylococcus aureus. Su
te

Cefalosporinas de tercera generación. La cefotaxima fue la vida media sérica es de 2.2 h y la dosis recomendada es de 200 a
primera de las cefalosporinas de esta generación que se distribu­ 400 mg cada 1 2 h.
un

yó comercialmente en Estados Unidos. Es muy resistente a mu­ Cefa/ospar/nas de la tercera generación con acción satisfac­
chas de las p-lactamasas bacterianas (pero no el espectro exten­ toria contra Pseudomonas. La cefoperazona es menos activa
ap

dido) y posee acción satisfactoria contra muchas bacterias aerobias que la cefotaxima contra gérmenes grampositivos y menos acti­
grampositivas y gramnegativas. Sin embargo, su actividad con­ va que la cefotaxima o el moxalactam contra muchas especies
tra es débil en comparación con la de otros compues­ de bacterias gramnegativas. Es más activa que ambos compues­
w.

B. fragilis
tos como la clindamicina y el metronidazol (Neu y col., 1979). tos contra P aeruginosa, pero menos que la ceftazidima. Por
La cefotaxima tiene una vida media en plasma de una hora aproxi· desgracia, con el tratamiento surgen cepas resistentes. La activi­
ww

madamente y es importante administrarla cada cuatro a ocho ho­ dad contra B. fragilis es semejante a la de la cefotaxima. La
ras en infecciones graves. Es metabolizada in vitro hasta la cefoperazona es un poco menos estable ante las p-lactamasas
desacetilcefotaxima que es menos activa contra casi todos los que fármacos similares a cefotaxima o 7-metoxicefén (Klein y
microorganismos, que el compuesto original . Sin embargo, el Neu, 1983). Sólo 25% de una dosis de cefoperazona puede recu­
metabolito actúa en forma sinérgica con la sustaocia original contra perarse de la orina y gran parte del medicamento se elimina por
algunos microbios (Neu, 1982). La cefotaxima se ha utilizado en excreción biliar. Su vida media es de unas dos horas. Las con­
forma eficaz en meningitis causada por H. influenzae, Strepto­ centraciones de cefoperazona en bilis son mayores que las al­
coccus pneumoniae sensibles a penicilina y N meningitidis canzadas contra cefalosporinas; las que aparecen en sangre son
(Landesman y col., 1981; Cherubin y col., 1982; Mullaney y John, dos a tres veces mayores que las observadas con cefotaxima. No
1983). es necesario modificar la dosis de cefoperazona en sujetos con
El moxalactam posee una estructura peculiar (llamada oxa-p­ insuficiencia renal, pero la disfunción hepática o la obstrucción
lactámica) creada al sustituir un átomo de azufre por otro de de vlas biliares altera la eliminación. La cefoperazona causa he­
oxígeno en el núcleo cefem. El moxalactam tiene amplia acción morragia por la hipoprotrombinemia que puede ser revertida por
antimicrobiana que es característica de las cefalosporinas de ter­ administración de vitamina K. En individuos que consumen be­
cera generación. Después de administrarlo, se ha descrito he­ bidas alcohólicas mientras ingieren cefoperazona surge una
morragia importante (y a veces letal) y al parecer interfiere en la reacción similar a la antabúsica (disulfiram).
hemostasia como consecuencia de hipoprotrombinemia (que La cejlazidima tiene 25 a 50% de la acción, con base en el
puede evitarse mediante administración profiláctica de vitamina peso, que la cefotaxima contra microorganismos grampositivos.
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Capitulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas J t 65

Su actividad contra Enterobacteriaceae es muy semejante, pero promedio, 1 %) de las reacciones comentadas (Saxon y col.,
su caracteristica importante y definitoria es su buena acción con­ 1 984). No se cuenta con cutirreacciones que predigan ett
tra Pseudomonas. La ceftazidima tiene poca actividad contra B. fonna fiable si un paciente manifestará una reacción alér­
fragilis (HamUton-MilIer y Brumfitt, 1 9 8 1 ) . Su vida media plas­ gica a las cefalosporinas.
mática es de 1 .5 h aproximadamente y el fármaco no es metabo­ Los individuos con el antecedente de una respuesta leve
lizado. Se ha advertido que la ceftazidirria es más activa in vitro
o temporalmente lejana a la penicilina al parecer están en
contra Pseudomonas que la cefoperazona o la piperaciJina (Neu,
menor riesgo de presentar erupciones u otra reacción alér­
198 1 ; Neu y Labthavikul, 1982).
gica después de recibir una cefalosporina. Sin embargo,
Cefal osporin as de cuarta generación. La cefepima, una ce­ los enfennos que han tenido una reacción ittmediata, gra­
falosporina de cuarta generación, pronto podrá distribuirse en ve y reciente a una penicilina deben recibir la cefalosporina
Estados Unidos. Es estable a la hidrólisis de muchas de las {J­ con enonne cautela si es que se les administra. Aparece a
lactamasas identificadas y codificadas por plásmido (llamadas menudo una reacción de Coombs positiva en sujetos que
TEM-I, TEM-2 Y SHV-I) e induce débilmente las enzimas de reciben grandes dosis de una cefalosporina. La hemodiáli"
esa Índole de tipo 1 codificadas por cromosomas y es relativa­ sis casi nunca se acompalla de dicho fenómeno aunque se

r
mente resistente a ellas. De este modo, muestra acción contra

.a
han señalado algunos casos. Las cefalosporinas han pro­
muchas Enterobacteriaceae que son resistentes a otras cefalos­ ducido casos infrecuentes de depresión de médula roja

om
porinas, por inducción dep-Iactamasas de tipo 1, pero sigue sien­
caracterizada por granulocitopenia (Kammer, 1984).
do sensible a muchas bacterias que expresan {J-Iactamasas me­
Se ha dicho que !as cefalosporinas pueden ser compues­
diadas por plásmido y de espectro extendido (como TEM-3 y
TEM-10). La cefepima tiene mayor actividad in vitro que la ce­ tos nefrotóxicos aunque no dallan tanto al riñón como los

s.c
fotaxima contra bacterias gramnegativas trofoespecificas (H. in­ aminoglucósidos o las polimixinas (Barza, 1 978). Después
fluenzae. N gonorrhoeae y N. meningitidis). En el caso de P. de administrar dosis de cefaloridina mayores de 4 g/dia, se
aeruginosa, la cefepima posee acción similar a la de la ceftazi­ ha observado necrosis tubular renal; el medicamento men­
ico
dima, aunque es menos activa que esta última contra otras espe­ cionado ya no se distribuye en Estados Unidos. Otras ce­
cies de Pseudomonas y Xanfomonas mallophilia. La cefepima falosporinas son mucho menos tóxicas y a dosis recomen­
posee mayor actividad que la ceftazidima y acción similar a la dadas rara vez producen toxicidad renal notable, cuando
ed

de la cefotaxima contra estreptococos y Staphy/ococcus aureus se utilizan solas. Dosis altas de cefalotina han originado
sensibles a meticilina. No es activa contra Staphy/ococcus au­ necrosis tubular renal en algunos casos, y las dosis usuales
m

reus resistente a meticilioa, neumococos y enterococos resisten­

(8 a 1 2 g/día) han ocasionado nefrotoxicidad en personas
tes a penicilina, B. fragi/is, L. monocytogenes, complejo de M
con nefropatía preexistente (Pastemack y Stephens, 1 975).
es

avium o M tuberculosis. El antibiótico se excreta casi por com­

pleto por los rifiones y. en casos de insuficiencia renal, hay que Hay datos adecuados de que la administración concomi­
hacer adaptaciones en las dosis. Posee excelente penetración en tante de cefalotina y gentamicina o tobramicina actúan de
nt

el LCR en modelos animales de meningitis. Con las dosis reco­ manera sinérgica para causar nefrotoxicidad (Wade y col.,
mendadas para adultos de 2 g por vía intravenosa cada 1 2 h, las 1978), situación especialmente notable en personas ma­
pu

concentraciones séricas máximas en seres humanos van de 126 yores de 60 allos de edad. La diarrea puede surgir por la
a 193 .u/mI. La vida media sérica es de dos horas. administración de cefalosporinas y puede ser más frecuente
a

con el uso de cefoperazona, tal vez por su mayor excre­

Reacciones adversas. El efecto adverso más común de ción por la bilis. Con cefamandol, cefotetán, moxalactam
w.

las cefalosporinas es la hipersensibilidad (Petz, 1 978) y y cefoperazona, se ha observado una intolerancia al alco­
no hay datos de que una sola de ellas tenga mayor o menor hol (reacciones similares a las causadas por disulfiram;
ww

propensión a causar esta manifestación. Las reacciones al cap. 1 7). Con varios antibióticos p-Iactámicos (Bank y
parecer son idénticas a las generadas por las penicilinas y Kammer, 1 983; Sattler y col., 1 986), se ha observado he­
ello depende de la estructura p-lactárttica compartida por morragia intensa que provino de hipoprotrombinemia;
ambos grupos de antibióticos (Bennett y col., 1983). Se trombocitopenia, disfunción plaquetaria o las tres entida­
observan reacciones inmediatas como anafilaxia, broncos­ des juntas. Todo lo anterior al parecer es un problema par­
pasmo y urticaria. Con mayor frecuencia, aparecen erup­ ticular en algunos pacientes (ar.cianos, desnutridos o quie­
ciones maculopapulares por lo regular después de varios nes portan insuficiencia renal) y que reciben moxalactam.
días de administrar los fármacos que a veces se acompa­
ñan de fiebre y eosinofilia. Aplicaciones terapéuticas_ Las cefalosporinas se utili­
Ante la semejanza estructural de las penicilinas y las zan ampliamente y son antibióticos de importancia en te­
cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase rapéutica. Por desgracia, su abuso en situaciones en que
de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con sería más conveniente utilizar compuestos con un espec­
un miembro de otra clase. Los estudios inmunitarios han tro de acción menos amplio ha dado por resultado la apari­
mostrado la reactividad mencionada incluso en 20% de ción de muy diversos tipos de bacterias resistentes a su
sujetos alérgicos a la penicilina (Levine, 1973), pero los actividad. Los estudios en seres humanos han indicado que
estudios clínicos señalan una frecuencia mucho menor (en las cefalosporinas son eficaces como medicamentos tera-
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1166 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

péuticos y profilácticos (Donowitz y Mandell, 1988). El neración intervengan en este problema de las infecciones n050-
método profiláctico preferido en técnicas en que miem­ comiales cada vez más resistentes. Los individuos con neutro­
bros de la flora cutánea incluyen gérmenes patógenos pro­ penia intensa han sido tratados con buenos resultados con una
bables es la aplicación de una sola dosis de cefazolina poco cefalosporina de tercera generación y además un aminoglucósi­
do o, en algunos casos, una cefalosporina de tercera generación
antes de una operación quirúrgica. Se ha considerado que
que es activa contra Pseudomonas (como ceftazidima) sin un
las cefalosporinas, con aminoglucósidos o sin ellos, cons­
aminoglucósido (Pizzo y col., 1986). Las infecciones graves por
tituyen los fármacos más indicados en infecciones graves Pseudomonas deben ser tratadas con ceftazidima y además un
causadas por Klebsiella, Enterobac/er, Pro/eus, Providen­ aminoglucósido.
cia, Serratia y especies de Haemophilus. La ceftriaxona
es ahora el antibiótico más indicado contra todas las for­
mas de gonorrea, salvo que en un área geográfica particu­ OTROS ANTIBIOTICOS p-LACTAMICOS
lar las cepas sean sensibles a la penicilina. Las cefalospo­
rinas de la tercera generación, cefotaxima o ceftriaxona, Se han obtenido compuestos con una estructuraf3-lactámica
son los medicamentos más indicados para la terapéutica que no son penicilinas ni cefalosporinas.

r
inicial de la meningitis en adultos no inmunodeficientes y

.a
en niños mayores de tres meses de edad (mientras del la­
horatorio llega la identificación del agente causal) por su

om
Carbapenems
acción antimicrobiana, penetración satisfactoria en LCR y
registro de buenos resultados clínicos. Tienen eficacia pro­ Imipenem. El imipenem es el medicamento más activo
bada en el tratamiento de la meningitis causada por H in­

s.c
de que se dispone (in vitro) contra muy diversas bacterias.
jluenzae, SlreplococCUs pneumoniae sensible, N meningi­ Se le distribuye en el comercio en combinación con cilas­
lidis y bacterias entéricas gramnegativas. El tratamiento tatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho anti­
más indicado en la meningitis por Pseudomonas es la
ceftazidima y además un aminoglucósido. No obstante, las
ico
biótico por acción de una dipeptidasa en túbulos renales.

cefalosporinas de tercera generación no son activas contra Fuente y propiedades qu{micas. El imipenem se obtiene de la
ed
L. monocy/ogenes ni contra neumococos resistentes a pe­ tienamicina, un compuesto producido por Streptomyces cattleya;
nicilina que pueden causar meningitis. éste es inestable, pero el imipenem, un derivado N-formimidoil,
es estable. La fórmula estructural del imipenem es:

Jiy
""
m

Las cefalosporinas siguen siendo útiles en vez de las penicili­

COOH
es

nas contra diversas infecciones en personas que no toleran a es­

SCH2CH2NHCH�NH
tas últimas; tales infecciones incluyen las estatilocócicas y es­ N
treptocócicas. HO"-
nt

,C I
Las infecciones por anaerobios suelen ser tratadas con com­ I
.
H " CH3 H' H
binaciones de antibióticos porque a menudo aquéllos coexisten
pu

con gérmenes aerobios. La cefoxitima y el cefotetán tienen acti­ IMIPENEM

vidad satisfactoria contra anaerobios y son alternativas útiles en
a

vez de las combinaciones, en algunas circunstancias. El espec­ Actividad antimicrobiana. El imipenem, a semejanza de otros
tro de acción de cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxi­ antibióticos p-Iactámicos, se une a proteínas ligadoras de peni­
w.

ma al parecer es excelente para tratar neumonías de origen co­ cilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la
munitario, es decir, las causadas por neumococos (excepto muerte de microorganismos sensibles. Es muy resistente a la
ww

gérmenes patógenos resistentes a cefalosporinas), H. injluenzae hidrólisis por parte de casi todas las ¡J-Iactamasas.
(incluidas cepas que producen p-lactamasa) o estafilococos. La acción del imipenem es excelente in vitro contra muy di­
La cefoperazona y ceftrl3Xona se han utilizado eficazmente versos microorganismos aerobios y anaerobios. Estreptococos,
en la terapéutica de la fiebre tifoidea (Pape y col., 1986; Farid y enterococos (excluido E. faecium y las cepas resistentes a peni­
col., 1987). La ceftriaxona o la cefotaxima constituyen el trata­ cilina que no producen p-Iactamasa) son sensibles; los estafilo­
miento más indicado en formas graves de enfermedad de Lyme cocos (incluidas las cepas que generan penícilinasa), y Listeria.
tardía. A pesar de que algunas cepas de estafilococos resistentes a
Las infecciones nosocomiales a menudo son causadas por meticilina son sensibles, muchas no lo son. La actividad contra
microorganismos resistentes a muchos de los medicamentos de las Enterobacteriaceae es excelente. Inhibe muchas cepas de
uso común como muchas de las cefalosporinas, la ampicilina o Pseudomonas y Acinetobacter. X. mallophilia es resistente. Son
algunas de las penicilinas y aminoglucósidos contra Pseudomo­ muy sensibles los anaerobios que incluyen a B. fragilis.
nas. Adiciones útiles al tratamiento han sido las cefalosporinas Farmacocinética y reacciones adversas. El ill}ipenem no se
de tercera generación y el imipenem, pero su eficacia ha sido absorbe después de ingerirlo. Es hidrolizado rápidamente por
menoscabada por la aparición dep-Iactamasas inducibles de tipo una dipeptidasa que está en el borde en cepillo de la porción
cromosómico o este tipo de enzimas de espectro extendido proximal del túbulo renal (Kropp y col., 1 982). Las concentra­
mediadas por plásmidos en bacilos nosocomiales, entéricos y ciones del fármaco activo en orina fueron pequeftas y por ello se
gramnegativos. Se espera que las cefalosporinas de la cuarta ge- sintetizó un inhibidor de la dehidropeptidasa, compuesto que
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Capítulo 45 Fármacos antjmjcrobianos: penicilinas, cefalosfXJrinas 1 1 67

recibió el nombre de cilastatina. Se hizo un preparado que con­ tivas y los anaerobios son resistentes. Sin embargo, es ex­
tiene partes iguales de imipenem y cilastatina (PRIMAXIN). celente su actividad contra Enterobacteriaceae como lo es
Después de la administración intravenosa de 500 mg de contra P aeuriginosa. También es grandemente activo in
imipenem (en la forma de PRIMAXIN), las concentraciones máxi­ vitro contra H. influenzae y gonococos.
mas en plasma son de 33 .ug/ml, en promedio. Imipenem y
cilastatina tienen una vida media aproximada de una hora. Ad­ El aztreonam se administra por vía intramuscular o intravenosa
ministrado junto con la cilastatina, en promedio 70% del ¡mipe­ y sus concentraciones máximas en plasma son de 50 Ilg/ml, en
nem aplicado se recupera en la orina en la forma del fármaco promedio, después de aplicar por vía intramuscular una dosis de
activo. En sujetos con insuficiencia renal, es necesario modifi­ l g. La vida media es de 1 .7 h Y gran parte del fármaco se recu­
car la dosis. pera en estado original en la orina. La vida mencionada se pro­
Las reacciones adversas más comunes son náusea y vómito longa unas seis horas en individuos anéfricos.
( 1 a 20%). Se han observado también convulsiones, en particu­ En términos generales, el aztreonam es un fármaco bien tole­
lar, cuando se usan dosis elevadas en individuos con lesiones de rado. Como dato interesante, los sujetos alérgicos a penicilinas
SNC y a quienes tienen insuficiencia renal. Las personas alérgi­ o cefalosporinas al parecer no reaccionan con el aztreonam

r
cas a otros antibióticos ,B-Iactámicos pueden tener reacciones de (Saxon y col., 1 984).

.a
hipersensibilidad al recibir imipenem. La dosis usual de aztreonam en infecciones graves es de 2 g
Aplicaciones terapéuticas. La combinación de imipenem­ cada seis a ocho horas; dicha cantidad se disminuirá en sujetos

om
cilastatina es eficaz contra muy diversas infecciones (Eron y col., con insuficiencia renal. El aztreonam se ha utilizado con buenos
1983), incluidas las de vías urinarias y porción inferior de vías resultados para tratar diversas infecciones, pero no se ha defini­
respiratorias; infecciones intraabdominales y del aparato repro­ do con exactitud su sitio y utilidad en la terapéutica de infeccio­

s.c
ductor de la mujer e infecciones de piel, tejidos blandos, huesos nes. En casos escogidos, puede utilizársele en vez de un amino­
y articulaciones. La combinación medicamentosa al parecer es glucósido.
útil especialmente en el tratamiento de infecciones mixtas por
microorganismos nosocomiales. ico
Meropenem. Es un derivado dimetilcarbamoil pirolidinil INHIBIDORES DE ¡J-LACTAMASA
ed
de la tienamicina; no necesita ser administrado junto con
ci lastatina porque no es sensible a la dipeptidasa renal. Su Algunas moléculas se ligan a las f3-lactamasas y las inacti­
van y así evitan la destrucción de los antibióticos
m

acción in vitro es semejante a la del imipenem y es activo

contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa resis­ f3-1actámicos que sirven de sustratos para dichas enzimas.
Los inhibidores de la¡J-lactamasa tienen mayor acción con­
es

tentes a imipenem, pero muestran menor actividad contra

tra f3-lactamasas codificadas por plásmidos (incluidas las
cocos grampositivos. Es poca la experiencia clínica acu­
mulada con este antibiótico. enzimas de espectro extendido que hidrolizan ceftazidima
nt

y cefotaxima), pero son inactivas a las concentraciones que

Aztreonam. El azlreonam (AzAcTAM) es un compuesto
se alcanzan en Seres humanos contra f3-lactamasas cromo­
pu

f3-lactámico monociclico (monobactam) aislado de Chro­ sómicas de tipo 1 inducidas en bacilos gramnegativos por
mobaclerium violaceum (Sykes y col., 1 98 1 ). Su fórmula
tratamiento con cefalosporinas de segunda y tercera gene­
a

estructural es: raciones.

w.

El ácido c/avulánico es producido por Slreplomyces

c/avuligerus y su fórmula estructural es:
ww

ACIDO CLAVULANICO
AZTREONAM
El ácido en cuestión tiene muy poca actividad antimi­
El aztreonam interactúa con proteínas Iigadoras de pe­ crobiana intrínseca, pero es un inhibidor "suicida" (ligador
nicilina, de los microorganismos sensibles, e induce la for­ irreversible) de f3-lactamasas producidas por muy diver­
mación de estructuras bacterianas filamentosas largas. El sos microorganismos grampositivos y gramnegativos (Neu
compuesto es resistente a muchas de las f3-lactamasas ela­ y Fu, 1 978). El ácido c1avulánico se absorbe adecuada­
boradas por varias de las bacterias gramnegativas. mente después de ingerido y también puede al',;carse por
La acción antimicrobiana del aztreoman difiere de la de vía parenteral. Se le ha combinado con la amoxiciclina en
otros antibióticos f3-lactámicos y se asemeja muy íntima­ un preparado oral (AuGMENTIN) y con la ticarcilina en un
mente a la de un aminoglucósido. Las bacterias gramposi- preparado parenteraI (TIMENTIN).
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1 1 68 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

La combinación de amoxiciclina y ácido clavulánico es efi­ toria contra muchas de las ¡¡-Iactamasas de plásmido que inclu­
ca:.:: in vitro e in vivo contra cepas de estafilococos productoras yen algunas de las de espectro extendido. Se ha combinado con
de ¡¡-Iactamasa, H. influenzae, gonococos y E. coli (Ball y col., piperacilina en la forma de un preparado parenteral (ZOSYN).
1 980; Yogev y col., 1981). La adición del c1avulanato a la ticar­ La combinación de piperacilina y tazobactam no incrementa
cilina amplía su espectro al grado que se asemeja al imipenem y la acción de la piperacilina contraPseudomonas aeruginosa dado
en su acción incluye bacilos gramnegativos aerobios, Staphylo­ que la resistencia depende de p-Iactamasas cromosómicas o una
coccus aureus y especies de Bacleroides. No se advierte mayor menor permeabilidad de la piperacilina en el espacio periplás­
acción contra especies de Pseudomonas (Bansal y col., 1985). mico. Dado que la dosis recomendada de piperacilina en ZOSYN
La dosis intravenosa usual de adultos con infecciones graves es (3 g de piperacilina/375 mg de tazobactam cada seis horas) es
de 3 g de ticarcilina cada cuatro a seis horas, misma que debe menor que la recomendada de piperacilina cuando se la usa sola
ajustarse en quienes sufren insuficiencia renal. La combinación contra infecciones graves (3 a 4 g cada cuatro a seis horas), han
es especialmente útil en infecciones nosocomiales mixtas y a surgido preocupaciones de que ZOSYN puede ser ineficaz en el
menudo se utilizan junto con un aminoglucósido. tratamiento de algunas infecciones por Pseudomonas aerugino­
El sulbactam es otro inhibidor de p-lactamasa semejante en sa que habrían mejorado con la piperacilina. La combinación de
estructura al ácido clavulánico. Puede ingerirse o aplicarse por piperacilina y tazohactam debe equivaler en espectro antimicro­

r
vía parenteral junto con un antibiótico p-Iactámico. ·Se le distri­ biano al de ticarcilina y clavulanato.

.a
buye para uso intravenoso o intramuscular en combinación con
ampicilina (UNASYN). La dosis usual para adultos es de 1 a 2 g de

om
ampicilina y, además, 0.5 a 1 g de sulbactam cada seis horas, y PERSPECTIVAS
debe ajustarse para personas con función renal deficiente. La
combinación mencionada posee actividad satisfactoria contra

s.c
Los nuevos carbapenems y cefalosporinas que están en
cocos grampositivos que incluyen las cepas de Staphylococcus
estudio poseen mayor actividad contra microorganismos
aureus productoras dep-Iactamasa, aerobios gramnegativos (pero
resistentes como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococ­
no Pseudomonas) y anaerobios; también se la ha utilizado efi­ ico
cus aureus resistentes a meticilina; Streplococcus pneu­
cazmente para tratar infecciones intraabdominales y pélvicas
mixtas (Reinhardt y col., 1986). moniae resistentes a peniciJina y enterococos. También
El tazobactam es un inhibidor de la sulfona de p-Iactamasa están en fase de obtención otros inhibidores de¡9-lactamasa
ed

del ácido penicilánico. En común con otros inhibidores disponi­ que incluyen los inhibidores de las cefalosporinasas y
bles; tiene poca acción contra las p-Iactamasas cromosómicas metalo-¡9-lactamasas que hidrolizan carbapenem y nuevos
¡nducibles de Enterobacteriaceae, pero tiene actividad satisfac-
m

carbapenems y cefalosporinas orales.

es

Si se desea mayor información sobre infecciones particulares en las que los antimicrobianos expuestos en este capítulo
son útiles, conviene que el lector consulte los capítulos siguientes de Harrison: Principios de Medicina Interna. 1 3' ed.,
nt

McGraw-HilI lnteramericana de Espafia, 1994: enfermedades causadas por microorganismos grampositivos (caps. 1 0 1 a
1 08); trastornos originados por infecciones por gramnegativos (caps. 1 09 a 1 20, 1 23 Y 1 24); actinomicosis (cap. 1 27);
pu

infecciones por combinaciones de anaerobios con otros microorganismos (cap. 1 28); sífilis (cap. 1 33); y enfermedad de
Lyme (cap. 1 37).
a
w.

BIBLIOGRAFIA
ww

App1eman, M.O .. Heseltine, P.N.R., and Cherubin, C.E. Epidemiology, Barza, M. The nephrotoxicity of cephalosporins: an overview. J. lnJeel.
antimicrobial susceptibility, pathogenicity, and significance of Bac­ Dis., 1978, 137:560-573.
teroidesfragili.\· group organisms isolated at Los Angeles County-Uni­ Baumgartner. J., and Glauser, M.P. Single daily dose treatment of severe
versity of Southern California Medical Center. Rev. Infect. Dis., 1991, refractory infectlons with ceftriaxone. A rch. Intern. Med., 1983,
nI2-18. 1430 1 868- 1 8 8 1 .
Ba.:h, Y.T., Roy. l., and Thadepalli, H. Susceptibility of anaerobic bacte­ Bennett, S . , Wise. R .. Weston. D . , and Dent, J . Pharmacokinetics and tis­
ria to cefoxitin and related compounds. Antimicmb. Agents Chemother., sue penetration of ticarcillin combined with clavulanic acid. Antimi­
1977, J 1:912-913. crob. Agents Chemother., 1983, 23:83 1 - 834.
Ball, A.P., Geddes, A.M., Davey, P.G., Farrel!, 1.0., and Brookes, O.R. Berrios. x.. del Campo, E., Guzman, B., and Bisno, AL. Discontinuing
Clavulanic acid and amoxycillin: a c1inical, bacteriological, and phar­ rheumatic fever prophylaxis in seJecled adolescents and young adults:
macological study. Lancet, 1980, 1:620-623. A prospective study. Ann. Intern. Med. . 1993, //8:401 -406.
Bansal, M.B .. Chuah. S.K., and Thadepalli, H. In vitro activity and in Bisno, AL., Dismukes. W.E .. Durack. D.T., Kaplan, EL., Karchmer,
vivo evaluation of ticarcillin plus c1avulanic acid against aerobic and AW., Kaye, D., Sande, M.A, Sanford. J.P., and Wilson, ...W.R. Treat­
anaerobic bacteria. Am. J. Med., 1985, 79 Suppl. 5B:33-38. ment of inf"ective endocarditis due to viridans streptococci. Circula­
Barriere, S.L.. and Milis, J. Ceforanide: antibacterial activity, phar­ tion, 1981, 63:730A-733A
macology, and clinical efficacy. Pharmacotherapy, 1982, 2:322- Brogden, R.N .. and Ward, A Ceftriaxone: a reappraisal of its antibacte·
327. rial activity and pharmacokinetic properties, and an update on ils ther·
Barriere, S.L. Pharmacology and pharmacokinetics of cefprozil. CUno In­ apeutic use with particular reference to once·daBy administration.
fect. Dis., 1992, 14 Suppl. 2:S 1 84-S188. Drugs, 1988, 35:604-645.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: pen icilinas, ce falosporinas 1169

Bryant, R.E. Effect of the suppurative environment on antibiotic activity. Handsfield, H.H .• and Murphy, V.L. Comparative study of ceftriaxone
In, New Dimensions in Antimicrobial Therapy. (ROOI. RK., and Sande. and spectinomycin for treatment of uncomplicated gonorrhoea in men.
M.A, eds.) Churchill Livingstone, Ine., New York, 1984, pp. 3 1 3 - Úlncet. 1983, 2:67-70.
337. Hartstein, AJ., Patriek, K.E., Jones, S.R., Miller, MJ., and Bryam, R.E.
Catalan, MJ., Femandez, J.M., Vazquez, A., Varela de Seijas, A, Suarez, Comparison of pharmacological and antimicrobial properties of ce­
A, and Bernaldo de Quiros, J.e. Failure of eefotaxime in the lreat­ fadroxil and eephalexin. Antimicrob. Agents Chemother., 1977,
ment of meningitis due to relatively resistant Streptococcus pneumo­ /2:93-97.
niae. CUno Infect. Dls.. 1994, 18:766-769. Huber, FM., Chauvette, RR.• and Jackson, B.G. Preparative methods for
Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of penicillin- 7 -aminocephaJosporanie acid and 6-aminopenicillanic acid. In,
resistant Streptococcus pneumoniae--Connecticut 1992-1993. Cephalosporins and Penicillins. (F1ynn, E.H., ed.) Academic Press,
MMWR, 1994, ü216-217, 223. Inc., New York. 1972, p. 27.
Chain, E.B. The development of bacterial chemotherapy. Antibiot. Jaffe, A .• Chabbert, YA., and Semonin, O. Role of porin proteins OmpF
Chemother., 1954, 4:215-241. and OmpC in the permeation of beta-Jactams. Antimicrob. Agents
Chambers, H.F., Haekbarth, ej., Drake, T.A, Rusnak, M.G., and Sande, Chemother., 1982, 22:942-948.
M.A Endocarditis due to methicillin-re!iistant Staphylococcus aureus John, CC. Treatment failure with use of a third-generation cephalosporin

r
in rabbits: expression of resistance to beta-Iactam antibiotics in vivo for penicillin-resistant pneumococcal meningitis: case report and re­

.a
and in virro. J. Infect. Dis., 1984, 149:894-903. view. Clin. Infect. Dis., 1994, 18:188-193.
Chow, AW., and Bednorz, D. Comparative in virro activity of newer Jorgensen, J.H., Doem, G.v., Maher, L.A., Howeli, AW., and Redding,

om
cephalosporins against anaerobic bacteria. Antimicrob. Agenrs JS. Antimicrobial resistanee among respiratory isolates of
Chemother., 1978, 14:668-67 1 . Haemophilus injIuenzae, Moraxella catarrhalis, and Streptococcus
Dacey, R.G., and Sande. M.A. Effect of probenecid on cerebrospinal fluid pneumoniae in the United States. Antimicrob. Agents Chemother., 1990,
concentrations ofpenicillin and cephalo!iporin derivatives. Antimicrob. 34:2075-2080.

s.c
Agents Chemother., 1974, 6:437-44 1 . Kancir, L.M., Tuazon, C.U., Cardella, T.A., and Sheagren, J.H. Adverse
Dajani, AS., Bisno, AL., Chung. K.J., Durack, D.T, Freed, M. . Gerber, reactions to methicillin and nafcillin during treatment of serious
M.A., Karchmer, AW., Millard, H.O .. Rahimtoola, S., and Shulman, Staphylococcus aureus infections. Arch. Intern. Med., 1978,
S.T. Prevention of bacterial endocarditis: recommendations by the
American Heart Association. JAMA, 1990, 264:2919-2922.
ico/38:909-9 1 1 .
Kaplan, J.M., and McCracken, G.H., Jr. Clinical pharmacology of ben­
Del Rio, M.A, Chrane, D., Shelton, S., McCracken, G.H., and Nelson, zathine penicillin G in neonates with regard to its recommended use
J.D. Ceftriaxone versus ampicillin and chloramphenicol for treatment in congenital syphilis. J. Pediatr., 1973, 82: 1069-1072.
ed
of bacterial meningitis in children. Úlncet, 1983, 1 : 1 2 4 1 - 1 244. Kelley, J.A., Moews. pc., Know, J.R., Frere, J., and Ghuysen, J. Peni­
DeSante, K.A., Israel, K.S., Brier, G.L., Wolny, Jo., and Hatcher, B.L. cillin target enzyme and the antibiotic binding site. Science, 1982,
Effect of probenecid on the pharmacokinetics of moxalactam. Antimi­ 218:479-481 .
m

croh. Agents Chemother., 1982, 2/:58-61. Kirkwood, e.F, Smith, L.L., Rustagi, P.K., and Schentag, U. Neutrope­
Ditlove, J., Weidmann, P., Bemstein, M., and Massry, S.G. Methicillin nia associated with f:J-lactam antibiotics. CUno Pharmacol.. 1983,
es

nephritis. Medicine, 1977, 56:483�49 1 . 2:569-578.

Eliopoulos, G.M., and Moellering, Re. Azlocillin, mezlocillin, and Klaus, MV, and Fellner, M.J. Penicilloyl-specific !ierum antibodies in
nt

piperacillin: new broad-spectrum penicillin!i. Ann. Intern. Med.. 1982, man. Analysis in 592 individuals from the newborn to old age. J. Geron·
9T755-760. tol., 1973, 28: 3 1 2-316.
Eron, LJ., Hixon, D.L., Choong, RP., Goldenberg, RI., and Poretz, D.M. Klein, J.O., and Neu, H.C. Empiric therapy for bacterial infections: eval­
pu

lmipenem versus moxalactam in the treatment of serious infections. uation of cefoperazone. Re\'. Infect. Dis., 1983, 5:SI-S209.
Antimú·rob. Agents Chemother.. 1983, 24:841 -846. Kobayashi, Y, Takahashi, T, and Nakae, T Diffusion of beta-lactam an­
Farid, Z., Girgis, N., and El Ella, AA. Successful treatment of typhoid
a

tibiotics through liposome membranes containing purified porins. An­

fever in children with parenteral ceftriaxone. Scand. J. Infect. Dis. timicrob. Agents Chemother.. 1982, 22:775-780.
w.

1987, /9:467-468. Kropp, H., Sundelof, JG., Hajdu, R, and Kahan, F.M. Metabolism of
Fass, RJ., Copelan, E.A., Brandt, J.T., Moeschberger, M.L., and Ashton, thienamycin and related carbapenem antibiotics by the renal dipepti­
n. Platelet-mediated bleeding caused by broad-spectrum penicillins.
ww

dase, dehydropeptidase-L Antimicrob. Agents Chemother., 1982,

J. Infect. Dis., 1987, 155:1242-1248. 22:62-70.
Fong, I.W, Engelking, E.R, and Kirby, WM.M. Relative inactivation by
Landesman, S.H., eorrado, M.S., Shah, P.M., Armengaud, M., Barza, M"
Staphylococcus aureus of eight cephalosporin antibiotics. Antimicrob.
and Cherubin, M.D. Pasl and current roJes for cephalosporin antibi­
Agents Chemother., 19768, 9:939-944.
otics in treatment of meni!lgitis. Am. J. Med., 1981, 71:693-703.
Fong, I.W., Ralph, E.D., Engelking. E.R., and Kirby, W.M.M. Clínical
Levine, B.B. Amigenicity and cross reactivity of penicilIins and
pharmacology of cefamandole as compared with cephalothin. Antimi­
cephalosporins. J. Infect. Dis., 1973, /28:S364-S366.
crob. Agents Chemother., 1976b, 9:65-69.
Levison, M.E., Mangura, C.T., Lorber, B., Abrutyn, E., Pesanti, E.L.,
Gordon, c., Regamey, c., and Kirby, WM.M. Comparative clinical phar­
Levy, R.S.. MacGregor, RR. and Schwartz, A.R. Clindamycin com­
macology of amox.icillin and ampicillin admini!itered orally. Antimi­
pared with penicillin for the treatment of anaerobic lung abscess. Ann.
crob. Agents Chemother., 1972, 1:504-507.
Intern. Med. . 1983, 98:466-47 1 .
Greaves, W.L., Kraus, S.J., MeCormack, W.M., Biddle, J.W., Zaidi, A.,
Medical Lena Penicillin allergy. 1988, 30:79-80.
Fiumara, NJ., and Guinan, M.E. Cefoxitin vs penicillin in the
treatment of uncomplieated gonorrhea. Sexo Transm. Dis., 1983, Mendelman, PM., Campos, J, Chamn, 0.0., Serfa�s, O.A., Smith A.L.,

10:53-55. and Saez-Nieto, J.A. Relative penicillin G resistance in Neisseria

Gremillion, D.H., Winn, RE., and Vandenbout, E. Clinica! trial of ce­ meningitidis and reduced affinity of penicillin-binding protein 3. An·

fonicid for treatment of skin infections. Antimicrob. Agents Chemother., timicrob. Agents Chemother., 1988, 32:706-709.

1983, 23:944-946. Meyers, B.R., and Hirschman, S.Z. Antibacterial activity of cefamandole
Hamilton-MiIler, J.M.T, and Brumfitt, W. Aetivity of ceftazidime i/J vi/m. J. "!fec/. Dis., 1978, /37:525-53 1 .
(GR20263) against nosocomiaIly important pathogens. Antimicrob. Mullaney, D.T. and John. J.E Cefotaxime therapy. Arch. Intern. Med.,
Agents Chemother.. 1981, /9:1067-1069. 1983, 143: 1 705-1 708.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

J 170 sección fX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

Nei�s, E. Ccphraoinc --�umlllary of prcdinical �tudic:-. ano clinical phar­ son of ceftriaxone ano cefuroxime for the treatment of bacterial menin­
macology. .1. Ir. Med. AS.I(/c.. 1973, 44:S I-S 12. gitis in children. N. Engl. 1. Med., 1990, 322: 1 4 1 - 1 47.
Ncu. H.C. COlllparison uf the pharmacokim:tics of cefamandok and other Scheife, R.T., and Neu, H.C. Bacampicillin hydrochloride: chemistry,
ccphalosporin compounds. J. Infect. Dil·. . 1978, /37:SHO-SH7. pharmacology, and clínical use. Pharmacotherapy, 1982, 2:31 3-320.
Ncu. H.C. Amoxicillin. AI/n. Imem. Med. . 1979, 90:356-360. Shattil, 1.S., Bennen, J.S., McDonough. M., and Turnbull, J. Carbenicillin
Neu. H.C. In I'itru activity ol' ceftazidime, a beta-Iactamase stable and penicillin G inhibít platelet functions in lIitro by impairing Ihe in­
cephalmporin. 1. Antimicmh. Chemothn: , I
1981, 8 Sllppl. B: .� I - teraction of agonists with the platelet surface. J. CUno Inllest. , 1980,
1 34. 65329-337.
Neu, H.C. Antibacterial activilY of de�acetykefotaxime alone and in com­ Smith, B.R., and LeFrock, J.L. Cefuroxime: antimicrobial activity.
bination with cefotaxime. Rev. Infect. Di.l"., 1982, 4:S374-S378. phannacology, and clinical efticacy. Ther. Drug Monir., 1983,
Neu, H.C.. Aswapokee, N., Aswapokee, P., and Fu, K.P. HR756, a new 5, 149-160.
cephalosporin active against gram-positive and gram-negative aerobic Solley, G.O., Gleich, G.1., and Van Dellen, R.G. Penicillin allergy: c1ín­
and anaerobic bacteria. Anrimicrob. Agems Chemother. , 1979, ical experience wíth a battery of skin-test reagents. J. AlIergy Clin. Im­
15,273-28 1 . muna/., 1982, 69:238-244.
Neu, H.C.. and Fu, K.P. Clavulanic acid, a novel inhibitor of J3-!acta­ Spratt, B.G. Biochemical and genetical approaches to the mechanism of
mases. Antimicrob. Agents Chemother., 1978, 14:650-655. action of penicillin. Philos. Trans. R. Soco Lond. [Biol.], 1980,

r
Neu, H.e., and Labthavikul, P. Antibacterial activity and beta-lactamase 289,273-283.

.a
stability of ceftazidime. an aminothiazolyl cephalosporin potentially Sprott, M.S., Kearns, A.M., and Field, J.M. Penicillin-insensitive Neis­
active against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents seria meningitidis. Lancet, 1988, 1 : 1 167.

om
Chemother., 1982, 2 / : 1 1 - 1 8. Sullivan, T.1., Yecies, L.D., Shatz, G.S., Parker, C.W., and Wedner, H.1.
Neu, H.e, Turck, M., and Phillips. 1. Ceftizoxime, a broad-spectrum beta­ Desensitization of patients allergic to penicillin using orally adminis­
;dctamase stable cephalosporin. J. Antimicrob. Chemother., 1982, tered ,B-lactam antibiotics. J. Allergy CUno Immuno/., 1982,
10 Suppl. C I -355. 69,275-282.

s.c
Onorato, I.M., and Axelrod, J.L. Hepatitis from intravenous high-dose Sutter, Y.L., and Finegold, S.M. Susceptibility of anaerobic bacteria to
oxacillin therapy. Findings in an adult inpatient population. Ann. In­ carbenicillin, cefoxitin, and related drugs. J. Infect. Dis., 1975,
terno Med., 1978, 89:497-500. 13IAI 7-422.
Pakter. R.L.. Rus�el, T.R., Mielke, H .. and West, D. Coagulopathy asso­
ciated with the use of moxalactam. JAMA, 1982, 248: 1 1 00.
ico
Sykes, R.B., Cimarusti, CM., Bonner, D.P., Bush K., Floyd, D.M., Geor­
gopapadakou, N.H., Koster, W.M., Liu, w.e, Parker, w.L., Principe,
Pape, J.w., Gerdes, H .. Oriol, L., and Johnson, W.D. Typhoid fever: suc­ P.A, Rathnum, M.L., Slusarchyk, W.A, Trejo, W.H., and Wells, J.S.
cessful therapy with cefoperazone. J. Infect. Dis., 1986, 153:272-276. Monocyclic ,B-Iactam antibiotics produced by bacteria. Nature, 1981,
ed

Park, J.T., and Stfominger, J.L. Mode of aClion of penicillin. Science, 29IA89-49 1 .
1957, 12H9- 1 0 1 . Tomasz, A. Penicillin-binding proteins and the antibacterial effectiveness
Parry. M.F., and Neu, H.C. Ticarcillin for treatment of serious infections of J3-lactam antibiotics. Rell. Infect. Dis., 1986, 8:S270-S278.
m

with gram-negative bacteria. J. Infect. Dis., 1976, 134:S476-S485. Tomasz, A., and Holtje, LV. Murein hydrolases and the Iytic and killing
Parry, M.F., and Neu. H.C. A comparative study of licarcillin plus to­ action of penicillin. In, Microbiology� /977, (Schlessinger, D., ed.)
es

bramycin versus carbenicillin plus gentamicin for the treatment of se­ American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1977, pp.
rious infections due 10 gram-negative bacilli. Am. J. Med., 1978, 209-2 1 5 .
nt

M961 -966. Wade, J.c.. Smith, eR., Petty, B.G., Lipsky, J.1., Conrad, G., Ellner, J.,
Pasternack. D.P., and Stephem, B.G. Reversible nephrotoxicity associ­ and Leitman, P.S. Cephalothin plus an aminoglycoside is more nephro­
ated with cephalothin therapy. Arch. Intern. Med., 1975, 135:599- toxic than melhicillin plus an aminoglycosioe. Lancer, 1978,
pu

602. 2,604-606.
Petz, L.D. Immunologic cross-reactivity between penkillins and Waxman. 0.1., Yocum, R.R .. and Strominger. J.L Penicillins and
cephalosporim: a review. 1. Infect. Dis. . 1978, J37:S74-S79. cephalosporins are active site�directed acylating agents: evidence in
a

Phillips, I.. Wi�e, R., and Lcigh, D.A. Cefoletan: a new cephamycin. J. <;upport of the subqrate analogue hypothesis. Phi/os. Trans. R. SOC.
w.

Antimicroh. Chemother., 1983, I I Sllppl. A : I -303. Lond. [Biol.f, 1980, 289:257-27 1 .

Pizzo, P.A, and others. A randomized trial comparing ceftazidime alone Weitekamp, M.R., ano Aber. R.C. Prolonged bleeding times and bleed­
with combination antibiotic thefapy in cancer patients with fever and ing diathesis associated with moxalactam administration. JAMA, 1983,
ww

nel'tropenia. N. Eng/. 1. Med., 1986, 315:552-558. 249,69-7 1 .

Quintiliani, R.. and Nightingale, e.H. Cefazolin-diagnosis and lreat­ Wexler, 1.M., and Finegold, S.M. In vitro activity of cefatetan compared
ment. Ann. Intern. Med., 1978, 89:650-656. with thal of other antimicrobíaJ agents against anaerobic bacteria. An­
Rajan, V.S., Sng, E.H .. Thirumoorthy, T., and Goh, c.L. Ceftriaxone in timicrob. Agents Chemother., 1988, 32:601 -604.
the treatment of ordinary and penicillinase-producing strains of Neü­ Wilsan, W.R., Wilkowske, C.l., Wright, AJ., Sande, M.A, and Geraci,
seria }?onorrhoeae. Br. J. Venero Dís., 1982, 58:314-316. J.E. Treatment of streplomycin-susceptible and streptomycin-resistant
Reinhardt, 1.F, and others. A randomiLed. double-blind comparison enterococcal endocarditis. Ann. Intern. Med., 1984. 100:816-823.
of sulbactamJampicillin antl clindamycin for the treatment of aerobic Yocum, R.R.. Waxman, D.W., and Strominger, l.L. The mechanism of
and aerobic-anacrohic infeelions. Rell, Infect. Dis., 1986, 8:S569- action of penicillin. 1. Biol. Chem., 1980, 255:3977-3986.
S592. Yogev, R .. Melick, e, and Kabat, WJ. In lIitro and in vivo synergism be­
Sattler. FR .. Weitekamp. M.R., antl Ballard. 1.0. Potential for bleeding tween amoxicillin andO c1avulanic acid against ampicillin-resistant
with the new beta-Iactam antibiotics. Ann. Intern. Med. . 1986, Haemophilus influenz,ae type b. Anlimicrob. Agents ChemOlher., 1981,
J05:924-93 1 . 19,993-996.
Saxon, A.. Hassner. A , Swabb. E.A, Wheller. B . . and Adkinson. N.F..
lr. Lack of cros�-reactivity belween aztreonam, a monobactam anlibi­ MONOGRAFIAS y REVISIONES
otic, and penicilhn in penicillin-allergic subjects. J. Infect. Di.\". . 1984,
149:16-22. Abraham, E.P. The action of antibiotics on bacteria. In, Antibiotics, Vol.
Schaad, U.B., Suter, S., Gianella-Borradori, A. Pfenninger, J .. Aucken­ 11. (Florey, H.W.. el al.. authors.) Oxford University Press, New York.
thaler. R.. Bernath, O., Chesaux. J.J., and Wedgwood. J. A compari- 1949, pp. 1438- 1 496.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1 17 1

Abraham, E.P. The cephalosporim. Pharmaeol. ReI'., 1962, 1 4:473-500. Kammer, R.B. Host effects of beta-Iactam antibiotics. In, Contemporary
Bank, N.U., and Kammer, R.B. Hematologic complications associated Issues in Infeetious Diseases. Vol . l . New Dimensions in Antimicrobial
with be!a-lac!am antibiotics. Rn·. lnfect. Dis., 1983, 5:S380--S398. Therapy. (Root, R.K., and Sande, M.A.. eds.J Churchill Livingstooe,
Barradell. L.B., and Bryson, H.M. Cefepime. A rt:view of it!'. antibacter­ Inc .. New York. 1984, pp. I O I - 1 19.
y
ial activit . pharmacokinetic propertie!'. and therapeutic use. Dmgs, Karchmer, A.W. Cephalosporins, In, Mandell, Douglas, and Bennett's
1994, 47:471-505. PrincipIes and Practice of /nfecrious Düeases, 4th ed. (Mandell, G.L..
Bryson, H.M .. and Brogden, R.N. Piperacillinltazobactam. A review of Bennett, l.E., and Dolin, R., eds.) Churchill Liviogstone, Inc., New
ils antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic po­ York. 1995, pp. 247-263.
teolial. Drugs, 1994, 47:506-535. Kass. E.H., and Evaos, D.A. (eds.). Future prospects and pasl problems
Chambers, H.F.. aod Neu, H.e. Peoicillios. lo, Mandell. Douglas, and io anlÍmicrobial therapy: the role of cefoxitin. Rev. Infee!. Dis., 1979,
Bennett 's Principies and Praetice of lnfeetious Diseases. 41h ed. (Mao­ 1 : 1 -244.
dell. G.L Bennett. lE, and Dolin. R., eds.) lohn Wiley & Son�, Inc., Kueers, A, aod Bennett, N.M. The Use of Antibiotics: A Comprehen·
New York, 1995, pp. 233-246. si\'e Review wirh Clinical Emphasis. 1 .B. Lippincott, Philade1phia,
Cherubio. e.E., Neu. H.e.. and Turck. M. Current status of cefotaxime 1987.
sodium: a oew cephalo<iporio. Rn: IlIfecr. Dis. . 1982, 4:S281 -S488. Nakae, T. Outer-membrane permeability of bacteria. CRe Crit. Rev. Mi­
Davies, 1. loactivation of aotibiolic" and the dis<iemination of resistance crobiot., 1986, 1 3 : 1 -62

r
genes. Science, 1994, 264:375-382. Nikaido, H. Prevention of drug access to bacterial targe!s: permeability

.a
Donowitz. G.R., and Mandell, G.L. Beta-laetam antibioties. N. Eng!. J. barriers and active efflux. Science, 1994, 264:382-388.
Med.. 1988, 318:419-426 and 490-500. Spratt, B.G. Resistaoce to antibiotics mediated by target alterations. Sci­

om
Durack, D.T. Prophylaxis in infeclive endocarditis. lo, Mandell, Douglas, ence, 1994, 264:388-393.
and Bennen's Prindples and Pracriee of Infectious Diseases, 4th ed. Tomasz, A. From peoieillin-binding proteins to the lysi� and death ofbac­
(Mandell, G.L., Bennelt, 1.E. . and Dolin. R. eds.) Churchill Living­ tería: a 1979 view. Re\-', Infect. Dis., 1979, 1:434-467.

s.c
stone, Ine .. New York, 1995, pp. 793-798. Tomasz, A. Special reporto Multiple-antibiotic-resistant pathogeoic bac­
Fleming, A. History and development of peoicillin. In, Penicil/in: lts tería. A report on the Rockefeller Uoiversity Workshop. New Engl. J.
Practicaf Appficatioll. (Fleming, A., ed.) The Blakiston Co., Philadel­ Med., 1994, 330: 1247- 1 2 5 1 .
phia, 1946, pp. 1-33. Tortora, G.J., Funke, B.R., and Case, e.L. Microbiology. An Intoduction,
Florey, H.W. The use nf micro-nrganisms for therapeutic purposes. Yale
ico3rd ed. Benjamin/Cummings, N.Y., 1989, p. 83.
J. Biol. Med. . 1946, /9: 1 0 1 - 1 18. Tramont. E.e. Treponema pallidum. In, Mandelf. Douglas, and Bennett's
Florey, H.W. Historical iotroduction. lo. Amibioth'.\·. Vol. 1. (Florey, H.W., Principies and Praefice of lnfeetious Diseases, 41h ed. (Mandell, G.L.,
ed
el al. . authors.) Oxford Uoiversity Pres�. New York, 1949, pp. 1-73. Beonett, 1.E., and Dolin. R, eds.) Churchill Living�tooe. Inc.. New
Flyon, E.H. (ed.). Cephalosporim ami Pellicillills: Chemistry and Biol­ York. 1995, pp. 2 1 17-2132.
ogy. Academic Pre�s. lnc .. New York, 1972. Weiss, ME. and Adkioson, N.F. Beta-lactam allergy. In, Mandelf, Dou·
m

Handstield, H., aod Sparling, P.E Nei.\jeria gonorrhoeae. In. Mandell, glas, and BenneU's PrincipIes and Practice of lnfectious Diseases, 4th
Douglas, wzd Bennett 's PrincipIes al1d Practice ofInfectiolls Diseases, ed. (Maodel], G.L., Bennen, 1.E., and Dolin. R., eds.) Churchill Liv­
es

4th ed. (Maodell, G.L., Bennett, 1.E., and Dolin, R .. eds.) Churchill ingstone, Inc., New York, 1995, pp. 272-277.
Livingstone. Inc., New York, 1995, pp. 1909-1925.
Herrell. WE Peniejllin and Orher Anribiotie Agents. W.B. Saunders Co.,
nt

Philadelphia, 1945.
a pu
w.
ww