Difenoksylat

Difenoksylat
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	1-(3-cyjano-3,3-difenylopropylo)-4-fenylopiperydyno-4-karboksylan etylu
	Inne nazwy i oznaczenia
farm.	łac. diphenoxylatum, diphenoxylati hydrochloridum (chlorowodorek difenoksylatu)
inne	dwufenoksylat
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C30H32N2O2
Masa molowa	452,59 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	915-30-0; 3810-80-8 (chlorowodorek)
PubChem	13505
DrugBank	DB01081
SMILES
	CCOC(=O)C1(CCN(CC1)CCC(C#N)(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4
InChI
	InChI=1S/C30H32N2O2/c1-2-34-28(33)29(25-12-6-3-7-13-25)18-21-32(22-19-29)23-20-30(24-31,26-14-8-4-9-15-26)27-16-10-5-11-17-27/h3-17H,2,18-23H2,1H3
	InChIKey
	HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalność w wodzie
	0,8 g/l (chlorowodorek)
	w innych rozpuszczalnikach
	łatwo rozpuszczalny w chlorku metylenu, dość trudno w etanolu i izopropanolu, praktycznie nierozpuszczalny w eterze dietylowym
Temperatura topnienia	221 °C
Niebezpieczeństwa
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji; według kryteriów GHS są niedostępne.
Dawka śmiertelna	LD50 221 mg/kg (szczur, doustnie)
	Podobne związki
Podobne związki	loperamid, difenoksyn
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	A07DA01
Legalność w Polsce	środek odurzający grup I-N i III-N
Farmakokinetyka
Działanie	hamujące perystaltykę jelit
Biodostępność	90%
Okres półtrwania	12–14h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	74–95%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	14% z moczem w tym < 1% w postaci niezmienionej, 49% z kałem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
	Multimedia w Wikimedia Commons

Difenoksylat (łac. diphenoxylatum) – organiczny związek chemiczny z grupy opioidów, syntetyczna pochodna petydyny stosowana w objawowym leczeniu biegunki, pozbawiona działania przeciwbólowego. W wątrobie ulega za pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450 metabolizmowi do kwasu difenoksylowego, głównego metabolitu powstałego na drodze hydrolizy, który także wykazuje silne działanie przeciwbiegunkowe.

Wykazuje silne działanie osłabiające perystaltykę jelita cienkiego i okrężnicy (pod tym względem znacznie wyraźniejsze niż morfina) oraz wydłuża czas pasażu treści pokarmowej poprzez pobudzenie receptorów opioidowych w zwojach śródściennych jelit^[3]. Lek częściowo wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym i może działać także ośrodkowo, jeśli zostaną przekroczone dobowe dawki zalecane w objawowym leczeniu biegunek (5–20 mg/24 h). Działanie ośrodkowe jest, w przeciwieństwie do loperamidu, ułatwione przez to, że lek nie wchodzi do krążenia wątrobowo-jelitowego. Do dostępnego w Polsce preparatu Reasec zawierającego difenoksylat dodaje się niewielkie ilości atropiny (w postaci siarczanu, 0,025 mg na tabletkę)^[4]. Ma to na celu odstraszenie potencjalnych amatorów rekreacyjnego użycia tego opioidu^[5], będącego analogiem petydyny, poprzez pojawienie się objawów atropinowych (zamglone widzenie, suchość w jamie ustnej itp.). Atropina może ponadto działać synergetycznie, zmniejszając perystaltykę i wydzielanie soku jelitowego.

Wskazania do stosowania

objawowe leczenie ostrej i przewlekłej biegunki różnego pochodzenia
w celu zmniejszenia ilości płynu kałowego po ileostomii i kolostomii

W każdym przypadku, o ile jest to możliwe, należy dążyć do zastosowania leczenia przyczynowego. Difenoksylat należy podawać wyłącznie w celu objawowego leczenia biegunki.

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na difenoksylat lub atropinę
wiek poniżej 5 lat
pacjenci, u których przeciwwskazane jest stosowanie środków o działaniu antycholinergicznym (np. u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, przerostem gruczołu krokowego, okrężnicą olbrzymią, częstoskurczem, u dzieci z astmą oskrzelową)
ostra czerwonka przebiegająca ze smolistymi stolcami i wysoką gorączką
leczenie żółtaczki mechanicznej, ostrego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołanego podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania
leczenie biegunek wywołanych bakteriami wytwarzającymi endotoksyny (np. toksynotwórczymi szczepami z gatunku E. coli, Salmonella, Shigella)
pacjenci z ostrym cholestatycznym zapaleniem wątroby oraz ciężką marskością wątroby

Środki ostrożności

U pacjentów z ostrą biegunką, u których złagodzenie objawów nie nastąpi w ciągu 48 h od rozpoczęcia terapii, podawanie preparatu należy przerwać.
W przypadku utraty przez pacjenta płynów i elektrolitów (zwłaszcza u dzieci), należy rozważyć konieczność ich uzupełnienia.
Małe dzieci mogą wykazywać szczególną wrażliwość na difenoksylat (zahamowanie czynności oddechowej).
Ostrożnie u osób uzależnionych od leków, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Jedyny zarejestrowany preparat w Polsce^[4] zawiera sacharozę i laktozę – pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy i galaktozy, nietolerancją laktazy typu Lappa, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy oraz niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Preparat zawiera również atropinę, którą dodano aby zapobiec przypadkom nadużywania leku.

Interakcje

Difenoksylat nasila działanie leków i środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy – np. barbituranów, alkoholu.

Przyjmowanie leku może powodować wydłużenie okresu półtrwania leków, których eliminacja zależy od aktywności enzymów układu mikrosomalnego wątroby.

Działania niepożądane

reakcje nadwrażliwości (wysypka skórna)
ból brzucha, głowy
wzdęcie, zaparcie, nudności, wymioty
senność lub niepokój ruchowy, zawroty głowy

Dawkowanie

Biegunka ostra:
Dorośli: 2,5–5 mg trzy razy na dobę, w wyjątkowych przypadkach maksymalnie 5 mg cztery razy na dobę. W przypadku łagodnej biegunki 2,5 mg dwa razy na dobę, rano i wieczorem, przed posiłkiem.
Dzieci do 5 lat: 1,25–2,5 mg trzy razy na dobę.

Biegunka przewlekła:
Dorośli: 2,5 mg dwa razy na dobę.
Dzieci do 5 lat: 1,25–2,5 mg na dobę.

Przedawkowanie

Przypadkowe przedawkowanie leku może wywołać objawy przypominające ostre toksyczne działanie środków narkotycznych, np. zwężenie źrenic, zahamowanie czynności oddechowej, senność lub pobudzenie.

W przypadku zahamowania czynności oddechowej należy podać nalokson jako swoiste antidotum:
Dorośli: 0,4mg naloksonu we wstrzyknięciu dożylnym.
Dzieci: 0,01mg/kg m.c. naloksonu we wstrzyknięciu dożylnym.

W razie konieczności, podawanie antidotum można powtarzać co 2–3 minuty, aż do przywrócenia czynności oddechowej.

Objawy przedawkowania mogą wystąpić dużo później, nawet od 12 do 30 godzin po przedawkowaniu. Jeśli pacjent nie znajduje się w stanie śpiączki, można wykonać płukanie żołądka i podać węgiel aktywny.

Preparaty

Dostępne w Polsce preparaty złożone^[4]:

Reasec (Gedeon Richter) – tabletki, 2,5 mg chlorowodorku difenoksylatu + 25 μg siarczanu atropiny.

Synteza chemiczna

Difenoksylat otrzymywany jest w reakcji alkilacji estru etylowego kwasu 4-fenylopiperydyno-4-karboksylowego z 4-bromo-2,2-difenylobutyronitrylem w obecności węglanu sodu^[3].

Przypisy

↑ ^a ^b Diphenoxylate, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2011-11-04] (ang.).
↑ Diphenoxylate, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB01081 [dostęp 2020-03-18] (ang.).
↑ ^a ^b A. Zejc, M. Gorczyca: Chemia leków. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 799. ISBN 83-200-2971-6.
↑ ^a ^b ^c Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 12 kwietnia 2013 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, „Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia”, Poz. 15, 12 kwietnia 2013, s. 1054 [dostęp 2014-11-02] [zarchiwizowane z adresu 2016-03-05] .
↑ Farmakologia: podstawy farmakoterapii. Podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy pod redakcją Wojciecha Kostowskiego i Zbigniewa S. Hermana. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 213–214. ISBN 978-83-200-3725-8.

Bibliografia

Farmakologia: podstawy farmakoterapii. Podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy pod redakcją Wojciecha Kostowskiego i Zbigniewa S. Hermana. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 213–214. ISBN 978-83-200-3725-8.
Karta charakterystyki produktu leczniczego Reasec (do pobrania ze strony producenta: Produkty. Gedeon Richter. [dostęp 2014-11-02]. [zarchiwizowane z tego adresu (2014-11-02)].)
Jan Kazimierz Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska, Robert Adamowicz: Leki współczesnej terapii. Warszawa: Split Trading, 2005, s. 218. ISBN 83-85632-82-4.

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[ChemIDplus-1] Diphenoxylate, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2011-11-04] (ang.).

[DB-2] Diphenoxylate, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB01081 [dostęp 2020-03-18] (ang.).

[Gorczyca-3] A. Zejc, M. Gorczyca: Chemia leków. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 799. ISBN 83-200-2971-6.

[Wykaz-4] Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 12 kwietnia 2013 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, „Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia”, Poz. 15, 12 kwietnia 2013, s. 1054 [dostęp 2014-11-02] [zarchiwizowane z adresu 2016-03-05] .

[Kostowski-5] Farmakologia: podstawy farmakoterapii. Podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy pod redakcją Wojciecha Kostowskiego i Zbigniewa S. Hermana. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 213–214. ISBN 978-83-200-3725-8.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]