RESUMEN CAPITULO HARVEY

Los aminoácidos deben obtenerse de la dieta, sintetizarse de Novo o producirse a

partir de la degradación normal de proteínas. Cualquier aminoácido cuya
concentración exceda de las necesidades biosintéticas de la célula se degrada
rápidamente.

La primera fase del catabolismo consiste en la eliminación de los grupos a-

amino (habitualmente por transaminación y desaminación oxidativa
consecutiva) para producir amoníaco y a-cetoácido correspondiente, el
"esqueleto de carbono" de los aminoácidos.

Una parte del amoníaco libre se excreta con la orina, pero la mayor parte se
usa en la síntesis de la urea que, cuantitativamente, es la ruta más
importante para la eliminación de nitrógeno del organismo.

En la segunda fase del catabolismo de aminoácidos, los esqueletos de

carbono de los a-cetoácidos se convierten en productos intermedios
comunes de las rutas metabólicas que producen energía. Estos compuestos
pueden metabolizarse a CO2 y agua, glucosa, ácidos grasos o cuerpos
cetónicos por medio de las rutas metabólicas centrales.

METABOLISMO GLOBAL DEL NITRÓGENO

El catabolismo de aminoácidos forma parte de un proceso metabólico más

extenso, el de las moléculas que contienen nitrógeno. El nitrógeno entra en el
organismo en forma de diversos compuestos presentes en los alimentos, de los
cuales los más importantes son los aminoácidos contenidos en las proteínas
alimentarias.

El nitrógeno abandona el organismo en forma de urea, amoníaco y otros

productos derivados del metabolismo de aminoácidos. La función de las proteínas
corporales en estas transformaciones implica dos conceptos importantes: el
conjunto de aminoácidos y el recambio de proteínas.

Recambio de proteínas

La mayoría de las proteínas del organismo se están sintetizando y degradando

continuamente, lo que permite eliminar proteínas anómalas o innecesarias. Para
muchas proteínas, la regulación de su síntesis determina su concentración en la
célula y la degradación de proteínas desempeña un papel minoritario. Para otras
proteínas, la velocidad de síntesis es constitutiva, es decir, relativamente
constante y los niveles celulares de la proteína están controlados por una
degradación selectiva.
El recambio de proteínas es consecuencia de la síntesis y la degradación
simultáneas de las moléculas proteicas. En adultos sanos bien alimentados,
la cantidad total de proteínas en el organismo permanece constante porque
la velocidad de síntesis de proteínas es justo suficiente para reemplazar la
proteína que se degrada.

Degradación de proteínas:

existen dos sistemas enzimáticos principales responsables de la degradación de

las proteínas dañadas o innecesarias, el sistema de ubiquitina-proteasoma
dependiente de ATP del citosol, y el sistema de enzimas degradadoras no
dependientes de ATP de los lisosomas. Los proteasomas degradan básicamente
las proteínas endógenas, es decir, las proteínas que se sintetizaron en la célula.
Las enzimas lisosómicas (hidrolasas ácidas) degradan principalmente las
proteínas extracelulares, como las proteínas plasmáticas, que son transportadas al
interior de la célula por endocitosis, y las proteínas de membrana de la superficie
celular que se usan en la endocitosis mediada por receptores.

DIGESTIÓN DE LAS PROTEíNAS DE LA DIETA

La mayor parte del nitrógeno de la dieta se consume en forma de proteínas, cuya

cantidad asciende típicamente a 70-100 g/día en la dieta americana. Por lo
general, las proteínas son demasiado grandes como para ser absorbidas por el
intestino. Por lo tanto, deben ser hidrolizadas a dipéptidos, tripépitidos y
aminoácidos individuales, los cuales pueden ser absorbidos. Las enzimas
proteolíticas responsables de la degradación de proteínas se producen en tres
órganos diferentes: el estómago, el páncreas y el intestino delgado.

Digestión de las proteínas por la secreción gástrica

La digestión de proteínas comienza en el estómago, que segrega el jugo gástrico,

una disolución única que contiene ácido clorhídrico y la proenzima pepsinógeno.

1. Ácido clorhídrico: el ácido del estómago está demasiado diluido (pH = 2-3)
como para hidrolizar proteínas. La función del ácido, secretado por las células
parietales, es más bien la de destruir algunas bacterias y desnaturalizar las
proteínas, lo que las hace más sensibles a la hidrólisis subsiguiente que llevan a
cabo las proteasas.

2. Pepsina: esta endopeptidasa estable a ácidos es segregada por las células

principales del estómago en forma de su cimógeno inactivo (o proenzima), el
pepsinógeno. En general, los cimógenos contienen aminoácidos extra en sus
secuencias que les impiden ser catalíticamente activos. El pepsinógeno es
activado a pepsina, ya sea por acción del HCI o autocatalíticamente mediante
otras moléculas de pepsina que ya se hayan activado. La pepsina libera péptidos y
unos pocos aminoácidos libres de las proteínas alimentarias.

Digestión de las proteínas por las enzimas pancreáticas

Cuando entran en el intestino delgado, los grandes polipéptidos producidos en el

estómago por la acción de la pepsina siguen siendo degradados a oligopéptidos y
aminoácidos mediante un grupo de proteasas pancreáticas.

Especificidad: cada una de estas enzimas presenta una especificidad diferente

por los grupos R de los aminoácidos adyacentes al enlace peptídico que se va a
hidrolizar. Por ejemplo, la tripsina sólo corta cuando el grupo carbonilo del enlace
peptídico proviene de arginina o lisina. Estas enzimas, al igual que la pepsina
antes descrita, se sintetizan y secretan en forma de cimógenos inactivos.

Liberación de los cimógenos: la liberación y activación de los cimógenos

pancreáticos están mediadas por la secreción de colecistocinina y secretina, dos
hormonas polipeptídicas del tubo digestivo.

Activación de los cimógenos: la enteropeptidasa (denominada antiguamente

enterocinasa), una enzima sintetizada y presente en la superficie luminal de las
células de la mucosa intestinal de la membrana del borde en cepillo, convierte el
cimógeno pancreático tripsinógeno en tripsina eliminando un hexapéptido del N-
terminal del tripsinógeno. A continuación, la tripsina convierte otras moléculas de
tripsinógeno en tripsina cortando un número limitado de enlaces peptídicos
específicos del cimógeno. Así pues, la enteropeptidasa desata una cascada de
actividades proteolíticas, ya que la tripsina es el activador común de todos los
cimógenos pancreáticos.

La enfermedad celíaca (celiaquía) es un trastorno de malabsorción que se

produce como consecuencia de un daño del intestino delgado mediado por el
sistema inmunitario en respuesta a la ingestión de gluten (o gliadina producida a
partir de gluten), una proteína que se encuentra en trigo, cebada y centeno.

Digestión de oligopéptidos por las enzimas del intestino delgado

La superficie luminal del intestino contiene la aminopeptidasa, una exopeptidasa

que corta repetidas veces el residuo N-terminal de los oligopéptidos para generar
péptidos aún más pequeños y aminoácidos libres.

Absorción de aminoácidos y dipéptidos

Los aminoácidos libres entran en los enterocitos mediante un sistema de

transporte secundario ligado a Na* de la membrana apical. Los dipéptidos y los
tripéptidos, son transportados por un sistema de transporte ligado a H*. Los
péptidos son hidrolizados a aminoácidos en el citosol antes de ser liberados al
sistema portal por difusión facilitada.

Por tanto, sólo se encuentran aminoácidos libres en la vena porta después de una
comida que contenga proteínas. Estos aminoácidos se metabolizan en el hígado o
se liberan a la circulación general.

TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS AL INTERIOR DE LAS CÉLULAS

La concentración de aminoácidos libres en los líquidos extracelulares es

significativamente menor que la presente dentro de las células del organismo. Este
gradiente de concentración se mantiene porque se necesitan sistemas de
transporte activo, impulsados por la hidrólisis del ATP, para el desplazamiento de
los aminoácidos desde el espacio extracelular al interior de las células.

Se conocen al menos siete sistemas de transporte diferentes que poseen

especificidades solapantes para diferentes aminoácidos. El intestino delgado y el
túbulo proximal del riñón presentan sistemas de transporte comunes para la
entrada de aminoácidos; por lo tanto, un defecto en cualquiera de estos sistemas
provoca una incapacidad para absorber aminoácidos concretos en el intestino y en
los túbulos renales.

ELIMINACIÓN DEL NITRÓGENO DE LOS AMINOÁCIDOS

La presencia del grupo a-amino protege a los aminoácidos eficazmente contra la

degradación oxidativa. La eliminación del grupo a-amino es esencial para la
generación de energía a partir de cualquier aminoácido, y es una etapa obligatoria
en el catabolismo de todos los aminoácidos. Una vez eliminado, su nitrógeno
puede incorporarse en otros compuestos o puede excretarse y los esqueletos
carbonados se metabolizarán.

Transaminación:

La canalización de los grupos amino a glutamato. La primera etapa del

catabolismo de la mayoría de los aminoácidos es la transferencia de su grupo a-
amino al a-cetoglutarato. Los productos son un a-cetoácido (derivado del
aminoácido original) y el glutamato.

El a-cetoglutarato desempeña un papel fundamental en el metabolismo de

aminoácidos por aceptar los grupos amino de la mayoría de los aminoácidos,
convirtiéndose así en glutamato. El glutamato producido por transaminación puede
desaminarse oxidativamente o usarse como dador de grupos amino en la síntesis
de aminoácidos no esenciales.
Esta transferencia de grupos amino desde un esqueleto de carbono a otro está
catalizada por una familia de enzimas denominadas aminotransferasas
(antiguamente transaminasas). Estas enzimas se encuentran en el citosol y las
mitocondrias de todas las células del organismo, especialmente en las del hígado,
riñón, intestino y músculo. Todos los aminoácidos, a excepción de la lisina y la
treonina, participan en la transaminación en algún momento de su catabolismo.

Especificidad de sustrato de las aminotransferasas:

Cada aminotransferasa es específica de uno o, como mucho, unos pocos dadores

de grupos amino. Las aminotransferasas se denominan en función del dador
específico de grupos amino, pues el aceptor del grupo amino es casi siempre el a-
cetoglutarato. Las reacciones más importantes de la aminotransferasa son
catalizadas por la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa
(AST)

Aspartato aminotransferasa (AST):

Durante el catabolismo de aminoácidos, la AST transfiere grupos amino desde el

glutamato al oxalacetato, formando aspartato que se usa como fuente de
nitrógeno en el ciclo de la urea. La reacción de la AST también es reversible.

Mecanismo de acción de las aminotransferasas:

Todas las aminotransferasas requieren la coenzima fosfato de piridoxal (un

derivado de la vitamina B6), que está unida covalentemente al grupo a-amino de
un residuo de lisina específico situado en el sitio activo de la enzima. Las
aminotransferasas actúan transfiriendo el grupo amino de un aminoácido a la parte
piridoxal de la coenzima para generar fosfato de piridoxamina. La forma
piridoxamina de la coenzima reacciona después con un a-cetoácido para formar
un aminoácido, al mismo tiempo que regenera la forma aldehído original de la
coenzima.

Valor diagnóstico de las aminotransferasas plasmáticas:

Las aminotransferasas son normalmente enzimas intracelulares; los bajos niveles

que se encuentran en el plasma representan la liberación del contenido celular
durante el recambio celular normal. La presencia de niveles plasmáticos elevados
de aminotransferasas indica un daño en las células ricas en estas enzimas.

Enfermedad hepática:
La AST y la ALT plasmáticas están elevadas en casi todas las enfermedades
hepáticas, pero son especialmente altas en estados que provocan una extensa
necrosis celular, como una hepatitis vírica avanzada, una lesión tóxica y un
colapso circulatorio prolongado. La ALT es más específica para las enfermedades
hepáticas que la AST, pero esta última es más sensible, porque el hígado contiene
cantidades mayores de AST. Las determinaciones enzimáticas en serie suelen ser
útiles para determinar el curso de daño hepático.
Enfermedades no hepáticas:
las aminotransferasas también pueden estar elevadas en enfermedades no
hepáticas, como el infarto de miocardio y los trastornos musculares. Sin embargo,
normalmente estos trastornos pueden distinguirse desde un punto de vista clínico
de una enfermedad hepática.

Glutamato deshidrogenasa: la desaminación oxidativa de los aminoácidos

Al contrario que las reacciones de transaminación que transfieren grupos amino, la

desaminación oxidativa por acción de la glutamato deshidrogenasa provoca la
liberación del grupo amino en forma de amoníaco libre (NH3). Estas reacciones se
producen principalmente en el hígado y en el riñón. Proporcionan a-cetoácidos,
que pueden entrar en la ruta central del metabolismo energético, y amoníaco, que
es una fuente de nitrógeno para la síntesis de urea.

Glutamato deshidrogenasa:

como se ha descrito anteriormente, los grupos amino de la mayoría de los

aminoácidos son canalizados en último extremo a glutamato por medio de la
transaminación con a-cetoglutarato. El glutamato es excepcional en cuanto a que
es el único aminoácido que experimenta una rápida desaminación oxidativa, una
reacción calalizada por la glutamato deshidrogenasa. Por lo tanto, la acción
sucesiva de transaminación y desaminación oxidativa de ese glutamato
proporciona una ruta por medio de la cual los grupos amino de la mayoría de los
aminoácidos pueden liberarse en forma de amoníaco.

Coenzimas:

la glutamato deshidrogenasa es inusual en el sentido de que puede usar tanto la

forma oxidada del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD1 como la forma
oxidada del dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina (NADP*) como
coenzima.

El NAD* se usa principalmente en la desaminación oxidativa (la pérdida

simultánea de amoníaco acoplada a la oxidación del esqueleto carbonado) y el
NADPH se utiliza en la aminación reductora (la obtención simultánea de amoníaco
acoplada a la reducción del esqueleto carbonado.
Sentido de las reacciones:

El sentido de la reacción depende de las concentraciones relativas de glutamato,

a-cetoglutarato y amoníaco y del cociente entre las coenzimas oxidadas y la
reducida.

Reguladores alostéricos:

El trifosfato de guanosina (GTP) es un inhibidor alostérico de la glutamato

deshidrogenasa, mientras que el difosfato de adenosina (ADP) es un activador.
Así, cuando los niveles de energía en la célula son bajos, la degradación de
aminoácidos por la glutamato deshidrogenasa es elevada

Transporte de amoníaco al hígado

En los seres humanos existen dos mecanismos para transportar el amoníaco

desde los tejidos periféricos al hígado para su conversión final en urea.

El primero, que se encuentra en la mayoría de los tejidos, utiliza la glutamina

sintetasa para combinar el amoníaco (NH3) con glutamato y formar glutamina, una
forma de transporte no tóxica del amoníaco. La glutamina es transportada por la
sangre hasta el hígado, donde se disocia por acción de la glutaminasa para
producir glutamato y amoníaco libre.

El segundo mecanismo de transporte, usado principalmente por el músculo,

implica la transaminación del piruvato para formar alanina. La alanina es
transportada por la sangre hasta el hígado, en el que, de nuevo por
transaminación, es convertido en piruvato. En el hígado, la ruta gluconeogénica
puede usar el piruvato para sintetizar glucosa, que puede entrar en la sangre y ser
utilizada por el músculo, una ruta denominada ciclo de glucosa-alanina.

Ciclo de la urea

La urea es la principal forma de eliminación de los grupos amino procedentes de

los aminoácidos y constituye aproximadamente el 90% de los componentes
nitrogenados de la orina. Uno de los nitrógenos de la molécula de urea proviene
del NH3 libre y el otro, del aspartato.

El glutamato es el precursor inmediato a la vez del nitrógeno del amoníaco (a

través de la desaminación oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa) y
del nitrógeno del aspartato (a través de la transaminación de oxalacetato
catalizada por la AST)
 El carbono y el oxígeno de la urea proceden del CO2. La urea se produce en el
hígado y después es transportada por la sangre hasta los riñones para su
excreción en la orina.

Reacciones del ciclo

Las dos primeras reacciones que conducen a la síntesis de urea transcurren en

las mitocondrias, mientras que las demás enzimas del ciclo están localizadas en el
citosol

Formación del carbamoil-fosfato:

La formación de carbamoil-fosfato mediante la carbamoil-fosfato sintetasa l es

impulsada por la disociación de 2 moléculas de ATP. El amoníaco incorporado en
el carbamoil fosfato es proporcionado principalmente por la desaminación
oxidativa del glutamato mediante la acción de la glutamato deshidrogenasa.
Finalmente el átomo de nitrógeno procedente de este amoníaco se convierte en
uno de los nitrógenos de la urea. La carbamoil fosfato sintetasa I requiere N-
acetilglutamato como activador alostérico positivo.

Formación de citrulina:

la porción carbamoilo del carbomoil fosfato es transferida a la ornitina por la

ornitina transcarbamoilasa (OTC) a medida que el fosfato de alta energía se libera
como P. El producto de la reacción, citrulina, se transporta al citosol. [Nota:
ornitina y citrulina son aminoácidos básicos que participan en el ciclo de la urea;
atraviesan la membrana mitocondrial interna por medio de un cotransportador. No.
La ornitina se regenera con cada vuelta del ciclo de la urea, de una forma muy
similar a como se regenera el oxalacetato mediante las reacciones del ciclo del
ácido cítrico.

Síntesis del argininosuccinato:

la argininosuccinato sintetasa combina citrulina con aspartato para formar

argininosuccinato. El grupo a-amino del aspartato proporciona el segundo
nitrógeno que acaba incorporándose en la urea. La formación de argininosuccinato
es impulsada por la disociación del ATP en monofosfato de adenosina (AMP) y
pirofosfato. Ésta es la tercera y última molécula de ATP que se consume en la
formación de la urea.

Disociación del argininosuccinato:

el argininosuccinato es disociado por la arginino succinato liasa para proporcionar
arginina y fumarato. La arginina formada en esta reacción sirve de precursor
inmediato de la urea. El fumarato producido en el ciclo de la urea se hidrata a
malato, proporcionando así una conexión con varias rutas metabólicas. De manera
alternativa, el OAA puede convertirse en aspartato por transaminación e ingresar
en el ciclo de la urea

Disociación de arginina en ornitina y urea:

La arginasa separa la arginina en ornitina y urea, y está presente casi

exclusivamente en el hígado. Por tanto, mientras otros tejidos, como el riñón,
pueden sintetizar arginina mediante estas reacciones, sólo el hígado puede
escindir arginina y, por consiguiente, sintetizar urea

Destino de la urea:

La urea difunde desde el hígado a la sangre, que la transporta hasta los riñones,
donde es filtrada y excretada con la orina. Una parte de la urea difunde desde la
sangre al intestino y se disocia en CO2, y NH3, por acción de la ureasa
bacteriana. Este amoníaco se pierde en parte con las heces y en parte se
reabsorbe hacia la sangre. En los pacientes con insuficiencia renal, los niveles
plasmáticos de urea están elevados, lo que provoca una mayor transferencia de
urea desde la sangre al intestino.

METABOLISMO DEL AMONIACO

El amoníaco se produce en todos los tejidos durante el metabolismo de diversos

compuestos y se elimina principalmente mediante la formación de urea en el
hígado. Sin embargo, el nivel de amoníaco en sangre debe mantenerse muy bajo,
ya que incluso concentraciones ligeramente elevadas (hiperamoniaquemia)
resultan tóxicas para el sistema nervioso central (SNC).

Por tanto, debe existir un mecanismo metabólico por medio del cual pueda
desplazarse el nitrógeno desde los tejidos periféricos hasta el hígado para su
eliminación final en forma de urea, a la vez que se mantengan niveles bajos de
amoníaco circulante.

A partir de la glutamina:

los riñones forman amoníaco a partir de la glutamina por acción de la glutaminasa

renal y la glutamato deshidrogenasa. La mayor parte de este amoníaco se excreta
con la orina en forma de NH3+, que proporciona un mecanismo importante para el
mantenimiento del equilibrio acidobásico del organismo mediante la excreción de
protones. El amoníaco también se obtiene a partir de la hidrólisis de la glutamina
por acción de la glutaminasa intestinal. Las células de la mucosa intestinal
obtienen glutamina de la sangre o de la digestión de las proteínas alimentarias. el
metabolismo intestinal de glutamina produce citrulina, que viaja al riñón y se utiliza
para sintetizar arginina.

Por acción bacteriana en el intestino:

el amoníaco se forma a partir de la urea por acción de la ureasa bacteriana en la

luz intestinal. Este amoníaco se absorbe desde el intestino a través de la vena
porta y se elimina casi cuantitativamente en el hígado por su conversión en urea.

A partir de aminas:

las aminas procedentes de la dieta y las monoaminas que actúan como hormonas
o neurotransmisores generan amoníaco por acción de la amina oxidasa.

A partir de purinas y pirimidinas:

en el catabolismo de las purinas y las pirimidinas, los grupos amino unidos a los
anillos se liberan en forma de amoníaco.

Transporte de amoníaco en la circulación

Aunque se produce constantemente amoníaco en los tejidos, su presencia en la

sangre es muy reducida. Esto se debe tanto a la rápida eliminación del amoníaco
sanguíneo por el hígado como al hecho de que muchos tejidos, especialmente el
músculo, liberan el nitrógeno procedente de los aminoácidos en forma de
glutamina o alanina, en lugar de como amoníaco libre.

1. Urea: desde el punto de vista cuantitativo, la formación de urea en el hígado es

la ruta más importante para la eliminación de amoníaco. La urea viaja por la
sangre desde el hígado hasta los riñones, donde pasa al filtrado glomerular.

2. Glutamina: esta amida del ácido glutámico proporciona una forma no tóxica de
almacenamiento y transporte del amoníaco. La formación de glutamina a partir de
glutamato y amoníaco mediante la glutamina sintetasa que requiere ATP se
produce principalmente en el músculo y el hígado, pero también es importante en
el SNC, donde constituye el mecanismo principal para la eliminación de amoníaco
en el cerebro. La glutamina circulante es eliminada por el hígado y los riñones y
desaminada por acción de la glutaminasa. En el hígado, el NH3 producido se
destoxifica por conversión a urea, y en los riñones puede usarse en la excreción
de protones.
RESUMEN DEL final del capituo

El nitrógeno entra en el organismo en forma de diversos compuestos presentes en

los alimentos, de los cuales los más importantes son los aminoácidos contenidos
en las proteínas alimentarias. El nitrógeno abandona el organismo en forma de
urea, amoníaco y otros productos procedentes del metabolismo de aminoácidos.

Los aminoácidos libres del organismo se producen por hidrólisis de las proteínas
alimentarias mediante proteasas en el estómago y el Intestino, degradación de
proteínas tisulares y síntesis de novo. Este conjunto de aminoácidos se consume
en la síntesis de proteínas corporales, se metaboliza para la obtención de energía
o sus miembros sirven de precursores para otros compuestos nitrogenados.

Las proteínas corporales se degradan y vuelven a sintetizar simultáneamente, en

un proceso que se conoce como recambio de proteínas. Para muchas proteínas,
la regulación de su síntesis determina Ia concentración de la proteína en la célula,
mientras que las cantidades de otras proteínas son controladas por la degradación
selectiva. La ubiquitina-proteasoma (dependiente de ATP) y las hidrolasas ácidas
lisosómicas (independientes de ATP) son los dos sistemas enzimáticos más
importantes responsables de la degradación de proteínas dañadas o innecesarias.

El nitrógeno no puede almacenarse y los aminoácidos que exceden de las

necesidades biosintéticas de la célula se degradan inmediatamente. La primera
fase del catabolismo consiste en la transferencia de los grupos a-amino por
transaminación dependiente de piridoxal fosfato y la consecutiva desaminación
oxidativa de glutamato, con la generación de amoníaco y los a-cetoácidos
correspondientes.

Una parte del amoníaco libre se excreta en la orina y otra parte se usa en la
conversión de glutamato en glutamina, pero la mayor parte se usa en la síntesis
de urea, que, cuantitativamente, es la ruta más importante para la eliminación de
nitrógeno del organismo.

Las dos causas principales de hiperamoniaquemia (con sus efectos en el SNC)son

enfermedades hepáticas y deficiencias hereditarias de enzimas (como la ornitina
transcarbamoilasa) del ciclo de la urea.