GERIATRÍA

Introducción

Conceptos:
Adulto mayor: Edad de jubilación siendo el corte entre 60 y 65 años.
Tercera edad: Periodo de edad comprendido desde los 60 años.
Cuarta edad: periodo de vida que inicia a partir de los 80 años de edad. (mayor prevalencia de fragilidad)
Envejecimiento: Serie de modificaciones morfológicas, psicológicas, funcionales y bioquímicas que origina
el paso del tiempo sobre los seres vivos.
Es universal, intrínseco, progresivo y deletéreo.
Gerontología: Estudio del anciano. Ciencia que estudia el proceso del envejecimiento dentro de criterios
biológicos de normalidad. Incluye la investigación del envejecimiento y por tanto la prevención del
envejecimiento patológico.
Geriatría: Rama de la medicina que se ocupa no sólo de la prevención y asistencia de las enfermedades que
presentan las personas mayores, sino también de su recuperación funcional y de su reinserción en la
comunidad.

Adulto mayor frágil: Adultos mayores especialmente vulnerables y, por ello, subsidiarios de una especial
atención, tanto preventiva como asistencial. El ser frágil te pone en riesgo de tener un accidente y entrar en
discapacidad. A un paciente frágil puedo recuperarlo, pero a un paciente dependiente me costará mucho
más, ya que necesita asistencia.

Discapacidad: Restricción o ausencia de capacidad para realizar una actividad, de acuerdo a las capacidades
individuales. Puede ser causada por enfermedad y se caracteriza por alteraciones en el desempeño de una
actividad habitual, en la ejecución de tareas, en aptitudes y conductas, y crea problemas de adaptación que
limitan el funcionamiento individual. Esta puede ser permanente o transitoria y reversible o irreversible.

Fragilidad y discapacidad: la discapacidad surge de la disfunción de uno o varios sistemas, mientras que
en la fragilidad siempre hay un componente multisitémico. La discapacidad no tiene necesariamente que
asociarse a inestabilidad, hecho que es intrínseco de la fragilidad.
Pilares del envejecimiento activo

1. Bienestar (salud integral)

2. Participación (desarrollo social)
3. Seguridad (legislación)

Valoración geriátrica integral: Proceso diagnóstico dinámico y estructurado que permite detectar y
cuantificar los problemas, necesidades y capacidades del anciano en las esferas clínica, funcional, mental y
social para elaborar basadas en ellos una estrategia interdisciplinaria de intervención, seguimiento y
tratamiento a largo plazo con el fin de optimizar los recursos y de lograr el mayor grado de independencia y,
en definitiva, calidad de vida.

Paciente geriátrico: (3 o más criterios)

- Mayor a 75 años
- Presencia de pluripatología relevante
- Proceso o enfermedad principal posee carácter incapacitante
- Existencia de patología mental acompañante o predominante
- Problemática social en relación con su estado de salud

Evaluación clínica

1. Interrogatorio

1
 2. Historia farmacológica
3. Historia nutricional
4. Exploración física
5. Pruebas complementarias
6. Listado de problemas

Actividades de la vida diaria

Se clasifican en:
1. Básicas (ABVD)
2. Instrumentales (AIVD)
3. Avanzadas (AAVD)

Escalas para evaluar ABVD:

1. Katz
2. Berthel
3. Escala de incapacidad física de la cruz roja
4. Escala de plutchik

La escala más utilizada para evaluar AIVD  índice de Lawton y Brody

Evaluación mental

Esferas:
1. Cognitiva  deterioro cognitivo
2. Afectiva  Ansiedad o depresión

Valoración de la esfera cognitiva:

- Mini-mental state examination de folstein (MMSE)
- Cuestionario de pfeiffer (short portable mental status questionarie, SPMSQ)
- Mini-exam cognoscitivo de lobo (MEC)
- Test del reloj
- Set-tests
- Test de los siete minutos

Valoración de la depresión

Trastorno depresivo mayor: se asocia a síntomas inespecíficos como pérdida de peso, insomnio,
somatizaciones. Los síntomas depresivos y alteraciones del estado de ánimo pueden encontrarse hasta en el
20% de los varones y 40% de las mujeres.

Escalas de depresión:
- Yesavege
- Beck
- Zung o Hamilton (para adulto mayor específicamente)

Evaluación social

La valoracion socal es complicada, en cuanto a que no existe acuerdo entre los componentes de la salud
social. La familia aun es el núcleo más importante para el cuidado y la atención de los mayores.

Escalas:
- OARS

2
 - Gijón
- Filadelfia

Cuidador

Conocer la salud física y mental del cuidador es una parte de la evaluación geriátrica que no debe pasarse
por alto. La escala utilizada para valorar la sobrecarga del cuidador con demencia se denomina ¨Zarit¨.

NEOPLASIAS
MIELOPROLIFERATIVAS
Introducción

Existen la línea linfoide y la mieloide  esta es mieloide

- Pertenecen a las neoplasias mieloides
- viene de las células hematopoyéticas.

Son alteraciones clonales de la célula madre hematopoyética, caracterizados por la proliferación de células
sanguíneas maduras, no reactivas, de las líneas celulares mieloides (granulocitos, eritrocitos,
megacariocitos y mastocitos).

Las neoplasias mieloproliferativas (NMPs), son hemopatías clonales crónicas de la línea mieloide cuya
anomalía se presenta a nivel de la célula madre hematopoyética en la médula ósea, llevando a una
proliferación excesiva, expansión y acúmulo de células mieloides

Se denominan de acuerdo con la línea predominante en la proliferación neoplásica ya sea eritroide,

granulocítica o plaquetaria.

¿En dónde se produce el error?

- Este se produce desde la célula madre, la cual también depende de cómo se estimule esta se va a
convertir en diferentes líneas precursoras y líneas operativas (células maduras).
- puede ser por clonación o por déficit de la maduración de la misma célula.

¿Quiénes son parte de la línea mieloide?

- Eritroide → eritrocitos
- Granulocitos  neutrófilos, eosinófilos y basófilos
- Plaquetas

¿Cuál es la diferencia entre mieloproliferativo y mielodisplásico?

- En uno hay un descontrol a nivel de la clonación de la célula
- Y en el otro hay malformación de la misma célula.

Clasificación de neoplasias mieloides

3
¿A quién estimula la eritropoyetina?
- La célula madre sanguínea que está en la médula ósea.
- Este mieloblasto es el que se va a observar cuando haya un frotis de sangre periférico alterado.

¿Cómo se puede describir este mieloblasto?

- núcleo: grande (célulascélulas inmaduras)

- no se han dividido lo suficiente
- poseen poco citoplasma
- color del núcleo más claro depende de la condensación de la cromatina (dispersa)
- organelos sobre el núcleo porque aún no se diferencian.

Neoplasias mieloproliferativas

Dos tipos → los diferencia la mutación que genera estas neoplasias

● Neoplasias mieloproliferativas philadelphia positivo: Leucemia mieloide crónica.
● Neoplasias mieloproliferativas philadelphia negativo clásicas:
○ Mielofibrosis primaria (MF)
○ Policitemia Vera (PV)
○ Trombocitemia Esencial (TE).

● La clonación de las philadelphias negativa puede llevar a una leucemia mieloide crónica
● Más frecuente en hombres
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
4
  Más común de las leucemias
 Se da ligeramente más en mujeres, al menos en coquimbo.

Leucemia Mieloide Aguda no LPA

- Proliferación monoclonal maligna

- Neoplasia caracterizada por la proliferación clonal de células mieloides inmaduras, que reemplazan
la hematopoyesis normal e invaden sitios extramedulares

- 80% Leucemia agudas del adulto

- Edad : 65 años

- Etiología: desconocido, predisposición genética, bomba atómica, radiación terapéutica, agentes

alquilantes e inhibidores de topoisomerasa II, tóxicos, secundarias (SMD, NMP, HPN)

Diagnóstico
- Mielograma ≥ 20% blastos
- * Excepto en translocaciones recurrentes:
- t(15;17) t(16;16)/inv16 t(8;21)

Clasificación WHO

Leucemia Mielode Aguda y Neoplasias de precursores relacionados

1. LMAg con anormalidades genéticas recurrentes

LMA con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
LMA con inv(16)(p13.1q22) ó t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
LPA con t(15;17)(q22;q12);PML-RARA
LMA con t(9;11)(p22;q23);MLLT3-MLL
LMA con t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214
LMA con inv(3)(q21q26.2) ó t(3;3)(q21;26.2); RPN1-EVI1
LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13;q13);RBM15-MKL1
LMA con mutación NPM1
LMA con mutación CEBPA

2. LMA con cambios relacionados a mielodisplasia

3. Neoplasias mieloides asociadas a terapia
4. LMA, NOS
LMA con diferenciación mínima
LMA sin maduración
LMA con maduración
Leucemia Mielomonocítica Aguda
Leucemia Monocítica y Monoblástica Aguda
Leucemia Eritroide Aguda
Leucemia Basofílica Aguda
Panmielosis Aguda con mielofibrosis
5. Sarcoma Mielode
6. Proliferaciones mielodes relacionadas a Sd de Down; Mielopoiesis transitoria anormal; Leucemia
Mieloide asociada con Sd de Down
7. Neoplasia de células dendríticas blásticas plasmacitoides

5
Morfología

6
Blastos mielodes con Bastones de Auer

Factores pronósticos

Los más importantes: Edad (> 60 años), Citogenética y Biología Molecular

Otros:
GB > 50.000/ul asociado a leucostasia
LMA secundaria
LMA relacionada a mielodisplasia
LMA relacionada a terapia

Tratamiento de Soporte

1. Aislamiento protector
2. Reducir carga bacteriana intrínseca
Régimen todo cocido
Ducha diaria
Cepillo suave + aseo bucal con colutorios c/6 hrs
Mantención de tránsito intestinal diario con Metoclopramida 10 mg c/8 h + Lactulosa SOS o Fleet oral 20
ml, si lleva 3 días sin deposiciones

3. Prevención y manejo SD Lisis Tumoral

Hidratación SF 3.000/m2 + K
Furo ev si diuresis <1.000 cc en 8 hrs
Alopurinol 200 mg c/8 o Rasburicasa

4. Hiperleucocitosis >100.000
No Tx GR
Iniciar hidroxiurea 4 gr c/12 hrs vo (Hasta GB < 50.000/ul)

5. Profilaxis y tratamiento de infecciones

Cotrimoxazol forte desde el día 21 hasta 1 año terminada la manención
Antifúngicos dosis profilaxis.

6. Transfusiones según pauta

LMA en Mayores de 60 años

Características:
- Mayor proporción de LMA secundaria
- Citogenética de peor pronóstico
- Menor tolerancia a QT intensiva
- Blastos más inmaduros, con mayor aplasia post inducción

Leucemia linfoblástica / Linfoma linfoblástica

Sistema Linfoide

Proceso de diferenciacion T y B

1. Fase antígeno Independiente

7
Ocurre en el timo y MO
En la vida fetal y en los primeros días de vida.
Dando lugar a reservorio de linfocitos (T y B vírgenes), en esta etapa son Stem cell y blastos linfoides
capaces de auto-renovarse
En edades más avanzadas las células pueden permanecer en reposo semanas a años

2. Fase Antígeno-dependiente

C. vírgenes se exponen a antígenos se transforman a células efectoras antígenos-específica

Diagnóstico

Leucemia linfoblástica aguda

Proliferación monoclonal con expansión de linfoblastos en MO, sangre y otros órganos

- 20% Leucemia agudas del adulto

- Edad: peak bimodal: 4-5 años y 50 años, Media: 25-35 años.
- Etiología: desconocida, predisposición genética, asociación a infecciones.

Diagnóstico

- Mielograma ≥ 20% blastos

- Inmunofenotipo citometría de flujo
- Morfología Microscopía óptica
8
 - Citogenética, biología molecular

Clasificación de fab

Blastos linfoides L2

Inmunofenotipo

Menos frecuente: Leucemias linaje ambiguo y fenotipo mixto

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Clínica

- Agudo < 3 meses

- SD Anémico, SD hemorrágico 50%, fiebre 50%
- 50% linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia
- 15% dolor óseo o articular (> niños)
- 15% masa mediastínica (50% LLT)
- Agrandamiento indoloro del escroto
- 5% compromiso SNC (> LLT)
- Infiltración SNP, ojo, piel (Leucemia cutis), glándulas salivales (SD Mikulics), riñón

Laboratorio

- 80% Anemia N-N

- 75% Leucocitosis, 10% hiperleucocitosis >100.000mm3 (> LLT)
- 20-40% Neutropenia severa
- 80% Trombocitopenia
- 90% blastos circulantes
- LDH alta, lisis tumoral
- Según infiltración: I. Renal, 10-20% disfunción hepática

Estudio

1. Hemograma + FSP
2. Bioquímico completo y P. coagulación
3. Test de embarazo
4. Serología viral (VIH, VHC, VHB, HTLV-1)
5. Rx Tórax o TAC
6. Ecocardiograma si >50 años
7. Mielograma, IF, CG y BM, FISH
8. Biopsia MO (si aspirado seco)
9. Punción lumbar

Tratamiento

Complejo, que requiere manejo multidisciplinario

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Soporte
Específico Heterogéneo

Tratamiento de soporte

1. Aislamiento protector
2. Reducir carga bacteriana intrínseca
Régimen todo cocido
Ducha diaria
Cepillo suave + aseo bucal con colutorios c/6 hrs
Mantención de tránsito intestinal diario con Metoclopramida 10 mg c/8 h + Lactulosa SOS o Fleet oral 20
ml, si lleva 3 días sin deposiciones

3. Prevención y manejo SD Lisis Tumoral

Hidratación SF 3.000/m2 + K
Furo ev si diuresis <1.000 cc en 8 hrs
Alopurinol 200 mg c/8 o Rasburicasa

4. Hiperleucocitosis >400.000
No Tx GR
Iniciar dexametasona 10 mg/m2 (GB > 500.000)

5. Profilaxis y tratamiento de infecciones

Cotrimoxazol forte desde el día 21 hasta 1 año terminada la mantención
Azoles para fungemias.

6. Transfusiones según pauta

Tratamiento específico LLA

Protocolo LLA 15-30 años

 LLA Ph (-) entre 15 y 40 años RS

Protocolo BFM modificado

 LLA Ph (-) entre 40 y 60 años RS

Protocolo LLA Altas dosis

 LLA Ph (+)
 LLA T/Linfoma Linfoblástico T
 LLA Ph (-) en recaída < 40 años

Pilares del tratamiento

- Inducción de la Remisión
- Consolidación o Intensificación
- Mantención
- Profilaxis SNC

Pilares del tratamiento y tratamiento SNC

 Compromiso del SNC 10%

 Es más frecuente en fenotipo T, leucocitosis y LDH alta
 Síntomas y signos neurológicos con representación en imágenes
LCR

11
 - SNC1: Ausencia de blastos, independiente de GB
- SNC2: Blastos, GB < 5/ul
- SNC3: Blastos, GB > 5/ul y/o síntomas clínicos

Recaída

- QT intensiva (Hiper C-VAD, IDAFLAG o esquemas de rescate) son un puente para el TPH
alogénico en < 40 años
- RC 40%, de corta duración (6 meses)
- SG 10-15%
- Muy precoz: SG 5ª 11%
- Precoz: SG 5ª 18%
- Tardía: SG 5ª 43%

TPH Alogénico

TPH DFI
RC1 en LLA Riesgo alto🡪 SLE 40-60%, recaída 10-40%, mortalidad 10-20%
RC2 en LLA Riesgo estándar🡪 SLE 25-30%, recaída 20-50%, mortalidad, 15-25%
RC2 en recaída

Leucemia Mieloide Crónica (LMC)

Neoplasia originada en la stem cell hematopoyética pluripotencial, caracterizada por el gen de fusión BCR-
ABL, derivada de la translocación balanceada entre los brazos largos del cromosoma 9 y 22, t(9,22)
(q34;q11).

Epidemiología

● Adultos  A mayor edad mayor probabilidad de LMC

● La hiperclonación de algunas Phi (-) puede derivar a una leucemia mieloide aguda.
● Edad media de presentación 45 a 55 años
● En un hombre de entre 45-55 se debe pensar primeramente en LMC.
Clínica

● Su presentación es mala.

12
 ● 20 - 40% Asintomaticos.
Síntomas B:
1 Fatiga
2 Baja de peso
3 Sudoración nocturna (diaforesis nocturna)
4 Plenitud postprandial
5 Diagnóstico diferencial: cáncer, tuberculosis,VIH,linfomas, patologías infecciosas.

● Examen físico:
○ Esplenomegalia
○ Hepatomegalia
○ Trombosis/Hemorragia  en especial en PV
○ Dolor Óseo  En especial en PV
○ Adenopatías
○ Infiltración de piel.

Hay un sobre trabajo del bazo, se destruyen las células sanguíneas , se destruyen cuando llegan a los
capilares finales del bazo. Se destruyen por una deficiencia en la maduración. Están llegando células más
grandes , por lo tanto se están obstruyendo más vasos de los que se debería, tendremos una mayor
celularidad.

El bazo puede detectar la presencia de células anormales, que posteriormente las va a degradar. En
conclusión la inflamación del bazo (Esplenomegalia) ocurre por la presencia de citoquinas, debido al
aumento de destrucción de la celularidad, y por la obstrucción de los capilares generando un mayor volumen
sanguíneo en el bazo.

¿Por qué manifiestan dolor?

En el cuadro se está destruyendo gran cantidad de glóbulos rojos, por lo tanto es necesario sintetizar gran
cantidad de eritrocitos por parte de la médula ósea, generando una hiperclonación (sobreproducción) como
presentación del mayor trabajo que realiza, que lleva a la producción de citoquinas, que al acumularse
genera inflamación del hueso, sin embargo el hueso no es el que genera dolor, sino, lo que rodea el hueso
siendo el periostio que manifiesta el dolor.

Nota: → El dolor es por la sobreproducción (sobre trabajo) de la médula ósea.

También se puede presentar el aumento de la cantidad de osteoclastos, a consecuencia del aumento de

citoquinas que pretende en cierta manera “destruir” el hueso, presentándose en las fases finales de los
Síndromes Paraneoplásicos.

Laboratorio (sospecha diagnóstica)

➔ Hemograma:
- Leucocitosis con desviación izquierda
- Basofilia y Eosinofilia
- Trombocitosis
➔ VHS baja
➔ Mielograma:
- Hiperplasia granulocítica
- Megacariocítica
➔ PBQ
- elevación de LDH
- elevación de Ácido Úrico

13
En el aspirado medular veo un frotis más grande, acumulación de células diferenciadas como monocitos,
macrófagos, neutrófilos, etc.

Nota: LDH es un marcador inespecífico de las neoplasias en general.

Imagen.
Frotis de
sangre
periférica.

Descripción imagen izquierda:

● Observamos mieloblastos al medio.
● También se observan neutrófilos.
● Además, se observa una forma anómala de los eritrocitos.
● De igual forma, hay un gran número de células sanguíneas, por lo que este frotis de sangre periférica
está hipercelular.
● Hay más blastos que glóbulos blancos diferenciados. Es posible notar la diferencia en el color de la
cromatina, del núcleo.

Nota: Sabemos que no son eritroblastos ya que no tienen núcleo.

Imagen. Mielograma.

Descripción imagen:
● Hay blastos.
● Es una médula hipercelular. Hay eritrocitos no diferenciados.
Confirmación

● Detección del gen BCR-ABL1: El diagnóstico se confirma a través de la detección del gen BCR-
ABL. Esto nos definirá si es una neoplasia proliferativa tipo leucemia mieloide crónica, o si es Ph-.
○ Biología molecular:
- RT-PCR en SP o MO
○ Citogenética: (mutaciones)
- t (9;22) 95% casos
○ FISH

Etapas: FC (fase crónica)

14
En la cual se diagnostica a la mayoría de los pacientes. (90%)

Se presenta: (en frotis de sangre periférica)

● Leucocitosis neutrofílica con precursores mieloides. Blastos 1-3%, eosinofilia, basofilia, plaquetas
normales o aumentadas.
Se aprecian leucocitos inmaduros que se tiñen como neutrófilos, pero que en realidad pueden
representar 1-3% de blastos (eosinófilos o basófilos). En el caso de la leucemia mieloide crónica las
plaquetas pueden estar aumentadas o normales.

Se presenta: (en frotis de médula ósea)

● Hipercelular, hiperplasia mieloide. Blastos + promielocitos < 10% de la celularidad total. Leve
aumento de fibras de reticulina (las fibras de reticulina son detrito de la maduración de las células, y
esto se tiñe en forma de puntitos morados)

Etapas: FA (fase aguda) y CB (crisis blásticas)

● Fase aguda → Poco común

● Crisis blástica → la médula bota solo blastos (esto es malo ya que hay mayor susceptibles a
infección por baja producción)

Tratamiento

● ITK (inhibidores de la tirosin kinasa): cambio en la historia natural de la enfermedad. Para disminuir
energía y así la clonación.
- Actualmente > 90% a 5 años con uso de ITK
 Los blastos expresan más receptores de tirosin kinasa. Por esto mismo son parte del tratamiento

● Hidroxiurea : recomendada como tratamiento, inicial, mientras se confirma diagnóstico.

● Interferón alfa
● TPH Alogenico

Inhibidores de Tirosin Kinasa

● Bloquean sitio de unión de ATP de la oncoproteína BCR-ABL, inhibiendo la actividad tirosin kinasa.
● Terapia de 1º línea en las 3 fases
● Imatinib (1ª), Nilotinib (2ª), Dasatinib (2ª)
● Disminuye la progresión de la enfermedad, no la cura.
Tratamiento FC

Para elegir el tratamiento se usan ciertos Scores de Riesgo. Evaluar riesgo (Sokal, Hasford, EUTOS):
- Riesgo bajo: Imatinib (400 mg/d)
- Riesgo intermedio y alto: Nilotinib (300 mg c/12h) o Dasatinib (100 mg/d).

DASATINIB
No Si hay RAM suspender hasta que el evento se resuelva
hematológicas
Toxicidades Aumenta el riesgo de hipertensión pulmonar (si se presenta, suspender
raras pero permanentemente)
severas Descartar enfermedad cardiopulmonar antes de recetar

¿ Cómo definimos la respuesta al tratamiento a los inhibidores de la tirosin kinasa?

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 1) Respuesta hematológica completa en aspirado medular
2) Respuesta citogenética en casos que tengamos blastos o evaluar la presencia del cromosoma
philadelphia dentro de las células remanentes después de los inhibidores de la tirosina quinasa.
La respuesta molecular que ya evaluó si hay presencia o no del gen en las células que quedan de remanente
de las médula ósea, si queda todavía quienes estén expresando el gen mutado.

Seguimiento

El Seguimiento se realiza con citogenética en médula ósea, que es el aspirado de médula ósea donde se ve si
hay o no presencia de blastos.

¿Cada cuántos meses?

- En la primera fase de tratamiento se realizará cada 3 meses
- después se debe hacer cada 6 meses o de forma anual si existe remisión hematológica completa.

¿Se puede hacer PCR? → Si

¿Para qué tipo de recuperación? → Que tipo de recuperaciones teníamos, hematológica, citogenética y
molecular. Si no tengo regresión hematológica completa, voy a la citogenética, si no tengo citogenética, voy
a la molecular. Entonces depende del tipo de regresión que haga el paciente y el seguimiento también será
distinto.

Fracaso a tratamiento

1. Mala Adherencia
2. Resistencia primaria o adquirida
● Mecanismo independiente
➔ BCR/ABL es efectivamente bloqueado por ITK, pero hay otra vía que activa
resistencia (Ej: Jak/stat)

● Mecanismo dependiente
➔ TKI no suprime dominio ABL por mutación en ese lugar (60%)

¿Cómo defino el fracaso?

- mala adherencia al tratamiento de los paciente (la tirosin quinasa muta, cambia el sitio en donde se
supone que deberia ir este inhibidor lo modifica y existe resistencia al tratamiento).

Las resistencias primarias son estos pacientes que ya vienen con una tirosin quinasa mutada. Pueden tener
expresado el gen JAK2 y esto puede producir una vía alternativa de resistencia.

Tratamiento Fase aguda y Crisis blástica

● Sin tratamiento previo: tratamiento con ITK

● Estudio con CF de MO o SP, estudio de mutaciones.
● En los pacientes que están en tratamiento con respuestas son pobres y de corta duración  TPH.

¿Cómo tratar en fase aguda o crisis blástica?

 La crisis blástica tiene un manejo enzimático, hospitalizado el paciente debe ser tratado en unidad crítica
por todas las consecuencias que tiene la crisis blástica.
 Se dan ITK
 Evaluar si la tirosín kinasa está mutada

16
 Neoplasias mieloproliferativas Philadelphia (-) [(NMP Ph (-)]

Grupo heterogéneo de desórdenes clonales hematopoyéticos. Caracterizados por:

- Sobreproducción celular de una o más líneas mieloides
- Pueden evolucionar a Leucemia mieloide Aguda o (MF) mielofirbosis

● Policitemia vera
● Mielofibrosis primaria
● Trombocitosis esencial

El tratamiento lo cubre el GES. Las neoplasias hemato-oncológicas son cubiertas por el GES, excepto la
leucemia mieloide aguda M5, de los medicamentos inhibidores de la tirosin kinasa solo los de primera línea
están cubiertos por el GES.

Por qué se les dice que son heterogéneas a las Philadelphia (-)
- Porque afecta a varias líneas y esto significa que la cantidad de mutaciones que aparecen en esta
enfermedad son más y son distintas para cada una de las líneas, por esto es bastante heterogéneo el
grupo.
Epidemiología

● Diagnóstico 60 -70 años

● No hay prevalencia de género
● La más frecuente es la trombocitopenia
● Mediana:
○ 65 – 74 años PV
○ 64 – 73 años TE
○ 69 – 76 años MFP

● Sobrevida en las crisis blásticas en este tipo de patologías es de 6 meses. Por lo que la sobrevida es
muy mala al igual que la respuesta al tratamiento de la mielofibrosis en crisis blástica.

● Mielofibrosis:
○ Post PV: 15-20%, son la mayoría.
○ Post TE: 4-9%, son la minoría.

● Complicaciones:
○ Frecuencia en general es de un 10-15%
○ Eventos tromboembólicos arteriales y venosos (10-29% en TE y 34-39% en PV)
○ Eventos hemorrágicos asociados a plaquetas >1.000.000/mm3. Producto de déficit en la
agregación plaquetaria, a pesar de que se logran generar y en teoría parecen plaquetas
funcionales, la probabilidad de que haya una agregación es mínima.

Nota: →Coagulación intravascular diseminada (CID). Falla la cascada de coagulación → llega a las
plaquetas → las destruye, cuando se producen un n° mayor de ellas. También la destrucción en el vaso
influye en estos elementos hemorrágicos
Mutación del JAK2

● 2005 identificación del punto de mutación JAK2 V617F. Esto dio un mejor pronóstico al tratamiento
de este tipo de patologías PHI (-)

Otras mutaciones asociadas a NMP

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 ● MPL
● NMP JAK2 (-)
● CALR
● Existen 10-15% pacientes con TE y MFP “triple negativo” con impacto en SV.

Nota: → es importante saber que las triple negativo son las que tienen peor pronóstico.

Diagnóstico

● Sospecha por alteraciones del HMG

○ Eritrocitosis  PV
○ Trombocitosis  TE
○ Leucocitosis  MF
 PHI (-)
● Sin explicación clara y acompañada de:
○ Esplenomegalia
○ Síntomas constitucionales (derivados de la inflamación que produce la destrucción)
○ Eventos vasculares (Van en relación con la policitemia y trombocitosis esencial)

Diferencias entre Policitemia vera, Trombocitosis esencial y Mielofibrosis

Características Policitemia vera Trombocitosis Mielofibrosis

(PV) esencial (TE) (primaria/post PV
o TE)

Laboratorio

Eritrocitosis +++ + Ausente

Leucocitosis Variable Variable Variable

Trombocitosis Variable +++ Variable

Leucoeritroblastosis Ausente Ausente +++

Disminución de la +++ Variable Ausente

eritropoyetina sérica

Elevación de lactato Ausente Ausente Común

deshidrogenasa

Hiperuricemia Poco común Poco común Variable

Mutación V617F del 90-95% 50% 50%

gen JAK2

Mutación del gen Ausente 25% 30%

CALR

Mutación del gen Ausente 3-5% 5-10%

MPL

Mutación del exón 2% Ausente Ausente

12 del gen JAK2

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 Hallazgos físicos

Esplenomegalia + + +++

Hepatomegalia Ausente Ausente +

Plétora ++ Ausente Ausente

Palidez Ausente Ausente Variable

Tabla 1. Diferencias entre Policitemia vera, Trombocitosis esencial y Mielofibrosis.

En la mielofibrosis aparecen los blastos (leucoeritroblastosis), ya que se está perdiendo la función de la

médula ósea, la cual es producir células viables. Por ende, si se pierde esta capacidad de producir células
viables, existirá una gran cantidad de blastos.

En la policitemia vera la eritropoyetina estará aumentada, ya que se existirá una gran estimulación de
eritrocitos. El hecho de que la lactato deshidrogenasa (LDH) no esté elevada, depende del estadío, por
ejemplo, si existe una crisis blástica, la LDH estará aumentada.

Las diferentes mutaciones determinarán el tipo de policitemia, trombocitosis y mielofibrosis. En el caso de

la mielofibrosis, la mutación más predominante es el alelo del gen JAK2 (Mutación V617F del gen JAK2).

Características Policitemia vera Trombocitosis Mielofibrosis

(PV) esencial (TE) (primaria/post PV
o TE)

Síntomas relacionados
con la enfermedad
(MPN-10)

Fatiga 84% 85% 94%

Saciedad precoz 56% 60% 74%

Disconfort abdominal 48% 48% 65%

(por
esplenomegalia/hepatom
egalia)

Inactividad 54% 60% 76%

Problemas de 58% 62% 68%

concentración

Sudoración nocturna 47% 52% 63%

Prurito (por aumento de 46% 62% 52%

ácido úrico)

Dolor óseo 45% 48% 53%

Fiebre 27% 19% 24%

Pérdida de peso 28% 33% 47%

19
 Características
adicionales

Eritromelalgia + ++ Ausente

Trombosis Variable Variable Variable

Hemorragia Variable Variable Variable

Hipertensión portal (por Variable Variable Variable

megalias)

Tabla 2. Predominio de síntomas en Policitemia vera, Trombocitosis esencial y Mielofibrosis.

Síntomas asociados a recuento HMG

En el caso de algunas presentaciones de la policitemia puede ocurrir con disnea, cambios visuales (ocurre en
la policitemia y en la trombocitosis). Por una oclusión a nivel de los vasitos (infarto retiniano) también
puede ocurrir mareos, pérdida de peso, epigastralgia, sudoración excesiva, parestesias dolorosas en manos y
pies (eritromelalgia) entre otros.

Esto es una imagen que se la tienen que llevar, y además viene acompañado de una sensación. Las manos se
ven secas, rojas, como turgente como si estuviera inflamado. Así se ve la policitemia y además están
calentitos.

Ejemplo (a): Paciente de 70 años con manos rojas calentito y con 20 de hemoglobina… se suele pensar que
esta bien pero no

Estudio diagnóstico de esta patología

- Hemograma con frotis: debe contener un frotis de sangre periférico y en el cual habrá un aumento de
1 o más serie lo que va a permitir dar con el diagnóstico de sospecha. Recordemos que la clínica nos
va a orientar a la sospecha. Además la presencia de blastos, reacción leuco o eritroblástica de
acuerdo al tipo de patología que se esté presentando.
- Perfil bioquímico (LDH)
- Cinética de Hierro: no habrá una cinética del hierro normal.
- Muestra se sangre periférica para Genes
- Biopsia de médula
20
 - Mielograma
- Nivel de eritropoyetina para PV
- ECO abdominal para megalias
-

- Cinética del hierro: no habrá una cinética del hierro normal.

- transferrina va a estar aumentada y la ferritina va a estar disminuida (si el px tiene otras condiciones,
por ejemplo, hiperproducción puede estar hiperaumentada o hiperdisminuida, porque la ferritina es
un marcador inflamatorio).

Imagen. Se observa la presencia de blastos, de plaquetas y glóbulos rojos de distintas formas, apilados y
con núcleos.

Estratificación del riesgo de patologías mieloproliferativas

Modelo de predecir SV en TE. IPSET (Trombocitosis esencial)

Parámetro 0 puntos 1 punto 2 puntos

Edad <60 - -

Leucocitos (x 109/L) <11 ≥11 -

Historial de No Si -
trombosis

No todas se complican y por eso, el dg no es a tiempo, sino cuando ya hay mucho daño, una vez
diagnosticadas, en general, las que tienen bajo riesgo tienen buen pronóstico.

Riesgo Puntaje SV media (años) SV libre trombosis a los 10 años

(%)

Bajo o >30 89

21
 Intermedio 1-2 24,5 84

Alto 3-4 14,7 69

El riesgo es que hagan una mielofibrosis o una crisis blástica
Diagnóstico diferencial

● Condiciones hematológicas no malignas

● Condiciones malignas
● Inflamación crónica
● Patologías autoinmunes que a veces aunque estén controladas (entre comillas porque están con
medicamentos) siguen inflamados.
● Daño tisular: de cualquier tipo, por ejemplo accidente corto penetrante, heridas por arma blanca,
heridas por arma de fuego, es decir, trauma en general, el cual puede generar trombocitosis,
policitemia, incluso presencia de blastos porque la médula ósea te quiere recuperar y en su rapidez de
querer recuperarte va a producir blastos, pero va a ser en una cantidad normal. ¿Hay cantidades de
blastos que puede ser normal y recuperable? SI, porque derrepente se suelta uno, más de uno que no
debía mandar, el cuerpo comete errores.
● Infecciones crónicas: por ejemplo VIH
● Reacciones adversas a medicamentos: muy frecuentes, porque producen eosinofilia y vimos que
parte de las líneas que estaban de este lado también habían eosinófilos entonces allí también
podemos tener
● Asplenia funcional o quirúrgica: porque no hay quien destruya a estos anormales que de repente
lanza la médula, entonces ellos igual van a ser captados por el sistema inmune, igual lo van a tratar
de destruir por tanto igual van a inflamar entonces si va a haber esta reacción
Trombocitosis reactivas

Estas son las complicaciones que pueden ocurrir dentro de la presentación de las anemias ferropénicas,
¿porqué después de que yo tenga policitemia tengo trombocitosis?, es porque agoto mis reservas, yo tengo
que producir igual entonces en algún momento se van a agotar las reservas por eso el hierro estaba bajo.
● Infecciones porque no son células maduras ni viables
● Inflamación por la propia destrucción

Imagen. La flecha indica a un blasto, además tenemos eritrocitos maduros e inmaduros, eritrocitos
deformes, plaquetas deformes.

Tratamiento

● Primero debe establecerse riesgo según edad e historia de trombosis.

22
 ● Recomendación de inicio de tratamiento con plaquetas > 1.500.000 o leucocitosis progresiva.

¿De qué depende el tratamiento?

1. Del manejo de las complicaciones asociadas a este tipo de patologías, como ya vimos en
trombocitosis hay riesgo de coagulopatías igual que la policitemia genera riesgo de coagulopatías así
que el tratamiento es dirigido a disminuir este tipo de riesgo y también de acuerdo a la estadificación
de riesgo que puede tener.
2. Cuando yo tengo plaquetas o glóbulos rojos por encima de cierto valor se debe iniciar profilaxis,
prevención para accidentes embólicos y también de acuerdo a la escala de riesgo voy a ver si utilizó
o no inhibidores de la tirosinquinasa.

Objetivos del tratamiento

¿Cuáles son los objetivos del tratamiento?

a. Prevenir la aparición de complicaciones trombóticas y hemorrágicas
b. Controlar los síntomas asociados a la enfermedad
c. Minimizar el riesgo de transformación a leucemia aguda o mielofibrosis (es lo que más se busca
evitar)
d. Manejar situaciones de riesgo como embarazo o cirugía.

Fármacos

¿Qué se utiliza para el manejo?

a. Agentes citorreductores, para tratar de eliminar la mayor cantidad de células anómalas, o el
mayor volumen total.
b. Aspirina
c. Interferón y anagrelide que es un agente citorreductor
d. Anagrelide

Trombocitemia esencial

● NMP Ph(-) más frecuente

● 50 – 60% presenta mutación JAK2 V617F
● SV global 14,7 años desde diagnóstico
● Complicaciones:
○ Eventos trombóticos 30%
○ Transformación leucémica baja 2% a 15 años
● Esplenomegalia en menos del 30%

Policitemia vera

● Aumento de la masa eritrocitica, Hb o Hto.

● En ausencia de condiciones que induzcan eritrocitosis secundaria.
● Se asocia con aumento de plaquetas y granulocitos.
● Predomina en hombres H:M 1,2:1
● Edad Media al dg: 60-65 años
● 5% en < 40 años.
● Secunda NMP Ph(-) más frecuente
● 95% tiene mutación JAK2V617F
● SV 14,5 años
● Síntomas asociados a eritromelalgia, prurito, síntomas B, síntomas vasomotores o síntomas
asociados a hiperviscosidad.

Patogenia PV

23
 ● Mutación JAK2 V617F, homocigota 1/3, en cromosoma 9, exón 14.
● JAK2 exón 12 (4%)
● JAK2 (-)
● Capacidad de progenitores eritroides de formar colonias en cultivos en ausencia de EPO

Complicaciones PV

● Principales complicaciones:
○ Eventos trombóticos (40% Pctes)
○ 10 a 15% el dg se realiza post evento trombótico.
○ Tasa de transformación leucémica es baja (5,5% a 15 años)
● 82% tienen niveles bajos de EPO, 16% tiene NP normal y 2% NP elevado.

Diagnóstico diferencial PV
- Policitemia absoluta o relativa
- Eritrocitosis primaria o secundaria
Tratamiento

- Flebotomía
- Aspirina
- Agentes citorreductores
- PEG-INF alfa
- Ruxolitinib

● Objetivos:
○ Controlar recuentos sanguíneos
○ Prevenir eventos tromboembólicos
○ Disminuir o eliminar síntomas.
○ Prevenir progresión a MF o LMA

Mielofibrosis

Se caracteriza por:
● Grados variables de citopenias
● Reacción leucoeritroblástica en SP
● Hematopoyesis extramedular con esplenomegalia progresiva
● Sintomas constitucionales.
● 50% JAK2(+)

Epidemiología

● NMP menos común y con peor pronóstico

● Incidencia 0,2/100.000 habt/año
● Mediana de edad al Dg: 65 años
● Leve predominio en Hombres
● Mediana de sobrevida 6 años

Clínica

● 30% asintomáticos al Dg
● Estado hipercatabólico

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 ○ Fatiga, sudoración nocturna, baja de peso
● SD Anémico
○ Disnea, palpitaciones, palidez
● HT Portal
○ Ascitis, sangrado por várices esofágicas

● Esplenomegalia 85-100% al Dg
● Infarto esplénico:
○ Dolor agudo o subagudo de cuadrante sup izq
● Hematopoyesis extramedular: Bazo, hígado, columna vertebral, pulmón-pleura, riñón etc.
○ Tumor con efecto de masa
● Hiperuricemia
○ Gota, litiasis renal

Laboratorio

● Fase Pre-fibrótica: Trombocitosis aislada

● Anemia (+ frecuente)
● Leucocitosis 50% / Leucopenia 7%
● Trombocitosis 28% / Trombocitopenia 37%
● Imagen Leucoeritroblástica: Precursores mieloides y eritroides, dacriocitos, macroplaquetas
● Blastos
● LDH, ac úrico, BT están aumentados

En BMO tres etapas

- Fase inicial, celular o prefibrótica

- Fase de estado o fibrótica
- Fase final
Diagnóstico

● La MF se puede presentar como MF primaria o como progresión de PV o TE

Tratamiento

objetivos
● Control de los síntomas relacionados a la enfermedad
● Modificar el curso natural de la enfermedad.

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Tratamiento esplenomegalia:
● Tratamiento convencional
● Citoreductor: Hidroxiurea 500 mg/día.(Resp 40%)
● RT esplénica: Refractario a tto
● Esplenectomía: Refractario a tto
● Inhibidores de JAK2: Ruxolitinib
● Independiente si la mutación está presente

Trasplante

● TPH alogénico es la única opción curativa (40 – 70% de los casos)

● Donante compatible, pocas comorbilidades, <60 años
● Resolución de la fibrosis y de la esplenomegalia en >90%
● Mieloablativo hasta 50 años
● No mieloablativo >50 años

Leucemia Promielocítica

- Emergencia médica

- Es un tipo de LMA, caracterizada por proliferación de promielocitos displásticos.

- Evolución rápida y agresiva, con alteración de la hemostasia.

- Causada por una translocación que siempre involucra al gen del receptor del ácido retinoico alfa
(RARalfa)

Fisiopatología

- 95% t(15;17)
Cr15: gen PML (Promyelocytic leukemia)
Cr17: gen RAR a (Receptor del ácido transretinoico alfa)

- Gen de fusión y proteína quimérica PML-RAR alfa

 Trombocitopenia
 Hiperfibrinolísis
 Hipercoagulabilidad
 Coagulopatía por consumo

Factores pronósticos

Riesgo Alto: GB >10.000/ul

Riesgo Bajo: GB <10.000/ul

Otros:
- Anormalidades cromosómicas secundarias
- FLT3+
- Isoforma BCR3
- Expresión de CD56

Tratamiento

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Medidas de soporte y el inicio de ATRA ante la sospecha diagnóstica son muy importantes, para evitar la
mortalidad precoz (30 días desde el Dg)

Coagulopatía:

- Control TP, TTPA y fibrinógeno c/12 o 24 hrs

- Tx plaquetas si < 30.000
- Tx plaquetas si < 50.000 (>70 años, GB >10.000, crea 1,4)
- Tx PFC si TP <60% o TTPA 1,5 VN
- Crioprecipitado si Fibrinógeno <100 – 150
- Espercil 100 mg/Kg/hr ev sólo en caso de riesgo vital

Se considera resuelta la coagulopatía, exámenes de coagulación se han normalizados por 3 días

Se recomienda evitar procedimientos invasivos, durante la inducción

Sindrome Diferenciación (SD Atra)

20% de los pacientes, 5% severos

Media de inicio: Día 11

- Fiebre
- Insuficiencia respiratoria
- Infiltrados pulmonares
- Retención de fluidos🡪 Ganancia de peso
- Derrame pleural o pericárdico
- Hipotensión

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