PATOLOGIAS

1) Síndrome de Wolcott-Rallison (Diabetes):

Enfermedad genética muy rara de carácter autosómico recesivo asociada a
diabetes neonatal permanente, displasia epifisiaria múltiple y otras manifestaciones
que incluyen episodios recurrentes de insuficiencia hepática aguda.
La diabetes es precoz (suele ocurrir antes de los 6 meses), permanente e
insulinodependiente desde su aparición. La displasia esquelética se manifiesta entre el
primer y segundo año de vida, y está asociada a talla baja (enanismo con tronco
corto). Desde la aparición de la diabetes, en las radiografías puede observarse
mineralización deficiente o signos de displasia epifisaria que afecta a huesos largos,
pelvis y vértebras, pero no al cráneo. La afectación hepática es el tercer rasgo
característico y la complicación más grave, llegando a poner en riesgo el pronóstico
vital. Se manifiesta con niveles elevados de enzimas hepáticas, hepatomegalia y
episodios recurrentes de insuficiencia hepática. El resto de manifestaciones y la
gravedad de las mismas varían en función del paciente, e incluyen: disfunción renal,
insuficiencia pancreática exocrina, déficit intelectual, hipotiroidismo, neutropenia e
infecciones recurrentes. La evolución del síndrome es variable, incluso entre
hermanos. El pronóstico es desfavorable y la mayoría de pacientes mueren a una edad
temprana, por un fallo multiorgánico, sobre todo hepático y renal.
Hasta la fecha, se han descrito mediante estudios menos de 60 casos. La
mayoría de pacientes provienen de familias consanguíneas, por lo que la prevalencia
puede variar considerablemente entre países. La enfermedad está probablemente
infradiagnosticada debido a las muertes prematuras antes del diagnóstico.
Aproximadamente tiene una prevalencia de 1 en 1.000.000 de personas.
Relación con RER: El síndrome de Wolcott-Rallison, entre cuyos síntomas se incluye
una diabetes que comienza ya en el primer o segundo año de vida, es causada por una
mutación en el gen EIF2AK3, que codifica para el factor PERK (proteína sensor de
stress del RER), inhabilitándola. Esta proteína necesaria para el normal
funcionamiento de las células beta del páncreas. Un examen de las células beta revela
un tamaño incrementado del RER, que aparentemente aparece como lleno de
proteínas no dobladas incluyendo la insulina que ya estas células no la secretan
normalmente.
Diagnóstico: El diagnóstico debe sospecharse en cualquier niño con DNP (Diabetes
Neonatal Permanente) y displasia esquelética y/o episodios de insuficiencia hepática
aguda, y un historial familiar de consanguinidad y/o diabetes neonatal. La diabetes no
es autoinmune como demuestra la ausencia de anticuerpos específicos para diabetes
tipo 1. Las radiografías muestran signos precoces de displasia epifisaria múltiple y
mineralización deficiente. El análisis genético molecular confirmará el diagnóstico. La
herencia es autosómica recesiva por lo que debe ofrecerse consejo genético y
diagnóstico prenatal a aquellos padres de un paciente afectado con una mutación en el
gen EIF2AK3 confirmada.
Tratamiento: Debe realizarse un control terapéutico estricto de la diabetes, y se
recomienda tratamiento con bomba de insulina, especialmente en los primeros meses
de vida, debido al riesgo de episodios agudos de hipoglucemia. La anestesia general
aumenta el riesgo de agravamiento, por la especial sensibilidad de los pacientes a los
anestésicos, y debe evitarse siempre que sea posible. Debe evitarse también cualquier
medicamento o vacuna que no sea estrictamente necesario, debido al riesgo de
desencadenar un fallo hepático y/o renal.

2) Relación con la Diabetes tipo 2 y el Cáncer:

El estrés del RER se correlaciona con la diabetes tipo 2, que se produce
porque las células de los pacientes son incapaces de responder a la insulina. Hay que
recordar que la obesidad es el principal factor de riesgo para la diabetes, y esto a su
vez está relacionado con el RER ya que estudios demuestran que el stress del RER es
causado por un exceso de nutrientes, y este stress provocaría el bloqueo de la acción
de la insulina.
Algunos estudios como los realizados por Gökham Hoyamisligil y su grupo de
investigación de Harvard demostraron que un tratamiento que aliviaba el estrés del
RER, logró recuperar la diabetes que se había establecido en las ratas mutadas
(Science, Agosto 25, pág. 1137, 2006). Este consistió en que administraron a los
animales enfermos, una de las dos drogas que se habían desarrollado para el
tratamiento de otras enfermedades, pero que podían promover el doblaje de las
proteínas en el RER. Al cuarto día, la sensibilidad a la insulina en estos animales
volvió a valores normales, al mismo tiempo que se normalizó la glicemia. Es por esto
que hoy en día se prueban tratamientos experimentales contra la diabetes tipo 2 a
base de chaperonas químicas e inhibidores de la enzima JNK.
Aunque experiencias recientes señalan que la diabetes tipo 2, no es la única
enfermedad que se puede desencadenar a consecuencia del estrés de ER. También
sucede lo mismo con el cáncer. El RER de células cancerosas también puede sufrir
estrés, ya que el tumor suele crecer más rápidamente que las posibilidades del
necesario suministro de sangre, lo que puede producir deficiencia en el aporte de
oxígeno. No está claro aún como esto pueda llevar al estrés del RER, pero es lógico
imaginar que hay diferentes circunstancias pueden ser causas de esto. Ya sea una
menor generación de energía que la célula necesita para mantener el gasto
correspondiente, como también la falta de energía necesaria para el doblaje de sus
proteínas, o para agregarle la glucosa final a la proteína (glicolización).
Ambas relaciones aún son signo de estudio y no se es capaz de explicar a
ciencia cierta la complejidad de estos procesos.

3) Enfermedades Neurodegenerativas:
Las Enfermedades Neurodegenerativas son procesos crónicos y progresivos y
están caracterizadas por pérdidas selectivas y simétricas de neuronas en los sistemas
motor sensorial y cognitivo. La delimitación de los patrones de pérdida celular y la
identificación de marcadores celulares específicos de la enfermedad han ayudado a la
clasificación nosológica de estas enfermedades. En todas las enfermedades
neurodegenerativas hay algún tipo de proceso anormal de las proteínas neuronales
que pueden ser:
 Plegamiento anormal de proteínas.
 Alteraciones en las modificaciones post-translacionales de proteínas
nuevamente sintetizadas.
 Anormalidades en el proceso proteolítico.
 Anomalías en los genes que intervienen en el acoplamiento (“splicing”).
 Expresión impropia.
 Reducción del aclaramiento de las proteínas degradadas.

En conjunto puede decirse que las proteínas defectuosamente procesadas,

fácilmente se acumulan cuando los mecanismos celulares para su eliminación son
ineficaces. Cuando las proteínas específicas de cada circuito celular son procesadas de
forma inadecuada se produce el mal funcionamiento de las diferentes clases de
neuronas y las consiguientes manifestaciones de la enfermedad.
Relación con el RER: Muchas de las enfermedades neurodegenerativas más comunes
y devastadoras, incluyendo el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de
Huntington, se caracterizan por la acumulación y agregación de proteínas no
dobladas. En todas esta patologías al realizar autopsias en cerebros humanos se
encontró un aumento de la expresión de varios componentes de UPR (unfolded
protein response) el cual es un mecanismo de defensa de la célula que intenta reparar
las proteínas mal plegadas en el RER pero al verse superado puede iniciar procesos de
apoptosis. De esta forma si el UPR no es capaz de resolver el estrés del RER que están
experimentando las células neuronales, es muy posible que se llegue a una progresión
de la enfermedad, gatillando la apoptosis de las neuronas. "La respuesta inicial es
protectora, pero la respuesta final es destructiva".
Tratamiento: El tratamiento de diferentes formas de enfermedades
neurodegenerativas apunta a rescatar las neuronas que se degeneran y a estimular la
recuperación estructural y funcional del tejido nervioso afectado. En la enfermedad
de Alzheimer, la más común de las demencias seniles, esta recuperación significa
retardar el progreso de la degeneración estructural y funcional. La protección contra
las deposiciones anormales de proteínas intracelulares y extracelulares, así como la
atenuación de los procesos de apoptosis pueden contribuir significativamente a
preservar una red neuronal funcional. Aun así, las enfermedades neurodegenerativas
pueden ser serias o poner la vida en peligro. Depende del tipo. La mayoría de ellas no
tiene cura. El objetivo del tratamiento suele ser mejorar los síntomas, aliviar el dolor
y aumentar la movilidad.

4) Pseudoacondroplasia:
 La pseudoacondroplasia es una
forma de displasia ósea perteneciente al subgrupo de las espondiloepifisarias,
habitualmente de herencia autosómica dominante, aunque también se han descrito
formas recesivas y esporádicas. Se estima una prevalencia de alrededor de 1/60.000.
La pseudoacondroplasia se caracteriza por una estatura y características
faciales normales en el nacimiento, disminuyendo el índice de crecimiento por debajo
de la curva de crecimiento estándar a la edad de 2 años. Este hecho produce un
crecimiento desproporcionado de los miembros cortos. Un rasgo típico de estos
individuos es la llamada marcha de pato, que aparece cuando comienzan a caminar.
Se trata de una enfermedad degenerativa y aproximadamente la mitad de los
individuos con pseudoacondroplasia requerirán cirugía de reemplazo de la cadera.
Está producida por mutaciones en el gen COMP (codifica la matriz proteica del
cartílago) Todas las mutaciones caracterizadas hasta el momento han sido mutaciones
estructurales en los exones 8-14 y en los exones 15-19. Aproximadamente el 30% de
los individuos con pseudoacondroplasia tienen la misma mutación recurrente, la
delección de un triplete GAC (ácido aspártico) dentro de una secuencia de cinco
codones GAC en el exón 13.
Relación con RER: La pseudoacondroplasia está producida por mutaciones en el gen
COMP que provocan un defecto en la matriz proteica del cartílago. Las mutaciones
interfieren con el acodamiento proteico, conduciendo a una acumulación de proteínas
en el retículo endoplásmico rugoso de éstas y otras proteínas (incluyendo colágeno
tipo IX, y condroitín sulfato) lo que conduce a la muerte celular. El resultado es una
disminución de las células viables de la matriz del hueso y una reducción de su tamaño
viéndose la talla final severamente afectada, siendo alrededor de 80-130 cm.

Diagnóstico: El diagnóstico es radiológico y se basa en la observación de las anomalías

epifisarias y metafisarias durante el segundo año de vida. El principal diagnóstico
diferencial es la acondroplasia (término que se explicará en la presentación), pero las
anomalías craneofaciales que presenta esta enfermedad están ausentes en los
pacientes con pseudoacondroplasia y las manifestaciones radiológicas difieren
significativamente. El diagnóstico prenatal se propone si la mutación responsable de
la enfermedad ha sido identificada en alguno de los padres.

Tratamiento: El tratamiento se basa en fisioterapia, manejo de la deformación de la

columna vertebral y cirugía ortopédica correctiva. Se deben evitar las actividades
físicas intensas. La deformación de las extremidades debe ser corregida
quirúrgicamente al final del periodo de crecimiento. El pronóstico en lo referente a la
estatura final es variable, pero el retraso en el crecimiento puede ser moderadamente
grave.