El hígado regula la glicemia, principalmente en condiciones de hipoglicemia/baja glicemia

(ayunos). Ante la disminución de la glucosa sanguínea, se degradan las reservas de glucógeno

para generar glucosa libre que pasa al torrente sanguíneo para mantener los niveles de
glucosa.
Ambas vías generan
En periodos de ayuno, la glucosa se genera por: glucosa-6P que se des
- gluco-neo-génesis (dura más de 12 horas). fosforila por glucosa-6-
- glucógeno-lisis (este proceso dura alrededor de 12 horas). fosfatasa (rx. reductiva)

Glucógeno en el músculo:
- Ante un exceso de glucosa sanguínea (hiperglicemia), se sintetizará glucógeno,
ingresando mayor cantidad de glucosa a músculo que hígado, captando la mayor parte de
glucosa postprandial.
- El transportador GLUT-4 del músculo transloca la glucosa a citosol en respuesta a la señal
de insulina.
• En hipoglicemia, el glucógeno se degrada (glucógeno-lisis) formando glucosa-6- P
que se usa en glucolisis para generar ATP por fosforilación de sustrato.
• El músculo no genera glucosa libre al no presentar la enzima glucosa-6-fosfatasa.

Gluco-neogénesis:
Se sintetiza glucosa a partir de moléculas diferentes a carbohidratos, como ac. grasos, lactato
y Aminoácidos.

Ocurre en ayuno (hipoglicemia), tanto en hígado como riñón y opera posterior a 12 horas de
ayuno (que es cuando se acaba la reserva de glucógeno, y termina la glucógeno-lisis).

Hay 3 by-passes entre glucolisis y gluconeo-genesis

1. Piruvato→Oxalacetato→Fosfoenol-piruvato
Este paso contempla el paso de piruvato a oxalacetato en
mitocondria, para luego salir como malato y volver a
oxalacetato (por la malato deshidrogenasa c), pasando
finalmente a fosfoenolpiruvato por la enzima
fosfoenolpiruvato carboxilasa (Enz. Regulada).

2. Fructosa 1,6 bisfosfato → Fructosa-6-P

La fructosa-1,6-bisfosfatasa regula esta reacción,
sacándole un Pi al sustrato.

3. Glucosa-6-P→ Glucosa
Regulado por la Glucosa-6-P fosfatasa, que le “quita” un Pi al sustrato.

Las enzimas del bypass 2 y 3 tienen una acción concertada con Fosfofructo-quinasa FFQ1 y
hexoquinasa, es decir, las vías no se encuentran simultáneamente activas.
Regulación de la gluco-neogénesis

1. Piruvato carboxilasa (del 1° baipás): Se activa en presencia de acetil-CoA (que

también es regulador negativo de glucolisis), producto de la degradación de Ac.
grasos, este proceso ocurre durante el ayuno.
2. Fructosa-1,6-bisfosfatasa (2° baipás y marcapasos):
o Estado energético
o Glicemia
o Actividad del Ciclo de Krebs (citrato)
- PKA disminuye la fructosa-2,6 bisP (vía activa en hipoglicemia) y fosfoproteína fosfatasa
aumenta la concentración, ya que desfosforila a tándem, dándole actividad quinasa.

El glucagón y catecolaminas aumentan la

lipolisis, donde la beta-oxidación de ácidos
grasos apoya energéticamente a gluco-
neogénesis, por la generación de acetil-CoA
(activador alostérico de piruvato carboxilasa),
además de generar NADH y FADH2 necesario para
generar el ATP necesario para el proceso.

Precursores de gluco-neogénesis
Origen Incorporación a Reacciones
gluconeogénesis
Lactato Músculo y 1° bypass
eritrocitos
Alanina Músculo 1°bypass

Glicerol Tejido Ruta de las

adiposo triosas
Glucógeno-lisis
En hipoglicemia, el glucógeno se degrada hasta glucosa-6-P, que en el hígado genera glucosa
libre, que mantiene la glicemia en niveles fisiológicos, esta vía funcionará durante las primeras
12 horas de ayuno, posterior a esto se termina el glucógeno.

Glucógeno fosforilasa
La glucógeno fosforilasa cataliza la fosforo-
lisis (ruptura de enlaces usando Pi) del
glucógeno, rompiendo los enlaces ∝ 1 → 4
de los extremos no reductores de forma
secuencial.

Se obtiene glucosa-1-P.

La glucógeno fosforilasa es la enzima regulada de la vía, mediante fosforilación/

desfosforilación, se activa cuando está fosforilada (al contrario que glucolisis y ciclo de Krebs)
por la acción de PKA, activándose en hipoglicemia por la transducción de señales inducida por
glucagón/adrenalina.

Enzima des ramificante: De doble actividad; transferasa y ruptura del enlace ∝ 1 → 6.

Glucosa-6-Fosfatasa: Expresada solo en hígado y riñón, por lo

que son los únicos tejidos que pueden generar glucosa libre a
partir de glucosa-6-P.

Fosfoglucomutasa: regula el paso de glucosa-1-P a

glucosa-6-P, para que posteriormente,

- En músculo: haya glucolisis.

- Hígado y riñones: se forme glucosa libre que pasa
a la sangre, aumentando la glicemia.
Glucógeno-génesis
A partir de comer, en situación de hiperglicemia.
1. Glucosa a glucosa-6-P, es una rx irreversible.
2. Glucosa-6-P a Glucosa-1-P
3. Formación de UDP-Glucosa (UDPG): reacción
irreversible por hidrólisis de pirofosfato con
pirofosfatasas. Aquí glucosa se une a UTP formando el
UDP-Glucosa.
4. La glucógeno sintasa une un partidor de glucógeno con
UDPG, separando a la UDP del carbohidrato

La glucogenina forma el partidor inicial para la síntesis de glucógeno, por lo que el partidor
corresponde a glucogenina-(glucosa)8

La glucógeno sintasa permite la formación del enlace ∝ 1 → 4 glucosídico. Esta enzima

requiere de un partidor (glucogenina-(glucosa)8).

La enzima adiciona unidades de glucosa, usando UDPG de sustrato, a cualquier extremo no

reductor del glucógeno.

La glucógeno sintasa es la enzima regula de la vía, siendo su actividad dada por las
fosforilaciones/desfosforilaciones, su forma activa es la desfosforilada (al igual que en
glucolisis, actuando ambas en hiperglicemia), por lo que se activa en hiperglicemia bajo el
efecto de la insulina.

Enzima ramificante
Transfiere un segmento de una cadena lineal,
formando el enlace glucosídico ∝ 1 → 6 y por
ende, una ramificación.

El extremo reductor (Carbono 1), se llama así ya que, al romper el hemi-acetal (entre
oxígeno y C1), deja libre al C1 que tiene carácter reductor. En glucógeno, el C1/reductor
se une a la glucogenina.
Vía de las pentosas
Ruta oxidativa de la glucosa, que requiere de NADP+ y forma azúcares-fosfato de entre 3 y 7
átomos de carbono, además de:

- Producir NADPH (poder reductor) para síntesis de Ac. grasos, colesterol y reacciones de
reducción.
- Producir Ribosa-5-P para sintetizar nucleótidos (Los carbohidratos apoyan a la ruta de
nucleótidos).

Esta vía tiene 3 intermedios en común con glucolisis: Glucosa-6-P, Fructosa-6-P y

Gliceraldehido-3-P.

La vía de las pentosas es muy activa en hígado (que sintetiza ac. grasos y colesterol), glándulas
mamarias (síntesis de ac. grasos), gónadas (colesterol) y eritrocitos (reducción de
metahemoglobina, y glutatión oxidado).

Fase oxidativa
- 2 oxidaciones que usan NADP+, formando NADPH + H+.
- Libera CO2, perdiendo 1 carbono y generando ribulosa-5-P que corresponde a la primera
pentosa de la vía.
- Esta vía se regula por la glucosa-6-P deshidrogenasa.

La glucosa-6-P deshidrogenasa se encuentra inhibida

alostéricamente a concentraciones fisiológicas de NADPH
(regulado por feedback negativo), cuando este se oxida a
NAPD+, la enzima se libera del bloqueo.

NADPH se usa para síntesis de ac. grasos y colesterol y

reducción de reacciones.
Cadena transportadora de electrones y fosforilación oxidativa
Procesos que implican la oxidación de
carbohidratos, aminoácidos y ac. grasos
convergen en la etapa final de la respiración
celular, que lleva a la síntesis de ATP (34
moléculas por glucosa).

La cadena respiratoria mitocondrial recibe

NADH (complejo I) y FADH2 (complejo II).

La energía necesaria para sintetizar ATP se forma por la gradiente electroquímica/fuerza protón
motriz del espacio intermembrana (fosforilación oxidativa).

- Etapa 1: Generación de acetil-CoA, por oxidación enzimática de

ácidos grasos, Aácidos y glucosa (glucolisis en presencia de O2).
- Etapa 2: Obtención de poder reductor (NADH y FADH2), por 𝛽-
oxidación de ácidos grasos, o en ciclo de Krebs al oxidar acetil-
CoA con oxalacetato.
- Etapa 3: Respiración mitocondrial → síntesis de ATP, donde el
poder reductor se confiere entre los complejos (Del I al IV),
hasta el último dador de electrones que es el O2.

Adenilato kinasa: Interconvierte el pool de adenilato [ATP]+ [ADP]+ [AMP], entregando

grupos fosforil (Pi) a reacciones termodinámicamente desfavorables.
ADP + ADP → ATP + AMP

Cadena transportadora de electrones mitocondrial

Se forma de 4 complejos con
actividad enzimática, sus grupos
REDOX captan y ceden 1 o 2
electrones. Los complejos I, III y IV,
también, bombean H+ al espacio intermembrana, generando la fuerza protón motriz.

¿Cómo ocurre el transporte de electrones en la mitocondria?

- Se requiere de transportadores de electrones,
a. Nucleótidos de piridina (NAD y NADP)
b. Nucleótidos de flavina (FMN y FAD)
- Carriers móviles
a. Ubiquinona/Coenzima Q
b. Citocromo C
- Grupos transportadores de electrones
a. Proteínas ferro-sulfatadas
b. Citocromos
 La ubiquinona (CoQ) capta 2 𝑒 − del complejo
I y II, reduciéndose en ubiquinol (QH2),
después cede los electrones al Complejo III,
oxidándose a ubiquinona de nuevo.

El NADH (que es sustrato del complejo I), no puede entrar a la matriz mitocondrial, por lo que
requiere de lanzaderas o transportadores:
- Lanzadera Malato-Aspartato: en el hígado, ocupa trasportadores de membrana. El NADH
va a ser oxidado de manera que el oxalacetato
se reduce a malato. Este puede atravesar la
membrana externa de la mitocondria y luego
mediante transportadores de la membrana
interna de la mitocondria ingresa a la matriz.
Luego, el malato se oxida a oxalacetato
(catalizada por malato deshidrogenasa), y de
esta manera los electrones pasan al NADH
mitocondrial.

- Lanzadera G3-fosfato deshidrogenasa: predomina en el músculo, ocupa glicerol-

3fosfato deshidrogenasa mitocondrial y citosólica. La enzima G3F citosólica utiliza el
NADH de la glucólisis y reduce la dihidroxiacetona
fosfato a glicerol 3 fosfato (G3F). El G3F es una
molécula pequeña y afín a la membrana, por lo tanto,
difunde por la membrana externa de la mitocondria, y
en la membrana interna se encuentra la enzima G3F
mitocondrial que oxida el G3F y esos electrones se
ocupan para formar FADH2. Luego, el FADH2 entrega
los electrones a la ubiquinona, y finalmente esta
traspasa los electrones al complejo III. El NADH
funciona como sustrato y se recupera, pero el FAD
funciona como coenzima.

- Transportador de NAD+: La molécula entra oxidada (en forma de NAD+, reduciéndose en

la matriz a NADH.
Complejos respiratorios, todos producen ROS
- Complejo I: NADH-CoQ reductasa, tiene grupos prostéticos
FMN y Fe-S.
o Oxida NADH en NAD+ (importante en glucolisis).
o Bombea 4H+ a intermembrana.
o Los electrones de NADH van a FMN, que los cede a
Fe-S, para su posterior asociación con la ubiquinona.

- Complejo II: Succinato-CoQ reductasa, con grupos FAD y Fe-S.

o Oxida succinato, transfiriendo electrones vía FAD/Fe-S,
que entrega a la CoQ10.
o Contiene subunidades y NO bombea H+ a la matriz.

- Complejo III: Citocromo C oxidorreductasa, grupos prostéticos:

Heme bl, Heme bh, Fe-S, Heme C1.
o Oxida ubiquinol en ubiquinona, transfiere electrones vía
centro Fe-S, Cit.c1 y luego los entrega a la Citocromo C.
o Bombea 2H+ a la matriz.

- Complejo IV: Citocromo C oxidasa, con grupos Cu a y b, además de

Heme a.
o 13 subunidades, pero las críticas son I, II y III
o El citocromo C transfiere electrones al oxígeno molecular,
formando agua
o Bombea 4H+ a la matriz.
o Oxido citocromo C, transfiere electrones a oxígeno
molecular, para formar agua.

La importancia del transporte de electrones es la producción de ROS (que es 2do

mensajero), generación de NADH/NAD+ (que mantiene redox y ruta sintética del ciclo de
Krebs), también se mantiene la gradiente transmembrana, que permite transporte de iones y
homeostasis de Calcio. Además, de la síntesis de ATP.

Fosforilación oxidativa
Sintetiza ATP acoplada a flujo de electrones de la cadena
respiratoria. Mientras que la fosforilación por sustrato no
requiere de respiración.
¿Qué es la teoría quimiosmótica?
- La membrana interna es impermeable a H+.
- El transporte de e- a través de la cadena respiratoria se asocia al transporte de H+ desde la
matriz al espacio intermembranas.
- Se conserva la energía de oxidación de los procesos metabólicos en forma de potencial
electroquímico, al generar un gradiente de H+.
- La cadena respiratoria está acoplada a la síntesis de ATP.
- Cuando el dador es NADH se sintetizan 3 ATP por cada par de electrones, mientras que,
cuando el dador es succinato, se forman 2 ATP.

Complejo V, ATP sintasa

-  (beta): Une el ADP/Pi.
- α-unida a : pueden unir ATP.
- γ (gama): rota para cambiar las conformaciones α/.
- C: contiene el canal de protones.
- A: sitio de entrada de los protones a subunidad C.

La ATP sintasa tiene 3 subunidades beta que giran, en cada giro se pasa por distintos estados.
Hay tres: abierto (O), laxo (L) y tenso (T). En el estado L la subunidad B une ADP y fosfato, pero
no es tan afín como para catalizar la formación de ATP. En el estado T, la subunidad B puede
sintetizar ATP, y en el estado O la subunidad B no es afín ni al ADP + Pi ni al ATP, entonces se
libera el ATP.
Un inhibidor de la ATP sintasa es la oligomicina, que bloquea el flujo de protones H+ por la
unidad Fo (Compuesta de A y C).

Sistema fosfocreatina-creatina quinasa

Permite la fosforilación rápida de ADP en ATP, por las
fosfocreatinas que libera su Pi. Por lo que, se obtiene energía
inmediatamente cuando falta, sin necesidad de que ocurra
fosforilación oxidativa acoplada a la cadena transportadora de
electrones.
Agentes desacoplantes
- 2,4-dinitrofenol: Este afecta el potencial
electroquímico de los H+, ya que al ingresar a la
matriz libera un protón disminuyendo la
gradiente electroquímica. Lo que hace el DNF es
atravesar la membrana interna de la mitocondria
al ser una molécula neutra, y en la matriz (debido
al pH) liberará su protón, esto disminuye la
diferencia de concentraciones de H+ entre la matriz y el espacio intermembrana disipando
el gradiente electroquímico, lo que va a generar que no se produzca ATP, pero se seguirá
consumiendo el oxígeno, ya que las UCP desacoplan ambos procesos.

- Oligomicina: Inhibe a la ATP sintasa, por lo tanto, se detiene la respiración mitocondrial.

Si agregamos succinato, va a aumentar el consumo de oxígeno y no aumenta la síntesis de
ATP. Pero, al agregar ADP y Pi se elevan ambas actividades hasta el punto donde agregue la
oligomicina e inhiba la ATPsintasa, deteniendo la respiración mitocondrial y síntesis de ATP
(procesos acoplados).

Regulación del metabolismo energético mitocondrial.

ATP, al igual que en glucolisis y Krebs, es un

inhibidor alostérico.
Mientras que, ADP y Hormonas tiroideas
actúan como activadores alostéricos,
uniéndose el primero a subunidad IV y las
hormonas a la subunidad Va, que desplaza a
ATP de subunidad IV.

Sustrato Inhibidor
Complejo I NADH- NADH, glutamato y Rotenona
CoQ reductasa malato
Complejo II Succinato Malonato
Succinato CoQ
Complejo III CoQ, duroquinol Antimicina A
Citocromo C
oxidorreductasa
Complejo IV Ácido ascórbico y Cianuro, CO, azida
citocromo c TMPD
oxidasa