“SINDROME MIELODISPLASICO “

MIELODISPLASICO: Disminuye el número de células principalmente por una enfermedad

clonal, una disfunción de la médula ósea hace que se pierda la capacidad de formar células
de la sangre totalmente maduras y funcionales.

Aumenta por encima de lo normal el número de células inmaduras y displásicas en la médula

ósea y la sangre periférica, al tiempo que se reducen las células maduras normales.

CITOPENIA

Disminución de las cifras de hemoglobina, granulocitos, neutrófilos y plaquetas

CARACTERISTICAS

• Hematopoyesis ineficaz
• Displasia celular (anomalías morfológicas)
• Etiología, factores genéticos y ambientales
• Acumulación progresiva de diversas alteraciones genómicas.
• Solo un 5-10 % de elementos displásicos en MO.

CLASIFICACION

Hematimetría y morfología:

• Número de citopenias.
• Existencia de signos dishemopoyéticos en una o varias líneas mieloides (eritroide,
granulocítica y megacariocítica).
• Porcentaje de blastos y sideroblastos en anillo.
• Citogenéticos: cariotipo convencional.
• Moleculares: estudio de mutaciones somáticas que pueden ayudar al diagnóstico.
Actualmente las mutaciones en el gen SF3B1 confirman el subtipo “SMD con
sideroblastos en anillo” en pacientes con pocos de estos elementos presentes (5-
14%).

EXPLORACION FISICA

Signos de anemia, hemorragias de la piel y las mucosas.

DIAGNOSTICO

Pacientes con edad avanzada, presencia de anemia, acompañada o no de otras citopenias.

DATOS DE LABORATORIO

• Anemia
• Trombocitopenia y neutropenia

HALLAZGOS CITOLOGICOS
 • Anemia macrocítica microcítica
• SMD con sideroblastos en anillo normocítica hipocrómica, doble población de
hematíes, una normocrómica y otra hipocrómica.
• índice reticulocitario bajo
• Anisopoiquilocitosis
• Punteado basófilo grueso
• Neutropenia aislada
• Disminución o ausencia de granulación citoplasmática en los neutrófilos y anomalías
en la segmentación nuclear.

MEDULA OSEA

• Normocelulares o hipercelulares
• Menos del 15% hipocelular
• Serie eritroide aumentada y alteraciones morfológicas
• Formas megaloblásticas, cariorrexis, binuclearidad o multinuclearidad, puentes
intercitoplasmáticos, asincronismos madurativos y punteado basófilo.
• Serie granulocítica (disgranulopoyesis) desviación a la izquierda, con predominio de
formas inmaduras, elementos degranulados, cuerpos de Döhle, condensación
cromatínica anormal, hiposegmentación nuclear (seudo-Pelger), hipogranulación y
formas gigantes. la
• Citoquímica, la tinción más importante es la encaminada a detectar el hierro medular
y la presencia de sideroblastos en anillo. Se trata de eritroblastos que muestran un
acúmulo intramitocondrial de hierro, que no puede incorporarse al grupo hemo y que
se dispone formando gránulos (cinco o más) de forma concéntrica en torno al núcleo
(al menos un tercio de la circunferencia nuclear). La tinción del hierro (tinción de
Perls) demostrará gránulos de hemosiderina en más de un tercio de la circunferencia
nuclear y el aumento del metal en los macrófagos

DIAGNOSTICO

ESTUDIO DEL METABOLISMO DEL HIERRO

• Sideremia suele estar aumentada, así como la ferritina sérica y la eritrocítica.

• La transferrina y el índice de saturación de la transferrina (IST) suelen ser normales.
• El estudio de la cinética del hierro con isótopos radiactivos muestra un claro patrón de
eritropoyesis ineficaz, con una disminución rápida del hierro plasmático, una
incorporación a los hematíes lenta y un depósito aumentado en los órganos de reserva.

PARÁMETROS BIOQUÍMICOS

• LDH puede estar elevada, así como el ácido úrico y la bilirrubina, y la haptoglobina
sérica puede estar descendida, como expresión de la hemólisis intramedular (por
apoptosis de los precursores).
 • Alteraciones inmunes como la presencia de autoanticuerpos (antinucleares,
antiplaquetarios, etc.), hipergammaglobulinemia policlonal, hipogammaglobulinemia
e incluso gammapatías monoclonales.

TRATAMIENTO

• VIGILANCIA ACTIVA: No todas las personas con un SMD requieren tratamiento.

• DE SOPORTE: Se trata de un tratamiento que no modifica la historia natural de la
enfermedad pero que mejora la CVRS, administración periódica de transfusiones de
concentrados de hematíes y de plaquetas, y de antibióticos en los pacientes
neutropénicos infectados.
• AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS Y QUELANTES DEL HIERRO: La
utilización de estos es especialmente útil en pacientes con diagnóstico reciente,
anemia no muy intensa, escasos requerimientos transfusionales y niveles séricos de
eritropoyetina endógena inadecuadamente bajos para el grado de anemia.
• AGENTES HIPOMETILANTES:

5-azacitidina: puede revertir la dependencia transfusional y la evolución a leucemia aguda.

Decitabina: similar a la 5-azacitidina, pero no existen datos tan sólidos de eficacia y
supervivencia en los pacientes con SMD. A

AGENTES INMUNOMODULADORES

Lenalidomida: especialmente eficaz en los pacientes con deleción 5q, en los que elimina
selectivamente el clon tumoral.

“ANEMIA APLASICA”

Insuficiencia medular cuantitativa que afecta, en mayor o menor medida, a las tres series
hematopoyéticas.

Autoinmune: El ataque al tejido hematopoyético se atribuye a linfocitos T del propio paciente.

Disminución de linfocitos T reguladores (CD4+, CD25+, FOXP3+), aumento de linfocitos T

citotóxicos activados que sufren una expansión oligoclonal y producen interferón gamma y
factor de necrosis tumoral alfa, que no solo inhiben el crecimiento de los progenitores
hematopoyéticos, sino que, además, inducen su muerte programada o apoptosis mediada por
Fas.

Mutaciones somáticas (PIG-A, DNMT3, ASXL1, BCOR-BCORL1).

Toxico: Lesión directa sobre las cel. progenitoras que determinan la disminución o ausencia
de estas.

Como resultado final de una función defectuosa del compartimiento de células progenitoras
es la falta de producción de células sanguíneas y el establecimiento del síndrome de
insuficiencia medular.
SIGNOS Y SINTOMAS

• Cansancio, disnea de esfuerzo, mareos y palidez secundarios a la anemia, aumenta el

riesgo de contraer infecciones.
• Neutropenia, tendencia a hemorragias mucocutáneas.
• Ausencia de adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia.

LABORATORIOS

• Anemia normocrómica, normocítica a veces macrocítica

• Reticulocitos bajos
• Leucopenia, con disminución lectiva de los neutrófilos que tienen una apariencia
morfológica normal. La gravedad de la neutropenia es de alto valor pronostico.
• Trombopenia menos de 50 mil

MEDULA OSEA

• Hipocelularidad, con pérdida del tejido hematopoyético y sustitución de este por

grasa.
• Ausencia casi total de magacariocitos.
• CD34 disminuidas
• Anomalías citogenéticas 4% a un 11% ((+8, -7, del 5q, +6, +15 y la disomía uniparental
en 6p)
• Reducción de unidades formadoras de colonias granulo-macrofágicas, eritroides y
células iniciadoras de cultivo a largo plazo.

DIAGNOSTICO

• Dos o mas citopenias, hg <10, neutrófilos <1,500, plaquetas <50,000.

• Medula ósea hipocelular
• Ausencia de otras causas

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• Cariotipo
• Identificación y cuantificación de las clonas deficientes en proteínas que se anclan a
la membrana a través de glucosil-fosfatidil-inositol por citometría del flujo en
leucocitos y, eventualmente, en hematíes de sangre periférica.
• Negatividad test fragilidad cromosómica para el descarte de anemia Fanconi.

TRATAMIENTO

• Eliminar la causa, si se conoce.

• Tratamiento de soporte: corregir las consecuencias de la anemia, trombopenia y
leucopenia mediante transfusiones de hematíes y plaquetas, y antimicrobianos.
• Tratamiento específico.
Donantes de hematíes y plaquetas no emparentados genéticamente, irradiar y desleucotizar
los productos que se transfundan.

• Trasplantes de MO de hermano histocompatible (HLA-idéntico).

• Inmunosupresor
• Inmunosupresor mas ciclosporina A en pacientes graves mayores de 40 años.

“SINDROME MIELOPROLIFERATIVO”

Alteración clonal de la célula madre, lo que provoca alteración de las líneas granulocítica-
monocítica, eritroide y megacariocítica.

Panmielosis (proliferación aumentada y maduración de las 3 líneas).

Esplenomegalia y en menor grado hepatomegalia

CLASIFICACION

• Policitemia vera (PV): proliferación eritroide.

• Trombocitemia esencial (TE): proliferación megacariocítica.
• Mielofibrosis primaria (MFP): proliferación megacariocítica asociada a proliferación
fibroblástica reactiva.

ETIOPATOGENIA

• Radiaciones ionizantes y solventes orgánicos.

• Polimorfismos genéticos (46/1 JAK2)
• Panmielopatías clonales, como consecuencia de un estímulo oncogénico se produce
la transformación maligna y posterior expansión clonal de una célula troncal
hematopoyética pluripotente CD34+.

“POLICITEMIA VERA”

Consecuencia de la proliferación clonal de una célula madre pluripotencial, que presenta en

la mayoría de los casos mutaciones en el gen JAK2, caracterizada por un aumento de GR
(poliglobulia) lo que determina una elevación de la hg y el valor del hematocrito.

• Presenta diferencia eritroide (aparición de unidades formadoras de colonias eritroides

grandes y abundantes y pequeñas y escasas)
• Nivel plasmático disminuido
• Mutación V917F en el exón 14 del gen JAK2 ocasiona la codificación de una proteína
JAK2 con actividad tirosin-cinasa constitutiva.
• Afecta no solo a la línea eritroide sino también a la mieloide y a la megacariocítica.

PATOGENIA

Cuando la proteína JAK2 alberga la mutación V617F, permanece fosforilada en ausencia de

ligando, lo que da como resultado una activación continua de las vías de transmisión de
señales, como la mutación se produce en un progenitor hematopoyético indiferenciado, se
origina un estímulo de las tres series.

CARACTERISTICAS CLINICAS

• Hipertensión y anomalías vasculares.

• Sx. Hiperviscosidad (sensación de plenitud en la cabeza, cefalea, mareos, visión
borrosa, acúfenos, vértigo y parestesias, disnea de esfuerzo, ortopnea y cansancio).
• Sudoración profusa
• Perdida de peso y ataques de gota
• Prurito exacerbado tras un baño de agua caliente
• Úlcera péptica
• Episodio trombóticos o arteriales 30%
• Trombosis venosa profundas o infartos de miocardio o cerebrales puede ser la primera
manifestación.
• Los episodios trombóticos que se producen en territorios inusuales, como la trombosis
mesentérica, la trombosis en territorio portal o esplénico y el síndrome de Budd-Chiari,
deben hacer sospechar el diagnóstico de PV.
• Crisis de dolor intenso, quemazón y enrojecimiento en los pies y en las manos (crisis
eritromelalgia).
• Fenómenos hemorrágicos poco frecuentes
• Rubicundez facial “facies rojas”, no cianótica, con sufusión conjuntival y dilatación de
los vasos de la retina.
• Mas de 2 tercios esplenomegalia moderada, hígado palpable en la mitad de los casos.

LABORATORIOS

Hemograma

• GR >6,000
• Hg >18,5 en hombres y >16,5 en mujeres
• Hematocrito >55,5% y 49,5%
• hematíes normocrómicos-normocíticos si hay déficit de hierro microcíticos.
• Reticulocitos normales o aumentados en caso de sangrado.
• Leucocitos >11-20 mil, a expensas de neutrófilos y en menos medida basófilos y
eosinófilos.
• Trombocitosis 400 y 800 mil.

MASA ERITROCITARIA O VOLUMEN TOTAL DE GR

• Aumento masa eritrocitaria (eritrocitosis) 25% encima de lo normal.

• 36 ml/kg en hombre y 32 ml/kg en mujeres.
MEDULA OSEA

Hipercelular, con aumento de las tres líneas hematopoyéticas (panmielosis)

Predomina el aumento de los precursores eritroides y de los megacariocitos que presentan

núcleos hiperlobulados y tienden a formar acúmulos cerca de las trabéculas óseas.

OTRAS PRUEBAS

• Presencia mutación V617F del gen JAK2

• Eritropoyetina sérica disminuida
• Ferritina descendida
• Aumento concentración sérica B12
• Acido úrico y LDH aumentadas
• Crecimiento espontáneo de colonias eritroides in vitro, sin añadir eritropoyetina.
• Fosfatasa alcalina granulocítica elevada.
• La saturación arterial de oxígeno es normal.

TRATAMIENTO

Objetivo: disminuir la masa eritrocitaria y mantener cifras homoperiféricas normales, para

reducir el sx. Hiperviscosidad y el riesgo de complicaciones trombóticas.

• Flebotomías, mielosupresión con agentes citorreductores o una combinación de

ambos.
• Ácido Acetilsalicílico (AAS)

BAJO RIESGO: sangrías (flebotomías) y AAS

ALTO RIESGO: Sangrías, AAS y tratamiento citorreductor

• Flebotomías de 450 ml, dos días a la semana hasta alcanzar hematocrito >45%.
• Pacientes >80 años con enfermedades cv, 1 vez a la semana de menor volumen (250-
300 ml).

Se reinicia cuando el hematocrito este >55-60%.

• La disponibilidad de separadores celulares hace posible la sustitución de las sangrías

por eritrocitoaféresis, pueden realizar semanalmente, se utiliza en pacientes ancianos
con cardiopatías, en caso de trombosis asociada permite la realización de
trombocitoaféresis de forma simultánea.
• Hidroxiurea: 15 mg/ kg/día como terapia asociada a las sangrías y al AAS, por vía oral
suele iniciarse a dosis de 500 mg diarios y la dosis se aumenta de forma progresiva
hasta la normalización del hematocrito y la esplenomegalia.
• Interferón alfa recombinante para mujeres embarazadas y pacientes mas jóvenes.
• Ruxolitinib: inhibidor actividad JAK2
 • Tratamiento de soporte: buena hidratación y administración de antihistamínicos para
prurito y alopurinol para hiperuricemia.

“TROMBOCITEMIA ESENCIAL”

NMP Ph-negativa caracterizada por trombocitosis persistente, hiperplasia megacariocítica

en la médula ósea, riesgo aumentado de trombosis y/o hemorragia y una tendencia a la
transformación a mielofibrosis y a leucemia aguda.

ETIPATOGENIA

• Mutación célula madre H

• Isoenzima de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en plaquetas, granulocitos y
hematíes.
• 50-60% mutación JAK2, 15-25% deleciones o inserciones en el exón 9 del gen
CALR, 3-5% exón 10 gen MPL.

MANIFESTACIONES

• 40-50% asintomáticos
• Trombocitosis
• Menos del 10% esplenomegalia palpable
• 7-29% presentan complicaciones trombóticas al diagnostico y 5-30% durante el
seguimiento.
• Trombosis arterial es más frecuente, afecta a los territorios cerebrovascular, coronario
y vascular periférico.
• Trombosis venosa puede observarse en las venas de las extremidades inferiores y con
menor frecuencia en el territorio venoso esplácnico y en los senos cerebrales.
• Oclusiones microvasculares, se produce en las pequeñas arteriolas de las
extremidades y está causada por la obstrucción de estas por acúmulos de plaquetas
que producen un cuadro típico de dolor y sensación intensa de quemazón en los pies
muy característico, denominado eritromelalgia.
• Microoclusiones SNC, pueden manifestarse en forma de accidente isquémico
transitorio, escotomas, visión borrosa, cefaleas, migraña o parestesias.
• Un tercio de los embarazos en mujeres con TE finalizan en forma de aborto y dos tercios
del total de embarazos llegan a término.

LABORATORIOS

• Plaquetas >450 mil hasta 1 millón

• Leucocitos 11-15 mil
• Hg y hematocrito normales
• Ferritina sérica normal, excepto pacientes con sangrado previo.
• Falsa hiperpotasemia y LDH aumentada
 • Pruebas de función plaquetar con diversas alteraciones.
• Medula ósea con megacariocitos anormalmente grandes y núcleos hiperlobulados que
se disponen en acúmulos, sin fibrosis reticulínica.

TRATAMIENTO

Objetivo: prevención de la aparición o de la recurrencia de complicaciones trombóticas y/o

hemorrágicas, el control de los síntomas asociados a la enfermedad, minimizar el riesgo de
transformación a mielofibrosis y leucemia aguda, y el manejo adecuado de situaciones de
riesgo como la cirugía o el embarazo.

El tratamiento debe iniciar según la valoración del riesgo de complicaciones vasculares, las
dos variables que definen esta situación son:

• Historia de trombosis previa o en el momento del diagnóstico y/o una edad mayor de
60 años.

Cualquier paciente que presente como mínimo una de estas dos variables debería iniciar algún
tipo de tratamiento citorreductor con el objetivo de normalizar la cifra de plaquetas, o:

• Alto riesgo de sangrado los casos de aquellos pacientes que, independientemente de

la edad, presenten una cifra de plaquetas superior a 1 millón 500.
• Bajo riesgo, menores de 60 años, con ausencia de trombosis y con un recuento de
plaquetas inferior a 1.500 × 109/l, no deberían recibir tratamiento citorreductor como
estrategia inicial.

En ambos grupos de riesgo el control de los factores cardiovasculares siempre debe

formar parte de la estrategia terapéutica global.

• En pacientes de bajo riesgo, la administración de AAS a dosis bajas podría aumentar el

riesgo de hemorragia asociado a la trombocitosis.
• Pacientes de bajo riesgo portadores de la mutación JAK2 V617F o con factores de riesgo
cardiovascular, se recomienda como profilaxis antitrombótica el AAS 100 mg/día,
siempre y cuando la cifra de plaquetas sea inferior a 1 millón, el AAS como profilaxis
primaria no reduce el riesgo de trombosis en los pacientes con TE de bajo riesgo
con mutaciones en el gen de la CALR y, por el contrario, puede incluso aumentar
el riesgo de hemorragia.
• Pacientes de bajo riesgo con sintomatología microvascular que no respondan a las
dosis bajas de AAS debe considerarse la citorreducción.
• Tratamiento antiagregante está indicado en todos los pacientes con antecedente de
trombosis arterial y pacientes con trombosis venosa debe considerarse la asociación
de anticoagulantes y tratamiento citorreductor.
• Pacientes de alto riesgo deben iniciar citorreducción.
• Hidroxiurea (HU): pacientes de más de 60 años.
La HU es un antimetabolito oral, generalmente bien tolerado y con una acción dependiente de
dosis. La dosis inicial es de 15 mg/kg/día, lo que en la práctica se traduce en 1.000 mg al día,
con un posterior ajuste de dosis para controlar los síntomas y normalizar los recuentos
plaquetarios sin inducir anemia o neutropenia.

• Para la trombocitosis extrema o la persistencia de sintomatología microvascular se

recomienda añadir antiagregantes.
• Pacientes muy jóvenes, primera línea de citorreducción con anagrelida o interferón
• Pacientes de entre 40 y 60 años la elección del agente citorreductor debe hacerse
individualmente.
• Anagrelida: segunda línea de tratamiento en los pacientes que son resistentes o
intolerantes a la HU.

Dosis inicial es de 0,5 mg cada 12 horas, con un ajuste posterior hasta conseguir la
normalización de la cifra de plaquetas

• Interferón controla la trombocitosis y además puede reducir en grado variable la carga

mutacional de los pacientes con mutación JAK2 V617F o CALR.

Su principal indicación es en pacientes con embarazos de alto riesgo que precisan

citorreducción y también como alternativa de primera línea de tratamiento en el paciente
joven.

• Busulfán: pacientes de edad avanzada refractarios o intolerantes a HU y con

contraindicación para la anagrelida.