Pérez Yat, Byron Ricardo 201445839

U.D. de Patología
Tercer año, Medicina 24/03/2020

TRASTORNOS GENÉTICOS (CAPITULO 5).

1. Defina los siguientes términos: gen, alelo, penetrancia, mutación (mutación de sentido
erróneo y conservador), polimorfismo alélico.

Gen: Los genes son segmentos de ADN que contienen la información precisa para sintetizar un
polipéptido. Se estima que el genoma humano codifica 30.000 genes (3 mil millones de pares de
bases). Los cambios en la expresión génica intervienen en el crecimiento, desarrollo y
diferenciación. Los genes aislados pueden definir rasgos fenotípicos, que siguen las leyes clásicas
de la herencia mendeliana.

Alelo: Un alelo es cada una de las dos o más versiones de un gen. Un individuo hereda dos alelos
para cada gen, uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la misma posición
dentro de los cromosomas homólogos. Si los dos alelos son idénticos, el individuo es homocigoto
para este gen.

Penetrancia: es el porcentaje de individuos con un gen defectuoso que muestran las

manifestaciones fenotípicas de la enfermedad. Algunas mutaciones nocivas permanecen silentes
(penetrancia reducida) por los efectos modificantes de otros genes y situaciones ambientales.

Mutación: cambio permanente del ADN. Las mutaciones que afectan a las células germinales se
transmiten a la descendencia y dan lugar a trastornos hereditarios.

 Mutación de sentido erróneo: Puede modificar el código de un triplete de bases y

condicionar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico. Estas
mutaciones modifican el significado de la secuencia de la proteína codificada.
 Mutación de sentido conservador: Cuando el aminoácido sustituido es bioquímicamente
similar al original, normalmente da lugar a pocos cambios en la función de la proteína.

Polimorfismo alélico: La mayor parte de los genes se incluyen en secuencias múltiples en una
población. Se estima que 1 de cada 250 pares de bases del genoma humano es variable
(polimorfo). Los polimorfismos suelen reflejar mutaciones silentes (no mortales); sin embargo, los
alelos polimorfos pueden expresar diferencias en la función de las proteínas. Por ejemplo, una
sustitución de una base única convierte la enzima del grupo A de la sangre humana (GalNac
transferasa) en la enzima del grupo B de la sangre (Gal transferasa).

2. En forma general los trastornos genéticos humanos se pueden clasificar en 3 categorías

¿Cuáles son?

1. Trastornos relacionados con mutaciones de un gen único con efectos amplios

2. Trastornos cromosómicos
3. Trastornos multigenicos complejos
3. Defina enfermedad hereditaria, familiar y congénita.

Las enfermedades hereditarias se transmiten de los progenitores a la descendencia. El riesgo de

herencia depende de que el rasgo se asocie a un cromosoma sexual o a un autosoma y de si es
dominante o recesivo.

Las enfermedades familiares afectan a una familia y corresponden a ejemplos de herencia

multifactorial (poligénica). No existe un patrón de herencia fiable dada la baja probabilidad de
heredar todas las mutaciones necesarias para desarrollar una enfermedad clínica. Si un individuo
pertenece a una familia con antecedentes de una enfermedad familiar, tendrá una probabilidad
mayor que la población general de padecer este trastorno. Este riesgo será del 5-10% para los
familiares de primer grado de los individuos afectados.

La enfermedad congénita aparece en el momento del nacimiento. Se puede deber a cambios

estructurales del ADN (mutaciones) o a lesiones directas al feto in útero.

4. Explique el patrón de transmisión de los rasgos mendelianos (realizar un ejemplo con el

cuadro de Punnett)

Los rasgos mendelianos reflejan la expresión de las dos copias (alelos) del mismo gen presentes en
los cromosomas homólogos. Los defectos monogénicos (rasgos mendelianos) pueden deberse a la
herencia de uno o dos alelos defectuosos, según la naturaleza del producto génico. Los genes
autosómicos se localizan en 1 de los 22 autosomas, mientras que los genes ligados al sexo se
sitúan en el cromosoma X. Las tres formas que a continuación se enumeran son las más
importantes dentro de la herencia mendeliana:

 Los rasgos autosómicos dominantes sólo necesitan de la expresión de un alelo de un par

homólogo (es decir, el fenotipo está presente cuando los alelos son heterocigotos u
homocigotos).
 Los rasgos autosómicos recesivos necesitan de la expresión de los dos alelos de un par
homólogo (es decir, el fenotipo está presente cuando los alelos son homocigotos).
 Los rasgos recesivos ligados al sexo necesitan de la expresión de los dos alelos en el
cromosoma X (es decir, el fenotipo está presente cuando los alelos ligados al X son
homocigotos). Los rasgos recesivos ligados al X se encuentran con más frecuencia en los
varones (46,XY).

Ejemplo con el cuadro de Punnet:

Herencia autosómica dominante (AD): El caso más frecuente es: Aa x AA (matrimonio entre un
individuo afectado heterocigoto con otro individuo normal).
  Los individuos afectados son siempre descendientes de un progenitor portador afectado
del mismo carácter (excepto en el caso de aparición por nueva mutación).
 El carácter aparece en cada una de las generaciones (no salta generaciones, salvo en el
caso de disminuya su penetrancia).
 Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.
 En la descendencia aparecerán tantos individuos afectados como no afectados.
 La mitad de los descendientes del matrimonio entre un afectado (heterocigoto) y un
normal estarán afectados.
 Todos los hijos de un matrimonio entre individuos normales serán normales.

Herencia autosómica recesiva (AR): El caso más frecuente será: Aa x Aa (matrimonio entre dos
individuos normales heterocigotos portadores).

Genotipo parental: Aa x Aa
  En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen progenitores normales
(sin el carácter).
 Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.
 En una descendencia las proporciones pueden ser de un individuo afectado por cada tres
individuos normales.
 Un individuo afectado que se casa con otro normal, no consanguíneo, generalmente tiene
hijos normales (ya que será improbable que el otro sea heterocigoto portador).
 La enfermedad puede manifestarse en sólo un individuo: dado el escaso número de
descendientes de las familias ello no significa que se deba a la aparición por mutación de
novo.
 Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar en la existencia de
consanguinidad (ya que la probabilidad de reunión de alelos defectivos aumenta cuando
hay un antepasado común).
 Cuando sucede una mutación nueva, el fenotipo no aparece en el individuo portador de
ésta.

5. ¿Cuáles son los trastornos autosómicos dominantes y recesivos más frecuentes por sistemas?
(utilizar las tablas 5-1 y 5-2)

Trastornos autosómicos dominantes

Sistema Trastorno
Nervioso Enfermedad de Huntington
Neurofibromatosis
Distrofia miotónica
Esclerosis tuberosa
Urinario Poliquistosis renal
Digestivo Poliposis familiar del colon
Hematopoyético Esferocitosis hereditaria
Enfermedad de von Willebrand
Esquelético Síndrome de Marfan
Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteogenia imperfecta
Acondroplasia
Metabólico Hipercolesterolemia familiar
Porfiria intermitente aguda

Trastornos autosómicos recesivos

Sistema Trastorno
Metabólico Fibrosis quística
Fenilcetonuria
Galactosemia
Homocistinuria
Enfermedades por deposito lisosomico
 Deficiencia de α₁-antitripsina
Enfermedad de Wilson
Hemocromatosis
Glucogenosis
Hematopoyético Drepanocitosis (anemia drepanocitica)
Talasemias
Endocrino Hiperplasia suprarrenal congénita
Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Alcaptonuria
Nervioso Atrofias musculares neurogénicas
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal

6. ¿Cuáles son las características clínicas típicas del síndrome Marfan? ¿Cuál es su causa
(defecto)?

Características Clínicas: Los pacientes con síndrome de Marfan presentan características

llamativas:

 Son inusualmente altos y delgados. Tienen los dedos de las manos largos y delgados
(aracnodactilia) y pueden tener un cráneo alargado (dolicocefalia). Otras manifestaciones
esqueléticas son pectus excavatum, pectus carinatum, articulaciones hiperextensibles y
cifoescoliosis. Los pacientes muestran tendencia a sufrir luxaciones y hernias.
 La enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte en el síndrome de
Marfan. Sin una elasticidad adecuada, la media de la aorta ascendente se debilita y se
produce dilatación y aneurismas disecantes. La dilatación del anillo de la aorta produce
insuficiencia aórtica. Los aneurismas disecantes se pueden romper hacia la cavidad
peritoneal o el retroperitoneo. Otras complicaciones posibles del síndrome de Marfan son
el prolapso de la válvula mitral y la insuficiencia cardíaca congestiva.
 Es frecuente la luxación del cristalino porque las zónulas ciliares que sujetan el cristalino
están constituidas por fibrilinas. Otras posibles complicaciones son miopía y
desprendimiento de retina.
 Sin tratamiento, los pacientes con síndrome de Marfan fallecen por enfermedad
cardiovascular entre los 30 y los 40 años. Un tratamiento adecuado (fármacos para
controlar la presión arterial e injertos aórticos) permite a la mayor parte de los pacientes
tener una esperanza de vida normal.

Causa: Es una enfermedad autosómica dominante asociada a mutaciones en el gen que codifica la
fibrilina-1. Un tercio de los casos se producen por mutaciones de novo. Las fibrilinas son una
familia de proteínas parecidas al colágeno que forman microfibrillas en la matriz extracelular. Se
cree que las microfibrillas controlan la organización de las fibras ricas en elastina, responsable de
la elasticidad de los tejidos elásticos. La ausencia de fibrilina se asocia a malformaciones en el
sistema esquelético, el sistema cardiovascular y el ojo.
7. ¿Cuáles son las características clínicas típicas del síndrome de Ehlers-Danlos? ¿Cuál es su causa
(defecto)?

Características Clínicas: las características típicas del SED son:

 Hiperelasticidad y fragilidad de la piel.

 Hipermovilidad articular.
 Diátesis hemorrágica.
 Dehiscencia de las incisiones quirúrgicas.
 Rotura espontánea de las arterias de gran calibre, intestino y útero gestante (SED de tipo
IV).
 Cifoescoliosis y ceguera (SED de tipo VI).
 Rotura vesical y alteraciones esqueléticas (SED de tipo IX).
 La cicatrización de las heridas es deficiente.

Causa: Grupo de trastornos heterogéneos a nivel clínico y genético que se deben a defectos en la
síntesis o la estructura del colágeno fibrilar. Otros trastornos secundarios a mutaciones que
alteran la síntesis de colágeno incluyen la osteogenia imperfecta, el síndrome de Alport y la
epidermólisis ampollosa. Defecto en el colágeno a nivel de la síntesis, la secreción y la
modificación tras la traducción. Los SED de tipos I a IV, VII y X se asocian a la síntesis de una
proteína de colágeno anómala, mientras que los SED de tipos VI y IX se asocian a defectos en las
enzimas responsables de procesar el colágeno (p. ej., lisil oxidasa). El SED de tipo IV (ausencia de
colágeno de tipo III) se asocia a las complicaciones más peligrosas para la vida.

8. ¿Cuáles son las características clínicas típicas de hipercolesterolemia familiar? ¿Cuál es su

causa?

Características Clínicas: los pacientes desarrollan:

 Hipercolesterolemia
 En los heterocigotos aumenta el riesgo de ateroesclerosis y de la consiguiente enfermedad
arterial coronaria
 Los homocigotos registran mayor frecuencia de cardiopatía isquémica,
 La concentración media de colesterol en heterocigotos es de 350 mg/dl (normal <200
mg/dl), mientras que en los poco frecuentes pacientes homocigotos pueden alcanzarse
1.000 mg/dl. Los macrófagos tisulares internalizan el exceso de colesterol y forman
nódulos de «células espumosas» ricas en lípidos en la piel (xantomas) y las arterias
(ateromas).
 Los pacientes muestran concentraciones altas de LDL en la sangre y un aumento del
depósito de colesterol en arterias, tendones y piel.

Causa: La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad autosómica dominante frecuente que

se asocia a mutaciones en el gen del receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL), que está
implicada en el transporte y metabolismo del colesterol.
Se describen varias clases de mutaciones en esta enfermedad:

 Las mutaciones de clase 1 son las más frecuentes y se corresponden con deleciones
extensas del gen del receptor de LDL (es decir, alelo nulo).
 Las mutaciones de clase 2 impiden el transporte de la cadena polipeptídica naciente del
receptor de LDL al aparato de Golgi y la superficie celular.
 Las mutaciones de clase 3 generan receptores en la superficie celular que no se consiguen
unir al LDL.
 Las mutaciones de clase 4 permiten la unión de LDL al receptor, pero no se pueden
agrupar los receptores en las fositas recubiertas ni internalizarse mediante endocitosis.
 Las mutaciones de clase 5 impiden que se recicle el receptor de LDL de nuevo a la
membrana.

9. Escriba 5 enfermedades por depósito lisosómico

Glucogenosis:

 Enfermedad de Pompe

Esfingolipidosis:

 Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2)

 Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis GM2)

Sulfatidosis:

 Enfermedad de Gaucher
 Enfermedad de Niemann-Pik: tipos A y B

Mucopolisacaridosis:

 Síndrome de Hunter (MPS II)

 Síndrome de Hurler (MPS I)

10. ¿Cuáles son las características clínicas típicas de las enfermedades por depósito de
mucopolisacáridos (mucopolisacáridosis)? ¿Cuál es su causa?

Características Clínicas: Entre las características clínicas se incluyen rasgos faciales toscos, rigidez
articular y retraso mental. Las causas fundamentales de muerte son la insuficiencia cardíaca
congestiva y el infarto de miocardio.

Siete variantes reconocidas, el síndrome de Hurler (MPS I-H), se deben a una deficiencia de alfa-1-
iduronidasa. Es una de las variantes más graves de las MPS.

 Los niños afectados parecen normales al nacer, pero sufren hepatoesplenomegalia a los 6-
24 meses.
  El crecimiento se retrasa y, como sucede en otros tipos de MPS, adquieren rasgos faciales
toscos y desarrollan deformidades esqueléticas.
 Los pacientes mueren hacia los 6-10 años de edad por complicaciones cardiovasculares.

El síndrome de Hunter (MPS II), se distingue del síndrome de Hurler en el tipo de herencia (ligada
al cromosoma X).
 Ausencia de opacificación corneal y por una evolución clínica leve.

Causa: Deficiencia de enzimas fosforilantes esenciales para la formación del marcador de

reconocimiento de manosa-6-fosfato; las hidrolasas acidas que carecen del marcador de
reconocimiento no se pueden dirigir hacia los lisosoma y se secretan a nivel extracelular.

Las personas que padecen de mucopolisacaridosis no producen suficientes cantidades de una de

las 11 enzimas requeridas para transformar estas cadenas de azúcar y proteínas en moléculas más
sencillas, o producen enzimas que no funcionan correctamente. Al pasar el tiempo, estos
glucosaminoglucanos se acumulan en las células, la sangre y el tejido conectivo. Esto produce
daños celulares permanentes y progresivos que afectan el aspecto y las capacidades físicas, los
órganos y el funcionamiento del organismo del individuo y, en la mayoría de los casos, el
desarrollo mental.

La acumulación de mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos (dermatán sulfato, heparán sulfato,

queratán sulfato y condroitín sulfato) se produce en los lisosomas de las células de diferentes
órganos como el hígado, bazo, vasos sanguíneos.

11. ¿Cuáles son las características clínicas típicas de las enfermedades por depósito de glucógeno
(glucogenosis)? ¿Cuál es su causa?

Las glucogenosis son un conjunto de enfermedades autosómicas recesivas del metabolismo del
glucógeno. El glucógeno es un polímero muy ramificado de glucosa que se degrada de forma
enzimática para generar azúcares libres para la producción de energía mediante glucólisis.

Características Clínicas: Las características varían en gran medida según la enzima concreta que
falte, desde una enfermedad específica de un órgano a un proceso sistémico.

Algunos defectos enzimáticos como en las formas hepáticas cursan con:

 Hipoglucemia
 Retraso del crecimiento, baja estatura, hepatomegalia y nefromegalia (en pacientes no
tratados)
 Hiperlipidemia e hiperuricemia secundarias a las alteraciones del metabolismo de la
glucosa (desarrollan gota y xantomas cutáneos)
 Tendencia a hemorragias por disfunción plaquetaria.

En las formas miopaticas se observan:

  Calambres musculares tras el ejercicio
 Produce mioglobinuria en 50% de los casos

En otros tipos asociados a deficiencia de alfa-glucosidasa y ausencia de la enzima ramificante se

observan características como:
 Cardiomegalia masiva
 Hipotonía muscular
 Fracaso cardiorrespiratorio en 2 años
 Miopatía crónica

Causa: se deben a una deficiencia hereditaria de una de las enzimas implicadas en la síntesis o
degradación secuencial del glucógeno (por deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, fosforilasa muscular
y glucosidasa lisosomica –maltasa acida-). Según la distribución tisular u orgánica de la enzima
especifica en las personas normales, el depósito de glucógeno en estos trastornos puede limitarse
a unos pocos tejidos, ser difuso, aunque no afectar a todos los tejidos, o tener una distribución
sistémica.

12. ¿Cómo se utiliza el análisis del cariotipo en genética médica?

El análisis del cariotipo se emplea para identificar alteraciones cromosómicas. La técnica habitual
para analizar los cromosomas consiste en parar a las células en división en la metafase con
inhibidores del huso mitótico (N-diacetil-N-metilcolchicina) y posteriormente teñir los
cromosomas. En una extensión de metafases, el cromosoma individual adopta la forma de dos
cromátidas conectadas a nivel del centrómero. Se obtiene el cariotipo organizando cada par de
autosomas según su longitud, para después ordenar los cromosomas sexuales. Los cromosomas
en metafase se tiñen con tinciones especiales (p. ej., Giemsa) para mostrar los patrones de bandeo
G y después se estudian con mayor aumento para detectar alteraciones estructurales y numéricas
de los cromosomas.

13. Defina haploide, diploide, euploidia, poliploide, aneuploidía, monosomía y trisomía.

 Haploide (n) alude a un solo conjunto de cromosomas (23 en los humanos). Las células
germinales posmeióticas (espermatozoides y óvulos) son haploides.
 Diploide (2n) alude a un conjunto doble de cromosomas (46 en los humanos). Las células
somáticas son diploides.
 Euploide alude a cualquier múltiplo del conjunto de cromosomas haploides (de n a 8n).
 Poliploide alude a cualquier múltiplo del conjunto de cromosomas haploides superior al
diploide (>2n).
 Aneuploide alude a los cariotipos que no corresponden a múltiplos del conjunto de
cromosomas haploides.
 Monosomía alude a un cariotipo aneuploide en el que falta un cromosoma (p. ej.,
monosomía X en el síndrome de Turner).
  Trisomía alude a un cariotipo aneuploide con un cromosoma extra (p. ej., trisomía 21 en el
síndrome de Down).

14. Defina mosaicismo genético.

Durante la división celular mitótica o meiótica se pueden producir alteraciones cromosómicas y

mutaciones génicas. Cuando estos cambios afectan a las células somáticas durante la
embriogénesis, se generarán clones de células con distintos patrones de expresión génica. Estos
casos se denominan mosaicos. En casos poco frecuentes, el mosaicismo en la línea germinal
condiciona la transmisión de mutaciones, aunque los padres no presenten manifestaciones de la
enfermedad. El mosaicismo por falta de disyunción mitótica es una causa frecuente de síndrome
de Turner (20% de los casos) y una causa poco frecuente de síndrome de Down (2% de los casos).
Un 15% de los mosaicos con síndrome de Turner corresponde a 45,X/46,XX y un 5%, a 45,X/46,XY.

15. ¿Cómo se clasifican las alteraciones cromosómicas?

Las alteraciones cromosómicas se clasifican en estructurales y numéricas. Afectan a los

cromosomas sexuales y a los autosomas.

 Alteraciones estructurales: son las deleciones y las translocaciones. Suelen deberse a

roturas de cromosomas seguidas de una pérdida o reordenamiento del material.
 Alteraciones cromosómicas numéricas: Cuando a un individuo le falta uno de los
cromosomas de un par, la afección se conoce como monosomía. Cuando un individuo
tiene más de dos cromosomas en lugar de un par, la afección se conoce como trisomía.

Las alteraciones cromosómicas pueden producirse durante la división de la célula somática

(mitosis) o en la gametogénesis (meiosis). Las alteraciones que suceden durante la gametogénesis
se transmiten a todas las células somáticas de la descendencia. Las alteraciones cromosómicas son
frecuentes y suelen provocar el aborto espontáneo al principio del embarazo. Las alteraciones
cromosómicas mayores resultan incompatibles con la vida.

16. Enumere las alteraciones estructurales de los cromosomas.

1. La deleción es la pérdida de una porción del cromosoma. Entre los ejemplos destacan el
síndrome del maullido de gato (5p-), el síndrome tumor de Wilms-aniridia (11p-) y el
retinoblastoma (13q-).
2. El cromosoma en anillo se produce por la rotura de los dos extremos teloméricos de un
cromosoma, seguida de la fusión término-terminal de la porción céntrica. Los cromosomas
en anillo no suelen tener repercusiones fenotípicas.
3. La inversión es la rotura de un cromosoma en dos puntos, seguida de la reunión de los
extremos rotos.
4. Los isocromosomas se forman por un error en la división del centrómero. Si el centrómero
se divide en un plano perpendicular al eje mayor del cromosoma, se forman pares de
isocromosomas. Un par está constituido por dos brazos cortos y el otro por dos brazos
largos. Un 15% de las mujeres con el síndrome de Turner presentan un isocromosoma del
 brazo largo del cromosoma X y son monosómicas para los genes del brazo corto que les
falta.
5. La translocación se produce cuando un segmento de un cromosoma se transfiere a otro.
1.1. La translocación recíproca es un intercambio de cromatina (entrecruzamiento)
entre cromosomas no homólogos. Las translocaciones equilibradas no condicionan
una pérdida de material genético. La mayor parte de los portadores de
translocaciones equilibradas muestran un fenotipo normal.
1.2. Las translocaciones robertsonianas se producen por la fusión céntrica de dos
cromosomas acrocéntricos, que condiciona la formación de un gran cromosoma
metacéntrico y un fragmento pequeño, que se suele perder en las divisiones
celulares posteriores.

17. ¿Qué es la falta de disyunción y como produce alteraciones cromosómicas numéricas?

La falta de disyunción es la incapacidad de los cromosomas pares de desplazarse hacia los polos
opuestos del huso durante la mitosis o la meiosis. Si esta falta de disyunción se produce durante la
meiosis, el embrión resultante heredará un cromosoma extra (trisomía) o carecerá de un
cromosoma (monosomía). La falta de disyunción es más frecuente en personas con alteraciones
estructurales de los cromosomas, como las translocaciones no equilibradas. La incidencia de falta
de disyunción aumenta de forma espectacular al hacerlo la edad materna.

18. Las siguientes enfermedades: síndrome de Down, Síndrome de Klinefelter, síndrome de

Turner, síndrome de Edward, síndrome de Patau. Clasifíquelas según su cariotipo.

La mayor parte de las alteraciones cromosómicas numéricas se deben a la falta de disyunción.

Entre los ejemplos se incluyen:

 Síndrome de Down (trisomía 21): la incidencia es de 1 por cada 1.550 en mujeres

menores de 20 años, pero llega a 1 por cada 25 a los 45 años de edad. La mayor parte de
los casos se deben a la falta de disyunción durante la primera división meiótica (meiosis I)
de la ovogénesis.
 Síndrome de Klinefelter (trisomía del cromosoma sexual, 47,XXY): la incidencia es de 1
por cada 660 en recién nacidos varones y la mayor parte de los casos se producen por la
falta de disyunción materna durante la primera división meiótica de la ovogénesis.
 Síndrome de Turner (monosomía 45,X): el síndrome de Turner es una de las alteraciones
cromosómicas más frecuentes; sin embargo, la mayor parte de los fetos se abortan de
forma espontánea. La incidencia en recién nacidas es de 1 por cada 3.000. El X que falta
suele ser de origen paterno.
 Síndrome de Edward (trisomía 18): la incidencia es de 1 por cada 8.000. La mayor parte
de los niños mueren en la lactancia.
 Síndrome de Patau (trisomía 13): la incidencia es de 1 por cada 15.000. La mayoría de los
casos se producen por una falta de separación en meiosis y se asocian a una copia extra
completa del cromosoma 13.
19. ¿Cuáles son las características clínicas típicas del Síndrome Down?

El síndrome de Down (trisomía 21) es la causa más frecuente de retraso mental. La incidencia se
correlaciona de forma estrecha con la edad materna y llega a ser de 1 por cada 25 en mujeres de
45 años. Dos tercios de las concepciones que presentan el cariotipo de la trisomía 21 terminan con
un aborto espontáneo.

Las siguientes características clínicas son propias del síndrome de Down:

 Cara y occipucio planos, con un puente nasal bajo, reducción de la distancia interpupilar,
fisuras palpebrales oblicuas, pliegues epicánticos, manchas de Brushfield en el iris y lengua
protruyente.
 Los niños sufren un retraso mental grave y presentan un deterioro progresivo del CI en el
80% de los afectados de 24-50. Aunque con menor capacidad intelectual presentan una
actitud afable y dócil, a menudo parecen más satisfechos con su vida.
 Un 40% de los casos sufren malformaciones cardíacas congénitas, entre las que se
incluyen ostium primum, malformación de las válvulas auriculoventriculares, las
comunicaciones interauriculares e interventriculares, la tetralogía de Fallot y el conducto
arterioso persistente.
 Los niños son pequeños, con huesos más pequeños de la normal en las costillas, pelvis y
extremidades. Las manos presentan un pliegue simiesco y el quinto dedo se suele curvar
hacia dentro (clinodactilia).
 Un 2-3% de los niños presenta estenosis duodenal, ano imperforado y megacolon
congénito (enfermedad de Hirschsprung).
 Los varones son estériles por la detención de la espermatogénesis. Algunas mujeres con
síndrome de Down han tenido descendencia y el 40% de sus hijos ha presentado trisomía
21.
 Los niños tienen un riesgo elevado de sufrir leucemia aguda. Este riesgo es 10-20 veces
superior al normal.
 Las lesiones morfológicas características de la enfermedad de Alzheimer (ovillos
neurofibrilares y placas seniles) afectan a todos los pacientes con síndrome de Down a los
40 años de edad.
 Presentan respuestas inmunitarias anormales que les predisponen sufrir infecciones
graves, sobre todo pulmonares, y también al desarrollo de procesos autoinmunitarios
tiroideos.

20. ¿Cuál es la esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Down?

Media de edad de la muerte es de 47 años (no superaba 25 años en 1983). Las causas más
frecuentes de muerte en pacientes con síndrome de Down son las malformaciones cardíacas
congénitas y las leucemias. Cuando el corazón es normal, sólo el 5% de los pacientes con este
síndrome fallece antes de los 10 años de edad. A partir de esta edad, la esperanza estimada de
vida son 55 años.
21. Describa las formas de cambio cromosómico en el síndrome de Down

El cromosoma 21 es el autosoma humano más pequeño y codifica unos 225 genes. La región
crítica para que se desarrolle el síndrome de Down se ha localizado en un pequeño segmento del
brazo largo (21q). Las formas más habituales de cambio cromosómico en el síndrome de Down
son:

 Falta de disyunción durante la primera división meiótica de la gametogénesis (95% de los

casos); la incidencia aumenta de forma espectacular con la edad de la madre, desde 1 por
cada 1.550 en los primeros años reproductores, hasta 1 por cada 25 en mayores de 45
años.
 Existencia de una translocación robertsoniana del brazo largo del cromosoma 21 a otro
cromosoma acrocéntrico (4% de los casos).
 Mosaicismo, que tienen una mezcla de cromosomas 46 o 47 (1% de los casos). Este
mosaicismo se debe a la falta de separación mitótica del cromosoma 21 durante una fase
precoz de la embriogenia.

22. ¿Cómo regulan la diferenciación sexual los cromosomas X e Y?

La existencia de un cromosoma Y determina el sexo masculino a nivel fenotípico,

independientemente del número de cromosomas X. Por tanto, los individuos con síndrome de
Klinefelter (47,XXY) muestran fenotipo de varones, aunque tengan un cromosoma X extra. El gen
SRY del cromosoma Y codifica un factor de transcripción (SIP-1), que sirve como un interruptor
maestro para activar los genes determinantes del género masculino presentes en los autosomas.
Si no existe un gen SRY, el fenotipo será femenino.

23. ¿Qué son los corpúsculos de Barr?

Los embriones femeninos inactivan de forma aleatoria el cromosoma X de origen paterno o

materno durante la embriogénesis para conseguir compensar la dosis de los genes críticos del
cromosoma X. Por tanto, las mujeres son mosaicos para los cromosomas X maternos y paternos.
La inactivación de X incluye la metilación del ADN, la represión génica y la condensación de la
cromatina. La cromatina X hipercromática se puede visualizar con microscopio óptico y se
denomina corpúsculo de Barr. En esta conexión, los pacientes con síndrome de Klinefelter (47,XXY)
muestran un corpúsculo de Barr en todas sus células somáticas, a pesar de ser varones
fenotípicamente.

24. ¿Cuáles son las características clínicas típicas del Síndrome de Klinefelter

El síndrome de Klinefelter es una causa importante de hipogonadismo masculino e infertilidad.

Afecta aproximadamente a 1 de cada 660 recién nacidos varones. Se define por la presencia de
uno o más cromosomas X extra en una persona con fenotipo masculino (p. ej., 47,XXY).

Las características clínicas:

  Esencialmente durante la infancia son conductuales.
 Se debe sospechar este síndrome en todos los varones con algún grado de deficiencia
mental o alteraciones de la conducta.
 Cuando maduran, los varones desarrollan un hábito corporal eunucoide (altos y delgados)
y características femeninas, como voz aguda, ginecomastia y distribución típica del vello
púbico. Los testículos y el pene son pequeños.
 Mayor incidencia de diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico, que, a su vez, genera un
incremento de la resistencia a la insulina.
 Prolapso de la válvula mitral en alrededor del 50% de los adultos.
 Mayor incidencia de osteoporosis y fracturas, por desequilibrio de las hormonas sexuales.
 Tras la pubertad, los testículos se empiezan a atrofiar con pérdida de las células
germinales y de Sertoli. La azoospermia y la fibrosis peritubular provocan infertilidad.
 Se producen alteraciones de la función de las células de Leydig, que determinan
concentraciones séricas bajas de testosterona (aumento del cociente estradiol-
testosterona).
 Las concentraciones de hormonas estimuladoras de folículos y luteinizante son altas, lo
que indica una función normal de la hipófisis. La testosterona se puede emplear para
virilizar a estos pacientes, aunque no consiguen recuperar la fertilidad.
 Riesgo aumentado de cáncer de mama, tumores de células germinales extragonadales y
enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico).

25. ¿Cuáles son las características clínicas del síndrome de Turner?

El síndrome de Turner se define como una monosomía completa o parcial del cromosoma X en
una persona de fenotipo femenino (p. ej., 45,X).

Las características clínicas principales del síndrome de Turner son:

 Amenorrea primaria y esterilidad.

 Talla baja (menor a 150cm de altura), cuello alado, línea de implantación posterior del
cabello baja, aumento del ángulo de los brazos (cúbito valgo), tórax amplio con amplia
separación de los pezones, nevos pigmentados múltiples, uñas de las manos
hiperconvexas y linfedema periférico desde el nacimiento.
 Las malformaciones cardiovasculares (p. ej., coartación preductal de la aorta y válvula
aórtica bicúspide) afectan al 25-50% de los pacientes.
 Los genitales externos siguen siendo infantiles, el desarrollo mamario resulta inadecuado y
el paciente tiene poco ello púbico.
 Los ovarios pierden los ovocitos y se convierten en cintillas fibrosas en la primera infancia.

Las niñas con síndrome de Turner tienen un pronóstico excelente cuando reciben tratamiento con
hormona del crecimiento y estrógenos. El síndrome de Turner es una causa frecuente de
amenorrea primaria (un tercio de los casos).

26. ¿Cuál es la diferencia entre hermafroditismo y seudohermafroditismo?

El hermafroditismo es un trastorno del sexo genotípico en el que los pacientes presentan gónadas
con tejido testicular y ovárico (ovotestes).

El seudohermafroditismo es un trastorno del sexo fenotípico en el que los pacientes presentan

gónadas masculinas o femeninas normales, pero tienen genitales externos ambiguos.

 El seudohermafroditismo masculino se puede asociar a una insensibilidad a los

andrógenos de los órganos periféricos (feminización testicular) o a defectos en la síntesis
de testosterona.
 El seudohermafroditismo femenino es un trastorno autosómico recesivo asociado a una
hipersecreción de andrógenos en la suprarrenal.