SEMANA: 8

Actividad Orientadora 8
TEMA 5: Procesos patológicos de etiología genética
Título: Transmisión de simples mutaciones.

Los procesos de etiología genética son mucho más frecuentes de lo que se suele
considerar. Enfermedades como el cáncer y las cardiovasculares que constituyen las
dos causas más frecuentes de muerte, tienen un importante componente genético.
Se estima que el 50% de los abortos espontáneos del primer trimestre del embarazo
tiene una anomalía cromosómica demostrable. Aproximadamente el 1% de todos los
recién nacidos son portadores de una anomalía cromosómica y cerca del 5% de los
individuos menores de 25 años de edad desarrollan una enfermedad grave con un
componente genético importante.

La etiología de los defectos congénitos no siempre es genética, pueden ser resultado

del efecto de un agente ambiental, esto posibilita establecer una vigilancia
epidemiológica que permita identificar si existe algún agente físico, químico o biológico
que esté actuando como teratógeno y tomar las medidas preventivas correspondientes.

El impetuoso desarrollo de la tecnología y en especial de la biología molecular en el

estudio del genoma humano, ha brindado mejores medios para el diagnóstico y posible
tratamiento de innumerables trastornos genéticos.
Al estudiar este tema, le orientamos los conocimientos básicos para comprender la
etiopatogenia de los procesos patológicos genéticos así como la utilidad de los medios
diagnósticos para su estudio y prevención, aspecto importante a considerar en la
formación de los médicos involucrados en la atención integral comunitaria de salud.
En la población encontramos muchas enfermedades que se transmiten en las familias
de padres a hijos, entre ellas tenemos la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, el
cáncer, el enanismo, la sicklemia, entre otras. Hay otros fenómenos como el S. Down o
mongolismo que aparecen en familias sin antecedentes del mismo. Estos procesos
patológicos que tienen relativa frecuencia tendrán su explicación con el tema que
orientaremos.

Hoy iniciaremos el análisis de los procesos patológicos de etiología genética, pero

antes es necesario precisar algunos aspectos ya conocidos.
En la asignatura Morfofisiología humana I, ustedes estudiaron la célula eucariota, la
que se presenta como un complejo sistema biomolecular, con un alto grado de
organización estructural y funcional, constituyendo la unidad básica de los organismos
superiores.

El núcleo celular constituye la estructura que distingue la célula eucariota y su

componente fundamental es la cromatina, un complejo supramolecular formado por
ADN y proteínas principalmente histonas, este sufre un proceso de empaquetamiento
en la etapa G2 del ciclo celular y se hacen visibles en forma de cromosomas al inicio de
la mitosis.

La integridad de ninguna otra molécula es tan apreciada para la célula como la del
ADN, cuando este sufre un daño y no es reparado por los mecanismos que la
garantizan, se presenta una Mutación, las que por su extensión pueden ser génica o
cromosómica. Estas alteraciones que afectan el material hereditario originan un gran
número de procesos patológicos. En esta actividad orientadora les presentaremos
aquellos procesos patológicos originados por mutaciones que afectan genes únicos.

En el primer tema de la Morfofisiopatología Humana I se estudió la clasificación de los

procesos patológicos, según su etiología se clasifican en genéticos y adquiridos.

Clasificación de los procesos patológicos genéticos.

Los genéticos atendiendo al daño en el material hereditario, ocasionan procesos

patológicos y se clasifican en:

1. Monogénicos

2. Cromosómicos

3. Multifactoriales

Hoy estudiarán los originados por la transmisión de simples mutaciones o sea los
monogénicos.

Los procesos patológicos genéticos derivados de mutaciones en genes únicos, siguen

la herencia mendeliana, por lo que resulta importante que revisen algunos conceptos
ya estudiados como: Genotipo, Fenotipo, Dominancia, Recesividad, Homocigótico,
Heterocigótico, Genes alelos, Líneas puras, F1 y F2, Retrocruce, y Loci.

Genotipo: es la constitución genética de un individuo para un carácter determinado,

convencionalmente se representa en letras.

Fenotipo: es la expresión del genotipo y puede ser macroscópica como el color de los
ojos o microscópica como el tipo de hemoglobina.

Dominancia: es la relación que se establece entre dos alelos que determinan un mismo
carácter. Ejemplo: los alelos A y B del grupo sanguíneo son dominantes sobre el O.
Siempre que están presentes se expresan aunque sea en una sola dosis.

Recesividad: son los alelos que se expresan si están en doble dosis en el genotipo de
un individuo. Ejemplo un individuo es sicklémico si hereda de cada uno de sus padres
un alelo con hemoglobina S, sería genotipo SS y enfermo. Los padres generalmente
son AS, portadores.

Homocigótico: cuando ambos alelos del genotipo son iguales. Ejemplo pueden ser
homocigótico dominante (AA), homocigótico recesivo (aa) para un carácter
determinado.

Heterocigótico: cuando los alelos del genotipo para un carácter son diferentes, es decir,
uno será (A) dominante y el otro (a) recesivo, representándose Aa.

Genes alelos: son las formas alternativas de un mismo gen. Por ejemplo designamos la
T mayúscula para la talla alta y la t minúscula para la talla baja, así son las formas
alternativas de un gen para un carácter que es la talla.

Loci: es el plural de locus y éste es el lugar o sitio que ocupa un gen en el cromosoma.

Confección del árbol genealógico

Para estudiar los procesos patológicos de etiología genética adquiere enorme

importancia el interrogatorio al paciente y sus familiares, pero, adicionalmente, es vital
establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente
sanos, por eso se utiliza el llamado árbol genealógico o pedigrí en el que mediante
símbolos internacionalmente reconocidos, se describe la composición de una familia,
los individuos sanos y enfermos, así como el número de abortos, fallecidos, entre otros.
En la figura de la videoconferencia se muestran los principales símbolos utilizados para
confeccionar un árbol genealógico y aquí se lo presentamos.
Patrones de Herencia Mendelianos
En la clasificación de los patrones de herencias mendelianos se tienen en cuenta dos
factores: la localización del gen mutado y las características de su expresión fenotípica
en dependencia de la dosis en que se segrega. Los genes humanos están ubicados en
los cromosomas autosómicos y en los sexuales. Se pueden expresar con una sola
dosis (dominantes) y en otros casos necesitan doble dosis (recesivos) para su
expresión. En dependencia a estos factores, analicemos cómo se clasifican los
patrones de herencia mendelianos.
Si el gen mutado se localiza en un autosoma, y se expresa con una sola dosis, o sea
en forma heterocigótica, el patrón de herencia será autosómico dominante. Si está en
un autosoma, y necesita una doble dosis para expresarse el patrón es Autosómico
recesivo.
Si el alelo mutado se ubica en un cromosoma sexual, y con una sola dosis ya expresa
el carácter que determina, el patrón es Dominante ligado al sexo. Si está localizado en
un cromosoma sexual, y necesita una doble dosis para su expresión, será un patrón de
herencia recesivo ligado al sexo.
La mayoría de las enfermedades genéticas ligadas al sexo, son causadas por genes
mutados localizados en el cromosoma X, por lo que también se les nombra herencias
ligadas al cromosoma X.
A la herencia determinada por genes localizados en el cromosoma Y, se le llama
herencia Holándrica o ligada al Y, pero son muy pocos los procesos patológicos que
responden a la misma.
Asi podemos resumir los cuatro tipos de patrones de herencia
 Herencia autosómica dominante
 Herencia autosómica recesiva
 Herencia dominante ligada al sexo
 Herencia recesiva ligada al sexo
Cada uno de estos patrones de herencias tiene criterios que los identifican.
Analicemos, a través de un proceso patológico las características de una herencia
autosómica dominante.
La polidactilia es un proceso patológico de herencia autosómica dominante, se
caracteriza porque las personas afectadas presentan más de cinco dedos en las
manos, en los pies o en ambos.
¿Cómo se transmite este carácter en una determinada familia?
Para dar respuesta a esta interrogante les proponemos el análisis del siguiente estudio
familiar en el árbol genealógico que se muestra en la videoconferencia donde se
presenta la polidactilia y se cumples los siguientes criterios.
Criterios de la herencia autosómica dominante
 Existen varios individuos con la polidactilia o afectados en la familia
 Los afectados son hijos de padres afectados
 Se afectan por igual hombres y mujeres
 Como regla, la mitad de la descendencia de un afectado hereda la afección.
 Los individuos sanos tienen hijos sanos.
 Están afectados tanto hombres como mujeres, lo cual excluye la posibilidad de que el
gen causante de la afección esté ubicado en el cromosoma X.
 El patrón ofrece un aspecto vertical.
 Los afectados tienen un riesgo de recurrencia de un 50% en la descendencia.
 Existen afectados en todas las generaciones.
Son estos precisamente, los criterios que debemos definir ante un árbol genealógico
para plantear como modelo de herencia la autosómica dominante.
Es importante al realizar un estudio familiar saber representar el genotipo de las
personas sanas y afectadas atendiendo al tipo de herencia, para ello analicemos el
siguiente estudio familiar utilizando el mismo ejemplo.
Representamos con la letra P mayúscula el gen de la polidactilia y con la letra p
minúscula su alelo normal.
En este estudio, las personas afectadas tendrán un genotipo P MAYÚSCULA y una p
minúscula, o sea, SON HETEROCIGÓTICOS (Pp), y las sanas presentan un genotipo
p minúscula (pp) por lo que son HOMOCIGÓTICOS RECESIVOS.
Para analizar la herencia ligada al sexo, es necesario rememorar algunos aspectos ya
estudiados.
Relacionado con la determinación del sexo recuerden que:
 Las mujeres tienen un solo tipo de cromosoma sexual el X en doble dosis (XX).
 Los hombres presentan un cromosoma sexual X y un cromosoma sexual Y.(XY)
 Las mujeres son homogaméticas o sea todos sus gametos tienen igual constitución,
23 X.
 Los hombres son heterogaméticos o sea tienen gametos 23, X y 23,Y .POR ESTA
RAZÓN DETERMINAN EL SEXO DE SU DESCENDENCIA.
Por tener un solo cromosoma X, a los individuos de sexo masculino no se les pueden
aplicar los términos "homocigoto" o "heterocigoto" para genes ubicados en este
cromosoma. Si un hombre porta en su cromosoma X, un gen recesivo o dominante
siempre expresará el carácter, y por tanto será HEMICIGOTO. Vea el esquema
siguiente que ejemplifica lo que explicamos anteriormente:

Analizaremos a continuación las

características de una herencia dominante ligada al cromosoma X. Aunque el gen sea
dominante, si está ubicado en el cromosoma X, el árbol genealógico suele mostrar
algunas diferencias con respecto al de la herencia autosómica dominante. Observen en
el árbol genealógico de la videoconferencia que se cumplen los siguientes criterios.
Criterios de
Criterios de la Herencia Dominante ligada al cromosoma X
 Aunque los afectados usualmente son hijos de afectados, y la mitad de la
descendencia presenta la afección, no podemos identificar varones que
hayan heredado la alteración de su padre, o sea, no hay trasmisión de varón a varón,
puesto que los padres dan a sus hijos el cromosoma Y.
 Igualmente, llama la atención que hay un predominio de mujeres afectadas, pues
mientras estas pueden heredar el gen de su madre o de su padre, los varones sólo lo
adquieren de su madre.
Una mujer afectada transmitirán al 50% de su descendencia el gen mutado, mientras
que el hombre tendrá el 100% de hijas afectadas y sus hijos varones serán sanos.
Conozcamos como se representan los genotipos de las personas que responde a este
tipo de herencia.
Tomemos como ejemplo el raquitismo hipofosfatémico o resistente a la vitamina D, esta
enfermedad ocurre incluso cuando la ingesta dietética de vitamina D es adecuada, se
afectan hombres y mujeres aunque las alteraciones en las mujeres son menos severas.
Denominemos al gen dominante con la letra R MAYÚSCULA que transmite la
enfermedad, mientras que denominamos al gen recesivo con la letra r minúscula que
representa el gen recesivo y no la transmite.
Las personas afectadas presentan los genotipos siguientes: si es masculino, en el
cromosoma X se ubica el gen R mayúscula que transmite la enfermedad y tendrá el
genotipo: XR Y
Una mujer afectada, puede presentar dos genotipos: XRXR con una doble dosis del
gen mutado localizado en sus cromosomas sexuales o con una sola dosis del gen
dominante, ubicado en uno de sus dos cromosomas X (XRXr).
El hombre sano presenta el genotipo: XrY (ligado al cromosoma X el gen r minúscula
como se muestra) y la mujer sana presenta el genotipo XrXr y tendrá ligado a sus
cromosomas X los genes r minúscula.
Conozcamos cuales son los rasgos que distinguen a las herencias recesivas.
Analicemos el siguiente árbol genealógico:

Criterios de la herencia autosómica recesiva

El carácter que se transmite en el estudio familiar que les presentamos en la VO, sigue
un patrón de herencia autosómico recesivo, que se caracteriza por:
 Llama la atención la aparición de individuos afectados fruto de dos familias sin
antecedentes previos.
 Esto ocurre cuando ambos padres de estos individuos son heterocigóticos para la
mutación, la cual por ser recesiva no se expresa en presencia del alelo normal que es
dominante.
 Existe un 25% en cada embarazo, de que ambos padres trasmitan el alelo mutado,
independientemente del sexo del nuevo individuo.
 Se afectan por igual hembras y varones
 Por aparecer usualmente en la descendencia de un matrimonio sano y sin
antecedentes previos se dice que su patrón es horizontal.
 Otro aspecto a señalar es, que cuando existe consanguinidad, aumenta la
probabilidad de aparición de estos tipos de afecciones, debido a que ambos padres
comparten una parte de su genoma proporcional al grado de parentesco entre ellos.
¿Qué genotipo presentan las personas afectadas por un carácter autosómico recesivo?
Mediante un proceso patológico que responde a esta herencia daremos respuesta a
esta interrogante.
El albinismo oculocutáneo es una enfermedad autosómica recesiva, cuyo rasgo
distintivo es la ausencia de pigmentación de la piel, ocasionada por la deficiencia de la
enzima tirosinasa, que es necesaria para la formación del pigmento melanina a partir
de la tirosina.
En este caso el gen recesivo representado por la letra (a) minúscula es el que transmite
la mutación, por lo que los individuos afectados tendrán un genotipo homocigótico
recesivo (aa). Los padres de este niño son fenotípicamente normales; pero ambos
portan el alelo que transmite la enfermedad o sea son Heterocigóticos (Aa). Veamos el
siguiente árbol genealógico que ejemplifica la herencia recesiva ligada al cromosoma
X, observen sus características

Criterios de la herencia recesiva ligada al cromosoma X

 La probabilidad de descendencia afectada dependerá del sexo del progenitor que
porta la mutación.
 Un hombre enfermo tendrá 100% de hijas portadoras y 100% de hijos sanos.
 Una mujer portadora tendrá 50% de sus hijas portadoras y 50% de hijos varones
afectados.
 La mayoría de individuos afectados serán los del sexo masculino; cuando reciben de
su madre el gen recesivo que trasmite la enfermedad.