Infecciones del Sistema Respiratorio:

Infecciones virales
MICROBIOLOGÍA E INMUNOLOGÍA
SEMANA 7

2022- 2
 RESULTADOS DE APRENDIZAJE DE LA
SESIÓN

Al finalizar la sesión los estudiantes :

• Explican las generalidades de las infecciones

respiratorias ocasionadas por virus y hongos.

• Reconocen la importancia del Microbioma Humano

en las infecciones respiratorias.

• Entienden el eje intestino-pulmón.

 REFLEXIÓN DE LA
EXPERIENCIA

• El comprender como esta constituido los

componentes del sistema inmunitario en las vías
respiratorias nos ayuda a entender las infecciones
respiratorias altas y bajas por virus.
• Reconocer la etiología de las infecciones
respiratorias nos ayuda a dirigir el tratamiento
correcto para el paciente.
• Considerar a la microbiota en las infecciones
respiratorias nos proporciona una mayor
perspectiva para el manejo de estas
enfermedades.
 TEMARIO

Inmunidad. Generalidades

Rol del microbioma en la inmunidad del sistema respiratorio.

Infecciones respiratorias altas y bajas originadas por virus:

Principales etiopatogenias.

SARS-CoV-2.
1. Rol del Microbioma en la
inmunidad del Sistema Respiratorio
 Clostridium dificcilgrmtl
↳ en la microbiota
↳ es controlada serio es
pero
así
segaoaq.es?Ises-
MY produce

MUMM
BHIMA ←
colitis ←
lloro unos
-
diarrea

esporas pseudo membranosa

→ Cólera perdida
: de líquidos
a nivel del intestino delgado .

N° 1
 la
aparato respirado
Respiratorio Actuar en

Microbiota " ""

:

arruinó ILL : Imattelintadecdls

.FR
-

PH ◦

-
densidad _

NASALES ↳" ↳ precursor

Nkylinfcyt
µ3}
fosas " coman en
estafilococo
(
Origen linfoide )
-

pnoeiononboiono ca
# #Más } ☆ %%maa
-

-
connobcaevwm.ly posibles pólóghot mu

-
STREPTOCOCO
.

ayy , ,
>
yz
NASOFARINGE
connobeaerwn
Movimiento Ródano de los cilios
.

→
STREPTOCOCO
.

Algunos microorganismos INHIBEN eso

Cell dendríticas Mastocitos

→
y Lgalgronulo > aninouosoczws

en el asma los antiguos (Alérgenos

) Kureha las
IgE .

→
THZ → Induce produccion de IgE .

Ill > Hackear por componentes solubles lcihounos )

eosinofilia ( Ith → JL .

»
7h29 ↳
produccion ↑ de moco .

N° 2
 Microbiota y el Aparato Respiratorio
aspirina di microbiota
Infeccion por micro

por disponer " .

saliva
IgA : moco
y

tloslrtronsnnsiory obtusa MMMMMM

Idilios y moco ) yaa

Como sabemos la microbiota tiene un rol importante en el desarrollo y regulación de

la inmunidad. Así también cumple un rol protector contra ciertas infecciones. Debido
a que este es un concepto relativamente nuevo aun la relación de la disbiosis para
distintas enfermedades no ha sido determinada con certeza.

- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

N° 3
 Microbiota y el Aparato Respiratorio

Influence of Age, Microbes, and the Immune System

mantenimiento

§py
→
procesan
toba .
lhlllpilllw ,

IL Tolerancia
lakmenosyh.fm?aal

Figure 2. Homeostasis or Inflammatory

Responses in the Airways Are the Sum of
both Local and Distal Components of the
- Environment and Immune System
Cdprewisoesdn Host-microbe interactions, influenced by infection,
inflammation, and diet, in the intestinal tract
latespuesla
Inmune are powerful regulators of mucosal immunity. .

Metabolites produced in the intestinal tract, due to

intake of dietary components (e.g., fat or fiber) and
their fermentation by microbes, have local effects
in the gut, but also enter the circulation where they
have the potential to shape bone-marrow hematopoiesis
promoting regulatory or proinflammatory
responses. During pulmonary inflammation, newly
recruited cells from the bone marrow seed the
lung, and depending upon their nature, promote
inflammation or resolution. Inflammation in the
lung is also regulated by local signals, in part
through the cross-talk with microbes which both
shape, and are shaped by, local inflammation.
Ultimately, it is the cross-talk between mucosal
tissues, microbes, and their metabolites that sets
the immunological tone of the airways
acikucuonchrlaootcsonitrojnlo
↓
Maoótoso
→
acihucccordttet .

N° 4
→
→ Producen Ross .

http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.04.005
 Microbiota y el Aparato Respiratorio

LEPOC)

EI
respeto Fifa
' "
£

N° 5
Budden KF, et al. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut–lung axis. Nature Rev Microbiology, 2016.
 Enaud R., et al. The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory Diseases: A Place for Inter-Organ
and Inter-Kingdom
Crosstalks. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020.

¿Lung Homeostasis ?

innato )
t.MS puesta
inmune

Front. Immunol., 04 February 2020

| https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00003

https://doi.org/10.1111/dgd.12628
N° 6
2. Etiopatogenia de las principales
infecciones respiratorias
 Infecciones Respiratorias
<

☆ niño etapa no
' " '

Datos de la Oficina de Comunicaciones MINSA/PERÚ > en

Neumonía es la principal causa de muerte en niñas y niños < de

5 años en el País.
IRA son motivo de 3 de cada 4 consultas médicas, entre los
duogn"¡ÉN Túneles
meses de abril - agosto. erecciones

µ Datos CMP / Socios Salud → por Obg contaminados

correcto en

TB Pulmonar . El Perú concentra el 25% de los casos de la región

de las Américas y comparte con Haití el primer lugar en TB
Multidrogorresistente, con altas tasas de incidencia y morbilidad,
en los últimos años la TI = 35,000 casos nuevos por año,
concentrándose en Lima y Callao el 58% de los casos MDR y 90%
de los casos XDR.

N° 8
 Infecciones Respiratorias
"" "
una

✓
jP emophylus
IMHUERKOTPOB
↳ Vacuna
colgada
LUINS)
↳ autolimitada

( bacterias )

N° 9
Infecciones Respiratorias Altas

N° 10
 Infecciones Respiratorias Altas

Resfriado Común

N° 11
 Infecciones Respiratorias

Rinosinusitis Aguda
l

bacteriana
loca ' na
-

Inmunodeficiencia 5gA
-

Obstrucción
infeccion por Steph coco
-

neuronal

S. pneumoniae

S. pneumoniae: Portación transitoria nasofaríngea (30%) N° 12

 Infecciones Respiratorias

Faringoamigdalitis Aguda
↳ buscar diagnostico a taaaal

Streptococcus pogues )
" ↓
↳ lp hemos is)
bacterial
-

petequias

S. pyogenes: Portación faríngea (5-25%)

N° 13
 Infecciones Respiratorias

Faringoamigdalitis Aguda

Amigdalitis
Streptococo β hemolítico
grupo A
Streptococcus pyogenes EBHGA:
Portación faríngea (5-25%)
N° 14
 Infecciones Respiratorias

UNS de los restos

N° 15
 Infecciones Respiratorias

mm

mm uh

Ba

Dae

Ba

N° 16
Líneas de Defensa del Sistema Respiratorio

•
↳ hidroliza .
topoieoxinas
↳ neumococo / hemotiluslntlulnzanelsevla meningitis
.

N° 17
 Líneas de Defensa del Sistema Respiratorio

1ra. Piel y Mucosas Intactas e Ig A específica.

- Dependiente Anatomía y Fisiología
2da. Inflamación. Unnata)

- Microorganismos (Ag) Vs. Principalmente Inmunidad Innata

3ra. Linfocitos B y linfocitos T ladquiiidc)
- Microorganismos (epítopes) Vs. Principalmente Inmunidad Adquirida

N° 18
 1ra. Línea de Defensa Líneas de Defensa del Sistema Respiratorio

• Anatomía
• Fisiología: Temperatura, Humedad, Tos, …
• Microbiota
• Defensinas α, β ( peptidos antimicrobiano
• Catelicidinas

N° 19
 Líneas de Defensa del Sistema Respiratorio

2da. Línea de Defensa

1ra. Señal: preswihua.CO/oroaotohgra P-agarsonsr cgramt

)

|
Iipopntbina

- Fagocitosis Y
↓
Merlina
ggonae
neumoliancn

- PAMPS - PRRs ↓
nlumohuina
La hamacas
-

2da. Señal:

- Producción de citoquinas:
IL-6, IL-8, IL-1α, IL-β, TNF-α, GP/M-CSF,
…

Recognition of Streptococcus pneumoniae by the innateimmune system

Cellular Microbiology. Volume 14, Issue 4, pages 460-466, 8 FEB 2012 DOI: 10.1111/j.1462-822.2011.01746.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1462-5822.2011.01746.x/full#f1
N° 20
n­
e­
 Líneas de Defensa del Sistema Respiratorio

2da. Línea deDefensa

PROCESOS EN PARALELO: PROCESOS EN SERIE:

c)
 FIEBRE [ Ciano inflando  EVENTOS EN LA VÉNULA POS CAPILAR Credúomieth

)
fase aguda
 PFA lpnthancs de
 ……, PINOCITOSIS DE LOS FAGOCITOS

 ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO  DESTRUCCIÓN MICROOGANISMOS

oxidativo)
 DEGRANULACIÓN DE MASTOCITOS  ESTALLIDO RESPIRATORIO, NETOSIS, … ( bus
Néloslshsreohotlos
.

 PRODUCCIÓN FAGOCITOS  REPARACIÓN

 COAGULACIÓN, FIBRO Y ANGIOGÉNESIS

N° 21
 Líneas de Defensa del Sistema Respiratorio

3ra. Línea de Defensa

3 Señales: Sinapsis Inmunológica en el ganglio

""
¡ antiguo > PÑU
2° :
COESIIM" dos
] sinapsis
Inmunológica
3º : cioüncs

N° 22
 Líneas de Defensa del Sistema Respiratorio

3ra. Línea de Defensa

PROCESOS EN PARALELO: PROCESOS EN SERIE:

 ACTIVACIÓN LINFOCITOS T  EVENTOS EN LA VÉNULA POS CAPILAR
Y TEJIDOS INFECTADOS PARA
 ACTIVACIÓN LINFOCITOS B DESTRUCCIÓN DE
MICROORGANISMOS
 PRODUCCIÓN DE Ig IgM -6
-
.

 LT - CITOLISIS
 ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO  LB – Ac NEUTRALIZANTES
 FAGOCITOSIS
 DEGRANULACIÓN DE MASTOCITOS  ESTALLIDOS RESPIRATORIO
 COMPLEMENTO

N° 23
 MECANISMOS
ANTIMICROBIANOS DE LAS
VACUOLAS FAGOCÍTICAS

DEPENDIENTES DEL O2
maootcso ESTALLIDO
RESPIRATORIO Muerte
to dependiente del Oxido Nítrico
IF -8
O2 + L – arginina NO.
↓ TNF

ILL
NO + O-2 ONOO- TNF

Nitric Oxide
Oxido Nítrico
NO + Fe / RSH

Fe (RS)2 (NO)2 N° 24
 Infecciones Respiratorias

COLONIZACIONES FRECUENTES
Características Microorganismos
50% Estreptococos orales, Neisseria spp., Branhamella
personas Corynebacterium, Bacteroides, Veillonella, Fusobacterium, C. albicans,
normales Haemophilus influenzae
< 10% Strep. pyogenes, Strep.pneumoniae
personas normales Neisseria meningitidis
< 1% Corynebacterium diphteriae, Klebsiella pneumoniae
personas Pseudomonas, E. coli, C. albicans
normales Especialmente después de tratamiento antibiótico
Pulmón: Pneumocystis jiroveci, Mycobacterium tuberculosis*
Nódulos linfáticos: Citomegalovirus
Latentes en la mayoría de los Neuronas sensitivas, glándulas/mucosas: Herpes simplex virus, Epstein-Barr
humanos virus

N° 25
 Infecciones Respiratorias Bajas

LARINGITIS, TRAQUEITIS
LARINGO – TRAQUEO – BRONQUITIS
BRONQUITIS
BRONQUIOLITIS
NEUMONIA
BRONCONEUMONIA

N° 26
 ↳ picazón

m e
C n

Meticilina O

MARS IT #

( resistentes ) mm

-
m e

N° 27
NEUMONÍA maña
:*
:*:*
dl
dependiendopredisposición
JEFE yaaaa patógenos
>
↳ alguno
específicos
÷ _
=
'

:
s

:
O

° Tuberculosis
activa
"d
Fúngica: Coccidioides, Histoplasma, :* TREE
Pneumocystis jirovecii , Aspergillus sp.
.
.
.

N° 28
 Infecciones Respiratorias Bajas

VIRUS

¥ RESPIRATORIOS
HUMANOS
÷
Orthomyxoviridae Paramyxoviridae Picornaviridae Coronaviridae Parvoviridae Adenoviridae

Influenza A Virus Respiratorio

229E, OC43
Rinovirus Adenovirus
(H1N1, Sincicitial NL63, MKU1 Bocavirus
H1N2,H3N2) Parainfluenzae
Enterovirus SARS COV 1,2
MERS - COV
Influenza B Metaneumovirus

N° 29
 BRONQUITIS
AGUD
A
Infección frecuente que involucra las vías
respiratorias grandes (bronquios)

Causas:
 Viral (60%): Influenza, rinovirus, VRS
 Bacteriana (6%): Mycoplasma
pneumoniae, Bordetella pertussis

Clínica: Tos húmeda (1-3 semanas),

broncoespasmo.

Pruebas Microbiológicas: Usualmente no

se recomiendan (Gram , cultivo), excepto en
2 casos:
 Sospecha de Influenza
 Sospecha de tos ferina.

N° 30
 BRONQUIOLIT
VRS
IS
Infección frecuente en niños, implica la
inflamación y obstrucción de los bronquiolos

Causas:

 Viral: VRS, rinovirus, Influenza,

parainfluenza y coronavirus

Pruebas Microbiológicas: Usualmente

no se recomiendan (Gram , cultivo),
Excepto en 2 casos:

 EIA Inmunoensayo RSV

RINOVIRUS
 PCR para el RNA

N° 31
 Infecciones
Bronquitis Aguda y Bronquiolitis Respiratorias Bajas

• Influenza virus (estacionales)

• Adenovirus

• Mycoplasma pneumoniae

• Rinovirus
• Coronavirus

• Virus Sincitial Respiratorio

Bronquitis Aguda
Mycoplasma pneumoniae
N° 32
3. SARS-CoV-2
 SARS-CoV-2: Estructura

SARS-CoV-2 es un beta coronavirus envuelto.

ARN de cadena sencilla , no segmentado, en sentido positivo.
Corona de puntas alrededor del virus - glicoproteínas espiga (S), distribuidas en toda la superficie viral.
Dos tercios del ARN viral, codifican 16 proteínas NS (interfieren con la RI innata).
Genoma restante codifica 4 proteínas estructurales esenciales (incluida la glicoproteína espiga S.
N° 34
 SARS-CoV-2: Estructura

Transmembrane
Serine Protease 2

In order to produce neutralizing Abs,both the

proteins need to have B cell epitopes as their
receptor binding domains(RBD)

Enzyme Furin present in the host cells, plays

a crucial role in SARS-CoV-2 entry, and can be a
distinguishing feature defining the severity of
SARS-CoV-2. Furin is expressed in various
human organs such as the lungs, small
intestine, and liver, the infection in human has
been seen to be very vigorous and can be
predicted to be potentially infecting multiple
human organs. This site could possibly affect
the transmission as well as the stability of the
virus. N° 35
SARS-CoV-2: RI innata

N° 36
SARS-CoV-2: RI adaptativa

N° 37
SARS-CoV-2: Mecanismos de Respuesta
Inmune

N° 38
 SARS-CoV-2: Mecanismos de Respuesta
Inmune

https://www.nature.com/articles/s41577-020-0311-
8/figures/1
N° 39
 N° 40
https://rebelem.com/covid-19-vs-h1n1-similar-but-different/
 SARS-CoV-2: Mecanismos de Respuesta
Inmune
SINDROME DE ACTIVACION MACROFÁGICA
TORMENTA DE CITOKINAS:

https://microbiologyjournal.org/a-review-on-macrophage-activation-syndrome/

TRATAMIENTO: SINDROME DE ACTIVACION MACROFÁGICA

https://www.dovepress.com/macrophage-activation-
syndrome-early-diagnosis-is-key-peer-reviewed-fulltext-
article-OARRR N° 41
 SARS-CoV-2: Mecanismos de Respuesta
Inmune

COVID-19 and emerging viral infections: The case for interferon lambda.

type III IFNs (IFN-λ1-4) Signaling pathways and sets

of IFN-stimulated genes
(ISGs) induced by these IFNs
are remarkably similar but
not redundant (Crotta et al.,
2013; Galani et al., 2017).
IFNAR is expressed on all
cells, while IFNLR, limited by
IFNLR1 expression, is
restricted to epithelial cells
and a subset of immune
cells, including neutrophils.
Due to these specific
expression patterns, type I
IFNs provide a systemic
response, and IFN -λs guard
epithelial surfaces (Broggi et
al., 2020; Fig. 1).

https://europepmc.org/article/med/32289152
N° 42
https://www.youtube.com/watch?v=11RURL_A2ig

N° 43
 SARS-CoV-2: Mecanismos de Respuesta
Inmune

Interferon Lambda's New Role as Regulator of NeutrophilFunction

Interferon lambda
como regulador de
neutrófilos N2

It is now appreciated that neutrophils are crucial not only

for efficient clearance of various pathogens but also in the
development and control of inflammatory states such as
autoimmunity, cancer, and tissue repair.

IFN-λs as novel therapeutic cytokines https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761317301905#undfig1

for the treatment of a diversity of

inflammatory states where neutrophils •. 2019 Oct;39(10):609-617. doi: 10.1089/jir.2019.0036. Epub 2019 Apr 23.
N° 44
 SARS-CoV-2: Diagnóstico

https://www.seme.org/comunicacion/noticias-seme/protocolo-seme-de-reapertura-de-clinicas-post-crisis-del-covid- 19
N° 45
SARS-CoV-2: Diagnóstico

N° 46
 SARS-CoV-2

Posiblesestrategias terapéuticas a
investigar
- Desarrollo de una vacuna basada en la proteína Spike S1.
- Producción de anticuerpos neutralizantes contra la proteína S1.
- Inhibición de la serina-proteasa transmembrana(TMPRSS2)
(mesilato decamostato).
- Administración de la forma soluble de laECA2.
- Bloqueo de la entrada del SARS-CoV-2 (Arbidol).
- Inhibición de la proteinquinasa asociada a AP2, proteína
reguladora de la endocitosis viral (baricitinib).
- Bloqueo de la replicación SARS-CoV-2 por inhibición deARN
polimerasa viral (análogo nucleosídico remdesivir) o de la
endonucleasa cap-dependiente (baloxavir marboxilato) ode la
proteína básica 1 de polimerasa(favipiravir).
- Inhibición de proteasas virales necesarias para sureplicación
(darunavir; lopinavir/ritonavir).
- Bloqueo de la glicosilación del receptor ECA2 ydela producción de
citoquinas inflamatorias (cloroquina e hidroxicloroquina).
- Bloqueo del receptor de IL-6 (tocilizumab)
N° 47
 SARS-CoV-2

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S022352342030659
0
N° 48
 SARS-CoV-2

The multitargeted drug ivermectin: from an

OTROS: antiparasitic agent to a repositioned cancer drug.

http://europepmc.org/article/PMC/5835698

N° 49
 SARS-CoV-2

Real-world effectiveness of hydroxychloroquine, azithromycin, andivermectin  Results Among 5683 patients, 200 received HCT, 203
among hospitalized COVID-19 patients: results of a target trial emulation using  IVM, 1600 AZIT, 692 HCQ+AZIT, 358 IVM+AZIT, and
observational data from a nationwide healthcare system in Peru  2630 standard of care. HCQ+AZIT was associated
Percy Soto-Becerra, Carlos Culquichicón, Yamilee Hurtado-Roca, Roger V. with 84% higher all-cause death hazard compared to
Araujo-Castillo standard care (wHR=1.84, 95%CI 1.12-3.02).
doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.06.20208066  Consistently, HCQ+AZIT was also
associated with higher death and/or ICU
transfer (wHR=1.49, 95%CI 1.01-2.19),
and death and/or oxygen prescription
Combined hydroxychloroquine, azithromycin (wHR=1.70, 95%CI 1.07-2.69). HCQ only
use increases cardiovascular risk in RA showed
 higher death and/or oxygen
prescription hazard. No effect was found
for AZIT or IVM + AZIT
Conclusions Our study reported no beneficial effects
of hydroxychloroquine, ivermectin, azithromycin.
RA: rheumatoid arthritis The HCQ+AZIT treatment seems to increase riskfor
all-cause death.
https://www.healio.com/news/rheuma tology/20200925/combined-
Funding Instituto de Evaluación de Tecnologías en
hydroxychloroquine-azithromycin-use- increases-cardiovascular-risk-in-ra N° 50
Salud e Investigación – IETSI,EsSalud
Apliquemos lo aprendido
 Responda las siguientes preguntas:

TRABAJO COLABORATIVO:

En grupos, discutan acerca de :

1.Principales mecanismos de defensa

frente a la infección generada por el
COVID-19.
2.Medidas preventivas para evitar
complicaciones para otros patógenos
oportunistas.

Tiempo estimado: 10 minutos.

N° 52
Integremos lo aprendido
 Analice las siguientes preguntas

1. ¿Qué aprendimos hoy?

2. A partir de la dinámica anterior, ¿Qué papel cumple la
microbiota en las enfermedades respiratorias virales?
3. ¿Por qué los virus tienen diferentes mecanismos de
ataque y evasión del sistema inmunitario?

N° 54
 Actividades complementarias

Actividad Virtual: ASINCRÓNICA

Revisión de Artículo:

Zhang D, Li S, Wang N, Tan HY, Zhang Z, Feng Y. The Cross-

Talk Between Gut Microbiota and Lungs in Common Lung
Diseases. Front Microbiol. 2020 Feb 25;11:301. doi:
10.3389/fmicb.2020.00301

Revisión de Video:

Immunology of the Lung

https://www.youtube.com/watch?v=rgphaHmAC_A&t=37s

Innate lymphoid cells:

https://www.youtube.com/watch?v=CXz6FVqPqHw

N° 55
 Referencias Bibliográficas

• Abbas AK, Lichtman AHH, Pillai S (2011). Basic immunology:

Functions and disorders of the immune system (1° ed.) Nueva
Delhi, India: Elsevier
• Abbas, A., Lichtman, A., & Pillai, S. (2017). Cellular and Molecular
Inmunology (9.ª ed.). Boston: Sounders Elsevier
• Enaud R, et al. The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory
Diseases: A Place for Inter-Organ and Inter-Kingdom Crosstalks.
Front Cell Infect Microbiol. 2020 Feb 19;10:9. doi:
10.3389/fcimb.2020.00009.
• Budden KF, et al. Emerging pathogenic links between microbiota
and the gut-lung axis. Nat Rev Microbiol. 2017 Jan;15(1):55-63.
doi: 10.1038/nrmicro.2016.142.
• Koppe U, Suttorp N, Opitz B. Recognition of Streptococcus
pneumoniae by the innate immune system. Cell Microbiol. 2012
Apr;14(4):460-6. doi: 10.1111/j.1462-5822.2011.01746.x.
N° 56