PERFILES DE DISOLUCIÓN

Seminario III Bases Teóricas

Dra. Norma Angélica Noguez Méndez
Ensayos de Disolución

Las condiciones empleadas en los ensayos de disolución,

según sea la técnica empleada, originan cinéticas diferentes.

Es por este motivo que muchas veces es útil establecer el

perfil de disolución de una forma farmacéutica especialmente
durante las etapas de desarrollo de las formulaciones.
Ventajas del Perfil de Disolución

1. El orden cinético del proceso

2. La constante de velocidad del proceso
3. El tiempo necesario para que se disuelva un determinado
porcentaje del fármaco, tn%, (t50%, t90%, )
4. Detectar y cuantificar tiempos de latencia
5. Detectar cambios cinéticos durante el proceso de la disolución
DISOLUCION QUE
IMPLICA UNA CINETICA
DE ORDEN CERO

En un sistema así, la cantidad del sólido es

tan pequeña con relación al volumen total
del liquido, que la concentración del
fármaco disuelto no influye, prácticamente,
en el proceso cinético y la reacción puede
considerarse como de seudo orden cero.

En estos casos, la velocidad de disolución es

independiente de la concentración del
fármaco disuelto y puede presentarse
cuando la cantidad disuelta no excede de un
10% de la solubilidad del producto en el
disolvente.
 • También es posible
observar este tipo de
cinética en productos que
se disuelven muy
DISOLUCION lentamente y en los cuales,
QUE IMPLICA si bien el orden total
corresponde a un proceso
UNA CINETICA de primer orden, la parte
DE ORDEN inicial de la curva de
CERO disolución corresponde a
una cinética de seudo
orden cero.
Cinética de Orden Cero

A representa la cantidad de substancia agregada inicialmente al

sistema solvente, Q la cantidad de ésta en solución y k0 la
constante de velocidad de disolución de orden cero, la variación
de Q en función del tiempo queda definida por la ecuación

la cual por integración entre tiempo cero y t da

Qt = k0t

Qt es la cantidad de fármaco disuelto en

un tiempo t.
 Cinética de orden cero
• Lavelocidad con que el sólido se disuelve en el
disolvente es constante con el tiempo e
independiente de la concentración del soluto.

• Luego, al representar la cantidad que se va

disolviendo a diferentes tiempos (Qt) en función
del tiempo, se obtiene un gráfico con una recta
cuya pendiente es la constante de velocidad del
proceso.
 CANTIDAD
DISUELTA
EN FUNCIÓN
DEL TIEMPO
EN UNA
CINÉTICA DE
ORDEN
CERO
 Cinética de orden cero

• En este modelo, la cantidad total de fármaco disuelto a

tiempo infinito es y corresponde, teóricamente, a la
cantidad A agregada inicialmente al medio de
disolución.
• Sin embargo no siempre es igual a A, ya que cuando
se trata de una forma farmacéutica pueden ocurrir
principalmente dos casos:
 Cinética de orden cero
a)El principio activo no es cedido completamente
a la solución por existir un cierto grado de
retención por parte de los excipientes.

b) Si bien se conoce la cantidad teórica que lleva

la forma farmacéutica, ésta en la práctica puede
experimentar variaciones propias de la
manufactura u otras variable como excesos
permitidos agregados a la formulación para
compensar posibles pérdidas.
 Cinética de orden cero
c) Conviene tener en cuenta esta consideración
en la otra manera de expresar los resultados de
disolución, que deriva, justamente, del
conocimiento de la cantidad agregada
inicialmente o de la cantidad disuelta a tiempo
infinito.
d) En este caso, la variación de A respecto al
tiempo y la ecuación integrada son
respectivamente:
 Cinética de orden cero
•Eneste caso, la variación de A respecto al
tiempo y la ecuación integrada son
respectivamente:

At = k0t
 Cinética de orden cero
• At es la cantidad de sólido que queda sin
disolverse a tiempo t.

• Esta cantidad puede expresarse como

porcentaje no disuelto y ser representada en
función del tiempo, con lo cual, de la pendiente
negativa se obtiene el valor de la constante de
velocidad de disolución de orden cero.
• Si se considera que es la cantidad de sólido
disuelto a tiempo infinito, entonces:

Por lo que:
• Luego, un gráfico de en función del
tiempo, da una recta cuya inclinación
corresponde a – k0.
• En los estudios de cinética de disolución de
formas farmacéuticas sólidas se plantea con
mucha frecuencia el problema de que el
principio activo incluido en ellas no se disuelve
totalmente en el medio de disolución.
• Esto sucede especialmente cuando se estudia la
velocidad de disolución de fármacos en formas
farmacéuticas, como comprimidos o cápsulas,
donde, no es posible fraccionar dicha forma.
• Una manera de salvar este inconveniente es
tomando como la cantidad máxima del
fármaco que es capaz de disolverse en el líquido
de disolución.
• Determinando previamente la solubilidad de
aquel en este medio y a la temperatura del
experimento.
• Esta manera de proceder no es de aceptación
de algunos investigadores ya que, con el objeto
de mantener las condiciones "sink" del ensayo,
se considera que no más del 20% del fármaco
debería ser disuelto en el medio líquido.
•La manera más corriente es expresar los
resultados de disolución considerando el
tiempo necesario para que se disuelva un
cierto porcentaje del sólido,
generalmente un 50% de éste (t50%).

•En una cinética de orden cero, el t50% de

disolución está relacionado con la
constante de velocidad de disolución por
la siguiente expresión :
Gibaldi y Feldman , han establecido que bajo condiciones
"sink", por extracción continua de la porción disuelta
mediante una fase orgánica, la disolución sigue también una
cinética de orden cero. Estas condiciones serían semejantes
a las observadas "in vivo" donde, luego de la administración
de un fármaco, éste se va absorbiendo a medida que se
disuelve en el tracto gastrointestinal.
donde kP es la constante de velocidad de traspaso del fármaco
desde la fase acuosa hacia la fase orgánica del sistema

La integración de la ecuación anterior

Para tiempo infinito, la expresión se reduce a:

De manera que mientras más rápida es la velocidad de traspaso

hacia la fase orgánica, menor es el período para lograr el estado
de equilibrio
 DISOLUCION QUE SIGUE UNA CINETICA DE PRIMER
ORDEN
•Este tipo de cinética es probablemente la
más frecuente en los métodos llamados "non
sink".
•En estos métodos, a medida que la cantidad
de fármaco al estado sólido va
disminuyendo, la solución se va
enriqueciendo con el soluto.
•Este proceso crea, las condiciones para que
el proceso sea de primer orden , en el cual la
velocidad de disolución esta en función de la
concentración del fármaco disuelto.
Cinética de Primer Orden

A es el fármaco agregado al medio de disolución o la cantidad de fármaco

incluido en la forma farmacéutica en estudio; Q es la cantidad del fármaco que
aparece en el líquido de disolución en forma disuelta, y kd la constante de
velocidad de disolución de primer orden.
Podemos establecer que la disminución de A en función del tiempo puede
expresarse por la siguiente ecuación diferencial:
• Si se integra esta ecuación entre los límites de
tiempo cero y t, se obtiene.

donde At es la cantidad de fármaco no disuelto a

tiempo t y A0 es la cantidad de fármaco agregado
inicialmente
• Si se considera que la cantidad de fármaco
agregado inicialmente, A0 es igual a la cantidad
de fármaco en solución luego de un tiempo
infinito, tendremos que
• Como la cantidad de fármaco que pasa en
solución a tiempo t sería Q, la cantidad de éste
que va quedando sin disolverse a este mismo
tiempo es:
 • Reordenando:
Por lo tanto

Expresada esta ecuación en forma logarítmica

• Luego , al construir un gráfico que relacione el
logaritmo de con el tiempo, se obtiene
una recta con pendiente igual a – kd/2.303, del
cual podemos caracterizar la constante de
velocidad de disolución de primer orden, kd.

• Para presentar los resultados de disolución de

manera gráfica, se relaciona el porcentaje del
fármaco no disuelto y el tiempo.
• Porcentaje no disuelto =
Cuando se trata de comprimidos farmacéuticos, la
disolución suele comenzar de inmediato cuando el
comprimido se pone en contacto con el líquido.

Sin embargo, a menudo los puntos correspondientes a

los tiempos iniciales no resultan ser lineales debido a
la desintegración retardada de algunos comprimidos.

Esta situación se presenta generalmente en cápsulas y

tabletas recubiertas, en las cuales la disolución del
principio activo comienza después de disolverse su
cubierta.
Gráfico del porcentaje de fármaco disuelto en función
del tiempo en una forma farmacéutica sólida que
presenta tiempo de latencia.
Gráfico del log del % no disuelto de fármaco en
función del tiempo en una forma farmacéutica que
presenta tiempo de latencia.
• Una manera práctica de obtener el valor de t0 consistiría
en extrapolar la recta exponencial hacia el eje de la
cantidad no disuelta y determinar el to por interpolación
en el eje de la abcisa.

• Enlas gráficas anteriores, t0 es el tiempo de latencia o

de inducción, que representa el tiempo necesario para
que la forma farmacéutica comience a ceder su principio
activo.

• Luego, la ecuación que describe la cinética de disolución

de productos que presentan un tiempo de latencia es.
El tiempo de latencia puede obtenerse también a base de
cálculo, si se conoce el valor de la pendiente o inclinación de la
recta exponencial (m) y el intercepto en el eje de las ordenadas
(n) y aplicando la expresión siguiente:
• Si se considera la ecuación de Noyes y Whitney,
en condiciones "sink", C<<Cs, por lo cual puede
expresarse como:

Al integrar esta ecuación entre los límites t=0 y t=T, se

obtiene
• Donde la integral representa la superficie
acumulativa que ha quedado disponible para la
disolución desde el tiempo inicial hasta el
tiempo t. Por analogía, a tiempo infinito se
obtiene
 Eficiencia de la Disolución

• Una forma semejante de expresar los resultados

ha sido empleada por Khan y Rhodes quienes
han formulado el concepto de "eficiencia de la
disolución", que se define como el porcentaje del
área de un rectángulo descrito por el 100 %
disuelto y el tiempo.
Eficiencia de la disolución
 • La eficiencia de la disolución (ED) está definida
por la ecuación siguiente:

De este modo, es posible comparar diferentes formulaciones

a condición de que esta comparación sea realizada a los
mismos tiempos.
El concepto de Eficiencia de la Disolución tiene
ciertas ventajas.
• La primera es que la suma de los datos de
liberación del principio activo permite una fácil
comparación entre varias formulaciones.
• La segunda ventaja, y probablemente la más
importante, es que puede ser relacionada con
los datos "in vivo".
• Si se supone que el grado de absorción de un
fármaco "in vivo" es proporcional a la
concentración del fármaco en la solución y el
tiempo que esta solución está en contacto con
la región del TGI donde se produce la absorción.
• En las técnicas que miden la velocidad de
disolución intrínseca, en las cuales la superficie
permanece siempre constante durante todo el
proceso, se puede aplicar la ley de Noyes y
Whitney de la siguiente manera:
 al multiplicar por V e integrando se llega a

Luego al representar m/s en función del tiempo, se obtiene

una recta con una pendiente igual a la constante de
velocidad de disolución intrínseca, que se expresa en
unidades de mg/cm2/min, como se indica
Disolución Intrínseca
Momentos estadísticos

• Proceso estocástico: es al azar cuáles

moléculas se disolverán y cuáles las que
permanecerán en estado sólido durante un
tiempo determinado. Desde el punto de vista
estadístico se hace un tratamiento estadístico
que se le llama Tiempo Medio de Residencia
TMR o Tiempo Medio de Disolución TMD.
Disolución Intrínseca
Perfiles de disolución
• Características
• Muestreo frecuente y adecuado
a) Sensitivo/discriminatorio
b) Reproducible
c) Componentes críticos
Productos de Liberación inmediata
 Fase temprana es crítica
 Fase terminal menos crítica
Productos de Liberación modificada
 Fase temprana es crítica
 Fase media es menos crítica
 Fase terminales crítica
Tiempos para la prueba
• para la prueba Se necesitan Al menos 3 tiempos
En la etapa temprana 1 a 2 h
Muestra potencial de la descarga de la dosis
Puntos intermedios
Define el perfil de liberación in vitro
Puntos finales
Muestra esencialmente la liberación completa del fármaco
Disolución intrínseca

𝑑𝑑𝑑𝑑
= −𝑘𝑘𝑘𝑘 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶
𝑑𝑑𝑑𝑑

• M= masa de la sustancia que permanece sin disolver

• A= área superficial del fármaco expuesto al medio de disolución
• Cs= concentración de saturación (solubilidad)
• C= concentración del fármaco en el medio al tiempo t
• K= constante de velocidad de disolución intrínseca
Disolución intrínseca

• La ecuación expresa que si C es pequeña, C< 0.15 Cs,

entonces es proporcional a Cs.
• Así que, (Cs-C) es grande (ejem. C<<Cs).

• Partiendo de esto tenemos:

𝑑𝑑𝑑𝑑
= −𝑘𝑘𝑘𝑘𝐶𝐶𝑠𝑠
𝑑𝑑𝑑𝑑
Esta ecuación se conoce como ecuación sink
Disolución intrínseca
• Cuando el proceso de disolución tiene lugar bajo
condiciones sink, una capa de liquido es absorbido
alrededor del solido, el grosor de esta capa se conoce como
ℓ 𝑐𝑐𝑐𝑐
• Aplicando la primera ley de Fick de la difusión, el flux 𝒥𝒥
(definido como la velocidad de flujo del material a través de 1
cm2, ejem. 𝒥𝒥 = 𝑑𝑑𝑑𝑑⁄𝑑𝑑𝑑𝑑 /𝐴𝐴
• Se puede expresar como:
𝛿𝛿𝛿𝛿
ℐ = 𝐷𝐷
𝛿𝛿𝛿𝛿
Disolución intrínseca
𝛿𝛿𝛿𝛿
• Si el gradiente de concentración es lineal, si C= 𝐶𝐶𝑠𝑠 en la superficie
,
𝛿𝛿𝛿𝛿
(x=0), y C = 𝐶𝐶𝑏𝑏 ( la concentración del medio en la interface entre la
solución del medio y la capa de difusión x=1), entonces:

𝛿𝛿𝐶𝐶 𝐶𝐶𝑏𝑏 − 𝐶𝐶𝑠𝑠

=
𝛿𝛿𝑋𝑋 ℓ

1 𝑑𝑑𝑑𝑑 1
= −𝐷𝐷 𝐶𝐶𝑏𝑏 − 𝐶𝐶𝑠𝑠 = −𝑘𝑘 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶
𝐴𝐴 𝑑𝑑𝑑𝑑 ℓ
O simplemente
𝑑𝑑𝑑𝑑
= −𝑘𝑘𝑘𝑘 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶 (1.1)
𝑑𝑑𝑑𝑑
Disolución intrínseca

• La velocidad de disolución aumenta si

La constante de velocidad aumenta
El área superficial aumenta
Cs aumenta

• Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de disolución

se puede determinar como una constante
Disolución intrínseca

• La constante de velocidad de disolución intrínseca varía de fármaco a

fármaco
2
• Es una función del coeficiente de difusión 𝐷𝐷 𝑐𝑐𝑐𝑐 ⁄𝑠𝑠 del fármaco y el
grosor de la capa del líquido , ℓ 𝑐𝑐𝑐𝑐

𝐷𝐷
𝑘𝑘 = 𝑐𝑐𝑐𝑐 � 𝑠𝑠 −1
ℓ

Si la agitación se aumenta la película disminuye progresivamente y k es

una función de la prueba
Disolución intrínseca
• Si el área superficial A permanecen constante y el volumen del medio
de disolución se denota por V, entonces la ec. (1.1) puede ser integrada
como ( para la cantidad disuelta)

𝛿𝛿𝐶𝐶
𝒱𝒱 = 𝑘𝑘𝑘𝑘 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶
𝛿𝛿𝑡𝑡

Entonces M=VC. Si las condiciones sink prevalecen

𝑘𝑘𝑘𝑘𝐶𝐶𝑠𝑠
𝐶𝐶 = 𝑡𝑡 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶~𝐶𝐶𝑠𝑠
𝒱𝒱
Disolución intrínseca

• Si las condiciones sink no prevalecen.

𝑑𝑑𝑑𝑑 𝑘𝑘𝑘𝑘
= 𝑑𝑑𝑑𝑑 = −𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶
𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶 𝒱𝒱

Integrando
𝑘𝑘𝑘𝑘
−𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶 = 𝑡𝑡 + 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐
𝒱𝒱

Si t=0, C=0; entonces, −𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 0 = 0 + 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐.

La integración es −𝑙𝑙𝑙𝑙𝐶𝐶𝑠𝑠
• Entonces la ecuación que define la velocidad de disolución íntrinseca
bajo condiciones no sink será:
𝑘𝑘𝑘𝑘
𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶 = 𝑙𝑙𝑙𝑙𝐶𝐶𝑠𝑠 −
𝒱𝒱

𝐶𝐶 = 𝐶𝐶𝑠𝑠 1 − 𝑒𝑒 −𝛼𝛼𝛼𝛼
Donde 𝛼𝛼 = 𝑘𝑘 𝐴𝐴⁄𝑉𝑉
Si calculamos la diferencia entre la solubilidad y la concentración
observada 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶 y la graficamos en función del tiempo en papel
smilog, podemos determinar el tiempo cunado 𝐶𝐶𝑠𝑠 − 𝐶𝐶 es igual a la
mitad de la concentración de saturación de 𝑡𝑡0.5 .
La constante de disolución puede ser calculada por:

𝒱𝒱
𝑘𝑘 = 0.693
𝐴𝐴𝑡𝑡0.5
Disolución intrínseca

• Como una constante del fármaco se implica que si :

• K>1, absorción alta sin problemas in vivo
• K<0.1, problemas de absorción del fámaco
• 0.1 < K < 1, absorción intermedia