Universidad Autnoma de Madrid. Facultad de Medicina.

2010 2011
APUNTES DE FISIOLOGA 1
Yeyo

S.C.S. Clase 1 COMPOSICIN DE LA MATERIA VIVA La materia viva se compone en primera instancia de tomos, cuya agrupacin da clulas y as sucesivamente para dar tejidos, rganos y sistemas y, al final, el organismo (en nuestro caso el ser humano). La clula es la unidad viva bsica del cuerpo. Existen 100 billones de clulas en el ser humano, las cuales se pueden agrupar en distintos tipos, pues realizan distintas funciones. Sin embargo, todas las clulas tienen caractersticas bsicas similares (obtencin de energa, secrecin de productos del metabolismo, etc.). Los rganos son agregados de clulas unidas mediante estructuras de soporte intercelulares. CONCEPTO DE FISIOLOGA Y HOMEOSTASIS La fisiologa estudia cmo se comporta el ser humano en condiciones de salud. Cuando se produce una alteracin, el organismo elabora una respuesta para tratar de volver a una situacin de normalidad: - Si lo consigue: se restablece el equilibrio salud. Si no lo consigue: enfermedad.

La homeostasis es el mantenimiento de unas condiciones casi constantes del medio interno (lquido extracelular). En ello colaboran todos los rganos y tejidos. LQUIDOS DEL SER HUMANO El ser humano est formado por: - clulas + lquido. A su vez, el lquido puede ser intracelular (2/3) o extracelular (1/3). El lquido extracelular se encuentra en movimiento constante por todo el cuerpo. Es el medio interno por ser aquel en el que se desarrollan todas las clulas, ya que contiene los iones y nutrientes necesarios para el mantenimiento de las mismas. El lquido extracelular est separado del intracelular mediante la membrana plasmtica. Existen diferencias entre el lquido extracelular y el intracelular: en el primero, es mayor la concentracin de Na+, Cl-, tampn bicarbonato y nutrientes, mientras que en el segundo es mayor la concentracin de K +, Mg2+, tampn fosfato y protenas. El lquido extracelular es el conjunto de: lquido intersticial + plasma + linfa (filtracin del plasma a travs de los capilares) + lquido transcelular (como el lquido sinovial o el cefalorraqudeo). El lquido intersticial y el transcelular estn separados por un epitelio. En el nacimiento, el lquido constituye el 75% del cuerpo, pero con la edad, este porcentaje va disminuyendo, pues aumenta el tejido adiposo, que contiene una menor cantidad de lquido. La concentracin de enzimas tambin es esencial y se debe, en parte, al volumen de lquido existente en el cuerpo. EXPULSIN: . Piel (no exclusivamente por el sudor). . Heces. . Vas respiratorias.

FUENTE Y EXPULSIN DE LQUIDOS FUENTE: . H2O que se bebe. . H2O que contienen los alimentos. . H2O que se produce metablicamente.

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S.C.S. . Orina (excrecin constante de productos txicos) VARIACIONES DEL VOLUMEN La medicin del volumen del lquido de un organismo se realiza mediante la comparacin de la concentracin del una cantidad de sustancia determinada en un volumen conocido y la concentracin de esa misma cantidad de sustancia en el volumen a conocer. Todo ello se expresa con la frmula:

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Siendo V el volumen conocido, V el volumen que se desea conocer y [ ] y [ ] las concentraciones de la cantidad de sustancia determinada en ambos volmenes. Para realizar esta medicin, la sustancia cuya concentracin se calcula debe distribuirse de manera homognea por ambos volmenes, no debe ser txica y s fcilmente eliminable, pues de lo contrario, se daara el organismo cuyo volumen de lquido se est calculando. El aumento o la disminucin del lquido extracelular causa dos efectos distintos en las clulas: - Si aumenta: por smosis entra agua al interior celular causando lisis de las clulas por turgencia. Si disminuye: por smosis sale agua del interior celular plasmolisis. Esto produce un plegamiento anormal de la clula, por lo que sus elementos transmembrana (con diferentes funciones) dejan de estar activos.

MANTENIMIENTO DE LAS CONCENTRACIONES Las concentraciones de los componentes del medio interno deben oscilar entre un intervalo de valores normales. En caso contrario se producen enfermedades e incluso la muerte. Varios ejemplos de esto los proporcionan el pH (oscila entre 7.3 y 7.5, ante un cambio del volumen del lquido del cuerpo, se tiende a variar la cantidad de protones para mantener el pH constante y evitar as alteraciones que conduzcan a la enfermedad o la muerte) o la temperatura. REGULACIN DE LA HOMEOSTASIS Retroalimentacin negativa: se da en la mayora de los casos. Si algn factor se vuelve excesivo o deficiente, un sistema de control inicia una retroalimentacin negativa que consiste en una serie de cambios que devuelven ese factor hacia un determinado valor medio, con lo que se mantiene la homeostasis. Retroalimentacin positiva: es muy inusual y generalmente produce crculos viciosos que conllevan una mayor alteracin del factor en desequilibrio dando lugar a una agravacin de la enfermedad o la muerte. Por ejemplo: la prdida de 2 litros de sangre hace que llegue menos sangre al corazn, por lo que se bombea menos sangre, entonces llega todava menos sangre al corazn y as hasta la muerte. En ocasiones excepcionales, la retroalimentacin positiva puede ser beneficiosa para el organismo como es el caso de las contracciones en el parto, que dan lugar a una dilatacin del cuello del tero y, esto a su vez, origina ms contracciones hasta que nace el beb. Clase 2 CLASIFICACIN DEL TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANA Segn la forma de transporte: - Transporte por difusin. Transporte mediado por protenas: o Ponen en contacto el espacio intra y extracelular (canales).

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S.C.S. o No ponen en contacto el espacio intra y extracelular.

Transporte mediado por vesculas: o o o Endocitosis. Exocitosis. Fagocitosis.

Segn el gasto de energa: - Transporte pasivo: o o o Difusin simple. Protenas transportadoras (carriers). Canales: Pasivo. Activo: Transporte activo. o o Primario. Secundario: Cotransporte. Antiporte. Sensible a ligando. Sensible a potencial. Sensible a tensin.

DIFUSIN SIMPLE Es el transporte a travs de membrana que sufre cualquier molcula que sea capaz de difundir por una bicapa lipdica, principalmente aquellas liposolubles. Esta bicapa acta como una barrera entre dos compartimentos evitando el libre paso de determinadas sustancias a su travs. La membrana contiene, adems, transportadores, que suelen ser muy selectivos. La difusin simple usa la energa cintica de la molcula que difunde a favor de gradiente a travs de la membrana. No requiere de ninguna protena transportadora. Intenta llegar siempre a un equilibrio dinmico (de osmoles, no de partculas) en el que las molculas pasan hacia los dos lados de la membrana, pero en el que no existe movimiento neto. Por tanto, es bidireccional y no es saturable ni inhibible. La velocidad del transporte depende de varios factores: - Coeficiente de solubilidad: cuanto ms liposoluble sea una molcula, ms rpido difundir. El CO2 difunde ms rpido que el O2. Tamao de la molcula: cuanto mayor sea la molcula, ms lentamente difundir. Tambin han de ser elctricamente estables (sin carga neta). Grosor de la membrana: cuanto ms gruesa sea la membrana, ms lentamente difundir cualquier molcula que pase a su travs.

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S.C.S. Gradiente de concentracin: cuanto mayor sea la diferencia entre las concentraciones de los dos compartimentos, ms rpido difundir la molcula del de mayor concentracin al de menor concentracin. Superficie de difusin: cuanto mayor sea esta superficie, ms rpido difundirn las molculas. Temperatura: a mayor temperatura (dentro de un intervalo razonable), mayor velocidad de difusin. El excesivo aumento de la temperatura genera una coagulacin de protenas que puede conducir a la muerte. Presin: Si se aplica presin en uno de los compartimentos, las molculas difunden con mayor rapidez hacia el otro compartimento.

DIFUSIN FACILITADA POR PROTENAS TRANSPORTADORAS Los carriers son protenas formadas por varias subunidades que mantienen el espacio intracelular separado del extracelular. Estas protenas tienen especificidad por una cierta estructura qumica de la molcula y no por la molcula completa, por lo que son capaces de transportar molculas muy similares (Ej: GLUT tambin reconoce a otras hexosas). Los carriers sufren cambios conformacionales para transportar molculas a travs de la membrana. Debido a eso son saturables y alcanzan una velocidad mxima. Sin embargo, al igual que la difusin simple, no requiere ms energa que la propia proporcionada por la diferencia de gradiente, y el transporte es bidireccional. En un caso particular, el transporte de glucosa se mantiene constante hacia el interior de las clulas fosforilando la glucosa a medida que entra, evitando as llegar al equilibrio entre las concentraciones intra y extracelular. TRANSPORTE ACTIVO: GENERALIDADES El transporte activo utiliza siempre protenas transportadoras, es especfico, transporta molculas de manera unidireccional (en contra de gradiente) y requiere, para ello, energa. TRANSPORTE ACTIVO PRIMARIO Este tipo de transporte activo obtiene la energa necesaria para el movimiento de molculas en contra de gradiente de la hidrlisis del ATP. El transporte en contra de gradiente puede ser de dos sustancias distintas, como es el caso de la bomba de Na+/K+, responsable de mantener las concentraciones de estos iones, as como de establecer un voltaje elctrico negativo en el interior celular. Otra funcin importante de esta ATP-asa es controlar el volumen celular. La bomba est formada por dos protenas (subunidades y ) y su mecanismo de funcionamiento es el siguiente: - Tres molculas Na+ se unen a sitios especficos dentro de la bomba cuando sta est abierta en el interior celular.

La bomba hidroliza ATP y une el fosfato inorgnico resultante, pero libera el ADP. Esta fosforilacin produce un cambio conformacional de la bomba, que queda abierta en el exterior celular y libera los Na+, por los que ya no tiene afinidad. En el exterior celular dos K+ se unen a sitios especficos. Acto seguido se desfosforila la bomba, que vuelve a sufrir un cambio conformacional tras el cual queda abierta en el interior celular, donde libera los dos K+, y se reinicia el ciclo.

La bomba de Ca2+ transporta este in en contra de gradiente desde el citoplasma tanto al exterior celular como al retculo sarcoplsmico. Tras la muerte, esta bomba deja de funcionar y los msculos adquieren gradualmente una mayor rigidez.

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S.C.S. La bomba de H+ se encuentra principalmente en clulas del tubo digestivo, donde libera protones al estmago desde el interior celular formando as HCl; y en clulas de los tbulos renales distales, donde transporta los protones hasta la orina para su posterior excrecin. TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO Transporta una sustancia en contra de gradiente utilizando energa que procede de la energa acumulada en forma de diferencia de concentracin de otra sustancia distinta. La molcula que se transporta a favor de gradiente puede hacerlo en la misma direccin que la molcula que se transporta en contra de gradiente (cotransporte) o en direccin opuesta (antiporte). El cotransportador de Na+/glucosa se localiza en el tubo digestivo y en los tbulos renales y su funcin es la absorcin de glucosa por ser un nutriente esencial. El antiportador de Na+/Ca2+ realiza la misma funcin que la bomba de Ca2+. El antiportador de Na+/H+ se localiza en los tbulos renales proximales y realiza la misma funcin que la bomba de H+, pero no es tan efectivo. Clase 3 TRANSPORTE MEDIADO POR CANALES Los canales son protenas tubulares formadas por dos o ms subunidades que atraviesan la membrana conectando el espacio intra y extracelular. Sus principales caractersticas son: - Las sustancias que pasan a su travs se mueven siempre a favor de gradiente, ya sea de concentracin como de carga elctrica. Los canales cumplen la ley de Ohm (V = I R); las condiciones fsicas del canal determinan su resistencia al paso de iones. Tienen una velocidad muy elevada, necesaria para las funciones que realizan. Son saturables puesto que los iones que pasan interaccionan con el canal y dan lugar a una cintica similar a la enzimtica.

Con frecuencia son altamente selectivos y por ellos solo pasan determinadas sustancias, generalmente iones, los cuales crean un potencial de membrana, inamovible en determinados tipos celulares (clulas no excitables) y alterable en otros (clulas nerviosas y musculares). La selectividad de estos canales se debe a diversos factores como el dimetro del canal, el campo elctrico de la molcula que pasa a su travs (cuanto mayor campo elctrico, mayor adhesin al agua y, por tanto, mayor tamao de la molcula que atraviesa el canal. Esto ocurre, por ejemplo, en el canal de K+, capaz de ser atravesado por el K+ pero no por el Na+, que es de menor tamao, debido a que el Na+ tiene un mayor campo elctrico y se asocia a ms molculas de agua aumentando su tamao). Muchos canales se pueden abrir y cerrar por compuertas, por lo que, aunque tericamente no requieren energa para el transporte, s que utilizan energa para abrir las compuertas que lo permiten. De esta forma, se controla la permeabilidad inica de los canales. Los canales que tienen compuertas que pueden estar abiertas o cerradas se denominan activos y son de tres tipos: - Sensibles a potencial: estos canales contienen algunas subunidades con numerosos aminocidos cargados positivamente que son sensibles a un cambio de potencial en la membrana. Esto genera un cambio conformacional que abre el canal. Tras la apertura suele tener lugar un periodo refractario durante el cual el canal se cierra y no puede abrirse hasta que pasa un cierto tiempo. Un ejemplo de esto lo encontramos en los canales de clulas cardacas, cuyo periodo refractario sirve para que el corazn vuelva a llenarse de sangre antes de bombearla.

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S.C.S. Sensibles a ligando: estos canales contienen receptores de determinados ligandos con los cuales interaccionan. Los ligandos pueden ser agonistas (si su interaccin con el receptor del canal induce un cambio conformacional que abra o cierre la compuerta) o antagonistas (si su interaccin con el receptor impide que se produzca una respuesta determinada). Por otra parte, los receptores pueden ser ionotrpicos (la respuesta es rpida pero se desensibiliza rpidamente) o metabotrpicos (la respuesta es ms lenta pero se mantiene en el tiempo). Un ejemplo de este tipo de canales es el canal de acetilcolina. Sensibles a tensin: son aquellos que sufren un cambio conformacional (se abren o cierran sus compuertas) cuando se deforma la membrana debido a un impacto.

Por ltimo, mencionar que existen numerosas canalopatas relacionadas con deficiencias en la expresin o anomalas en las protenas de determinados canales. Entre las enfermedades de este tipo ms relevantes encontramos la epilepsia y la fibrosis qustica (deficiencias en el canal de Cl-). Clase 4 TRANSPORTE MEDIADO POR VESCULAS En este transporte encontramos: - Endocitosis: incorporacin selectiva de macromolculas con gasto de energa. Se crea una vescula que se invagina en la membrana plasmtica. Posteriormente, los receptores cuyos ligandos se han endocitado, regresan a la membrana en un endosoma de reciclaje. Al igual que la exocitosis, es dependiente de Ca2+.

Exocitosis: Se da en todas las clulas del organismo y puede ser constitutiva (molculas sintetizadas en RE y Golgi que salen al exterior constantemente para formar parte de la matriz extracelular mientras que la membrana de la vescula se incorpora a la membrana plasmtica) o regulada (un estmulo es el responsable de la exocitosis de estas vesculas con contenido especfico). En las neuronas, las vesculas que contienen neurotransmisores (impiden que stos se metabolicen al estar separados del citoplasma por una membrana) no se exocitan hasta que un estmulo lo provoca (entrada de Ca2+ mediante canales de Ca2+ sensibles a potencial). Los neurotransmisores exocitados (como la acetilcolina) se unirn a receptores transmembrana de la neurona postsinptica generando un cambio de potencial. Transcitosis: es la actuacin conjunta de la endocitosis (en primer lugar) y la exocitosis. Suele darse en clulas polarizadas (clulas del intestino a travs de las cuales se transportan nutrientes o anticuerpos en la poca de la lactancia desde el lumen al espacio intercelular) o clulas planas y pequeas como las endoteliales, en las que la unin de vesculas de la transcitosis permite la creacin de pequeos poros transitorios. El mal funcionamiento de este sistema puede ser causa de diversas patologas como, por ejemplo, la que se da en el tejido endotelial cuando los poros son demasiados y favorecen la prdida de agua en las nefronas. La vasopresina genera una cascada de reacciones que crea acuaporinas para aumentar la reabsorcin de agua en la superficie del epitelio del tbulo renal.

IMPORTANCIA DEL Na+ EN EL ORGANISMO En el intestino, la absorcin de glucosa se realiza mediante transporte activo secundario (cotransportador de Na+/glucosa) gracias a que la concentracin de Na+ en el interior celular es menor que en el exterior. Sin embargo, la entrada continua de Na+ tiende a igualar las concentraciones intra y extracelulares de Na+. Esto se

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S.C.S. arregla mediante la bomba de Na+/K+, que en el dominio basolateral, transporta Na+ al exterior celular y K+ al interior. Tras absorcin de la glucosa del lumen por el dominio apical, sta saldr por el dominio basolateral, no ya mediante transporte activo, sino gracias a una protena transportadora (carrier). En los procesos de reabsorcin del rin, la entrada a las clulas desde el lumen del Na+ es esencial para llevar a cabo muchas funciones en las que participa este in. Esta reabsorcin se produce mediante canales en la parte proximal de los tbulos renales (donde la concentracin de Na+ es elevada) y mediante transporte activo en la parte distal de los tbulos renales (donde la concentracin ha disminuido respecto al interior celular). Posteriormente, el Na+ se transportara al espacio intercelular mediante la bomba de Na+/K+. La entrada de Na+ genera un gradiente elctrico que provoca la reabsorcin de aniones para compensar las cargas. Todo ello, crea una osmolaridad que introduce agua en las clulas desde el lumen de los tbulos renales. Tras esto, se reabsorben otras sustancias tales como urea o CO 2. REGULACIN DEL TRANSPORTE MEDIADO El organismo tiene su propio sistema de regulacin para el transporte a travs de membrana, siempre que este sea efectuado gracias a la ayuda de una protena (la difusin simple no es regulable). Existe una serie de protenas que intervienen en el transporte a travs de membrana, ya sean canales (acuaporinas) o carriers (Glut) que se acumulan en la membrana de vesculas del interior celular y slo se exocitan para incorporarse a la membrana plasmtica (secrecin regulada), cuando un receptor metabotrpico de la membrana plasmtica se une a un ligando determinado (vasopresina en el caso de la acuaporina o insulina en el caso de Glut). El receptor unido al ligando enva un estmulo (cAMP en el caso de las acuaporinas) que induce la liberacin de las vesculas cuyas membranas contienen estas protenas transportadoras. Por otra parte, determinados metabolitos (como la aldosterona) son capaces de regular la expresin gnica, dando lugar a un aumento de la transcripcin de ciertos genes, cuyos productos de traduccin son protenas precursoras de protenas de transporte a travs de membrana de todo tipo (canales, carriers y transporte activo) o protenas que activan protenas de transporte a travs de membrana ya preformadas. NEUROSECRECIN La entrada de calcio se produce por la activacin de canales de calcio voltaje dependientes que inducen la exocitosis. La fabricacin de los neurotransmisores se produce por la incorporacin del sustrato A (por difusin facilitada) que dar B y as sucesivamente hasta llegar al neurotransmisor. Las drogas conducen a la creacin del neurotransmisor modificado lo que dar problemas. Clase 5 RECEPTORES CELULARES Un receptor es una macromolcula celular a la que se une una sustancia (agonista). Esta unin comienza en un proceso que tiene como consecuencia cambios intracelulares responsables de que la clula realice una funcin fisiolgica. El 99% de estas sustancias son ligandos endgenos (producidos por el propio organismo), los cuales se pueden clasificar en: neurotransmisores, factores de crecimiento y hormonas (suele considerarse las citoquinas como parte de las hormonas). Existe un reconocimiento especfico entre el agonista y el receptor que se basa tanto en la estructura del agonista como en la del receptor. Las estructuras ms tpicas de los receptores son los canales inicos y los 7 dominios transmembrana. Sin embargo, receptores que poseen una estructura en canal, por ejemplo, no reconocen todos los iones, sino que existe una especificidad segn la cual, distintos receptores del mismo tipo (canales o 7 dominios transmembrana) reconocen sustancias distintas.

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S.C.S. Adems, se da tambin una va de sealizacin producida por la unin del agonista al receptor. El receptor acta sobre un efector, ya sea directamente o a travs de una serie de pasos (segundos mensajeros). Este ltimo modo de actuacin genera una cascada de reacciones que amplifica y acelera la seal. Dentro de estas cascadas de reacciones, encontramos como efectores muy comunes la guanilato ciclasa, que genera el segundo mensajero cGMP, la adenilato ciclasa, que genera el segundo mensajero cAMP, el Ca2+ y las kinasas. Segn el esquema anterior (el agonista se une al receptor y ste produce una respuesta), es posible conocer el tipo de ligando, gracias al conocimiento de la estructura del receptor, y la accin de dicho receptor, es decir, su funcin fisiolgica. Esto ltimo se consigue mediante la manipulacin gnica, que permite producir la sobreexpresin o infraexpresin de un receptor para determinar su funcin. CLASIFICACIN DE LOS LIGANDOS Dentro de la estructura del receptor, hay pequeas modificaciones que inducen una conformacin activa o inactiva del mismo. Cuando la conformacin es inactiva, la unin de un ligando no produce ninguna respuesta intracelular. Los ligandos pueden tener mayor afinidad por uno u otro estado del receptor (activo o inactivo). - Si la afinidad del ligando por un receptor activo es casi del 100%, el ligando se denomina agonista. Si la afinidad del ligando por un receptor activo es media y por un receptor inactivo es todava menor, el ligando se denomina agonista parcial. Si la afinidad del ligando por un receptor inactivo es elevada, el ligando se denomina agonista inverso (antiguamente era llamado antagonista).

REGULACIN DE LOS RECEPTORES Las interacciones intracelulares modifican la respuesta que produce la unin de un ligando a un receptor. Esta puede producir: - Procesos sinrgicos: en los que la interaccin de varias sustancias potencie la actuacin individual de las mismas (cooperan). Interacciones inhibidoras: la interaccin de las sustancias disminuye la respuesta.

Los receptores pueden sufrir procesos de: - Desensibilizacin: entre ellos encontramos: o Taquifilaxia: es la desensibilizacin de los receptores que tiene lugar tras largos periodos expuestos a elevadas dosis de su agonista especfico. Da lugar a una mayor necesidad en la dosis del ligando con el fin de obtener la misma respuesta. Este sistema puede ser heterlogo si la clula se desensibiliza debido a que el receptor del frmaco se separa del sistema de transduccin de la seal, u homlogos, si el motivo de la desensibilizacin reside en la estructura molecular del receptor. Down regulation: es el proceso por el cual una clula disminuye la cantidad de receptores que presenta en respuesta a un estmulo. Por ejemplo: altas concentraciones de insulina en sangre provocan que, cuando la insulina se une a su receptor, ste se internaliza en la clula donde es degradado por enzimas lisosomales junto con la insulina. Con el tiempo, esta prdida autoinducida de receptores de insulina de la superficie de la membrana, desensibiliza la clula a la elevada concentracin de insulina.

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S.C.S. Supersensibilizacin: ocurre cuando, tras un periodo largo de dosis baja, una dosis elevada de el mismo ligando produce una mayor respuesta por parte del receptor especfico.

Clase 6 COMUNICACIN INTERCELULAR Las clulas se comunican entre s mediante sustancias que secretan al medio. Esta comunicacin puede ser de tres maneras: - Autocrina: la sustancia secretada por una clula interacciona con receptores de la propia clula. Suele dar lugar a una retroalimentacin positiva. Paracrina: las sustancias secretadas por una clula interacciona con receptores de clulas cercanas de un tipo distinto. Puede darse mediante citoquinas y mediante neurotransmisores. Endocrina: las sustancias que liberan glndulas y clulas especializadas son secretadas a la sangre circulante, que las transporta, hasta que, desde los capilares, contactan con otros tipos celulares.

COMUNICACIN PARACRINA A TRAVS DE CITOQUINAS Las citoquinas son pptidos secretados por las clulas hacia el lquido extracelular. Actan siempre a travs de receptores dependientes de tirosina quinasa. Participan en la proliferacin, diferenciacin, supervivencia y activacin celular. Son producidas por diversos tipos celulares tales como linfocitos B y T y macrfagos (inmunidad), fibroblastos, clulas endoteliales, neuronas y tejidos inervados. La produccin de estas citoquinas es muy especfica, pero una misma clula puede ser capaz de producir distintas citoquinas. Tambin una clula puede ser capaz de reconocer distintas citoquinas. Entre las citoquinas encontramos factores estimuladores de colonias, factores de crecimiento, interleucinas (se liberan como respuesta inmune ante elementos extraos al organismo. Tienen efectos reguladores sobre el SNC y el sistema endocrino), neurotrofinas (tienen gran importancia a nivel propioceptivo. Por ejemplo: en ausencia de actividad mental, como en la incapacidad para mover un msculo, no se liberan neurotransmisores, por lo que no hay liberacin de factores trficos y, por tanto, el msculo se atrofia), linfocinas, etc. COMUNICACIN NEUROCRINA A grandes rasgos, este tipo de comunicacin paracrina se resume en varios pasos: - Llegada de un potencial de accin al axn de una neurona.

Apertura de los canales de Ca2+, que permite la entrada de este in desde el exterior celular. Liberacin del neurotransmisor al espacio sinptico. Interaccin del neurotransmisor con receptores postsinpticos especficos. Induccin de un potencial de accin en la neurona postsinptica.

El neurotransmisor que es liberado al espacio intercelular es, en parte, metabolizado y, en algunos casos, puede ser convertido en un precursor de este neurotransmisor, que se introduce de nuevo en la neurona presinptica para su posterior reutilizacin. Existe un mecanismo de control por retroalimentacin negativa mediado por receptores presinpticos especficos para el neurotransmisor que se libera. Estos receptores se diferencian de los postsinpticos en que tienen una menor afinidad por el neurotransmisor, por lo que slo se unen a l cuando hay un exceso de liberacin del mismo.

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S.C.S. Si se modifica el metabolismo de los neurotransmisores (drogas) pueden producirse alteraciones graves en el organismo. HORMONAS Existen tres clases generales de hormonas: - Protenas y polipptidos: como las secretadas por la adenohipfisis, el pncreas (insulina y glucagn), etc. Estas hormonas constituyen la mayora de las existentes y se sintetizan en el retculo endoplsmico rugoso, generalmente como preprohormonas y se escinden del retculo para formar prohormonas, ambas sin actividad. Estas prohormonas pueden sufren modificaciones en el Golgi y, por escisin proteoltica, pueden dar lugar a diferentes hormonas funcionales. Las hormonas funcionales se almacenan en vesculas hasta que son secretadas cuando un estmulo as lo determina. Esteroides: secretados por la corteza suprarrenal (cortisol y aldosterona), los ovarios (estrgeno y progesterona), los testculos (testosterona), etc. Estas hormonas suelen ser derivados del colesterol, por lo que apenas se almacenan, sino que se sintetizan tras un estmulo determinado (se movilizan las reservas de steres de colesterol, que se utilizan para sintetizar hormonas esteroideas). Derivados de la tirosina (aminas): secretadas por la glndula tiroides (tiroxina y triyodotironina, incapaces de disolverse en agua) y la mdula suprarrenal (adrenalina y noradrenalina, que son catecolaminas).

REGULACIN DE HORMONAS La secrecin de hormonas se produce en respuesta a un estmulo, pero esta secrecin est muy controlada, generalmente mediante retroalimentacin negativa, es decir, los estados, o los productos de liberacin de esa hormona tienden a detener su accin y liberacin. Este proceso no va tan orientado hacia la velocidad de secrecin de hormonas como a la hiperactividad o influencia de stas en los tejidos en los que acta. No obstante, tambin existen casos de regulacin por retroalimentacin positiva. Este es el caso de la hormona luteinizante y los estrgenos (la secrecin de hormona luteinizante en el ovario favorece la sntesis de estrgenos, que acta sobre la adenohipfisis estimulando la secrecin de ms hormona luteinizante. Este ciclo acaba cuando los niveles de hormona luteinizante son suficientes y comienza entonces un control mediante retroalimentacin negativa). Adems del control por retroalimentacin (negativa o positiva), la secrecin de hormonas tambin est regulada por variaciones peridicas que dependen de cambios de estacin, de distintas etapas del desarrollo y del envejecimiento, del ciclo diurno (circadiano), o del sueo. En muchos casos, estas variaciones cclicas de la secrecin hormonal, obedecen a cambios en la actividad de las vas nerviosas, que intervienen en el control de la liberacin de hormonas. TRANSPORTE DE HORMONAS EN LA SANGRE Las hormonas hidrosolubles (pptidos y catecolaminas) se transportan disueltas en el plasma desde su origen hasta los tejidos efectores, donde difunden a travs de los capilares para llegar a las clulas diana. Por otra parte, las hormonas esteroideas y tiroideas, circulan en la sangre unidas a protenas del plasma (principalmente a la albmina srica). Generalmente, menos del 10% de estas hormonas circulan de forma libre. No obstante, las hormonas unidas a protenas tienen muchas dificultades para atravesar los capilares, por lo que carecen de actividad biolgica hasta que se disocian de las protenas del plasma. Las cantidades relativamente grandes de hormonas unidas a protenas actan como depsito y reponen las concentraciones de hormona libre cuando se unen a sus clulas diana o desaparecen de la circulacin. La unin de hormonas a protenas plasmticas retrasa considerablemente su eliminacin del plasma. As pues, tienen una vida ms larga que las hormonas hidrosolubles.

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Clase 7 COMUNICACIN POR CONTACTO CELULAR Este tipo de unin se establece a travs de molculas de adhesin. Se trata de protenas transmembrana (normalmente tipo 1, es decir, grupo amino extracelular y grupo carboxilo intracelular), que unen dos clulas entre s, o una clula a la matriz extracelular. Estas uniones van a dar estabilidad mecnica a los tejidos. Adems, estas molculas de adhesin van a servir para que las clulas se reconozcan unas a otras de manera especfica (estas uniones pueden ser homotpicas, si se producen entre clulas del mismo tejido, o heterotpicas, si se producen entre clulas de distintos tejidos). La parte citoslica de estas protenas transmembrana suele estar asociada a protenas que las ponen en contacto con el citoesqueleto de la clula (como las cateninas) y con el sistema de sealizacin intracelular, por lo que un cambio conformacional inducido por un estmulo extracelular, se transmite al interior celular desarrollando una compleja cascada de reacciones que produce una respuesta fisiolgica concreta. Debido a esto, su alteracin es responsable de muchas patologas. Las funciones de estas molculas de adhesin se pueden clasificar en: - Desarrollo e integridad de rganos y tejidos: actuando en la formacin del tejido y el mantenimiento de la estructura del mismo.

Migracin y transporte: reconocimiento del camino que han de seguir clulas movilizadas y del lugar de accin de las mismas, como puede ser la iniciacin y propagacin del sistema inmune (procesos inflamatorios). Ej: la expresin de protenas de adhesin en clulas sanguneas aumenta, lo que consigue frenar a las clulas portadoras de estas protenas y anclarlas a clulas endoteliales, tras lo cual atraviesan el endotelio por diapdesis y se dirigen al lugar de la inflamacin por quimiotaxis. Cicatrizacin: procesos de agregacin plaquetaria o de regeneracin de nuevas clulas tras un insulto a un tejido. Metstasis: la no expresin de molculas de adhesin en determinadas clulas, provoca que estas clulas se separen de su tejido originario, el cual tiene sustancias que regulan su proliferacin. Las clulas sueltas circulan por el torrente sanguneo hasta llegar a un tejido, que invaden, en el que proliferan. Esto es posible gracias a que el tejido invadido contiene factores de crecimiento y citoquinas que favorecen la reproduccin de clulas cancerosas, pero no tiene inhibidores de su crecimiento.

CLASIFICACIN DE MOLCULAS DE ADHESIN En primera instancia, las protenas de adhesin se clasifican en: - Homoflicas o heteroflicas: dependiendo de si se unen a protenas del mismo tipo o de distinto tipo.

Dependientes o independientes de Ca2+: la unin de este in a la protena de adhesin puede, o no, influir en la actividad de la misma.

Sin embargo, adems de esta clasificacin a gran escala, se pueden distinguir cuatro familias de protenas de adhesin: - Cadherinas: median uniones homotpicas y son homofllicas (salvo excepciones) y dependientes de Ca2+, que se encuentra en el espacio extracelular. Estn implicadas en el mantenimiento de los tejidos, la morfognesis y la carcinognesis. Se observan subfamilias de cadherinas (entre las que s pueden darse uniones):

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S.C.S. o E- cadherinas: localizadas en tejido epitelial. Cuando dejan de expresarse pueden dar lugar a tumores epiteliales que proliferan en otros tejidos. N- cadherinas: se expresan en el tejido neural y son importantes en el desarrollo. Dirigen el crecimiento del axn por un camino especfico (estableciendo uniones con clulas de alrededor), hasta que llega a la estructura a inervar. EV- cadherinas: se encuentran en el endotelio vascular y tienen que ver con la permeabilidad del endotelio (procesos de diapdesis), la barrera hematoenceflica y procesos apoptticos.

Inmunoglobulinas: son heteroflicas e independientes de Ca2+. Su estructura es similar a los anticuerpos del mismo nombre. Tendrn una funcin de desarrollo del sistema nervioso central (SNC) y del complejo mayor de histocompatibilidad. Tambin participan en la respuesta inmune. Estn localizadas en endotelios y clulas sanguneas. Selectinas: son heteroflicas y dependientes de Ca2+. Se diferencian de las dems molculas de adhesin en que lleva unidos hidratos de carbono. Se encuentran solubles en el plasma y en el tejido endotelial. Pueden ser de varios tipos: SE (endotelio), SL (leucocitos) o SP (plaquetas). Ej: los glbulos blancos se desplazan rodando por el endotelio debido a que sufren reacciones dbiles de adhesin entre las selectinas del endotelio y los hidratos de carbono de los glbulos blancos. Integrinas: son heteroflicas (con especificidad relativa, pues se unen a varias sustancias) y dependientes de Ca2+. Hay varios tipos de integrinas. Son heterodmeros formados por una cadena y una cadena distintas. Son las protenas que van a unir principalmente a la clula con la lmina basal (en uniones clula matriz). Sin embargo, tambin participan en uniones clula clula, como es el caso del ejemplo anterior: cuando el glbulo blanco llega al lugar de la inflamacin, se expresan integrinas que se unen a inmunoglobulinas (expresadas por el endotelio). La unin de las integrinas con las inmunoglobulinas es ms fuerte que la de las selectinas y frena al glbulo blanco, que atraviesa el endotelio. Existe una enfermedad llamada deficiencia de adhesin leucocitaria que consiste en una falta de integrinas, lo que aumenta el riesgo de las infecciones que se contraigan.

Clase 8 INTRODUCCIN A LAS CLULAS EXCITABLES Las funciones del organismo se pueden resumir en dos: movimiento y sensacin. Por movimiento comprendemos, por ejemplo, impulsar la sangre, la locomocin, la respiracin, la alimentacin (digestin), o la reproduccin. Por lo tanto, la muerte se entiende como un cese de movimiento. La clula funciona gracias a que la membrana plasmtica, que puede considerarse como una interfase especializada, la separa del medio externo. Adems, la membrana tambin le permite relacionarse con el medio (mediante canales inicos, transportadores, fagocitosis...), en ambas direcciones (hacia el interior y el exterior celular). Esto va a dar lugar a distintas funciones celulares, tales como la respiracin, la nutricin, la excrecin, la motilidad, la reproduccin... Las clulas de un ser evolucionado (el hombre) estn rodeadas de un medio interno acuoso y el individuo est a su vez rodeado por un medio externo areo. El medio interno acuoso es muy fino en relacin con el medio exterior acuoso de algunos seres unicelulares. Esto tiene relevancia por ejemplo en la excrecin, ya que los organismos pluricelulares no pueden secretar sustancias de desecho al medio

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S.C.S. interno sin control. Para ello se produce la especializacin de las clulas, con la aparicin de los sistemas digestivo, locomotor, excretor, reproductor (funciones que ya tenan los seres unicelulares); y respiratorio, cardiovascular, nervioso y endocrino (sistemas nuevos que realizan funciones que las clulas no realizaban). La tarea de coordinar el funcionamiento de los distintos rganos y aparatos la lleva a cabo el sistema nervioso. Cuando el cuerpo est perfectamente coordinado, funciona perfectamente. Claude Bernard estableci que para mantener el medio interno relativamente constante (homeostasis) haca falta una serie de sistemas coordinados, de forma que si se alteraba eso, era el sistema nervioso el encargado de arreglarlo, y en caso de que no pudiera se produca la enfermedad. La excitabilidad es una propiedad celular de modificar su potencial de membrana debido a un estmulo elctrico, mientras que la conductividad es la capacidad de las clulas de propagar un cambio de potencial desde un punto de estimulacin a todo lo largo de la membrana celular. La base de la coordinacin y la regulacin son las clulas excitables, que pueden ser de dos tipos: - Las neuronas: recogen la informacin (sensacin) tanto del interior como del exterior del organismo y la procesan. Las clulas musculares. Convierten la informacin en una respuesta (movimiento).

CONCEPTOS BSICOS DEL FENMENO ELCTRICO Las clulas excitables basan su funcionamiento en el cambio del potencial elctrico, y por tanto, en corrientes elctricas. Se puede definir la electricidad como el flujo de electrones sobre la superficie de un conductor (nunca se desplazarn por el interior, ya que el campo elctrico en su interior es nulo, y por lo tanto, el desplazamiento es nulo). En las neuronas las cargas elctricas van a moverse por la superficie de la membrana, tanto por la parte interna como por la parte externa, pero no a su travs ni tampoco por el citosol. Las cargas elctricas negativas se generan en el polo negativo y se mueven hacia el polo positivo mediante la superficie del conductor, lo que ha sido establecido por convencin. Para entender el concepto de potencial, se puede igualar a un dispositivo hidrulico, en el que el lquido va del recipiente con mayor volumen mediante una tubera hasta el que tiene un volumen menor de lquido; que se va llenando, hasta que se igualan los volmenes. Eso se debe a que hay una diferencia de alturas que da lugar a un gradiente de presiones. LEY DE OHM La ley de Ohm es la ley fundamental que rige el flujo elctrico por un circuito. Una pila es una fuente de corriente elctrica que da lugar a una diferencia de potencial (Voltios); y un conductor es un material que permite el paso de la corriente elctrica, pero tiene siempre una cierta resistencia (Ohmios), ya que si sta fuese nula sera un aislante. Una resistencia es la oposicin que ofrece el conductor al paso de la corriente elctrica, y en ella hay siempre una cada de potencial, pues parte de la energa se utiliza para atravesarla. La resistencia depende del material empleado en el circuito, de la longitud, del rea de la seccin (lo que a su vez depende del radio) y de la temperatura, que provoca efectos variados. La intensidad es el flujo de corriente (Amperios) y la conductancia es la inversa de la resistencia (Siemens), e indica la facilidad con la que los iones o las cargas (Culombios) atraviesan un conductor (la facilidad que presenta el conductor a que pase la electricidad a su travs). Para que circule corriente, el circuito debe estar cerrado, puesto que si no lo est no existe una diferencia de potencial.

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La ley de Ohm mide la diferencia de potencial entre dos puntos o la intensidad de corriente segn: I = V/R

RESISTENCIAS EN SERIE O EN PARALELO Los circuitos sencillos se pueden complicar mucho, de forma que las redes elctricas no se rigen slo por la ley de Ohm, sino por los principios de Kirchoff. En estos circuitos, se pueden encontrar dos disposiciones diferentes de sus elementos: Las resistencias estn en serie, de forma que la electricidad que surge de la pila slo tiene un camino con varios condensadores (uno detrs de otro). En este caso, por todos fluye la misma intensidad, pero el voltaje se va dividiendo porque en cada uno hay una cada de voltaje. As, en una conexin en serie, la resistencia total ser:

RT = R1 + R2 + + Rn

Las resistencias estn en paralelo, lo que indica que todos los elementos estn conectados a la energa que surge de la pila, llegan a un punto de confluencia de varios conductores. El voltaje aplicado a todos los

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S.C.S. conductores es idntico, pero no la intensidad, por lo que se puede utilizar la Ley de Ohm para sacar la resistencia:

RT = R1 x R2 x x Rn / (R1 + R2 + + Rn)

PRIMER PRINCIPIO DE KIRCHOFF Cuando la corriente elctrica llega a un punto de confluencia entre dos resistencias (llamado nodo) en un circuito en paralelo, se divide o se bifurca de tal manera que parte de la corriente va por una resistencia y parte por la otra. As, la intensidad antes del nodo es igual a la suma de las intensidades que se bifurcan tras el nodo. Tambin se puede decir que: la suma algebraica de las intensidades que llegan menos las que salen es cero. Por lo que en cada nodo de la maya, el sumatorio de las intensidades de corriente ser cero.

SEGUNDO PRINCIPIO DE KIRCHOFF Todo el voltaje disponible se usa siempre para que la electricidad fluya por el circuito. As, el voltaje total en un circuito en serie con varias resistencias es igual a la suma de los voltajes parciales (obtenidos por la ley de Ohm en funcin de cada resistencia). VT = V1 + V2 + V3 = (I x R1) + (I x R2) + (I x R3) = I x (R1 + R2 + R3) PILAS Y CONDENSADORES Los circuitos tambin pueden tener condensadores. Un condensador es un dispositivo elctrico formado por dos placas conductoras separadas por un dielctrico (un aislante, como el vidrio). Cuando est descargado, los dipolos estn al azar, pero si las placas se conectan a una pila, se carga, y los dipolos se orientan. El comportamiento de una pila y de un condensador es distinto, pues en la pila, la intensidad de corriente permanece constante mientras el circuito est cerrado (y si se abre hay una cada repentina de la diferencia de potencial). Sin embargo, en un circuito que presenta nicamente un condensador no se medir ninguna diferencia de potencial (ni habr cadas de potencial) porque dicho condensador no ofrece ninguna resistencia al paso de la corriente, sino que acumula las cargas que le van llegando bajo una diferencia de potencial. As, est abierto o cerrado, el potencial es nulo debido a que no hay flujo elctrico. La capacitancia (Faradios= Culombio/Voltio) es la cantidad de carga que puede acumular un condensador por cada voltio aplicado: C = Q/V

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S.C.S. Cuando se tiene un condensador y una resistencia, se ve una variacin exponencial de la diferencia de potencial, ya que el condensador mueve las cargas descargndolas por la resistencia. Hay una cada de potencial progresiva y no repentina, como en el caso de un generador (pila o batera) y una resistencia. Esto es debido a que la poca diferencia de potencial que est acumulada en el condensador se disipa rpidamente por la resistencia, porque se va descargando poco a poco. As, es diferente el comportamiento temporal de una pila y de un condensador al descargarse: hay un aumento instantneo del voltaje que se mantiene y decae tambin rpidamente en la pila; mientras que en el condensador siempre disminuye pero temporalmente.

Clase 9 POTENCIAL DE MEMBRANA Se define potencial de membrana como la diferencia de voltaje a travs de la membrana de una clula. Todas las clulas presentan un potencial de membrana o una diferencia de potencial entre ambas caras de la membrana (Vm). Se mide con cierta facilidad en el axn gigante del calamar cuyo dimetro externo es 50 veces mayor que el del humano, y se calcula: (Vm = Vint Vext = -60mV en reposo y a 25). El potencial de membrana sirve para la contraccin muscular y la generacin y propagacin del impulso nervioso. DISTRIBUCIN DE IONES: CAUSA DEL POTENCIAL DE MEMBRANA En el lquido extracelular hay cargas positivas y negativas (cationes y aniones) en la misma concentracin. En el lquido intracelular existe una mayor cantidad de cargas negativas debidas a los aniones proteicos, aunque stas son compensadas por cargas positivas resultando un voltaje muy prximo a 0. Por ello, se dice que estos dos compartimentos tienen un voltaje nulo. En la membrana celular se alinean, en la parte externa, cargas positivas y, en la parte interna, cargas negativas. Aunque las cargas se compensen, el voltaje (diferencia de potencial a travs de la membrana) es distinto de 0. Las cargas negativas excedentes se alinean en el interior de la membrana y por accin de fuerzas atraen a cargas positivas que se alinean en la cara externa de la membrana. As, las cargas quedan atrapadas en un equilibrio dinmico con otros iones de su compartimento. De esta forma, la clula se comporta como una pila elctrica, donde el voltaje es la distribucin de iones a ambos lados; y el condensador es la propia bicapa lipdica. No obstante, el porcentaje de cargas atrapadas es muy pequeo, tanto que no modifica la electroneutralidad de cada compartimento.

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Determinados iones se distribuyen de manera asimtrica a ambos lados de la membrana. - El K+ predomina en el lquido intracelular.

El Na+ y el Cl- predominan en el lquido extracelular. Los aniones orgnicos, que suelen ser protenas con grupos fosfato cargados negativamente a pH fisiolgico slo estn en el lquido intracelular.

Estos iones se pueden mover a travs de la membrana celular a travs de canales inicos pasivos (siempre abiertos), para lo cual necesitan que exista una diferencia de concentracin y de carga elctrica. POTENCIAL DE EQUILIBRIO Para calcular el potencial de equilibrio de una molcula, se imagina que la membrana slo fuese permeable a ella, y no hubiese paso de otros iones. As, el potencial de membrana slo dependera de su movimiento, y no del resto de cargas. - Potasio (K+): El K+ se encuentra en mayor concentracin dentro de la clula, por lo que sale de ella a favor de gradiente de concentracin. Sin embargo, el gradiente elctrico lleva el K+ al interior celular, que es negativo. Llegar un momento en el que la fuerza elctrica que atrae al K+ se vuelve igual en magnitud al gradiente de concentracin qumico que impulsa al K+ hacia fuera de la clula. En dicho punto el movimiento neto del K + es 0, por lo que se alcanza el potencial de equilibrio para el potasio (Ek).

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El potencial de membrana al cual se produce dicho equilibrio se calcula con la ecuacin de Nernst, pero es propio de cada in:

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Donde x es el ion del cual se est calculando el potencial de equilibrio; R la constante de los gases; T la temperatura; Z la valencia del ion; y F la constante de Faraday.

En el caso del ion Potasio, el potencial de equilibrio es de E K=-75mV, lo que quiere decir que sera necesaria una diferencia de potencial de 75mV para impedir que el potasio saliese al exterior a favor de gradiente, y que con la membrana en reposo, sale (hay fuga de iones). Tiene signo negativo porque si sale, dejara el citoplasma con un exceso de cargas negativas. Si la clula slo fuera permeable a K+, su potencial de membrana coincidira con el de equilibrio del in y sera de -75mV. No obstante, si se representa en una grfica el potencial del K+ con respecto a su concentracin, se observa que para una concentracin exterior de aproximadamente 20mM su potencial ha llegado a -70mV, y conforme se aumenta, se sigue haciendo ms positivo. As, llega un determinado valor en el que el potencial de equilibrio coincide con el potencial de membrana (las dos curvas coinciden para valores altos de la concentracin de K+ externo). Pero en los casos en los que la concentracin es muy baja, esos valores de potencial difieren conforme a los tericos, lo que indica que el potencial de membrana no slo depende del trasiego de iones K+. El otro ion que repercute de gran manera en el potencial de membrana es el Na+.

El sodio pasa a favor de gradiente de concentraciones al interior celular (en el exterior hay mayor concentracin que en el interior), y adems aparece un gradiente elctrico favorable porque es un catin y le atrae el interior negativo celular. Pero la entrada de Na+ al interior de la clula hace que disminuya la carga negativa de su interior, y que en el lquido extracelular falten cargas

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S.C.S. positivas. Llega igualmente entonces un momento en el que el gradiente elctrico se invierte y empieza a salir Na+, alcanzndose tambin un equilibrio dinmico donde la diferencia de potencial que equilibra al gradiente de concentraciones es el potencial de equilibrio del Na +.

Si se calcula el potencial con la ecuacin de Nernst, se obtiene que ENa=+55mV, lo que quiere decir que para impedir la entrada de Na+ a favor de gradiente de concentracin hara falta una diferencia de potencial de 55mV, y que en la membrana en reposo entra. La polaridad es positiva porque el interior de la clula quedara cargado positivamente.

Con el Cl- se hace el mismo razonamiento visto, pero su potencial de equilibrio es parecido al de la membrana por lo que apenas interviene en este ltimo. Prcticamente no influye en el potencial de membrana, porque est en equilibrio y su permeabilidad es muy baja. Con la membrana en reposo ni entra ni sale.

CLCULO DEL POTENCIAL DE MEMBRANA - Modelo de canales pasivos: El potencial de equilibrio no mide el potencial de membrana porque intervienen al menos dos iones, es decir, la ecuacin de Nerst no sirve para calcular el potencial de membrana. Sin embargo, podemos saber que el potencial de membrana tendr un valor comprendido entre los potenciales de equilibrio de K+ y Na+, aunque ms cercano al del K+, puesto que, aunque los canales de Na+ son ms permeables, existen muchos ms canales de K+ que de Na+, y, por tanto, la membrana es ms permeable al K+. Se necesita entonces una ecuacin para calcular el potencial de la membrana en reposo que describa conjuntamente el comportamiento de los

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S.C.S. tres iones, teniendo en cuenta sus factores de permeabilidad y concentracin. Para calcular el potencial de membrana se utiliza la ecuacin de campo constante de Goldman, donde se tienen en cuenta las concentraciones intracelulares y extracelulares de cada ion, as como la permeabilidad de la membrana para cada ion:

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De esta forma, se tienen en cuenta ambas concentraciones, considerando que si el in es positivo ir la concentracin extracelular en el numerador, y si es negativo, en el denominador (para evitar restar valores, por ser aniones). Modelo elctrico: Asume que la membrana tienen un carcter elctrico cuyos componentes seran: o El condensador que acumula cargas ser la bicapa lipdica. Por definicin, acta como un dielctrico, pues tiene cargas positivas y negativas ordenadas, y es un aislante debido a su carcter lipoflico.

o El generador de electricidad ser la ATPasa dependiente de Na+/K+,

que se encarga de moverlos contra gradiente para generar el potencial de membrana. El paso de corriente en uno y otro sentido hara que finalmente el potencial de membrana llegase a 0, pero para que esto no pase, esa ATPasa bombea 3 Na+ y slo 2 K+ contra gradiente, por lo que en cada ciclo deja un exceso de carga positiva en el exterior y un dficit en el interior. Es por ello una bomba electrognica que contribuye a mantener el potencial de membrana en reposo haciendo que sea ms negativo (contribuye con 11 mV). Establece y mantiene los gradientes de concentracin inica, de modo que sin ella no hay potencial de membrana.

o Un canal es una abertura de la membrana que permite que pase un

in, generndose corriente elctrica. As, se supone que en la membrana celular hay una corriente de Potasio hacia fuera que depende de la ley de Ohm y de la conductancia del canal, y se

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S.C.S. produce por una fuerza de conduccin inica. La conductancia del canal es la facilidad al paso del flujo de potasio a su travs, mientras que la conduccin inica es la diferencia de potencial que mueve la corriente de potasio al exterior. La conductancia en reposo permanece constante, ya que el nmero de canales en reposo no vara, por ello, la corriente depende del otro factor.

Para calcular entonces el potencial de la membrana en reposo con las condiciones de cada in y la permeabilidad de dichos iones, se utiliza un equivalente a la ecuacin de Goldman, sustituyendo permeabilidad por conductancia:

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CAMBIOS EN EL POTENCIAL DE MEMBRANA El potencial de membrana puede cambiar de forma funcional en clulas excitables. Se puede hacer ms positivo (despolarizacin) o ms negativo (hiperpolarizacin). Sin embargo, el propio sistema hace que estos cambios de potencial vuelvan al valor inicial (proceso de repolarizacin), en el que estn implicados los iones Na + y K+. - Si la membrana estaba despolarizada, la corriente de Na+ disminuye y aumenta el de K+.

Si estaba hiperpolarizada, se aumenta la corriente de Na+ y se disminuye la de K+.

Clase 10 PARTES DE LA NEURONA Una neurona tpica est formada por un soma, varias dendritas y el axn. La dendrita es la zona donde la neurona recibe e integra seales de diversos tipos. Del cuerpo neuronal sale un nico axn. La zona inicial del axn se denomina cono axnico (zona de integracin), donde los cambios locales de potencial de membrana se transforman en potenciales de accin (no pierden amplitud), que se transmiten a lo largo del axn y llegan a las terminales sinpticas donde se establece contacto con una neurona de 2 orden mediante la sinapsis. Estas son las zonas funcionales de la neurona. CAMBIOS LOCALES DEL POTENCIAL DE MEMBRANA El potencial de membrana no es un valor fijo, sino que puede variar. Se extiende a lo largo de toda la membrana. Las propiedades pasivas de la membrana neuronal vienen determinadas por las caractersticas elctricas de la propia membrana que se comporta como una resistencia y un condensador, lo que hace que una despolarizacin localizada del potencial de membrana producida por un pulso cuadrado disminuya en funcin del tiempo y la distancia recorrida para llegar de nuevo al valor de reposo (-60 mV).

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S.C.S. Esta variacin localizada del potencial de la membrana en reposo se denomina potencial electrotnico o escalonado, el cual, gracias a las distintas corrientes inicas producidas por los canales inicos, va disminuyendo hasta que se recupera el potencial de reposo. Es una variacin relativamente pequea, pues, para ella, no abre a penas canales dependientes de voltaje (participan canales pasivos), y es creado por el receptor. Este tipo de potencial est sujeto a las propiedades pasivas de la membrana (constante de tiempo y constante de longitud ), que acta como resistencia y como condensador. Por ello, dura poco tiempo, y no se propaga. Adems, tiene un grado de despolarizacin proporcional al estmulo. Cuando la neurona se encuentra sin activar, su potencial de membrana puede cambiar por diversos estmulos (funcionales o experimentales): - Funcionales o fisiolgicos: producen la apertura de los canales inicos. Los ms usuales son los estmulos sensoriales (luz, sonido), que provocan un cambio de potencial de membrana llamado potencial de receptor. Otro tipo de potencial de membrana se asocia con la comunicacin entre clulas (potencial postsinptico).

Experimentales: en este caso el estmulo es una corriente elctrica aplicada directamente a la membrana (pulso cuadrado) con una amplitud y duracin determinadas: o Intracelular: se dispone de un estimulador elctrico, cuyo nodo (+) se introduce en la parte intracelular de la membrana y el ctodo (-) se coloca en la parte externa del axn. Se activa el pulso cuadrado y las cargas positivas que parten del interior celular (nodo) hacia el exterior (ctodo) despolarizan la membrana, es decir, el potencial de membrana se hace ms positivo. Extracelular: El nodo y el ctodo se sitan en el exterior de la membrana del axn. Se aplica un pulso cuadrado que hace pasar la corriente elctrica (cargas positivas) del polo positivo al negativo, con lo que se despolariza el potencial de membrana. Estos cambios se pueden visualizar con otros electrodos (de registro) situados a cierta distancia e indican que el cambio de potencial de membrana es proporcional al estmulo aplicado. Al medir el cambio que se produce en el potencial de la membrana tras una estimulacin elctrica, se observa que la seal cambia porque la membrana de la clula acta como resistencia y como condensador. Este cambio que se produce es local y gradual (depende del voltaje) y crea un potencial electrotnico que va disminuyendo con distancia y el tiempo. Se utiliza en clnica para realizar pruebas neurolgicas.

LA MEMBRANA COMO RESISTENCIA Si consideramos que la membrana slo funciona como una malla de resistencias (resistencia de la membrana; resistencia externa, que es la que ofrece el lquido extracelular; y la resistencia axoplsmica, la que ofrece el citoplasma) conectadas entre s por los llamados nudos, la intensidad con la que fluye la corriente elctrica a travs de la membrana va disminuyendo a medida que se divide o bifurca en dichos nudos (primer principio de Kirchoff), es decir, que disminuye segn se aleja del punto de estimulacin de manera exponencial, lo que viene indicado por la constante de longitud (), que depende de las resistencias de la membrana y del axoplasma (la resistencia del lquido extracelular no interviene en el valor de la constante de longitud).

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La resistencia de la membrana (Rm) es inversamente proporcional al permetro de la membrana.

Rm=

1 2r

La resistencia axoplsmica (Ra), que es la dificultad que ofrece el axoplasma para que la electricidad se mueva longitudinalmente, es inversamente proporcional a la seccin del axn y, por tanto, a su dimetro. Es decir, si el axn es ancho se amortigua poco la seal y se propaga a una gran distancia. Si es estrecho la seal se propagar muy poco.

Ra=

1 r2

As, la constante de longitud se expresa:

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El voltaje de una neurona a una distancia X del punto de estimulacin viene dado por la expresin:
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e-x/
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Por lo que si X = , entonces, V

LA MEMBRANA COMO CONDENSADOR Si la membrana se comporta como un condensador, entonces acumula cargas debido a su naturaleza lipdica. La parte central de la bicapa es hidrfoba (mala conductora). Sin embargo, las dos partes externas de la membrana son buenas conductoras, de tal manera que en la parte externa se acumulan cargas positivas y en la interna, cargas negativas cuando la membrana est conectada a un generador de voltaje (Na+/K+ ATPasa). Cuando se conecta el pulso cuadrado, la electricidad pasa primero por las placas del condensador que tiene la membrana (parte externa e interna) que al principio se cargan muy deprisa, pero despus lo hacen de manera hiperblica. A continuacin, la electricidad pasa por las resistencias de la membrana. Cuando se desconecta el pulso, el voltaje disminuye de manera exponencial hasta que se hace constante.

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La constante de tiempo es el tiempo que tarda en alcanzarse el 63% del voltaje mximo (Vmx) tras haberse aplicado un pulso cuadrado que genera un potencial electrotnico. Vt = Vmax (1 e-t/); Si t = ; V = Vmax (1 e-1) V = Vmax 0,63 FUNCIN DE LAS CONSTANTES La ventaja de estas constantes es que se pueden sumar espacial y temporalmente para crear una seal mayor. Por ejemplo: si es grande, se transmitir a ms espacio en ms tiempo. Por eso, si llegan dos seales de diferentes intensidades, I A e IB, se producir una despolarizacin mucho mayor IC = IA + IB. Si llegan dos seales muy prximas en el tiempo, las seales se suman, obtenindose un efecto mayor. Clase 11 EL POTENCIAL DE ACCIN El potencial de accin es una propiedad fundamental de las clulas excitables, as como la base de dichas clulas. Se trata de un cambio brusco y pasajero del potencial de reposo de la membrana de las clulas excitables. Puede generarse por estmulos funcionales (estmulos sensoriales como la luz o el sonido; llegada de neurotransmisores en la sinapsis) o experimentales (estimulacin elctrica, es decir, se aplica un pulso cuadrado muy grande para que el potencial de membrana supere un cierto valor, con lo que se producen potenciales de accin o picos mientras dura la aplicacin del estmulo). El potencial de accin se caracteriza por tener una amplitud (mV) y duracin (milisegundos) muy pequeas. Se diferencia del potencial electrotnico en que no est sujeto a las propiedades de cable de la membrana (no depende de la constante de longitud, , ni de la de tiempo, ), el pulso cuadrado que se aplica es mucho mayor en amplitud y duracin y la despolarizacin, por tanto, tambin lo es, ya que implica no slo canales pasivos, sino tambin canales dependientes de voltaje. Por esta razn, el potencial de accin s que se propaga. Adems, el potencial de accin se produce siempre con la misma intensidad cuando se sobrepasa una despolarizacin umbral, mientras que el potencial electrotnico es proporcional al estmulo aplicado.

FASES DEL POTENCIAL DE ACCIN - Nivel umbral de disparo: El umbral de activacin es el voltaje al que se abre una masa crtica de canales de sodio dependientes de voltaje. A ese voltaje, la apertura es mxima y para el sodio coincide con -45mV.

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S.C.S. Fase de latencia: Es el tiempo que se tarda desde que se alcanza el voltaje umbral hasta que se inicia la fase ascendente. Es decir, el tiempo que tarda en abrirse esa masa crtica de canales de sodio tras llegar al voltaje umbral. La fase de latencia vara en funcin del pulso aplicado.

Fase ascendente o despolarizante: Es aquella en la que se da una despolarizacin brusca y enorme (hasta los 35 mV) del potencial de membrana. Se debe a que el potencial de accin es autosostenido o regenerativo, lo que quiere decir que los canales de sodio dependientes de voltaje continan abrindose automticamente tras superarse el umbral de activacin (como una reaccin en cadena) hasta que se llega al pico del potencial de accin (35 mV). Por eso, el potencial de accin se produce siempre con la misma amplitud e intensidad una vez que se supera el umbral (o se produce, o no se produce).

Fase descendente o repolarizante: una vez que se alcanza el pico del potencial de accin, la membrana, que ahora tiene el interior positivo y el exterior negativo, se repolariza y vuelve a su valor inicial. Esto ocurre debido a que los canales de K+ siguen abiertos, a pesar de que los de Na+ se vayan cerrando.

Fase hiperpolarizante: El potencial de membrana adquiere un potencial todava ms negativo que -60 mV y se debe a los canales de K +, que funcionan de forma lenta y se mantienen abiertos incluso cuando la membrana llega a su valor inicial. Por esto, el potencial de membrana nunca llega a ser ms negativo que el potencial de equilibrio del potasio.

Fase posthiperpolarizante: el potencial de membrana llega a su valor de reposo.

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CAMBIOS EN LA CONDUCTANCIA INICA Se puede comprobar que, a la vez que aumenta el potencial de accin, aumenta tambin la conductancia de iones, lo que indica que en el potencial de accin participan componentes diferentes que en el potencial electrotnico, ya que en ste no variaba la conductancia sino slo la corriente inica a travs de los canales. El potencial de accin se produce por cambios secuenciales en la conductancia de la membrana para los iones sodio y potasio, que no es igual a que el potencial de accin cambie las conductancias de estos iones. En concreto, el potencial de accin se debe a un incremento grande y pasajero de la conductancia de la membrana para el in sodio. El potencial de accin disminuye en amplitud y pendiente en funcin de la concentracin extracelular de Na +. As, a medida que se reduce la concentracin de sodio extracelular, el potencial de accin se hace menor y el tiempo de latencia mayor, disminuyendo tambin la amplitud (la espiga). Esto sucede al contrario que en el potencial electrotnico, en el que, aunque se vare el sodio no se producen repercusiones porque es una pequea despolarizacin en la que apenas entra ese in. Todo esto se supo gracias a varias tcnicas: - Tcnica del voltaje controlado: Se suministra la corriente necesaria para contrarrestar los mecanismos que fisiolgicamente tienden a llevar el potencial de membrana al reposo. Es decir, evita que el valor del potencial de membrana en reposo se recupere, haciendo que se mantenga en un nivel determinado (se fija o estabiliza el voltaje de la membrana y se estudia su conductancia inica). De esta forma, se fija la conductancia del in (pues depende del potencial de la membrana) y se estudia el funcionamiento del in manteniendo esa conductancia constante.

Tcnica de pinzamiento de un parche de membrana: Se basa en la tcnica anterior. Se asla un nico canal y se estudia su conductancia para un in modificando la concentracin intracelular y extracelular.

Bloqueo selectivo de canales inicos: Los canales dependientes de voltaje se pueden manipular farmacuticamente.

o Tetradotoxina y anestsicos locales (cocana): Bloquean la compuerta

de activacin de los canales de sodio, por lo que impiden el potencial de accin y permiten solamente un flujo de electricidad que sale gradualmente hacia el exterior celular (K+).

o Tetraetilamonio: Tiene el mismo efecto en los canales de potasio que

la tetradotoxina en los canales de sodio. La consecuencia es un flujo de electricidad brusco hacia el interior de la clula (Na+).

Pronasa: Mezcla de enzimas proteolticos que provoca una demora en el comienzo de la inactivacin del canal y, con ello, del periodo refractario, esencial en el potencial de accin.

CANALES DEPENDIENTES DE VOLTAJE

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S.C.S. Los canales de sodio se encuentran en tres estados, que dependen del potencial de membrana. Estos estados son: el estado de reposo (-60 mV), el estado activo (desde el potencial umbral, -45 mV, hasta la inactivacin, +35 mV) y el estado inactivo. El paso de estado de reposo estado a activo es muy rpido, lo mismo que de activo a inactivo. Sin embargo, el paso de estado inactivo a reposo es mucho ms lento. Con el potencial de membrana en reposo, el canal tiene una compuerta de activacin que bloquea el canal. Aplicando estmulo elctrico, la membrana se despolariza, lo que abre la compuerta de activacin y el sodio entra a la clula por el canal ahora activo. Tras esto, la compuerta de inactivacin bloquea los canales de Na+ activos, lo que junto con la apertura de los canales de K + dependientes de voltaje origina la repolarizacin de la membrana cuando se alcanzan los 35 mV (disminuye la conductancia del Na+). Este ltimo paso depende de voltaje (pero no es un voltaje fijo), algunos canales estarn inactivos y otros en proceso, aunque todo ocurre muy rpidamente. Los canales de potasio presentan dos estados (reposo y activo) y una cintica lenta en cualquier direccin. Tienen solo una compuerta sensible a voltaje. En estado de reposo del potencial de membrana, la compuerta cubre el poro del canal. Cuando comienza la despolarizacin, la compuerta se separa del canal y aumenta la salida del potasio al exterior celular. EL PERIODO REFRACTARIO Una vez ocurrido el potencial de accin, a la membrana le cuesta llegar al reposo. Al final del potencial de accin se dan unas circunstancias que constituyen el perodo refractario, pues hay un intervalo de tiempo en el que, tras producirse un potencial de accin, la neurona no puede generar otro porque tiene disminuida su excitabilidad. Hay situaciones en las que si se aplican dos estmulos elctricos idnticos (pulsos cuadrados de igual amplitud y duracin) no lo suficientemente separados en el tiempo, el segundo no provocar un potencial de accin, sino electrotnico. Se dice que la clula est en periodo refractario. El potencial de accin, en el caso de que se produzca, es porque estn lo suficientemente separados en el tiempo.

De todas maneras, si la segunda corriente es mayor en intensidad y duracin podra ser posible que se produjese un potencial de accin, que ser similar al otro pero de menor amplitud en funcin del tiempo que los separe.

En el periodo refractario se distinguen dos fases:

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Periodo refractario absoluto: No se puede excitar la neurona. El nmero de canales de sodio inactivados es demasiado grande como para poder producir un potencial de accin, y los canales abiertos son menos que los necesarios para producir el estmulo, lo que permite la recuperacin de la membrana (tambin influyen la ATP-asa de Na+/K+ y los canales pasivos). Representa el tiempo que tardan los canales de Na+ dependientes de voltaje en pasar desde el estado inactivo al de reposo. Grficamente va desde el pico de la espiga hasta el final de la fase posthiperpolarizante.

Periodo refractario relativo: La membrana es capaz de producir potenciales de accin, pues el nmero de canales inactivos va siendo menor conforme ms tiempo pase. Por eso, cunto ms tarde se produzca el segundo estmulo, mejor se produce el potencial de accin. En este periodo, permanecen abiertos los canales de K+, por lo que la despolarizacin producida por la entrada de Na+ ser siempre superada por la repolarizacin que produce la salida de K+. En consecuencia, cualquier potencial de accin que se dispare tendr una amplitud menor de lo normal. Grficamente va desde el final del periodo refractario absoluto hasta el inicio de un nuevo potencial de accin.

Las funciones del periodo refractario son: - Permitir que la membrana regrese al potencial de reposo. Impedir que se sumen los potenciales de accin (siempre tienen la misma intensidad) creando cortocircuitos en la membrana. Propagar el potencial de accin en un nico sentido.

Clase 12 MEDICIN DEL POTENCIAL DE ACCIN EN NEURONAS Para transmitir la informacin a travs del sistema nervioso, el potencial de accin generado por una neurona ha de ser transmitido a otras neuronas a travs de la sinapsis. Se construye la curva slo con los estmulos que han dado potenciales de accin (aquellos pulsos cuadrados que han superado el estmulo umbral), poniendo en ordenadas su amplitud y en abscisas su duracin. Al paciente se le estimula extracelularmente mediante un estmulo y un electrodo de registro extracelular. Se aplican registros en los que se vara la amplitud y la duracin en diversas combinaciones, y se llevan a la grfica los que dan un potencial de accin. La curva que se forma definida por los dos parmetros es una hiprbola, y es caracterstica de cada fibra nerviosa. La hiprbola indica que si aplicamos un pulso de pequea duracin, aunque su amplitud sea muy grande, ese pulso no ser efectivo (no genera potencial de accin). De la misma forma, indica que un pulso con pequea amplitud de larga duracin, tampoco ser efectivo. Es decir, que pese a que se pueda variar la amplitud y la duracin, existen unos lmites, es decir, un valor mnimo de amplitud y uno de duracin para el cual, por mucho que se aumente el otro parmetro, no se produce un estmulo umbral. De ah la importancia de encontrar la combinacin entre la amplitud y la duracin para analizar el funcionamiento. Relacionado tambin con el umbral de activacin de una fibra nerviosa (el que genera el potencial de accin) hay dos parmetros diagnstico de enfermedades nerviosas: reobase y cronaxia. Con la curva se pueden analizar los dos parmetros.

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S.C.S. Reobase: Es la asntota paralela al eje de las X e indica la amplitud ms pequea de pulso que puede ser efectiva al generar un potencial de accin, aunque la duracin del estmulo deba ser infinita. Si se reduce no se produce el potencial de accin, por lo que indica una amplitud no muy grande. A partir de ella se calcula la cronaxia.

Cronaxia: La cronaxia es el tiempo que ha de aplicarse un pulso cuadrado hasta que se llega al potencial de accin sabiendo que ese estmulo tiene dos veces la amplitud que se encuentra en la reobase. Es el tiempo mnimo para que se d un potencial de accin con esa amplitud (la del pulso cuadrado = dos veces la de la reobase). Indica la excitabilidad de la fibra, pues a menor valor de la cronaxia, ms excitable es. Tiene valor diagnstico, pues dos fibras con igual valor de reobase pueden tener diferente valor de cronaxia, es decir, que queda una desplazada sobre el eje de abscisas en la grfica respecto a la otra. Eso indica que la fibra que tenga un mayor valor de cronaxia presenta una menor excitabilidad, por lo que es necesario aplicar el pulso cuadrado durante ms tiempo.

TIPOS DE PULSOS - Subumbral: Es un potencial que, dada su pequea amplitud, no produce potencial de accin sino local. Son aquellos estmulos que producen despolarizacin de la membrana, pero sta es insuficiente para alcanzar el nivel umbral de disparo, y lo mximo que puede alcanzar es un potencial electrotnico. Sin embargo, al suministrar un tren de estmulos con estas caractersticas, s se puede obtener un potencial de accin debido a las propiedades de sumacin temporal (porque la membrana no ha llegado al reposo cuando se aplica el siguiente estmulo, y se suman las despolarizaciones).

Umbral: Es aquel que genera potencial de accin mientras se aplica. El estmulo tiene la intensidad suficiente para producir un potencial de accin ya que produce una despolarizacin que alcanza el nivel umbral de disparo. No existe un nico estmulo umbral, sino que variando su amplitud y duracin se puede conseguir el mismo efecto (es decir, si se aplica un

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S.C.S. estmulo ms largo se necesita menor amplitud para generar un potencial de accin y viceversa).

Supraumbral: Es aquel que genera potencial de accin pero aumentando la frecuencia, porque es el de mayor intensidad de todos. El estmulo tiene una intensidad tan grande que produce una despolarizacin que sobrepasa con creces el nivel umbral de disparo y da lugar a un potencial de accin. Asimismo, su exceso de energa abre al instante el nmero necesario de canales de sodio dependientes de voltaje y por ello no se aprecia tiempo de latencia.

PROPAGACIN DEL POTENCIAL DE ACCIN El estmulo umbral genera un potencial de accin que se propaga a lo largo del axn hasta la terminacin nerviosa. Se propaga porque se van abriendo nuevos canales dependientes de voltaje a lo largo del axn, pero cuando aparece el de ms adelante, el anterior desaparece; es un potencial totalmente nuevo. Son potenciales nicos, no es que se desplace el mismo a lo largo del axn, sino que cada vez es un nuevo potencial de accin ms avanzado. La aplicacin de un estmulo en un punto A produce una despolarizacin inicial que abre los canales de sodio dependientes de voltaje. Esto supone la entrada de sodio a la clula y, por tanto, la generacin de un potencial de accin en el punto de estimulacin. Cuando la despolarizacin llega a otro punto B, se abren los canales de sodio y potasio dependientes de voltaje y tiene lugar otro potencial de accin. Todos los potenciales de accin son iguales, se propagan sin decremento en la amplitud ni en la duracin. Son iguales porque la amplitud del potencial de accin viene dada por el potencial de equilibrio del Na+ y el K+, y la duracin por el tiempo de apertura de los canales, que para una misma fibra es siempre constante. Lo que hace que se codifique la informacin de distintos estmulos es la frecuencia con la que tienen lugar los potenciales de accin, que aumenta con la mayor amplitud y duracin del estmulo aplicado. Sin embargo, existe un lmite de potenciales de accin que tienen lugar a lo largo de una fibra y ste se debe al periodo refractario

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S.C.S. de los canales inicos. La duracin de los potenciales de accin en el hombre oscila entre 0.5 y 2 milisegundos. DIRECCIN DE LA PROPAGACIN El cono axnico o zona integradora es aquella donde se generan los potenciales de accin (es la zona con mayor densidad de canales de Na+ de toda la neurona y stos son extraordinariamente sensibles a los estmulos). Desde ah, el potencial de accin se propaga hacia la terminal axnica y no hacia el soma. Esto es as porque la densidad de canales de Na+ dependientes de voltaje disminuye considerablemente entre el cono axnico y el soma, pero se mantiene elevada en el resto del axn. Sin embargo, cuando se aplican estmulos experimentales en cualquier punto del axn, el potencial de accin puede propagarse en dos direcciones: Ortodrmica: en sentido fisiolgico (hacia la sinapsis del axn). Antidrmica: en direccin opuesta (hacia el soma de la neurona).

Experimentalmente, la direccin de propagacin del potencial de accin se produce simultneamente en direccin antidrmica y ortodrmica, pues el estmulo ocurre a mitad de recorrido del axn. Sin embargo, funcionalmente, la estimulacin se produce en la zona integradora (al comienzo del axn), por lo que el potencial de accin slo se propaga en direccin ortodrmica ya que en el soma no existen suficientes canales dependientes de voltaje. La propagacin del potencial de accin es unidireccional debido al periodo refractario, el cual evita que el potencial de accin vuelva por la membrana ya despolarizada. As, la membrana no pierde su funcionalidad. Slo si no hay periodo refractario el potencial de accin se propagara en una direccin y regresara por la membrana previamente despolarizada. La membrana recuperar su polaridad cuando las concentraciones extracelulares e intracelulares de Na+ y K+ sean las adecuadas. Esto se debe a la funcin de la ATPasa dependiente de Na+/K+. Esa despolarizacin va avanzando por el axoplasma mediante circuitos locales de corriente elctrica que se deben a la diferencia de potencial entre la zona de la membrana despolarizada y la zona en reposo. El potencial electrotnico disminuye su amplitud a medida que recorre la membrana, se va amortiguando porque est sometido a las propiedades cable de sta. Sin embargo, en el potencial de accin la propagacin es un fenmeno de todo o nada que ocurre sin decremento porque se regenera, es decir, que el potencial de accin que se produce en un segmento de la membrana acta como estmulo del siguiente y as sucesivamente, mientras que en ese momento no se puede volver a producir un potencial de accin porque la membrana entra en el periodo refractario.

VELOCIDAD DE PROPAGACIN La velocidad de propagacin del potencial de accin determina el flujo de informacin a travs del sistema nervioso. Las constantes de longitud y tiempo no afectan a la amplitud ni duracin del potencial de accin, pero s a su velocidad de propagacin. La intensidad de la corriente producida en un potencial de accin debe atravesar la resistencia

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S.C.S. axoplsmica que lo enlentece (relacionado con , es decir, que una mayor constante de longitud proporciona una mayor velocidad de propagacin), porque tiene que propagarse al segmento siguiente, pero adems no hay que olvidar que la membrana es un condensador y por ello no habr despolarizacin espontnea, sino que tardar un poco en producirse por la constante de tiempo (depende de el tardar ms o menos en alcanzar el umbral de disparo, es decir, que una menor constante de tiempo proporciona una mayor velocidad de propagacin).

RADIO DEL AXN La constante depende de la resistencia axoplsmica y de membrana, y a su vez la primera depende del rea transversal y la segunda del permetro de la membrana. Por ello, aumentando el radio del axn (es decir, el dimetro de las fibras) se aumenta la velocidad de propagacin, porque se aumenta y disminuye la amortiguacin de la corriente que pasa de un segmento a otro. Por otra parte, el aumento de dimetro tambin produce una reduccin de , pues se disminuye la Rm. Al aumentar el radio del axn, aumenta la capacidad de carga, y al disminuir se consigue que disminuya el nivel umbral de disparo, y que aumente la velocidad de conduccin. Las vas neuronales muy importantes para la supervivencia tienen axones muy anchos, como el axn gigante del calamar. Pero para aumentar el permetro de las fibras nerviosas, llega un momento en el que se necesita mucho espacio, por lo que en vertebrados hay otro sistema adicional. El sistema tiene un lmite, porque en el medio en el que viven muchos seres no pueden existir fibras con ms de un milmetro de dimetro.

AISLAMIENTO DE LA MEMBRANA DEL AXN CON MIELINA La solucin a esto ha sido una simbiosis entre las clulas de la Gla (Schwann y oligodendrocitos) y las neuronas, y el mecanismo usado para solucionar el problema de la velocidad ha sido la mielinizacin. La mielina es un fosfolpido mal conductor de la electricidad (aislante) secretado por las clulas de Schwann en el sistema nervioso perifrico y por la oligodendrogla en el central. Se encuentra envolviendo en capas concntricas al axn, pero no de forma continua, sino que cada bloque de clulas de Schwann con mielina est separado de otro por una zona sin mielina llamada nodo (ndulo de Ranvier). En el nodo hay gran cantidad de canales de Na+ dependientes de voltaje, y es all donde se genera el potencial de accin. Por ello incrementa la velocidad de propagacin. En concreto, la mielina modifica las propiedades pasivas de la membrana, pues hace que el condensador que tiene acumule menos carga, por lo que se despolariza antes la membrana e impide que pase ms electricidad hacia la superficie de la membrana, por lo que la despolarizacin, el nico camino que puede seguir sin dificultad, es el axoplasma. Aumenta la resistencia de membrana, por lo que las prdidas al medio extracelular son mnimas. Toda la corriente va por el interior, mediante la resistencia axoplsmica, y no al exterior, por lo que hay mayor velocidad. Adems, cuesta menos cargar la membrana (disminuye su conductividad), y ocurre ms rpido. De ah que aumente la propagacin.

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S.C.S. La membrana nodular es rica en canales de Na+ dependientes de voltaje, y sirve para evitar que se agote la corriente producida por los potenciales de accin. Entonces, en un flujo local de corriente de Na +, slo fluye por el interior del axoplasma, no hay fuga de iones porque no pueden salir debido a la mielina, as que siguen hasta el nodo y all producen un potencial de accin que introduce ms Na+. Es decir, el potencial de accin solo se produce en los nodos de Ranvier y lo que se transmite entre estos no es el potencial de accin, sino la corriente despolarizante. Este mecanismo se denomina Conduccin Saltatoria.

Adems, es una propagacin ms econmica, porque slo se gasta energa en los sitios de despolarizacin (los nodos, que son los nicos que se despolarizan): es decir, que las ATP-asa que en una neurona amielnica deben activarse por todo el axn para restablecer el reposo tras el potencial de accin, slo deben activarse, en la conduccin saltatoria, en los nodos. Con relacin a las propiedades pasivas, la presencia de mielina: - Disminuye la capacitancia de membrana, que almacena menos cargas. Aumenta la resistencia de la membrana al impedir que pase flujo elctrico. Disminuye la resistencia axoplsmica y la electricidad fluye fcilmente por el axoplasma

La mayor parte de las fibras nerviosas tienen mielina. Existen varios tipos de terminales nerviosas (con mielina son A y B; mientras que las C son sin ella). Y dentro de eso, hay fibras ms veloces (A) porque hay sistemas en el organismo que necesitan una mayor velocidad que otros (por ejemplo, los propioceptores, que se encargan de detectar la postura, deben ser rpidos para no caerse). Las fibras ms lentas son las carentes de mielina (C), que estn implicadas en procesos nociceptores como el dolor de muelas. Los subgrupos se diferencian en el dimetro.

POTENCIAL DE ACCIN COMPUESTO Los nervios son centenares de neuronas cuyos axones van juntos, y en un nervio lo que existe no es un potencial de accin, sino un potencial de accin compuesto. Si se estimula todo un nervio elctricamente, y se sitan dos electrodos de registro, se ve que no es un fenmeno todo o nada porque tienen diferente amplitud (ya que cada fibra tiene un umbral de activacin y una velocidad de propagacin diferentes y el electrodo de registro lo que hace es sumar las despolarizaciones de todos). Primero se activarn las fibras que tengan un umbral ms bajo (los ms anchos) y darn un potencial ms grande, pero despus se van adicionando los ms lentos en un fenmeno llamado reclutamiento.

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Clase 13 DOCTRINA DE LA NEURONA En el siglo XIX Ramn y Cajal aport diferentes trabajos del SNC e introdujo el actual concepto de neurona. El SNC est compuesto por miles de clulas nerviosas separadas y comunicadas entre s. Por esto recibi el premio Nobel en 1906. En 1932 se introdujo el concepto de sinapsis. El SNC est compuesto por neuronas y gla. Las clulas nerviosas estn dedicadas a la transmisin elctrica de la informacin, por otro lado, la gla no es una clula excitable por lo que no puede tener esta funcin, pero es fundamental para la transmisin. La sinapsis es una zona especializada de contacto entre dos neuronas, transmitindose la informacin de una a la otra en una direccin. Hay dos elementos: el elemento presinptico y el elemento postsinptico. La neurona presinptica siempre es una neurona pero el postsinptico puede no serlo: puede ser una neurona (sinapsis neuronal), en los sistemas sensoriales; puede ser una clula muscular (sinapsis neuromuscular), la base de los sistemas motores; y tambin puede ser una clula secretora, que hace que funcione el sistema endocrino. SINAPSIS NEURONAL Hay dos tipos: - Sinapsis elctrica: La informacin se transfiere por medio de un flujo pasivo corriente elctrica. El elemento presinptico genera el flujo elctrico y lo transmite a la siguiente neurona. El espacio sinptico mide tres nm.

Sinapsis qumica: La informacin se transfiere por la liberacin de un compuesto qumico (neurotransmisor), que difunde al espacio sinptico (2040 nm). El neurotransmisor se une a receptores de la neurona postsinptica y produce cambios electroqumicos en ella.

SINAPSIS ELCTRICA Es muy sencilla. Se localizan en la llamada unin en hendidura. En la hendidura se localizan canales inicos (GAP) perfectamente acoplados de tal manera que cada par de canales forma un poro por donde fluye la electricidad. Por el poro pasan iones, ATP y molculas con pequeo peso molecular. La transmisin de la electricidad se produce de forma pasiva por estos canales. Esta sinapsis tiene tres caractersticas principales: - Bidireccionalidad: El elemento presinptico es el que est invadido por la despolarizacin, habindola provocado un estimulo sensitivo o elctrico. Por lo que es una transmisin bidireccional dependiendo de cul sea el elemento presinptico. Rapidez: La transmisin de informacin es instantnea prcticamente, lo que se debe a que los canales presentan gran conductancia inica (muy poca resistencia). La conductancia de estos canales se puede modificar, pues stos presentan dos posiciones (cerrada y abierta). Los canales se abren cuando giran en sentido de las agujas del reloj si aumenta el voltaje. Si disminuye el pH (se hace cido) o aumenta la concentracin intracelular de Calcio, el canal se cierra. Esto ltimo ocurre cuando la clula se lesiona.

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S.C.S. Sincronizacin: En el hombre hay sinapsis elctrica en aquellas neuronas que tienen que estar coordinadas en el funcionamiento, por ejemplo en el desarrollo embrionario. Las clulas de gla tambin estn coordinadas y las clulas del musculo cardiaco son otro ejemplo.

SINAPSIS QUMICA No hay transferencia directa de la electricidad y la direccin en que se produce es siempre de la neurona presinptica a la postsinptica. Es un tipo de transmisin que amplifica la seal inicial, produciendo que las seales sean muy flexibles y hace que las seales sean lentas. Son muy tiles para cambios a largo plazo. Se produce por una seal qumica que consiste en el neurotransmisor que se localiza en la neurona presinptica, se sintetiza y se almacena all. Se libera al espacio sinptico e interacta con protenas de la membrana postsinptica produciendo efectos bioqumicos y elctricos. El neurotransmisor es inactivado para que finalice su funcin. NEUROTRANSMISORES El neurotransmisor es un compuesto qumico que cumple los siguientes criterios: - Debe ser sintetizado y almacenado en la neurona presinptica. Ha de ser liberado por la llegada del potencial de accin al espacio sinptico. En la membrana postsinptica tiene que haber receptores de este transmisor. La respuesta a este compuesto debe ser la misma que si se crea artificialmente. El efecto del transmisor debe ser eliminado por los compuestos antagonistas. Tiene que existir un mecanismo que elimine sus efectos.

Slo el NO (xido ntrico) est considerado como neurotransmisor sin cumplir todos estos criterios. Los dems, se clasifican en molculas pequeas y neuropptidos.

BIOSNTESIS Vara en funcin del tipo de neurotransmisor. Neurotransmisores de molcula pequea (acetilcolina, aminas bigenas, aminocidos y purinas): Se sintetizan los enzimas de los neurotransmisores y se llevan por el axn a una velocidad lenta (0.5 m/min) a la terminal presinptica, por medio de una vescula. Los precursores de los neurotransmisores se incorporan a la vescula (donde se encuentran los enzimas) mediante transportadores especficos. Se forma el neurotransmisor y se mantienen almacenados hasta que son liberados en el espacio sinptico. Neuropptidos: En el cuerpo neuronal se sintetizan los pptidos pero en forma de compuestos de peso molecular elevado. No se sintetiza el pptido activo. Los precursores y enzimas se forman y se incorporan a grnulos de secrecin que se llevan por un transporte axonal rpido (300 m/min) a la terminal presinptica. Ayudados por cinesina, los grnulos de secrecin llegan a la terminacin sinptica. All los enzimas especficos modifican los precursores y forman los neurotransmisores que cuando llega la seal se liberan al espacio sinptico.

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S.C.S. ALMACENAMIENTO Se almacenan por estos motivos: - Al estar almacenados estn protegidos de enzimas del citoplasma que puede degradarlos. Esto hace que la liberacin de los neurotransmisores sea eficaz, puesto que en cada vescula hay cientos de miles de molculas de neurotransmisor.

Dependiendo del tipo: - Molcula pequea: se incorporan a las vesculas sinpticas mediante un transporte activo secundario debido al establecimiento de un gradiente de H+ mediante una bomba de protones que usa ATP con este fin (transporte activo primario). Neuropptidos: se almacenan en grnulos de secrecin.

LIBERACIN Se lleva a cabo cuando llega el potencial de accin a la terminacin sinptica. El ion Ca2+ es fundamental. Los neurotransmisores se almacenan en la vescula sinptica que se encuentras alejados de la membrana presinptica. Al llegar el potencial de accin, en el elemento presinptico se activan canales de Ca2+ dependientes de voltaje y, con ello, aumenta la concentracin de Ca2+ en el interior de la clula entre 10 y 20 veces. Este aumento provoca la fusin de la membrana de la vescula con la de la membrana presinptica, liberando todo su contenido (neurotransmisor) de forma cuntica. La exocitosis de la vescula es un proceso dependiente de Ca 2+ y la vescula se recicla para su posterior reutilizacin. La hiptesis ms aceptada para este proceso es la llamada Kiss and Run. Las vesculas estn alejadas de la membrana y estn ancladas al citoesqueleto por sinapsina. Con el aumento de Ca2+, una protena kinasa (ahora activada) fosforila la sinapsina y deja libres las vesculas de neurotransmisor, que se desplazan hacia la zona activa. Seguidamente las vesculas sinpticas se fusionan con la membrana y se liberan los neurotransmisores (fases de acoplamiento, preparacin y fusin). Las protenas que participan en estas fases son: - Ancladas a la parte interna de la membrana estn la sintaxina y SNAP-25.

Ancladas a la membrana de la vescula estn la sinaptobrevina y sinaptotagmina, que une iones Ca2+.

La vescula sinptica se aproxima a la membrana presinptica y crea los complejos snare vesicular, formados por la unin de sintaxina y SNAP-25 a la sinaptobrevina. La sinaptotagmina ancla Ca2+ y esto hace que se aproxime a la membrana. Adems, cataliza la fusin de las membranas y la liberacin de los neurotransmisores. Es la sinaptotagmina la que es necesaria para la liberacin al asociarse a Ca 2+. Finalmente las vesculas sinpticas se reciclan mediante un mecanismo de endocitosis, gracias a la gemacin. Al final se forman las vesculas con cubierta de clatrina, que llega al endosoma. Se exocita de all y se forma la vescula sinptica otra vez. El proceso dura 1 minuto. Este proceso puede estar alterado dando lugar a trastornos neurolgicos: Sndrome de la miastenia congnita, SMEL (prdida de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje). Algunas toxinas generadas por microorganismos alteran el proceso de liberacin de neurotransmisores al cortar protenas involucradas en el proceso. Clase 14 CLASIFICACIN DE NEUROTRANSMISORES - De molcula pequea o clsicos:

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S.C.S. o o o o Acetilcolina. Aminas bigenas: dopamina, noradrenalina, adrenalina, histamina y serotonina. Aminocidos: Glu, GABA y Gly. Purinas: adenosina.

Neuropptidos: destacan los opioides endgenos. Gases: xido ntrico.

MECANISMOS POSTSINPTICOS Cuando llega el potencial de accin a la neurona presinptica se libera el neurotransmisor al espacio sinptico y se une a receptores especficos de la membrana postsinptica. Estos receptores son sensibles a ligando y la unin del neurotransmisor abre la compuerta del canal y permite el paso de iones. Es decir, se altera la conductancia inica del canal dando lugar a un potencial de accin. Estos canales tienen una especificidad baja. Si suponemos que los canales solo permiten el paso del Na+, el aumento de conductancia de Na+ a la neurona postsinptica despolariza la neurona y genera un potencial postsinptico excitador (PPSE), que es una despolarizacin local con caractersticas de potencial electrotnico (poca amplitud, duracin corta, y permite la sumacin espacial y temporal). En la membrana postsinptica se pueden producir potenciales postsinpticos inhibidores (PPSI), que dificultan la generacin del potencial de accin. Los potenciales postsinpticos median la transferencia de informacin a travs de la sinapsis, es decir, si superan el estmulo umbral generan un potencial de accin y la informacin se transmite a la neurona postsinptica. El efecto de la respuesta en la neurona postsinptica depende de la afinidad del receptor por el neurotransmisor. Es decir, la magnitud de la respuesta no depende de la naturaleza del neurotransmisor, sino del tipo de receptor y de la afinidad de ste por el neurotransmisor. Llegada de potencial de accin liberacin del neurotransmisor unin a receptores especficos de la neurona postsinptica cambios en el grado de apertura de canales inicos cambio de la conductancia inica del canal cambio del potencial de membrana de la neurona postsinptica generacin de PPSE o PPSI (si los PPSE superan el umbral se produce un potencial de accin). RECEPTORES POSTSINPTICOS Hay dos familias de receptores postsinpticos: - Ionotrpico: est formado por una protena transmembrana con un dominio extracelular (identifica neurotransmisor) y otro citoplasmtico. Cuando llega el neurotransmisor, se une al dominio extracelular y modifica la conformacin de la protena, por lo que el canal se abre y modifica la conductancia inica generando un potencial de accin. Es una transmisin directa de informacin, es decir, el canal cambia la conductancia de la membrana. Tiene un efecto muy rpido y de corta duracin.

Metabotrpico: depende de la activacin de uno o varios pasos metablicos previos. Los canales dependientes de voltaje no se abren solo con la unin del neurotransmisor a estos receptores. El receptor no es un canal, sino una protena con una zona que identifica al neurotransmisor. ste se une al receptor y activa protenas intermedias (G), que activan un canal o ponen en marcha una va de sealizacin con segundos mensajeros intracelulares, los cuales modifican la conductancia inica de los canales. La transmisin de la

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S.C.S. informacin es ms lenta e indirecta, pero el efecto tiene una mayor duracin. El funcionamiento del ionotrpico es sencillo. El neurotransmisor abre el poro y entran iones, que fluyen al interior celular. Aumenta la conductancia a los iones y se cambia el potencial de membrana. Estos canales de receptor ionotrpicos son poco selectivos (la mayora son sensibles a Na+) y producen un efecto casi inmediato que dura muy poco tiempo (funciona, por ejemplo, en la transmisin del sonido). El funcionamiento del metabotrpico es ms complejo. El neurotransmisor se une a la zona de unin y activa la protena G: - Unas subunidades de esta protena activan un canal inico asociado. Activa unas protenas efectoras de la membrana que generan segundos mensajeros intracelulares, los cuales modifican la conductancia inica y, por tanto, modifican el potencial de membrana.

El efecto del metabotrpico es ms lento y activa a ms dianas efectoras. PROTENAS G Las protenas G cumplen una funcin fundamental como elementos de transmisin de la seal a travs de segundos mensajeros. Estn formadas por tres subunidades (, , ), que se encuentran separadas del receptor cuando estn inactivas. La se encuentra unida a GDP y es inactiva. Cuando llega el neurotransmisor, la protena G se une al receptor y el GDP se sustituye por un GTP, que se encuentra en el citosol en mucha mayor concentracin que el GDP. Entonces la protena G se activa y se escinde en: - La subunidad , que estimula una protena efectora.

Las subunidades , que se unen a otra protena efectora.

El fin de la actividad ocurre cuando la subunidad libera un fosfato y queda unida a GDP, entonces se une a las otras dos subunidades y comienza el ciclo de nuevo. Hay muchas clases de protenas G. Destacan las Gs (estimuladoras), las Gi (inhibidoras), las Gq y otras especficas del sistema olfatorio (Golf) Las protenas G van a regular las funciones neuronales (modificacin de la conductancia inica de los canales) mediante la alteracin de los grupos fosfato de distintas protenas diana. Esto se debe a que las protenas G activan segundos mensajeros que favorecen la actividad de protenas kinasas (aaden un grupo fosfato) o protenas fosfatasas (eliminan un grupo fosfato). SEGUNDOS MENSAJEROS - Ca2+: En situacin de reposo, la neurona tiene una concentracin de Ca2+ bastante baja comparada con la existente en el lquido extracelular. El ion Ca2+ entra desde el lquido extracelular a travs de canales inicos por gradiente de concentracin (canales dependientes de voltaje o de ligando). El aumento de Ca2+ modifica la expresin gnica, altera la actividad enzimtica, produce exocitosis, contraccin muscular, apertura de canales, movimiento del citoesqueleto, etc.

Sin embargo, la concentracin intracelular de Ca2+ tambin puede aumentar con la liberacin del mismo desde el retculo endoplasmtico, donde se almacena. Desde ah puede pasar al citoplasma a travs de dos canales sensibles a ligando:

o El receptor de IP3 (inositol trifosfato), cuyo ligando es segundo

mensajero.

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S.C.S. o El receptor sensible a rianodina.

El aumento de la concentracin intracelular de Ca2+ se produce de forma pasajera, pues activa la clula (este mecanismo de activacin no sera eficaz si el Ca2+ permaneciese siempre en el citoplasma). Por ello, existen mecanismos propios de la clula para disminuir la concentracin de Ca 2+: o Canales de la membrana plasmtica: como el antiportador de Na+/Ca2+ y la bomba de Ca2+ (tambin existen en el retculo endoplasmtico).

o Protenas fijadoras de Ca2+ presentes en el citoplasma, que utilizan

este in para seguir realizando su funcin. Destacan la calmodulina, la protena kinasa C, la calbindina y la calpaina.

cAMP y cGMP: la activacin de los enzimas adenilato ciclasa y guanilato ciclasa da lugar a estos nucletidos cclicos cuyas protenas diana ms frecuentes son la PKA y la PKG respectivamente. Adems, estos segundos mensajeros pueden abrir las compuertas de canales sensibles a ligando. Los nucletidos cclicos se transforman en lineales por accin de las fosfodiesterasas, con lo que pierden su funcionalidad.

Diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3): ambos segundos mensajeros proceden del fosfatidil inositol (se activan mediante la fosfolipasa C, a su vez activada por una protena Gq) y tienen como funciones la activacin de la proten kinasa C (fosforila protenas) y la liberacin de depsitos intracelulares de Ca2+ respectivamente.

La sinapsis qumica produce una enorme amplificacin de la seal debido a que un solo transmisor acta sobre numerosas protenas G. Estas protenas G, a su vez, actan sobre (por ejemplo) numerosas adenilato ciclasas que producen la transformacin de todava ms molculas de ATP a cAMP y stas actan sobre las PKA. Todo el proceso aumenta la seal enormemente. Para que termine la transmisin sinptica, el neurotransmisor tiene que ser eliminado del espacio sinptico por varios motivos: - La neurona postsinptica no se puede mantener excitada de forma continua. La mayora de las veces el neurotransmisor se recicla y adems es necesario que finalice este ciclo para poder empezar uno nuevo.

La finalizacin se realiza por varias vas: - El neurotransmisor puede ser recaptado por las clulas gliales o por la presinptica a travs de receptores especficos (suele ser transporte activo secundario). Difusin de la sinapsis: el neurotransmisor difunde por el lquido extracelular. Todas las sinapsis disponen de mecanismos enzimticos para inactivar el neurotransmisor.

Clase 15 POTENCIALES POSTSINPTICOS

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S.C.S. La unin del neurotransmisor con su receptor especfico genera un cambio de potencial de membrana llamado potencial postsinptico, el cual altera la probabilidad de que se produzcan potenciales de accin. Algunas sinapsis incrementan la probabilidad de que se d el potencial de accin (potenciales postsinpticos activadores). Los potenciales postsinpticos: - Son un cambio local del potencial de membrada de corta duracin. Se propagan de forma pasiva. Graduados en amplitud. Se pueden sumar en el tiempo y en el espacio. Modifican la probabilidad de generar potenciales de accin.

POTENCIALES POSTSINPTICOS EXCITADORES (PPSE) Una neurona presinptica se activa se aplica un pulso cuadrado y, en la neurona postsinptica, se detectan cambios en el potencial de membrana. Lo que se observa es una pequea despolarizacin local y pasajera del potencial de membrana. Como esta despolarizacin tiende a acercar el potencial de membrana hacia el umbral de disparo se conoce como excitadora. Se debe al aumento de la conductancia del ion Na+. Los canales sensibles a ligando incrementan la conductancia de Na+. Estos canales son poco selectivos, a diferencia de los dependientes de voltaje. Algunos ejemplos de neurotransmisores excitadores son la acetilcolina y el glutamato. POTENCIALES POSTSINPTICOS INHIBIDORES (PPSI) Los neurotransmisores que se unen a canales de Cl- sensibles a ligando producen la entrada de este in en la clula (aumenta la conductancia inica para el cloro) y, por tanto, hiperpolarizan la membrana alejando su potencial del valor umbral, lo que dificulta que se alcance el potencial de accin en la neurona postsinptica. Algunos ejemplos de neurotransmisores inhibidores son el GABA y la glicina. GENERACIN DEL POTENCIAL DE ACCIN Una neurona tiene prcticamente cubierto todo su cuerpo y dendritas con cientos de terminaciones axnicas, cada una de las cuales establece sinapsis sobre las dendritas y el cuerpo neuronal. Estas sinapsis pueden ser excitadoras e inhibidoras, y son cientos. El potencial de accin se produce mediante una integracin sinptica, es decir, la neurona evala los cientos de seales activadoras e inhibidoras que recibe (despolarizaciones e hiperpolarizaciones) y genera potencial de accin, o no, en funcin de si se sobrepasa el umbral de disparo mediante la sumacin espacial y temporal de todos los potenciales postsinpticos, en lo que tiene una enorme importancia las constantes de longitud () y de tiempo (). SUMACIN TEMPORAL La aplicacin de dos estmulos de pequea amplitud separados en el tiempo produce dos potenciales electrotnicos que no alcanzan el valor umbral (no producen potencial de accin). Sin embargo, si estos dos estmulos se producen en un intervalo de tiempo ms corto, el fenmeno de sumacin de potenciales electrotnicos puede dar lugar a un potencial de accin (se alcanza el valor umbral). En relacin con la constante de longitud, las neuronas que tienen una constante de longitud grande, pueden adicionar con facilidad una segunda despolarizacin antes de que decaiga la despolarizacin inicial. En relacin con la constante de tiempo, a mayor constante de tiempo, mayor es la probabilidad de que los potenciales postsinpticos excitadores generados por estos dos estmulos se puedan sumar en el tiempo, de manera que superen el potencian umbral, generando un potencial de accin.

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SUMACIN ESPACIAL Estimulando con un pulso cuadrado una neurona presinptica se produce un potencial electrotnico que no llega al valor umbral pero es excitador. Sin embargo, si se estimulan simultneamente 3 neuronas presinpticas cuyos axones se dirigen a la misma neurona postsinptica, el mismo pulso cuadrado que anteriormente no gener ms que un potencial electrotnico en cada una por separado, dar lugar a 3 potenciales electrotnicos que puedan ser sumados en el espacio y, as, alcanzar en la neurona postsinptica el valor umbral, que producir un potencial de accin. La sumacin espacial depende de la constante de longitud, que determina el grado de despolarizacin a medida que el potencial electrotnico se extiende por la membrana neuronal. Cuanto mayor sea la constante de longitud, mayor va a ser mayor la probabilidad de que un segundo potencial excitador se pueda sumar en ese espacio y, por tanto, de que se produzca el potencial de accin. SUMACIN DE POTENCIALES POSTSINPTICOS EXCITADORES E INHIBIDORES Al estimular la sinapsis inhibidora, se aleja el potencial de membrana del umbral de disparo, as que no se genera el potencial de accin. Si se estimula una sinapsis excitadora e inhibidora, la excitadora despolariza y la inhibidora hiperpolariza. La neurona postsinptica integra estas dos seales y evala, por sumacin, si debe generar potencial de accin. En general, ante distintos estmulos que generan distintos potenciales postsinpticos excitadores e inhibidores, la neurona genera un potencial de accin en el caso de que la sumacin de todos los potenciales postsinpticos supere el umbral de disparo. RECEPTORES PRESINPTICOS Estn localizados en la membrana pre-sinptica. Modifican la liberacin de neurotransmisores de la propia neurona. Por ejemplo: el neurotransmisor noradrenalina, que se libera de la neurona presinptica, ejerce efectos postsinpticos, pero tambin puede actuar sobre receptores presinpticos 2 adrenrgicos. Estos ltimos estn unidos a una protena G, que se activa, y cuya subunidad impide la apertura del canal de Ca2+ dependiente de voltaje. Por tanto, impide la liberacin de neurotransmisores, es decir, es inhibidor. Otros receptores, como los adrenrgicos, facilitan la liberacin de noradrenalina, es decir, son activadores. TIPOS DE SINAPSIS NEURONALES En funcin de los elementos de las neuronas que queden conectados mediante la sinapsis se diferencian distintos tipos de sinapsis (se nombra primero el elemento presinptico): - Axosomtica: Suele ser de tipo inhibidor, es decir, genera potencial postsinptico inhibidor. Tambin modula una seal despolarizadora e impide que la neurona genere un potencial de accin.

Axodendrtica: Las neuronas suelen ser excitadoras, y utilizan como neurotransmisor el glutamato. Las neuronas del SNC suelen tener entre 20 y 40 dendritas, y entre ellas suelen tener varias espinas. Las espinas suelen establecer solo una sinapsis.

Axoaxnica: Son sinapsis moduladoras, no actan sobra la zona de integracin en la neurona, sino que modifican la liberacin de neurotransmisor de la neurona postsinptica, y por ello, su funcin. De esta forma, esta sinapsis podr bien inhibir su liberacin o bien activarla:

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o Inhibicin: pueden abrir los canales de K+ o de Cl- favoreciendo una

hiperpolarizacin que impide la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Tambin es posible que cierre directamente los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Esto produce una menor concentracin intracelular de este in y, por tanto, una inhibicin de la exocitosis de neurotransmisores.

o Activacin: pueden cerrar los canales de K+ despolarizando an ms

la membrana. Esto favorece la salida de neurotransmisores.

Clase 16 PLASTICIDAD NEURONAL Las neuronas codifican la informacin y la comunican a travs de la sinapsis constituyendo una amplia y compleja red de comunicacin (el sistema nervioso). Si el sistema nervioso tuviera conexiones fijas, su funcionamiento estara preestablecido por su estructura y siempre funcionara de la misma manera. Sin embargo, esto no ocurre, ya que las conexiones nerviosas en la sinapsis se pueden modificar mediante la plasticidad neuronal. Este es un proceso indispensable para el buen desarrollo del individuo, pues indica la capacidad que tiene el cerebro para adaptarse a las condiciones cambiantes del entorno y se manifiesta en un cambio en el nmero y la fuerza de las conexiones sinpticas. En las primeras fases del periodo embrionario, el tubo neural se va transformando en el SNC. La dotacin gentica es la que permite a los axones detectar las vas y objetivos adecuados. Sin embargo, hay una pequea parte de los axones que puede modificar su trayectoria o destino por la informacin procedente del ambiente. Este cambio se manifiesta especialmente en los primeros aos de vida. Es entonces cuando se decide el nmero final de neuronas y las conexiones que establecen, que vienen dadas por la utilizacin. Es decir, al nacer hay un exceso de neuronas que emiten ramas axnicas para conectarse con sus neuronas diana (ayudadas por factores trficos). Si no establecen el contacto con estas neuronas desaparecen por apoptosis debido a la falta de utilizacin. La utilizacin es la actividad neuronal generada por interacciones con el medio exterior (informacin sensitiva, visual, etc.). Estas interacciones tienen especial importancia para las primeras fases de la vida (periodos crticos). Ej: Lorenz experiment el periodo crtico de los gansos: los gansos siguen cuando nacen al primer objeto grande en movimiento que ven u oyen (normalmente a la madre, pero tambin a l u otros objetos inanimados). Este periodo crtico en los gansos dura un da, si el primer da no siguen a su madre, luego no la identifican como tal. Ej: en el hombre, la adquisicin de habilidades tales como andar o comunicarse tiene un periodo crtico de formacin. No obstante, el encfalo adulto tambin muestra una capacidad sustancial de plasticidad (necesaria para adaptarse al ambiente en constante cambio) como pueden ser aprender a conducir, adquirir conocimientos, etc. La plasticidad en el adulto se manifiesta sobre todo en un cambio en el nmero y la fuerza de las conexiones sinpticas existentes. Se generan nuevas espinas dendrticas que establecen nuevas conexiones sinpticas. Ej: si dos neuronas se activan simultneamente estn interconectadas y esta sinapsis se hace ms potente (lo que se activa junto, se ensambla junto). Kandel demostr que la sinapsis del encfalo adulto presenta plasticidad y se manifiesta en el aprendizaje y la memoria. Trabaj en el hipocampo: estimulaba la neurona presinptica y en la neurona postsinptica visualizaba cambios en el potencial de membrana. Si el estmulo era de breve duracin y baja frecuencia, obtena un potencial postsinptico excitador de poca amplitud y duracin. Si el estmulo era mayor, el potencial postsinptico excitador era de mayor amplitud y, sobre todo, de mucha ms duracin. Esto ocurre porque se libera el aminocido Glu, que acta sobre dos receptores postsinpticos ionotrpicos (AMPA y NMDA), y provoca una entrada masiva de calcio, lo que, a su vez, activa una protena kinasa

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S.C.S. que modifica la expresin de genes (utilizados para generar nuevas espinas dendrticas). Este fenmeno se denomina potenciacin a largo plazo (se cree que es la base para el aprendizaje y la memoria). Con estmulo de baja frecuencia solo se activa el receptor AMPA y la concentracin intracelular de calcio es mucho menor. Se activa en este caso una protena fosfatasa que provoca la internalizacin de receptores (depresin a largo plazo), se relaciona con el olvido. La plasticidad del sistema nervioso es muy evidente en los primeros aos de la vida, pero tambin es posible modificar las condiciones sinpticas mediante el aprendizaje y la memoria. Es la actividad neuronal la que determina la formacin de circuitos sinpticos y la supervivencia neuronal. La plasticidad muestra la adaptabilidad del cerebro a las condiciones cambiantes (no solo a la informacin sensorial). CLULAS GLIALES Significa pegamento o goma en griego, pues tradicionalmente se les ha asignado una funcin de soporte y unin entre neuronas. Sin embargo, Cajal intuy que deban tener ms funciones (ocupan el 50% del cerebro, mucho ms que las neuronas). La proporcin de clulas gliales frente a neuronas aumenta en la escala evolutiva (a medida que aumenta la complejidad del encfalo). En promedio hay 10 clulas gliales por cada neurona, excepto en el encfalo de Einstein, en cuyas cortezas de asociacin se ha encontrado una proporcin inusitadamente elevada de clulas gliales (por ello, es posible que estn relacionadas con la inteligencia). En cambio, en pacientes neurolgicos, la cantidad de clulas gliales es menor que en una persona sana. TIPOS DE CLULAS GLIALES GLA RADIAL: Su funcin es notable durante el desarrollo embrionario del cerebro de mamferos. Emiten una prolongacin cuyas protenas son reconocidas por las neuronas en el proceso de migracin y stas son transportadas hasta sus objetivos diana en la corteza. Alteraciones en la migracin pueden ser la causa de enfermedades crnicas del encfalo (esquizofrenia). OLIGODENDROCITOS: Se localizan principalmente en la sustancia blanca porque emiten prolongaciones que van envolviendo segmentos del axn a medida que generan mielina (aslan y protegen el axn y aumentan la velocidad de propagacin del impulso nervioso). Adems, emiten prolongaciones a neuronas adyacentes formando una especie de esqueleto que da soporte a las neuronas. EPENDIMOCITOS: Forman una capa que asla los ventrculos cerebrales y el epndimo de la mdula espinal. Forman una especie de barrera que permite el paso selectivo de iones y compuestos hacia el encfalo. MICROGLA: Forma parte del sistema inmunitario del cerebro. En el cerebro sano se encuentran inactivas hasta que una lesin produce inflamacin. Esto favorece su activacin y, al hacerlo, fagocitan elementos extraos del cerebro. ASTROCITOS: Es el elemento glial ms abundante en el encfalo. Estn conectados entre s por uniones en hendidura GAP (permiten el paso de iones con una gran conductancia) y, por ello, forman un sincitio funcional. La membrana celular est cubierta por numerosos canales inicos y una ATPasa de Na+/K+. Tiene receptores especficos para neurotransmisores y transportadores para aminocidos como glutamato o glicina. No generan potenciales de accin y adems su potencial de membrana en reposo es mucho ms negativo que el de la neurona (-90mV), al tener una permeabilidad casi absoluta al ion K+. Sus funciones son muy numerosas: - Secretan factores neurotrficos, de crecimiento, protenas de adhesin, protenas de la matriz, etc. Todos estos compuestos modulan la morfologa, diferenciacin, proliferacin y supervivencia de las neuronas, lo que les hace imprescindibles en el desarrollo embriolgico. En el encfalo adulto facilitan la neurognesis.

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S.C.S. Los astrocitos tambin intervienen en la reparacin de neuronas (forman la cicatriz glial impidiendo que el axn de una neurona lesionada forme sinapsis). Inducen la barrera hematoenceflica (impedimento de los capilares del encfalo al paso de compuestos de la sangre hacia el parnquima cerebral, para proteger la homeostasis del encfalo).

Adems, gracias a sus caractersticas anatmicas son sensores del funcionamiento neuronal, modulan la actividad sinptica y coordinan la actividad neuronal. 1) Sensores del funcionamiento neuronal: depende de la distribucin morfolgica que presentan. Los astrocitos emiten prolongaciones que acaban en una especie de pies que establecen contacto con los capilares cerebrales (pies perivasculares) o con la sinapsis neuronal (pies neuronales). A travs de estos pies mantienen la homeostasis del lquido intersticial y participan en la recaptacin y metabolismo del neurotransmisor.

La homeostasis se consigue por los pies perivasculares: Cuando se genera un potencial de accin, en la fase de repolarizacin sale mucho K+, aumentando la concentracin extracelular de este in. El astrocito, al tener un potencial de membrana negativo absorbe el exceso de K+ y, a travs de canales especficos, lleva al K+ a un capilar cercano. Esto tiene como consecuencia un restablecimiento de las condiciones normales del lquido extracelular y un aumento de la dilatacin de los vasos sanguneos locales y, con ello, del flujo sanguneo. Esto es muy til para las neuronas, pues proporciona ms oxgeno y glucosa y elimina el exceso de potasio y otros metabolitos. Es decir, acoplan el flujo sanguneo local a la actividad neuronal.

La recaptacin y el metabolismo de neurotransmisores se dan a travs de los pies neuronales: Tanto los neurotransmisores activadores (Glu) como los inhibidores (GABA) se unen a receptores de alta afinidad presentes en los pies neuronales de los astrocitos y se incorporan al interior de estas clulas gliales. Una vez dentro, son transformados en Gln y cedidos de nuevo a la neurona presinptica para que este ciclo vuelva a tener lugar. Es decir, los astrocitos intervienen en la finalizacin de la actividad de los neurotransmisores.

2) Moduladores y coordinadores de la actividad sinptica: Se debe a que establecen una relacin bidireccional neurona - gla. Los pies neuronales envuelven y aslan la sinapsis. Se habla entonces de una sinapsis tripartita porque las clulas gliales (astrocitos) forman parte activa de la sinapsis.

El Glu liberado por la neurona presinptica puede unirse a receptores de la neurona postsinptica o a receptores metabotrpicos presentes en los astrocitos. En el segundo caso, se produce un aumento de la concentracin de Ca2+ en el astrocito. Esto provoca dos efectos:

Un efecto local: el astrocito libera gliotransmisores que actan sobre la neurona postsinptica en un lugar distinto al de la neurona presinptica.

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o Un efecto a gran distancia: transmiten el calcio a travs de las

uniones GAP formando una especie de olas de calcio que se transmiten a una velocidad de 20 m/segundo y activan a otros astrocitos. stos liberan gliotransmisores (adenosina) que, a su vez, modifican la actividad de un conjunto de neuronas postsinpticas formando una unidad funcional de neuronas.

Clase 17 ORGANIZACIN GENERAL DEL SISTEMA NERVIOSO El sistema nervioso es una amplia red de comunicacin que coordina y regula el funcionamiento de todos los rganos y sistemas. Para ello, emplea neurotransmisores en la sinapsis. Permite la relacin apropiada del individuo con sus semejantes y con el medio ambiente. El componente fundamental (no el ms abundante) son las neuronas. El sistema nervioso se divide en: - SNC: formado por el encfalo y la mdula espinal, protegido por tejido seo. Est formado por muchos ncleos neuronales. Algunos de sus elementos son sensitivos, otros son integradores y otros son efectores.

SNP: formado por los axones de neuronas que se agrupan formando nervios. Se puede subdividir en sistema somtico (12 pares de nervios craneales y 31 pares de nervios raqudeos) y sistema autnomo (controla las funciones viscerales mediante el sistema simptico y el sistema parasimptico).

TRANSMISIN POR ACETILCOLINA (COLINRGICA) Es el primer neurotransmisor del que se identific la naturaleza qumica. A comienzos del siglo XX haba un debate acerca de si la transmisin de la seal elctrica (el potencial de accin) poda incluir una sustancia qumica. Por medio de un experimento donde se meda la fuerza de contraccin de un corazn de anfibio aislado y conectado nicamente al nervio vago se confirm esta hiptesis. Se estimul el nervio y se vio que disminua la fuerza de contraccin (bradicardia). Otro corazn sin nervio vago, pero introducido en la misma solucin que el primer corazn, tambin se volvi bradicrdico, por lo que se concluy que deba haber una sustancia qumica soluble (acetilcolina), liberada por el nervio vago, que produca la bradicardia. BIOSNTESIS Y DEGRADACIN DE ACETILCOLINA La acetilcolina se sintetiza a partir de acetil-CoA y colina gracias a un enzima llamado colina-acetiltransferasa (este enzima se sintetiza en el soma neuronal y se transporta a la terminal presinptica) y se degrada en cido actico y colina por medio del enzima acetilcolinesterasa. El acetil-CoA procede de la gluclisis de la propia neurona, mientras que la colina procede de la dieta y se encuentra en el lquido extracelular. La colina se incorpora a la terminal presinptica por el cotransportador Na+/Colina y se une al acetil-CoA para formar acetilcolina en el axoplasma de la neurona presinptica. Tras ello, la acetilcolina se introduce en vesculas sinpticas mediante un transportador, y se almacena en ellas (10.000 molculas por vescula) hasta que se libera en forma de cuantos (cuando llega un potencial de accin). Una vez en el espacio sinptico, la acetilcolina reacciona con sus receptores especficos en la membrana postsinptica o puede ser degradada por la acetilcolinesterasa. La eliminacin de acetilcolina es necesaria para que no se

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S.C.S. produzca bradicardia por una sinapsis demasiado larga o abundancia de acetilcolina. Por ello, la acetilcolinesterasa es diana de insecticidas y gases txicos, que inhiben su accin y provocan la muerte por parada cardaca. En algunas neuronas, la acetilcolina se almacena en vesculas sinpticas junto a ATP, por lo que se liberan juntos en un proceso llamado cotransmisin. El ATP se hidroliza a adenosina, que acta como un neurotransmisor distinto. SINAPSIS COLINRGICA La llegada del potencial de accin activa canales de Ca2+ dependiente de voltaje, produciendo que se libere Ca2+ en el interior de la clula. Se produce la exocitosis de la vescula y los neurotransmisores se unen a sus receptores en la neurona postsinptica. Tras la liberacin de la acetilcolina se detecta en la neurona postsinptica un potencial postsinptico excitador de gran amplitud y corta duracin y otro de menor amplitud pero mucho ms duradero. Esto se debe a que existen dos tipos de receptores a los que se une la acetilcolina, uno es ionotrpico (nicotnico) y otro metabotrpico (muscarnico). El receptor nicotnico es un canal inico formado por 5 subunidades. Las 2 subunidades presentan un sitio de unin para la acetilcolina, de manera que al abrirse, se permite la entrada de Na+ y la salida de K+ (por gradiente de concentracin). Se encuentra en el msculo esqueltico, el sistema autnomo y el SNC. Se denomina nicotnico porque la nicotina acta como agonista para este receptor (provoca los mismos efectos que la acetilcolina). Sin embargo, existen otras sustancias que actan como antagonistas y pueden provocar la muerte del individuo por asfixia. Estos antagonistas son el curare (se obtiene de una planta amaznica y se utiliza para inmovilizar a las presas) y la -bungarotoxina (veneno de serpiente). El receptor muscarnico se denomina as porque la muscarina (un alcaloide de la amanita muscaria) es un agonista de este receptor, cuya unin produce bradicardia (disminuye la frecuencia cardaca). Como antagonista presenta la atropina, que impide la accin de la acetilcolina al bloquear el canal y produce taquicardia (aumento de la frecuencia cardaca). Los receptores muscarnicos se encuentran en los msculos liso y esqueltico, el SNC y en glndulas. Hay varios subtipos de receptores muscarnicos: - M1, M3, M5: asociados a una protena Gq11 que estimula el sistema de IP3DAG.

M2, M4: asociados a protena G que no activa segundos mensajeros, sino que sus subunidades activan un canal inico de K+ (GIRK).

TRANSMISIN AMINRGICA Los neurotransmisores clasificados como aminas bigenas tienen en comn un grupo amino, pues derivan de aminocidos. El aminocido tirosina (Tyr) es convertido en dopamina, noradrenalina y adrenalina, aminas bigenas que, adems, poseen un grupo catecol, por lo que son denominadas catecolaminas. Adems, encontramos otros neurotransmisores amnicos como la serotonina (derivada del triptfano, Trp) o la histamina (derivada de la histidina, His). Todos estos neurotransmisores son activos en el SNC. Adems, la noradrenalina es el principal neurotransmisor del sistema simptico. Las catecolaminas se forman a partir de la Tyr, que por el enzima Tyr hidroxilasa se convierte en L-DOPA. La L-DOPA se convierte en dopamina por accin del enzima aminocido aromtico descarboxilasa. A su vez, la dopamina puede pasar a noradrenalina (dopamina -hidroxilasa) y sta a adrenalina (feniletanolamina Nmetiltransferasa). La Tyr hidroxilasa es esencial para la sntesis de catecolaminas, y est controlada por la seal elctrica del potencial de accin. Cuando llega el potencial de accin, aumenta la concentracin de Ca2+ en el citoplasma, y ste acta sobre diversas protenas kinasas a las que activa. Se fosforila la Tyr hidroxilasa, lo que incrementa

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S.C.S. la sntesis de catecolaminas y aumenta la liberacin del neurotransmisor. Por otra parte, algunos de sus productos finales (dopamina, noradrenalina, etc.) inhiben a la Tyr hidroxilasa, por lo que se da un proceso de retroalimentacin negativa. DOPAMINA La biosntesis de dopamina nicamente tiene lugar en el SNC. Comienza con la incorporacin de Tyr al encfalo. Por la accin de la Tyr hidroxilasa y una descarboxilasa se obtiene dopamina. La dopamina se almacena en vesculas sinpticas (en las que se introduce gracias al transportador vesicular de monoaminas, que puede ser bloqueado por reserpina) hasta que el estmulo adecuado induce su liberacin. La propia dopamina regula su sntesis, pues ante un exceso de dopamina, se produce la inhibicin de la Tyr hidroxilasa. La dopamina, una vez liberada y habiendo realizado su funcin puede: - Eliminarse por difusin. Volver a la terminal presinptica por el transportador de recaptacin de dopamina, que puede ser bloqueado por anfetaminas y cocana. Esto producira una potenciacin y prolongacin del efecto de la dopamina en la neurona postsinptica. Degradarse a cido homovalnico por la accin secuencial de los enzimas catecol O-metiltransferasa y monoamino oxidasa (MAO). Degradarse por la accin secuencial de los enzimas monoamino oxidasa (MAO) y aldehdo deshidrogenasa.

La dopamina acta sobre dos familias de receptores metabotrpicos: - La familia D1 est asociada a una protena Gs (estimuladora), cuya accin es fosforilar a la adenilato ciclasa, aumenta por tanto el cAMP y se activan las protenas kinasas, que fosforilan a otras protenas.

Las familias D2 est asociada a una protena Gi (inhibidora), donde lo que hace la subunidad es inhibir a la adenilato ciclasa, esto disminuye el cAMP y controla la fosforilacion de protenas.

Las neuronas dopaminrgicas son exclusivas del SNC, se originan en la sustancia negra y en la protuberancia, y proyectan a diversas reas de la corteza y a diversos ncleos. Estas neuronas dopaminrgicas participan en diversas funciones neuronales tales como el comportamiento o la atencin, el humor, la motivacin y diversas actividades motoras. Esto ltimo explica que alteraciones en neuronas dopaminrgicas produzcan Parkinson. NORADRENALINA La noradrenalina (o norepinefrina) se sintetiza en las neuronas presinpticas por medio de la dopamina -hidroxilasa a partir de la dopamina. Esto ocurre en las vesculas sinpticas en las que se almacena la dopamina, pero slo en las neuronas noradrenrgicas y no en las dopaminrgicas. Al igual que ocurra con la dopamina, cuando la concentracin de noradrenalina aumenta en exceso, se inhibe la Tyr hidroxilasa, es decir, la noradrenalina tambin regula su sntesis. La llegada de un potencial de accin libera la noradrenalina al espacio sinptico por exocitosis y sta puede actuar sobre receptores postsinpticos y sobre receptores presinpticos. Para finalizar la accin de noradrenalina, parte de ella puede ser recaptada a la terminacin presinptica por el transportador especfico para noradrenalina (se bloquea con cocana) o degradada en el espacio sinptico por la accin secuencial de los enzimas monoamino oxidasa (MAO) y aldehdo deshidrogenasa. Las vesculas que contienen noradrenalina tambin pueden almacenar ATP, por lo que se produce la cotransmisin de noradrenalina y adenosina en la sinapsis.

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S.C.S. Existen dos tipos de receptores para la noradrenalina: - adrenrgicos: se encuentran en la neurona postsinptica. La unin de noradrenalina a receptores repercute en el efecto barorreceptor. Pueden ser:

o 1: asociados a una protena Gq, que activa la va del inositol

trifosfato - diacilglicerol (IP3 DAG).

o 2: asociado a una protena Gi, la subunidad activada de la protena

G inhibe la adenilato ciclasa, por lo que disminuye el cAMP y, con ello, la actividad de las protenas kinasas.

adrenrgicos: Pueden ser de varios tipos:

o Postsinpticos: Estn asociados a una protena Gs, es decir, producen

un aumento de la concentracin de cAMP y, con ello, de la actividad de las protenas kinasas. Entre ellos encontramos a los receptores 1 (cuando la noradrenalina se une a este tipo de receptor, aumenta la contractilidad del msculo, es decir, tiene un efecto inotrpico positivo), 2 y 3. o Presinpticos: facilitan la liberacin de noradrenalina (retroalimentacin positiva).

En el SNC las neuronas noradrenrgicas se localizan en un ncleo del tallo cerebral (el locus ceruleus). Estas neuronas proyectan a varias neuronas y a varios ncleos. Las neuronas participan el ciclo vigilia-sueo, en procesos de atencin y comportamiento, en diversos estados afectivos (como la depresin) y controlan tambin la presin arterial sistmica. ADRENALINA Su precursor inmediato es noradrenalina mediante la accin del enzima feniletanolamina N-metiltransferasa. Este neurotransmisor acta tambin sobre receptores y adrenrgicos y sus efectos tambin se localizan en el SNC. No obstante, las neuronas adrenrgicas son menos abundantes que las noradrenrgicas. Ambos tipos actan igualmente en los estados afectivos. Es un neurotransmisor en la mdula de las glndulas adrenales. SEROTONINA La serotonina (5-hidroxitriptamina) debe su nombre a que se encontraba en el suero y tena efectos sobre el tono vascular. Su precursor es el aminocido Trp, un aminocido que se obtiene en la dieta y se transforma en serotonina mediante la Trp hidroxilasa y una descarboxilasa. La biosntesis se controla mediante la actividad de la propia neurona (la frecuencia de los potenciales de accin), pues a mayor frecuencia de potenciales de accin, aumenta la concentracin intracelular de Ca2+, que aumenta la [cAMP] y, con ello, las protenas kinasas, que fosforilan la Trp hidroxilasa (sta se vuelve ms activa). La serotonina se encuentra en ncleos cerebrales y participa en estados depresivos y de ansiedad. La serotonina se almacena en vesculas sinpticas, a las que se incorpora mediante un transportador vesicular de monoaminas. Estas vesculas se exocitan con la llegada de un potencial de accin que aumenta la concentracin intracelular de Ca2+. En la sinapsis, su efecto termina gracias a su eliminacin por difusin o la reincorporacin a la neurona presinptica (transportador de serotonina, que puede ser bloqueado por antidepresivos tricclicos como el prozac). Una vez en la neurona presinptica, puede reciclarse o inactivarse por el enzima monoamino oxidasa (MAO).

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S.C.S. Acta sobre receptores postsinpticos especficos: la mayora son metabotrpicos postsinpticos, excepto uno presinptico y otro ionotrpico.

HISTAMINA La histamina procede del aminocido His (mediante la His descarboxilasa). Se encuentra en algunos ncleos del SNC (implicados en procesos de atencin, en reacciones alrgicas y el control de la temperatura corporal y la ingesta). Se almacena en vesculas sinpticas a las que se incorpora por el transportador vesicular de monoaminas y se libera por exocitosis con la llegada de un potencial de accin. En la sinapsis, puede ser degradada por la accin secuencial de los enzimas His metiltransferasa y monoamino oxidasa (MAO), o mediante la diamina oxidasa. Acta sobre receptores postsinpticos especficos metabotrpicos asociados a distintos tipos de protenas G. - H1: acoplado a la protena Gq11, activa la fosfolipasa C y, con ello, genera los segundos mensajeros IP3 y DAG. H2: acoplado a una protena Gs (excitadora) que activa la adenilato ciclasa (aumenta cAMP, protenas kinasas, etc. H3 y H4: acoplados a una protena Gi (inhibidora), disminuyen la concentracin de cAMP.

Clase 18 TRANSMISIN POR AMINOCIDO El Glu y la Gly se sintetizan a partir de numerosos precursores en todas las clulas del cuerpo y forman parte de las protenas. El GABA (no forma parte de las protenas) procede del Glu y solo se sintetiza en las clulas que lo utilizan como neurotransmisor. Estos aminocidos pertenecen a la categora de neurotransmisores de molcula pequea TRANSMISIN GLUTAMATRGICA En neuronas su principal precursor es glutamina que procede de las clulas gliales adyacentes. sta, por la enzima glutaminasa genera glutamato. Una vez formado, se incorpora las vesculas sinpticas por el transportador de vesculas de glutamato (VGLUT). Se libera en la sinapsis y se une a sus receptores especficos. Para finalizar su accin el glutamato se incorpora a la clula de gla gracias al transportador para aminocidos excitadores. All, por la enzima glutamina sintetasa forma glutamina que se incorpora a la neurona presinptica por el mismo transportador. El Glu ejerce su accin sobre distintos receptores postsinpticos: - Ionotrpicos: Son canales inicos sensibles a ligando. Estos canales pueden ser:

o NMDA: canal inico poco selectivo con lugares de fijacin para el Glu,
el Mg2+ (bloquea el canal) y el NMDA (agonista). Este canal permite el paso del Na+, el K+ y el Ca2+. En estado de reposo del potencial de membrana, el canal est bloqueado por el Mg2+ y para que funcione es necesario que la neurona se despolarice hasta -30mV. En ese momento, el Mg2+ se desplaza y deja el poro libre permitiendo el trasiego inico. De esta forma, se despolariza an ms la membrana neuronal (paso de Na+ y K+) y aumenta la concentracin intracelular de Ca2+.

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o AMPA: tambin llamado no-NMDA, es un canal con lugares de fijacin

para Glu, AMPA y cainato. Slo permite el paso de los iones Na+ y K+.

Cuando llega un potencial de accin de baja frecuencia, la liberacin de Glu es escasa, por lo que se une slo a receptores AMPA. En cambio, si llega a la neurona presinptica un potencial de accin de alta frecuencia, se libera mucho ms Glu, lo que produce una mayor despolarizacin de la neurona postsinptica (se libera el Mg2+ del receptor NMDA) y, adems, hay ms Glu que puede unirse a los receptores NMDA permitiendo as un aumento de la concentracin intracelular de Ca2+. Esto se aprecia especialmente en los experimentos de Kandel.

Metabotrpicos: son poco conocidos y pueden pertenecer a las clases 1, 2 o 3. Estn asociados a una protena Gq acoplada a fosfolipasa C, lo que induce la formacin de los segundos mensajeros DAG e IP3.

Las caractersticas y acciones principales del Glu son: - Es el neurotransmisor activador ms abundante del SNC, el de todas las sinapsis de corteza y de numerosos ncleos subcorticales.

Participa en procesos cerebrales, sobre todo en la memoria.

En la industria alimentaria se utiliza como potenciador de sabor (podra ser responsable del gran porcentaje de obesidad mrbida en pases occidentales).

Presenta excitotoxicidad, que indica la capacidad del Glu para destruir neuronas si se mantiene presente durante mucho tiempo en la sinapsis. Produce entonces una activacin prolongada de receptores NMDA y, por tanto, una entrada masiva de Ca2+ que activa proteasas y fosfolipasas intracelulares, las cuales generan una gran cantidad de radicales libres de oxgeno (muy txicos). Todo ello conlleva a la destruccin de la neurona postsinptica. En lesiones ceflicas agudas como la isquemia, hipoglucemia, crisis epilpticas, se mantiene la liberacin constante de Glu.

TRANSMISIN GABARGICA GABA es un aminocido no esencial que produce efectos inhibidores y se localiza en los ncleos del encfalo y la mdula espinal. Proviene en las neuronas del glutamato. Por accin de la enzima glutamato descarboxilasa el glutamato forma GABA. La glutamato descarboxilasa necesita un cofactor, el fosfato de piridoxal (PLP), que deriva de la vitamina B6, por lo que si hay un dficit de esta vitamina en la dieta, hay un dficit de GABA. Este GABA se incorpora a las vesculas sinpticas por el transportador vesicular de aminocidos inhibidores y se libera por exocitosis al espacio sinptico, donde interacciona con sus recetores especficos. Para eliminarse del espacio sinptico el GABA se incorpora a la clula de gla por un transportador especfico para GABA. En la clula de gla puede transformarse en Glu o no, en cual quier caso, de aqu pasa

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S.C.S. a la neurona presinptica (por el mismo transportador) y al entrar se degrada hasta succinato, que entra en el ciclo de Krebs. El GABA interacciona con varios tipos de receptores postsinpticos: - Ionotrpicos: GABAA y GABAC son canales de Cl- sensibles a ligando que producen una hiperpolarizacin de la membrana. Estos canales estn formados por cinco subunidades diferentes y tienen cinco lugares de fijacin para GABA y otros para unin de numerosos frmacos, que modulan la activacin del canal. Los dems ligandos (barbitricos, benzodiacepinas (somnferos), esteroides, alcohol), no tienen accin sobre el receptor por s mismos, sino que, adems, GABA debe estar unido al receptor para que ellos modifiquen el efecto de la unin del GABA (aumentan la hiperpolarizacin).

Metabotrpicos: GABAB son canales que producen un efecto inhibidor al aumentar el flujo de K+ y disminuir el de Ca2+.

TRANSMISIN GLICINRGICA La Gly se encuentra en la medula espinal y en el tronco cerebral. En neuronas su precursor es la serina, que por la serina hidroximetiltransferasa se convierte en glicina. Cuando se ha formado se incorpora a la vescula por el transportador vesicular para aminocidos inhibidores. Se libera al espacio sinptico y se une a sus receptores especficos. Se elimina incorporndose por el transportador de Gly a la clula de gla o a la neurona presinptica para ser usada de nuevo. Los receptores (canales de Cl- sensibles a ligando) producen hiperpolarizacin. Los receptores son regulados por estricnina, que bloquea el canal de cloruro y produce hiperactividad de la mdula. La inhibicin sinptica es fundamental en el encfalo y tiene que ser regulada. Si es muy grande puede llegar a producir coma, pero si es escasa puede producir convulsiones. TRANSMISIN POR PPTIDOS Los pptidos que son neurotransmisores tienen un peso molecular grande. La actividad de los pptidos depende del nmero de aminocidos que contienen. Hay cinco categoras (slo hablaremos de los opioides endgenos y la sustancia P). Los pptidos se sintetizan en el RE del soma neuronal como un compuesto inactivo con un gran nmero de aminocidos (de gran peso molecular), llamado pre-propptido. EL pre-pro-pptido se dirige entonces hacia el Aparato de Golgi y, all, se escinde en un pptido ms pequeo llamado pro-pptido (an inactivo). Del Golgi salen vesculas que contienen a este precursor, y se transportan por transporte axonal rpido la terminal presinptica. All y durante el trayecto, en estas vesculas grandes (dimetro de 90 250 m), denominadas vesculas grandes de centro denso, se llevan a cabo las ltimas fases del procesamiento de los pptidos, sintetizndose finalmente el pptido activo, mediante peptidasas, glucosilaciones En estas vesculas se almacena el neurotransmisor hasta que es liberado por exocitosis. La membrana de las vesculas solo se utiliza una vez (no hay kiss and run). En el espacio sinptico, el neurotransmisor interacciona con receptores especficos, generalmente de tipo metabotrpico. La accin finaliza por la accin de peptidasas especficas que se encuentran en la membrana externa de la neurona postsinptica. Para ser liberados a la sinapsis, las vesculas grandes de centro denso necesitan un estmulo de alta frecuencia y mucha duracin (varios milisegundos), pues se encuentran alejadas de la zona activa (donde hay ms concentracin de Ca 2+). Cuando la neurona presinptica se estimula con baja frecuencia, el aumento en la concentracin de Ca2+ se localiza en la zona activa (donde se encuentran los neurotransmisores de molcula pequea), pero cuando la neurona presinptica se estimula con potenciales de accin de alta frecuencia, el aumento de Ca 2+ ocupa toda la terminal presinptica y se liberan simultneamente los dos tipos de

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S.C.S. neurotransmisores (cotransmisin de neuropptidos y neurotransmisores de molcula pequea). NEUROPPTIDOS OPIOIDES ENDGENOS El organismo sintetiza pptidos que funcionan como el opio dado que se unen a los mismos receptores que l. El opio se obtiene del extracto del jugo de las amapolas y de las cpsulas de la adormidera. El opio es una mezcla de alcaloides predominando la morfina, que produce efectos analgsicos, pero adems contiene codena, que es un antitusgeno, papaverina, que es un vasodilatador, y tebana, que es txico. En el hombre se han identificado diversos pptidos que tienen caractersticas opioides, los denominados pptidos opioides, agrupados en endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Todos ellos tienen efectos similares a la morfina. Existen varios tipos de receptores para los opioides endgenos: - Subtipo , que interacciona con la -endorfina, encefalina y morfina. Subtipo , interaccionando con la dinorfina. Subtipo , que interacciona con la encefalina

Estos receptores estn acoplados a protenas Gi y disminuyen la actividad de adenilato ciclasa. Se han encontrado en los ncleos del encfalo, cuya estimulacin produce analgesia, que se inhibe con naloxona. Tambin se encuentran en la medula espinal, pncreas o placenta. SUSTANCIA P Est constituida por 11 aminocidos. Era un compuesto no identificado del extracto del polvo del intestino y encfalo, de ah el nombre. La sustancia P es un potente hipotensor, las neuronas que lo contienen estn implicadas en el procesamiento de la temperatura y del dolor. Acta sobre los receptores NK1, NK2 y NK3 (todos ellos acoplados a una protena G). Estn implicados en la transmisin de la seal dolorosa. Las fibras C de nervios perifricos transmiten seales dolorosas y llegan a la mdula, donde establece sinapsis con una neurona que se dirige a los ncleos del encfalo, donde la seal se identifica como seal dolorosa. La fibra C utiliza como neurotransmisores a la sustancia P y al glutamato. Estos dos compuestos se liberan al espacio sinptico e interaccionan con la neurona que transmite la informacin dolorosa. Sin embargo, otra neurona distinta procedente del encfalo establece sinapsis con el axn de la fibra C e inhibe la liberacin de neurotransmisores mediante la liberacin de encefalina, que acta sobre receptores presentes en la membrana axnica de la fibra C. Por ello, la encefalina produce efectos analgsicos. Estos pptidos suponen por este motivo un sistema de analgesia endgeno, que desempean una funcin importante en la analgesia inducida por el estrs.

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Clase 19 INTRODUCCIN A LOS RECEPTORES SENSITIVOS Un receptor sensitivo puede ser una neurona especializada, otro tipo de clula distinta o una parte de una clula o neurona. Para el hombre, disponer informacin acerca del ambiente en el que vive es fundamental para su desarrollo y supervivencia. Los receptores sensitivos actan de intermediarios entre el ambiente y el SNC. Para ello, transforman la informacin en seales que entienda el SNC, porque las neuronas slo funcionan mediante potenciales de accin (seales elctricas). stos tambin llevan informacin acerca de las numerosas funciones y procesos que tienen lugar en las vsceras (sensaciones viscerales) y todos estos acontecimientos (exteriores e interiores) constituyen los sistemas sensoriales. Los receptores sensitivos slo pueden detectar un nico tipo de energa, por lo que pueden clasificarse segn el tipo de energa que detectan: - Mecanorreceptores y barorreceptores: mecnica Quimiorreceptores: qumica Fotorreceptores: electromagntica Termorreceptores: calorfica

Adems, segn el origen del estmulo que perciben, pueden clasificarse en: - Telerreceptores: sucesos a distancia Exteroceptores: sucesos cercanos Interoceptores: controlan medio interno Propioceptores: controlan la posicin del cuerpo Nociceptores: seal dolorosa

SISTEMAS SENSITIVOS Se clasifican de dos maneras: - Sistemas sensoriales especiales: tiene sistemas independientes cuyos receptores se encuentran en un lugar determinado. Estos sistemas son auditivo, visual, gustativo, olfativo y vestibular (equilibrio).

Sistema sensitivo somato-visceral: sus receptores sensitivos se distribuyen por todo el organismo. Est formado por varios sistemas, que son el tacto, temperatura, dolor y propiocepcin y estmulos viscerales.

Estos sistemas presentan una organizacin jerarquizada que, a medida que se asciende por la va es ms compleja. Desde un punto de vista funcional, el sistema est formado por: el receptor sensitivo, el ncleo de relevo (donde se establece sinapsis) y la corteza sensitiva. Esta ltima transmite la informacin a la corteza de asociacin, que recibe informacin de varias modalidades (distintos tipos de energa). All se procesa la seal inicial que dar lugar a la percepcin de la sensacin de la seal. RECEPTORES SENSITIVOS Hay varias modalidades, dependiendo del tipo de energa que puedan detectar. Cada receptor est especializado en detectar un solo tipo de energa. Segn el tamao, puede haber receptores largos (ms de 0,1 mm) o cortos (menos de 0,1 mm).

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S.C.S. Para el sistema sensitivo somtico-visceral, el receptor sensitivo es una neurona que emite dos ramas. Una de las ramas va a la periferia y otra va al SNC, donde establece la primera sinapsis con una segunda neurona. El receptor es una especializacin de la neurona y detecta un tipo de energa. Para el sonido, es una clula especializada que establece sinapsis con la primera neurona de la va. Las clulas ciliadas del odo detectan energa mecnica y la transmiten. Para la luz, se encuentra una neurona especializada con un pigmento que absorbe frecuencias de luz (detecta energa electromagntica). Esto produce gran especialidad y funcionalidad para el estimulo. El receptor sensitivo est encargado de detectar, transformar y transmitir un determinado tipo de energa. Los receptores detectan la energa y la transforman en energa elctrica, que es una despolarizacin en el potencial de membrana llamada potencial de receptor. El receptor sensitivo, mediante el proceso de transduccin sensorial, transforma la energa en una seal elctrica. Esta transduccin sensorial puede ser directa (mediante canales inicos) o por segundos mensajeros. Todos los receptores sensitivos tienen un rasgo comn, cualquiera que sea el estmulo que los excite, su efecto inmediato consiste en modificar su potencial de membrana, lo que se ha llamado potencial de receptor. El potencial de receptor se asemeja al potencial electrotnico en el sentido de que es graduado en amplitud (un estmulo mayor genera una amplitud mayor del potencial de receptor), tiene corta duracin y permite la sumacin espacial y temporal. Los diversos receptores sensitivos pueden excitarse siguiendo alguno de estos modos de generar potenciales de receptor: - Por deformacin mecnica del receptor, que abre los canales inicos. Este es el caso de las clulas ciliadas del odo. Por aplicacin de un producto qumico que abre los canales inicos. Por cambios en la temperatura que modifican la permeabilidad de la membrana al paso de iones. Por efectos de radiacin electromagntica (luz) que modifica las caractersticas de la membrana y permite el paso de iones por los canales (clulas de la retina).

En cualquier caso, los potenciales de receptor van a generar un potencial de accin siempre que superen un estmulo umbral (fenmeno todo o nada). - Si el receptor sensitivo es una neurona, cuando el potencial de receptor supere cierta amplitud, se abrirn los canales de Na+ dependientes de voltaje y se generar en esa neurona (el receptor) un potencial de accin que llega hasta el SNC. Si el receptor sensitivo es una clula distinta de una neurona, el potencial de receptor provocar la liberacin de neurotransmisores en la sinapsis con la primera neurona de la va. En el caso de que el estmulo sea suficientemente grande, se liberar una gran cantidad de neurotransmisor, que provocar un potencial de accin en la neurona. Si el estmulo no es lo suficientemente intenso, la liberacin de neurotransmisor ser escasa y no se producir potencial de accin en la neurona.

Un caso especial de los receptores sensitivos son los que se encuentran en la retina (conos y bastones) y detectan energa electromagntica (fotones de luz). En los bastones, los fotones activan un fotopigmento (rodopsina) acoplado a una protena G llamada transducina. Esto produce una inactivacin del cGMP por medio de una fosfodiesterasa (pasa a GMP). Entonces, los canales de Na+ sensibles a cGMP se cierran y la clula se hiperpolariza, lo que excita al bastn. El bastn se excita mediante hiperpolarizacin debido a que, en reposo, es decir, en condiciones de oscuridad, el potencial de membrana de los bastones es de -40mV (mucho ms despolarizado de lo habitual). En funcin de la intensidad de la luz, se liberar ms o menos cantidad de neurotransmisor (Glu).

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INTERPRETACIN DE LOS POTENCIALES DE ACCIN POR EL SNC Los potenciales de accin que llegan al SNC por la neurona primaria de la va sensitiva, llevan informacin acerca del estmulo detectado. Las caractersticas propias del potencial de accin son espaciales y temporales: - Localizacin: la neurona por la que viaja el potencial de accin informa al SNC de dnde ha sido producido el estmulo. Cada neurona sensitiva inerva un campo receptivo, que se caracteriza por tener un rea y una densidad de receptores determinada. Adems, esta informacin se mantiene a lo largo de la va sensitiva (en los ncleos de relevo y en la corteza sensitiva (se forman mapas sensitivos que identifican la localizacin del estmulo con una determinada regin de la corteza). Aquellos campos receptivos de rea pequea pero gran densidad de receptores sern los que proporcionen una mayor resolucin espacial (discriminacin de estmulos muy prximos, como ocurre en las yemas de los dedos). Adems, estos campos receptivos ocuparan una gran regin de la corteza sensitiva, ya que el tamao de cada regin es proporcional a la densidad de receptores sensitivos.

Intensidad: Los estmulos de mayor intensidad (de mayor energa) son aquellos que producen un potencial de receptor de mayor amplitud y, por tanto, una mayor liberacin de neurotransmisor. En funcin de la cantidad de neurotransmisor liberado, el potencial de accin que se genera en la neurona primaria tendr frecuencia determinada. El umbral sensorial es la mnima cantidad de energa que un receptor puede detectar.

Duracin: es una caracterstica temporal del potencial de accin que mide el tiempo que dura un estmulo y se codifica por el patrn de descargas de los potenciales de accin. La distribucin temporal de los potenciales de accin cambia en un receptor porque los receptores se adaptan al estimulo a medida que pasa el tiempo en el que se est recibiendo el estimulo. Todos los receptores sensitivos presentan adaptacin menos los del dolor. Esta adaptacin sensorial puede ser:

Tnica (lenta): al principio se produce un gran cambio de potencial de membrana que disminuye lentamente. Esto genera unos potenciales de accin muy juntos al principio y cada vez ms distantes. Fsica (rpida): representa los cambios bruscos en la intensidad del estmulo, pues genera un potencial de accin cuando comienza a aplicarse se adapta rpidamente hasta que el estmulo finaliza (o vara notablemente en intensidad), que es cuando se genera otro potencial de accin. Un ejemplo de receptor sensitivo con adaptacin fsica es el mecanorreceptor de Pacini.

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RESUMEN DE LA TRANSMISIN DE INFORMACIN SENSITIVA Cuando un receptor sensitivo se activa detecta solo un tipo de energa, despus le indica al SNC dnde est localizado el estmulo (campo receptor), la intensidad de dicho estmulo (frecuencia de los potenciales de accin) y la duracin del mismo (as como si estuvo aplicado de forma constante o alterna). Toda esta informacin es transmitida (mediante la sinapsis) por la neurona sensitiva primaria a uno o varios ncleos de relevo (donde converge informacin procedente de varios receptores del mismo tipo). La neurona de proyeccin (secundaria) tambin tiene su campo receptivo (el formado por los campos receptivos de las neuronas que le transmiten informacin). En los ncleos de relevo, la seal inicial se va transformando al eliminar informacin superflua, predominando la ms importante al llegar a la corteza sensitiva. De ah pasa a la corteza de asociacin (junto con otras modalidades sensitivas) y all se produce la percepcin, que es la integracin, reconocimiento e interpretacin de la informacin procedente de uno o ms sistemas sensitivos (an no se conocen los mecanismos implicados en la percepcin).

Clase 20 INTEGRACIN DE SEALES El SN interviene en una enorme cantidad de procesos complejos y sistemas de control. En cada momento recibe miles de fragmentos de informacin procedente de receptores sensitivos de diferentes sistemas sensoriales. Integra todo ese cumulo de seales y fabrica la respuesta del individuo. Esto lo hace por un mtodo bastante complicado que no se conoce bien. CIRCUITOS NEURONALES El SN se parece a un ordenador. Al igual que el ordenador, est formado por una seal de entrada (porcin sensitiva del SNC), una seal de salida (porcin motora del SNC) y circuitos bsicos interconectados que analizan el problema y generan la solucin. En el SNC, los circuitos integradores son los numerosos ncleos que posee y los numerosos tipos de corteza. Pero, adems, tiene una ventaja: que puede generar una respuesta en ausencia de la seal de entrada, usando informacin almacenada en su memoria. Por otra parte, hay un hecho sorprendente e importante: el encfalo deshecha la mayor parte de la informacin que le llega, (un 95%). Por tanto, el SNC recibe toda la informacin y deshecha la mayor parte, quedndose con la til, lo cual produce un ahorro en energa y tiempo. Las neuronas no funcionan de forma aislada, sino que estn agrupadas formando circuitos neuronales y, aunque su disposicin vara segn la funcin, tienen elementos comunes: - Neuronas aferentes: donde se tiene en cuenta el flujo de la informacin, que llevan hacia la medula espinal y hacia el encfalo.

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S.C.S. Neuronas eferentes: llevan la informacin lejos de encfalo y medula. Interneuronas: neuronas de un circuito local que procesan la informacin del propio circuito y tienen axones cortos.

Este circuito se denomina polisinptico. El estmulo es captado por el receptor, que lo lleva al SNC a travs de la neurona sensitiva (primaria). All conecta con una interneurona que transmite la informacin a la neurona motora. sta llega a las clulas efectoras y produce una respuesta. Ej: Una persona se pincha con un clavo y, al pincharse, activa la neurona sensitiva que hace sinapsis en la medula con una interneurona. sta emite una rama encfalo, donde la seal se detecta como dolor, y otra a la neurona motora, que produce la retirada del pie de la zona donde se ha pinchado independientemente de la sensacin de si la informacin de dolor ha sido procesada por el encfalo. El ejemplo anterior es un acto reflejo (la respuesta se produce sin necesidad de que la informacin llegue a la corteza). En l distinguimos 4 fases: - Entrada de la seal tras el estmulo (potencial de receptor). Integracin de la seal (potencial de accin siempre que se supere el umbral). Conduccin del potencial de accin por la neurona sensitiva. Salida de la respuesta por la neurona eferente.

REFLEJO MIOTTICO El reflejo miottico es aquel que produce la contraccin inconsciente de un msculo en respuesta a un estiramiento excesivo. En el tendn rotuliano, este estiramiento es captado por el receptor sensitivo, que transmite la informacin a la mdula espinal (SNC) a travs de una neurona sensitiva. Esta neurona establece sinapsis con una neurona motora que llega al cudriceps femoral y provoca su contraccin. Adems, la neurona sensitiva tambin establece sinapsis con una interneurona inhibidora, la cual inhibe la accin de los msculos isquiotibiales (flexores de la rodilla) al inhibir la accin de la neurona motora que los inerva. Esto ayuda a mantener la postura frente a cambios inesperados. GRUPOS NEURONALES Adems de en circuitos neuronales (ya descritos), las neuronas tambin se organizan en grupos neuronales, que a su vez pueden formar parte de estos circuitos. Cada grupo neuronal tiene una seal de entrada y otra de salida. La neurona sensitiva, al llegar a la terminacin neuronal se divide y establece sinapsis con otras neuronas. Estas neuronas (de proyeccin) reciben, a su vez, informacin de varias neuronas sensitivas, lo que produce un proceso de integracin de los cientos o miles de seales que recibe (sumacin de potenciales postsinpticos). En este contexto, dentro de los grupos neuronales podemos encontrar: - Convergencia desde una sola fuente: un conjunto de terminales sinpticas procedentes de una misma neurona sensitiva conectan con distintas partes de una sola neurona de proyeccin.

Convergencia desde mltiples fuentes: terminales sinpticas de varias neuronas sensitivas contactan con la misma neurona de proyeccin.

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S.C.S. Divergencia en amplificacin: la seal de entrada procedente de una neurona sensitiva se divide, mediante mltiples sinapsis, hacia varias neuronas de proyeccin con la misma direccin (una sola seal de salida).

Divergencia en mltiples fascculos: la seal de entrada procedente de una neurona sensitiva se divide mediante mltiples sinapsis, hacia varias neuronas de proyeccin que se dirigen a sitios distintos (varias seales de salida).

CIRCUITOS OSCILANTES A veces una seal de entrada provoca una descarga prolongada en la neurona de salida que descarga potenciales de accin durante unos milisegundos o minutos. Esto se debe a los circuitos oscilantes en los que la seal de salida enva una seal colateral (mediante un axn colateral) a sus propias dendritas mantenindola excitada. Es, por ello, un proceso de retroalimentacin positiva. Los circuitos oscilantes pueden complicarse mediante la accin conjunta de varias neuronas. En cualquier caso, la principal consecuencia es un mantenimiento prolongado de la seal de salida, que se amplifica enormemente. Puede ocurrir tambin que incidan fibras facilitadoras e inhibidoras. Las facilitadoras aumentan la duracin e intensidad de la seal, mientras que las fibras inhibidoras la suprimen o le quitan intensidad. En otros casos el circuito oscilante est formado por fibras paralelas de tal manera que la seal de salida se puede modular segn la cantidad de seal de entrada. Es decir, la activacin depende del nmero de fibras paralelas que se encuentran activas. El SNC, mediante componentes sensitivos recoge informacin del ambiente interior y exterior y la lleva al encfalo, donde se procesa la seal y activa los componentes motores (respuestas musculares y mentales).

Clase 21 SINAPSIS NEUROMUSCULAR Es la sinapsis qumica que se establece entre el axn de una motoneurona (nervio) y el msculo esqueltico. Las neuronas motoras que inervan la musculatura esqueltica tienen su soma en el asta anterior o ventral de la sustancia gris (en la mdula espinal o el encfalo). Emiten un axn muy largo y mielinizado que sale por la raz anterior de la mdula y se dirige al msculo que inerva. Al acercarse a l pierde su revestimiento de mielina y se ramifica dando varias terminaciones sinpticas, por lo que una sola neurona controla simultneamente la funcin de varias fibras musculares (unidad motora). La placa motora es una zona de la membrana de la clula muscular que presenta una especie de surcos o pliegues de pequea profundidad en los que se localizan receptores postsinpticos de acetilcolina. Frente a la placa motora se sita la terminacin sinptica de la motoneurona, que est recubierta por una clula de Schwann. El conjunto de estos elementos forma la sinapsis neuromuscular.

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S.C.S. Al igual que en una sinapsis neuronal, la llegada de un potencial de accin a la terminal presinptica induce la liberacin de acetilcolina (neurotransmisor) gracias a la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. La acetilcolina interacciona con los receptores nicotnicos especficos del la clula muscular y finaliza su accin al degradarse por accin de la acetilcolinesterasa. El receptor nicotnico es un canal inico poco selectivo que favorece ms la entrada de Na + que la salida de K+, lo que da lugar a una despolarizacin (potencial postsinptico excitador) llamada potencial de placa terminal. Este potencial de placa terminal suele tener un valor inferior al umbral, pero si aumenta la liberacin de acetilcolina, se activan ms receptores nicotnicos y el potencial de placa terminal se hace mayor. Una mayor despolarizacin de la clula muscular activa ms canales de Na + dependientes de voltaje y puede darse un potencial de accin en sta clula (con las mismas caractersticas que en la neurona, pero un poco ms duradero). ESTRUCTURA FUNCIONAL DEL MSCULO ESQUELTICO El msculo esqueltico est formado por haces de fibras musculares, que son clulas grandes polinucleadas individuales (con una sola membrana plasmtica llamada sarcolema, que presenta invaginaciones, los tbulos T). La mayor parte del citoplasma est constituido por miofibrillas, que son haces cilndricos de 2 tipos de filamentos: filamentos gruesos de miosina y filamentos delgados de actina. Cada miofibrilla se estructura a modo de una cadena de unidades contrctiles llamadas sarcmeros (responsables de la apariencia estriada del msculo esqueltico) envueltos por el retculo sarcoplsmico (almacn intracelular de Ca2+). Adems, en el citoplasma encontramos mitocondrias (proporcionan energa). Dentro de cada sarcmero se distinguen varias regiones: - Disco Z: delimita los extremos de cada sarcmero. Bandas I (claras): slo contienen filamentos delgados de actina, los cuales se unen por sus extremos protuberantes (+) al disco Z. Bandas A (oscuras): caracterizadas por la presencia de filamentos gruesos de miosina. En las regiones perifricas de esta banda se solapan los filamentos de actina y miosina, mientras que la regin intermedia (zona H) slo contiene miosina. Los filamentos de miosina se unen en la zona media del sarcmero (la lnea M).

PROTENAS QUE FORMAN LOS SARCMEROS La polimerizacin de actina globular (G) crea filamentos de actina fibrilar (F) con apariencia de doble hlice (debido a la torsin de los monmeros). La actina fibrilar tiene sitios de unin a miosina que, en reposo, se encuentran bloqueados por la tropomiosina, una protena fibrilar que se une, adems, a la troponina. La troponina es un complejo de 3 polipptidos: troponina I (inhibidora), troponina C (de unin a Ca2+) y troponina T (de unin a tropomiosina). Ambas protenas (tropomiosina y troponina) son reguladoras de la contraccin. Adems, los filamentos de actina se unen a la nebulina, que se extiende desde el disco Z, alinea el filamento de actina dentro del sarcmero y permite que mantenga la longitud adecuada, es decir, regula el ensamblaje de los filamentos y determina su longitud (y, por tanto, la longitud del sarcmero). Los filamentos gruesos estn constituidos por varios cientos de molculas de miosina, unidas por interacciones entre sus colas, en una disposicin paralela escalonada. Las 2 cabezas globulares de cada miosina tienen una zona de unin a ATP y otra que se une a la actina formando puentes cruzados entre los filamentos delgados y gruesos. Es importante sealar que la orientacin de las molculas de miosina se invierte a partir de la lnea M, de la misma forma que la polaridad de los filamentos de actina, por lo que la disposicin de los filamentos gruesos y delgados es la misma en ambas mitades del sarcmero. La titina es una protena elstica de gran peso molecular que se extiende desde el disco Z a la lnea M y acta como un muelle manteniendo los filamentos de miosina centrados en el sarcmero, as como la tensin de reposo (permite al msculo retraerse si se extiende en exceso y se relaja tras la contraccin).

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CONTRACCIN DEL MSCULO ESQUELTICO Se consideran tres fases: ACONTECIMIENTOS EN LA UNIN NEUROMUSCULAR: Se libera la acetilcolina por la llegada de un potencial de accin y se une a los receptores nicotnicos postsinpticos. El potencial de placa terminal supera el valor umbral y se genera otro potencial de accin que se desplaza por la membrana de la clula muscular hasta que llega a los tbulos T (en contacto con 2 cisternas del retculo sarcoplsmico formando las tradas). ACOPLAMIENTO EXCITACIN CONTRACCIN: En los tbulos T se encuentran los receptores de dihidropiridina (sensibles a voltaje), conectados mecnicamente con otros receptores de rianodina (canales de Ca2+) localizados en el retculo sarcoplsmico, que cambian de conformacin y permiten la salida del Ca 2+ al citoplasma. De esta forma aumenta unas cien veces la concentracin intracelular de Ca 2+ y ste se une a la troponina C, lo que altera la conformacin de toda la troponina, de tal manera que se desplaza la tropomiosina del sitio de unin de la miosina en la actina. Las cabezas de la miosina se unen a los filamentos delgados de actina e hidrolizan ATP, el cual proporciona la energa para dirigir el deslizamiento de los filamentos delgados sobre la miosina al desplazar los puentes cruzados, pues se empujan los filamentos de actina hacia la lnea M. La teora de los filamentos deslizantes explica que la contraccin muscular se produce sin que vare la longitud de ningn filamento, pues solo se deslizan los de actina sobre los de miosina hasta que el solapamiento entre ellos es mximo (mucho mayor que en el msculo en reposo). Sin embargo, s que se reduce la longitud de la Banda I y la zona H. Esta teora postula, adems, que todos los sarcmeros de una miofibrilla (y de una fibra muscular) se contraen de forma simultnea. CICLO CONTRACCIN RELAJACIN: La relajacin muscular tiene lugar cuando disminuye la concentracin intracelular de Ca2+. En este proceso interviene la ATPasa dependiente de Ca2+ junto a la protena calsecuestrina, que actan conjuntamente introduciendo el Ca2+ en el interior del retculo sarcoplsmico. Como el Ca2+ se separa de la troponina C, la tropomiosina vuelve a inhibir la unin de miosina a actina y la titina se expande y facilita que el sarcmero recupere su longitud de reposo. Cuando llegue un nuevo potencial de accin, se reanudar el ciclo. PAPEL DEL ATP La contraccin muscular se genera tras un periodo de latencia (varios milisegundos) en el que se produce el acoplamiento excitacin contraccin. Despus se contrae el msculo hasta que alcanza un mximo y vuelve a su situacin de reposo. Esta contraccin necesita energa y sirve para crear una fuerza (tensin muscular) que mueve o sostiene una carga. El msculo almacena una pequea cantidad de ATP y de fosfocreatina, que se hidrolizan y liberan energa, que es utilizada por el msculo esqueltico para la contraccin. Cuando el msculo gasta toda la energa que tiene almacenada, utiliza la energa potencial de los alimentos mediante la gluclisis anaerobia y el metabolismo oxidativo de glcidos, lpidos y protenas. El gasto de ATP se utiliza para la ATPasa de miosina en la contraccin, la ATPasa dependiente de Ca2+ en la relajacin y la ATPasa dependiente de Na+/K+ en la vuelta al potencial de membrana en reposo.

Clase 22 FUERZA DE CONTRACCIN Una fibra muscular individual genera una tensin o fuerza variable que depende de la longitud del sarcmero antes de iniciar el proceso de contraccin. La longitud del

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S.C.S. sarcmero indica el grado de solapamiento entre la actina y la miosina (el nmero de puentes cruzados que estn formados). La teora del filamento deslizante dice que la fuerza de contraccin es directamente proporcional al nmero de puentes cruzados que se formen a partir de la fibra en reposo (antes de iniciar la contraccin). Si al inicio de la contraccin el sarcmero es muy largo (pocos puentes cruzados formados) no se producir mucha fuerza (no se pueden formar muchos ms puentes cruzados). De la misma forma, si los filamentos estn muy solapados (muchos puentes cruzados ya formados), la contraccin ser dbil (no se formarn ms puentes cruzados). Por ello, para cada sarcmero hay una longitud ptima para la cual la contraccin ser mxima (los puentes cruzados ya formados son justo los que producen que en la contraccin se formen los mximos puentes cruzados). Por otra parte, la tensin muscular tambin depende de la longitud del msculo completo antes del inicio de la contraccin. La tensin aumenta en funcin del estiramiento del msculo, hasta que llega a un mximo relativo que corresponde con la longitud ptima del sarcmero para la contraccin mxima. Esta fase es la tensin activa y se debe a la formacin de puentes cruzados mediante gasto de ATP. Luego, cuando seguimos estirando el msculo, desciende la tensin, pero llega a un punto de estiramiento en el que la tensin vuelve a aumentar ms incluso que en el mximo de contraccin. Esta fase es la tensin pasiva, corresponde al estiramiento de los tendones y otros elementos elsticos del msculo.

TIPOS DE CONTRACCIN MUSCULAR CONTRACCIN ISOMTRICA: Es aquella que genera una fuerza incapaz de mover una carga. Experimentalmente, un msculo aislado y enganchado a una carga elevada se estimula elctricamente y genera una fuerza, pero la carga no se mueve. Esto es as porque la fuerza del msculo aumenta en el tiempo, pero nunca alcanza la suficiente como para mover la carga. La generacin de este tipo de fuerza se debe a los componentes pasivos de los msculos (fibras elsticas de los tendones, protenas elsticas del sarcmero, tejido conjuntivo de las fibras, etc.). En este tipo de contraccin, los sarcmeros se contraen, pero los elementos elsticos se estiran, por lo que no se aprecia un cambio en la longitud total del msculo. CONTRACCIN ISOTNICA: Es aquella que genera una fuerza capaz de mover una carga. Experimentalmente, el mismo msculo aislado se engancha a una carga menor y se estimula elctricamente, lo que produce un desplazamiento de la carga. Esto es as porque la fuerza del msculo aumenta en el tiempo hasta que se equipara a la de la carga o la supera. En este tipo de contraccin, los sarcmeros se acortan mucho ms que en la contraccin isomtrica y, como los elementos elsticos ya estn estirados, se aprecia un acortamiento de la longitud total del msculo, que desplaza la carga. VELOCIDAD DE CONTRACCIN

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S.C.S. La velocidad de acortamiento de un msculo est relacionada con la carga que soporta dicho msculo. Realizando una grfica de velocidad de contraccin frente a carga, se observa una hiprbola que indica tanto la velocidad mxima del msculo (V0) cuando la carga es nula, como la carga a la cual ya no se produce contraccin (F0).

Los msculos estn compuestos por dos tipos distintos de fibras, en funcin de las cuales producen una contraccin rpida o lenta. Las fibras musculares pueden contraerse de dos formas: rpida y lenta. El ELD se contrae en 20miliseg y el sleo en 100miliseg. Esta diferencia se debe a que expresan distinta molcula de miosina (de contraccin rpida y de contraccin lenta), que contienen una ATPasa con distinta actividad. Las fibras rojas (tipo I o fibras oxidativas lentas). Se dan, por ejemplo, en el sleo, que tiene una velocidad de contraccin de 100miliseg y sirve para mantener la postura durante mucho tiempo. Las principales caractersticas de estas fibras son: - Contraccin de 15mm/seg, es decir, lenta. Poca actividad de ATPasa de miosina. Pequeo dimetro. Gran cantidad de mitocondrias y mioglobina. Muy vascularizadas. Metabolismo aerbico gran capacidad oxidativa. Muy resistentes a la fatiga ejercicio prolongado. Fuerza pequea.

Las fibras blancas (tipo II). Se dan, por ejemplo, en el extensor largo de los dedos, que tiene una velocidad de contraccin de 20miliseg. Las principales caractersticas de estas fibras son: - Contraccin de 45mm/seg, es decir, rpida. Actividad elevada de ATPasa de miosina. Gran dimetro. Menos capilares, mitocondrias y mioglobina. Metabolismo anaerobio glucgeno y enzimas glucolticos. Baja capacidad oxidativa.

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S.C.S. Participan en actividades que suponen cambios de velocidad.

Dentro de las fibras blancas encontramos dos subtipos: - Tipo IIA fibra oxidativa glucoltica rpida: fatigabilidad intermedia y fuerza moderada. Tipo IIB fibra glucoltica rpida: gran fatigabilidad y fuerza elevada.

LA UNIDAD MOTORA La unidad motora es la unidad bsica de contraccin. Est formada por una motoneurona y las fibras musculares que inerva. La motoneurona llega al msculo y se divide en varias ramas que inervan distintas fibras musculares cercanas, pero cada fibra muscular solo recibe inervacin de una sola motoneurona. Cada vez que se activa la motoneurona, se contraen simultneamente todas las fibras musculares que inerva. La precisin de la fuerza de contraccin se da en funcin del nmero de fibras inervadas por una sola motoneurona, es decir, del nmero de fibras musculares pertenecientes a una misma unidad motora. Como poco, una motoneurona inerva entre 3 y 5 fibras musculares. Esto da un movimiento muy preciso (msculos de la mano). Como mucho, una motoneurona inerva unas 2000 fibras musculares (gastrocnemio). Todas las fibras musculares de la unidad motora son del mismo tipo (rpidas o lentas). Se distinguen as, dos tipos de unidades motoras (de contraccin rpida y de contraccin lenta). FUERZA MUSCULAR La fuerza muscular depende de varios factores: - Longitud ptima del sarcmero. Longitud del msculo. Los msculos muy largos contienen ms sarcmeros que los cortos y se contraen ms. rea transversal del msculo, es decir, del nmero de miofibrillas que acten en paralelo. Un msculo grueso genera ms fuerza que uno delgado, pues tienen ms miofibrillas. Tipo y nmero de unidades motoras activas. A medida que se activan unidades motoras adicionales (reclutamiento de fibras musculares) el msculo genera ms fuerza. Frecuencia de descarga nerviosa. A mayor frecuencia, ms fuerza.

Este ltimo factor se explica de la siguiente forma: El potencial de accin dura 2miliseg y la contraccin que genera dura 100miliseg. Entonces, si se estimula un msculo cada 100miliseg, se producen contracciones aisladas. No obstante, las contracciones aisladas generadas no indican la fuerza muscular. Si ahora aplicamos dos estmulos ms juntos en el tiempo (por ejemplo: 75miliseg), cuando llega el segundo potencial de accin, el msculo todava no ha perdido la tensin que gener el primer potencial de accin. De esta forma el msculo se contrae con una fuerza todava mayor. Este proceso se llama sumacin de contracciones musculares. Si aplicamos un estmulo de frecuencia mayor, el tiempo que transcurre entre cada potencial de accin es tan pequeo, que las contracciones se van sumando y el efecto que produce es una tensin cada vez ms grande (hasta llegar a la mxima). Este fenmeno se denomina tetania y puede ser: - Incompleta: consigue llegar a la mxima tensin pero entre cada estmulo se relaja parcialmente.

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S.C.S. Completa: la frecuencia de estimulacin es mayor y el msculo no tiene tiempo para relajarse, ni siquiera parcialmente, por lo que la tensin mxima se mantiene todo el tiempo.

LA FATIGA MUSCULAR La fatiga es algo funcional, no patolgico. Constituye una defensa del organismo para evitar una lesin muscular. Puede manifestarse de forma generalizada o localizada en el msculo que realiza la accin. Se debe a muchos factores: - A nivel del SNC: o Falta de motivacin. El desnimo afecta a las motoneuronas.

A nivel perifrico: o Afecta a la unin neuromuscular: Disminuye la liberacin de neurotransmisor. Disminuye la activacin de receptor especfico. Se debe al agotamiento de nutrientes en el msculo. Acumulacin de metabolitos. Cambios en el potencial de membrana.

Las agujetas, cuyo nombre tcnico es dolor muscular tardo, aparecen en ciertos msculos sometidos a un ejercicio fsico intenso o prolongado cuando no estn habituados a ello. Aparece a las 12 - 24 horas y dura un par de das. Como se produce cido lctico, se pens, sin ningn fundamento cientfico, que cristalizaba en el msculo y produca agujetas. Las agujetas no son cristales de cido lctico, pues ste se elimina por la orina a las pocas horas de terminar el ejercicio. Adems, el organismo tambin puede utilizar el cido lctico para obtener energa. En cambio, las agujetas se deben a: - Daos en las miofibrillas que produce el ejercicio. Acumulacin de diversos metabolitos que provocan edema (acumulacin de lquido en el tejido intersticial). Daos en el tejido conjuntivo.

Todos estos factores juntos es lo que provoca las agujetas (dolor muscular tardo). Clase 23 EL MSCULO LISO En el msculo liso, los filamentos contrctiles de actina y miosina se disponen de forma oblicua en forma de malla en torno a un ncleo central. Los de actina son largos y estn unidos por los cuerpos densos de protena del citoplasma (sustituyen a los discos Z) y terminan en las placas de fijacin de la membrana celular. Los filamentos de miosina son menos abundantes (hay menos que de actina) y se disponen en haces entrelazados con los de actina. Los filamentos de actina y miosina no se organizan en sarcmeros; por ello, el aspecto al microscopio es liso (no presenta estriaciones). Esta disposicin influye en la forma de contraccin del musculo liso, pues provoca que, cuando estos haces se contraigan, la clula adopte una forma globular. Esta forma tiene la ventaja de que este musculo se puede contraer hasta un 80% de su longitud. En estado de relajacin (reposo), la unidad contrctil del msculo liso est limitada por dos placas de fijacin, que se sitan en la membrana celular. Los extremos de

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S.C.S. los filamentos de actina son los que se superponen con miosina, la cual est a la misma distancia de dos cuerpos densos. Cuando se contrae el msculo liso, los filamentos de actina se desplazan sobre los de miosina, pero los puentes cruzados que tienen estos filamentos pueden bascular en direcciones opuestas (puentes cruzados lateropolares). Es decir, los puentes cruzados de un lado de la miosina pueden desplazarse a la izquierda y los otros a la derecha. Este hecho permite que, simultneamente, el filamento de miosina tire de dos filamentos de actina en direcciones contrarias. Este desplazamiento proporciona la forma globular a la clula del musculo liso cuando se contrae. ACOPLAMIENTO EXCITACIN-CONTRACCIN Para explicar la contraccin muscular, debemos tener en cuenta las caractersticas de la clula: - Carece de troponina. Carece de tbulos T, pero tiene caveolas, que desempean una funcin parecida. El retculo sarcoplsmico es pequeo y en algunas clulas puede estar ausente, por lo que la clula acumula menos Ca2+.

La contraccin muscular se inicia por un aumento del Ca2+ intracelular. Entra del lquido extracelular al interior de la clula a travs de canales de Ca 2+ o se moviliza desde sus depsitos intracelulares (retculo sarcoplsmico). Ese Ca2+ se une a calmodulina (protena fijadora de calcio del musculo liso, que se encuentra en el citoplasma). El complejo formado activa una kinasa de la cadena ligera de miosina. Cuando la kinasa fosforila las cabezas de la miosina, se incrementa la actividad ATPasa de miosina y, cuando la actividad ATPasa de miosina es elevada, se une con la actina, forma los puentes cruzados e incrementa as la contraccin del musculo. Es decir: Ca2+-calmodulina kinasa de la cadena ligera de miosina fosforilacin de las cabezas de miosina aumento de actividad ATPasa de miosina formacin de puentes cruzados contraccin muscular. La perdida de tensin o relajacin se inicia por la disminucin de concentracin de Ca2+ intracelular. Puede tener lugar por las siguientes vas: - Porque se activa ATPasa dependiente de Ca2+ en la membrana de la celular muscular.

Sistemas de antiporte de Ca2+/Na+ en la membrana celular. En el retculo sarcoplsmico por activacin de la ATPasa dependiente de Ca 2+ que bombea Ca2+ hacia su depsito intracelular.

Al disminuir la concentracin de Ca2+, la calmodulina pasa a estar libre en el citoplasma (ley de accin de masas) y ya no fosforila a la cadena ligera de miosina, dado que la kinasa se vuelve inactiva. En cambio, una miosnfosfatasa elimina fosfato de la cadena de miosina y disminuye la actividad de la ATPasa de miosina y, en esta situacin, disminuye la tensin muscular. No obstante, aunque la miosina est desfosforilada, mantiene los puentes cruzados durante un tiempo. Entonces, la unin que forma en esta situacin se denomina uniones pestillo. Por tanto la desfosforilacin de la miosina no produce inmediatamente la relajacin del msculo. Esto es ventajoso para la clula, ya que puede mantenerse la contraccin sin gasto de ATP (cuando hay puentes cruzados, no hay gasto de ATP). Cuando estn funcionando las uniones pestillos, el musculo mantiene un tono sin fatigarse ni gastar energa, se dice entonces que la contraccin es tnica. El otro tipo de contraccin del msculo liso es la fsica (similar a la del msculo esqueltico). MECANISMOS DE EXCITACIN La contraccin del musculo liso depende de muchas vas, y depende de cada tipo de musculo liso. Todas ellas inducen un aumento de la concentracin intracelular del calcio que provocar la contraccin del musculo liso.

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S.C.S. Acoplamiento frmaco-mecnico: El msculo se contrae sin que medie un potencial de accin. Ciertas hormonas y sustancias paracrinas pueden activar la fibra del musculo liso porque aumenta la concentracin del Ca2+ mediante el aumento del IP3. ste se une a receptores del retculo sarcoplsmico y liberan ms Ca 2+, lo que produce la contraccin. Segn esto, el musculo liso puede contraerse en ausencia de actividad nerviosa. Acoplamiento electromecnico: El potencial de accin genera la contraccin. Hay una inervacin del sistema nervioso simptico y parasimptico. Los neurotransmisores que libera el SNA (noradrenalina y acetilcolina), activan receptores de membrana, se produce una despolarizacin, seguido de un aumento de la concentracin intracelular de Ca2+, lo que produce la contraccin. Depende del tipo de potencial de accin: El estiramiento de la propia fibra muscular produce contraccin: Cuando se estira, activa canales de Ca2+ sensibles a tensin (ese estiramiento), y hace que aumente la concentracin intracelular de Ca2+. Se genera tono miognico. CARATERISTICAS FUNCIONALES DEL MSCULO LISO - Contraccin y relajacin lenta (25seg), debida a las uniones pestillo. Pequea actividad ATPasa de miosina. Poco gasto de ATP y consumo de O2. Contraccin mantenida sin fatigarse. Tipos de musculo liso en funcin de si presenta, o no, uniones en hendidura (GAP). o o Unitario o visceral Unidades mltiples

MUSCULO LISO UNITARIO Constituye la mayora del msculo liso existente. Se llama unitario porque las clulas estn conectadas por uniones en hendidura (GAP), que ofrecen poca resistencia, de tal manera que cuando se libera el neurotransmisor, la despolarizacin que produce se transmite sin dificultad por todas las clulas de este musculo liso unitario, que funcionan como si fuesen una sola clula, contrayndose todas a la vez. Es decir, forman un sincitio funcional. Si este musculo liso quiere aumentar la forma de contraccin, necesitar una mayor cantidad de Ca2+: la cantidad de calcio que va a llegar a estas clulas depende del neurotransmisor (de su cantidad liberada). Tambin se pueden contraer gracias a sustancias o qumicas que circulan por los vasos sanguneos. Estas sustancias, a travs de receptores especficos de membrana, aumentan la concentracin intracelular de Ca2+. Adems, sufren contraccin por estiramiento de la clula, por lo que no es necesario (en los dos ltimos modos de contraccin), que estas clulas estn inervadas. Este tipo de msculo liso tambin se conoce como visceral, porque forma parte de las paredes del tubo digestivo, de la vejiga urinaria, del tero, de los urteres y de los vasos sanguneos. MUSCULO LISO DE UNIDADES MULTIPLES Cada clula de este tipo es independiente y tiene inervacin a travs de varicosidades (ensanchamientos) de terminaciones nerviosas, preferentemente simpticas y parasimpticas. Cada clula se activa de forma individual; este hecho tiene una gran ventaja, ya que permite el control fino de la contraccin de este musculo, pues segn sea la activacin nerviosa, se contraen ms o menos fibras musculares. El control de este tipo de msculo depende, por tanto, de la inervacin, pues la activacin de ms fibras musculares adicionales por inervacin producir

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S.C.S. una mayor fuerza de contraccin. Este tipo de msculo es minoritario y se localiza en el musculo cilial, en el conducto deferente y en el iris ocular. POTENCIAL DE MEMBRANA DE LAS FIBRAS DE MUSCULO LISO En la mayora de las clulas del msculo liso, el potencial de membrana no es fijo, sino que oscila, entre -40 y -80mV. Por ello, produce potenciales de ondas lentas. A veces estos potenciales inician un ciclo de contraccin. Si esta onda lenta alcanza el umbral de activacin de la clula, genera potencial de accin. Esos potenciales de accin ya inician la contraccin del musculo. Hay otro tipo de clulas del musculo liso que tambin presentan potenciales de membrana inestables, pero en este caso la inestabilidad es una despolarizacin peridica de pequea magnitud que, si alcanza el umbral de activacin, tambin genera un potencial de accin. En este caso, el potencial de membrana se llama potencial de marcapasos y en cada pico genera un potencial de accin. Este tipo de contracciones tienen lugar en el musculo liso del tubo digestivo y tiene una gran importancia funcional. POTENCIAL DE ACCIN En espiga: En la fase de despolarizacin intervienen preferentemente canales de Ca2+ dependientes de voltaje (son mucho ms abundantes que los canales de Na + dependientes de voltaje). Cuando se abren entra Ca2+ a la clula y sta se despolariza. La despolarizacin del musculo liso para generar el potencial de accin se debe a estos canales, aunque tambin intervienen los de Na+ en menor proporcin. En la repolarizacin, intervienen los de K+.

Hay otras clulas del musculo liso que representan un potencial de accin en meseta, ya que la despolarizacin se mantiene en un cierto tiempo, porque en estas clulas los canales de Ca2+ dependientes de voltaje son ms lentos que en las otras clulas y se mantienen abiertos ms tiempo. Por ese motivo, la despolarizacin dura ms tiempo. Por ejemplo en las clulas del musculo liso uterino.

TIPOS DE CONTRACCIN DEL MSCULO LISO El musculo liso se puede contraer de forma fsica (breve) o tnica (ms duradera). - Fsica: el aumento de Ca2+ dura poco tiempo y los puentes cruzados tambin. Genera una fuerza leve. Este tipo de contraccin se ha descrito en las paredes del aparato digestivo y en el genitourinario. Tnica: se mantiene durante ms tiempo. Se da en vasos sanguneos en las vas respiratorias y en los esfnteres. Este tipo de contraccin permite a los

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S.C.S. vasos sanguneos mantener un tono determinado para controlar la tensin arterial.

Clase 24 MSCULO CARDACO En el msculo cardaco encontramos 3 tipos de clulas: Tanto las clulas auriculares como las ventriculares son contrctiles, es decir, tienen actina y miosina (su contraccin dura ms que en el msculo esqueltico). Las clulas autoexcitables (marcapasos) se encuentran en el nodo sinusal y constituyen el 1% del total. Tienen poca cantidad de actina y miosina, generan potenciales de accin y se contraen en ausencia de estmulos nerviosos. Son clulas marcapasos porque transmiten el potencial de accin a las clulas auriculares y ventriculares, por lo que ponen en marcha el ciclo de contraccin relajacin. CARACTERSITCAS FUNCIONALES El msculo estriado est formado por miofibrillas (actina y miosina) organizadas en sarcmeros (con discos Z). Todo ello queda envuelto por el retculo sarcoplsmico (con cisternas y tbulos T) cuya funcin es almacenar Ca2+. Las mitocondrias ocupan un tercio del volumen celular, pues hay una gran demanda de oxgeno, ya que se utiliza principalmente el metabolismo oxidativo de glcidos y lpidos. Las fibras musculares de aurculas y ventrculos se ramifican por los extremos y se conectan entre s. Es decir, forman una compleja malla de clulas conectadas en serie y en paralelo. Las uniones (interdigitaciones de la membrana celular) se denominan discos intercalados, que contienen desmosomas y uniones en hendidura (GAP). - Los desmosomas permiten que la fuerza generada en una clula se transmita a la siguiente. Las uniones en hendidura permiten que la electricidad se transfiera a gran velocidad entre clulas.

Por esto, todas las clulas se contraen simultneamente (forman un sincitio funcional). Hay dos sincitios (uno auricular y otro ventricular) separados por tejido fibroso. La seal elctrica se transmite de aurculas a ventrculos por el sistema del haz auriculoventricular o de His (las aurculas se contraen de manera independiente antes que los ventrculos). CONTRACCIN DILATACIN. La contraccin comienza cuando un potencial de accin llega a una clula del msculo cardaco. Se produce una despolarizacin que se propaga por el tbulo T y se abren canales de Ca2+ dependientes de voltaje que introducen en la clula Ca2+ del lquido extracelular. El Ca2+ que entra activa canales de rianodina y ello libera ms Ca2+ de depsitos intracelulares (retculo sarcoplsmico). La cantidad de Ca 2+ que sale por cada canal se denomina chispa de Ca2+. Cuando se activan numerosos canales se liberan numerosas chispas de calcio, lo que produce un aumento de concentracin de Ca2+ en el lquido intracelular. ste se une a la troponina, lo cual da lugar a una contraccin similar a la del msculo esqueltico. Como la cantidad de Ca2+ que contienen los depsitos del retculo sarcoplsmico es pequea, la fuerza de contraccin depende fundamentalmente del Ca2+ que entra desde el lquido extracelular. La dilatacin comienza cuando disminuye la concentracin intracelular de Ca 2+ (el Ca2+ se separa de troponina y el msculo se relaja). La concentracin intracelular de Ca2+ disminuye: - A travs de una ATPasa dependiente de Ca2+ que lo bombea al retculo sarcoplsmico.

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A travs de un antiporte de Na+/Ca2+ asociado a una ATPasa de Na+/K+, por lo que saca el calcio al lquido extracelular.

POTENCIAL DE ACCIN El potencial de accin de clulas cardacas tiene cuatro fases. - La fase 4 es aquella en la que la clula se encuentra con el potencial de membrana en reposo (muy negativo -90mV).

La fase 0 (despolarizacin o ascenso) se debe a la apertura de canales de Na+ dependientes de voltaje, lo que despolariza la clula.

La fase 1 (repolarizacin inicial) dura muy poco tiempo (hasta que se estabiliza) y se debe a que hay un aumento pasajero en la conductancia de K+ y a que los canales de Na+ dependientes de voltaje ya se estn cerrando.

La fase 2 (meseta) es en la que el potencial de membrana se estabiliza. Se debe a que la conductancia del K+ disminuye y aumenta la del Ca2+ (entra Ca2+ hasta que se aproxima a su potencial de equilibrio). Todo esto mantiene la membrana en un potencial estable. En esta fase, el aumento de la concentracin intracelular de Ca2+ inicia la contraccin muscular.

La fase 3 (descendente o repolarizacin) se debe a que disminuye la conductancia de membrana para el Ca2+ y aumenta para el K+ (siempre por canales dependientes de voltaje). Despus vuelve a la fase 4 (potencial de reposo) sin haber pasado por una fase hiperpolarizante porque el potencial de reposo de la membrana es ms negativo que el potencial de equilibro del K+.

La duracin de todo el proceso es 250miliseg (muy largo) lo que va a impedir que se sumen contracciones musculares as como que se produzca la tetania (rigidez constante). De esta forma no se pierde la funcin de bombeo del corazn. Como el periodo refractario del msculo dura aproximadamente el mismo tiempo que la contraccin muscular, no se pueden sumar contracciones. El periodo refractario dura ms en el msculo ventricular (200-300miliseg) que en el msculo auricular (150miliseg). La fuerza de contraccin aumenta por la relacin longitud tensin del sarcmero. La grfica que representa la tensin muscular frente a longitud del sarcmero genera una curva sigmoide que indica un aumento de la tensin a medida que

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S.C.S. aumenta la longitud. Para el msculo cardaco, el rango fisiolgico se encuentra entre 80 -100 % de longitud del sarcmero. Este estiramiento del sarcmero es importante para el bombeo de un mayor volumen de sangre.

POTENCIAL DE ACCIN DE CLULAS AUTOEXCITABLES Las clulas de marcapasos tienen 3 fases (carecen de fases 1 y 2): - La fase 4 es aquella en la que la clula se encuentra con el potencial de membrana en reposo (entre -60 y -40mV), que se denomina potencial de marcapasos. En esta fase participan canales de Na+ dependientes de voltaje llamados IF (corriente divertida).

La fase 0 (de aumento o despolarizacin) se produce por una entrada neta de Na+ que despolariza la clula y, cuando el potencial de membrana se acerca a -40mV, entra Ca2+ (todo a travs de canales inicos dependientes de voltaje). En esta fase se cierran los canales IF.

La fase 3 (de descenso o repolarizacin) se debe a la salida de K + por canales inicos dependientes de voltaje, que se abren cuando se cierran los canales de Ca2+ (al llegar al pico del potencial de accin). La repolarizacin estabiliza de nuevo el potencial de marcapasos en reposo y se abren de nuevo los canales IF.

La importancia funcional de las clulas marcapasos es que permiten que el corazn se contraiga peridicamente. Se encuentran sobre la aurcula derecha (en el nodo sinoauricular o sinusal) y generan los potenciales de accin. Las uniones GAP propagan las despolarizaciones al resto de clulas cardacas auriculares, es decir,

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S.C.S. inician la contraccin simultnea de todas estas clulas, pues funcionan como un sincitio. La despolarizacin se propaga desde las aurculas a los ventrculos a travs de un sistema especializado de conduccin del impulso nervioso (formado por fibras no contrctiles conectadas por uniones en hendiduras), el haz de His y las fibras de Purkinje. La contraccin de los ventrculos impulsa la sangre a las arterias. Existen ms clulas marcapasos de las que hay en el nodo sinusal, de modo que si ste se daa, el corazn sigue latiendo. El impulso elctrico generado en las clulas marcapasos atraviesa todo el corazn en 220miliseg. CONTROL DEL MSCULO CARDACO El control del msculo cardaco se produce por: - Modificacin de la fuerza de contraccin (efecto inotrpico): por el sistema nervioso simptico o por la distensin (aumento de la fuerza de contraccin mediante la entrada de Ca2+ que produce el estiramiento de las fibras musculares).

Modificacin de la velocidad de conduccin del impulso nervioso (efecto dromotrpico): por el sistema nervioso simptico y parasimptico.

Modificacin de la frecuencia de contraccin (efecto cronotrpico): por el sistema nervioso simptico y parasimptico.

o La activacin del sistema nerviosos simptico (liberacin de

noradrenalina) modifica la velocidad de despolarizacin del potencial de marcapasos (dura menos tiempo debido a que los canales I F estn abiertos ms tiempo, al igual que los canales de Ca2+ dependientes de voltaje). Esto provoca taquicardia (aumento de la frecuencia cardaca).

o La activacin del sistema nervioso parasimptico (liberacin de

acetilcolina a receptores muscarnicos) modifica el potencial de marcapasos (se activan canales de K+ dependientes de voltaje, por lo que se tarda ms tiempo en alcanzar los -40mV necesarios para recomenzar el potencial de accin y se produce fase de hiperpolarizacin. Adems, disminuye la conductancia del Ca2+. Esto provoca bradicardia (disminucin de la frecuencia cardaca). El electrocardiograma (ECG) sirve para visualizar la actividad elctrica del corazn (no los potenciales de accin, sino la actividad elctrica de todas las clulas del corazn). Clase 25 SANGRE La sangre conecta todos los tejidos, mediando las interacciones metablicas entre los mismos. Es el medio que permite el transporte eficiente de nutrientes, productos de desecho, gases y hormonas entre los distintos rganos. La sangre est compuesta por dos fracciones diferenciadas: - Clulas: no estn fijas y tiene distintas funciones segn sean: o Eritrocitos.

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S.C.S. o o Leucocitos: se dividen, a su vez, en linfocitos, monocitos y granulocitos. Plaquetas.

Plasma: fraccin de protenas solubles de la sangre.

PLASMA SANGUNEO El plasma constituye el 5% del peso corporal de los seres humanos. Su volumen es aproximadamente 3.5 litros, siendo mayor en hombres que en mujeres. Se compone fundamentalmente de agua (93%), pero su densidad es de 1.8 Kg/litro (mayor que la del agua), lo que se debe a que contiene una gran cantidad de sustancias, bien en solucin o bien en forma de coloides. El plasma, normalmente, puede ser indicativo de patologas. Si tiene un color amarillo, puede haber catabolismo elevado de eritrocitos (mucha bilirrubina) y si tiene aspecto lechoso tendr un gran contenido en lpidos. El suero es el plasma cuando est desprovisto de factores de coagulacin (carece de fibringeno). En cambio, en el suero se observan cantidades elevadas de serotonina (vasoconstrictor). Las sustancias que se encuentran en el plasma pueden ser de 2 tipos: Hidrosolubles: se encuentran en disolucin. Entre estas encontramos:

Cationes:

Na+: se encuentra de forma muy abundante y tiene diversas funciones. Entre ellas destaca el mantenimiento de la presin osmtica (la forma de las clulas sanguneas se debe a la presin osmtica y al citoesqueleto), el mantenimiento del potencial de membrana y la generacin de potenciales de accin en clulas excitables. K+: tambin se encuentra en grandes cantidades. Participa en el mantenimiento de la presin osmtica y el potencial de membrana (lo estabiliza). Adems, es fundamental en los tejidos excitables. Ca2+: se transporta por la sangre unido a protenas plasmticas y su funcin es esencial en multitud de procesos. La ms importante sera regular todo el proceso de coagulacin. Existen 3 sistemas encargados de regular la concentracin de Ca2+. Fe2+: se encuentra en menor proporcin que los anteriores cationes. Participa en la formacin de distintas molculas (hemoglobina, mioglobina y otras). Co2+: es esencial para la formacin de la vitamina B12, que es fundamental en procesos de maduracin de eritrocitos. Su carencia causa patologas relacionadas con dficits en el nivel de eritrocitos. Otros oligoelementos (Mn, Zn, etc.): son imprescindibles para favorecer la catlisis de reacciones mediadas por numerosas enzimas.

Aniones:

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Cl-: se disocia de la sal comn y es esencial para el mantenimiento de la cantidad de Na+ libre. Tambin participa en el mantenimiento de la presin osmtica. I-: participa en la sntesis de hormonas tiroideas, las cuales controlan el metabolismo. El dficit de I- en la madre produce alteraciones neurolgicas irreversibles en el feto (cretinismo).

o Molculas inorgnicas: se encuentran en pequeas proporciones y

son gases como anhdrido carbnico, O2, sistemas tampn (carbonatos y fosfatos) que permiten mantener el pH constate, as como la estructura sea (participan en la homeostasis del Ca2+). A su vez, estos sistemas tampn estn regulados por hormonas.

Hidratos de carbono: fundamentalmente glucosa, que es el sustrato energtico de todas las clulas.

Sustancias no hidrosolubles que se encuentran formando coloides:

Protenas plasmticas, en una concentracin muy elevada (70g/litro):

Albmina: es la protena plasmtica ms abundante. Participa en el mantenimiento de la presin onctica (presin osmtica asociada a protenas). Adems, transporta de manera muy inespecfica multitud de sustancias (cidos grasos, colesterol, lipoprotenas, Ca2+, hormonas esteroideas, bilirrubina, aminocidos y frmacos). Un ejemplo de esto es la afinidad de los frmacos a la albmina, lo que es esencial para el mantenimiento de su efecto en el organismo. Los deportistas se dopan con sustancias que aumentan la afinidad de la testosterona por la albmina, impidiendo as que bajen los niveles de testosterona en el organismo y prolongando su efecto. Inmunoglobulinas (Ig): son glicoprotenas de 5 tipos distintos. Destacan las inmunoglobulinas G (IgG), que constituyen el 80% de las inmunoglobulinas plasmticas y estn asociadas a la defensa del organismo. Las IgM (10% de las totales) predominan en el inicio de la respuesta inmunolgica y son capaces de activar el sistema de complemento. Protenas de transporte: se trata de todo tipo protenas (aparte de la albmina) que transportan sustancias de manera especfica. Sistema de complemento: est integrado por unas 20 protenas. Generan una compleja cascada de reacciones que tiene lugar durante los procesos de rechazo ante agentes extraos al organismo y complementa, en estos casos, a la respuesta inmunolgica. Si el sistema de complemento no se activa, no se produce la respuesta adecuada frente a invasores patgenos.

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Lpidos, que normalmente se utilizan como sustrato energtico: Lipoprotenas: pueden incluirse tanto en protenas como en lpidos. Se trata de molculas esenciales para el transporte de sustancias a las que se unen a travs de la membrana. Existen varios tipos (quilomicrones, VLDL, IDL, LDL y HDL). Si las LDL se encuentran en su forma oxidada son aterognicas e inducen el deterioro de los vasos sanguneos, pues se unen a la capa profunda de stos y acumulan en ellos lpidos (placas de ateroma) hasta que se colapsan y rompen. La reologa estudia la dinmica de fluidos: cuando los vasos sanguneos estn despejados, el corazn bombea sangre, que circula de forma laminar, pero cuando se producen ateromas en los vasos, la sangre circula de forma turbulenta, por lo que el corazn ha de bombear con ms fuerza para realizar el mismo trabajo, es decir, aumenta el trabajo cardaco. cidos grasos: se unen a la albmina y se transportan para almacenarse en adipocitos o utilizarse como sustrato energtico. Triacilglicridos: se transportan en lipoprotenas y se usan como sustrato energtico. Colesterol: se transporta en lipoprotenas (especialmente en LDL). Interviene en la formacin de la membrana plasmtica y en la sntesis de hormonas esteroideas.

SISTEMA LINFTICO El sistema linftico es un conjunto de vasos por los que circula la linfa. Realiza varias funciones importantes como son: - El mantenimiento del equilibrio osmolar en el espacio intersticial. Forma y activa el sistema inmunitario (las defensas del organismo). Recolecta el quilo a partir del contenido intestinal, un producto que tiene un elevado contenido en grasas. Controla la concentracin de protenas en el intersticio, el volumen del lquido intersticial y su presin.

La composicin de la linfa vara en funcin de la parte del cuerpo donde se encuentre. La linfa tiene un mayor contenido proteico en el hgado. En cambio, los lpidos son ms abundantes en la linfa que se encuentra en el aparato digestivo. En los capilares sanguneos, las molculas de pequeo tamao son capaces de pasar al espacio intercelular mediante procesos de transcitosis. Otras molculas un poco mayores (protenas de bajo peso molecular) no atraviesan las clulas endoteliales, sino que pasan al lquido intersticial entre ellas (diapdesis por permeabilidad capilar). La presin hidrosttica y la presin onctica (por acumulacin de agua y protenas en los vasos y el espacio intersticial) se ejercen sobre las paredes de los capilares (a ambos lados y en sentido contrario). La presin resultante de estos movimientos hace que, en las arteriolas, el lquido y las protenas pasen al espacio intercelular, mientras que en las vnulas ocurre lo contrario. No obstante, la recuperacin de protenas del lquido intersticial sigue siendo eficaz, ya que la presin aumenta en este espacio y las protenas y los lquidos son recogidos por vasos linfticos, que drenan en vasos sanguneos. Cuando no hay drenaje adecuado por parte del sistema linftico, se produce una

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S.C.S. acumulacin de lquidos en el espacio intersticial que da lugar a un edema. Esta situacin se revierte mediante el movimiento de los msculos. Clase 26 HEMATOPOYESIS Como ya se ha dicho, existen distintos tipos de clulas sanguneas. Las ms numerosas son los eritrocitos, pero tambin encontramos leucocitos (pueden ser granulocitos, monocitos o linfocitos) y plaquetas. Todos estos tipos celulares se destruyen del orden de 1011 1012 clulas/da. Por tanto, ha de existir un mtodo que reponga tal cantidad de clulas diariamente, la hematopoyesis. La produccin de clulas sanguneas tiene lugar en la mdula sea. El origen de las clulas sanguneas vara con la edad, es decir, desde el comienzo de la vida embrionaria, el origen de las clulas sanguneas se va produciendo en diferentes sitios. Primero en el saco vitelino (solo produce eritroides, que son ms esfricos que los eritrocitos, no son funcionales y tienen hemoglobina fetal (2 2). Despus se originan clulas sanguneas en una zona localizada en el propio embrin (a partir de este momento no se producen eritroides, sino todo tipo de clulas sanguneas, pero fundamentalmente eritrocitos). Ms tarde, la hematopoyesis tiene lugar en vsceras tales como el hgado o el bazo. A partir del 5 mes de embarazo y durante toda la etapa postnatal, este proceso tendr lugar en la mdula sea roja, que se encuentra en el interior de todos los huesos, mientras que la funcin hematopoytica de las vsceras va disminuyendo (a partir del nacimiento puede considerarse nula). A medida que el individuo crece, la mdula sea roja va degenerando y se sustituye por tejido graso (mdula sea amarilla), por lo que la hematopoyesis slo tiene lugar en los pocos huesos que conservan la mdula sea roja (costillas, vrtebras, pelvis, etc.). Si los huesos dejasen de producir eritrocitos y otras clulas sanguneas, las vsceras seran capaces de asumir de nuevo esta funcin. FASES DE LA HEMATOPOYESIS La hematopoyesis ocurre en tres fases: - DIFERENCIACIN: En la mdula sea roja se encuentran, en una pequea proporcin (0.5%), las clulas madre pluripotentes, capaces de producir cualquier tipo de clula sangunea. Estas clulas sufren un proceso de autoduplicacin, es decir, una de las clulas hijas pasa a diferenciarse, pero la otra contina como clula madre, por lo que la fuente de clulas sanguneas se supone inagotable mientras vivan las clulas madre. No obstante, dado que tras la autoduplicacin no se observa ninguna diferencia morfolgica entre las clulas hijas, este proceso de diferenciacin inicial puede revertirse artificialmente, generndose as dos clulas madre en lugar de una por cada autoduplicacin y aumentando, por tanto, la fuente de clulas sanguneas.

Es difcil obtener clulas madre pluripotentes, pero se ha visto que modificando el entorno hematopoytico (mediante tratamiento farmacolgico), las clulas que estn en estadios tempranos de proliferacin y diferenciacin abandonan la mdula sea y se pueden obtener fcilmente de la sangre.

Las clulas madre proliferan y forman 2 linajes: la serie linfoide, que forma linfocitos, y la serie mieloide, que forma eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas. La clula madre se diferencia en clulas progenitoras (formadoras de colonias), de las que nacen todos los tipos de clulas sanguneas existentes, mediante diferenciacin progresiva hacia clulas

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S.C.S. maduras. A medida que se avanza en la diferenciacin, las clulas progenitoras sern capaces de generar menos tipos distintos de clulas sanguneas maduras.

Las clulas madre originan inicialmente clulas progenitoras. Las clulas progenitoras constituyen el 90% de las que se encuentran en la mdula sea roja y tienen una alta capacidad de proliferacin y diferenciacin. Sin embargo, las clulas progenitoras son incapaces de autoduplicarse, por lo que una vez que se dividan seguirn una lnea celular determinada sin posibilidad de revertir el proceso. Estas clulas se diferencian en funcin del entorno hematopoytico en el que se encuentren y, aunque presenten una morfologa idntica a lo largo del proceso de diferenciacin, las diferencias bioqumicas permiten la generacin de una estirpe celular concreta. Las diferencias morfolgicas no se aprecian hasta estadios finales de la diferenciacin, es decir, a partir de clulas precursoras (blastos) de clulas sanguneas maduras.

Estas diferencias bioqumicas entre las clulas progenitoras se aprecian en los muchos antgenos (muy selectivos) y receptores que presentan, as como los que no presentan. Se deben, como ya se ha dicho, al entorno hematopoytico (factores de crecimiento y de diferenciacin, citoquinas, etc.) que es generado como producto de degradacin por el estroma (clulas embrionarias, fibroblastos, adipocitos, clulas sanguneas maduras como eritrocitos, monocitos, etc.). De esta forma, el entorno hematopoytico sirve, en el caso del generado por las clulas sanguneas maduras, como mecanismo de retroalimentacin positiva. Los componentes del entorno hematopoytico actan de forma autocrina y paracrina, pero existen otras sustancias que viajan por la sangre (como la eritropoyetina) que se forma en distintas partes del cuerpo (en este caso en el rin) y modulan el proceso de diferenciacin en la mdula sea.

PROLIFERACIN: La capacidad de proliferacin de las clulas progenitoras va disminuyendo a medida que avanzan por una determinada lnea celular. Como los cambios morfolgicos apenas son perceptibles a medida que la clula pasa por las distintas etapas de la diferenciacin, el nmero de clulas sanguneas maduras que se obtengan a partir de una clula progenitora es indicativo de la fase en la que sta se encontraba.

MADURACIN: En esta fase se expresan en las clulas sanguneas unos determinados antgenos especficos (distintos a los expresados en la fase de diferenciacin) que producen un reconocimiento especfico y cambios en la deformabilidad y elasticidad de la membrana. Todo esto posibilita la salida de las clulas sanguneas, ahora maduras, desde la mdula sea roja al torrente sanguneo.

RESUMEN DE LA HEMATOPOYESIS Las clulas sanguneas se originan todas a partir de una cantidad minscula de clulas madre pluripotentes que tienen la capacidad de autoduplicarse. A partir de esta situacin (reversible artificialmente), se produce la diferenciacin en las distintas estirpes celulares mediante la liberacin de un entorno hematopoytico por el estroma, pues en cada clula progenitora se expresan unos antgenos y

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S.C.S. receptores distintos (aunque no se aprecian cambios morfolgicos hasta estadios finales de la diferenciacin). Esto significa que, dependiendo del ambiente en el que se encuentre la clula progenitora, se generar un tipo concreto de clula sangunea. La proliferacin disminuye a medida que se avanza por el proceso de diferenciacin, por lo que sabemos en qu fase se encuentra una clula progenitora en funcin del nmero de clulas sanguneas maduras que produce. En la maduracin, la clula expresa nuevos antgenos que aumenta la deformabilidad y elasticidad de las clulas y stas abandonan los senos de la mdula sea para alcanzar el torrente sanguneo.

Clase 27 ERITROPOYESIS El proceso de eritropoyesis es proceso de diferenciacin y salida al torrente sanguneo de eritrocitos maduros, es decir, es la hematopoyesis de los eritrocitos exclusivamente. Dura entre 7 y 12 das. Como en la hematopoyesis, antes de formarse unidades formadoras de colonias, aparecen unas clulas indiferenciadas morfolgicamente (pero con componentes especficos) que son las unidades formadoras de brotes de eritrocitos (BFU-E), las cuales se caracterizan por tener una enorme capacidad de proliferacin. La siguiente etapa es la aparicin de unidades formadoras de colonias de eritrocitos (CFU-E), en las que se aprecian nuevos elementos especficos en la superficie de las clulas en diferenciacin y que, adems, presentan una proliferacin bastante menor. A partir de aqu tendremos estirpes celulares morfolgicamente distinguibles (proeritroblastos) que, a medida que maduran, se vuelven sensibles a distintos colorantes (lo que permite identificar la fase en la que se encuentran). La fase previa al eritrocito maduro es la de reticulocito. ENTORNO HEMATOPOYTICO EN LA ERITROPOYESIS Del entorno hematopoytico que provoca la diferenciacin de clulas progenitoras en eritrocitos, el factor de diferenciacin ms importante es la eritropoyetina (fundamentalmente en unidades formadoras de brotes de eritrocitos, BFU-E), que acta de manera sinrgica junto a otras sustancias como interleucina-3, el ligando de Tyr fetal-3, o el factor de clulas seminales. Estas sustancias influyen en la diferenciacin, la proliferacin y la supervivencia de los eritrocitos desde sus estadios ms tempranos. Esto significa que, a lo largo de todo el proceso, adems de los cambios bioqumicos que se producen, la clula en diferenciacin genera una respuesta a todas estas sustancias que se encuentran en el entorno hematopoytico. Los receptores especficos se expresan en la membrana celular desde etapas tempranas de la diferenciacin celular. La eritropoyetina es una glicoprotena que acta como factor de crecimiento de eritrocitos. Se libera en el rin (en el sistema yuxtaglomerular), aunque tambin se forma en el hgado (en menor cantidad). La secrecin de la eritropoyetina est regulada por la presin parcial de O2, es decir, la hipoxia produce un aumento de secrecin de eritropoyetina y, por tanto, un aumento de sntesis de eritrocitos. Los niveles de eritropoyetina son muy importantes, tanto por defecto (disminucin de la

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S.C.S. cantidad de eritrocitos anemia) como por exceso (aumento de la cantidad de eritrocitos policitemia). MADURACIN DE RETICULOCITOS Uno de los estadios finales de la eritropoyesis es el normoblasto (eritroblasto ortocromtico), que sufre la prdida del ncleo, que es expulsado por el propio normoblasto y fagocitado posteriormente por macrfagos presentes en la mdula sea. Se convierte entonces en un reticulocito, que, aunque no posee ncleo, s que contiene mRNA y orgnulos capaces de sintetizar hemoglobina. El reticulocito pasa unos das en la mdula sea (donde genera el 80% de la hemoglobina), mientras que expresa receptores que indican su madurez y posibilitan su salida de los senos medulares. Una vez en el torrente sanguneo, el reticulocito circula por la sangre durante 1-2 das, necesarios para sintetizar el resto de la hemoglobina necesaria y expulsar los orgnulos celulares. Es entonces cuando pasa al estado de eritrocito. El eritrocito es simplemente un sistema de transporte que tiene como finalidad mantenerse vivo con una estructura determinada (elasticidad, forma y contenido de hemoglobina adecuados). La determinacin del nmero de reticulocitos permite evaluar la produccin eficaz de eritrocitos por la mdula sea roja, pues la actividad eritropoytica es proporcional al nmero de reticulocitos presentes en la sangre perifrica. Un recuento elevado supone una gran actividad eritropoytica (puede darse en respuesta a hemorragias o tratamiento de anemias nutricionales), mientras que un recuento deficitario supone una actividad eritropoytica disminuida (usual en varios tipos de anemias o en la infiltracin de clulas tumorales en la mdula sea). SUSTANCIAS QUE INFLUYEN EN LA ERITROPOYESIS Dado el papel de transportador que poseen los eritrocitos, su componente fundamental es la hemoglobina. Aquellos eritrocitos que no contengan hemoglobina no sern funcionales. La hemoglobina se sintetiza a partir de aminocidos que se obtienen de la dieta y hierro. CIDO FLICO: En la sntesis de hemoglobina participa el cido flico (vitamina B9), que, adems, regula la sntesis de DNA, por lo que es imprescindible para la divisin celular. Debido a la gran proliferacin de las clulas precursoras de los eritrocitos, el dficit de cido flico se pone de manifiesto principalmente en el escaso nmero de eritrocitos sintetizados y puede provocar anemia megaloblstica. COBALAMINA: La cobalamina (vitamina B12), es un compuesto de origen animal (los veganos tienen dficits de cobalamina) y que tiene como funcin regenerar el cido flico, por lo que es esencial en la replicacin del DNA. Su dficit produce un descenso de las cantidades de cido flico y, como consecuencia, anemia megaloblstica. La cobalamina se absorbe por transcitosis en el leon, cuyas clulas contienen receptores para el factor intrnseco, una glicoprotena secretada por el estmago a la que se une la cobalamina. La deficiencia de factor intrnseco produce un dficit de cobalamina (la anemia megaloblstica que debida a la carencia de cobalamina se denomina anemia perniciosa). HIERRO: El hierro se incorpora con la dieta (esencialmente de origen animal, por lo que una dieta vegetariana puede provocar anemia por dficit de hemoglobina). La proporcin de hierro que se ingiere es mucho mayor que la que consigue absorberse, es decir, el hierro se absorbe con dificultad. No obstante, el hierro (unido a apoferritina) puede almacenarse en el hgado (entre 0.5 y 1 gramo) en forma de ferritina y, adems, puede ser reutilizado tras la ruptura de los eritrocitos en el bazo (a los 120 das, el eritrocito se vuelve rgido y, al pasar por los estrechos capilares del bazo, no se deforma, por lo que se rompe y libera su contenido). El hierro, aun en forma inica (Fe2+ y Fe3+), ha de estar siempre unido a protenas, pues si no, producira radicales libres nocivos. La absorcin del hierro es compleja: Se ingiere en la dieta unido al grupo hemo y, al pasar por el tubo digestivo, una parte se libera en forma inica (asociado a protenas) y otra se mantiene unida al grupo hemo. El hierro frrico (Fe 3+) libre del grupo hemo, pasa a estado ferroso (Fe2+) debido al pH cido del estmago y es

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S.C.S. absorbido por enterocitos mediante un transportador especfico de metales divalentes. Por otra parte, el hierro hemnico es reconocido por un receptor especfico y es introducido en los enterocitos, donde pierde el grupo hemo y pasa a estado ferroso (Fe2+). Llegados a este punto, el Fe2+ puede: Unirse en el citoplasma del enterocito a la apoferritina y pasar a la circulacin sangunea, donde se transporta unido a transferrina. Pasar a la circulacin sangunea por ferroportina y transportarse unido a transferrrina.

Una vez en la circulacin sangunea, el hierro se transporta unido a la transferrina y sigue diversas vas: Almacenarse en el hgado como depsitos de ferritina (apoferritina + hierro). Pasar a la mdula sea, donde se incorpora a clulas precursoras de eritrocitos en distintas etapas para sintetizar hemoglobina. Excretarse.

El hierro no es exclusivo de la formacin de hemoglobina, pues interviene en otros procesos. Su exceso o defecto puede ser mortal, debido a lo cual est sujeto a una modulacin de absorcin y almacenamiento muy precisa. La hepcidina es una hormona peptdica que se produce en el hgado y modula (inhibiendo) la absorcin del hierro en el intestino delgado, pues interacta con los receptores de membrana que reconocen protenas de asociacin al hierro. Por tanto, tiene un papel importante en el origen de algunos casos de anemia. La hepcidina se produce en respuesta a enfermedades infecciosas, procesos inflamatorios o altos niveles de hierro almacenado en el hgado. Se ha visto que el aumento de mRNA para hepcidina produce una disminucin de mRNA para los sistemas de transporte para hierro, tanto del tubo digestivo al enterocito como del enterocito al plasma. La hepcidina no depende tanto de sus niveles como de su localizacin subcelular. Clase 28 HEMATOCRITO Los eritrocitos son las clulas ms abundantes en la sangre. stos se encuentran en la sangre en una cantidad de 4.5 millones/mm3 (muy superior a la de leucocitos y plaquetas). La funcin principal de los eritrocitos es facilitar el transporte de O 2 desde los pulmones hacia las clulas y de CO2 (en forma de anhdrido carbnico) desde las clulas a los pulmones. La relacin entre los eritrocitos y el plasma se estudia clnicamente a travs del hematocrito y se expresa como un porcentaje del volumen sanguneo total. El hematocrito se determina obteniendo una muestra de sangre en un tubo capilar fino que se centrifuga, de modo que los eritrocitos (ms pesados) se depositan en el fondo del tubo sellado, la capa leucoctica y las plaquetas quedan en el medio, y el plasma permanece en la parte superior. El hematocrito normal oscila entre el 40-45% (porcentaje que aumenta en hombres y disminuye en mujeres). Los leucocitos ocupan el 1% aproximadamente y el resto corresponde al plasma. El valor hematocrito sirve para diagnosticar diferentes enfermedades relacionadas con el nmero de eritrocitos en sangre. La velocidad de sedimentacin de clulas sanguneas tambin es un indicativo de alteraciones fisiolgicas. ANEMIAS La anemia es una enfermedad hemtica asociada a una disminucin del nmero de eritrocitos o de molculas de hemoglobina (tambin a su funcionalidad). En

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S.C.S. cualquier caso, el transporte de O2 no es el adecuado y, por tanto, se producen alteraciones fisiolgicamente negativas. La anemia por prdida de sangre (hemorrgica) no refleja una disminucin del valor del hematocrito, pues se pierde la misma proporcin de plasma que de eritrocitos y otras clulas sanguneas. Sin embargo, como respuesta fisiolgica, se aprecia un aumento del nmero de reticulocitos, lo que indica que aumenta la sntesis de eritrocitos. La aplasia medular es una enfermedad adquirida que consiste en la desaparicin en la mdula sea de las clulas encargadas de producir clulas sanguneas desde etapas iniciales. Puede afectar a todas las lneas celulares o slo a algunas. Si afecta a la produccin de eritrocitos aparece la anemia. Est producida por varias causas, entre ellas: rayos X, sustancias voltiles (productos industriales como la pintura), frmacos y otras muchas que se desconocen. La aplasia medular puede ser tratada; el primer paso consiste en eliminar el agente que la caus y, despus, es necesario restablecer los niveles normales de clulas sanguneas (transfusin) y de clulas hematopoyticas (trasplante de mdula sea). La anemia perniciosa es aquella que se debe a un dficit de vitamina B12 (cobalamina). Esto puede producirse por varios motivos: - Falta de ingesta de vitamina B12, lo que es poco probable en pases desarrollados. Atrofia de la mucosa gstrica, que influye negativamente en la produccin de factor intrnseco. Incapacidad de las clulas del leon para captar al factor intrnseco, ya sea por falta de receptores o porque estos no son capaces de realizar su funcin.

La anemia hemoltica es aquella en la que la velocidad de destruccin de los eritrocitos supera a su velocidad de produccin, por lo que el valor hematocrito es bajo. En general, son defectos hereditarios caracterizados por la produccin de clulas frgiles (alteraciones en la membrana o en el citoesqueleto) que son incapaces de deformarse al pasar por capilares finos y se rompen. Un tipo especial de anemia hemoltica es la anemia drepanoctica (falciforme), que se debe a la hemoglobina anormal (HbS) que contienen los eritrocitos. La HbS cristaliza cuando entrega el O2 que transporta y transforma los eritrocitos en clulas falciformes que se adhieren entre ellas cuando atraviesan los vasos sanguneos obstruyndolos. Es decir, la funcionalidad de los eritrocitos est disminuida y stos, adems, acaban destruyndose. La anemia ferropnica est causada por una deficiencia de hierro. Esto da lugar a una sntesis insuficiente de hemoglobina. Las personas afectadas tambin presentan un hematocrito bajo, que indica la escasez de eritrocitos con hemoglobina; a menudo, los eritrocitos son ms pequeos que los normales (microcticos) y ms plidos (hipocrmicos) debido a la falta de hemoglobina. Puede estar causada por una ingesta deficiente o por incapacidad para absorber el hierro. POLICITEMIAS La policitemia es una enfermedad hemtica asociada a un aumento del nmero de eritrocitos, lo que produce alteraciones cardiovasculares hemodinmicas, pues aumenta la viscosidad de la sangre y se genera una mayor resistencia al flujo por los vasos, lo que aumenta el trabajo cardaco. La policitemia relativa es aquella en la que el valor hematocrito es alto como consecuencia de una prdida de plasma, no por incremento del nmero de eritrocitos. Esto suele ocurrir en pacientes con quemaduras. La policitemia vera se debe a un aumento de la produccin de clulas sanguneas (aumento del valor hematocrito). Puede ser de dos tipos: - Fisiolgica: ocurre en el proceso de adaptacin a las alturas debido a la hipoxia que sufre el organismo en un ambiente con poco O2.

Patolgica: ocurre, por ejemplo, en pacientes fumadores, pues las sustancias que se acumulan en los alveolos pulmonares impiden el intercambio

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S.C.S. hematogaseoso, por lo que disminuye la presin parcial de O2, que es una seal de activacin de la sntesis de eritropoyetina, la cual favorece la eritropoyesis. DESTRUCCIN DE LOS ERITROCITOS Los eritrocitos circulan por el torrente sanguneo durante 120 das. Histolgicamente, los eritrocitos son sacos de hemoglobina y algunas enzimas, las cuales obtienen ATP de la gliclisis. Como no tienen ningn orgnulo, no sintetizan protenas y son incapaces de reemplazar los componentes de su membrana plasmtica, que sufre una creciente prdida de flexibilidad y se vuelve rgida y frgil a los 120 das. Es entonces cuando se rompe el eritrocito al pasar por capilares estrechos, pues es incapaz de deformarse. Esto ocurre principalmente en el bazo, donde los macrfagos all presentes lisan tanto la membrana eritrocitaria como la hemoglobina reciclando muchos de sus componentes. Los aminocidos de la hemoglobina son incorporados a protenas nuevas, y parte del hierro de los grupos hemo se vuelve a utilizar para sintetizar nuevos grupos hemo. Los restos del grupo hemo (los anillos pirrlicos) son transformados por las clulas esplnicas y hepticas en un pigmento llamado bilirrubina. La albmina transporta este pigmento hacia el hgado, donde se metaboliza y se incorpora a la bilis, que se secreta al tubo digestivo y se excreta a travs de las heces. Al aumentar la cantidad de bilirrubina (ictericia), sta se acumula en diversos tejidos (piel, esclertica) volvindolos amarillentos, al igual que las heces. La bilirrubina en exceso es neurotxica y produce daos en el desarrollo del SNC, especialmente en los neonatos, en los que se produce la degradacin de hemoglobina fetal y sustitucin por hemoglobina adulta. HEMOGLOBINA La hemoglobina es una protena de unin a O2 presente en los eritrocitos. En el adulto, la HbA (mayoritaria), est compuesta por 4 polipptidos (2 2), aunque tambin existen, en una proporcin muy pequea, otros tipos de hemoglobina, cuya composicin es diferente. En las patologas asociadas a la hemoglobina, la causa es un aumento en exceso de un tipo de hemoglobina anormal. La hemoglobina se encarga del transporte de O2 y de CO2 (en forma de anhdrido carbnico). El O2 es captado por la hemoglobina en los capilares alveolares (donde la presin parcial de O2 es muy elevada) y es cedido en las clulas del resto de cuerpo (donde la PO2 del plasma es baja). La PO2 del plasma es el principal factor que determina cuantos de los sitios de unin disponibles de la hemoglobina total estn ocupados por O2. El O2 se une mediante uniones lbiles (Van der Waals) al hierro de cada uno de los 4 grupos hemo de una molcula de hemoglobina. La hemoglobina es un gran transportador de O2 porque su unin a este gas se produce de forma cooperativa, es decir, la afinidad de la hemoglobina por el O2 aumenta cuantos ms grupos hemo de una nica molcula se hayan unido al O2 y, por tanto, aumenta con la PO2 de forma sigmoidea. Sin embargo, en condiciones de baja PO2, la afinidad de la hemoglobina por el O2 desciende y ste es cedido a la mioglobina, que lo almacena. Cualquier factor que cambie la conformacin de la molcula de hemoglobina puede afectar a su capacidad de unir O2. En los seres humanos, los cambios fisiolgicos de pH, la presin parcial de CO2 y la temperatura alteran su afinidad por el O2., lo que se refleja en cambios en la curva disociacin de la hemoglobina. El aumento de la temperatura, el aumento de la presin parcial de CO2 y la disminucin del pH (aumento de [H+]) reducen la afinidad de la hemoglobina por el O2 y desplazan la curva de disociacin hacia la derecha. Cuando estos factores cambian en la direccin opuesta, la afinidad de unin aumenta y la curva se desplaza a la izquierda.

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El efecto del pH sobre la curva de disociacin se denomina efecto Bohr. El CO (monxido de carbono) es un gas que se une al grupo hemo de la hemoglobina con una afinidad muchsimo mayor a la del O2, por lo que, en altas concentraciones, puede inhibir la unin de O2 y producir la muerte por hipoxia. Clase 29 ANTGENOS DE LOS ERITROCITOS En el proceso de maduracin de la eritropoyesis aparecen antgenos que permanecen en los eritrocitos maduros, los que circulan por el torrente sanguneo y llevan a cabo una funcin de transporte. Cada eritrocito tiene, al menos, unos 30 antgenos, pero la mayora de ellos son incapaces de generar una respuesta inmune, o la respuesta a la que dan lugar es insignificante. Aquellos que generan esta respuesta son los antgenos del A, B y Rh, los cuales constituyen los diferentes grupos sanguneos. GRUPOS AB0 Segn los antgenos A y B, la sangre se clasifica en 4 grupos distintos, a saber: A, B, AB y 0. - Los individuos con el antgeno A en sus eritrocitos, presentan en la sangre anticuerpos antiB, pero no antiA. Los individuos con el antgeno B, lo contrario. Los individuos con ambos antgenos no presentan ningn anticuerpo (de este tipo). Los individuos sin ningn antgeno (ni A ni B), es decir, los del grupo 0, presentan tanto anticuerpos antiA como antiB.

Cuando un individuo nace posee antgenos presentes en sus eritrocitos, pero todava no ha generado ningn anticuerpo. A lo largo de su vida, especialmente nada ms nacer y en la infancia, genera prcticamente de forma inmediata anticuerpos para multitud de antgenos, pues est sometido a la invasin de numerosos tipos distintos. El anticuerpo antiA y el antiB presentan un patrn similar de produccin a lo largo del tiempo, pero la cantidad de antiA generado es mayor.

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Estos anticuerpos antiA y antiB se expresan en IgG (con dos puntos de unin a eritrocitos) y en IgM (con hasta 10 puntos de unin a eritrocitos). Cuando se identifica un antgeno extrao (para el que existen anticuerpos), los eritrocitos se unen a los anticuerpos y se aglutinan pudiendo ocluir los capilares. Los eritrocitos con anticuerpos extraos se unen preferentemente a las IgM. Esta aglutinacin es ms intensa si los eritrocitos se unen a IgM que si se unen a IgG, por lo que la oclusin de los capilares tambin es mayor. Adems, en funcin de la gradacin (cantidad de antgeno y de anticuerpo) a la que est sometida la respuesta inmune, las IgM pueden activar el sistema de complemento, que amplifica enormemente el proceso de aglutinacin de eritrocitos pudiendo provocar la muerte del individuo debido a la respuesta inmune. En cualquier caso, cuando los eritrocitos se unen a las inmunoglobulinas, los macrfagos que se encuentran en los alrededores los fagocitan (al complejo anticuerpo-eritrocitos) y lisan la membrana de los eritrocitos permitiendo la salida de la hemoglobina. Tras esto, los eritrocitos se degradan en varias sustancias mediante un proceso metablico. La bilirrubina que se produce genera ictericia. Como ya se ha indicado, la respuesta inmune vara en funcin de la gradacin, de la que depende, y las consecuencias pueden ser muy diversas. EL FACTOR Rh El sistema Rh est formado por un grupo de 6 antgenos (C, c, D, d, E y e), de los cuales cada individuo tiene 3. Las distintas combinaciones de antgenos estn constituidas por una letra (ya sea mayscula o minscula) de cada tipo. No todos ellos tienen capacidad para producir una respuesta inmune (solo el D, que da lugar al Rh+). Si el antgeno D no est presente en la combinacin de un individuo, el individuo ser Rh-. Los anticuerpos antiRh+ (los nicos que existen, pues el D es el nico que genera respuesta inmune) no existen per se de forma congnita y stos slo se producen una vez que a un individuo Rh- le transfieren sangre con Rh+. La respuesta antiRh+ tarda meses en manifestarse por primera vez y su intensidad es muy baja. Se caracteriza porque la expresin (la de la respuesta inmune) tras una segunda exposicin es mayor y mucho ms rpida. Una tercera exposicin (si da lugar) genera una respuesta an ms potente y rpida. Cuando una madre embarazada (primeriza) es Rh- y el feto es Rh+, la pequea cantidad de sangre que pasa del feto a la madre da lugar a una generacin de anticuerpos antiRh+. No obstante, la produccin de estos anticuerpos es muy lenta y la respuesta inmune apenas es significativa, por lo que el feto no queda afectado. Sin embargo, en un segundo embarazo de un feto Rh+, la madre, que ya est sensibilizada, transfiere los anticuerpos antiRh+ al feto (circulacin fetal) y la sangre de ste se aglutina producindose, por ello, un aumento de la cantidad de bilirrubina, que afecta al SNC produciendo retraso mental (eritroblastosis). Adems, cuando nace el beb, su piel es amarilla por la ictericia; tiene anemia por la escasa concentracin de eritrocitos; y esplenomegalia e hiperplasia heptica por tratar de solucionar la anemia. Para tratar todos estos problemas, se le trata durante mes y medio mediante transfusiones sanguneas con Rh-, con el fin de eliminar el anticuerpo antiRh+. El tratamiento disminuye temporalmente el antgeno Rh + por lo que la respuesta inmune disminuye. Sin embargo, el beb continuar produciendo eritrocitos Rh+, lo que no tendr ninguna consecuencia al haberse eliminado el anticuerpo antiRh+. Una forma de prevenir la eritroblastosis es tratar a la madre con

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S.C.S. un anticuerpo antiD antes del embarazo, aunque los mecanismos de accin de este tratamiento no se conocen con precisin. TRANSFUSIONES SANGUNEAS Las transfusiones de sangre en las que los antgenos del donante y el receptor difieren generan una respuesta inmune que depende, sobre todo, de la cantidad de sangre transferida. El producto de degradacin del eritrocito por el macrfago son sustancias vasoactivas (modulan el tono vascular). Esto tiene especial importancia en las nefronas renales, en donde es necesaria una presin especfica de los capilares para que las sustancias que se excretan pasen desde los capilares al glomrulo. Las sustancias vasoactivas afectan a la situacin de los capilares renales y, por tanto, a la formacin de orina y la eliminacin de sustancias txicas. Los agregados de sustancias de degradacin de los eritrocitos tambin afectan a las nefronas en s (no a los capilares) y dificultan la excrecin de sustancias txicas. TRASPLANTES Los trasplantes se realizan en funcin del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), una serie de glicoprotenas de membrana plasmtica implicadas en los mecanismos de presentacin y procesamiento de antgenos a los linfocitos T. El MHC posee una estructura distintiva para cada persona y constituye el principal motivo de rechazo de injertos y trasplantes de rganos. Se conocen la mayora de los antgenos capaces de generar respuesta inmune en cada rgano, pero es casi imposible encontrar dos tejidos con los mismos antgenos, por lo que en todos los trasplantes se producen procesos de rechazo, es decir, una respuesta inmune que acta en contra del rgano trasplantado hasta destruirlo. El primer tratamiento contra el rechazo fue orientado en contra de todos los linfocitos, pero se deprima el sistema inmune y se destrua la capacidad de defensa contra elementos verdaderamente patgenos. Actualmente el tratamiento slo ataca a los linfocitos helper (colaboradores), lo que evita el rechazo pero no deprime completamente el sistema inmune. Clase 30 ORIGEN DE LOS LEUCOCITOS Los leucocitos son clulas implicadas en los mecanismos de defensa del organismo. Se dividen en granulocitos y agranulocitos (linfocitos y monocitos). El origen de estos tipos celulares es distinto. - La serie linfoide origina los linfocitos: el proceso est regulado estrictamente y la diferenciacin morfolgica y funcional no se aprecia hasta las etapas finales de la linfopoyesis, la cual se produce tanto en la mdula sea como en rganos linfticos (a partir de linfocitos originados en la mdula).

La serie mieloide origina los granulocitos y los monocitos: Se observa una primera diferenciacin de las clulas madre en unidades formadoras de colonias de granulocitos monocitos (UFC-GM). Posteriormente, el proceso de diferenciacin da lugar a una unidad formadora de colonias para monocitos (UFC-M) y otra para granulocitos (UFC-G). En todo el proceso influyen diferentes factores de crecimiento y antgenos propios que se expresan en las clulas en diferenciacin. La estirpe granuloctica puede dar lugar a neutrfilos, eosinfilos y basfilos.

ENTORNO HEMATOPOYTICO EN LA DIFERENCIACIN DE LEUCOCITOS Existen sustancias que favorecen la diferenciacin de clulas madre pluripotenciales en leucocitos. stas son la interleucina-3, la interleucina-6, la eritropoyetina (no solo interviene en la eritropoyesis), el factor de clulas seminales y el factor estimulante de granulocitos o de monocitos (cada uno en su respectiva lnea celular). Estas

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S.C.S. sustancias actan a travs de receptores especficos de las clulas en diferenciacin y facilitan tambin la proliferacin y el mantenimiento de estos tipos celulares. Por otra parte, existen inhibidores de la progresin de este proceso, como son el factor de necrosis tumoral (TNF), el factor inflamatorio de macrfagos, el interfern y muchos ms. Los inhibidores actan disminuyendo el efecto de los activadores al reducir la presencia de receptores a lo largo del proceso. Muchos de estos factores, tanto inhibidores como activadores, son comunes al proceso de la eritropoyesis y la diferencia radica en las proporciones de cada factor, es decir, en la cantidad en la que se encuentra cada factor en el entorno hematopoytico. MECANISMOS DE ACTUACIN DE LEUCOCITOS Los leucocitos participan en procesos inmunolgicos defendiendo al organismo de la invasin por agentes extraos. Se forman y se almacenan en la mdula sea como un reservorio que se moviliza ante agentes invasores o estmulos inflamatorios. En la circulacin sangunea, algunas de estas clulas se encuentran en movimiento y otras unidas lbilmente por protenas de adhesin al endotelio vascular. La movilizacin libera a los leucocitos de sus uniones y, tras ello, son capaces de atravesar los vasos para alcanzar los distintos tejidos donde deben ejercer su funcin. Actan sobre bacterias, hongos, virus, parsitos y partculas extraas. Adems, eliminan las clulas que se destruyen como los eritrocitos y las clulas que mueren por lesin o apoptosis. En la sangre, los distintos tipos de leucocitos se encuentran en proporciones muy distintas. Los linfocitos abarcan el 30% del total de los leucocitos. La mayora de los granulocitos la constituyen los neutrfilos (62%), seguidos de los eosinfilos (2.3%) y de los basfilos (0.4%). Los monocitos constituyen el 5% restante de los leucocitos totales. Los monocitos son clulas que se encuentran en el torrente sanguneo, circulando durante un tiempo limitado (12-24 horas). En la sangre no son capaces de ejercer ninguna funcin. Es necesario que pasen a los tejidos para transformarse en macrfagos, que son clulas funcionales. En los tejidos pueden permanecer durante meses y constituyen la primera lnea de defensa. Los granulocitos circulan por la sangre unas 4-8 horas y tambin se transportan a los tejidos, donde permanecen entre 4 y 5 horas. Los leucocitos salen de los vasos (generalmente de los capilares ms finos) porque se detecta un elemento extrao que genera una respuesta inflamatoria, la cual produce una liberacin de sustancias fundamentalmente vasodilatadoras, como histamina, pero tambin se libera trombina o serotonina, que es un vasoconstrictor. Adems, se activa el sistema de complemento. Tras esto se produce un proceso secuencial: - AUMENTO DE LA ADHESIN: mediante la sobreexpresin de protenas de adhesin (normalmente selectinas e integrinas). Esto implica un mayor nmero de clulas adheridas al endotelio en vez de circulantes por la sangre.

MIGRACIN: se producen cambios en el citoesqueleto de los leucocitos, lo que permite la diapdesis (salida activa de leucocitos hacia fuera del sistema circulatorio a travs del espacio entre dos clulas endoteliales mediante movimientos ameboides). Esto ocurre gracias a la modificacin de las uniones entre clulas endoteliales, que se abren solo al paso de leucocitos (tiene lugar a travs de receptores) y se cierran inmediatamente impidiendo la salida de protenas. Los leucocitos son atrados por quimiotaxis cuando los tejidos son invadidos por agentes extraos. El desplazamiento tiene lugar por la existencia de un gradiente de sustancias quimiotcticas entre su hbitat natural (el vaso sanguneo) y el punto donde se ha producido la infeccin, que no se encuentra muy alejada del punto de partida del leucocito.

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S.C.S. OPSONIZACIN: es el proceso por el que se cubren los agentes extraos con inmunoglobulinas. Permite la identificacin y posterior destruccin por los macrfagos y otros leucocitos, que fagocitan los elementos opsonizados.

ESTALLIDO METABLICO: Es el ltimo paso y se consiste especialmente en poner de manifiesto procesos oxidativos: el O2 es transformado en anin superxido (O2-) y en perxido de hidrgeno (H2O2) mediante diversas enzimas. El estallido metablico destruye al elemento extrao dando lugar al pus (material viscoso compuesto por bacterias, neutrfilos muertos, material semidigerido y lquido extracelular), que ser expulsado posteriormente. Un neutrfilo es capaz de eliminar unas 8-10 bacterias, mientras que un macrfago elimina 4-5 veces ms bacterias que un neutrfilo. Las clulas defensoras del organismo se encuentran ms concentradas en las zonas ms expuestas a la invasin, como el aparato respiratorio.

FUNCIONES DE LOS GRANULOCITOS NEUTRFILOS: Constituyen una importante defensa celular contra la invasin de microorganismos. Mientras estn en la sangre circulante son esfricos y no fagocitan, aunque se vuelven ameboides y fagocticos cuando tocan un sustrato slido (tejido conjuntivo) sobre el que pueden emitir pseudpodos. Se encargan de la fagocitosis de agentes extraos y su destruccin mediante el vertido de enzimas lisosomales en el fagosoma. El perxido de hidrgeno y el anin superxido son los principales responsables de la destruccin de bacterias fagocitadas. Tienen la misma funcin que los macrfagos, solo que no son tan activos. EOSINFILOS: Son clulas muy especializadas, capaces de participar en procesos de alrgicos (cuyos sntomas derivan de los basfilos) y en las dermatitis de contacto. Sin embargo, su funcin principal es la eliminacin de parsitos, que es realizada gracias a sustancias especficas contenidas en los grnulos (fundamentalmente la protena bsica mayor, pero tambin la protena catinica del eosinfilo, la peroxidasa del eosinfilo y la neurotoxina del eosinfilo, as como diversas enzimas catablicas). El mantenimiento de este tipo de clulas cuando hay una infeccin tiene lugar a travs de la liberacin de una sustancia que inhibe su apoptosis. Producen molculas que inactivan a los leucotrienos y la histamina, por lo que modulan la inflamacin. BASFILOS: Contienen grnulos grandes metacromticos (como los de los mastocitos), en cuyo interior hay histamina, factores quimiotcticos para los eosinfilos y los neutrfilos, y heparina, responsable de la metacromasia. La membrana plasmtica de los basfilos, como la de las clulas cebadas (mastocitos) posee receptores para las IgE, por lo que liberan sus grnulos al medio extracelular bajo la accin de los mismos estmulos que inducen la expulsin de los grnulos de los mastocitos (procesos alrgicos). Por tanto, se deduce que los mastocitos y los basfilos son el mismo tipo celular con la nica diferencia de que los mastocitos se encuentran fijos (adheridos en el tejido conjuntivo) y los basfilos circulan por el torrente sanguneo. En funcin de su localizacin, se genera un tipo de respuesta alrgica distinta (si es en el aparato respiratorio asma, si es en la nariz rinitis). Estas clulas son capaces de rellenar los grnulos y volverlos a liberar durante muchas veces. El tratamiento es con antihistamnicos. Las clulas cebadas del abdomen intervienen en la motilidad intestinal. Entre las clulas cebadas y las neuronas existe una interaccin (actan sobre neuronas), por lo que son objeto de investigacin, ya que intervienen en diversas patologas. LNEAS DE DEFENSA DEL ORGANISMO La primera lnea de defensa es pasiva y est constituida por la piel. Despus encontramos los macrfagos, tras ellos los neutrfilos (ms abundantes y preparados en cantidad suficiente para extravasarse), despus los monocitos (los macrfagos se agotan) y, por ltimo, los otros granulocitos (eosinfilos y basfilos), que se movilizan desde la mdula sea.

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Clase 31 TROMBOPOYESIS La trombopoyesis es el proceso por el que se producen las plaquetas. A partir de una clula madre pluripotencial que entra en la serie mieloide, se producen procesos de diferenciacin que generan un brote comn para eritrocitos y megacariocitos. Tras 21 das, se producen unidades formadoras de brotes de megacariocitos exclusivamente, cuya capacidad proliferativa sigue siendo elevadsima. Despus de 7 das, se observan unidades formadoras de colonias de megacariocitos, en los que la capacidad proliferativa ha disminuido notablemente. Los megacariocitos primitivos (inmaduros) son clulas pequeas con un gran ncleo. Mediante la endomitosis, estos megacariocitos primitivos aumentan el tamao de su citoplasma y se vuelven maduros. Los megacariocitos maduros son muy grandes y no pueden pasar a travs de los senos medulares, por lo que se fragmentan en 5000-10000 plaquetas (sin ncleo), las cuales alcanzan el torrente sanguneo. El entorno hematopoytico que favorece la diferenciacin de clulas madre de la serie mieloide en megacariocitos contiene interleucina-3, interleucina-6, interleucina-11 y, sobre todo, trombopoyetina, una hormona sintetizada por el hgado y las clulas del msculo esqueltico que acta a travs de receptores que se expresan en las clulas que van a diferenciarse en megacariocitos desde etapas tempranas de la trombopoyesis y a lo largo de todo el proceso. PLAQUETAS La concentracin de plaquetas circulantes es de 150.000-400.000 clulas/mm 3. Como ya hemos dicho, una plaqueta es un fragmento de megacariocito que no posee ncleo y que adquiere una forma caracterstica (con muchas especializaciones) que determinan su funcin. La membrana de la plaqueta no es una bicapa, sino una tricapa en la que se acumulan protenas de origen plasmtico, glucoprotenas (funcin relevante en el proceso de adhesin de plaquetas entre ellas y con el endotelio), fosfolpidos (con carga negativa y expuestos solo en la cara interna), mucopolisacridos y muchos ms. Las plaquetas tienen funcin secretora. En la membrana plasmtica se observa el sistema canalicular abierto, una invaginacin que termina en un saco alveolar. Este sistema facilita la secrecin de sustancias que liberan los grnulos de las plaquetas, los cuales se encuentran cercanos a la invaginacin. Los grnulos se caracterizan por incorporar (desde la membrana plasmtica) un alto contenido en protenas plasmticas, entre las que destacan el fibringeno, la fibronectina, la albmina y las inmunoglobulinas. Adems, son capaces de sintetizar determinadas sustancias, algunas de las cuales tambin se encuentran en el plasma (factor de Von Willebrand, que es sintetizado tambin por las clulas endoteliales) y otras que son exclusivas de las plaquetas (factores plaquetarios). Los grnulos densos contienen ADP, ATP, Ca2+ y serotonina. La liberacin de estas sustancias produce, de forma autocrina, un proceso de realimentacin positiva que permite el mantenimiento de la activacin de las plaquetas. Por tanto, amplifica la respuesta de las plaquetas al mantener su funcin. Existe un sistema tubular denso, que no es ms que el equivalente al retculo endoplsmico, que almacena Ca2+ unido a macromolculas. Este tipo de almacenamiento mantiene la osmolaridad. El Ca2+ facilita la contraccin del citoesqueleto de la plaqueta. El citoesqueleto posee una gran cantidad de actina, que, mediante una protena, permanece en comunicacin con las glucoprotenas de la superficie y sirve para controlar la forma de la plaqueta y facilitar la adhesin al aumentar la rugosidad de la superficie. Las trombocitopenias son las patologas debidas a la falta de plaquetas. HEMOSTASIA

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S.C.S. La hemostasia es la respuesta que se produce ante la lesin de un vaso sanguneo y tiende a evitar la prdida de sangre: Consta de 3 fases: - RESPUESTA MIGENA: Las clulas de la pared vascular se contraen, disminuyen la luz del vaso y, transitoriamente, impiden que salga la sangre. Si el vaso es pequeo, suele ser eficaz durante pocos minutos. Si el vaso es grande, esta respuesta apenas es eficaz. Si la lesin es limpia, la respuesta migena es menor, mientras que si se produce por rotura, aplastamiento, etc, la repuesta es mayor y ms eficaz.

AGREGACIN PLAQUETARIA (TAPN): Esta respuesta se produce aunque no se rompa totalmente el vaso, pues basta con que se produzca un hueco en el endotelio para que se inicie este proceso.

Las plaquetas normalmente se encuentran inactivas circulando por el torrente sanguneo. En el momento en que queda la capa de colgeno en contacto con el torrente sanguneo, se produce un proceso pasivo por el cual la plaqueta expresa una glucoprotena (Ib-IX) que se une al factor de Von Willebrand (se encuentra en el plasma) y se adhiere al colgeno. El nmero de eritrocitos, su elasticidad, el tipo de flujo sanguneo, las caractersticas morfolgicas del vaso, etc. influyen en la fuerza en la que se produce la adhesin plaquetaria, lo que es muy importante tanto por defecto o por exceso (hemofilia o trombos).

A continuacin se produce un proceso activo en el que se activa una glucoprotena (IIb/IIIa), que se une a una protena plasmtica y permite la unin a otra plaqueta, que a su vez, se encuentra activada y se adhiere tanto a la pared como a otras plaquetas.

Aparte de todo lo ya mencionado, las plaquetas poseen multitud de receptores para diversas sustancias (ADP, serotonina, adrenalina, prostaglandinas, tromboxano A2, factores plaquetarios especficos ,etc.), algunas de las cuales son liberadas por las propias plaquetas, pues se encuentran en grnulos y grnulos densos, por lo que se produce un proceso de autoestimulacin. Dichas sustancias se unen a los receptores metabotrpicos de las membranas de las plaquetas y generan, a travs de protenas G, una cascada de cambios bioqumicos. En estos cambios destacan:

La activacin de la fosfolipasa C: que activa protenas contrctiles, lo que deforma la superficie de la plaqueta aumentando su rugosidad y facilitando tanto la adhesin como la liberacin de las sustancias contenidas en los grnulos a travs del sistema canalicular abierto.

La activacin de la fosfolipasa A2: que facilita la sntesis de varios eicosanoides a partir de un nico sustrato, la prostaglandina H2 (PGH2). El hecho de que un nico sustrato se use para generar tanto prostaciclina (PGI2), como tromboxano A2, limita la cantidad de sntesis de cualquiera de los productos en funcin de la concentracin

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S.C.S. de enzima que los genera. Es decir, en el caso de las plaquetas, el enzima que produce tromboxano A2 se encuentra en mayor concentracin que el que produce PIG2, por lo que la sntesis de la PIG2 se ve disminuida en favor de la sntesis del tromboxano A2. El tromboxano A2 (liberado por las plaquetas) facilita la agregacin plaquetaria y es un potente vasoconstrictor.

Los antiinflamatorios no esteroideos (cido acetilsaliclico, ibuprofeno, etc.) son inhibidores de la ciclooxigenasa (COX), por lo que impiden la formacin de prostaglandinas y tromboxanos.

Por otra parte, existen factores limitantes de la agregacin plaquetaria. stos son sustancias liberadas por clulas endoteliales. Las ms importantes son la prostaciclina (PIG2), con capacidad antiagregante y antiadhesiva, un vasodilatador cuya naturaleza no se conoce, pero que tambin tiene capacidad antiagregante y antiadhesiva, el xido ntrico (NO) y muchas ms. La funcin de estos factores es impedir la obstruccin total del vaso sanguneo lesionado, permitiendo as la circulacin sangunea a su travs.

COAGULACIN: Se ver en la prxima clase.

Clase 32

COAGULACIN En la sangre y los tejidos se encuentran multitud de sustancias que afectan a la coagulacin sangunea. Algunas favorecen la coagulacin (procoagulantes) y otras la inhiben (anticoagulantes). La coagulacin de la sangre depende del equilibrio entre estos dos grupos de sustancias, pero en la sangre circulante predominan los anticoagulantes. Sin embargo, cuando se rompe un vaso, se activan los procagulantes del rea de la lesin y anulan a los anticoagulantes, con lo que se forma el cogulo. La coagulacin sangunea tiene lugar en tres etapas: Tras la ruptura del vaso, se desencadena una compleja cascada de reacciones en la que intervienen numerosos factores de coagulacin. El resultado es la formacin de un complejo de sustancias activadas denominadas en conjunto activador de la protrombina. Conversin de la protrombina en trombina mediante el activador de la protrombina. La trombina acta como un enzima que convierte el fibringeno en fibras de fibrina, las cuales atrapan en su red plaquetas, clulas sanguneas y plasma para formar el cogulo.

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S.C.S. AGENTES DE LA COAGULACIN En resumen, las distintas sustancias que participan en la coagulacin son: Factores de la coagulacin que actan como enzimas proteolticas y que se activan por protelisis. Forman una cascada que da lugar a la formacin de protrombinasa. Factores de la coagulacin que actan como cofactores acelerando reacciones. Fosfolpidos cargados negativamente que, en una situacin normal se encuentran en la membrana interna de las plaquetas, pero que en la formacin del cogulo se encuentran deslocalizados y son capaces de interaccionar con otras sustancias. Ca2+, que participa en la mayora de las etapas de las vas intrnseca y extrnseca.

INICIO DE LA COAGULACIN: FORMACIN DE PROTROMBINASA El proceso de la coagulacin se inicia por: El traumatismo de la pared vascular y de los tejidos adyacentes. El traumatismo de la sangre. El contacto de la sangre con las culas endoteliales daadas o con el colgeno y otros elementos tisulares en el exterior del vaso sanguneo.

La activacin de la protrombinasa puede darse por una va intrnseca (se inicia en la sangre) o extrnseca (comienza con el traumatismo de la pared vascular y los tejidos adyacentes). En ambas vas intervienen factores de coagulacin que, en su mayor parte, son enzimas proteolticos inactivos, aunque algunos actan como cofactores. Al activarse provocan reacciones qumicas en cascada en la coagulacin. Aquellos factores de coagulacin que se sintetizan como proenzimas se activan mediante la protelisis en residuos de serina (excepto el factor XII, que se activa al interaccionar con fosfolpidos cargados negativamente expuestos en la superficie de las plaquetas). Otros factores, como el V o el VIII actan como cofactores que catalizan las reacciones qumicas.

VA EXTRNSECA Se produce como consecuencia de un dao tisular importante y es mucho ms rpida que la va intrnseca. Sigue varios pasos: Liberacin del factor tisular: el tejido lesionado libera un complejo de varios factores llamado factor tisular, que se compone de fosfolpidos cargados negativamente y de un complejo lipoproteico que acta sobre todo como enzima proteoltico. Activacin del factor X: El complejo lipoproteico del factor tisular se une en un complejo con el factor VII de la coagulacin y, en presencia de Ca 2+, activa al factor X.

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S.C.S. Formacin de la protrombinasa: el factor Xa se combina de inmediato con los fosfolpidos que integran el factor tisular as como con el factor V para formar la protrombinasa, que inicia la activacin de la protrombina. Al principio, el factor V est inactivo, pero cuando empieza a formarse el cogulo, la trombina proteoliza al factor V activndolo. La protrombinasa con el factor Va acelera enormemente su actividad proteoltica y los fosfolpidos plaquetarios aceleran an ms el proceso.

VA INTRNSECA Se inicia sin la necesidad de que haya una lesin tisular importante. Sigue varios pasos: Traumatismo sanguneo: que activa el factor XII de la coagulacin y libera fosfolpidos cargados negativamente de las plaquetas. La exposicin de la sangre al colgeno de la pared vascular altera las plaquetas y el factor XII. Cuando se altera el factor XII, adquiere una nueva conformacin que lo convierte en un enzima proteoltico (XIIa). Al mismo tiempo, el traumatismo sanguneo lesiona las plaquetas como consecuencia de su adhesin al colgeno. De esta forma, se liberan fosfolpidos plaquetarios. Activacin del factor XI: el factor XIIa activa al factor XI en una reaccin que precisa del cofactor quiningeno y que se acelera con precalicrena. Activacin del factor IX: el factor XIa activa al factor IX. Activacin del factor X: el factor IXa junto al factor VIIIa y con los fosfolpidos plaquetarios activa el factor X. En las personas con hemofilia, el factor VIII est ausente, mientras que en la trombocitopenia lo que faltan son plaquetas. Formacin de la protrombinasa: Coincide con el ltimo paso de la va extrnseca. El factor Xa junto al factor V y los fosfolpidos plaquetarios forman la protrombinasa, cuyo producto metablico (trombina) activa al factor V acelerando la reaccin.

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INTERACCIN ENTRE AMBAS VAS Tras la ruptura de un vaso sanguneo, la coagulacin se realiza por las dos vas de manera simultnea. El factor tisular inicia la va extrnseca, mientras que el contacto del factor XII y de las plaquetas con el colgeno de la pared vascular inicia la va intrnseca. La mayor diferencia entre ambas vas es que la va extrnseca puede resultar explosiva pues, una vez iniciada, su velocidad queda limitada slo por la cantidad de factor tisular liberado por los tejidos lesionados y por la concentracin de factores X, VII y V en la sangre. La va intrnseca es mucho ms lenta. No obstante, en caso de que no se encuentre presente algn factor de alguna de las dos vas, las interacciones que se producen entre ambas vas evitan la prdida de sangre.

CONVERSIN DE PROTROMBINA EN TROMBINA El activador de la protrombina, en presencia de cantidades suficientes de Ca 2+, provoca la conversin de protrombina en trombina. La trombina produce, a su vez, la polimerizacin de las molculas de fibringeno en fibrina. As pues, el factor limitador de la coagulacin sangunea suele residir en la formacin de la protrombinasa (activador de la protrombina), no en etapas posteriores (muy rpidas). Las plaquetas tambin desempean un papel importante en la conversin de la protrombina en trombina, porque gran parte de la protrombina se une primero a los receptores de la superficie de las plaquetas que ya se han adherido al tejido daado. De esta forma se produce una retroalimentacin positiva que amplifica la respuesta.

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S.C.S. La protrombina es una protena plasmtica inestable que puede fragmentarse fcilmente en compuestos ms pequeos, uno de los cuales es la trombina. La protrombina se sintetiza continuamente en el hgado y se utiliza de forma constante en todo el organismo para la coagulacin de la sangre. El hgado, que sintetiza varios factores de coagulacin, precisa de vitamina K para la formacin normal de la protrombina, as como de otros 4 factores de coagulacin.

CONVERSIN DEL FIBRINGENO EN FIBRINA: FORMACIN DEL COGULO El fibringeno es una protena de alto peso molecular que se encuentra en el plasma. Se forma en el hgado y las enfermedades hepticas reducen la cantidad de sntesis (igual que pasa con la protrombina). Debido a su tamao, no suele salir de los vasos al tejido intersticial, que no se coagula. La trombina es un enzima con una dbil capacidad proteoltica. Acta sobre el fibringeno y elimina cadenas (, y ), que se unen entre ellas (preferentemente con ) formando monmeros que polimerizan y dan lugar a largas fibras de fibrina. En los primeros estadios de la polimerizacin el cogulo es dbil y se rompe con facilidad, pero se fortalece mediante el factor estabilizador de la fibrina o factor XIII (liberado por las plaquetas atrapadas en el cogulo y activado por la trombina evitando as la solubilidad de la fibrina). El cogulo se compone de una red de fibras de fibrina que atrapan clulas sanguneas, plaquetas y plasma. Las fibras de fibrina se adhieren tambin a las superficies daadas de los vasos. El cogulo, por tanto, evita la prdida adicional de sangre. En la retraccin del cogulo son importantes las plaquetas, que se adhieren a las fibras de fibrina y las unen. Adems, las plaquetas atrapadas en el cogulo continan liberando sustancias procoagulantes, una de las cuales es el factor XIII (estabilizador de la fibrina) y activan protenas contrctiles que comprimen la fibrina acercando los extremos rotos del vaso sanguneo. En este proceso se exprime la mayor parte del lquido que contiene el cogulo; ste es el suero, que est desprovisto de fibrina y de factores de coagulacin. El cogulo inicia un proceso de retroalimentacin positiva extendindose a la sangre circundante. Esto es as debido a que la trombina es un enzima proteoltico que acta sobre la propia protrombina y algunos factores de coagulacin responsables de la sntesis del activador de la protrombina (protrombinasa).

FIBRINOLISIS Cuando se forma el cogulo, ste atrapa una protena del plasma llamada plasmingeno que, cuando se activa, se convierte en plasmina, un enzima proteoltico que digiere las fibras de fibrina y otras sustancias que intervienen en la coagulacin como el fibringeno, los factores V, VIII y XII y la protrombina, por lo que destruye el cogulo, cuyos restos son fagocitados por macrfagos, e impide que la sangre vuelva a coagularse. La propia trombina participa en la activacin del plasmingeno, lo que indica que es una protena esencial tanto en la formacin como en la destruccin del cogulo sanguneo, lo que se utiliza para desobstaculizar los capilares permitiendo el paso de la sangre. Existen 2 vas de activacin del plasmingeno (intrnseca y extrnseca) en las que intervienen distintos factores de coagulacin. No obstante, el principal activador del plasmingeno es el activador del plasmingeno tisular.

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ANTICOAGULANTES Entre los anticoagulantes fisiolgicos ms importantes encontramos: Fibrina: las fibras de fibrina que forman el cogulo son capaces de adsorber la trombina a medida que se forma desde la protrombina. Esto evita la diseminacin del cogulo. Antitrombina III: la trombina que no se adsorbe a la fibrina se une rpidamente a la antitrombina III, que la inactiva y bloquea su efecto sobre el fibringeno. Heparina: sustancia endgena (liberada en pequea cantidad por mastocitos y basfilos) que suele administrarse y aumenta enormemente el efecto de la antitrombina III. El complejo heparina antitrombina III elimina, adems, varios factores de coagulacin (IX, X, XI y XII). Inhibidor del factor tisular: impide el paso de activacin del factor VII en la va extrnseca. Inhibidores competitivos de la vitamina K: como la dicumarina o la warfarina (cumarina), que impiden la sntesis de protrombina y 4 factores de coagulacin. Quelacin del Ca2+: slo es posible in vitro, pues el organismo no permite un dficit de Ca2+. Sirve para evitar la coagulacin de una muestra de sangre. Prostaciclina (PGI2): es un eficaz vasodilatador liberado por clulas endoteliales.

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