Bases para el diagnóstico de las enfermedades hereditarias en los animales

domésticos
Autores (por orden alfabético):
Med. Vet. Adriana CONTE*; Dra. Graciela MARRUBE*;
Med. Vet. Gabriel PINTO*; Med. Vet. Gabriel ROBLEDO*; Dra. Felisa ROZEN*
*área Genética – Facultad de Cs. Veterinarias – UBA

Introducción
Los programas tradicionales de mejoramiento genético en las poblaciones
animales, se han basado fundamentalmente en dos grupos de caracteres,
productivos y reproductivos.
En los programas de mejoramiento animal el control de las enfermedades
hereditarias es un requisito indispensable a tener en cuenta.
El profesional veterinario tiene, básicamente, dos tareas a realizar:
- determinar si una patología se debe o no a causas genéticas,
- y establecer un sistema de cría selectiva que disminuya la frecuencia de los
genes o de las alteraciones, llegando en algunos casos a su erradicación.

Enfermedades congénitas
El éxito de la supervivencia de los embriones de cualquier especie animal durante
su etapa embrionaria depende de que posean la información genética adecuada y
un ambiente óptimo donde desarrollarse. Ante alteraciones en el material genético
o la presencia de agentes nocivos, es probable que ocurran alteraciones en el
desarrollo o malformaciones congénitas. Se define entonces, como alteración
congénita, a aquellos defectos estructurales y/o funcionales presentes en el
momento del nacimiento. Algunas de ellas provocan la muerte embrionaria, otras
no son diagnosticadas sino hasta el nacimiento y muchas otras no se descubren
sino en etapas posteriores de la vida. Estos defectos se originan en la falla de
algunos de los diferentes niveles de organización del cuerpo, durante el desarrollo
embrionario, abarcando desde el molecular hasta el orgánico.

Las enfermedades congénitas pueden estar determinadas por causas:

- genéticas, cuando el origen del defecto se encuentra en los genes o en los
cromosomas como resultado del proceso de mutación. Una mutación es un
cambio en la secuencia de bases del ADN que altera la cantidad, calidad y
ordenamiento de los aminoácidos que constituyen una proteína. Este cambio
puede ser espontáneo o bien ser inducido. En algunos casos la alteración genética
puede estar circunscripta a un grupo celular en particular y afectar a un
determinado tejido u órgano. En otros casos la alteración puede afectar al genoma
de las células germinales (ovogonias y espermatogonias), determinando que la
patología no sólo sea genética, sino también hereditaria, ya que se ”trasladará” a
los óvulos y espermatozoides que ellas originen. Una patología será entonces
hereditaria cuando puede ser transmitida a la descendencia del individuo,
- ambientales, cuando distintos factores externos (radiaciones, temperatura,
tóxicos, virus, etc.) provocan un desarrollo embrionario o fetal alterado, sin afectar
el genoma del individuo y

- multifactoriales, cuando ambos factores, genotipo y ambiente, se combinan

llevando a un desarrollo anormal.

Causas ambientales de alteraciones congénitas

A los agentes ambientales capaces de producir alteraciones embrionarias y fetales
se los denomina teratógenos. Un grupo particular de agentes teratogénicos son
los mutágenos, denominándose mutágeno a aquel agente que provoca
mutaciones.
Pueden clasificarse a los mutágenos como:
- agentes nutricionales y metabólicos,
- agentes físicos (radiaciones X, ultravioleta, etc.),
- agentes biológicos como ciertos virus,
- agentes químicos como drogas,
- reacciones autoinmunes,
- factores asociados a la edad de la madre.
Estos teratógenos pueden afectar al embrión directamente o hacerlo a través de
alteraciones en la madre o en la placenta. No existen períodos del desarrollo en
que el embrión esté libre de ser afectado por agentes teratogénicos, pero el
período más sensible es durante las primeras etapas del desarrollo y
principalmente durante la organogénesis. Los agentes teratogénicos ambientales
pueden originar fenocopias, es decir anomalías congénitas similares a las
provocadas por genes anormales.
Un ejemplo de fenocopia es el caso de la enfermedad conocida como α-
manosidosis en gatos y bovinos. En este error congénito del catabolismo
lisosómico se produce una enfermedad de almacenamiento lisosómico, provocada
por una mutación en el gen de la α- manosidasa que origina en los animales
afectados deterioro neurológico progresivo y eventualmente la muerte. La
legumbre Darling Pea (Swainsona sp) y otras del género Astragalus y Oxytropis
producen en los animales en pastoreo, un alcaloide indolicidínico
trihidroxilado denominado swainsona, que al inhibir a la enzima α-manosidasa
produce un aumento de los mismos productos ricos en manosa, similar a lo
observado en la forma hereditaria de la enfermedad.

Enfermedades de origen hereditario

Causas genéticas de alteraciones congénitas
Los defectos de origen genético se deben básicamente a: 1) alteraciones en la
estructura y en el número de los cromosomas y 2) como resultado de la expresión
de uno o más genes presentes en el genotipo del individuo.

1) Alteraciones Cromosómicas
Las alteraciones que afectan a los cromosomas se clasifican en variaciones
numéricas y estructurales. En las de tipo numérico puede estar afectado el
complemento cromosómico en su totalidad (variaciones euploides) o cromosomas
aislados (variaciones aneuploides).
Las variaciones euploides pueden ser monoploides o poliploides. El nivel de
ploidía está determinado por el número de genomios que involucre. En los
mamíferos las poliploidías se pueden originar por una aberración que provoque un
fallo en la fase reduccional de la primera división meiótica, por alteraciones en la
fecundación como la poliandria y la poliginia o por la fusión de células
embrionarias. Estos cigotos no son viables. Los individuos aneuploides presentan
un número mayor o menor de cromosomas respecto al normal de la especie, sin
que se encuentre afectado la totalidad del genomio. Las más frecuentes son las
monosomías y polisomías, que suelen estar asociadas a trastornos de la fertilidad,
dado que los individuos que las portan producen gametas con un número
desbalanceado de cromosomas.
La consecuencia es la formación de embriones anormales que pueden o no llegar
a término. El hallazgo de individuos con alteraciones de este tipo parece ser poco
frecuente en los bovinos, posiblemente por la eliminación de los embriones
anormales antes de producirse la implantación. Se han informado dos casos de
trisomía autosómica para los cromosomas 17 y 18. En el primero de los casos la
alteración se encontró asociada a braquignatia y en el segundo a enanismo. Es
más frecuente el hallazgo de aneuploidías de los cromosomas sexuales, que en
general conducen a subfertilidad compatible con un desarrollo normal.

Las variaciones cromosómicas estructurales, provocadas por rupturas

cromosómicas en los distintos estadios, producen un nuevo reordenamiento de la
disposición lineal de los genes en los cromosomas. El destino de los fragmentos
determina el tipo de alteración que se ha de producir: pueden perderse
(deleciones y deficiencias), invertirse (inversiones), translocarse dentro del mismo
par de homólogos o asociarse físicamente con otro cromosoma no homólogo
(translocaciones). En cualquiera de los casos se originan gametas balanceadas y
desbalanceadas. Si bien el orden génico puede estar alterado, las alteraciones
balanceadas en general no causan cambios fenotípicos en el individuo portador,
pero éste transmite la alteración a su progenie. Las desbalanceadas originan
cigotos inviables.
La anormalidad estructural que con más frecuencia se informa en la especie
bovina es la translocación robertsoniana o fusión céntrica, que involucra a dos
cromosomas acrocéntricos. Los individuos heterocigotas para esta alteración,
originarán gametas con distinto número cromosómico (disómicas o nulisómicas)
que al fertilizar gametas normales producirán individuos trisómicos o
monosómicos no viables.
Aun cuando se han descripto 42 translocaciones robertsonianas distintas en el
bovino, la más común es la 1/29 informada por primera vez por Gustavson y
Rockborn (1964) que ha sido identificada en cincuenta razas diferentes. La
translocación 1/29 es la responsable del 5 al 10% de la disminución de la fertilidad
en los rodeos bovinos, debido al incremento de la mortalidad embrionaria como
consecuencia de la formación de gametas desbalanceadas.
En ovinos la alteración más frecuente es al igual que en bovinos la fusión céntrica,
pero también se han detectado traslocaciones recíprocas. Con respecto a las
variaciones numéricas las más corrientes son aneuploidias de los alosomas.
En porcinos las alteraciones estructurales del cariotipo más frecuentes son las
traslocaciones recíprocas, encontrándose también fusiones céntricas o
traslocaciones robertsonianas. Dentro de las variaciones numéricas las más
frecuentes al igual que en otras razas son las aneuploidias de los cromosomas
sexuales.
En la especie canina se han detectado aneuploidías como la monosomía del
cromosoma X, la trisomía del cromosoma X y la trisomía XXY. Asimismo se han
descrito fusiones céntricas (translocaciones robertsonianas) y translocaciones
recíprocas.

2) Alteraciones de origen génico

Los genes son estructuras relativamente estables pero sujetos a variaciones
ocasionales en su secuencia de bases. Estos cambios, denominados mutaciones,
pueden producir la alteración de la secuencia de aminoácidos de la proteína que
codifica o pasar desapercibidos si no alteran su funcionalidad, generando nuevos
alelos, es decir polimorfismo en el gen.
Las patologías hereditarias con base génica son el producto de la acción de
distintas mutaciones en el genoma eucariótico a niveldel ADN.
Estas patologías siguen dos formas de herencia:
pueden ser debidas a un único gen (herencia monogénica), determinando
diferentes clases fenotípicas identificables,
o ser el resultado de la acción combinada de muchos genes y de factores no
genéticos (herencia poligénica y multifactorial).
En el caso de la herencia monogénica, la manifestación de la patología depende
del mecanismo de acción génica entre los alelos involucrados (dominancia
completa, incompleta, codominancia) y del grado de letalidad de la mutación
responsable. Esto último, sumado a la existencia de penetrancia incompleta,
determina que sea difícil establecer con certeza el patrón de herencia a partir de
los datos de campo.
Otra complicación surge de la existencia de variaciones en la expresividad por lo
que el mismo genotipo puede diferir en la expresión de la enfermedad.
Podemos considerar también dentro de las patologías de origen genético el caso
de la susceptibilidad o resistencia a ciertas enfermedades. En este caso el
individuo posee un genotipo que lo hace más susceptible o resistente a la misma.

Tipos de Herencia
A continuación se describirán los tipos más frecuentes de herencia relacionada
con las enfermedades hereditarias.

1.- Caracteres Cualitativos - Herencia monogénica.

En este particular modo de herencia, la manifestación de la patología depende de
la presencia de un gen mutado, pudiendo ser el mismo dominante o recesivo. Si el
gen mutado es dominante, la sola presencia de un alelo en el genotipo del
individuo es condición suficiente para manifestar fenotípicamente la alteración,
dependiendo a veces el “grado” de manifestación de la misma, del
mecanismo de acción (dominancia completa, incompleta, codominancia) que
opere entre el alelo mutado y el alelo normal.
Los denominados caracteres cualitativos que pertenecen a éste modo de
herencia, están bajo el control de uno o pocos genes, expuestos a poco o ningún
efecto ambiental. Esto permite distinguir y categorizar los distintos fenotipos, ya
que en este caso el fenotipo del individuo refleja su genotipo.

Por ello los caracteres cualitativos presentan las siguientes particularidades:

- exhiben variación discontinua o discreta,
- efectos evidentes de uno o pocos genes (genes mayores),
- no están influenciados por el ambiente,
- el análisis es por medio de cálculos y proporciones,
- se puede estudiar su segregación a través de apareamientos entre individuos y
los resultados de su progenie y
- el modelo genético que los explica es
P (Fenotipo) = G (Genotipo)

Muchas patologías hereditarias muestran este modo de herencia en las distintas

especies animales estudiadas. En las tablas que se anexan posteriormente se
clasifican las alteraciones hereditarias por especie y se menciona el modo de
herencia y el mecanismo de acción genética conocido.

2.- Caracteres Cuantitativos – Herencia poligénica

El tratamiento de los caracteres cuantitativos presenta diferencias marcadas con
respecto al grupo de los caracteres cualitativos.
Definimos que una enfermedad es cuantitativa y multifactorial cuando la misma
está determinada por la acción combinada de factores genéticos y ambientales.
En éstas, el genotipo del individuo está determinado por los efectos individuales
de un gran número de loci independientes entre sí, que interactuando con el
ambiente, son responsables de la expresión fenotípica de la
patología. Este grupo de caracteres, que abarca la mayoría de los caracteres de
producción animal y en el tema que nos convoca, algunas enfermedades
hereditarias, presenta las siguientes particularidades:
- son caracteres de grado (variación continua),
- son poligénicas,
- el ambiente afecta la expresión del genotipo,
- el análisis es de tipo estadístico
- y el modelo genético que los explica es
P (fenotipo) = G (genotipo) + E (ambiente)
Se conocen algunas patologías hereditarias que pertenecen a este modelo, como
la displasia de cadera, de codo, la hernia congénita, la epilepsia y la tetralogía de
Fallot.
Herencia de los desórdenes en el desarrollo sexual
En mamíferos el desarrollo sexual normal depende de la exitosa terminación de
una serie de pasos que se hallan bajo control génico y cromosómico, por lo tanto
serán tratados en forma conjunta. Estos pasos pueden ser resumidos en tres:
establecimiento del sexo cromosómico, sexo gonadal y fenotipo sexual.

Anormalidades de los cromosomas sexuales

El defecto primario es en el número o estructura de los cromosomas sexuales
(monosomías y trisomías). En general estos defectos ocurren por errores en la
meiosis y mitosis y aparecen en forma esporádica dentro del pedigrí. El síndrome
XXY (Klinefelter en humanos) se ha hallado en diferentes especies animales
siendo en los gatos muy fácil de diagnosticar por la presencia de machos “carey”.
Se han descrito individuos con constitución cromosómica X0 y XXX, así como
diferentes tipos de mosaicos y quimeras en todas las especies de animales
domésticos.

Anormalidades en el sexo gonadal

En este tipo de desordenes existe discrepancia entre los cromosomas sexuales y
el sexo gonadal. Este tipo de patologías se conocen como “reversión sexual”.
 Reversión sexual XY: estos individuos fallan en desarrollar testículos y pueden
presentar ovarios hipoplásicos o gónadas vestigiales. Debido a que está ausente
un testículo funcional resulta un fenotipo de hembra y estos animales se conocen
como “hembras XY”. Esta patología se presenta con cierta frecuencia en equinos y
suelen ser hembras con problemas en el ciclo estrual y generalmente estériles.
 Reversión sexual XX: los individuos presentan un cariotipo normal de hembras
pero desarrollan diferente grado de tejido testicular. Cuando ambas gónadas son
testículos se conocen como machos XX. En general ambas gónadas suelen
presentar tanto tejido ovárico como testicular y en ese caso hablamos de
hermafroditas verdaderos XX. Se demostró que la traslocación del gen Sry del
cromosoma Y al X es el responsable de muchos casos de hombres XX, sin
embargo un 20 % de estos hombres XX no presentaban ni gen Sry ni otra región
del cromosoma Y. En animales domésticos la reversión sexual XX Sry negativa se
describió en cabras, cerdos y perros de raza. En estos casos parece heredarse
como un carácter autosómico recesivo. Se han encontrado casos aislados de
reversión sexual XX en caballos Pasa Fino y en llamas.
Dentro de los casos de reversión sexual XX es necesario mencionar en cabras al
gen PIS (polled intersex síndrome). Esta mutación es responsable de la ausencia
de cuernos en machos y hembras y de la reversión sexual sólo en individuos XX.
El modo de herencia es dominante para el carácter polled y recesivo para la
reversión sexual. En los individuos XX mutantes PIS -/-, puede
observarse la expresión temprana de genes testículo específicos. La mutación PIS
es una deleción en una zona regulatoria que afecta la expresión de dos genes
PISTRT1 y FOXL2 los que actúan sinérgicamente para promover la diferenciación
ovárica. La falta del transcripto de estos genes en los individuos XX PIS-/-,
conduce a la formación de testículos.
Anormalidades del sexo fenotípico
En este tipo de desórdenes el sexo cromosómico y gonadal coinciden, pero los
genitales externos o internos son ambiguos. Los individuos afectados se conocen
como seudohermafroditas machos o hembras.
 Pseudo hermafroditas hembras: son individuos XX y desarrollan ovarios, pero
presentan cierto grado de masculinización andrógeno dependiente de sus
genitales. En general se encuentran asociados a la administración de
progestágenos o andrógenos a una hembra durante la gestación. Los síndromes
adrenogenitales causantes de los casos de pseudohermafroditismo femenino en
humanos no han sido descriptos en animales y parecen ser patologías de origen
hereditario asociadas a alteraciones en la ruta de la producción de cortisol.
 Seudo hermafroditas machos: cromosómicamente son XY, presentan
testículos bilaterales pero también cierto grado de genitalidad de hembras. En
estos casos existen dos etiologías diferentes:
1. falla en la regresión del conducto de Müller y
2. falla en la masculinización andrógeno dependiente.

1. Falla en la regresión del conducto de Müller: el síndrome de la persistencia del

conducto de Müller (PMDS) se ha registrado en Schnauzer, Basset-hound y en
gatos. Los Schnauzer afectados presentan oviductos, cuernos uterinos, útero,
cervix y vagina craneal. Aproximadamente un 50 % son criptorquideos. En esta
raza el PMDS parece heredarse como un carácter autosómico recesivo con
expresión limitada a machos XY. Los embriones afectados producen MIS durante
el periodo de
regresión del conducto Mülleriano.
2. Falla en la masculinización andrógeno dependiente: las fallas del fenotipo
pueden ser severas a medianas. Los individuos afectados son XY y presentan
testículos bilaterales. El conducto de Müller regresa normalmente pero las
estructuras dependientes de la acción de los andrógenos fallan en desarrollarse o
lo hacen en forma incompleta. Estos defectos en humanos se han clasificado de la
siguiente manera:
2.a.- Defectos en el eje hipotálamo-pituitario-testicular: existe una anormal
secreción de gonadotrofinas o síntesis de esteroides que resulta en una
insuficiente secreción de testosterona. En perros este tipo de falla se presenta con
hipospadia y una anormal ubicación del orificio urinario. El defecto resulta de una
incompleta masculinización del seno urogenital en la
formación de la uretra del macho.
2.b.- Fallas en la masculinización andrógeno dependiente: se caracteriza por la
deficiencia de 5 alfa reductasa, se produce una masculinización incompleta del
seno urogenital y tubérculo genital. Las estructuras dependientes de la acción de
la testosterona se encuentran normales. No se han registrados casos en animales.
2.c.- Síndrome de feminización testicular (Tim): también conocida como
resistencia a los andrógenos, se caracteriza por la falta de sensibilidad de los
órganos blanco a la testosterona. Esta causada por fallas cuantitativas o
cualitativas de los receptores de andrógenos y son desórdenes hereditarios que
en los animales domésticos se encuentran ligados al
cromosoma X. Los individuos afectados son XY, presentan testículos bilaterales y
regresión del conducto de Müller. Los animales presentan receptores de
andrógenos no funcionales, conducto de Wolf y derivados ausentes, en tanto que
los genitales externos son femeninos. Este síndrome se ha descrito en gatos y
caballos.

Métodos de diagnóstico de los defectos hereditarios

Generalidades
Existen una serie de rasgos indicadores que sugieren la etiología genética de una
enfermedad. Es de mencionar que el primer paso es el de descartar el efecto de
posibles factores ambientales que expliquen la patología. Esto solamente se
puede realizar llevando a cabo una detallada investigación de todos los factores
ambientales que se piense pueden
afectar a la aparición del defecto.
Se debe sospechar del origen genético de una patología cuando:
 la aparición súbita de la patología acompaña a la introducción de un nuevo
reproductor,
 existe mayor incidencia en unas familias que en otras dentro de una raza,
 es más frecuente la aparición del defecto cuanto más alto es el parentesco entre
los individuos de la población,
 existe mayor incidencia en unas razas que en otras,
 es mayor la frecuencia en animales “puros”, dado que su genotipo es altamente
homocigota,
 lesiones similares están presentes en todos los casos, con mayor o menor
variación y
 un defecto similar es hereditario en otra especie.
El cumplimiento de todos o algunos de estos rasgos proporciona una evidencia de
la etiología genética del defecto.
Dependiendo de los indicios y de la información disponible pueden aplicarse
distintas metodologías con el fin de confirmar el origen genético.