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214 Endocrino,Trastornos metabólicos e inmunitarios - Objetivos farmacológicos,2010,10,214-223

Disfunción mitocondrial durante la sepsis

Luciano César Pontes Azevedo1,2*

1Laboratorio de Cuidados Intensivos, Instituto de Investigación y Enseñanza, Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, Brasil;2Unidad de Cuidados
Intensivos, Departamento de Emergencia, Universidad de São Paulo, São Paulo, Brasil

Resumen:La sepsis y la insuficiencia multiorgánica siguen siendo las principales causas de muerte en pacientes de cuidados intensivos. Los
avances recientes en nuestra comprensión de la fisiopatología de estos síndromes incluyen un papel prominente probable para las mitocondrias.
Los estudios de pacientes han demostrado que el grado de disfunción mitocondrial está relacionado con el resultado final. Los mecanismos
asociados incluyen daño a las mitocondrias o inhibición de las enzimas de la cadena de transporte de electrones por el óxido nítrico y otras
especies reactivas de oxígeno (cuyos efectos se amplifican por la hipoxia tisular coexistente), influencias hormonales que disminuyen la actividad
mitocondrial y regulación a la baja de la expresión de proteínas mitocondriales. . En particular, a pesar de estos hallazgos, se observa una muerte
celular mínima en la mayoría de los órganos afectados, y estos órganos generalmente recuperan una función razonablemente normal si el
paciente sobrevive. Por lo tanto, es plausible que la falla multiorgánica después de la sepsis pueda representar un estado adaptativo en el que
los órganos "cierran" temporalmente sus funciones metabólicas normales para protegerse de un insulto abrumador y prolongado. Una
disminución en el suministro de energía debido a la inhibición o lesión mitocondrial puede desencadenar este estado similar a la hibernación/
estivación.

Asimismo, la recuperación de órganos puede depender de la restauración de la respiración mitocondrial normal. Los datos de estudios en animales
muestran la recuperación histológica de las mitocondrias después de una agresión séptica que precede a la mejoría clínica. La estimulación de la biogénesis
mitocondrial podría ofrecer un nuevo enfoque terapéutico para pacientes con insuficiencia multiorgánica.

Esta revisión cubrirá los aspectos básicos de la función mitocondrial, los mecanismos de la disfunción mitocondrial en la sepsis y los enfoques
para prevenir, mitigar o acelerar la recuperación de la lesión mitocondrial.

Palabras clave:Mitocondrias, óxido nítrico, especies reactivas de oxígeno, sepsis, shock séptico.

FUNCIÓN MITOCONDRIAL FISIOLÓGICA cadena de transporte, los electrones de NADH o FADH2se donan
al complejo I y al complejo II (a través desuccinato) y luego se
Las mitocondrias, como fuente de energía de las
transfirieron a ubiquinola través decoenzima Q y ellos
células, convierten más del 90 % del oxígeno disponible
ubisemiquinona [3]. El ubiquinol dona electrones al complejo III,
en agua a través de una serie de reacciones con una
que, a su vez, transfiere electrones al citocromo c. El siguiente
producción intrínseca de ATP en el proceso. Junto con
paso es la transferencia de electrones del citocromo c al complejo
la producción de energía, las mitocondrias regulan
IV donde se utilizan para la conversión de oxígeno molecular a H2
varias reacciones fisiológicas y patológicas, incluida la
O. El movimiento de electrones a través de la serie de reacciones
apoptosis, la generación y desintoxicación de especies
redox permite la extrusión de protones desde la matriz hacia el
reactivas de oxígeno (ROS) [1], la dinámica del calcio
espacio intermembrana. Esta transferencia ocurre en los
intracelular y también pueden actuar como sensores
complejos I, III, IV y crea un gradiente electroquímico
de concentración de oxígeno en las células vasculares
transmembrana. La fuerza motriz del protón (compuesta por el
[2]. Estos orgánulos están compuestos por dos
gradiente electroquímico y el gradiente de pH debido a la
membranas especializadas (interior y exterior). La
extrusión de H+) se utiliza para la formación de ATP en el
matriz mitocondrial es el espacio dentro de la
complejo V, así como para el intercambio de ATP/ADP por la
membrana mitocondrial interna y en estos dos lugares
adenina nucleótido translocasa (ANT) en la membrana interna.
suelen ocurrir las reacciones asociadas con la cadena
de transporte de electrones.2/h2Oh pareja
EVIDENCIA CLÍNICA Y DE LABORATORIO DE
Esta cadena opera como una serie de reacciones de transferencia DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN SEPSIS
de electrones con la posterior oxidación y reducción del donante y el
aceptor. Además de los cuatro complejos enzimáticos, la cadena Se han informado anomalías mitocondriales en la sepsis,
respiratoria también está compuesta por dos transportadores de tanto ultraestructurales como bioquímicas, desde hace 30 años
electrones móviles (coenzima Q – ubiquinol y citocromo c) y la enzima [4]. Sin embargo, existe una variabilidad considerable entre los
responsable de la conversión de ADP y fosfato inorgánico en ATP resultados de los estudios en la literatura, con informes de
(F1F0 –ATPasa). Durante el electrón función mitocondrial aumentada, disminuida o inalterada en la
sepsis. Estas discrepancias pueden atribuirse a la diversidad de
especies, diferentes tejidos investigados, diferencias en el grado
* Correspondencia dirigida a este autor en el Hospital Sirio-Libanes, de lesión y presencia (o no) de reanimación. Otra posible
Instituto de Investigación y Educación, Rua Cel Nicolau dos Santos 69, Bela
explicación de estos resultados contradictorios radica en la
Vista, São Paulo–Brasil CP: 01308 – 060, Fax: +551131550494;
Correo electrónico: luciano.azevedo@hsl.org.br técnica utilizada para medir la función mitocondrial en los tejidos.

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Disfunción mitocondrial en la sepsis Trastornos endocrinos, metabólicos e inmunitarios: dianas farmacológicas,2010, vol. 10, nº 3215

Sues rebanadas, tejidos homogeneizados o mitocondrias aisladas. Las Se informó que la respiración del estado 3 de las mitocondrias
técnicas utilizadas para aislar las mitocondrias pueden seleccionar aisladas del diafragma disminuyó después de 48 horas de desafío
subpoblaciones mitocondriales específicas (como las menos dañadas) [13]. Asimismo, la disminución del consumo de oxígeno en el estado 3
eliminando los orgánulos más alterados que podrían interferir en los también se informó en las mitocondrias miocárdicas de conejos
resultados funcionales [5]. En general, los estudios que demostraron después de 24 horas de endotoxemia [14]. En una serie de estudios
la variabilidad en la función mitocondrial se realizaron en modelos a utilizando espectrofotometría de infrarrojo cercano, Schaeferet al.
corto plazo, con datos de estudios a largo plazo que muestran deficiencias documentadas en la fosforilación oxidativa en ratas
resultados más consistentes y menos variables y que evidencian endotoxémicas. Además, la disminución en el estado redox del
principalmente una disminución en la función mitocondrial [4]. citocromo aa3 en un estudio se correlacionó con disminuciones en la
presión arterial y el flujo [15-17]. Un estudio reciente también
Los estudios de microscopía electrónica de las mitocondrias en la
demostró una función mitocondrial cerebral disminuida en ratones
sepsis han demostrado anomalías estructurales en estos orgánulos
sépticos por ligadura y perforación cecal [18]. Del mismo modo, en un
después de la endotoxemia o el insulto séptico en varios tejidos
modelo de sepsis peritoneal con disfunción orgánica en ratas
diferentes. El hígado aislado de animales sépticos mostró un alto
resucitadas con fluidos a largo plazo, se encontró una disminución de
grado de heterogeneidad, con evidencia de hinchazón mitocondrial,
la actividad del complejo I y de la producción de ATP en el hígado y el
pérdida de estructura cristalina y ruptura de la matriz. Es importante
músculo esquelético [19]. Otro hallazgo interesante de este modelo
destacar que las mitocondrias anormales estaban presentes en las
fue el agotamiento del contenido de glutatión en el músculo y el
células que no mostraban evidencia de necrosis o apoptosis [5]. En
hígado, demostrando así una reducción de las defensas
músculo esquelético de babuinos sometidos aE. colidesafío, las
antioxidantes, que se correlaciona con un aumento del estrés
mitocondrias se agrandaron y con crestas distorsionadas y, a medida
oxidativo celular durante la sepsis [19].
que avanza la lesión, la fragmentación de la membrana interna fue un
hallazgo común [6]. En un modelo felino resucitado de endotoxemia, Los datos sobre la disfunción mitocondrial en la sepsis humana
Crouseret al.demostraron a las 4 horas alteraciones en la estructura aún son escasos. A pesar de cierta variabilidad en los resultados, la
mitocondrial, con hinchazón mitocondrial caracterizada por un mayoría de los estudios en humanos demostraron el mismo trastorno
aumento en el área y redondeo de las mitocondrias con una en la función mitocondrial que los estudios de laboratorio. En un
disminución sustancial en la densidad intramitocondrial. Estos efectos estudio temprano, Poderosoet al.demostraron en el músculo
fueron abolidos por la ciclosporina A, lo que demuestra el papel del esquelético de pacientes con shock séptico una relación de control
poro de transición de la permeabilidad mitocondrial en este proceso respiratorio más baja en presencia de malato-glutamato en
[7]. comparación con los controles y ninguna diferencia en la respiración
derivada del succinato, lo que sugiere un papel del deterioro de la
Como ya se dijo, los estudios que evaluaron la función mitocondrial
actividad del complejo I en la génesis de la sepsis [20]. ]. bolloset al.
exhibieron resultados dispares. Por ejemplo, en un modelo de punción y
incubaron células endoteliales cultivadas con plasma de pacientes con
ligadura cecal en ratas, Kantrowet al.demostraron una reducción del
shock séptico y demostraron que la sepsis causa una disminución en
consumo de oxígeno de los hepatocitos después de 16 horas de sepsis,
la función mitocondrial reportada como una tasa más baja de
pero la investigación adicional de la tasa de respiración de los hepatocitos
respiración mitocondrial y niveles reducidos de ATP celular.
aislados de los animales sépticos evidenció un aumento en la respiración
Curiosamente, los autores describieron una correlación entre la
mediada por el complejo I y II en los estados 3 y 4 [5]. En un estudio más
función mitocondrial en las células expuestas y las variables
reciente en un modelo porcino a largo plazo de endotoxemia, Portaet al.
hemodinámicas de los pacientes, como el gasto cardíaco y la
demostraron deterioro en la relación de control respiratorio en el hígado,
saturación de oxígeno venoso mixto [21].
pero no en el músculo esquelético o el riñón [8]. Los hallazgos mixtos de
estos estudios pueden estar relacionados con la técnica de medición de la Las mediciones de nucleótidos en el shock séptico humano, aunque
respiración mitocondrial en mitocondrias aisladas, como se describió evaluadas en pocos estudios, han mostrado consistentemente una
anteriormente. También se han informado estudios que demuestran un disminución en los niveles de ATP. Los pacientes con trauma severo que
aumento en la actividad mitocondrial después de la sepsis. Los hígados posteriormente desarrollaron sepsis se caracterizaron por una caída
perfundidos aislados de un modelo de rata de peritonitis fecal importante en ATP, fosfocreatina y ADP [22]. En un estudio más reciente,
demostraron un mayor consumo de oxígeno en reposo [9] y, en un modelo pacientes con shock séptico y diversos grados de enfermedad crítica
de rata de endotoxemia masiva, el músculo esquelético y las mitocondrias fueron sometidos a biopsias de los músculos intercostales y de las piernas
cardíacas mostraron un aumento temprano en la relación de control y se describió una disminución en los fosfatos ricos en energía además de
respiratorio en comparación con los controles [10]. una mayor producción de energía anaeróbica en los músculos de las
piernas, aunque hallazgos similares. no se demostraron en los músculos
intercostales [23].
A pesar de los resultados contradictorios, la mayoría de los estudios
sobre la función mitocondrial en la sepsis, en particular los que tienen Finalmente, en una serie más grande, Brealeyet al.demostraron que los
modelos a largo plazo, mostraron una disminución en el índice de control pacientes que no sobrevivieron a un episodio de shock séptico sometidos a
respiratorio, las actividades enzimáticas mitocondriales o la generación de biopsia de músculo de la pierna dentro de las 24 horas de cuidados intensivos
ATP. Un estudio inicial con animales endotoxémicos y hemorrágicos presentaron disfunción mitocondrial evidenciada por inhibición en el complejo I
demostró alteración de la respiración mitocondrial, así como daño y niveles reducidos de ATP. Esta disfunción mitocondrial se correlacionó
ultraestructural de las mitocondrias [11]. En un estudio posterior en un claramente con la gravedad del shock y con los niveles plasmáticos de
modelo crónico de sepsis, Tavakoli y Mela demostraron que, después de 6 metabolitos de NO. A diferencia de los no supervivientes, los supervivientes
días de sepsis de bajo grado, las funciones mitocondriales del músculo sépticos tenían niveles de ATP conservados en comparación con los controles
esquelético y hepático se alteraron, lo que se caracterizó por ortopédicos [24]. Tomados en conjunto, estos resultados pueden asociar las
disminuciones significativas en la síntesis de ATP y los índices de control mitocondrias con la patogenia de la insuficiencia orgánica múltiple (MOF) en el
respiratorio [12]. En un modelo de rata endotóxica, shock séptico, al-
216Trastornos endocrinos, metabólicos e inmunitarios: dianas farmacológicas,2010, vol. 10, nº 3 Luciano César Pontes Azevedo

aunque queda por demostrar una relación causal definitiva, ya que todas Todos estos datos llevan a la discusión de que el defecto
estas alteraciones pueden ser simplemente epifenómenos. patogénico en la sepsis es probablemente funcional más que
estructural. Inicialmente, puede tener lugar una perfusión tisular
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN LA SEPSIS COMO alterada causada por alteraciones microvasculares. A medida que
ESTADO DE ANIMACIÓN SUSPENDIDA evoluciona la sepsis, esta hipoxia temprana y la liberación de
mediadores inflamatorios pueden inducir la inhibición
La patogenia de la sepsis descrita anteriormente
mitocondrial con la subsiguiente falla bioenergética (Fig. (1)). Esta
siempre contemplaba una respuesta inflamatoria
teoría puede explicar la reducción progresiva en el consumo de
excesiva, asociada a activación y reclutamiento de
oxígeno tisular asociado con el aumento de la tensión de oxígeno
leucocitos a los tejidos inflamatorios. En estos tejidos, los
tisular a medida que avanza la sepsis [26] y puede llevar a sugerir
leucocitos (principalmente neutrófilos y monocitos)
que, si la sepsis temprana se asocia con alteraciones
liberarían mediadores inflamatorios y especies reactivas
microcirculatorias, en el curso tardío de la enfermedad el
de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS) que se encargarían de
problema parece estar más relacionado con la utilización de
combatir a los microorganismos aunque la inflamación
oxígeno que con la disponibilidad de oxígeno. Estos datos
generada por este proceso dañaría los tejidos, induciría
conducen a la hipótesis de que la MOF inducida por sepsis podría
necrosis/apoptosis. y posteriormente MOF.
representar un estado adaptativo, en el que los órganos
Sin embargo, se han planteado varias preocupaciones afectados se 'cierran' como mecanismo de defensa para
desconcertantes con esta hipótesis. Primero, algunos estudios en sobrevivir en un entorno hostil (Fig. (1)). El mecanismo de parada
animales con modelos resucitados de sepsis demostraron una falta metabólica podría estar relacionado con las alteraciones en la
de necrosis importante o apoptosis en órganos con evidencia de falla bioenergética celular descritas en la última sección, ya que la
orgánica en laboratorio [19]. Además, un elegante estudio llevado a disfunción mitocondrial, el mantenimiento de los niveles de ATP y
cabo realizando autopsias en pacientes sépticos demostró apoptosis la reducción del consumo de oxígeno sugieren una disminución
en órganos linfoides pero, sorprendentemente, ausencia de apoptosis del recambio de ATP durante la sepsis. Este mecanismo puede
en órganos sólidos como riñón o hígado, a pesar de la evidencia parecerse a las características de hibernación y estivación de
clínica de disfunción orgánica [25]. Otro motivo de preocupación de algunos animales y del miocardio humano después de la
esta teoría patogenética de la sepsis está relacionado con la isquemia y esta regulación a la baja del metabolismo puede
recuperación funcional de los órganos tras el episodio séptico (por aumentar la posibilidad de recuperación de la función del órgano
ejemplo, la recuperación de una insuficiencia renal aguda séptica) si el paciente sobrevive. Así, la recuperación de la sepsis podría
incluso en tejidos con poca capacidad regenerativa. En efecto, es poco representar el despertar de las células de este estado de latencia
común que un paciente sin falla orgánica previa necesite soporte a con una recuperación compatible de la bioenergética celular. Esto
largo plazo de órganos fallados después de un episodio séptico. puede lograrse mediante la recuperación de mitocondrias
Parece poco probable que si estos órganos tuvieran necrosis masiva o latentes o mediante la generación de nuevos orgánulos.
apoptosis, pudieran recuperar su capacidad funcional durante el
La regulación a la baja del metabolismo celular después de la
período de convalecencia.
hipoxia es una respuesta conocida. Los hepatocitos, por ejemplo,

Figura 1).Fisiopatología de la disfunción mitocondrial y microcirculatoria en la sepsis.

Disfunción mitocondrial en la sepsis Trastornos endocrinos, metabólicos e inmunitarios: dianas farmacológicas,2010, vol. 10, nº 3217

cuando se somete a hipoxia moderada prolongada (3 horas) (PO2 Aunque la comparación de la regulación a la baja metabólica inducida por sepsis con mecanismos similares

=20-50 mmHg) responden con reducción del consumo de oxígeno y de hibernación y estivación en animales parece atractiva, no se ha demostrado un vínculo real entre estos

disminución de los nucleótidos de adenina. Sorprendentemente, la fenómenos. Sin embargo, algunas características de los mecanismos de hibernación en animales merecen mayor

viabilidad celular evaluada por membrana Na+/K+Se mantuvo la consideración. Los animales que hibernan y estivan reducen su tasa metabólica cuando cambia el clima y se

actividad ATPasa y se redujeron los procesos no esenciales (evaluados restringe la provisión de alimentos y agua. Algunos de estos animales tienen impresionantes habilidades de

en este estudio por las reacciones del metabolismo del paracetamol) resistencia a la anoxia. Las neuronas de las tortugas de agua dulce, por ejemplo, toleran la anoxia de 100 a 1000

[27]. Estos datos sugieren que, en un medio "hostil", los hepatocitos veces más que los mamíferos y lo hacen reduciendo su metabolismo a través de la disminución de los flujos de

pueden entrar en un estado de hibernación en el que reducen su iones, de modo que la polarización de la membrana celular y los niveles de ATP se mantienen al menos en un 80 %

metabolismo al disminuir actividades no esenciales para la de lo normal [35]. . Este estado similar a la hibernación también puede estimularse de forma exógena. Cuando se

supervivencia celular, aunque mantienen reacciones enzimáticas indujo un estado similar a una animación suspendida en ratones mediante la administración de sulfuro de

indispensables. hidrógeno (un inhibidor del complejo IV), experimentaron una disminución dramática en su tasa metabólica que se

revirtió por completo sin ningún daño funcional o conductual permanente [36]. Además, se ha demostrado que esta
Los cardiomiocitos también pueden entrar en un estado de regulación descendente. La hibernación
animación suspendida protege contra más de 6 horas de hipoxia de oxígeno al 5%, que de lo contrario se afirma que
miocárdica posterior a la isquemia es un proceso conocido, aunque el mecanismo está lejos de ser completamente es letal después de solo 20 minutos de exposición [37]. Curiosamente, la producción de sulfuro de hidrógeno se ha
revelado. Se define como un estado de disfunción del ventrículo izquierdo en la isquemia crónica debido a la demostrado en modelos animales de sepsis, aunque en estos estudios este compuesto parece inducir inflamación

reducción del flujo sanguíneo y se considera una respuesta adaptativa para mantener la viabilidad de los [38]. experimentaron una disminución dramática en su tasa metabólica que se revirtió por completo sin ningún

cardiomiocitos en este contexto [28]. Durante la hibernación, la perfusión y la función contráctil parecen coincidir daño conductual o funcional permanente [36]. Además, se ha demostrado que esta animación suspendida protege

debido a una regulación a la baja de los requisitos de energía y la contractilidad después de la isquemia. Por lo contra más de 6 horas de hipoxia de oxígeno al 5%, que de lo contrario se afirma que es letal después de solo 20

tanto, los aumentos transitorios en el lactato miocárdico, la disfunción en la utilización de sustratos y las reducciones minutos de exposición [37]. Curiosamente, la producción de sulfuro de hidrógeno se ha demostrado en modelos

en el fosfato de creatina y ATP al inicio de la isquemia regresan gradualmente a la normalidad en un período de animales de sepsis, aunque en estos estudios este compuesto parece inducir inflamación [38]. experimentaron una

horas [28, 29]. Las características miocárdicas de la hibernación incluyen un mayor almacenamiento de glucógeno y disminución dramática en su tasa metabólica que se revirtió por completo sin ningún daño conductual o funcional

una regulación al alza de transportadores miocárdicos de glucosa específicos. Curiosamente, se han informado permanente [36]. Además, se ha demostrado que esta animación suspendida protege contra más de 6 horas de

cambios similares en ratas sometidas a sepsis mediante ligadura y punción cecal. Estos animales desarrollaron una hipoxia de oxígeno al 5%, que de lo contrario se afirma que es letal después de solo 20 minutos de exposición [37].

disminución del rendimiento cardíaco y un aumento de la captación miocárdica de glucosa en ausencia de Curiosamente, la producción de sulfuro de hidrógeno se ha demostrado en modelos animales de sepsis, aunque en

alteraciones en la presión arterial de oxígeno y la perfusión miocárdica [30]. Estos hallazgos sugieren que la estos estudios este compuesto parece inducir inflamación [38].

disfunción miocárdica de la sepsis puede ser una regulación negativa metabólica celular secundaria a la disfunción

Finalmente, se debe hacer alguna mención a las vías

microcirculatoria temprana amplificada por el deterioro mitocondrial tardío y similar a los eventos asociados con el

miocardio isquémico en hibernación. Se han informado cambios similares en ratas sometidas a sepsis por ligadura y
hormonales relacionadas con el cierre celular de la
punción cecal. Estos animales desarrollaron una disminución del rendimiento cardíaco y un aumento de la captación
sepsis. La respuesta endocrina al estrés es bien
miocárdica de glucosa en ausencia de alteraciones en la presión arterial de oxígeno y la perfusión miocárdica [30].
conocida e implica liberaciones masivas de hormonas
Estos hallazgos sugieren que la disfunción miocárdica de la sepsis puede ser una regulación negativa metabólica
del estrés, catecolaminas y vasopresina. En un
celular secundaria a la disfunción microcirculatoria temprana amplificada por el deterioro mitocondrial tardío y
momento anterior, estas y otras hormonas inducen un
similar a los eventos asociados con el miocardio isquémico en hibernación. Se han informado cambios similares en
aumento en el consumo de oxígeno tisular con un
ratas sometidas a sepsis por ligadura y punción cecal. Estos animales desarrollaron una disminución del rendimiento
metabolismo celular aumentado hasta en un 200%
cardíaco y un aumento de la captación miocárdica de glucosa en ausencia de alteraciones en la presión arterial de
[26]. Sin embargo, en una fase posterior, hay cambios
oxígeno y la perfusión miocárdica [30]. Estos hallazgos sugieren que la disfunción miocárdica de la sepsis puede ser
sustanciales en el perfil hormonal con respuesta
una regulación negativa metabólica celular secundaria a la disfunción microcirculatoria temprana amplificada por el
suprarrenal reducida a la hormona
deterioro mitocondrial tardío y similar a los eventos asociados con el miocardio isquémico en hibernación.
adrenocorticotrópica y aparición del síndrome del
Las células inflamatorias también pueden presentar eutiroideo enfermo. Estos cambios endocrinos pueden
características de bloqueo metabólico durante los episodios
incluir la posible modulación de la función mitocondrial
inflamatorios. Los macrófagos, por ejemplo, cuando se exponen a la
por las hormonas tiroideas, la leptina, las hormonas
endotoxina experimentan un aumento inicial seguido de una
sexuales, la insulina y los glucocorticoides [39].
reducción progresiva en el consumo de ATP. A través de un
mecanismo similar a la hibernación, transitoriamente logran
mantener estables los niveles de ATP a pesar de la inhibición de la
PRODUCCIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO EN
respiración celular [31, 32]. Además, en estados de hipoxia tisular
MITOCONDRIAS SÉPTICAS
(como las alteraciones de la microcirculación en el shock séptico
subanimado), los macrófagos pueden afectar su consumo de oxígeno La cadena respiratoria mitocondrial es la principal fuente de ROS en la
mitocondrial por un mecanismo mediado por NO [33]. Este mayoría de las células de mamíferos. En promedio, del 1 al 4 % del oxígeno
mecanismo de regulación a la baja de las células inflamatorias puede molecular en las mitocondrias se reduce de manera incompleta a
tener consecuencias importantes para el control de la infección y la superóxido, que puede generar otras ROSa través dereacciones
evolución posterior a MOF. Un mecanismo similar de “hibernación” ha enzimáticas y no enzimáticas. Esta producción de ROS por parte de las
sido demostrado en células endoteliales sometidas a falta de sustrato mitocondrias podría dañar seriamente las membranas, las proteínas o el
[34]. En ausencia de glucosa, las células endoteliales aórticas porcinas ADN si estos orgánulos no dispusieran de concentraciones muy altas de
reducen el 80 % de su síntesis de proteínas, comienzan a utilizar antioxidantes.
triglicéridos endógenos como combustible energético alternativo y Higo. (2) indica los principales sitios de producción de superóxido
aumentan su síntesis de purina de novo. Estos hallazgos sugieren que en las mitocondrias. El mecanismo sugerido de producción de
las células endoteliales, que están en la primera línea de la privación superóxido por el complejo I es la transferencia inversa de electrones
de sustrato, han desarrollado una jerarquía de reacciones desde el complejo II tras la oxidación del succinato en ausencia de
metabólicas para hacer frente al estrés metabólico [34]. sustratos de NADH [41]. complejo mitocondrial solo puedo
218Trastornos endocrinos, metabólicos e inmunitarios: dianas farmacológicas,2010, vol. 10, nº 3 Luciano César Pontes Azevedo

liberar superóxido en la matriz. Por el contrario, la producción de La inactivación de vasoconstrictores exógenos como la norepinefrina y la
superóxido derivada del complejo III puede liberar este radical en dopamina en pacientes sépticos puede deberse a la inactivación de las
la matriz y en el espacio intermembrana [42]. El complejo III catecolaminas por el superóxido [46]. También se ha demostrado que el
produce superóxido por autooxidación del intermediario radical superóxido puede inducir la adhesión de las plaquetas a las células
ubisemiquinona formado durante el ciclo Q en el complejo. La endoteliales en las vénulas durante la endotoxemia [47]. Además, el
ubicación en la que se liberará el superóxido después de la superóxido producido por micropartículas derivadas de plaquetas de
producción del complejo III dependerá de qué parte del complejo pacientes sépticos puede inducir la apoptosis de células endoteliales y de
se active. Esta generación de ROS parece estar regulada por músculo liso vascular en cultivo [48]. También se ha descrito un vínculo
varios mecanismos, como la activación de proteínas entre la coagulopatía y las ROS, ya que los radicales de oxígeno pueden
desacopladoras (UCP) que controlan la producción de ROS al inducir un aumento en la expresión del factor tisular en las células
suprimir el potencial de membrana a través de la fuga de vasculares [49], lo que contribuye a la disfunción microvascular inducida
protones a través de la membrana interna [43]. Otras ROS y RNS por la sepsis.
como el NO y el peroxinitrito también pueden regular la
Como molécula cargada, el superóxido no se difunde
producción de superóxido mitocondrial.
libremente a través de las membranas celulares o mitocondriales
Durante la sepsis, la pérdida de eficiencia de la fosforilación y generalmente se restringe al compartimento celular en el que
oxidativa mitocondrial puede desviar electrones de la cadena de se produce. Por lo tanto, el poro de transición de permeabilidad
transporte de electrones al ciclo Q, generando cantidades mitocondrial (a través del canal aniónico mitocondrial
aumentadas de superóxido. De hecho, se ha demostrado una dependiente de voltaje) puede servir como vía para el paso de
mayor generación de superóxido en el shock séptico y este superóxido al citosol (Fig. (2)) [50]. De hecho, se ha descrito la
fenómeno, asociado con niveles bajos de enzimas antioxidantes, apertura de este poro durante la sepsis, lo que podría facilitar la
puede aumentar los efectos nocivos potencialmente propagación de los efectos nocivos del superóxido en las células
mitocondriales y celulares del superóxido o sus subproductos [51].
tóxicos [44].
Aunque el superóxido no se difunde libremente, el peróxido de
Además de la disfunción mitocondrial, la producción de ROS durante la hidrógeno, que es el producto de su reacción de dismutación por
sepsis puede estar asociada con la disfunción vascular y, por lo tanto, superóxido dismutasa (SOD), puede moverse más fácilmente a través
contribuir también a la MOF inducida por la sepsis [45]. Datos recientes de la membrana mitocondrial [50]. Para evitar la reacción del
han demostrado que la ausencia de respuesta a la infusión peróxido de hidrógeno con los metales de transición (cobre, hierro)

Figura 2).Principales vías relacionadas con la producción de ROS/RNS en mitocondrias y captadores de radicales libres.
Disfunción mitocondrial en la sepsis Trastornos endocrinos, metabólicos e inmunitarios: dianas farmacológicas,2010, vol. 10, nº 3219

con la posterior producción de radicales hidroxilo altamente reactivos, Los efectos del NO sobre la función mitocondrial están
las mitocondrias muestran varias enzimas antioxidantes como la relacionados con la concentración de NO disponible. En bajas
glutatión peroxidasa, la periredoxina y la catalasa (presente solo en concentraciones de oxígeno, el NO es un inhibidor rápido, fisiológico
las mitocondrias del corazón), que pueden convertir H2O2en el agua y reversible de la citocromo c oxidasa (complejo IV). Sin embargo, en
(Fig. (2)) [52]. Se ha informado que el peróxido de hidrógeno es otro altas concentraciones, el NO puede afectar varios de los complejos de
regulador del tono vascular y la producción mitocondrial de este ROS la cadena respiratoria,a través desu reacción con superóxido para
se ha asociado con alteraciones en el tono vascular en condiciones de producir peroxinitrito o por S-nitrosación u oxidación de proteínas
flujo [53]. Además, se ha informado de un exceso de peróxido de tioles. La generación de peroxinitrito puede afectar irreversiblemente
hidrógeno en la microcirculación pulmonar de rata intacta durante la la respiración mitocondrial y oxidar varios componentes
endotoxemia [54]. Sin embargo, el papel del peróxido de hidrógeno mitocondriales, como se muestra en la Fig. (2). Además, la formación
en la sepsis se ha abordado en muy pocos estudios y sigue siendo un de S-nitrosotioles induce la permeabilización directa de las
tema abierto. membranas mitocondriales.in vitroy también puede inhibir
irreversiblemente el complejo I [59]. Otros posibles mecanismos de
¿ES NO EL ELEMENTO CLAVE DETRÁS DE LA alteraciones mitocondriales por el NO o sus derivados incluyen la
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN LA SEPSIS? regulación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial, la
acumulación de calcio mitocondrial y la activación de la guanilato
El óxido nítrico es de hecho un muy buen candidato para ser el
ciclasa soluble [61].
mediador más importante en la disfunción mitocondrial inducida por
sepsis. El NO es una molécula pequeña con una vida media corta que es La hipoxia tisular es otra característica importante de la sepsis,
muy difusible a través de las membranas celulares. Se sintetiza en tejidos principalmente en las primeras fases cuando hay anomalías en la
biológicos por óxido nítrico sintasa (NOS) específico, que metaboliza la microcirculación y puede haber un bajo volumen de sangre circulante
arginina a citrulina con formación de NO a través de una reacción oxidativa asociado. La hipoxia tisular en realidad puede aumentar la disfunción
de cinco electrones. Entre varios otros, los procesos fisiológicos conocidos mitocondrial inducida por NO, como se demostró en los experimentos
relacionados con el NO son la regulación inmunitaria, la inhibición de la en los que la hipoxia sensibiliza a las mitocondrias para inducir la
agregación plaquetaria, la presión arterial y la regulación del tono vascular necrosis de las aortas inflamadas [62] o la apoptosis de las células
[55]. Además, el NO puede reaccionar fácilmente con el superóxido para endotelialesa través dealteraciones mitocondriales relacionadas con
formar peroxinitrito (ONOO) (Fig. (2)), que es un agente oxidante capaz de la producción de peroxinitrito [63]. Como se discutió anteriormente,
inducir la fragmentación del ADN, el daño de la membrana y la un mecanismo similar de hibernación puede ocurrir con macrófagos
peroxidación lipídica. Esta condición parece ocurrir especialmente en las expuestos a endotoxinas e hipoxia [32, 33]. Si las tensiones de
células inflamatorias e inmunes durante el estallido oxidativo relacionado oxígeno más bajas se mantienen durante períodos prolongados, la
con los procesos inflamatorios. Debido a su vida media más corta, es inhibición competitiva directa de la respiración por el NO aumentará
probable que la mayoría de los efectos relacionados con el NO en los con la generación de ROS y la producción de peroxinitrito que,
sistemas biológicos sean llevados a cabo más apropiadamente por sus además, deprimirá la función mitocondrial. En estas condiciones, los
derivados, como los compuestos de nitrosotiol, que conservan las niveles de ATP pueden disminuir hasta el punto de no permitir la
características del NO y son moléculas más estables. supervivencia celular.

La disfunción miocárdica es otro sello frecuente en

La participación primordial del NO durante la sepsis, a pesar de no la sepsis. El óxido nítrico también se ha relacionado con
estar del todo esclarecida, ha sido cada vez más demostrada en los últimos este trastorno, ya sea por sí mismo o por los efectos
años. Desde un punto de vista fisiológico, la producción de NO por la NOS tóxicos del peroxinitrito generado después de la
constitutiva en las células vasculares es necesaria para la regulación del reacción con el superóxido [64]. De hecho, hay
tono vascular y el mantenimiento de la homeostasis vascular. Sin embargo, informes de generación mejorada de superóxido, NO y
una de las características del shock séptico es una vasodilatación peroxinitrito en corazones disfuncionales de animales
progresiva con la subsiguiente falta de respuesta contráctil vascular endotoxémicos [65]. Entre los posibles mecanismos de
(vasoplegia). Las evidencias que relacionan esta vasoplejía con la la disfunción miocárdica se encuentra la inhibición de
producción excesiva de NO durante la sepsis son considerablesa través de la actividad mitocondrial en los cardiomiocitos, como lo
regulación positiva de NOS2 estimulada por la producción excesiva de demuestran los estudios que describen la disminución
citoquinas durante la sepsis [56, 57]. de la actividad de los complejos de la cadena de
transporte de electrones mitocondriales en la sepsis
Debido a su naturaleza lipofílica y alta capacidad de difusión, es
experimental [66]. Además, se ha informado un
muy posible que esta cantidad excesiva de NO producido en la
aumento de la actividad de la NOS mitocondrial en los
microvasculatura durante la sepsis pueda llegar a las mitocondrias de
corazones después de la endotoxemia, así como una
las células adyacentes [58]. Se ha informado que una variedad de
mayor producción de NO mitocondrial, superóxido y
células, incluidos los macrófagos, la microglía, las células endoteliales
peroxinitrito [67]. Además,
y los astrocitos, durante los estados inflamatorios producen suficiente
NO no solo para inhibir su propia respiración sino también la de las
células circundantes [59]. También se ha informado la producción Una demostración notable de la dualidad de la acción del NO en la
mitocondrial intrínseca de NOa través devarios mecanismos que función mitocondrial está relacionada con su efecto en la recuperación
incluyen la NOS mitocondrial (cuya existencia ha sido un tema de mitocondrial. Se ha informado que la sepsis es un inductor de la disfunción
debate), la actividad reductasa de la xantina oxidorreductasa o la mitocondrial y, al mismo tiempo, un activador de la biogénesis
conversión no enzimática de nitrito o nitrato [60]. Esta producción mitocondrial por un aumento de los genes mitocondriales relacionados
excesiva de NO celular adyacente e intrínseca puede inactivar las con la recuperación [67]. Curiosamente, el NO se ha relacionado con la
mitocondrias. biogénesis mitocondrial desde el tratamiento celular con
220Trastornos endocrinos, metabólicos e inmunitarios: dianas farmacológicas,2010, vol. 10, nº 3 Luciano César Pontes Azevedo

El NO aumenta el ADN mitocondrial, un marcador de la El aumento de la actividad de SOD también puede ser una opción
biogénesis mitocondrial, en un mecanismo mediado lógica para reducir la producción de ROS durante la sepsis. Los
principalmente por el aumento de la expresión del receptor miméticos de SOD, pequeñas moléculas que contienen un grupo de
gamma coactivador-1alfa del activador del proliferador manganeso que posee la función de SOD, se han probado en
peroxisomal (PGC-1), el principal regulador de la biogénesis endotoxemia y sepsis experimentales y se han demostrado sus
mitocondrial [69]. Un estudio muy reciente demostró que NOS2 efectos protectores contra la lesión oxidante [46]. Además, los
regula la función de la chaperona mitocondrial Hsp60, que es un miméticos de SOD redujeron la liberación de citocromo C inducida por
regulador de la transcripción y replicación del ADN mitocondrial estaurosporina mitocondrial en el citosol de neuronas cultivadas [78],
[70]. En conjunto, estos datos pueden sugerir que el aumento de lo que demuestra que estos fármacos pueden convertirse en un
la producción de NO puede reducir la función mitocondrial enfoque terapéutico interesante.
durante la fase aguda de la sepsis para que el organismo pueda
Una dificultad asociada con el tratamiento antioxidante en la
hacer frente a un trastorno abrumador y, mientras tanto, acelera
sepsis es la relativa inaccesibilidad de los compuestos al interior
la recuperación funcional al estimular la biogénesis mitocondrial.
de la mitocondria. Por lo tanto, se sintetizaron algunas moléculas
que utilizan el gradiente de alto potencial a través de la
ESTRATEGIAS PARA PREVENIR O ACELERAR LA
membrana interna mitocondrial para acumularse en la matriz.
RECUPERACIÓN DE LA DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN
Algunos de los antioxidantes que se fusionan con cationes para
LA SEPSIS
facilitar su acceso a la mitocondria son la vitamina E (MitoVit E), la
Aunque lejos de estar completamente esclarecido, el ubiquinona y el ubiquinol (Mito Q). Algunos de estos
reconocimiento cada vez mayor de la importancia de la disfunción antioxidantes catiónicos ya han demostrado ser eficaces en la
mitocondrial en la sepsis permitió a los médicos elaborar propuestas eliminación de ROSin vitro y ex vivo[79]. Otros compuestos
de tratamiento para reducir el daño funcional vascular y celular y, por recientemente descubiertos diseñados para acumularse en las
lo tanto, disminuir la morbimortalidad de la sepsis. Sin embargo, mitocondrias son los conjugados hemigramicidina-TEMPO, que
hasta ahora la mayoría de estas estrategias no se asociaron con aprovechan la correspondencia de las mitocondrias con las
beneficios en los ensayos clínicos. bacterias para llevar a cabo su actividad antioxidante, ya que la
gramicidina es un fragmento de antibiótico con alta selectividad
Como se discutió anteriormente, los cambios hormonales sin
por las membranas bacterianas [80] . Sin embargo, los datos
duda pueden contribuir a la disfunción mitocondrial en los trastornos
sobre la administración de estos compuestos en la sepsis aún son
inflamatorios. Por ejemplo, las hormonas anabólicas se activan en los
escasos.
primeros momentos de la sepsis y posteriormente se regulan
negativamente a medida que evoluciona la sepsis, de acuerdo con la La vitamina C también se puede considerar en el tratamiento de
reducción del consumo de energía en esta fase. Por lo tanto, la sepsis, con datos experimentales que informan una mejora en la
cualquier intento de aumentar las demandas metabólicas en este función microcirculatoria después de la administración de ascorbato
escenario puede ser perjudicial, como lo demuestran los estudios en en la sepsis [81], así como evidencia experimental de mejora en la
los que se administraron hormonas tiroideas o hormona del función mitocondrial con ascorbato en fibroblastos cultivados [82]. Sin
crecimiento a pacientes en estado crítico [71, 72]. Por otra parte, en embargo, los resultados clínicos con la administración de vitamina C
los últimos años se ha discutido el efecto beneficioso de la en pacientes en estado crítico también han sido decepcionantes.
suplementación con insulina sobre la función mitocondrial. La
administración de insulina para lograr la normoglucemia en pacientes
Otro enfoque plausible para reducir la disfunción mitocondrial en la sepsis podría ser proporcionar
de cuidados intensivos se ha asociado con un daño reducido a la
a las mitocondrias mayores cantidades de sustratos para facilitar las reacciones mitocondriales. Esta
ultraestructura mitocondrial y una actividad enzimática mitocondrial
optimización de la capacidad celular residual para producir energía podría evitar que el nivel de ATP
mejorada [73], así como con protección microvascular al reducir la
caiga por debajo del umbral de muerte celular. Como en la disfunción mitocondrial inducida por sepsis,
expresión de iNOS y los niveles de NO [74]. Sin embargo, ha habido
uno de los bloqueos metabólicos celulares más importantes se encuentra en el complejo I de la cadena
cierta controversia sobre si estos resultados pueden trasladarse a la
respiratoria mitocondrial, la administración de sustratos al complejo II podría potencialmente aumentar
práctica clínica [75-77].
el flujo de electrones a través de la cadena respiratoria, ya que el complejo II normalmente no está

Como se describió anteriormente, la producción de ROS por parte de deprimido durante la sepsis. . Por ejemplo, la administración de succinato se ha asociado con mejoras en

las mitocondrias se considera una vía extremadamente relevante para la el contenido de ATP en el hígado durante la sepsis [83] y, más recientemente, con mejoras en el

disfunción mitocondrial inducida por sepsis. Por lo tanto, los intentos de consumo de oxígeno en un modelo séptico de rata a largo plazo [84]. Otro sustrato posiblemente útil

bloquear la generación de radicales libres durante la sepsis pueden, en para tratar la disfunción mitocondrial inducida por sepsis sería el citocromo c. Como la transferencia de

última instancia, revertir los beneficios clínicos. Como regulador clave del electrones del complejo III al complejo IV en la cadena normal de transporte de electrones, el citocromo

metabolismo en la sepsis, se esperaría que el NO y, por lo tanto, la NOS c podría proporcionar un sustrato adicional para el complejo mitocondrial IV, un sistema enzimático

fueran objetivos de varios estudios experimentales y clínicos. De hecho, el conocido por ser disfuncional en la sepsis en un mecanismo probablemente mediado por NO y/o

bloqueo de la producción de NO en la sepsis se ha abordado varias veces, peroxinitrito [85] . De hecho, un estudio reciente demostró un aumento en la actividad del complejo IV

con resultados clínicos decepcionantes. El aumento de la mortalidad en ratas sépticas tratadas con citocromo c 24 horas después de la sepsis [86]. el citocromo c podría
evidenciado en los ensayos clínicos de pacientes con sepsis que reciben proporcionar un sustrato adicional para el complejo mitocondrial IV, un sistema enzimático conocido por
inhibidores no selectivos de la NOS podría deberse al bloqueo completo de ser disfuncional en la sepsis en un mecanismo probablemente mediado por NO y/o peroxinitrito [85]. De
la actividad del NO. Como se describió antes, el NO tiene varias actividades hecho, un estudio reciente demostró un aumento en la actividad del complejo IV en ratas sépticas
fisiológicas útiles para el mantenimiento de la homeostasis orgánica, tratadas con citocromo c 24 horas después de la sepsis [86]. el citocromo c podría proporcionar un
incluyendo posiblemente la biogénesis mitocondrial después del insulto sustrato adicional para el complejo mitocondrial IV, un sistema enzimático conocido por ser disfuncional
[69]. Por lo tanto, la inhibición completa de las vías asociadas al NO podría en la sepsis en un mecanismo probablemente mediado por NO y/o peroxinitrito [85]. De hecho, un
resultar en un desequilibrio de las funciones normales y, por lo tanto, en estudio reciente demostró un aumento en la actividad del complejo IV en ratas sépticas tratadas con
efectos nocivos. citocromo c 24 horas después de la sepsis [86].
Disfunción mitocondrial en la sepsis Trastornos endocrinos, metabólicos e inmunitarios: dianas farmacológicas,2010, vol. 10, nº 3 221

Más importante aún, el tratamiento con esta molécula mejoró la [10] Dwason, KL; Geller, ER y Kirkpatrick, JR (1988) Mejora de la
función mitocondrial en sepsis.Arco. Cirugía,123, 241-244.
contractilidad miocárdica en animales sépticos. Estos resultados
tienen dos consecuencias importantes. Primero, esta es otra [11] Mela, L.; Bacalzo, LJ y Miller, LD (1971) Metabolismo oxidativo defectuoso de
demostración de que la disfunción mitocondrial podría contribuir a la mitocondrias de hígado de rata en shock hemorrágico y de
depresión miocárdica inducida por sepsis. En segundo lugar, aunque endotoxinas.Soy. J. Physiol.,220, 571-577.
[12] Tavakoli, H. y Mela, L. (1982) Alteraciones del metabolismo
estos datos requieren reproducibilidad, pueden ser una evidencia
mitocondrial y concentraciones de proteínas en la septicemia
más concreta de que la disfunción mitocondrial está realmente subaguda.Infectar. Inm.,38, 536-541.
relacionada con la patogenia de la sepsis y no solo como un [13] Callahan, LA y Supinski, GS (2005) La sepsis induce disfunción de la cadena de
epifenómeno. Sin embargo, se deben considerar algunos transporte de electrones del diafragma y agotamiento de proteínas.Soy. J.
Respir. crítico Atención Médica,172, 861-868.
inconvenientes en este estudio, ya que no pudieron demostrar una
[14] Trumbeckaite, S.; Opalka, JR; Neuhof, C.; Zierz, S. y Gellerich,
incorporación cuantitativa del citocromo c en la mitocondria y algunas FN (2001) Sensibilidad diferente del corazón de conejo y el músculo
otras propiedades del citocromo c pueden haber explicado este esquelético al deterioro de la función mitocondrial inducido por endotoxinas.
efecto, como su capacidad antioxidante general. EUR. J. Bioquímica.,268, 1422-1429.
[15] Schaefer, CF; Biber, B.; Lerner, MR; Jobsis-VanderVliet, FF
Finalmente, los tratamientos que inducen la biogénesis y Fagraeus, L. (1991) Reducción rápida del citocromo intestinal a,a3
mitocondrial también podrían mejorar la función durante la endotoxemia letal.J. Cirugía. Res.,51, 382-391.
[16] Schaefer, CF; Lerner, MR y Biber, B. (1991) Relacionado con la dosis
mitocondrial después de la sepsis. Este proceso parece reducción del citocromo intestinal a,a3inducida por endotoxina en
estar regulado a nivel transcripcional, y los mensajeros ratas.Circ. Choque,33, 17-25.
como PGC-1 podrían estar regulados al alza y, por lo [17] Schaefer, CF y Biber, B. (1993) Efectos de la endotoxemia en la
tanto, aumentar la biogénesis. El resveratrol, por ejemplo, nivel redox del citocromo cerebral a,a3en ratasCirc. Choque,40, 1-8 .
[18] D'Ávila, JC; Santiago, AP; Amancio, RT; Galina, A.; Oliveira,
es un compuesto antioxidante aislado de la piel de las
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uvas cuya administración crónica ha demostrado que cerebral.crítico Atención Médica,36, 1925-1932.
aumenta la actividad mitocondrial por un mecanismo [19] Brealey, D.; Karyampudi, S.; Jacques, T.; Novelli, M.; Stidwill, R.; Taylor,
dependiente de PGC-1 [87]. Otro antioxidante que se ha V.; Smolenski, RT y Singer, M. (2004) Disfunción mitocondrial en un
modelo de roedores a largo plazo de sepsis e insuficiencia
demostrado que estimula las mitocondrias es el piruvato,
orgánica.Soy. J. Physiol. Reg. Integrar compensación Fisiol.,286,
aunque hasta ahora el mecanismo parece ser R491-R497.
independiente de PGC-1 [88]. Asimismo, la roziglitazona, [20] Poderoso, JJ; Boveris, A. y Jorge, MA (1978) Función mito-
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peroxisomal y sensibilizador de la insulina que se usa para
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Recibido: 15 de enero,2010 Aceptado: 01 abril,2010

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