ACTIVIDADES A DESARROLLAR DURANTE EL SEMINARIO:

1) Explique las 3 leyes de Mendel y luego desarrolle un caso genético, ejemplificando

cada una de las leyes.

Los tres primeros principios de Mendel Teniendo en cuenta los consistentes patrones de los
resultados de los cruces monohíbridos, Mendel dedujo los siguientes tres postulados o principios
de la herencia. 1. FACTORES EN PAREJAS Los caracteres genéticos están controlados por factores
que se encuentran a pares en cada organismo. En el cruce monohíbrido entre plantas altas y
enanas, cada carácter tiene un factor específico. Cada individuo diploide recibe un factor de cada
padre. Debido a que los factores están a pares, son posibles tres combinaciones: dos factores para
altura normal, dos factores para enanismo, o un factor de cada tipo. Cada individuo posee una de
estas tres combinaciones, lo que determina la altura del tallo. 2. DOMINANCIA/RECESIVIDAD
Cuando dos factores distintos, responsables de un carácter dado, se encuentran en un individuo,
uno de los factores domina sobre el otro, que se denomina recesivo. En cada cruce monohíbrido,
el carácter que se expresa en la generación F1 es consecuencia de la presencia del factor
dominante. El carácter que no se expresa en F1 , pero que reaparece en F2 , se encuentra bajo la
influencia genética del factor recesivo. Advierta que esta relación de dominancia/recesividad solo
se manifiesta cuando se encuentran juntos en el mismo individuo factores diferentes. Los términos
dominante y recesivo también se utilizan para designar a los caracteres. En el caso anterior, el
carácter tallo alto es dominante y el carácter tallo enano es recesivo. 3. SEGREGACIÓN En la
formación de los gametos, los factores emparejados se separan o segregan al azar, de tal manera
que cada gameto recibe uno u otro con igual probabilidad. Este postulado proporciona una
explicación adecuada de los resultados de los cruces monohíbridos. Utilicemos el cruce alto/enano
para ilustrarlo. Mendel razonó que las plantas altas P1 tenían un par de factores idénticos, como
también lo tenían las plantas enanas P1 . Todos los gametos de las plantas altas recibían un factor
alto como consecuencia de la segregación. De la misma manera, todos los gametos de las plantas
enanas recibían un factor enano. Una vez fecundadas, todas las plantas F1 recibían un factor de
cada padre, un factor alto de uno y un factor enano del otro, restableciéndose el par. Debido a que
alto es dominante sobre enano, todas las plantas F1 eran altas. Cuando las plantas F1 forman
gametos, el principio de la segregación exige que cada gameto reciba, al azar, bien el factor alto,
bien el enano. Una vez se ha producido la fecundación al azar en la autofecundación de F1 , se
formarán cuatro combinaciones en F2 con igual frecuencia: (1) alto/alto (2) alto/enano (3)
enano/alto (4) enano/enano Las combinaciones 1 y 4 darán lugar claramente a plantas altas y
enanas, respectivamente. De acuerdo con el principio de la dominancia/recesividad, las
combinaciones 2 y 3 producirán plantas altas. Por consiguiente, se predice que la F2 consta de tres
cuartos de plantas altas y un cuarto de plantas enanas, una proporción 3:1. Esto es
aproximadamente lo que Mendel observó en los cruces entre plantas altas y enanas. Un patrón
similar se observó en cada uno de los otros cruces monohíbridos (Figura 3.1)

2) Definir: homocigoto, heterocigoto, dominante, recesivo, alelo, loci y locus.

Homocigoto: si ambos alelos en un locus son idénticos se dice que el individuo es homocigoto en
ese locus (homocigoto respecto a dicho trastorno).

Heterocigoto: Que está formado por la unión de dos células sexuales que tienen diferentes
dotaciones genéticas

Dominante: Dominante se refiere a la relación entre dos versiones de un gen. Cada individuo
recibe dos versiones de cada gen, conocidas como alelos, una de cada padre. Si los alelos de un
gen son diferentes, el alelo que se expresa es el gen dominante.

Recesivo: los trastornos recesivos se manifiestan clínicamente sólo en individuos homocigotos

respecto al alelo mutante (o heterocitogos compuestos respecto a dos alelos mutantes diferentes),
es decir, portan una “doble dosis” de un gen anormal.

Alelo(s): formas alternativas de un gen o una secuencia de DNA en un locus particular

Locus (loci): un locus genético es una posición o sitio específicos en un cromosoma. A menudo el
vocablo locus se utiliza para denominar a un gen específico (plural, loci).

3) Explique cómo se realiza un cuadro de punnet y cuál es su utilidad en la Genética

Mendeliana.

4) Explique la nomenclatura básica para construir un árbol genealógico y cuál es su utilidad

en la genética clínica.
5) Desarrolle los factores que afectan al fenotipo en enfermedades monogenicas, con cada
concepto ejemplifique cómo se da el mecanismo de desarrollo de cada una de ellas:
o Penetrancia
Es la capacidad de un gen para expresarse o no, está dada por el porcentaje con el que los
individuos portadores de un gen dominante muestran o no el carácter. Se trata de un concepto
estadístico, del todo o nada, sin considerar las manifestaciones clínicas. En otras palabras, un
individuo heterocigoto para un gen dominante, puede no expresar su efecto, pero si transmitirlo a
su descendencia.

Por ejemplo, en el retinoblastoma hereditario, la penetrancia es del 90% pues se observa que 9
personas de 10 que presentan mutaciones en el gen RB, presentan el tumor, mientras que el
restante 10% no presenta ninguna manifestación durante su vida. En cambio, existen
enfermedades como la neurofibromatosis tipo I, en la cual la penetrancia es del 100% pues todos
los pacientes que tienen la mutación presentan algún dato del padecimiento en la vida adulta.

o Expresividad variable
Expresividad variable Fenómeno en el que las manifestaciones clínicas difieren en pacientes con el
mismo genotipo, es decir el mismo síndrome puede condicionar un cuadro clínico leve, moderado
o severo en cada uno y se considera que estas variaciones dependen del componente genético
integral, el cual incluye el género, tanto del paciente como del ascendiente que le transmitió el
gen, así como las condiciones ambientales en que se desarrolla el individuo. Por ejemplo, en el
síndrome de Waardenburg, que consiste en heterocromía del pelo y del iris, hipoacusia o sordera,
así como algunas dismorfias asociadas, se ha observado que la sordera se presenta sólo en el 20%
de los casos y que la probabilidad de tener sordera aislada por este gen, sin los signos clínicos es
del 10%.

o Edad de aparición de la enfermedad

o Anticipación génica
o Mutaciones de novo
o Mosaicismo germinal y somático
o Pleiotropía
o Heterogeneidad (génica, genética, alélica, de locus)
Heterogeneidad genética Un carácter heterogéneo significa que las mutaciones pueden ocurrir en
diferentes partes de un gen o en genes localizados en diferentes cromosomas y producir cuadros
clínicos similares, se distinguen la heterogeneidad alélica, y la heterogeneidad de locus.

Heterogeneidad alélica Las mutaciones no siempre ocurren en el mismo sitio del gen, así que el
cuadro clínico dependerá de la localización de la mutación, la cual determinará diferentes
entidades clínicas. El gen FGFR3 es un receptor de crecimiento fibroblástico que participa en el
crecimiento corporal, las mutaciones más frecuentes de este gen producen acondroplasia, una de
las formas más comunes de enanismo. Cuando la mutación ocurre en otro sitio de este gen se
produce hipocondroplasia, la cual cursa también con enanismo, pero con un fenotipo muy
diferente. La displasia tanatofórica está determinada por mutaciones en este gen, pero el efecto
resulta ser tan severo que los afectados mueren en el periodo neonatal. La heterogeneidad alélica
produce variantes fenotípicas muy claras en el síndrome de Marfán en donde se han descrito más
de 1 700 mutaciones diferentes que causan fenotipos que van de los clínicamente indistinguible
hasta las formas graves por mutaciones en los exones 24 al 32 (ver anexo III).

Heterogeneidad de locus Cuando la misma entidad clínica, llámese síndrome, rasgo o enfermedad
se origina por genes localizados en diferentes cromosomas y por lo tanto pueden mostrar
diferentes formas de herencia. En la neurofibromatosis tipo I el gen mutante se localiza en el
cromosoma 17, mientras que en la neurofibromatosis tipo II el gen mutante se localiza en el
cromosoma 22, comparten la mayoría de las características clínicas; sin embargo, difieren en
algunas manifestaciones, por ejemplo, en el tipo I resulta afectado el nervio ocular, mientras que
en el tipo II el nervio afectado es el acústico.

o Disomía uniparental
o Impronta genómica
o Interacción génica/co-factores.
6) Explique las características que tienen los patrones de Herencia Mendeliana:
o Herencia autosómica dominante.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Aun cuando resulta sencillo entender esta forma de transmisión hereditaria, la naturaleza ha
diseñado diversos mecanismos de regulación que determinan variaciones en la expresión de los
genes dominantes y que muestran excepciones a la regla de que los rasgos dominantes se
transmiten siempre de padres afectados al 50% de los hijos independientemente del sexo de los
mismos (figura 7-3).

El material genético normal puede sufrir una mutación y cambiar la información ocasionando
impacto en la salud. Existen varios tipos de mutaciones, los cuales producen enfermedades En los
anexos I,II y III se hace referencia a la a las características de la expresión genética con ejemplos
clínicos

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Es la determinada por los genes localizados en los autosomas y se manifi esta por la acción de un
solo miembro de un par de alelos, es decir, en el heterocigoto.
Los pedigrí en este tipo de herencia son típicos; hay individuos afectados en varias generaciones,
por lo que se dice que es una transmisión hereditaria de tipo vertical (fi gura 4-2). En efecto, de
manera habitual, el padre o la madre del caso índice tiene el rasgo, carácter o padecimiento;
puede haber hermanos y hermanas del caso índice afectados (50%), y los hijos de un individuo
enfermo tienen un riesgo también de 50% de estar afectados. Cabe insistir en que la dominancia es
un concepto relativo y se refi ere a la acción del gen y no tiene que ver con la frecuencia ni con la
gravedad del trastorno. También es pertinente aclarar, para fi nes de asesoramiento genético, que
cada hijo es un suceso independiente, y por tanto cada hijo de un sujeto afectado tiene una
probabilidad de 50% de heredar el rasgo y 50% de no heredarlo, y que en nada infl uye la cantidad
de hijos sanos o enfermos que con anterioridad haya tenido el progenitor afectado. Pero las

familias en la especie humana están constituidas por relativamente pocos individuos, aun las
consideradas prolífi cas, si se comparan con las descendencias en otras especies, lo que impide
observar lo que de forma hipotética se espera en el caso de una enfermedad autosómica
dominante, o sea, que de manera exacta la mitad de los hijos de un progenitor afectado padezca la
enfermedad y que la otra mitad sea sana. Lo habitual es que en esas familias haya desviaciones en
ambos sentidos, ya sea más hermanos afectados que sanos o viceversa. De los hijos de un
individuo afectado sólo pueden transmitir la enfermedad a su progenie los que tengan el gen
dominante; un hijo o un hermano sano de un individuo afectado no pueden transmitir la
enfermedad, porque no tienen el gen anormal, aunque hay excepciones a esta regla, que es
importante tener presentes. A pesar de que todos los individuos heterocigotos de una familia
tienen el mismo gen anormal, a veces se observa que hay diferencias en las manifestaciones
fenotípicas de la enfermedad, como el tiempo en que se inician los síntomas y signos, y su
magnitud. Este fenómeno, llamado expresividad variable, se observa con cierta frecuencia en
algunos de los padecimientos autosómicos dominantes; asimismo, a veces puede verse que un
individuo que de manera forzosa debe tener un gen autosómico dominante —porque lo ha
heredado de uno de los progenitores y lo ha transmitido a varios de sus descendientes— no lo
manifi este. A este fenómeno se le denomina de no penetrancia. Esas dos excepciones,
expresividad variable y no penetrancia, deben tenerse en consideración cuando se asesora en el
ámbito genético a una familia con algún padecimiento autosómico dominante. En algunas
enfermedades autosómicas dominantes es común que ambos progenitores tengan fenotipo
normal y el caso índice sea producto de una mutación de novo que se ha producido en el gameto
de alguno de ellos. En ciertos padecimientos autosómicos dominantes, como síndrome de Apert,
miositis osifi cante progresiva, síndrome de Marfan y acondroplasia, la frecuencia de las
mutaciones de novo aumenta a medida que la edad del padre se incrementa, y en algunas
enfermedades, como el retinoblastoma y la neurofibromatosis, el análisis del DNA muestra un
exceso de mutaciones de novo de origen paterno.

o Herencia autosómica recesiva.

Son genes que se encuentran en los autosomas y expresan su efecto cuando ambos son iguales.
Este tipo de herencia tiene características muy peculiares, las cuales se explican a continuación
(figura 7-4):

El carácter se manifiesta en los homocigotos recesivos. • El carácter puede saltarse generaciones y

se presenta a partir de padres sanos heterocigotos. • Los padres heterocigotos presentan un 25%
de probabilidad de presentar hijos afectados. • Se presenta por igual en ambos sexos. • La
frecuencia de enfermedades recesivas se incremente en poblaciones endogámicas o cuando existe
consanguinidad. El cuadro 7-2 muestra las enfermedades autosómico recesivas más frecuentes.

En la actualidad se conocen cerca de 4 000 rasgos fisiológicos como los grupos sanguíneos, el
factor Rh, el color de los ojos, etc., así como alrededor de 3 000 enfermedades producidas por
genes recesivos. Se considera que todos los humanos somos heterocigotos de unos 10 genes
deletéreos, es decir que producen enfermedades, pero no nos afectan debido a que el carácter
recesivo requiere de dos genes iguales para poderse expresar. Podemos decir que genéticamente
hablando no existen individuos perfectos y por ende nadie está exento de procrear hijos con
enfermedades recesivas, toda vez que la persona con la que nos apareamos sea también portadora
del mismo gen recesivo. Este tipo de enfermedades resulta inesperado y muchas veces inexplicable
cuando no se llega al diagnóstico. Se estima que 1 de cada 25 individuos es portador de una
mutación en el gen CFTR, responsable de la fibrosis quística (FQ), entidad clínica producida por
mutaciones del gen que codifica para el canal de transductancia del cloro lo que afecta la función
de las glándulas exócrinas condicionando diversos cuadros clínicos determinados por más de 2 000
mutaciones descritas a la fecha. Por lo tanto, se reconoce que también en la herencia autosómica
recesiva existe heterogeneidad alélica. Es muy importante tomar en cuenta la variabilidad biológica
que permite hacer infinidad de combinaciones posibles entre los genes, así nosotros portamos
genes recesivos que hemos recibido de muchas generaciones atrás, pero mientras no se
encuentren con gen deletéreo igual que también porte nuestra pareja, no expresará sus efectos
patológicos.

Herencia autosómica recesiva

En este caso, la enfermedad o la característica sólo se expresa cuando el individuo es
homocigoto para un par de alelos, es decir, para que se manifi este la acción del gen
debe encontrarse en doble dosis.
Los árboles genealógicos son también típicos, pero diferentes a los de la herencia
autosómica dominante (cuadro 4-4). En la fi gura 4-4 se observa un pedigrí de una
familia con un problema autosómico recesivo. Se aprecia en él que los individuos
afectados se encuentran en una sola generación, son hermanos y hermanas, hijos de
progenitores sanos. Como ambos progenitores de un individuo afectado son sanos, pero
heterocigotos, cada uno de sus hijos tiene un riesgo de 25% de estar afectado y 25% de
ser sano no portador y 50% de ser heterocigoto sano como sus progenitores.
La posibilidad de distinguir a los heterocigotos sanos de los homocigotos sanos es
importante para el asesoramiento genético, y en la actualidad, con las técnicas de
biología molecular, es posible hacerlo en algunas enfermedades. La importancia estriba
en el hecho de que los homocigotos normales nunca transmiten la enfermedad a su
descendencia, mientras que los heterocigotos, aunque también sanos, pueden
transmitirla en ocasiones cuando tienen hijos con otro heterocigoto para el mismo gen
anormal, lo que sucede con relativa frecuencia cuando una pareja es consanguínea o en
las poblaciones en que la frecuencia de un gen recesivo es elevada y hay endogamia. En
esta última situación, los árboles genealógicos de los padecimientos recesivos pueden
aparentar una transmisión vertical de la enfermedad, imitando la herencia autosómica
dominante.
La consanguinidad aumenta el riesgo de que ocurran las enfermedades recesivas y se observa
con más frecuencia que en la población general entre las parejas que han tenido algún hijo
afectado. Esto se debe a que cuanto más cercano es el parentesco entre dos individuos, mayor
es el número de genes que tienen en común (fi gura 4-5). En efecto, como los hijos reciben la
mitad de los cromosomas de la madre y la otra mitad del padre, 50% de los genes son
frecuentes entre los progenitores y los hijos; asimismo, la mitad de los genes son comunes
entre los hermanos. Los matrimonios consanguíneos más habituales son entre primos
hermanos y entre tío(a) y sobrina(o). En el primer caso, la pareja tiene en común 12.5% de los
genes y en el segundo 25%. Las uniones incestuosas (padre-hija, madre-hijo, hermano-
hermana) tienen 50% de genes en común y cuando ocurren conllevan un riesgo muy elevado
de producir hijos con padecimientos autosómicos recesivos. Algunos padecimientos
autosómicos recesivos son más frecuentes en ciertas poblaciones o grupos étnicos (cuadro 4-
5). Así, por ejemplo, la enfermedad hemolítica de células
en hoz (falciformes) afecta a uno de cada cuatro africanos en algunas zonas donde la
frecuencia de los heterocigotos es casi de uno en dos. En ocasiones, la frecuencia elevada de
un determinado padecimiento en alguna población de debe a que los heterocigotos tienen una
ventaja selectiva en relación con una enfermedad endémica. En zonas de alta incidencia de
paludismo (como en algunas regiones del África subsahariana), los individuos portadores de
anemia de células falciformes están protegidos de padecer la infección palúdica grave debido a
que la forma de sus eritrocitos no favorece la enfermedad, lo cual les confi ere una ventaja
selectiva sobre los homocigotos normales. Algunas de las características autosómicas recesivas
más comunes e importantes de tipo clínico se resumen en el cuadro 4-6
 o Herencia recesiva ligada al X.
En este tipo de herencia, el gen que origina la enfermedad, la característica o el rasgo, se
localiza en el cromosoma X. Los pedigrí de esas familias son típicos y se identifi can
porque las mujeres heterocigotas (portadoras del gen) son clínicamente sanas, pero
transmiten el gen a algunos de sus hijos varones; en teoría, a 50% de ellos. El padre no
puede transmitir la enfermedad a sus hijos varones, porque heredan el cromosoma Y de él;
en cambio, todas sus hijas serán portadoras, heterocigotas sanas, dado que heredan siempre
el cromosoma X paterno. Es por ello que en los pedigrí sólo se observan, en la mayor parte
de las ocasiones, varones afectados, hijos de madres portadoras.
En la figura 4-6 se ilustra la proporción esperada de hijos afectados, hijas heterocigotas
sanas, y los vástagos de uno y otro sexo nacidos de una madre portadora de un gen recesivo
ligado al cromosoma X, y de un padre normal. En este caso, en promedio, la mitad de las
hijas serán portadoras como la madre y la mitad de los hijos varones estarán afectados. Un
pedigrí muy descriptivo es el de la fi gura 4-7. En éste, la mujer I-2 es heterocigota
obligada, que ha tenido un hijo afectado (II-2) y una hija (II-5) que se sabe es portadora,
pues ha tenido, a su vez, un hijo afectado (III-4). Se aprecia que sólo los varones están
aquejados (II·2 y III-4). El varón III-l, hijo de II-2, es sano porque recibió el cromosoma X
normal de la madre II-l y el cromosoma Y del padre afectado II-2. La hija de II-2 es
heterocigota, al heredar de manera forzosa el cromosoma X del padre, que es el que tiene el
gen anormal y uno de los dos cromosomas X normales de la madre. Así, la herencia
autosómica dominante es vertical; la autosómica recesiva, horizontal, y la herencia recesiva
ligada al cromosoma X es en zigzag o como el movimiento del caballo en el ajedrez.
De manera habitual, la mujer portadora de un gen recesivo ligado al cromosoma X es
clínicamente sana; sin embargo, debido al mecanismo de lyonización, por puro azar, la
proporción de células en que se inactiva el cromosoma X normal puede apartarse de forma
considerable del 50% esperado y ser mayor que el de las células en que el X inactivado
tiene el gen mutado. Cuando así sucede, la mujer portadora puede manifestar los síntomas y
signos de la enfermedad en mayor o menor grado, lo que permite la identifi cación antes de
que tenga hijos. La misma situación puede presentarse cuando: 1) hay una mutación de
novo en el cromosoma X normal de una portadora; 2) la mujer sólo tiene un cromosoma X,
como en el síndrome de Turner (monosomía X), y 3) hay traslocación entre un cromosoma
X y un autosoma.
En teoría, una mujer portadora puede sufrir una mutación de novo en el mismo locusdel
cromosoma X normal y en este caso se comporta como homocigota. En la mujer 45, X no
puede inactivarse su único cromosoma X, porque la “nulisomía” para cualquier par de
cromosomas es letal. Por último, se ha observado que cuando en una portadora hay
traslocación entre un cromosoma X y un autosoma, la lyonización no es al azar y se
inactiva el cromosoma X normal, por lo cual, una mujer en esta situación sufrirá la
enfermedad con

la misma magnitud que el varón afectado. Con mucho, la más común de esas
excepciones es la relacionada con la lyonización atípica. En la práctica se considera
que una mujer es portadora obligada cuando tiene un hermano y un hijo afectados, o
cuando ha tenido más de un hijo enfermo. En los seres humanos se han descrito unos
650 rasgos y enfermedades recesivas ligadas con el cromosoma X. Algunos de los más
conocidos e importantes en sentido clínico se tienen en el cuadro 4-7. La frecuencia de
algunos de estos trastornos es diferente en distintos grupos étnicos; así, por ejemplo, la
ceguera para los colores (daltonismo) es rara entre los esquimales y la defi ciencia de la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es frecuente entre la población autóctona de la cuenca
del Mediterráneo.
o Herencia dominante ligado al X.
Herencia dominante ligada al cromosoma X
Las enfermedades y características que se transmiten en dicha forma son poco
frecuentes en los seres humanos. En este tipo de herencia, los hombres y las mujeres
están afectados en la misma proporción, pero el varón manifi esta la enfermedad de
manera uniforme en cuanto a la gravedad; mientras que en la mujer, la enfermedad es
variable de un caso a otro debido a la lyonización.
Los pedigríes de las familias con algún padecimiento de este tipo se parecen a los de la
herencia autosómica dominante, pero la diferencia fundamental estriba en que jamás se
observa la transmisión del padecimiento de hombre a hombre. En la fi gura 4-8 se presenta
un pedigrí representativo de cómo se hereda el grupo sanguíneo Xg+, determinado por un
gen dominante localizado en los brazos cortos del cromosoma X. Además de ese grupo
sanguíneo, hay varias enfermedades que se transmiten como dominantes ligadas al
cromosoma X, por ejemplo el raquitismo resistente a la vitamina D, la Incontinentia
pigmenti, y el síndrome de Rett. En estas dos últimas, los varones están afectados de
manera tan grave, que los embriones masculinos son abortados de manera espontánea y por
eso en los pedigrí sólo se observan mujeres aquejadas .

o Herencia ligada al Y
Herencia ligada al cromosoma Y
Se conoce también como herencia holándrica; un ejemplo es el gen productor del factor
determinante de los testículos (véase capítulo de diferenciación sexual normal). Los
hombres transmiten dicho gen a todos los hijos varones, pero a ninguna de las hijas.
Si un gen localizado en la región seudoautosómica del Y (que comparten el cromosoma
X y el Y) presenta una mutación, puede heredarse de una manera que aparezca como
ligada al X en algunos miembros de la familia y ligada al Y en otros, dependiendo de
los eventos de entrecruzamiento de la región. Un ejemplo es la pérdida de una copia del
gen SHOX, que es causa de talla baja en las pacientes con síndrome de Turner, pero que
en presencia de ambos sexocromosomas puede mutar o perderse en pacientes que
expresan talla baja y anomalías esqueléticas sutiles.