La epilepsia

La epilepsia es el trastorno crónico del cerebro caracterizado por convulsiones o

ataques repetidos. Dentro de los fármacos más utilizados para este tipo de
padecimiento se encuentra la fenitoína y el ácido valproico. Sin embargo, estos
fármacos presentan efectos secundarios al paciente cuando son administrados
por vía oral o intravenosa, por lo que su tendencia actual es que los mismos sean
suministrados al paciente a través de los sistemas de liberación controlada.El
presente trabajo tiene como objetivo proponer un método eficaz para sintetizar
materiales nanoestructurados cargados con fármacos utilizando como portador
una matriz inerte que es obtenida por el método sol-gel con diferentes relaciones
alcoxido:agua. Las matrices se caracterizaron por las técnicas de espectroscopia
infrarroja con transformada de Fourier, microscopia electrónica de barrido,
isoterma de adsorción y difracción de rayos X. Se encontró que los materiales
nanoestructurados pueden ser utilizados en implantes por su alta
compatibilidad.
La epilepsia y sus causas son los temas más frecuentes entre los profesionales dedicados a la atención
de pacientes con epilepsia , pues es el trastorno crónico del cerebro caracterizado por convulsiones o
ataques repetidos. Dentro de los fármacos más utilizados para este tipo de padecimiento se encuentra
la fenitoína y el ácido valproico. Sin embargo, estos fármacos presentan efectos secundarios al paciente
cuando son administrados por vía oral o intravenosa, por lo que su tendencia actual es que los mismos
sean suministrados al paciente a través de los sistemas de liberación controlada.La calidad de vida de los
pacientes con epilepsia está relacionada con la gravedad y frecuencia de crisis, así como con los efectos

secundarios del tratamiento

El diagnóstico de epilepsia, la recurrencia de crisis epilépticas y el tratamiento anticrisis van a influir en la
calidad de vida del paciente, por lo que conviene evaluar apropiadamente el balance riesgo-beneficio
del tratamiento. En la elección de fármacos anticrisis, hay que tener en cuenta, además, su mecanismo
de acción y características farmacocinéticas para adecuar el tratamiento al perfil del paciente. A pesar
de ello, cerca de un tercio de los pacientes no van a conseguir libertad de crisis, considerando el fracaso
de al menos dos fármacos adecuadamente prescritos y tolerados como una epilepsia
farmacorresistente. En estos casos, hay que recurrir a una combinación de fármacos, intentando
potenciar sinérgicamente la eficacia y minimizando los posibles efectos adversos. Conviene valorar la
posibilidad de otras terapias, principalmente quirúrgicas, en una unidad especializada. Para ello, tras un
estudio previo, disponemos de cirugías resectivas con intención curativa, recurriendo a la cirugía
temprana en determinados casos o a estudios más invasivos, en otros; cirugías desconectivas o terapias
más paliativas como la neuroestimulación, poniendo siempre como objetivo la mejora de la calidad de
vida de estos pacientes.

FENITOÍNA

La fenitoína pertenece a la familia de las hidantoínas (a la cual también pertenecen la mefenitoína y la

etotoína); fue sintetizada en 1908 por Bilz, e introducida como medicación anticonvulsivante en 1938,
siendo desde entonces la medicación anticonvulsivante más frecuentemente usada135. Es efectiva para
el tratamiento de crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, parciales complejas y convulsiones
focales. Se ha utilizado también en el tratamiento de la neuralgia del trigémino, de las convulsiones
tóxicas y como profilaxis de convulsiones en el trauma craneal. Debido a sus propiedades antiarrítimicas
(tipo IB) fue el antiarrítmico de elección de la intoxicación digitálica136, no siendo considerado de
primera elección tras la aparición de los fragmentos Fab137.

Farmacología

La fenitoína actúa sobre las bombas y canales del sodio en todas las membranas excitables. A nivel
neuronal inactiva los canales del sodio, siendo su efecto inhibitorio dependiente del voltaje y la
frecuencia de descarga neuronal, suprimiendo la actividad neuronal repetitiva y previniendo su
transmisión sináptica a neuronas adyacentes.

A nivel miocárdico tiene un efecto similar al de la lidocaína, inhibiendo los canales del sodio,
disminuyendo el período refractario efectivo y la automaticidad de las fibras de Purkinge, con poco
efecto sobre el QRS y la duración del potencial de acción.

Cinética

La absorción tras ingesta oral es lenta y variable especialmente a dosis tóxicas, por ello es necesario
determinar niveles plasmáticos seriados tras sobredosis. Una vez absorbida se distribuye por todo el
organismo con un volumen de distribución (VD) de 0,6 l/Kg. A nivel cerebral se obtienen
concentraciones similares a las plasmáticas a los 10 minutos de inicio de una infusión intravenosa
(siendo mayores en tronco cerebral y cerebelo que en el córtex cerebral)138. En el tejido miocárdico y
en el líquido cefalorraquídeo se produce el equilibrio respecto a las concentraciones plasmáticas hacia
los 60 minutos. Los picos séricos aparecen entre 2,6-8,9 horas tras la toma de un compuesto de
liberación retardada (Dilantin®), pero la misma formulación ingerida en sobredosis puede tardar en
alcanzar picos séricos hasta 12 días139.

Se une en un 90% a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, existiendo una fracción libre
con la misma actividad biológica y tóxica que supone el 10% de los niveles plasmáticos. Está fracción
libre de fenitoína esta incrementada así como su VD en todos aquellas situaciones donde sustratos
endógenos o exógenos compitan con la unión a proteínas plasmáticas así como en casos de
hipoalbuminemia. Estos pacientes pueden manifestar toxicidad a pesar de estar los niveles de fenitoína
en rango terapeútico, siendo necesario por tanto la medición de los niveles de fracción libre. En los
pacientes hipoproteinémicos podemos corregir los niveles de fenitoína sabiendo el nivel de albúmina.
Para calcular la concentración de fármaco (C normal) que estaría presente en un paciente con nivel de
albúmina normal, se puede aplicar la siguiente ecuación:

Metabolismo

Es fundamentalmente hepático. Un 70% es transformada a un metabolito derivado del

parahidroxifenilo, siendo posteriormente conjugada con un glucorónido que la hace más soluble en
agua, secretada en la bilis, reabsorbida y posteriormente excretada en la orina (sólo un 4% es excretada
en orina de forma inalterada)140. El sistema enzimático de la parahidroxilación es saturable. A
concentraciones inferiores a 10 µg /ml sigue una cinética de primer orden (un porcentaje fijo de la droga
se metaboliza por unidad de tiempo), con una vida media de 22 horas. Por encima de 10 µg/ml la
metabolización se satura y sigue una cinética de orden cero (se metaboliza una cantidad fija por unidad
de tiempo) prolongándose su vida media. A su vez el aumento o inhibición enzimática del metabolismo
de la fenitoína por causas genéticas, enfermedades hepáticas o tratamiento concomitante con otras
drogas pueden incrementar o disminuir sus niveles séricos

Niveles plasmáticos y toxicidad

Se pueden presentar signos de toxicidad aguda con una única toma igual o superior a 20 mg/Kg. Los
niveles plasmáticos terapéuticos de fenitoína son de 10-20 µg /ml y el de la fracción libre de 1-2 µg/ml.
Los pacientes con enfermedad cerebral previa son más propensos a la toxicidad con niveles bajos. En
general existe una buena correlación entre los niveles plasmáticos y la toxicidad, tanto en sobredosis
agudas como crónicas141, ya que no se ha descrito tolerancia a la fenitoína (Tabla 3).

Casi todos los pacientes con convulsiones inducidas por fenitoína tienen niveles plasmáticos mayores de
30 µg/ml. Pueden aparecer convulsiones paradójicas, en general en pacientes epilépticos y que en
ocasiones no se acompañan de otros signos de toxicidad. Se presentan cuando aumentan los niveles del
fármaco y desaparecen cuando disminuyen142.

ClínicaEl comienzo de los signos y síntomas ocurre en horas tras la ingestión de una sobredosis. El
sistema nervioso central es el principal afectado143, objetivándose los efectos de la inhibición cortical y
de la excitación cerebelo-vestibular. Las manifestaciones más precoces de toxicidad siguiendo a una
sobredosis son nistagmo horizontal en la mirada forzada (su ausencia no excluye una severa
intoxicación), ataxia y adormecimiento. Con intoxicaciones más severas, nistagmo vertical o
bidireccional, disartria, progresiva ataxia hasta el punto de no poder andar, padecer hiperreflexia y
disminución del nivel de conciencia. En grandes sobredosis puede haber coma y/o depresión
respiratoria (es raramente observado y deberemos considerar a su vez otras alternativas
diagnósticas144 (Tabla 4).A nivel cardiovascular no se ha descrito ningún caso de toxicidad cardíaca en
paciente con sobredosis vía oral. La administración intravenosa produce hipotensión con disminución de
las resistencias vasculares sistémicas, depresión de la conducción cardíaca que puede progresar al
bloqueo cardíaco, taquicardia y fibrilación ventricular. Es más frecuente la aparición de este tipo de
complicaciones en gente mayor con cardiopatía de base145.

Tratamiento
La intoxicación raramente es mortal. Es preciso iniciar los cuidados de soporte general, monitorización
de constantes vitales y descontinuar la fenitoína. No existe antídoto.Si hay disminución de conciencia se
administrará glucosado al 50%, tiamina y naloxona (evitar el uso de flumazenilo si hay antecendentes de
convulsiones). En caso de convulsiones tratamiento con benzodiacepinas.El lavado gástrico se hará
como siempre tras protección de vía aérea en pacientes con bajo nivel de conciencia, riesgo de
broncoaspiración y/o convulsiones. Administrar múltiples dosis de carbón activado (circulación
enterohepática de la fenitoína) 1g/Kg de peso cada 24 horas.

La diuresis forzada, hemodiálisis y hemoperfusión son inefectivas146.

Evolución y pronóstico

Normalmente el paciente evoluciona con una progresiva resolución de los signos y síntomas de la
intoxicación, llegando a una completa resolución. La muerte es rara después de la sobredosis de
fenitoína. Se ha descrito en casos en relación con su administración intravenosa para el tratamiento de
arritmias cardíacas en ancianos y aisladamente niños tras sobredosis oral que ocasionó coma e
hipotensión.

Espectrofotometría Ultra Violeta Visible (UV)

Con un equipo de espectrofotometría U.V (marca U.Vis modelo UNICAM V 530 Inglatera) se analizaron
los materiales nanoestructurados y la fenitoína a una longitud de onda de 232 nm. Se trabajó a
temperatura ambiente con 40 % de humedad relativa. La curva de calibración utilizada fue C = 2,323 4 =
0,011 2 y un coeficiente de correlación r2= 0,996 1.

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Revista de Diagnóstico Biológico

versión impresa ISSN 0034-7973

Rev Diagn Biol vol.50 no.2 abr./jun. 2001

REVISIÓN

Monitorización de niveles plasmáticos de fenitoína

J.L. Martín-Calderón, J. Varona, L.M. Espina

Servicio de Bioquímica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Palabras clave: antiepilépticos, fenotoína, monitorización, niveles plasmáticos, farmacocinética.

Key Words: antiepiletics, phenytoin, monitoring, plasma levels, pharmacokinetic.

Resumen

La fenitoína es un fármaco utilizado ampliamente en la práctica clínica para el tratamiento de la

epilepsia mayor, de las crisis convulsivas parciales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas y menos
frecuentemente para otros trastonos como las arritmias cardiacas o las neuralgias del trigémino. Es uno
de los fármacos que más frecuentemente se monitorizan por el laboratorio clínico debido a varios
motivos: 1. posee un margen terapeútico estrecho con un índice terapeútico bajo; 2. la relación entre la
dosis y el nivel plasmático puede resultar impredecible debido a la gran variación interindividual; 3. la
cinética de metabolismo es saturable dentro del rango terapeútico, lo que significa que pequeñas
variaciones de la dosis pueden producir grandes aumentos de niveles plasmáticos. Las indicaciones de su
monitorización son las sospechas de falta de cumplimiento terapéutico o de intoxicación y la
presentación de convulsiones. En este trabajo revisamos las propiedades farmacológicas de la fenitoína
estudiando especialmente la farmacocinética, las reacciones adversas debidas a sobredosis y los
métodos analíticos empleados en el laboratorio para su medida.

Recibido: 27-IX-00

Aceptado: 21-III-01

Correspondencia: J.L. Martín-Calderón

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. C/Doctor Esquerdo 46.

28007 Madrid

Farmacología sistemática

La fenitoína fue el primer fármaco que careciendo de acción sedante o hipnótica mostró una buena
capacidad anticonvulsivante. Presenta elevada actividad antiepiléptica en crisis idiopáticas tónico-
clónicas generalizadas y parciales. También está indicado en Cardiología como antiarrítmico, estando
clasificado por su mecanismo de acción como antiarrítmico del grupo Ib (grupo de lidocaína). La
fenitoína es químicamente una diamida cíclica sustituida cuya estructura química aparece en la figura 1.
Se comporta como un ácido débil con Pka=8,3. Es extremadamente insoluble en agua, lo que condiciona
en gran parte su farmacocinética.

Figura 1. Estructura química de la fenotoína

El mecanismo de acción no está totalmente aclarado. Se le atribuye una acción estabilizante de

membrana, que se aprecia también en tejidos excitables distintos del cerebro, como el músculo
esquelético y cardíaco, lo que justifica su utilización como antiarrítmico. Parece que la fenitoína inhibe
los potenciales de acción que descargan a alta velocidad en respuesta a corrientes despolarizantes, lo
que podría deberse al bloqueo de canales de ion sodio voltaje-dependientes1. Otras acciones a nivel
celular, como las postsinápticas (facilitación de la inhibición por GABA o reducción de la transmisión por
aminoácidos excitatorios) y presinápticas (bloqueo de la entrada de calcio en la neurona y por tanto de
la liberación de neuromediador) se producen sólo a dosis supraterapéuticas.

En la acción farmacológica de la fenitoína destaca el hecho de que ejerce su actividad antiepiléptica sin
causar depresión del SNC. Limita el desarrollo de la actividad máxima de la crisis y reduce la difusión de
las convulsiones desde el foco epileptógeno1. A diferencia del fenobarbital, la fenitoína no eleva el
umbral de las crisis inducidas por inyección de fármacos convulsivantes (estricnina, picrotoxina,
pentilenotetrazol), y sólo tiene capacidad limitada para elevar el umbral de las crisis inducidas por
electroshock.

Sus indicaciones clínica más frecuente son las crisis epilépticas del gran mal y del status epilépticus. No
está indicada en el pequeño mal. También puede utilizarse en las convulsiones de la eclampsia. Hay
autores que la preconizan para la terapia de neuralgias del trigémino, aunque para esta indicación es
más efectiva la carbamacepina. En Cardiología es bien conocido su uso como antiarrítmico. En
Dermatología se ha propuesto su utilización en entidades como la escleroderma lineal, epidermolisis
bullosa1,5.

La fenitoína interacciona con varios fármacos de modo notable. Así aumentan su metabolismo,
reduciendo sus concentraciones plasmáticas carbamacepina, ácido fólico, dexametasona y rifampicina.
Inhiben en mayor o menor medida su metabolismo, aumentando por tanto sus niveles plasmáticos
ácido valproico, isoniazida,cimetidina, fenilbutazona, cloramfenicol y sulfonamidas. El citostático cis-
platino disminuye los niveles plasmáticos de fenitoína, requiriéndose un aumento medio de la dosis de
antiepiléptico de un 41%2; estos cambios aparecen dos días después de la primera dosis de
quimioterapia. Desplazan a la fenitoína de su unión a proteínas plasmáticas, aumentando los niveles de
fenitoína libre y por tanto biológicamente activa, los salicilatos, valproato, fenilbutazona y sulfonamidas.
Por otra par

te la difenilhidantoína modifica notablemente los niveles plasmáticos de otros fármacos3. Está bien
documentada su inducción sobre el sistema de la citocromo P450, con lo que disminuye los niveles de
carbamacepina, teofilina, metadona, los esteroides prednisolona y dexametasona, valproato,
contraceptivos orales, corticosteroides, anticoagulantes orales, furosemida, quinidina y vitamina D.
Interacciones a nivel farmacodinámico de la fenitoína son las que presenta con las metilxantinas,
cafeína, teofilina) que reducen su eficacia anticonvulsivante, aumentando la dosis eficaz 503. Algunos
bloqueantes del calcio como flunarizina, nimodipino y diltiazem potencian la eficacia anticonvulsiva de la
fenitoína en el ratón4.

Farmacocinética

La farmacocinética de la fenitoína es bastante peculiar y viene condicionada por su escasa solubilidad en

agua. La absorción es extraordinariamente lenta y depende de la dosis y de la forma farmaceútica. La
concentración plasmática máxima (Cmáx) después de una sola dosis se puede producir entre las 3 y 12
horas. Una vez absorbida la fenitoína se distribuye rápidamente en todos los tejidos, de modo que las
concentraciones en plasma y en cerebro se igualan de inmediato5. Los niveles plasmáticos de fenitoína
están sometidos también a variaciones según la hora del día a que se administre6.
La difenilhidantoína se une en gran extensión a proteínas plasmáticas, en torno al 90%6. Una fracción
mayor permanece libre en el neonato, en pacientes con hipoalbuminemia, y en los urémicos. Su
volumen aparente de distribución es de unos 0.6 a 0.7 l/kg, aunque sería mayor si se calculase sobre el
fármaco libre6.

El 95% de la dosis administrada se metaboliza por acción de enzimas microsomales hepáticas, siendo el
principal metabolito el derivado p-hidroxifenílico, que es inactivo y que como todos los metabolitos
hidroxilados se conjuga en gran parte con ácido glucurónico. El producto conjugado se excreta
inicialmente por bilis y luego por orina. Otros metabolitos son el dihidroxicatecol, su derivado 3-metoxi y
el dihidrodiol. Importancia vital tiene en la farmacocinética de la fenitoína el hecho de que la reacción
de hidroxilación se satura o es inhibida por metabolitos a concentraciones de fenitoína que
corresponden al rango terapéutico11, de modo que el metabolismo del fármaco sigue una cinética de
Michaelis-Menten para dosis terapéuticas5,6; es decir a concentraciones muy bajas de fármaco el
metabolismo sigue una cinética lineal, pero al saturarse pasa a tener cinética de orden cero. Esto
significa que no puede establecerse una relación lineal entre la dosis administrada y el nivel alcanzado;
con dosis bajas el aumento de los niveles plasmáticos es pequeño, pero cuando estas se aproximan al
rango terapéutico un ligero aumento de dosis puede provocar un gran aumento de nivel plasmático y
producir intoxicación.

La fenitoína tiene, al igual que el fenobarbital gran capacidad de inducción de enzimas microsomales
hepáticas, por lo que reduce los niveles plasmáticos de otros fármacos, como ya se indicó, debiendo
tenerse en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética3,4,7,8.

La semivida plasmática (t1/2) de la difenilhidantoína es muy variable, y se ha estimado en 8 a 60 horas

en los adultos y en 12 a 22 en los niños. La concentración plasmática de fenitoína en el equilibrio se
alcanza aproximadamente tras una semana de administración. Se acepta generalmente que el intervalo
terapéutico de este fármaco es de 10-20 mg/ml, aunque debe establecerse para cada paciente6,7,11.

Las dosis utilizadas en clínica son 4-6 mg/kg/día en adultos y 5-8 mg/kg/día en niños y 3-4 mg/kg/día en
ancianos7. Debido a la saturación de su metabolismo el ajuste de las dosis para obtener la
concentración plasmática deseada debe ser cuidadosa.

Las formas farmacéuticas más frecuentes en las que se puede encontrar este medicamento son las
cápsulas de uso oral de 30 y 100 mg y la solución estéril para uso parenteral de 50 mg/ml. Existen
diferencias significativas de biodisponibilidad entre los diferentes preparados de fenitoína, de modo que
los pacientes deben tratarse con productos de un solo fabricante8.

En la tabla 1 se resumen las características farmacocinéticas de la fenitoína.

Tabla 1.Propiedades farmacocinéticas de la fenitoína

Fracción absorbida (%) 85-90

Tmáx (h) 4-12

Volumen de distribución (l/kg) 0.5-0.8

Unión a proteínas (%) 90-93

LCR/plasma (%) 10

Plasma fetal/materno (%) 100

Cerebro/plasma (%) 75-150

Fracción excretada por vía renal (%) 1-5

Semivida (h): adultos

niños 8-60

12-22

Intervalo de administración (h) 12-24

Tiempo para alcanzar el estado estacionario (días):

adultos

niños 1.5-12.5

Metabolitos activos No

Relación dosis/nivel Mala

Intervalo terapeútico (µg/mL) 10-20

Rango de dosis (mg/kg/dia)

adultos

niños

5,8

Toxicología

Las reacciones adversas de la fenitoína dependen de la vía de administración y de la duración de la

exposición. Algunas están relacionadas con la dosis y otras son independientes de esta: 1) Son efectos
dosis dependientes los signos neurológicos, preferentemente relacionados con el cerebelo y el sistema
vestibular, como nistagmus, ataxia, diskinesias, estupor y coma, que suelen aparecer con siempre con
niveles plasmáticos de fármaco superiores a 20 µg/mL. 2) Efectos sin relación aparente con la dosis son
por ejemplo la hiperplasia gingival, que aparece aproximadamente en la mitad de los pacientes tratados
y cuya etiopatogenia no está clara. Hay reacciones idiosincráticas de intolerancia al fármaco, raras pero
a veces muy graves, cuya presentación obliga a la retirada de la medicación; estas son, hepatotoxicidad
con hepatomegalia, anorexia, mialgias, artralgias, edema facial, displasia medular con anemia
megaloblástica, signos cutáneos. Ha sido publicada la presentación de signos linfoproliferativos: así se ha
descrito un caso de gammapatía monoclonal con amiloidosis9 y casos de pseudolinfoma cutáneo con
aspecto de micosis fungoide, habiéndose alertado sobre el riesgo de desarrollo de linfoma maligno. El
diagnóstico de la hipersensibilidad al fármaco debe hacerse mediante el test de estimulación linfocitaria.

Por vía endovenosa rápida la fenitoína provoca arritmias cardiacas, acompañadas o no de hipotensión o
depresión del SNC. La sobredosificación por vía oral provoca signos cerebelo-vestibulares. La
intoxicación aguda puede provocar hipoperfusión cerebral, como lo demuestran estudios efectuados
con tomografía de emisión de fotón simple, SPECT10. Los efectos crónicos son también
preferentemente cerebelo-vestibulares, estando relacionados con la dosis. También pueden ocurrir
cambios en la conducta y aumento en la frecuencia de las crisis.

La fenitoína produce ciertas alteraciones analíticas como aumento sérico de enzimas hepáticas, como
transaminasas, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa; asimismo produce aumento del tiempo de
protrombina. Son reacciones pasajeras y pueden deberse a la inducción enzimática de sistemas
microsomales hepáticos; en ningún caso obligan a suspender el tratamiento.

La fenitoína presenta capacidad teratogénica. Se ha descrito el denominado síndrome hidantoínico fetal

en un 10-30% de las mujeres que reciben 100-800 mg/kg del fármaco en el primer trimestre del
embarazo; este síndrome cursa con malformaciones cráneofaciales, déficits en el crecimiento, retraso
mental y mal desarrollo de las extremidades8,10. También se han descrito defectos congénitos como
labio leporino, paladar hundido y cardiopatía en la descendencia de madres tratadas con fenitoína. Los
datos sobre desarrollo neurocomportamental son limitados. Sin embargo la epilepsía de por sí es ya un
factor de riesgo para el feto y no se ha demostrado que de la suspensión del tratamiento se deriven
mayores beneficios que de la presencia del fármaco.

Interés de su monitorización

La fenitoína es un fármaco que debe monitorizarse de rutina como puede deducirse de todo lo dicho
anteriormente. Podemos resumir como sigue las razones que obligan a la monitorización:

1) Se administra en tratamientos crónicos que pueden durar toda la vida del paciente.

2) Las concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica están sometidas a una amplia variabilidad
interindividual.

3) La saturación de su metabolismo dentro del intervalo terapeútico hace que leves incrementos de la
dosis produzcan aumentos notables de las concentraciones plasmáticas.
4) Es un fármaco muy susceptible de interaccionar con otros, de modo que sus concentraciones
plasmáticas pueden alterarse en tratamientos conjuntos, bien sea por inhibición de las enzimas que
metabolizan la fenitoína (disulfirán, isoniazida, cloramfenicol), o por desplazamiento de la unión a
proteínas plasmáticas (valproato, salicilatos, bilirrubina) con lo que aumenta la fracción libre del
fármaco. Por ambos mecanismos los niveles plasmáticos pueden llegar a ser causantes de toxicidad
aguda11.

5) Incluso a dosis terapéuticas la fenitoína posee un efecto depresor miocárdico, que debe ser
vigilado11,12.

Podemos resumir la relación entre niveles plasmáticos y efectos de la fenitoína de la siguiente forma:

0-5 µg/mL: la eficacia del fármaco es escasa o nula.

5-10 µg/mL: puede observarse mejoría atribuible al fármaco. La toxicidad predecible es prácticamente
nula.

10-15 µg/mL: aumenta la proporción de pacientes que responden al tratamiento, aunque persisten
pacientes en los que no se observa mejoría. Empiezan a observarse efectos secundarios.

15-25 µg/mL: la mayor parte de los pacientes están controlados. Estos niveles pueden ser necesarios
para controlar a los pacientes con mayor frecuencia de crisis. Los efectos secundarios son más
frecuentes y aparecen efectos tóxicos de grado medio.

Con más de 30 µg/mL no está demostrado que la eficacia terapéutica sea mayor. Aumenta la frecuencia
de efectos tóxicos de grado medio y aparecen efectos tóxicos severos. En los pacientes que no
responden a estos niveles deberá modificarse el tratamiento. Niveles plasmáticos en torno a los 100
mg/l se consideran letales11.

Técnicas analíticas para su monitorización

Como es lógico el especímen más usado para monitorizar la fenitoína es el suero sanguíneo. Sin
embargo se ha utilizado la monitorización en saliva, mostrandose buena correlación entre niveles
plasmáticos y niveles salivares y como los episodios convulsivos en pacientes tratados tendían a ocurrir
cuando los niveles salivares del fármaco descendieron12. La monitorización en saliva tiene la ventaja de
ser incruenta y permitir la colección de grandes cantidades de muestra.

Como en otros fármacos podemos dividir los métodos para monitorizar la fenitoína en dos grupos de
técnicas: I) métodos cromatográficos y II) métodos inmunoanalíticos5,13,14:

Con respecto a los métodos cromatográficos hay que decir que el más utilizado es el de cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC), aunque también puede utilizarse la cromatografía de gases. Como
cualquier cromatografía el HPLC es un método fundamentalmente separativo, que permite resolver
mezclas complejas. Pero además es un método cuantitativo de gran sensibilidad y especificidad, con un
límite de detección del orden de nanomoles. Aunque no es método de rutina, porque existen otros más
rápidos y de más fácil manejo, debe considerarse el método de referencia para el análisis de
fármacos13.

Los inmunoensayos son técnicas basadas en la utilización de anticuerpos especifícos frente a la molécula
del fármaco. Los más usados son: I) el inmunoanálisis de polarización de fluorescencia (FPIA). II) el
enzimoinmunoensayo homogéneo conocido como EMIT ( enzyme mediated inmunoassay technique) y
III) el radioinmunoensayo (RIA).

1) El método más utilizado en la actualidad en la rutina de laboratorio de farmacocinética o clínica es el

FPIA. Se trata de un inmunoensayo homogéneo de tipo competitivo, en el cual la fenitoína está marcada
con un compuesto fluorescente(fluorocromo). Se basa en la medida del grado de polarización de un haz
de luz por las moléculas del fármaco marcado con el fluorocromo unido al anticuerpo específico. Así el
complejo fenitoína fluorescente-anticuerpo polariza la luz, emitiendo un haz fluorescente que es
detectado. Existe una relación inversa entre la concentración de fenitoína del especímen y la señal
fluorescente.

2) En el EMIT la fenitoína se marca con un enzima como puede ser la fosfatasa alcalina. Cuando el
anticuerpo se une al fármaco marcado con la enzima disminuye la actividad enzimática, al bloquearse el
acceso del sustrato al sitio catalítico del enzima. La fenitoína de la muestra problema compite con la
marcada enzimáticamente por su unión al anticuerpo, de modo que existe una relación directa entre la
actividad enzimática medida y la concentración de fármaco problema.

3) Con el RIA se emplea fenitoína marcada isotópicamente, de modo que se establece una competición
entre la fenitoína del especímen y la radiactiva por la unión al anticuerpo específico. Se efectúa un
lavado para eliminar el fármaco radiactivo no ligado al anticuerpo y se mide la radiactividad resultante,
que se relaciona con la concentración de fenitoína problema de modo inverso14.